Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego tioalkiloamidu 1-tlenku kwasu nikotynowego i jego soli.Po wprowadzeniu podzialu receptorów histaminy na receptory Hi (Ash i Schild, Brit. JPharmac. Chemo- ther. 1966, TL 427) i receptory H2 (Black iin., Nature 1972, 236, 1972) i odkryciu, ze selektywny blok receptorów H2 wywoluje zahamowanie wydzielania gastrycznego, zaproponowano szereg produktów jako antagonistów receptorów H2 histaminy, zwanych ponizej czynnikami blokujacymi H2. Stad zwiazki, które otrzy¬ maly wedlug zwyczajowego nazewnictwa miedzynarodowego nazwy burimamid, motiamid, cimetydyna, ranity- dyna, tiotydyna, etintydyna, oksmetydyna stanowily przedmiot licznych publikacji naukowych, a jeden z nich, cimetydyna, jest juz stosowany przez lekarzy w leczeniu choroby wrzodowej.Wszystkie powyzsze produkty charakteryzuja sie obecnoscia w czasteczce ugrupowania o wzorze 1, w którym Y oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe N-CN lub CH—NO2, przy czym struktura ugrupowania moze byc liniowa lub wlaczona w pierscien, jak w przypadku oksmetydyny. Wszystkie powyzsze produkty charakteryzuja sie tym, ze maja dwa geminalne atomy azotu wzgledem atomu wegla.Wiadomo równiez, ze receptory H2 histaminy znajduja sie nie tylko w blonie sluzowej zoladka, lecz takze w wezle zatokowo-przedsionkowym, w komorowym miesniu sercowym i w naczyniach wiencowych i ze czimi- ki blokujace H2 sa aktywne jednoczesnie wobec receptorów sercowych i zoladkowych. W ten sposób blokowanie receptorów sercowych moze byc przyczyna rzadkoskurczu i niepelnego skurczu serca, obserwowanych jako efekty dzialania ubocznego wleczeniu choroby wrzodowej cimetydyna (CHnica Terapeutica, 1981, 96, 81-91, szczególniej str. 84).Pozadany bylby wiec zwiazek, wykazujacy rózna aktywnosc blokujaca H2 wzgledem zoladka i serca, na korzysc tej pierwszej, co zmniejszyloby efekty uboczne w stosunku do serca.Obecnie stwierdzono, ze 1-tlenek amidu kwasu nikotynowego, nie posiadajacy ugrupowania o wzorze 1, dobrze przeciwdzialareceptorom H2 histaminy i ze dziala zwlaszcza na receptory Hs zoladkowe.2 130 864 Wynalazek obejmuje sposób otrzymywania nowego tioalkiloamidu o wzorze 2, jak równiez jego soli farma¬ kologicznie dopuszczalnych, przy czym solami dopuszczalnymi farmakologicznie sa nietoksyczne sole pochodza¬ ce od kwasów nieorganicznych lub organicznych, które tworza sól zjedna lub dwoma grupami zasadowymi obecnymi w czasteczce zwiazku o wzorze 2, takie jak np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, bursztynian, winian, cytrynian, fumaran, maleinian, 4,4'-metyleno-bis-/3-hydroksy-2- naftoesan/, 2-naftalenosulfonian, meta- nosulfonian, p-toluenosulfonian, i podobne.Sposób otrzymywania produktów o wzorze 2 polega na tym, ze na 2-/5-dwumetyloamionometylofuran-2- ylometylotio/- etyloamine o wzorze 3 dziala sie pochodna funkcyjna 1-tlenku kwasu nikotynowego, w rozpusz¬ czalniku organicznym,^ temperaturze miedzy 0°C, a temperatura wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Jako pochodna funkcyjna na ogól stosuje sie bezwodnik, bezwodnik mieszany, chlorek lub aktywny ester.Temperatura reakcji zawarta jest miedzy temperatura 0°C a temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczal¬ nika, ale zasadniczo reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej. Gdy reakcja jest egzotermiczna, jak w przypadku uzycia chlorku jako pochodnej funkcyjnej 1-tlenku kwasu nikotynowego, korzystne jest chlodze¬ nie.Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie alkohol taki, jak metanol lub etanol lub rozpuszczalnik, zawiera¬ jacy chlorowiec taki, jak chlorek metylenu, dwuchloroetan, chloroform i tym podobne, ale mozna stosowac równiez inne rozpuszczalniki organiczne, odpowiednio do.brane do uzytych reagentów, na przyklad dioksan, czterohydrofuran lub weglowodór taki, jak heksan.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci akceptora protonów, na przyklad alkalicznego weglanu lub aminy trzeciorzedowej, w przypadku, gdy podczas reakcji wydziela sie chlorowodór lub inny kwas z tym, ze akceptor protonów nie jest niezbedny dla otrzymania produktu koncowego.Reakcja przebiega dosc szybko, na ogól po 2—4 godzinach w temperaturze pokojowej reakcja jest zakon¬ czona i otrzymany tioalkiloamid o wzorze 2 w postaci wolnej lub soli wydziela sie znanym sposobem.Postac wolna mozna przeprowadzic wjedna z soli farmaceutycznie dopuszczalnych, traktujac ja roztworem odpowiedniego kwasu w rozpuszczalniku organicznym i oddzielajac otrzymana w ten sposób sól znanym sposo¬ bem, na ogól przez odsaczenie osadu.Jesli w wyniku reakcji otrzymany tioalkiloamid ma postac soli, to za pomoca wodorotlenku lub weglanu alkalicznego laozna go przeprowadzic w postac wolna.Nowy zwiazek o wzorze 2, jak równiez jego sole farmaceutycznie dopuszczalne dzialaja jako selektywni antagonisci receptorów H2 zoladkowych histaminy, selektywnie hamujac wydzielanie gastryczne i wykazujac niewielka aktywnosc wzgledem receptorów H2 sercowych, a zatem sa uzyteczne w leczeniu choroby wrzodowej.Selektywnosc dzialania produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na receptory typu H2 potwierdzona zostala brakiem aktywnosci typu Hi, przeciwcholinergicznej i papawerynowej, w tescie skurczu wywolanego przez histamine na wyizolowanymjelicie kretym swinki morskiej.Aktywnosc antagonistyczna zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na receptory H2 zolad¬ kowe histaminy oceniono w tescie hamowania wydzielania wywolanego przez histamine na izolowanej blonie sluzowej zoladka swinki morskiej (P.Holton et J.Spencer, J.Phisiol, 1976; 255,465-479).Aktywnosc antagonistyczna zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na receptory H2 serco¬ we histaminy oceniono w tescie hamowania przyspieszonego tetna wznieconego przez histamine na prawym uchu swinki morskiej (D. Reinhardt i in. Agents and Actions 1974,4; 217-221).Dla zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku w postaci dwuchlorowodorku, oznaczonego w przykladach ponizej numerem kodu CM 57755 i dla dwóch produktów porównawczych, 2-cyjano-l-metylo-3- [2[/5-metyloimidazol-4-ilo/ -metylotio]etylo] guanidyny, oznaczonej wedlug zwyczajowego nazewnictwa mie¬ dzynarodowego nazwa cimetydyna i N-[2[[ 5-[/dwumetyloamino/metylo] furfuryloJtio]etylo] -N'-metylo-2-nitro- 1,1- etanodwuaminy, oznaczonej wedlug zwyczajowego nazewnictwa miedzynarodowego nazwa ranitydyna, opisanej we francuskim opisie patentowym nr 2 360 587, w tabeli przedstawiono: — stezenie badanego produktu, które hamuje w 50% przyspieszenie tetna wzmocnionego przez histamine w pra¬ wym uchu wyizolowanym ze swinki morskiej (Cis 00) — stezenie badanego produktu, który hamuje w 50% wydzielanie wywolane przez histamine na izolowanej blonie sluzowej zoladka swinki morskiej (Cisom) — stosunek Cis om/CIs oo.130364 3 Tabela Zwiazek cimetydyna 1 ranityayaa CM 57755 Ciso o (M- 1CT6) 0,4 U,UÓO 4,3 Cis o m (M-HT6) 6,6 0,65 9,2 Clsom/CIsoO 16.5 7,6 2,13 * Bardzo niska wartosc stosunku Osom/Os o o dla zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku, o wiele nizsza niz ta wartosc dla zwiazków porównawczych wskazuje, ze CM 57755 przeciwdziala w sposób bardziej selektywny nadmiernemu wydzielaniu zoladkowemu niz pozytywnemu dzialaniu chronotropowemu wywolanemu przez histamine, a mianowicie wykazuje on o wiele wieksze powinowactwo wzgledem zoladko¬ wych receptorów H2 niz sercowych receptorów H2.Aktywnosc antagonistyczna produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wobec receptorów H2 zoladkowych histaminy zostala potwierdzona w tescie aktywnosci przeciwwydzieiniczej, opartym na przeciw¬ dzialaniu nadmiernemu wydzielaniu wywolanemu przez histamine u szczura metoda Gosh'a i Schild'a (Brit.J. Pharmacol. 1958; 13, 54). W tescie tym poprzez wprowadzenie dozylne prawie maksymalnej dawki równowaz¬ nej 15 mikromolom/kg/godzine wywoluje sie nadmierne wydzielanie kwasu zoladkowego i mierzy sie wydziela¬ nie zoladkowe, wprowadzajac ze stala szybkoscia roztwór fizjologiczny do zoladka zwierzecia. W tych warun¬ kach CM 57755 podany dozylnie w dawce 0,9 mg/kg hamuje w 50% nadmierne wydzielanie; DL50 produktu podanego dozylnie wynosi dla szczura 300 mg/kg.Aktywnosc przeciwwydzielnicza produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku oceniona zostala u szczura z przetoka zoladkowa metoda Emas'a i in, (Gastroenterology, 1960: 39 771) przy uzyciu jako srodka powodujacego nadmierne wydzielanie dimapritu w dawce 640mikrogramów/kg/godzine. W tych warunkach CM 57755 podawany zarówno przez wprowadzenie dozylnie, jak droga dozoladkowa, zaleznie od dawki, prze¬ ciwdziala nadmiernemu wydzielaniu wywolanemu przez dimparit. Aktywnosc jego jest porównywalna w przeli¬ czeniu molowym z aktywnoscia cimetydyny uzytej jako zwiazek porównawczy. Produkt wedlug wynalazku wykazuje jednak dlugi okres dzialania po zawieszeniu leczenia, podczas gdy dzialanie produktu porównawczego jest bardziej nietrwale.W stosunku do stopnia aktywnosci zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa malo toksyczne i maja dobre indeksy terapeutyczne.Zwiazki otrzymane wedlug wynalazku i ich sole nadaja sie do stosowania w kompozycjach farmaceutycz¬ nych.W kompozycjach farmaceutycznych o dzialaniu blokujacym H2 wedlug wynalazku, stosowanych podjezy- kowo, podskórnie, domiesniowo, dozylnie, sródskórnie lub doodbytniczo, skladniki aktywne w polaczeniu z kla¬ sycznymi nosnikami farmaceutycznymi moga byc dawkowane zwierzetom i ludziom przy leczeniu nadmiernego wydzielania zoladkowego i wrzodu pepsynowego.Do podawania doustnego stosuje sie tabletki, kapsulki zelatynowe, proszki, granulki i roztwory lub zawiesi¬ ny doustne oraz postacie do podawania podjezykowego; stosuje sie równiez formy do podawania pozajelitowego np. do podawania podskórnego, domiesniowego lub dozylnego.Aby otrzymac pozadany efekt blokujacy H2 dawka skladnika aktywnego powinna wynosic 1-100 mg/kg v wagi pacjenta/dobe, korzystniej 10-50 mg/kg/dobe.Dawka jednostkowa moze zawierac 10—1000 mg aktywnego skladnika w polaczeniu z nosnikiem farma¬ ceutycznym. Taka dawka jednostkowa moze byc podawana 1—4 razy dziennie.Jesli przygotowuje sie kompozycje stala w postaci tabletek, to czynnik aktywny podstawowy miesza sie z nosnikiem farmaceutycznym takim, jak zelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub podobne. Tabletki mozna otoczyc sacharoza lub innymi odpowiednimi materialami, wreszcie mozna je sporza¬ dzic tak, zeby mialy dzialanie przedluzone lub opóznione i zeby stale wydzielaly ustalona z góry ilosc skladni¬ ka czynnego.Postac kapsulek zelatynowych otrzymuje sie przez zmieszanie skladnika czynnego z rozcienczalnikiem i wlanie otrzymanej mieszaniny do kapsulek miekkich lub twardych.Preparat w postaci syropu eliksiru moze zawierac skladnik aktywny w polaczeniu ze skladnikiem ewen¬ tualnie niekalorycznym metyloparabenem i propyloparabenem jako srodkami antyseptycznymi, jak równiez czynnikami nadajacymi wlasciwy smak i kolor.Proszki i granulaty dyspergujace w wodzie moga zawierac czynnik aktywny zmieszany z czynnikami dys¬ pergujacymi lub czynnikami zwilzajacymi, lub czynnikami tworzacymi zawiesine jak poliwinylopiroiidon i podo¬ bne, a takze ze slodzikami lub dodatkami smakowymi.s 4 130 864 Do podawania doodbytniczego sporzadza sie czopki, w tym celu stosoujac srodki wiazace topniejace w temperaturze odbytu, na przyklad maslo kakaowe czy glikole polietylenowe.Do podawania pozajelitowego stosuje sie zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub roztwory stery¬ lne i nadajace sie do injekcji, które zawieraja srodki dyspergujace i/lub zwilzacze farmakologiczne dozwolone, na przyklad glikol propylenowy lub glikol butylenowy.Czynnik aktywny moze równiez miec postac mikrokapsulek i ewentualnie zawierac jeden lub liczne nosni¬ ki czy dodatki.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek nie limitujac go.Przyklad I. Do roztworu 8,6g 2-/5-dwumetyloaminometylofuran-2- ylometylotio/etyloaminy i 12,2 g 4-dwumetyloaminopirydyny w 80 ml chlorku metylenu dodano porcjami, mieszajac, w temperaturze 0—5°C 9 g chlorowodorku 1-tlenku chlorku nikotynylu. Mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 0-5°C i 30 minut w temperaturze pokojowej^ nastepnie odsaczono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozprowadzono w 80 ml izopropanolu i zakwaszono chlorowodorem w izopropanolu. Nastep¬ nie schladzano woda z lodem i po 30 minutach odsaczono. W ten sposób otrzymano 15,5 g dwuchlorowodorku 1-tlenku 3-[2-/5-dwumetyloaminometylofuran-2-ylometylotio/ etylo]-pirydyno-karboksyamidu (CM 57755), który po krystalizacji z 95% etanolu mial temperature topnienia 160—162°C.Przyklad II. Do roztworu 6,4 g 2-/5-dwumetyloaminometylofuran-2- ylometylotio/etyloaminy, 12,7 ml dwuizopropyloaminy w 50 ml chlorku metylenu mieszajac dodano porcjami w temperaturze 0—5°C 8,7 g chlorowodorku 1-tlenku chlorku nikotynylu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono na 3 godziny w temperaturze 0—5°C, potem odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadano 40 ml wody i zakwa¬ szono kwasem solnym Kwasny roztwór przemyto dwukrotnie 30 ml octanu etylu, przesaczono na weglu i zada¬ no stezonym wodorotlenkiem sodu do odczynu wyraznie alkalicznego. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, organiczny roztwór osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostalosc rozprowa¬ dzono mala iloscia eteru dwuetylowego. Po odsaczeniu krysztalów i rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 5,2 g 1-tlenku 3-[2-/5-dwumetyloamihometylofuran -2-ylometylotio/etylo]-pirydyno karbonamidu, CM 57862; temperatura topnienia 76-78°C.Przyklad III. Do roztworu 1 g 1-tlenku 3-[2-/5-dwumetyloaminometylofuran- 2-ylometylotio/etylo] -pirydynokarbonamidu w 15 ml etanolu dodano roztwór 0,3 g kwasu szczawiowego w 10 ml etanolu. Wytracona sól odsaczono, osuszono i krystalizowano z 10 ml 95% etanolu. Otrzymano 1 g szczawianu 1-tlenku 3-[2-/5-dwu- metyloaminometylofuran- 2-ylometylotio/«etylo] -pirydynokarbonamidu CM 57874; temperatura topnienia 105-107°C.Przyklad IV. Do roztworu 10,2 g dwuchlorowodórku 1-tlenku 3-[2-/5-dwumetyloaminometylofuran -2*ylometylotio/-etylo] -pirymidynokarbonamidu w 15 ml wody dodano wodorotlenek sodu do reakcji wyraznie alkalicznej. Mieszanine wyekstrahowano octanem etylu, zawierajacym 10% etanolu, faze organiczna osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. W ten sposób otrzymano lepka ciecz, która powoli krystalizowala. Produkt roztarto w etórze etylowym, odsaczono i osuszono. Po krystalizacji z 30 ml octanu etylu otrzymano 6,8 g 1-tlenku 3-[2-/5-dwumetyloaminometylofuran-2- ylometylotio/etylo] -pirydynokarbonamidu, identycznego z produktem wedlug przykladu II.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 1-tlenku 3-[2-/5-dwumetyloaminometylofuran-2- ylometylotio/etylo] -piry¬ dynokarbonamidu o wzorze 2, ewentualnie w postaci jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, znamien¬ ny tym, ze na 2-/5-dwumetyloaminometylofuran- 2-ylometylotio/etyloamine o wzorze 3 dziala sie, pochod¬ na funkcyjna 1-tlenku kwasu nikotynowego taka, jak bezwodnik, bezwodnik mieszany, chlorek lub ester, w roz¬ puszczalniku organicznym, w temperaturze miedzy 0°C a temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika i tak otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w sól farmaceutycznie dopuszczalna lub uwalnia z jego soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a,m i e n n y tym, ze jako pochodna funkcyjna 1-tlenku kwasu nikoty¬ nowego stosuje sie chlorowodorek 1-tlenku chlorku nikotynylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny ,t y m, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci akceptora protonów. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-tlenek 3[2-/5-dwumetyloaminometylofuran- 2-ylometylotio/ etylo]-pirydynokarbonamidu przeksztalca sie w dwuchlorowodorek. ' 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-tlenek N-[2-/5- dwumetyloaminometylofuran-2- ykmetylotio/etylo]-3- pirydynokarbonamidu uwalnia sie z jego soli dzialaniem wodorotlenku lub weglanu alka¬ licznego.130 864 -NH- C-NH- Y \Nzórl ^CO-W-CH^CH^S-CH^cr^^ /CH3 CH, O Wzór 2.UH Wzór 3 PL PL PL