CN117466773A - 一种艾乐替尼中间体的制备方法 - Google Patents

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CN117466773A CN202311442475.1A CN202311442475A CN117466773A CN 117466773 A CN117466773 A CN 117466773A CN 202311442475 A CN202311442475 A CN 202311442475A CN 117466773 A CN117466773 A CN 117466773A
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陈晓冬
张国安
于海洋
刘学军
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Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种艾乐替尼中间体的制备方法。本发明具体公开了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：将含有如式I所示的化合物的反应液加入含有如式IX所示的化合物的反应液中，发生如下所示的取代反应，得如式III所示的化合物。采用本申请艾乐替尼中间体的制备方法，可避免采用价格昂贵的试剂，节省成本，且化合物III的产率得到了显著提升，有利于工业化生产。

Description

一种艾乐替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。
背景技术
艾乐替尼(Alectinib)，又称为阿来替尼、阿雷替尼，是一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于对ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其分子结构如下：
原研专利WO2010143664和WO2012023597报道报道了两种艾乐替尼的合成路线。
路线一：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为其实原料，经9步反应制备艾乐替尼，路线步骤较长，操作繁琐，生产成本高，不利于商业化，其合成路线如下：
路线二：以2-甲基-2-(4-乙基-3-碘代苯基)-丙酸为原料(化合物I)，经六步反应，制备艾乐替尼，改路线相比路线一步骤大大简化，但是该路线在制备化合物III时，不仅使用价格较昂贵的碳酸铯，且化合物I到化合物IV的产率仅63％，收率不高。
因此，探索更高产率、更低成本的艾乐替尼的制备方法，一直是医药工作者努力研究的方向。
发明内容
本发明为了克服现有技术中艾乐替尼的制备方法收率低，成本高等问题，从而提供了一种艾乐替尼中间体的制备方法，通过本发明的制备方法，收率高，成本低，有利于工业化生产。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明还提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
将含有如式I所示的化合物的反应液加入含有如式IX所示的化合物的反应液中，发生如下所示的取代反应，得如式III所示的化合物；
所述含有如式I所示的化合物的反应液包括如式I所示的化合物、缩合活化剂和有机溶剂；
所述含有如式IX所示的化合物的反应液包括如式IX所示的化合物、有机碱和有机溶剂；
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述取代反应的原料由所述含有如式I所示的化合物的反应液中的有机溶剂、所述含有如式IX所示的化合物的反应液中的有机溶剂、所述如式I所示的化合物、所述如式IX所示的化合物、所述缩合活化剂和所述有机碱组成。
所述含有如式I所示的化合物的反应液由所述如式I所示的化合物、所述缩合活化剂和所述有机溶剂组成。
所述含有如式IX所示的化合物的反应液由所述如式IX所示的化合物、所述有机碱和所述有机溶剂组成。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述缩合活化剂可为本领域取代反应的缩合活化剂，优选二氯亚砜，草酰氯，CDI，DCC或EDC；例如CDI。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述缩合活化剂与所述如式I所示的化合物的摩尔比可为本领域取代反应的常规用量，优选(1.0-1.5):1，更优选(1.0-1.3):1，例如1.0:1、1.05:1或1.3:1。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述含有如式I所示的化合物的反应液中的有机溶剂可为本领域取代反应的常规溶剂，优选乙腈，乙二醇二甲醚或二氯甲烷，例如乙腈。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述如式I所示的化合物与所述含有如式I所示的化合物的反应液中的有机溶剂的摩尔体积比可为本领域取代反应的常规用量，优选0.67-1.0mol/L，例如0.8mol/L。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述如式I所示的化合物和所述缩合活化剂混合时的温度可为本领域取代反应中混合操作时的常规温度，优选20-30℃。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述有机碱可为本领域取代反应的常规有机碱，优选三乙胺或二异丙基乙胺，例如三乙胺。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述有机碱与如式IX所述化合物的摩尔比可为本领域取代反应的常规用量，优选(1-2):1，例如1.5:1。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述含有如式IX所示的化合物的反应液中的有机溶剂可为本领域取代反应的常规溶剂，优选乙腈，二氯甲烷，乙二醇二甲醚或四氢呋喃，例如乙腈。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述如式IX所示的化合物与所述含有如式IX所示的化合物的反应液中的有机溶剂的摩尔体积比可为本领域取代反应的常规用量，优选0.67-1.0mol/L，例如0.8mol/L。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述如式IX所示的化合物和所述有机碱混合时的温度可为本领域取代反应中混合操作时的常规温度，优选20-30℃。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述如式I所示的化合物和所述如式IX所示的化合物的摩尔比可为本领域取代反应的常规用量，优选(0.5-1.5):1，例如1:1或1.05:1。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述含有如式I所示的化合物的反应液加入所述含有如式IX所示的化合物的反应液时的温度可为本领域取代反应中同类操作时的常规温度，优选20-30℃。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述加入的方式优选滴加。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述取代反应的反应温度可为本领域取代反应的常规反应温度，优选60-80℃，例如65-70℃。
所述如式III所示的化合物的制备方法中，所述取代反应结束后还可包括后处理，所述后处理可参照本领域后处理的常规操作方法。
所述后处理还可包括如下步骤：浓缩(例如减压浓缩)、有机溶剂(例如乙酸异丙酯)稀释、酸化至pH为5-6、分液、取有机相浓缩，得如式III所示的化合物。
所述后处理中，所述酸化优选为盐酸酸化，所述盐酸的浓度优选为2mol/L。
某一优选方案中，所述如式III所示的化合物的制备方法还包括如式IX所示的化合物的制备方法，所述如式IX所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
在溶剂中，在缩合试剂和催化剂存在下，将如式VIII所示化合物与叔丁醇进行缩合反应，得如式IX所示的化合物；
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述缩合反应的原料由所述溶剂、所述如式VIII所示的化合物、所述叔丁醇、所述催化剂、所述缩合试剂组成。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述缩合试剂可为本领域缩合反应的常规缩合试剂，优选DCC或EDC，例如DCC。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述催化剂可为本领域缩合反应的常规催化剂，优选DMAP。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述缩合试剂与所述如式VIII所示化合物的摩尔比可为本领域缩合反应的常规用量，优选(1-1.5):1，例如1.05:1或1.1:1。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述催化剂与所述如式VIII所示化合物的摩尔比可为本领域缩合反应的常规用量，优选(0.03-0.1):1，例如0.05:1。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述叔丁醇与所述如式VIII所示化合物的摩尔比可为本领域缩合反应的常规用量，优选(1-2):1，例如1:1或2:1。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述溶剂可为本领域缩合反应的常规溶剂，优选二氯甲烷。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述如式VIII所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为本领域缩合反应的常规用量，优选1-2mol/L，例如1mol/L。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述缩合反应的反应温度可为本领域缩合反应的常规反应温度，优选15-35℃，例如15-25℃。
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应结束后还可包括后处理，所述后处理可参照本领域后处理的常规操作方法。
所述后处理还可包括：过滤、取滤液酸化、分液、取有机相浓缩、重结晶，得如式IX所示的化合物。
所述后处理中，所述酸化可用盐酸酸化；所述盐酸的浓度可为1mol/L。
所述后处理中，所述重结晶所用溶剂可为乙醇和水。
本发明还提供了一种如式IX所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在缩合试剂和催化剂存在下，将如式VIII所示化合物与叔丁醇进行缩合反应，得如式IX所示的化合物；
所述如式IX所示的化合物的制备方法中，其条件和参数如本发明任一项所述。
本发明还提供了一种如式IX所示的化合物，
本发明中，所述如式III所示的化合物的合成路线如下所示：
上述如式IX所示的化合物和上述如式III所示的化合物的制备方法，其条件和参数如本发明任一项所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：采用本申请的艾乐替尼中间体的制备方法，可避免采用价格昂贵的试剂，节省成本，且化合物III的产率得到了显著提升，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
将20.6g如式VIII所示化合物(0.1mol),15.8g叔丁醇(0.2mol)，和0.611g4-二甲氨基吡啶(0.005mol)加入到100mL二氯甲烷中，并冷却至0-5℃。控温不高于5℃，向上述溶液中加入21.6g DCC(0.105mol)溶于100mL二氯甲烷的溶液。滴加完毕，控温15-25℃反应4-6小时。过滤，用二氯甲烷漂洗滤饼(41mL*2)。依次用1mol/L盐酸(41mL*2)，5％碳酸氢钠(41mL*1)，和水(41mL*1)洗涤有机相。有机相浓缩至干，加入40mL乙醇，搅拌至溶解，控温20-30℃滴加200mL水，滴加完毕，控温0-5℃搅拌2-3小时，过滤，滤饼用41mL石油醚淋洗，40-50℃下真空干燥得24.2g如式IX所示化合物，收率92.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.51(s,9H),4.20(s,2H),7.82(d,1H),8.23(d,1H),8.65(s,1H)。
实施例2：
将33.4g化合物I(0.105mol)，17.0g N,N-羰基二咪唑(CDI，0.105mol)加入到125mL乙腈中，控温20-30℃反应2小时。将26.2g化合物IX(0.1mol)，15.2g三乙胺(0.15mol)溶于125mL乙腈中，并控温20-30℃搅拌1小时。控温20-30℃将化合物I的反应液滴加至化合物IX的反应液中，滴加完毕，升温至65-70℃，并保温搅拌3h。反应完毕，降温至40-50℃，控制外温不高于50℃减压缩至60-80mL。加入318mL乙酸异丙酯，搅拌下用2mol/L稀盐酸酸化至pH＝5～6，分液。水相用65mL乙酸异丙酯萃取，依次用100mL5％碳酸氢钠，用10％氯化钠洗涤(100mL*2)合并的有机相。有机相减压浓缩至几乎无液体流出得油状液体，将所得油状液体采用如下HPLC测得纯度：99.2％，不做进一步处理，直接用于下一步。
表1.HPLC测试条件
采用上述制备方法制得的如式III所示化合物为油状液体，该油状液体中包含溶剂等。通过以上HPLC的检测方法测得纯度近99％(扣除溶剂)，可说明产物中基本不含原料(化合物IX)，反应基本完全进行。
考虑到上述油状液体直接用于下一步反应，并不影响下一步产物的制备，不再做进一步纯化，将所得油状液体直接用于下一步反应。
实施例3：
参考CN201080025574中说明书7029段相同的步骤，将实施例2所得化合物III的所有产物，溶于112mL四氢呋喃，224mL水加入到反应瓶中，调温至25-35℃，控温不高于35℃下，分批加入保险粉56.2g保险粉(含量88％)。加毕，控温25-35℃反应4小时。反应完成后，分液除去下层水相。有机相依次用224mL 10％氯化钠洗，224mL 1mol/L盐酸洗，224mL 5％碳酸氢钠洗后，和224mL水洗后，减压浓缩至干。向浓缩物中加入224mL乙醇，搅拌溶解，控温20-30℃滴加1120mL水。保温搅拌2-3小时，过滤，用336mL乙醇/水溶液(V:V＝1:2)洗涤，40-50℃减压干燥得47.4g，实施例2和实施例3的总收率92.2％，HPLC测得产物纯度98.9％。MS：(M+H)+:515.2。
表2.HPLC测试条件
实施例4：
参考实施例1如式IX化合物的制备方法，通过如式VIII所示化合物，制备如式IX-Me，IX-Et，IX-Bu所示化合物，所得产物的收率和1H NMR如下表3所示。
表3.如式IX-Me，IX-Et，IX-Bu化合物的结构及收率数据
实施例5：
参考实施例2如式III化合物的制备方法和HPLC测试方法，通过如式I所示的化合物，制备如式III-Me，III-Et，III-Bu所示化合物，所得产物的收率和纯度如下表4所示。
表4.如式III-Me，III-Et，III-Bu化合物的结构及纯度数据
备注：采用上述制备方法制得的如式III-Me，III-Et，III-Bu所示化合物均为油状液体，该油状液体中包含溶剂。HPLC测试过程中，通过上述HPLC的检测方法测得纯度近99％(扣除溶剂)，可说明产物中基本不含原料，反应基本完全进行。
考虑到上述油状液体直接用于下一步反应，并不影响下一步产物的制备，不再做进一步纯化，将所得油状液体直接用于下一步反应。
实施例6：
参考实施例3如式IV化合物的制备方法和HPLC测试方法，通过还原关环反应，将如式III-Me，III-Et，III-Bu所示化合物制备得到如式IV-Me，IV-Et，IV-Bu所示化合物，所得产物的收率和纯度如下表3所示。
表3.如式IV-Me，IV-Et，IV-Bu化合物的结构及收率数据
备注：上述表格中的总收率是指从如式IX-Me，IX-Et，IX-Bu所示化合物分别通过如式III-Me，III-Et，III-Bu所示化合物制备如式IV-Me，IV-Et，IV-Bu所示的化合物的收率，即实施例5中得到的产物油状液体来制备式IV-Me，IV-Et，IV-Bu所示化合物。
实施例7：
将20.6g如式VIII所示化合物(0.1mol),7.9g叔丁醇(0.1mol)，和0.611g4-二甲氨基吡啶(0.005mol)加入到100mL二氯甲烷中，并冷却至0-5℃。控温不高于5℃，向上述溶液中加入21.6g DCC(0.105mol)溶于100mL二氯甲烷的溶液。滴加完毕，控温15-25℃反应4-6小时，TLC显示反应完全。加入10mL水，搅拌1小时，过滤，用二氯甲烷漂洗滤饼(41mL*2)。依次用1mol/L盐酸(41mL*2)，5％碳酸氢钠(41mL*1)，和水(41mL*1)洗涤有机相。有机相浓缩至干，加入40mL乙醇，搅拌至溶解，控温20-30℃滴加200mL水，滴加完毕，控温0-5℃搅拌2-3小时，过滤，滤饼用41mL石油醚淋洗，40-50℃下真空干燥得23.1g如式IX所示化合物，收率88.2％。
实施例8：
将31.8g化合物I(0.1mol)，16.2g N,N-羰基二咪唑(CDI)加入到125mL乙腈中，控温20-30℃反应2小时。将26.2g化合物IX(0.1mol)，15.2g三乙胺(0.15mol)溶于125mL乙腈中，并控温20-30℃搅拌1小时。控温20-30℃将化合物I的反应液滴加至化合物IX的反应液中，滴加完毕，升温至65-70℃，并保温搅拌3h。反应完毕，降温至40-50℃，控外温不高于50℃减压浓缩至60-80mL。加入318mL乙酸异丙酯，搅拌下用2mol/L稀盐酸酸化至pH＝5～6，分液。水相用65mL乙酸异丙酯萃取，依次用100mL 5％碳酸氢钠，100mL10％氯化钠洗涤合并的有机相。有机相减压浓缩至无液体流出得油状液体，采用实施例2中HPLC检测方法测得纯度：96.7％。
实施例9：
将实施例8所得化合物III的溶液，溶于112mL四氢呋喃，224mL水加入到反应瓶中，调温至25-35℃，控温不高于35℃下，分批加入保险粉56.2g保险粉(含量88％)。加毕，控温25-35℃反应4小时。反应完成后，分液除去下层水相。有机相依次用224mL 10％氯化钠洗，224mL 1mol/L盐酸洗，224mL5％碳酸氢钠洗后，和224mL水洗后，减压浓缩至干。向浓缩物中加入224mL乙醇，搅拌溶解，控温20-30℃滴加1120mL水。保温搅拌2-3小时，过滤，用336mL乙醇/水溶液(V:V＝1:2)洗涤，40-50℃减压干燥得45.1g，实施例8和实施例9的总收率87.7％,纯度98.5％。MS：(M+H)+:515.2。
实施例10：
将20.6g如式VIII所示化合物(0.1mol),15.8g叔丁醇(0.2mol)，和0.611g4-二甲氨基吡啶(0.005mol)加入到100mL二氯甲烷中，并冷却至0-5℃。控温不高于5℃，向上述溶液中加入20.6g DCC(0.10mol)溶于100mL二氯甲烷的溶液。滴加完毕，控温15-25℃反应4-6小时,TLC显示有少量原料剩余。补加2.06g DCC(0.01mol),继续反应2小时，TLC显示原料反应完全。加入10mL水，搅拌1小时，过滤，用二氯甲烷漂洗滤饼(41mL*2)。依次用1mol/L盐酸(41mL*2)，5％碳酸氢钠(41mL*1)，和水(41mL*1)洗涤有机相。有机相浓缩至干，加入40mL乙醇，搅拌至溶解，控温20-30℃滴加200mL水，滴加完毕，控温0-5℃搅拌2-3小时，过滤，滤饼用41mL石油醚淋洗，40-50℃下真空干燥得24.5g如式IX所示化合物，收率93.2％。
实施例11：
将33.4g化合物I(0.105mol)，17.8g N,N-羰基二咪唑(CDI)加入到125mL乙腈中，控温20-30℃反应2小时。将26.2g化合物IX(0.1mol)，15.2g三乙胺(0.15mol)溶于125mL乙腈中，并控温20-30℃搅拌1小时。控温20-30℃将化合物I的反应液滴加至化合物IX的反应液中，滴加完毕，升温至65-70℃，并保温搅拌3h。反应完毕，降温至40-50℃，控外温不高于50℃减压浓缩至60-80mL。加入318mL醋酸异丙酯，搅拌下用2mol/L稀盐酸酸化至pH＝5～6，分液。水相用65mL醋酸异丙酯萃取，依次用100mL 5％碳酸氢钠，100mL 10％氯化钠洗涤合并的有机相。有机相减压浓缩至无液体流出得油状液体，采用实施例2中HPLC检测方法测得纯度：98.8％。
实施例12：
将实施例11所得化合物III的溶液，溶于112mL四氢呋喃，224mL水加入到反应瓶中，调温至25-35℃，控温不高于35℃下，分批加入保险粉56.2g保险粉(含量88％)。加毕，控温25-35℃反应4小时。反应完成后，分液除去下层水相。有机相依次用224mL 10％氯化钠洗，224mL 1mol/L盐酸洗，224mL5％碳酸氢钠洗后，和224mL水洗后，减压浓缩至干。向浓缩物中加入224mL乙醇，搅拌溶解，控温20-30℃滴加1120mL水。保温搅拌2-3小时，过滤，用336mL乙醇/水溶液(V:V＝1:2)洗涤，40-50℃减压干燥得47.0g，实施例11和实施例12的总收率91.4％,纯度98.5％。MS：(M+H)+:515.2。
实施例13：
将31.8g化合物I(0.1mol)，21.4g N,N-羰基二咪唑(CDI)加入到125mL乙腈中，控温20-30℃反应2小时。将26.2g化合物IX(0.1mol)，15.2g三乙胺(0.15mol)溶于125mL乙腈中，并控温20-30℃搅拌1小时。控温20-30℃将化合物I的反应液滴加至化合物IX的反应液中，滴加完毕，升温至65-70℃，并保温搅拌3h。反应完毕，降温至40-50℃，控外温不高于50℃减压浓缩至60-80mL。加入318mL乙酸异丙酯，搅拌下用2mol/L稀盐酸酸化至pH＝5～6，分液。水相用65mL乙酸异丙酯萃取，依次用100mL 5％碳酸氢钠，100mL10％氯化钠洗涤合并的有机相。有机相减压浓缩至无液体流出得油状液体，采用实施例2中HPLC检测方法测得纯度：89.3％。
实施例14：
将实施例13所得化合物III的溶液，溶于112mL四氢呋喃，224mL水加入到反应瓶中，调温至25-35℃，控温不高于35℃下，分批加入保险粉56.2g保险粉(含量88％)。加毕，控温25-35℃反应4小时。反应完成后，分液除去下层水相。有机相依次用224mL 10％氯化钠洗，224mL 1mol/L盐酸洗，224mL5％碳酸氢钠洗后，和224mL水洗后，减压浓缩至干。向浓缩物中加入224mL乙醇，搅拌溶解，控温20-30℃滴加1120mL水。保温搅拌2-3小时，过滤，用336mL乙醇/水溶液(V:V＝1:2)洗涤，40-50℃减压干燥得35.4g，实施例13和实施例14的总收率68.9％,纯度88.6％。MS：(M+H)+:515.2。

Claims (10)

1.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
将含有如式I所示的化合物的反应液加入含有如式IX所示的化合物的反应液中，发生如下所示的取代反应，得如式III所示的化合物；
所述含有如式I所示的化合物的反应液包括如式I所示的化合物、缩合活化剂和有机溶剂；
所述含有如式IX所示的化合物的反应液包括如式IX所示的化合物、有机碱和有机溶剂；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应满足以下条件中的一项或多项：
①所述取代反应的原料由所述含有如式I所示的化合物的反应液中的有机溶剂、所述含有如式IX所示的化合物的反应液中的有机溶剂、所述如式I所示的化合物、所述如式IX所示的化合物、所述缩合活化剂和所述有机碱组成；
②所述含有如式I所示的化合物的反应液由所述如式I所示的化合物、所述缩合活化剂和所述有机溶剂组成；
③所述含有如式IX所示的化合物的反应液由所述如式IX所示的化合物、所述有机碱和所述有机溶剂组成。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应满足以下条件中的一项或多项：
①所述缩合活化剂为二氯亚砜，草酰氯，DCC，CDI或EDC；
②所述缩合活化剂与所述如式I所示的化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
③所述含有如式I所示的化合物的反应液中的有机溶剂为乙腈，乙二醇二甲醚或二氯甲烷；
④所述如式I所示的化合物与所述含有如式I所示的化合物的反应液中的有机溶剂的摩尔体积比为0.67-1.0mol/L；
⑤所述如式I所示的化合物和所述缩合活化剂混合时的温度为20-30℃；
⑥所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺；
⑦所述有机碱与如式IX所述化合物的摩尔比为(1-2):1；
⑧所述含有如式IX所示的化合物的反应液中的有机溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙二醇二甲醚或四氢呋喃；
⑨所述如式IX所示的化合物与所述含有如式IX所示的化合物的反应液中的有机溶剂的摩尔体积比为0.67-1.0mol/L；
⑩所述如式IX所示的化合物和所述有机碱混合时的温度为20-30℃；
所述如式I所示的化合物和所述如式IX所示的化合物的摩尔比为(0.5-1.5):1；
所述含有如式I所示的化合物的反应液加入所述含有如式IX所示的化合物的反应液时的温度为20-30℃；
所述加入的方式为滴加；
所述取代反应的反应温度为60-80℃；
所述取代反应结束后还包括后处理，所述后处理还包括如下步骤：浓缩、有机溶剂稀释、酸化至pH为5-6、分液、取有机相浓缩，得如式III所示的化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应满足以下条件中的一项或多项：
①所述缩合活化剂为CDI；
②所述缩合活化剂与所述如式I所示的化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1，例如1.0:1、1.05:1或1.3:1；
③所述含有如式I所示的化合物的反应液中的有机溶剂为乙腈；
④所述如式I所示的化合物与所述含有如式I所示的化合物的反应液中的有机溶剂的摩尔体积比为0.8mol/L；
⑤所述有机碱为三乙胺；
⑥所述有机碱与如式IX所述化合物的摩尔比为1.5:1；
⑦所述含有如式IX所示的化合物的反应液中的有机溶剂为乙腈；
⑧所述如式IX所示的化合物与所述含有如式IX所示的化合物的反应液中的有机溶剂的摩尔体积比为0.8mol/L；
⑨所述如式I所示的化合物和所述如式IX所示的化合物的摩尔比为1:1或1.05:1；
⑩所述取代反应的反应温度为65-70℃；
所述酸化为盐酸酸化。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，其还包括如式IX所示的化合物的制备方法，所述如式IX所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
在溶剂中，在缩合试剂和催化剂存在下，将如式VIII所示化合物与叔丁醇进行缩合反应，得如式IX所示的化合物；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应满足以下条件中的一项或多项：
①所述缩合反应的原料由所述溶剂、所述如式VIII所示的化合物、所述叔丁醇、所述催化剂、所述缩合试剂组成；
②所述缩合试剂为DCC或EDC；
③所述催化剂为DMAP；
④所述缩合试剂与所述如式VIII所示化合物的摩尔比为(1-1.5):1；
⑤所述催化剂与所述如式VIII所示化合物的摩尔比为(0.03-0.1):1；
⑥所述叔丁醇与所述如式VIII所示化合物的摩尔比为(1-2):1；
⑦所述溶剂为二氯甲烷；
⑧所述如式VIII所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比为1-2mol/L；
⑨所述缩合反应的反应温度为15-35℃；
⑩所述的缩合反应结束后还包括后处理，所述后处理包括：过滤、取滤液酸化、分液、取有机相浓缩、重结晶，得如式IX所示的化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应满足以下条件中的一项或多项：
①所述缩合试剂为DCC；
②所述催化剂为DMAP；
③所述缩合试剂与所述如式VIII所示化合物的摩尔比为1.05:1或1.1:1；
④所述催化剂与所述如式VIII所示化合物的摩尔比为0.05:1；
⑤所述叔丁醇与所述如式VIII所示化合物的摩尔比为1:1或2:1；
⑥所述如式VIII所示化合物与所述溶剂的摩尔体积比为1mol/L；
⑦所述缩合反应的反应温度为15-25℃；
⑧所述后处理中，所述重结晶所用溶剂为乙醇和水。
8.一种如式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，在缩合试剂和催化剂存在下，将如式VIII所示化合物与叔丁醇进行缩合反应，得如式IX所示的化合物；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述如式IX所示的化合物的制备方法的条件和参数如权利要求5-7任一项所述。
10.一种如式IX所示的化合物，
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