PL101403B1 - Sposob wytwarzania 1,4-dwupodstawionych pochodnych piperazyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 1,4-dwupodstawionych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza rodnik fenylowy, monopodstawiony 'przez grupe nitrowa, trójfluoro- metylowa albo metoksylowa, rodnik fenylowy, dwupodstawiony przez dwa atomy chloru, dwie grupy metylowe, jeden atom chlorowca i jedna grupe nitrowa, metylowa albo maloczasteczkowa alkanoilowa albo rodnik fenylowy, dwupodstawiony przez jedna maloczasteczkowa grupe alkilowa i jedna maloczasteczkowa grupe alkanoilowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami Jako maloczasteczkowe grupy alkilowe mozna wymienic zwiazki o 1-6 atomach wegla, jak np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, ll-rzed.butylf lll-rzed.butyl, amyl, heksyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopro- pyl albo cyklopropylometyl, jako grupy alkanoilowe grupy o 1-4 atomach wegla.

W austriackim opisie patentowym nr 326666 i belgijskim opisie patentowym nr 796038 opisano zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez chlorowiec, grupe alkoksylowa albo nitrowa, B moze w tych zwiazkach oznaczac rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez grupe alkoksylowa, nitrowa albo tiójfluorometylowa lub rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez dwa atomy chlorowca albo dwie grupy alkilowe lub dwupodstawiony przez chlorowiec i grupe nitrowa, chlorowiec i grupe alkilowa, chlorowiec i grupe alkoksylowa albo tez grupe alkoksylowa i grupe acylowa.

Oprócz tego w niemieckim opisie patentowym DT-0S nr 2027054. wymieniona jest grupa zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza tlen, A oznacza rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez chlorowiec albo grupe alkoksylowa. i B oznacza rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez chlorowiec albo alkil. Nie sa tam zawarte blizsze dane o dzialaniu farmakologicznym tych zwiazków.

Substancje opisane w austriackim opisie patentowym nr 326666 stanowia srodki usmierzajace o dzialaniu przeciwbólowym jak równiez dzialaniu przeciwhistaminowym.

Nowe zwiazki o wzorze 1 maja doskonale dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy. Sa one cenne jako srodki przeciw stanom lekowym, psychozom, emocjom, agresjom i moga byc stosowane do leczenia ludzi chorych psychicznie,7 101 403 Nowe /wiazki o w/or/e 1 oraz ich farmaceutycznie przydatne sole mozna stosowac jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja, zwiazki o wzorze 1 albo ich sole w mieszaninie z nadajacym sie do podawania dojclitowego albo pozajelitowego, nieorganicznym albo organicznym obojetnym nosnikiem farmaceutycznym, jak np.. woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, guma, polialkilenoglikole, wazeliny itp. Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej, np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, albo w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny albo emulsje. Sa one ewentualnie wyjalowione i/albo zawieraja substancje dodatkowe, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace albo emulgujace, sole w celu zmiany cisnienia osmotycznego albo substancje buforowa. Moga one równiez zawierac jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje. _ Dawkowanie jest uzaleznione od wieku, ciezaru ciala i konstytucji pacjenta. Korzystna jest dawka >-200mg/kg na dzien. Dawke te mozna aplikowac jednorazowo albo podzielona wciagu dnia. Zwykle przy aplikacji pozajelitowej potrzebne sa nizsze dawki Nastepujace badania farmakologiczne sluza do opisania podanych oddzialywan. Okazalo sie przy tym, ze w przypadku nowych zwiazków toksycznosc jest znacznie mniejsza niz w przypadku znanych substancji z tego zakresu wskazan.

Nizej podane zwiazki zbadane farmakologicznie wedlug nastepujacych modeli doswiadczalnych: 1. Ostra toksycznosc Ostra toksycznosc okreslono po jednorazowej aplikacji per os na bialej myszy NMRI, bedacej na czczo.

Obliczenie przeprowadzono metoda J.Y.LichtfiekTai F.Wilcoxon'a (J. Pharmacol. Exptl.Therap. 96,99,1949). 2. Badanie wlasciwosci potegujacych narkoze po aplikacji heksobarbitalu Metoda: Badana substancje podawano logarytmicznie w odstepie dawki 0,3324 per os. 30 minut po aplikacji aplikowano heksobarbital w dawce 65 mg/kg i.v. Zmierzono podwojenie czasu snu. 3. Badanie dzialania usmierzajacego Metoda, „reinduced sleepingtime". Zenskim myszom NMRI aplikowano heksobarbital w dawce 100 mg/kg dootrzewnowo. Bezposrednio po zakonczeniu wywolanego przez heksobarbital polozenia bocznego aplikowano zwierzetom badane substancje dootrzewnowo. Ustalono czas miedzy pobraniem i koncem ponownego polozenia bocznego. Jako ED50 podano dawke, przy której zwierzeta wykazywaly ponownie 30 minut polozenie boczne. 4. Oddzialywanie na aktywnosc motoryczna myszy w próbie na kole biegowym Badane substancje aplikowano nietresowanym zenskim myszom NMRI per os. Liczba zwierzat na dawke wynosila 20. Zwierzeta umieszczono w kolach biegowych, które zostaly jednoczesnie zwolnione. Liczbe obrotów rejestrowano co 15 minut, czas trwania doswiadczenia wynosil 5 godzin. Obliczono srednia wartosc obrotów na minute na grupe i przedstawiono graficznie. Jako wzorce stosowano chlorodiazoepoksyd w dawce 21,5 mg/kg per os.

W tablicy I podano wartosci, które odpowiadaja temu dawkowaniu w mg/kg per os.

J) Dwuchlorowodorek Nl-[374'-fluorobenzoilo/-propylo]-N2-[2V4'-cyjanofenoksy/-etylo]-piperazyny. 2) Dwuchlorowodorek Nr[3-/4'-fluorobenzoilo/-propyto]-N2-[2-/4,-propionylo-2'-chlorofenoksy/etylo]-pi- perazyny. 3) Dwuchlorowodorek Ni-[3-/4'-fluorobenzoilo/-propylo]-N2 -[274'metylo-2-nitrofenoksy/-etyloj piperazy¬ ny. 4) Dwuchlorowodorek NI-|3-/4'-fluorobenzoilo/-propylo|-N2 42/4'-metylo-2'-fnetoksyfenoksy/-etylo]-pip- erazyny.

) Dwuchlorowodorek N| -[374'-fluorobenzoilo/-propylq]-N2 -[275'-nitro-2'-metylofenoksy/etylo]-piperaz- yny. 6) Dwuchlorowodorek Wx-[3-/4'-fluofObenzoilo/propylo]-N2-[2-/4'-metylosulfonylofenoksy/-etyloji3iper azyny.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym W oznacza grupe karbonylowa albo ketalizowana grupe karponylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 4, w którym B ma wyzej podane znaczenie i Y.oznacza reszte kwasowa, taka jak chlorowiec, reszte kwasu toluenosulfonowego albo kwasu metanosulfonowego.

Reakcje wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w nieobecnosci albo w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika w temperaturze 50—150°C w obecnosci srodka wiazacego kwas.

Jesli reakcje przeprowadza sie bez rozpuszczalnika, to stosuje sie korzystnie temperature powyzej 100°C.

Przy zastopowaniu obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak np. benzen, toluen, alkohol n-amylowy albo metyloizobutyloketon, stosuje sie celowo temperature wrzenia odnosnego rozpuszczalnika. Jako srodki wiazace101403 3 kwas ¦stosuje sie np. aminy trzeciorzedowe, takie jak trójetyloamina, weglan sodu, wodoroweglan sodu i weglan potasu albo zastosowana w nadmiarze pochodna piperazyny o wzorze 3.

Wytwarzanie zwiazków, w których W oznacza katalizowana grupe karbony Iowa, przeprowadza sie w znany sposób, poddajac reakcji zwiazki karbonylowe w obecnosci kwasnego katalizatora a korzystnie alkilodiolem, takim jak glikol etylenowy, glikol propylenowy albo glikol trójmetylenowy. Zastosowanie zwiazków z grupami karbonylowymi chronionymi przez katalizowanie ma w wielu przypadkach te zalete, ze reakcje mozna przeprowadzac w bardziej lagodnych warunkach z lepsza wydajnoscia. Po zakonczeniu reakcji mozna uwolnic grupe karbonylowa przez hydrolize grupy ketalowej za pomoca rozcienczonego kwasu solnego. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie wtenczas w postaci dwuchlorowodorków.

W reakcji wedlug wynalazku mozna otrzymac wolna zasade albo bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej albo w znany sposób ze zwiazku addycyjnego z kwasem przez hydrolize. Czyste otrzymywanie wolnych zasad przeprowadza sie najczesciej przez zwiazki addycyjne z kwasami, np. przez dwuchlorowodorki albo dwumaleinia- ny. Stosujac jako substancje wyjsciowa wolna zasade mozna wytwarzac zadane nietoksyczne zwiazki addycyjne z kwasami.

Do wytwarzania nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami stosuje sie np. równiez kwas octowy, kwas propionowy, kwas dwuetylooctowy, kwas melonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jablkowy, kwas cytrynowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, kwas ortofosforowy i kwas metanosulfonowy. W celu wytworzenia soli addycyjnych z kwasami mozna poddawac reakcji odpówfednie wolne zasady z kwasami w znany sposób. Twzwiazki addycyjne t kwasami mozna stosowac farmaceutycznie taft samo jak wolna zasade \ maja one w szczególnosci te zalete, ze sa rozpuszczalne w wodzie.

Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek.

Przyklad I.

Wodzian dwuchlorowodorku Hx-[-3-/4'«fluorobenzoilo/«propylo]-N2~[274'-acetylo-2' piperazyny. ,75 g N1-[4-/4'-fluorofenylo/-4,4-etylenodioksy-butylo]-piperazyny i 14 g bromku 2-/4'-acetylo-2'-chlo- rofenoksy/-etylu rozpuszczacie w 265 ml metyloizobutyloketortu i po dodaniu 7#tt wciagu 3godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu saczy sie roztwór reakcyjny. Osad wymywa sie dokladnie za pomoca metyloizobutyloketonu. Przesacz i ciecz z przemywania laczy sie ipoddaje dokladnemu wymieszaniu ze 100 ml rozcienczonego kwasu solnego (20%). Oddziela sie przy tym awucblorowodorek zadanego zwiazku w postaci krystalicznej. Sól odsacza sie przez filtr ze spiekanego szkla i wymywa dokladnie eterem. Po przekrystatizowaniu z etanolu/wody otrzymuje sie 10 g czystego wodzianu dwuchlorowodórku. - Substancja ma temperature topnienia 237-240pC.

Przyklad II. * N1-[374'-fluorobenzoiJo/-propyk>]-N2-[272'^h1oro-4'-nitroferK>ksY/-etylo]-piperazyna. 29,4 g N-[4-/4'-fluorofenyloA4.4-etylenodioksybutylol-piperazyny, 28,0 g bromku 2V2'-chloro-4'-nitrofe- noksy/-etylowego i'11 ml trójetyloaminy gotuje sie w 500 ml metyloizobutyloketonu wciagu 5godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu odsacza sie staly osad i przesacz poddaje sie dokladnemu, wymieszaniu z wodnym roztworem kwasu solnego 20%-go. W ten sposób zostaje odszczepiona grupa ketalowa. Wydziela sie przy tym zadany zwiazek w postaci jego krystalicznego dwuch lorowodorku. Sól odsacza sie, przemywa eterem i przekrystalizowuje z etanolu z 20% wody. Wydajnosc wynosi 25 g dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 218-220°C (zawiera 1 mol etanolu).

Przyklad III.

Ni-[374'-fluorobenzoilo/-propylo]-N2-|2-/2',3'-dwumetylofenoksy/^etyloj-piperazyna. g N-[3-/4'-fluorobenzoilo/-propylo|-piperazyny.° 23g bromku 2-/2\3'-dwumetylofenoksy/-etylowego i 9,0 g wodoroweglanu sodu gotuje sie w 500 ml alkoholu n-amylowego w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna.

Po oziebieniu odsacza sie osad, a przesacz poddaje sie dokladnemu wymieszaniu z wodnym roztworem kwasu solnego 20%. Wskutek tego zostaje odszczepiona grupa ketalowa. Wydziela sie przy tym zadany zwiazek w postaci dwuchlorowodorku. Sól odsacza sie, przemywa eterem i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc wynosi 15 g, temperatura topnienia 245-246°C {zawiera 1 mol etanolu).

Przyklad IV.

N x -[3-/4'~fluorobenzoilo/-propylo]-N2 -[2-/2'-ehloro-5'-metylo-fenoksy/-etylo]-0iperazyna. 5g N-[3-/4'-fluorobenzoilo/iaropylo]-piperazynY i 3,5 g 2f5'-metyk>-2'-chlorofenoksy/-etanolo-p-tolueno- sulfonianu ogrzewa sie w lazni olejowej w temperaturze 120°C. Po uplywie 2 godzin pozostawia sie mieszanine reakcyjna do oziebienia, zadaje 10%-wym wodnym roztworem lugu sodowego i benzenem i oddziela faze organiczna* W celu usuniecia zanieczyszczen saczy sie faze organiczna przez lOOg Al203 (stopien aktywnosci III) z benzenem. Eluat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w metyloizobuty-1 101 403 loketonie i poddaje dokladnemu przemieszaniu z rozcienczonym kwasem solnym 20%. Wskutek tego zostaje odszozrpiona grupa ketalowa. Wydziela sie przy tym dwuchloiowodorek zadanego zwiazku. Po przekrystalizowfi nlu z etanolu otrzymuje sie piodukt z wydajnoscia 1.9 g o temperaturze topnienia 227-230C.

PrzykladV.

N| [3-/4' fluorobenzoilo/-propylo)-N2-|274'-nitrofenoksy/-etylo|-piperazyna. g N[3/4'-fluoiobenzoilo/-propyloj-piperazyny, 24,5 g bromku 274'nitrofenoksy/etylowego i9,0g wodoroweglanu sodu gotuje sie w 500 rnl alkoholu namylowego w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu osad odsacza sie, a przesacz poddaje sie dokladnemu wymieszaniu z wodnym roztworem kwasu solnego 20%-go. Wskutek tego zostaje odszczepiona grupa ketalowa. Oddziela sie przy tym zadany zwiazek w postaci dwuchlorowodorku. Sól odsacza sie, przemywa eterem i przekrystalizowuje z etanolu/wody. Wydaj¬ nosc wynosi 15 g, temperatura topnienia 223-225°C (zawiera 1 mol H20).

Przyklad VI.

Ni-|3/4'-fluorobenzoiloApropylo]-N2"f2/4#-trójfluorometylofenoksy/-etyloj-piperazyna. g N-[3-/4'-fluorobenzoi!6/-propylo|-piperazyny i 3,5 g 2/4'-trójfluorometylofenoksy/-etanolo-p-tolueno sulfonianu ogrzewa sie w lazni olejowej w temperaturze 120t°C. Po uplywie 2 godzin pozostawia sie mieszanine reakcyjna do oziebienia, zadaje 10% wodnym roztworem lugu sodowego i benzenem i oddziela faze organiczna.

W celu usuniecia zanieczyszczen faze organiczna saczy sie przez 100 g Al203 (stopien aktywnosci III) z benzenem. Eluat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w metyloizobutyl'/ tonie i poddaje dokladnemu wymieszaniu z rozcienczonym kwasem solnym 20%. Wskutek tego zostaje odsz piona grupa ketalowa. Oddziela sie przy tym dwuchlorowodorek zad ygo zwiazku. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 1,9 g o temperaturze topnienia 236-240°C.

W taki sam sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki:

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 1,4-dwupodstawionyeh pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza rodnik feny Iowy, monopodstawiony przez grupe nitrowa, trójfluoromety Iowa albo metoksylowa, rodnik fenylowy, dwupodstawiony przez dwa atomy chloru, dwie grupy metylowe, jeden atom chlorowca i jedna grupe nitrowa, metylowa albo maloczasteczkowa alkanoilowa albo rodnik fenylowy, dwupodstawiony przez jedna maloczasteczkowa grupe alkilowa i jedna maloczasteczkowa grupe alkanoilowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym W oznacza grupe karbonylowa albo ketalizowana grupe karbonylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 4, w którym B ma wyzej podane znaczenie i Y oznacza reszte kwasowa, mianowicie chlorowiec, reszte kwasu toluenosulfonowego albo reszte kwasu metanosulfonowego, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika w temperaturze 50-150°C w obecnosci srodka wiazacego kwas, w przypadku obecnosci grupy ketalowej odszczepia sie ja hydrol itycz nie po zakonczeniu reakcji, w razie potrzeby wydziela sie wolna zasade i ewentualnie przeprowadza w zadany zwiazek addycyjny z kwasem.101 /i03 F"O"W~(CH2l3~r0JH WZdR 3 y-(ch2)2-o-<(b} WZÓR 4 F"O"C0~(CH2)3-O~(CH2)2"°-H(^ WZÓR 1 WZdR 2