CN111440147A - N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法 - Google Patents

N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(2‑甲基‑5‑氨基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶胺的合成方法，包括以下步骤：（1）2‑(甲基硫基)‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶的合成；（2）2‑(甲基磺酰基)‑4‑(3‑吡啶)嘧啶的合成；（3）N‑(2‑甲基‑5‑硝基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶胺的合成；（4）N‑(2‑甲基‑5‑氨基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶胺的合成。该方法使用的合成原料价格低廉、易得，反应条件温和，产物收率和纯度高，适合工业化生产。因此，本申请所述合成方法在生产成本控制、环境友好和提高产品质量方面具有良好的优势。

Description

N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成 方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及伊马替尼中间体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法。
背景技术
格列卫(Gleevec)，有效成分为甲磺酸伊马替尼，化学名为:4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐[1]，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可用于治疗慢性骨髓性白血病和胃肠基质肿瘤[2]。其作为第一个肿瘤靶向治疗药物，起效快，副作用小，临床上广泛应用。N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(化合物1)为合成伊马替尼重要的中间体[3]。
现阶段文献报道[4,5]的关于伊马替尼的合成路线主要区别是化合物1中嘧啶环的引入方式不同。首先是在路线的开始阶段合成嘧啶环(见图6)，但是此条路线用到了毒性较大的氨基腈为原料，以及高沸点高毒性的吡啶为溶剂，且整条路线收率很低，难以实现工业化生产，文献[4]以2-甲基-5-硝基苯胺为原料，经三步反应得化合物1，收率为43.7％[4]。后来又开发出在路线后几步反应合成嘧啶环的工艺[5]，但是仍然无法避免使用高毒性的氨基腈，且整条路线为串联反应，导致整条合成效率低下，如图7。
近来开发出在合成中直接引入嘧啶环的第三条合成策略，这条路线为汇聚式，效率更高，避免了氨基腈的使用[6-8]。但这条路线仍有值得改进的地方：(1)文献[7]报道的化合物2的合成中使用了易燃的正丁基锂，且在低温下反应，不适合工业化生产；(2)化合物2与2,4-二氯嘧啶进行的negishi反应选择性不好，生成2位取代的异构体，影响产品收率和质量；(3)专利[8]报道的路线在合成化合物5时用了潜在的致癌物质六甲基磷酰三胺(HMPA)为溶剂，不适于放大生产，在合成化合物6的过程中，原专利仅用过氧化氢作为氧化剂，此方法合成过程中反应不完全，杂质较多。
发明内容
为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种直接引入嘧啶环的合成思路，同样以(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮为原料，将其与硫脲环合引入嘧啶环，以较低毒性的对甲苯磺酸甲酯甲基化得到化合物5。化合物5经双氧水和钨酸钠氧化得到甲基磺酰基嘧啶(化合物6)，再经过偶联、还原反应，得到化合物1。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)以(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮、硫脲和对甲苯磺酸甲酯为原料于氮气保护下合成2-(甲基硫基)-4-(3-吡啶基)嘧啶；
(2)步骤(1)合成的2-(甲基硫基)-4-(3-吡啶基)嘧啶在钨酸钠和双氧水的催化氧化作用下生成2-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶)嘧啶；
(3)以步骤(2)合成的2-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶)嘧啶与2-甲基-5-硝基苯胺为原料在氮气的环境下合成N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；
(4)步骤(3)合成的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺在Pd/C催化剂的作用下于H2环境中生成N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；
合成流程如下所示：
Figure BDA0002498079900000021
进一步的，所述步骤(1)具体为：
在装有干燥管的三颈瓶中，氮气保护下，加入分子筛干燥的乙醇200mL，搅拌下，加入硫脲18g和(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮31.7g，再加入2.5M甲醇钠的甲醇溶液72mL，升温至78℃，搅拌6h；反应完毕，降温至室温，用冰醋酸调节pH至3-4，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤；将滤饼溶解于200mL 1M氢氧化钠溶液中，缓慢滴加溶解于100mL乙腈中的对甲苯磺酸甲酯34.6g，室温下搅拌30min，减压蒸出乙腈，冷却，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，得粗品；使用95％乙醇重结晶得到黄色粉末，即2-(甲基硫基)-4-(3-吡啶基)嘧啶。
进一步的，所述步骤(2)具体为：
向三颈瓶中依次加入丙酮200mL、双氧水(30％，60mL)、钨酸钠0.6g(1.82mmol)，化合物(5)30g，加热至40℃搅拌10h；反应完全后，降温至室温，将反应液倒入80mL水中，用50mL5％的亚硫酸钠溶液淬灭反应；乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤；浓缩乙酸乙酯溶液至80mL，加热至65℃，滴加80mL正庚烷，冷却至室温，固体析出，过滤得黄色固体，即2-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶)嘧啶。
进一步的，所述步骤(3)具体为：
氮气保护下向三颈瓶中依次加入甲基四氢呋喃250mL，2-甲基-5-硝基苯胺15.2g，三乙胺15.2g，再在室温下向反应瓶中滴加50mL甲基四氢呋喃溶液溶解的化合物(6)23.5g，搅拌5h；反应完毕后，加入水200mL，分取甲基四氢呋喃层，旋干后得白色固体，即N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
进一步的，所述步骤(4)具体为：
向500mL氢化釜中依次加入乙醇300mL，化合物(7)27.9g，5％Pd/C 1.39g，室温下通入2atm压力的氢气，搅拌8h；过滤，40℃减压浓缩至原有体积的1/3，析出固体，再降温至0℃，结晶得到白色固体，即N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
有益效果：本发明提供了一种伊马替尼中间体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法，该方法使用的合成原料价格低廉、易得，反应条件温和，产物收率达到59.8％，产物纯度高，达到99.8％，适合工业化生产。因此，本申请所述合成方法在生产成本控制、环境友好和提高产品质量方面具有良好的优势。
附图说明
图1为本发明所述N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成路线图。
图2为化合物5的核磁共振谱图。
图3为化合物6的核磁共振谱图。
图4为化合物1的核磁共振谱图。
图5为化合物1质谱图。
图6为现有技术的一种合成路线图。
图7为现有技术的另一种合成路线图。
图8为化合物5以4-氯-2硫甲基嘧啶与3-氯吡啶为原料的合成路线图。
图9为硫醇甲基化生成化合物5的合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1合成原料的筛选
(1)化合物5的合成
化合物5也可由4-氯-2硫甲基嘧啶与3-氯吡啶的格氏试剂一步合成[9](如图8)，但是反应温度需要-30℃，且收率较低(45％)，因此选择了本申请所述的合成路线。
采用本申请合成路线由中间体硫醇甲基化生成化合物5的反应(如图9)中，对甲基化试剂进行了筛选如表1：
表1
Figure BDA0002498079900000041
*备注：收率为关环和甲基化两步反应收率。
三氟甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯反应结果和碘甲烷相当，但碘甲烷、硫酸二甲酯和三氟甲磺酸甲酯毒性较高，不宜于工业化生产。综合考虑成本和环境友好，最终选择对甲苯磺酸甲酯为本路线的甲基化试剂。
(2)化合物6的合成
从化合物5到化合物6，启初使用双氧水或间氯过氧苯甲酸为氧化剂，然而反应缓慢，转化率低，一旦提高反应温度，反应过程变得较为复杂。加入钨酸钠后，40℃反应10小时，反应原料转化完全，因此，选择双氧水、钨酸钠为本步催化氧化反应的良好助剂。
(3)化合物1的合成
化合物7到化合物1为硝基还原为氨基的还原反应，我们对常用的硝基还原体系进行了筛选，结果见表2。
表2
Figure BDA0002498079900000051
氢气/钯碳还原体系反应收率较高，后处理简单，所用试剂对环境污染较小，不产生难以处理的固体废物，因此，选择本申请路线的还原体系。
综上，本申请以(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮为原料，经四步反应，合成了终产物，总收率59.8％。本路线避免了使用高毒化合物氨基腈，提高反应的选择性，使反应条件温和，适于工业化放大。本申请对各步反应的工艺条件进行了进一步优化，降低了生产成本，提高了产品质量。
实施例2N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成路线
(1)2-(甲基硫基)-4-(3-吡啶基)嘧啶的合成
在装有干燥管的500mL三颈瓶中，氮气保护下，加入分子筛干燥的乙醇200mL，搅拌下，加入硫脲18g(236mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮31.7g(180mmol)，再加入2.5M甲醇钠的甲醇溶液72mL(180mmol)，升温至78℃，搅拌6h。反应完毕，降温至室温，用冰醋酸调节pH至3-4，有固体析出，过滤，滤饼用100mL水洗涤。将滤饼溶解于200mL氢氧化钠(1M)溶液中，缓慢滴加溶解于100mL乙腈中的对甲苯磺酸甲酯34.6g(186mmol)，室温下搅拌30min，减压蒸出乙腈，冷却，有固体析出，过滤，滤饼用100mL水洗涤，得34.3g粗品，95％乙醇155mL重结晶得到黄色粉末31.3g(收率85.8％)，m.p.：93-95℃。
纯度98.8％，采用HPLC归一化法：色谱柱ODS柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸缓冲液(pH 3.0)，流速0.5mL/min，检测波长254nm，柱温25℃。
核磁共振谱图如图2所示，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.59(s,3H),7.57-7.60(m,1H),7.83(d,1H,J＝4Hz),8.51-8.53(m,1H),8.53-8.74(m,2H),9.33(s，1H)。
(2)2-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶)嘧啶的合成
依次向500mL三颈瓶中依次加入丙酮200mL，双氧水(30％，60mL)、钨酸钠0.6g(1.82mmol)，化合物(5)30g(148mmol)，加热至40℃搅拌10h。反应完全后，降温至室温，将反应液倒入80mL水中，用50mL(5％)的亚硫酸钠溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，用饱和食盐水(3×100mL)洗涤。浓缩乙酸乙酯溶液至80mL，加热至65℃，滴加80mL正庚烷，冷却至室温，固体析出，过滤得黄色固体28.2g(收率81.1％)，m.p.:150-151℃。
纯度99.8％，采用HPLC归一化法：色谱柱ODS柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸缓冲液(pH 3.0)，检测波长254nm，柱温25℃。
核磁共振谱图如图3所示，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.51(s,3H),7.64-7.67(m,1H),8.45(d,1H,J＝4Hz),8.62-8.64(m,1H),8.64-8.81(m,1H),9.15(d，1H,J＝4Hz),9.43(s,1H)。
(3)N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成
氮气保护下向500mL三颈瓶中依次加入甲基四氢呋喃250mL，2-甲基-5-硝基苯胺15.2g(100mmol),三乙胺15.2g(150mmol)，再在室温下向反应瓶中滴加化合物(6)23.5g(100mmol)在50mL甲基四氢呋喃中的溶液，搅拌5h。反应完毕后，加入水200mL，分取甲基四氢呋喃层，旋干后得白色固体27.9g(收率90.9％)，不经纯化直接投入下一步。
(4)N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成向500mL氢化釜中依次加入乙醇300mL，化合物(7)27.9g(90.8mmol)，5％Pd/C 1.39g，室温下通入2atm压力的氢气，搅拌8h。过滤，40℃减压浓缩至原有体积的1/3，析出固体，再降温至0℃，结晶得到白色固体23.8g(收率94.5％)，m.p.:138-140℃，[M+H]+278.1145。纯度99.8％，采用HPLC归一化法：色谱柱ODS柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸缓冲液(pH 3.0)，检测波长254nm，柱温25℃。
核磁共振谱图如图4所示，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.06(s,3H),4.86(s,2H),6.34(dd,1H,J＝8Hz),6.78(s,1H),6.87(d,1H J＝8Hz),7.37(d,1H,J＝8Hz),7.52-7.56(m,1H),8.41(dd,1H,J＝8Hz),8.45(dd,1H,J＝16Hz),8.69-9.25(m,2H),9.26(s,1H)。其质谱图如图5所示。
参考文献：
[1]安鸿志,林晓贞,房佰俊.酪氨酸激酶抑制剂初始治疗慢性粒细胞白血病的研究进展[J].中国药房,2011,22(33):3148-3151.
[2]徐晓霞,闵涛,史为龙.甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进[J].药学实践杂志,2014,32(04):290-293.
[3]张彦巧,吴立红,孙文涛,等.甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进[J].现代化工,2012,32(09):47-49.
[4]陈鹏,郑彦慧,吴彦资.格列卫合成工艺研究[J].中国现代药物应用,2014,8(08):244.
[5]陈敖,黄荷香,宋帅娟,等.甲磺酸伊马替尼的合成.精细与专用化学,2007(08):23-25.
[6]王元元,刘刚.甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进探索[J].化工管理,2016(21):107.
[7]Boully L,Darabantu M,Turck A,et al.Aryl-Aryl Bonds Formation inPyridine and Diazine Series.Diazines.Part 41[J](吡啶和重氮系列中芳基芳基键的形成，二嗪类，第41部分).Cheminform,2010,37(14):1423-1428
[8]何磊,田东奎,陈松.一种伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法:中国,103351381A[P].2013-10-16.
[9]Boully L,Darabantu M,Turck A,et al.Aryl-aryl bonds formation inpyridine and diazine series[J](吡啶和重氮系列中芳基芳基键的形成).Journal ofheterocyclic Chemistry,2005,42(7)；1423-1428。

Claims (5)

1.一种N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮、硫脲和对甲苯磺酸甲酯为原料于氮气保护下合成2-(甲基硫基)-4-(3-吡啶基)嘧啶；
（2）步骤（1）合成的2-(甲基硫基)-4-(3-吡啶基)嘧啶在钨酸钠和双氧水的催化氧化作用下生成2-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶)嘧啶；
（3）以步骤（2）合成的2-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶)嘧啶与2-甲基-5-硝基苯胺为原料在氮气的环境下合成N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；
（4）步骤（3）合成的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺在Pd/C催化剂的作用下于H2环境中生成N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；
合成流程如下所示：
Figure 310375DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）具体为：
在装有干燥管的三颈瓶中，氮气保护下，加入分子筛干燥的乙醇 200 mL，搅拌下，加入硫脲18 g和(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮31.7 g，再加入2.5 M甲醇钠的甲醇溶液72 mL，升温至78 ℃，搅拌6 h；反应完毕，降温至室温，用冰醋酸调节pH至3-4，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤；将滤饼溶解于200 mL 1M氢氧化钠溶液中，缓慢滴加溶解于100mL乙腈中的对甲苯磺酸甲酯34.6 g，室温下搅拌30 min，减压蒸出乙腈，冷却，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，得粗品；使用95%乙醇重结晶得到黄色粉末，即2-(甲基硫基)-4-(3-吡啶基)嘧啶。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）具体为：
向三颈瓶中依次加入丙酮200 mL、双氧水（30%，60 mL）、钨酸钠0.6 g (1.82 mmol)，化合物 (5) 30 g，加热至40 ℃搅拌10 h；反应完全后，降温至室温，将反应液倒入80 mL水中，用50 mL 5%的亚硫酸钠溶液淬灭反应；乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤；浓缩乙酸乙酯溶液至80 mL，加热至65 ℃，滴加80 mL正庚烷，冷却至室温，固体析出，过滤得黄色固体，即2-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶)嘧啶。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）具体为：
氮气保护下向三颈瓶中依次加入甲基四氢呋喃 250 mL，2-甲基-5-硝基苯胺15.2 g，三乙胺15.2 g，再在室温下向反应瓶中滴加50 mL甲基四氢呋喃溶液溶解的化合物（6）23.5g，搅拌5 h；反应完毕后，加入水200 mL，分取甲基四氢呋喃层，旋干后得白色固体，即N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）具体为：
向500 mL氢化釜中依次加入乙醇 300 mL，化合物(7) 27.9 g，5% Pd/C 1.39 g，室温下通入2 atm压力的氢气，搅拌8 h；过滤，40 ℃减压浓缩至原有体积的1/3，析出固体，再降温至0 ℃，结晶得到白色固体，即N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105779A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
CN101362678A (zh) * 2008-09-18 2009-02-11 南昌航空大学 一种甲基化反应的方法
CN101657433A (zh) * 2007-03-29 2010-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
CN103360366A (zh) * 2013-07-26 2013-10-23 天津禾盛医药技术开发有限公司 N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法
WO2018118868A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-28 Oslo University Hospital Hf Triazole derivatives as tankyrase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105779A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
CN101657433A (zh) * 2007-03-29 2010-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
CN101362678A (zh) * 2008-09-18 2009-02-11 南昌航空大学 一种甲基化反应的方法
CN103360366A (zh) * 2013-07-26 2013-10-23 天津禾盛医药技术开发有限公司 N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法
WO2018118868A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-28 Oslo University Hospital Hf Triazole derivatives as tankyrase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU, HAI-YAN等: "A novel synthesis of imatinib and its intermediates", 《MONATSHEFTE FUER CHEMIE》 *

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