JPS59130274A - イミダゾ−ル系化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イミダゾール系化合物の製造方法に関し、さ
らに詳しくは、弐■で表わされる、Ｎ−シアノ−Ｎ′−
メチル−Ｎ“−（２−Ｃ（４−メチル−５−イミダゾリ
ル）−メチルチオ〕−エチル］グアニシン（シメチジン
）の製造方法に関する０ 上記式■で表わされる化合物は、ヒスタミンＨ２受容体
遮断効果を有するＭ益な医薬品（一般名：シメチジンａ
ｉｍθｔｉｄｉｎｅ　）であり、臨床には特に抗潰瘍治
瞭剤として用いられている。

従来より、式■で表わされるＮ−シアノ−Ｍ＋−メチル
−Ｎ“−（２−〔（４−メチル−５−イミダゾリル）−
メチルチオクーエテル）グアニシンの製造方法として、
褌々の方法（例えば特開昭５５−２６５７号、同５６−
１２７３６１号または特許公報昭５５−５０００２６号
など）が知られている。しかし、これらの公知方法は、
反応経路が多く、反応条件が複雑であり、しかも反応に
際し高価な試薬を用いるなど経済的に不利であり、工業
上不適当でめる０ 本発明省らは、上記の欠点を解決すべく棟々研究を１ね
た結果、次に述べるような経済性に優れた、まったく衝
しい独１υ的な方法を見出し、本発明を児成した。

すなわち、一般式Ｉ 〔（式中、Ｒは／Ｓ０デンおよびメシルオキシ、トシル
オキシを示す）で表わされる〕 ４−メチル−５−（モノ置換）メチル−イミダゾールと
、一般式■（式中、ＭはＫ　、　ｌＮａなどのアルカリ
金属およびＯａ、　Ｍｇ、　Ｚｎなどの金属を示す）で
衣わされる、 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−〔２−（メタロイド
チオ）エチル〕−グアニジンｔＳ＝体とを、クラウンエ
ーテルの存在下、有機溶媒中で処理すること？特徴とす
る、弐■で表わされる、 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−Ｃ＜４−メチ
ル−５二イミダゾリル）メチルチオクーエテル）グアニ
シン（シメチジン）の製造法に関するものである。

さらにまた上記の反応において、有機溶媒としテ、イソ
ゾロビルアルコールを用いると、反応終了後、直接シメ
チジンＡの多形体結晶が製造できることも本発明方法の
特徴である０シメテジｙについては、従来、各種の結晶
形が知られておシ、この中でシメチジンＡの多形体結晶
が、最も実際の臨床に適した結晶とされている。この結
晶を得るだめに、例えば爵開昭５５−４０７７１号や特
開昭５６−１０４８６８号などが報告されている。

しかるに、本発明方法によれは、これらの結晶形変換の
必要がなく、直接シメチジンＡ多形体結晶が得られる点
、非常に有益である。

本発明方法によれば、単に上記化合物■の１モルと化合
物Ｈの１モルとを、有機溶媒中で適当量（０，０１モル
〜１．１）モル）のクラウンエーテルの存在下で処理す
るだけで容易に、かつ定型的に目的の化合物■が製造で
きる０クラウンエーテルとしては、ト５−クラウンー５
．ベンゾ−１５−クラウン−５，１８−クラウン−６、
ジシクロへキシル−１８−クラウン−６、ジベン・戸−
１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−８，
ジシクロへキンルー２４−クラウン−８，２１−クラウ
ン−７、また二環性ジアミノポリエーテルなどが利用で
きる。このクラウンエーテルは反応後、回収して再使用
できるので至極便利であるＯ有機溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ベンゾニト
リル、メタノール、ＤＭＳＯなど普通のものが利用でき
るが、前述のように、イソプロピルアルコールを用いる
ことにより、重接シメチジンＡ多形体結晶が得られ有益
で勘る。反応は室温で進行するが、反応の完結を高める
ため極く短時間（５分ぐらい）？８媒の沸点下に還流ま
たは加熱（８０°〜１００℃）すると良い。クラウンエ
ーテルの触媒的効果は、次のように説明される。すなわ
ち、Ｓ−メタル化合物（■）のメタル節分は、クラウン
エーテルによって容易に捕捉されるため、残基は非常に
活性化されたアニョンとして浴媒中に存在し、直ちに他
の化合物Ｉのカッジョン部分と結合し、定量的に化合物
■を生成する。従って、反応終了后、クラウンエーテル
は定量的に回収できる。

以下、実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。

〈実施例１〉 ４−メチル−５−クロルメチル−イミダゾール４．６ｇ
と、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−〔２−（カリウ
ムチオ）エチルツーグアニジン６．５９とを、イソプロ
ピルアルコール８Ｕｙｄ中に加え、これにジシクロへキ
シル−１８−クラウン−６０，５ｇを加えて、５分間還
流した。この反応液からそのまま１０〜２０−のイソゾ
ロビルアルコールを留去し、反応液を静置すれば結晶が
析出する。これ？：濾過・乾燥し純シメチジンＡ多形体
結晶８．３０９（ｍｌ）、１４２〜１４６℃）を得た。

シメチジンＡ　Ｉ）Ｆ”ｉを更に濃縮し、ジシクロヘキ
シル−１８−クラウン−６０，４Ｂ８＆を回収した。な
お、イソプロピルアルコール７６ｍ１’Ｃ回収した。

この実験で得られたシメチジンへの赤外ａ吸収スペクト
ル（ＫＢｒ　）は、１４００ｃｆｎ−１と１６８５副−
１に非常に強くはげ広いピークを示し、１２０５ｃｒｎ
−１に強く鋭いピークを、さらに１１５’５　ｃｍ−’
に中程度の強さの鋭いピークを示したが、１１８０α−
１にはピークが認められなかった０元素分析値：Ｃユ。

Ｈよ。ＳＮ６として、計算値（（至）：　０．４７．６
０；　Ｈ，６，３９；　Ｎ、３６．３０；　Ｓ、１２．
７１実験値（＠：　０，４７．５５；　Ｈ，６−４３：
　Ｎ、５３．４１：　Ｓ、　１２．＜Ｓ２この反応でＭ
機浴媒としてブチロニトリル８０ｍ１ｉ用い、同様に反
応・処理してのち、シメチジン（ｍｐ、１４１〜１４３
℃）８．２．！ｉ”ｅ得た０く実施例２〉 ４−メチル−５−ブロムメチル−イミダゾール５−８１
．Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−〔２−（ナトリウ
ムチオ）エチルツーグアニジン６．０ｇ。

１８−クラウン−６０，５，１イソゾロビルアルコール
８０−を用いて実施例１と同様に反応・処理してのち、
純シメチジンＡ多形体結晶８．２６ｇｋ得た。融点１４
２°〜１４６°Ｃｏこのものは、すべての点で、実施例
１で得たものと一致した０〈実施例６〉 ４−メチル−５−ヨードメチル−イミダゾール７．４ｇ
、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−［：２−（リチウ
ムチオ）エチルツーグアニジン５．５ｇ。

１５−クラウン−５０，５，！ｉ’、インゾロビルアル
コール８０　ｔｒｉを用いて実施例１と同様に反応・処
理してのち、純シメチジンＡ多形体結晶８．１９ｇ（ｍ
ｐ、　１４２〜１４６℃）を得た０このものは実施例１
で得たものとすべての点で一致した。

く実施例４〉 ４−メチル−５−クロルメチル−イミダゾール４．６ｇ
、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−１：２−（ジンク
チオ）エチルツーグアニジン７．４＆、イソプロピルア
ルコール８０ｆｎ１．、ジシクロへキシル−２４−クラ
ラｙ−８０−５９の混合物を実施例１とまったく同様に
反応・処理してのち、純シメチジンＡ多形体結晶８．２
３９（ｍｐ、１４２〜１４５℃）を得た。このものはす
べての点で実施例１で得られたものと一致した。

く実施例５〉 ４−、）’−１１−ルー５−（メシルオキシ）メチル−
イミダゾール５．７．ＬＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ
″−４ｍ２−（カリウム）エチルツーグアニジン６．５
ｇ、イソプロピルアルコール８０−、ジベンゾ−１８−
クラウン−６０，５，９’ｒ用いて実施例１と同様に反
応・処理してのち、純シメチジンＡ多形体結晶８．２５
Ｉ（ｍｐ、１４２〜１４３℃）を得た０このものの赤外
勝吸収スペクトルは実施例１で得られたもののそれと同
一でおり、混融して融点降下を示さなかった。

〈実施例６〉 ４−メチル−５−（トシルオキシ）メチル−イミダゾー
ル８．９＆Ｓ　Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−［２
−（カリウム）エチル〕−グアニジン６．５Ｉ、イソプ
ロピルアルコール８０−、ベンゾ−１５−クラウン−５
０，５ｇの混合物を実施例１と同様に反応・処理しての
ち、純シメチジンＡ多形体結６ａ、２２１！（ｍｐ、１
４２〜１４６℃）を得た。このものは、実施例１で得た
ものと混融するも融点降下を示さず、赤外線吸収スペク
トルも一致した。

代理人浅村　皓 外４名 １ ７１４−

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式■ （式中、Ｒはハロゲンおよびメシルオキシ、トシルオキ
   シを示す）で表わされる ４−メチル−５−（モノ置換）メチル−イミダゾールと
   、一般式■ （式中、Ｍはアルカリ金属およびアルカリ土類金ｐＡを
   示す）で表わされる Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−〔２−（メタロイド
   チオ）エチル〕−グアニジン誘導体とを、クラウンエー
   テルの存在下、有機俗媒中で処理することを付置とする
   、 式 ％式％ ［（４ チル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕−エチル）グア
   ニジン（シメチジン）の製造法。
2. （２）　　有機溶媒としてイソゾロぎルアルコールを用
   いることを特徴とする特許請求の範囲第１．！Ｊ記載の
   式■で表わされる化合物の多形体結晶の製造法。