SU1064869A3 - Способ получени 1-оксид- @ - @ 2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио)этил @ -3-пиридинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  1-оксидN- 2-

Description

Изобретение относитс  к отособу получени  нового 1-оксил-М-| -(5диметиламинометилФуран-2-ил-матилтио )этилЗ-З-пиридинкарбоксамида формулы ,. о CHj rfiV-co-im-cHi-aii-s-CHi-rfj-CHi-H или его фармацевтически приемлемых солей, обладающих антагонистической активностью на уровне желудочных ре цепторов гистамина и может багъ испольэованр в медицине. Известно взаимодействие акшнов с /функциональными производншш кислот такими как галоиндангидриды, ангидриды и сложною эфйры Oil Цель изобретени  - разработка сп соба получени  нового производного .тиоалки амида 1-оксидникотиновой кислоты или его фармацевтически при емлемых солей которые облгщают цен ными фармакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  те что согласно способу получени  1-ок 2-(5-диметйламиноме,тилфуран2-ил-метилтио )зтилЗ-3-пиридинкарбок еамйда формулы Г, 2-(5-димётилг1Мино метилфуран-2-ил-метилтио)этилгш н формулы HjW- cnj- СК|- S подвергают взаимодействию с функционгшьным производным 1-оксидникотиновой к;ислоты в органическом раство рителе при температуре от О до 60 С и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде Фа шацевтически приемлемой соли. В качестве функционального производного 1-оксидникотиновой кислоты используют 1-оксидникотиноилхлорида и реакцию провод т в присутствии акцептора протонов. Реакщоо провод т при температуре от О до 60 , обычно при комнатной, если реа:кци  экзотермическа , реакционную массу охлгикдают. В качестве органического растворител  используют спирт, такой как .метанол или этанол;- или галоидсодержащий растворитель, такой как хлористый метилен, дихлорэтан, Слорофсфм и подобшле им, но могут быть использованы другие ссргаиические растворители, совместны с примен емш т реагентами, нгшример диоксан, тет рагидрофуран, или углеводород, такой как гексан. Реакци  может осуществл тьс  в присутствии акцептора протонов , например карбонагта щелочного металла или третичного амина в случай. если во врем  реакции вЕЗдел етс  сол на  или друга  кислоты, но этот акцептор протонов не  вл етс  необхОди «:1М дл  получени  целевого продукта Реакци  проходит довольно быстро ., обычно спуст  2-4 ч при комнатной температуре реакци  завершаетс  и полученный тйолалкиламид формулы II вьвдел етс  согласно обычным способам в виде свободного основани  или в виде его солей. Свободное основание может 6tiTb превращено в одну из его фармацевтически совместимых солей путем обработки раствором пригодной кислоты в органическом растворителе , и полученную соль выдел ют простым отфильтровнванием осадка. Могут быть получены хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, сукцинат, тар трат, цитрат, фумарат, малеат, 4,4 метилен-бис- (3-окси-2-нафтоат), называемый йиже памоат, 2-нафталинсульфонат , называемый ниже напзилат , метансульфонат, называемый ниже тозилат и др. Если в конце реакции тиоалкиламид Формулы I вьадел етс  в виде соли, то можно получить соответствующее свободное основание путем выделени  с домощью гидроокиси или карбоната щелочного .д, , Предлагаемое соединение формулы I и его фармацевтически совместикф а соли- действуют как селективные антагонисты рецепторов Hg гистамина, селективно ингибиру  желудочную секрецию на уровне желудочных рецептоpoB Hg с незначительным воздействием на кардиальные рецепторы Н, и, следовательно, пригодны дл  лечени   звенной болезни. Селективность активности продуктов изобретени  по отношению к рецепторам типа H подтверждаетс  отсутствием активности типа Н, антихоленергической и папаверйновой, в тесте с сокращением, вызываемым гистамином на изолированной подвздошной кишке морской свинки. Антагонистическа  активность соединений изобретени  по отношению к желудочньв4 рецеЛторам Н гистамина оценена в тесте ингибировани  секреции , вызванного гистамином, на изолированной слизистой оболочке желудка морской свинки. Антагонистическа  активность соединений изобретени  на уровне кардиальных рецепторов Н. гистамина оценена в тесте ингибировани  повышени  частоты сокращени , индуцированного гистамкном, на правом предсердии морской свинки, В таблице представлены результарл опытов. П

Очень низкое значение соотношени  С1 /Cljo по отношению к предлагаемому соединению (немного ниже такового стандартных соединений) показывает , что СМ 57755 способно а;нтагонизировать более селективно желудочную гиперсекрецию, как и положительное хронотропное воздействие, вызываемые гистамином, а именно оно показывает повышенное средство к желудочным рецепторам VL, чем к кардиальным рецепторам Н2.

Антагонистическа  активность продуктоэ изобретени  по отношению к желудочным рецепторам Hj гидтамина подтверждена в тесте атисекреторной .активности, основанной на антагонизме дл  гиперсекреции, вызванной гистамином у крысы. Согласно этому тесту вызывают гиперсекрецию желудочной кислоты путем внутреннего вливани  субмаксимальной дозы, эквивалентной 15 мкмоль/кг/ч, и измер ют желудочную секрецию путем перфузии физиологического раствора с i посто нной скоростью в желудок животного . В этих услови х см 57755 ингибирует 50% гиперсекреции в дозе О,9 мг/кг внутривенно,LD50 продукта внутривенно у крысы составл ет 300 мг/кг.

Антисекреторна  активность продуктов изобретени  оценивалась у кошки со свищем желудка с использованием в качестве .гиперсекретора димаприта в дозе 640 мкг/ч/ч. В этих услови х СМ 57755, введенный как венозной перфузией, так и внутрижелудочно , антагонизируёт завис щим от дозы образом гиперсекрецию.

вызванную димапритом. Его активность (на мол рной основе) сравнима с таковой циметидина используемого в качестве стандартного соединени . Продукт изобретени  про вл ет продолжительное действие после временного прекращени  лечени , в то врем  как действие стандартного продукта более кратковременное.

По отношению к степени активности , предлагаекие соединени  мало токсичны и облсшают хорсшим тера0 певтическим индексом.

Полученные согласно изобретению соединени  и их соли используютс  в качестве активных ингредиент.ов фармацевтических композиций. . :

Пример. 9г хлоргидрата

5 1-оксид-никотиноилхлорида добавл ют, порци ми.при перемешивании и при 0-5с к раствору 8,6 г 2-(5-диметилг1Минометилфуран-2-ил-метилтио ) -этиламина и 12,2 г 4-диметиламинопири0 дина в 80 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают в течение 30 мин при затем при комнатной температуре , массу отфильтровывают и растворитель выпаривают при понижен5 ном давлении. Остаток обрабатывают 80 мл изопропанола и подкисл ют сол ной кислотой в изопропаноле, охлаждают лед ной водой и спуст  30 мин фильтруют. Получают таким образом 15,5 г дИхлоргидрата 1-ок- .

0 сид-Ы- 2-(5-диметиламинометилфуран2-ил-метилтио )-этил- -З-пиридинкарбоксамида (СМ 57755), который после кристаллизации из 95%-ного эта5 нола плавитс  при 160-162°С. Циметидин - 2 циано-1-метил-{2()(5-метилимидазол-4ил )-метилтио(-этил)-гуанидина, ниже называемого ранитидин - N-(2)(5)(ди1летиламино)метил(-фурфурил) .тис (этил)-N-метил-2-нитро-1,1-этендиамин; i СМ 57755 в форме дихлрргйдрата; С15оЬ концентраци  исследуемого продукта, котора  ингибирует 50% повышени  частоты (сокращений), индуцированной гистамином, на изолированном правом предсердии морской свинки; Cljom- концентраци  исследуемого продукта, котора  ингибирует 50% секреции, вызываемой гистамином на выделенной слизистой оболочке желудка морской свинки.

Пример2. К раствору 6,4 г 2-(5-диметиламинометилфуран-З-ил-ме тилтио)-этиламина, 12,7 мл диизопропиламина в 50 мл хлористого метилена добавл ют порци ми при и перемешивании 8,7 г хлоргидрата 1оксид никотиноилхлорида;

Реакционную смесь оставл ют на 3 ч при , затем выпаривают досуха при пониженном давлении/ остаток обрабатывают 40 мл воды и подкисл ют раствор сол ной кислотой. Кислый раствор промывают 2 .раза по 30 мл згтилацетата и фильтруют его через уголь, затем подщелачивают его дела  щелочньш, с помо(аыо концентрированного гидроксида натри . Продукт экстрагируют этилацетатом, органический раствор сушат над безводным сульфатом натрк  и выпаривают досуха . Остаток обрабатывают небольшим количеством диэтилового эфира. После отфильтровывани  кристаллов и перекристаллизации из этилацетата получают 5,2 г 1-оксид-Ы- 2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио ) -этил 3-пиридинкарбоксамида, СМ 57862, т.пл. 76-18 С.

Примерз. К раствору 1 г 1-оксид-Н-Г2-(5-днметиламинометилфуран-2-илметилтио )-этил J-3-пириДинкарбоксамида в 15 мл этанола добайл ют раствор 0,3 г щавелевой кислоты в 10 мл этанола. Осадившуюс  соль отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из 10 мл 95%-ного этанола. Получают таким образом 1 г 1-6ксид-Ы- 2 (5-диметиламинометилфурс1Н- 2-ил-метилтио )-этил7-3-пиридинкарбоксамид-оксалата , СМ 57874, т.пл. 105-107 0.

П р и, м е р 4. К раствору 10,2 г дихлОргрщрата l-oкcид-N-f2-(5-димeтиламинометйлфуран-2-ил-метилтио ) этил -З-пиридинкарбоксамида в 15 мл воды добавл ют гидроксид натри  вплоть до щелочной реакции. Экстрагируют этилацетатом, содержащим 10% этанола, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают ее досуха. Таким образом получают в зкую жидкость, котора  медленно кристаллизуетс . Продукт суспендируют в диэтиловом эфире, отфильтровывают и сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают 6,8 г соединени  общей формулы I, идентичного полученному в примере 2. .

- Пример5. В раствор из 4,5 г 2(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио )этиламина в 40 мл ацетонитрилдобавл ют 5,2 г ангидрида 1-оксидникотиновой 1{ислоты, затем перемешивают реакционную смесь 2 ч при 50бОс и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Поглощают остаток в 20 мл концентрированной гидроокиси натри  и экстрагируют продукт

четыре раза при помощи 30 мл этилацетата . Сушат органическую фазу над безводным сульфатом натри , выпаривают растворитель при пониженном давлении, раствор ют остаток в изопропаноле и обрабатывают его раствором газообразного хлористого водорода в изопропаноле. Получают осадок,-который после кристаллизаци из этанола дает 3,8 г (5-диметиламинометилфуран-2-илмётилтио )этил -3-пиридинкарбоксс1мид-1-оксиддихлоргидрата , идентичного продукту примера 1.

Примерб. В раствор из 2,8 1-оксидникотиновой кислоты в 40 мл хлористого метилена, содержащий 10 мл триэтилги 1ина, добавл ют при в течение 10 мин 2,8 г изобутилхлорфррмиата , растворенного в 15 мл хлористого метилена, затем перемешивают смесь 30 мин при той же температуре. К той же смеси при добавл ют 4,3 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио )этиламна , растворенного в 15 мл хлористого метилана, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем промывают реакционную смесь 10 мл воды. Фильтруют органическую фазу, сушат ее над безводным сульфатом натри  и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок раствор ют в 20 мл изопропанола и подкисл ют раствором газообразного хлористого водорода в изопропаноле. Таким путем получают осадок, который после кристаллизаци из этанола дает 2,1 г (5-диметилг инометил-фуран-2-илметилтио ) эtил}-3-пиpидинкapбoкcaмид-l-oкcиддихлоргидрата , идентичного продукту примера 1.

Прим ер 7. В раствор из 11,6 1-оксидникотиновой кислоты, 11,2 г 4-нитрофенола и 8,2 г триэтиламина в 160 мл хлористого метилена добавл ют 17,6 г бензотриазолилокси-трис (диметил-амино)-фосфоний-гексафторфосфата . Температура смеси повышаетс , и получают раствор, из которого выдел ют активированный сложный эфир. Перемешивают смесь 30 мин, фильтруют осадок к промывают его сначала хлорйстьм метиленом и затем диэтиловым простым эфиром. Получают таким путем 4 г 4-нитроФенил-1оксид-З-пиридинкарбоксилата , т.пл. 234-236°С (разложение).

Полученный таким путем активированный сложнцй эфир добавл ют в раствдр из 3,3 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио )этиламина в 70 мл метанола И; перемешивают смесь 3 ч при . Выпариваиот растворитель , к остатку приливают 30 МП и. сол ной кислоты и промывают кислый раствор три раза 20 мл этилацетата. Довод т рН до 7,8, высаливают хлористым натрием и экстрагируют 6 раз 30 мл этилацетата. Сушат соединенные органические экстракты над безводным сульфатом иатри , .выпаривают растворитель и добавл ют раствор газообразного хлористого водорода в изопропаноле. :Получают таким образом осадок которой после кристаллизации из этанола дает 1,38 г Ы- а-Сб-диметиламнио-метилФуран-З-илметилтио ) этил5 Э-пиридинкарбоксамид-1-оксиддихлор:гидрата , идентичного продукту примера 1, П Р и м е р 8. 5 г 4-диметиламииопиридина раствор ют при комнат ной, температуре в 80 мл адетонитрила и добавл ют в раствор 5,6 г 1оксидникотиновоЯ кислоты. Перемешивают смесь 10 мин при комнатной тем пературе, затем добавл ют 9,2 г дициклогексилкарбодиимида . По истечении 5 Мин при комнатной температуре приливают 8,6 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио )этиламина, растворенного в 20 мл ацетонитрила. Отмечают слегка экзотермическую реакцию (от 20 до и растворение которое по истечении 5 мин становит с  почти полным. Затем перемешивают смесь 4 ч при , фильтруют полученную дициклогексилмочевину и промывают -ацетонитрилом. Реакционную массу выпаривают досуха при пониженном давлении, обрабатывают остаток 80 мл изопропанола и подкисл ют раствор сол ной кислотой в изопропаиоле . Осажденный продукт оставл ют на ночь и фильтруют. Полученный продукт суспендируют влажным в 70 изопропанола, и смесь нагревают при кипении и перемешивании в течение 5 мин. После 3 ч выдергивани  на холоде и после фильтровани  получают 8 г продукта, который после кристаллизации из 30 мл этанола {97,5%ного ) дает 6,9 г М-С2(5-диметиламинометилфуран-2-ил-мётилтио )этил3-3пиридинкарбоксамид-1-оксид-дихлоргидрата , идентичного продукту примера 1, т.пл. 161-163 С. Получают такие же результаты, осуществл   реакцию конденсации с дициклогексилкарбодиимидом при комнатной температуре. Прим ер 9. В суспензию из 2,8 г 1-оксидникотиновой кислоты, 2,5 г 4-диметиламинопиридина, 8,8 г бензотриазолилокси-трис-(диМетиламино )фосфоний-гексафторфосфата в 40 Мл ацетонитрила добавл ют при 20 С и перемешивании 4,3 г 2(5-диметиламинс етилфуран-2-илметилтио ) этилгмина, растворенного в 10 мл ацетонитрила. Отмечают повышение температуры до 30 С и получают раствор , который затем перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении , обрабатывгиот остаток 20 мл концентрированной гидроокиси натри  и экстрагируют 4 раза 40 мл э.тилацетата . После выпаривани  органических экстрактов остаток превращают в дихлоргиддаат раствором газообразного хлористого водорода в изопропгиоле. Получают 7,5 г продукта, который после кристаллизации из этанола дает 5,5 г N-t-2-(Б-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио )этил -З-пиридин-карбоксамид-1-оксид-дйхлоргидрата , идентичного продукту примера 1.

Claims (3)

1. Способ получения 1-оксид-

N-[2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио) -этил J-3 -пйридинкарбокса— мида формулы и его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, > что 2-(5-диметиламинометилфуран-21ил-метилтио)-этиламин формулы /CHj ^хсн₃ подвергают взаимодействию с функциональным производный 1-оксидникотиновой кислоты в органическом растворителе при температуре от 0 до 60°C и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что в качестве функционального производного 1-оксилникотиновой кислоты используют хлоргидрат 1-оксидникотиноилхлорида.

3. Способ по пп. 1 и 2, от л ичающийся тем, что реакцию проводят в присутствии акцептора · протонов.

SU ...10848

СО >

если во время реакции выделяется соляная или другая кислоты, но этот акцептор протонов не является необходимым для получения целевого продукта .