JPS623148B2

JPS623148B2 -

Info

Publication number: JPS623148B2
Application number: JP58010355A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-01-25
Filing date: 1983-01-25
Publication date: 1987-01-23
Also published as: JPS59137464A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、イミダゾール系化合物の製造方法に
関し、さらに詳しくは、式３で表わされる、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）−メチルチオ〕−エチル｝
グアニジン（シメチジンＡ）の多形体結晶を得る
新規な製造方法に関する。

上記式３で表わされる化合物は、ヒスタミン
H₂受容体遮断効果を有する有益な医薬品（一般
名：シメチジンcimetidine）であり、臨床には特
に抗潰瘍治療剤として用いられている。

従来より、式３で表わされるシメチジンの製造
方法については種々の方法が報告されている。し
かし、これらの公知の方法は反応経路が多く、反
応条件も複雑であり、条件設定に注意しなければ
ならないなどの欠点が多い。しかも、反応に際し
て高価な試薬を用いるなど経済的に不利であり、
従つて工業的に不適当である。本発明者は上記の
欠点を除き、まつたく新しい製造方法を検討した
結果、従来にみられないまつたく新しい方法で、
しかも簡単な化合物から全合成的にわずか三工程
で目的のシメチジン合成に成功し、しかも最終的
にシメチジンＡの多形体結晶を直接得られるとい
うすばらしい方法を発明し、本発明を完成するに
至つた。

すなわち、式１で表わされるＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−〔２−（２−アミノ−２−アセ
チル）−エチルチオ〕−エチルまたはその塩酸塩を、チオシアン酸カリウム（KCNS）で処理し
て、式２で表わされる、中間体Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチル−１−ヒド
ロ−２−チオカルボニル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ〕エチル｝グアニジン、を得、ついでイソプロピルアルコールの存在下に
還元反応に付すことを特徴とする、式３で表わさ
れる、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕−エチル｝
グアニジン（シメチジン）の製造法に関する。

本発明方法の特徴の１つは、原料にイミダゾー
ル誘導体を用いることなく、最も普通の試薬
KCNSを用いて、イミダゾール環を形成する所に
ある。従来のいずれの特許にしてもその多くは最
初からイミダゾール環化合物を用いて数工程で目
的物を製造している。

本発明の反応を説明すれば、最初の反応は、化
合物１に対し、KCNSをやや過剰（1.2〜1.5モ
ル）に用いるのがよい。この反応は、有機溶媒例
えばDMSO、ジオキサン、THF、キシレン、ト
ルエン、ブタノールなどの中で、10〜20時間ぐら
い加熱還流しておこなわれるが、また、化合物１
の塩酸塩を用いるときは、溶媒として水または含
水有機溶媒が利用できる。さらに、この反応をシ
ールした封管中でおこなうと短時間で終了する。
この中間体化合物３は精製することなく直ちにエ
タノールなどのアルコール類に溶解して、ラネー
ニツケルあるいはウルシバラニツケル触媒を用い
て還元反応に付す。この還元反応はいたつて容易
であり、単にチオカルボニル基を還元するだけで
あるから、通常、室温で数時間触媒を加えて撹拌
すればよい。すなわち、触媒に収着している水素
（例えばラネーニツケル１ｇには、200mlの水素が
収着している）を用い緩和な条件下で還元するの
がよい。

本発明方法の各反応は、次のフロシートのよう
な機構で説明される。

さらにまた、本発明方法の特徴の一つは、この
最終反応（還元）で、溶媒としてイソプロピルア
ルコールを用いることにより、シメチジンＡの多
形体結晶を直接製造できることである。例えば、
エタノールとイソプロピルアルコールの混合物を
用いて還元すれば、反応後、触媒を別し、液
からエタノールを追いだしたものを静置すること
によりシメチジンＡの多形体結晶が析出する。

シメチジンについては、従来各種の結晶体が知
られており、この中でシメチジンＡの多形体結晶
が最も実際の臨床に適した結晶とされている。こ
の結晶体を得るために、例えば特開昭53−40771
号や特開昭56−104868号などが報告されている。
しかるに、本発明方法は、以上に記載した如く、
わざわざ製造後のシメチジンを用いて結晶形変換
などの工程を与えることなく、反応中の混合物か
ら直接目的のシメチジンＡ多形体結晶体を製造す
るものであり、従つて本発明方法は独創的なもの
と云える。

以下、実施例を示し、本発明方法をさらに詳細
に説明する。

実施例１Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（２−ア
ミノ−２−アセチル）エチルチオ〕−エチル7.2ｇ
とチオシアン酸カリウム4.6ｇとをDMSO20ml中
に加え、20時間煮沸した。反応後、減圧下に溶媒
を留去し、残渣を充分乾燥し粗Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチル−１−ヒド
ロ−２−チオカルボニル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ〕エチル｝グアニジン8.0ｇを得た。つ
ぎに、これをエタノール20mlとイソプロピルアル
コール30mlに溶解し、新しく調製したラネーニツ
ケル0.8ｇを加え、室温で８時間撹拌した。反応
後、過してラネーニツケルを除き、液を常圧
で蒸留し、エタノールを留去した。イソプロピル
アルコールが留出しはじめる点で蒸溜を止め、反
応液をそのまま静置した。析出した結晶を過・
乾燥しシメチジンＡの多形体結晶（mp.142−143
℃）5.8ｇを得た。

この結晶の赤外線吸収スペクトル（KBr）は、
1400cm^-1と1385cm^-1に非常に強く広いピークを示
し、1205cm^-1に強く鋭いピークを、さらに1155cm
^-1に中程度の強さの鋭いピークを示したが、1180
cm^-1にはピークが認められなかつた。

元素分析値：C₁₀H₁₆N₆Sとして、計算値（％）：
Ｃ、47.60；Ｈ、6.39；Ｎ、33.30；Ｓ、12.71、実験値（％）：
Ｃ、47.71；Ｈ、6.43；Ｎ、33.26；Ｓ、12.79、実施例２Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（２−ア
ミノ−２−アセチル）エチルチオ〕−エチル塩酸
塩２ｇ、チオシアン酸カリウム１ｇ、DMSO−
H₂O（１：１）10mlを封管反応用容器中に入れ、
減圧にて空気を除き、封管した。この反応混合物
を120℃で４時間加熱した。ついで、室温にもど
し、減圧下に反応液を濃縮し、粗Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチル−１−ヒド
ロ−２−チオカルボニル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ〕エチル｝グアニジン2.2ｇを得た。つ
ぎに、これにイソプロピルアルコール20mlとウル
シバラニツケル0.2ｇを加えた。反応混合物を80
℃で２時間還流器をつけて撹拌した。ついで反応
液からウルシバラニツケルを別し、得られる
液を静置した。析出した結晶を過・乾燥した。
シメチジンＡの多形体結晶（mp.142−143℃）、
1.4ｇを得た。

この結晶は、実施例１で得たそれと混融して融
点降下を示さずまた赤外線吸収スペクトルも完全
に一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１式１で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２
−（２−アミノ−２−アセチル）エチルチオ〕−エ
チルまたはその塩酸塩を、チオシアン酸カリウム
（KCNS）で処理して、式２で表わされる、中間体Ｎ−シアノ−N′−メチル
−N″−｛２−〔（４−メチル−１−ヒドロ−２−チ
オカルボニル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕
エチル｝グアニジンを得、ついでイソプロピルア
ルコールの存在下に還元反応に付すことを特徴と
する、式３で表わされる、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−
｛２−〔（４−メチル−５−イミダゾリル）メチル
チオ〕−エチル｝グアニジンの製造法。