JPS6056139B2 - シアノグアニジン誘導体の製造法 - Google Patents
シアノグアニジン誘導体の製造法Info
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- JPS6056139B2 JPS6056139B2 JP55166028A JP16602880A JPS6056139B2 JP S6056139 B2 JPS6056139 B2 JP S6056139B2 JP 55166028 A JP55166028 A JP 55166028A JP 16602880 A JP16602880 A JP 16602880A JP S6056139 B2 JPS6056139 B2 JP S6056139B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、シアノグアニジン誘導体、特に下記〔■〕式
で示されるＮ−シアノーーＮ’−メチルーＮ″−、〔２
−（（４−メチルー５−イミダゾリル）−メチルチオ）
一エチル〕グアニジンの製造・法に関する。
で示されるＮ−シアノーーＮ’−メチルーＮ″−、〔２
−（（４−メチルー５−イミダゾリル）−メチルチオ）
一エチル〕グアニジンの製造・法に関する。
ＣＨ３ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−℃−ＮＨＣＨ３゛；
′ 詰一Ｎ■■■−、／Ｎ＼ Ｈ 〔■〕 上記〔■〕式で示されるＮ−シアノーＮ’−メチルーＮ
″一〔２−（（４−メチルー５−イミダゾリル）−メチ
ルチオ）一エチル〕グアニジン（一般名をシメチジンと
称せられる）は興味ある薬理学的特性を有し特にヒスタ
ミンールーレセプターに対する阻害作用をもつ有用な化
合物である。
′ 詰一Ｎ■■■−、／Ｎ＼ Ｈ 〔■〕 上記〔■〕式で示されるＮ−シアノーＮ’−メチルーＮ
″一〔２−（（４−メチルー５−イミダゾリル）−メチ
ルチオ）一エチル〕グアニジン（一般名をシメチジンと
称せられる）は興味ある薬理学的特性を有し特にヒスタ
ミンールーレセプターに対する阻害作用をもつ有用な化
合物である。
従来、この化合物の製造法についてはいくつかの提供が
なされているが（例えば、特開昭４９ー７５５７４号、
特開昭５１−１２５０７４号等）、これら諸法はいづれ
も生成物の精製にカラムクロマトグラフィーによる分離
を必要とするため、コストが高くつき、また溶出により
希釈された液を濃縮しなければならない等、工業的に問
題があり、しかもその収率は約３０％前後ときわめて低
い。出発物質から目的生成物を得るには、通常複数個の
反応ガマを用い、複数の反応工程を経なければならない
という煩られしさがある。本発明は、従来法における上
記欠点を解消した、シアノグアニジン誘導体の新規製造
方法を提供するものであり、その特徴とするところは、
４−メチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾールまたは
その塩に、下式〔１〕〔式中、Ｘはフッ素原子、Ｙは酸
の残基をそれぞれ意味する〕で示される２一置換−１−
メチルピリジニウム塩を反応させ、その反応生成物に、
下式〔■〕で示されるＮ−シアノーＮ″−メチルーＮ″
−（２−メルカプトエチル）−グアニジンを反応させる
ことにより、Ｎ−シアノーＮ″−メチルーＮ″″−〔２
−（（４−メチルー５−イミダゾリル）−メチルチオ）
一エチル〕グアニジンを得るようにした点に存する。
なされているが（例えば、特開昭４９ー７５５７４号、
特開昭５１−１２５０７４号等）、これら諸法はいづれ
も生成物の精製にカラムクロマトグラフィーによる分離
を必要とするため、コストが高くつき、また溶出により
希釈された液を濃縮しなければならない等、工業的に問
題があり、しかもその収率は約３０％前後ときわめて低
い。出発物質から目的生成物を得るには、通常複数個の
反応ガマを用い、複数の反応工程を経なければならない
という煩られしさがある。本発明は、従来法における上
記欠点を解消した、シアノグアニジン誘導体の新規製造
方法を提供するものであり、その特徴とするところは、
４−メチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾールまたは
その塩に、下式〔１〕〔式中、Ｘはフッ素原子、Ｙは酸
の残基をそれぞれ意味する〕で示される２一置換−１−
メチルピリジニウム塩を反応させ、その反応生成物に、
下式〔■〕で示されるＮ−シアノーＮ″−メチルーＮ″
−（２−メルカプトエチル）−グアニジンを反応させる
ことにより、Ｎ−シアノーＮ″−メチルーＮ″″−〔２
−（（４−メチルー５−イミダゾリル）−メチルチオ）
一エチル〕グアニジンを得るようにした点に存する。
本発明方法によれば、比較的入手し易い原料を用い、こ
れを温和な条件下に反応させ、短時間で、出発物質４−
メチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾールまたはその
塩から、一挙に目的物質であるＮ−シアノーＮ″−メチ
ルーＮ″″−〔２−（（４−メチルー５−イミダゾリル
）−メチルチオ）一エチル〕グアニジンを得ることがで
きる。
れを温和な条件下に反応させ、短時間で、出発物質４−
メチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾールまたはその
塩から、一挙に目的物質であるＮ−シアノーＮ″−メチ
ルーＮ″″−〔２−（（４−メチルー５−イミダゾリル
）−メチルチオ）一エチル〕グアニジンを得ることがで
きる。
すなわち、本発明方法では、４−メチルー５ーヒドロキ
シメチルイミダゾールまたはその塩に式〔１〕で示され
る２一置換−１−メチルピリジニウム塩を反応させる第
１の反応と、該第１の反応の生成物に式〔■〕で示され
るＮ−シアノーＮ′−メチルー平−（２−メルカプトエ
チル）−グアニジンを反応させる第２の反応を、１つの
反応ガマにおいて連続的に行なうことができ、またこれ
らの反応は加熱を必要とせず、常温常圧下に進行し、し
かも、目的物質の採取にあたり、前記従来法のようなり
ラムクロマトグラフィーによる精製等の煩雑な処理を必
要としない。上記第１の反応および第２の反応は、窒素
ガス等の不活性ガス雰囲気下、溶媒の存在下に行なわれ
る。
シメチルイミダゾールまたはその塩に式〔１〕で示され
る２一置換−１−メチルピリジニウム塩を反応させる第
１の反応と、該第１の反応の生成物に式〔■〕で示され
るＮ−シアノーＮ′−メチルー平−（２−メルカプトエ
チル）−グアニジンを反応させる第２の反応を、１つの
反応ガマにおいて連続的に行なうことができ、またこれ
らの反応は加熱を必要とせず、常温常圧下に進行し、し
かも、目的物質の採取にあたり、前記従来法のようなり
ラムクロマトグラフィーによる精製等の煩雑な処理を必
要としない。上記第１の反応および第２の反応は、窒素
ガス等の不活性ガス雰囲気下、溶媒の存在下に行なわれ
る。
溶媒としては、例えばクロロホルム、あるいはアセトニ
トリル等が用いられる。また、４ーメチルー５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールまた”はその塩に２一置換−１
−メチルピリジニウム塩を反応させる第１の反応におい
ては、第三級アミン、例えばトリエチルアミンあるいは
ピリジン等の存在させると反応を円滑に進めることがで
きる。上記第１の反応につづいて第２の反応を行なうに
当つては、第１の反応生成物の単離等の操作を必要とせ
ず、そのま）の状態で、Ｎ−シアノーＮ″−メチルーＮ
″−（２−メルカプトエチル）−グアニジンを加えて第
２の反応を行なつても何らの妨げはない。
トリル等が用いられる。また、４ーメチルー５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールまた”はその塩に２一置換−１
−メチルピリジニウム塩を反応させる第１の反応におい
ては、第三級アミン、例えばトリエチルアミンあるいは
ピリジン等の存在させると反応を円滑に進めることがで
きる。上記第１の反応につづいて第２の反応を行なうに
当つては、第１の反応生成物の単離等の操作を必要とせ
ず、そのま）の状態で、Ｎ−シアノーＮ″−メチルーＮ
″−（２−メルカプトエチル）−グアニジンを加えて第
２の反応を行なつても何らの妨げはない。
かくして本発明方法により得られる目的物質シアノグア
ニジン誘導体の収率は約８０〜９０％と、従来法にくら
べ著しく高い。
ニジン誘導体の収率は約８０〜９０％と、従来法にくら
べ著しく高い。
次に参考例および実施例を挙げて本発明方法について具
体的に説明する。
体的に説明する。
参考例
２−フルオロー１−メチルピリジニウムトシレートの合
成：２−フルオロピリジン９．７ｙ（０．１モル）にバ
ラトルエンスルホン酸メチルエステル１８．６ｙ（０．
１モル）を加え、約２紛間１２０℃に加熱保持したのち
、冷却し、析出した２−フルオロー１−メチルピリジニ
ウムトシレートの結晶をエーテルで洗浄し乾燥する。
成：２−フルオロピリジン９．７ｙ（０．１モル）にバ
ラトルエンスルホン酸メチルエステル１８．６ｙ（０．
１モル）を加え、約２紛間１２０℃に加熱保持したのち
、冷却し、析出した２−フルオロー１−メチルピリジニ
ウムトシレートの結晶をエーテルで洗浄し乾燥する。
実施例１
４−メチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩
４．４７ｇをクロロホルム１２０ｍ１に懸濁させ、これ
にトリエチルアミン１０ｙを加える。
４．４７ｇをクロロホルム１２０ｍ１に懸濁させ、これ
にトリエチルアミン１０ｙを加える。
窒素雰囲気下で、上記混合物に２−フルオロー１−メチ
ルピリジニウムトシレート＆５ｆを加えて室温で２時間
攪拌する。ついで、Ｎ−シアノーＮ―メチルー平一（２
−メルカプトエチル）−グアニジン４．８ｙをクロロホ
ルム３０ｍ１に溶かした溶液を加え、室温で６時間攪拌
する。反応終了後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液４
００ｍ１を加え、酢酸エチル４００ｍ１で抽出する。水
層をさらに３００ｍ１の酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣を少
量のアセトニトリル、クロロホルムおよびｎ−ヘキサン
の混合溶媒でトリチユレートし、常法により、アセトニ
トリルから再結晶させて、目的物であるＮ−シアノーＮ
″−メチルーＮＩ−〔２−（（４−メチルー５−イミダ
ゾリル）−メチルチオ）一エチル〕グアニジンの結晶６
．２ｆを得る。融点：１３９〜１４１℃。
ルピリジニウムトシレート＆５ｆを加えて室温で２時間
攪拌する。ついで、Ｎ−シアノーＮ―メチルー平一（２
−メルカプトエチル）−グアニジン４．８ｙをクロロホ
ルム３０ｍ１に溶かした溶液を加え、室温で６時間攪拌
する。反応終了後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液４
００ｍ１を加え、酢酸エチル４００ｍ１で抽出する。水
層をさらに３００ｍ１の酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣を少
量のアセトニトリル、クロロホルムおよびｎ−ヘキサン
の混合溶媒でトリチユレートし、常法により、アセトニ
トリルから再結晶させて、目的物であるＮ−シアノーＮ
″−メチルーＮＩ−〔２−（（４−メチルー５−イミダ
ゾリル）−メチルチオ）一エチル〕グアニジンの結晶６
．２ｆを得る。融点：１３９〜１４１℃。
元素分析（％）、実測値：Ｃ４７．８、Ｈ６．５、Ｎ３
３．２。ＣｌＯＨｌ６Ｎ６Ｓとしての理論値：Ｃ４７．
６．Ｈ６．屯Ｎ３３．３Ｏ収率：８２．０％。実施例２
４−メチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩
４．４７ｙアセトニトリル１００ｍ１に懸濁させ、これ
にピリジン２．４ｙを加え、更に窒素雰囲気下、２−フ
ルオロー１−メチルピリジニウムトシレート８．５Ｖを
加えて室温で１．時間攪拌する。
３．２。ＣｌＯＨｌ６Ｎ６Ｓとしての理論値：Ｃ４７．
６．Ｈ６．屯Ｎ３３．３Ｏ収率：８２．０％。実施例２
４−メチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩
４．４７ｙアセトニトリル１００ｍ１に懸濁させ、これ
にピリジン２．４ｙを加え、更に窒素雰囲気下、２−フ
ルオロー１−メチルピリジニウムトシレート８．５Ｖを
加えて室温で１．時間攪拌する。
ついで、Ｎ−シアノーＮ′−メチルーＮＩ−（２−メル
カプトエチル）−グアニジン４．８ｆをアセトニトリル
５０ｍ１に溶かした溶液を加え、室温で８時間攪拌する
。反応終了後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液３００
ｍ１を加えてＰＨｌＯとし、これを酢酸エチル４００ｍ
１および３００ｍ１にて２回抽出する。酢酸エチル層を
合わせて乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。ついで残渣
を少量の水でトリチユレートし、得られた結晶を常法に
より、アセトニトリルから再結晶させて、目的物である
Ｎ−シアノーＮ″−メチルーＮ″″−〔２−（（４−メ
チルー５−イミダゾリル）−メチルチオ）一エチル〕グ
アニジン６．４ｙを得る。融点：１３８〜１４１℃。
カプトエチル）−グアニジン４．８ｆをアセトニトリル
５０ｍ１に溶かした溶液を加え、室温で８時間攪拌する
。反応終了後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液３００
ｍ１を加えてＰＨｌＯとし、これを酢酸エチル４００ｍ
１および３００ｍ１にて２回抽出する。酢酸エチル層を
合わせて乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。ついで残渣
を少量の水でトリチユレートし、得られた結晶を常法に
より、アセトニトリルから再結晶させて、目的物である
Ｎ−シアノーＮ″−メチルーＮ″″−〔２−（（４−メ
チルー５−イミダゾリル）−メチルチオ）一エチル〕グ
アニジン６．４ｙを得る。融点：１３８〜１４１℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールま
たはその塩に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはフッ素原子、Ｙは酸の残基をそれぞれ示す
〕で示される２−置換−１−メチルピリジニウム塩を反
応させ、その反応生成物に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２−メ
ルカプトエチル）−グアニジンを反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−｛
（４−メチル−５−イミダゾリル）−メチルチオ｝−エ
チル〕グアニジンを得ることを特徴とするシアノグアニ
ジン誘導体の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55166028A JPS6056139B2 (ja) | 1980-11-26 | 1980-11-26 | シアノグアニジン誘導体の製造法 |
| US06/324,017 US4365067A (en) | 1980-11-26 | 1981-11-23 | Method for preparing pharmacologically active cyanoguanidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55166028A JPS6056139B2 (ja) | 1980-11-26 | 1980-11-26 | シアノグアニジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5791978A JPS5791978A (en) | 1982-06-08 |
| JPS6056139B2 true JPS6056139B2 (ja) | 1985-12-09 |
Family
ID=15823595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55166028A Expired JPS6056139B2 (ja) | 1980-11-26 | 1980-11-26 | シアノグアニジン誘導体の製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4365067A (ja) |
| JP (1) | JPS6056139B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4661520A (en) * | 1984-08-17 | 1987-04-28 | The Dow Chemical Company | Cyanoguanidine useful as an animal growth promoting agent |
| US4689348A (en) * | 1984-08-17 | 1987-08-25 | Dow Chemical Company | Cyanoguanidines useful as animal growth promoting agents |
| CN114394939A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-04-26 | 河北科技大学 | 一种西咪替丁的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093621A (en) * | 1974-09-02 | 1978-06-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| YU40332B (en) * | 1978-04-26 | 1985-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing n-cyano-n'-methyl-n''-((2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-guanidine |
-
1980
- 1980-11-26 JP JP55166028A patent/JPS6056139B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-11-23 US US06/324,017 patent/US4365067A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4365067A (en) | 1982-12-21 |
| JPS5791978A (en) | 1982-06-08 |
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