SU1417796A3 - Способ получени простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты) - Google Patents

Способ получени простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1417796A3
SU1417796A3 SU843826165A SU3826165A SU1417796A3 SU 1417796 A3 SU1417796 A3 SU 1417796A3 SU 843826165 A SU843826165 A SU 843826165A SU 3826165 A SU3826165 A SU 3826165A SU 1417796 A3 SU1417796 A3 SU 1417796A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
fifty
eleven
group
pyridine
dioxane
Prior art date
Application number
SU843826165A
Other languages
English (en)
Inventor
Шеффлер Герхард
Энгель Юрген
Яковлев Владимир
Никель Бернд
Тимер Клаус
Original Assignee
Дегусса Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дегусса Аг (Фирма) filed Critical Дегусса Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1417796A3 publication Critical patent/SU1417796A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений р да пиридина , а именно простых пиридин-2- эфиров или пиридин 2-тиоэфиров общей формулы, .
RJ
Н,-Лч ..
Rl -V-X-lCH2)p-,cH2)m/
где R и Rj, - независимо друг от-дру-. га водород, галоген, циано-5 нитро- или аминогруппа или аминогруппа, замещенна  галогенбензильным. остатком или фенил-С -С апкильным остатком С -С -алканоиламиногруппа; С -С-ал- . коксикарбониламиногруппа, гидроксил,, С -С -алкоксйл, карбамоидьна  группа - или МОно- или ди С -С4 алкилкарбамоиль- на  группа; R - водорода, неразвет- 20 вленньй или разветвленный, С.,-Cj-ал- кил, низший алкил 5 замещенный галогеном гидрокси-, фенил-, Сз-Cj-циклоал- кил, низший алкокси-, низший диалкил- амино-, или 153-ди оксолан-2-ильной -25 группой, циклогексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил- низший алкилкарбонил;
X - кислород5 сера, SO или SO,,;
m 1, 2., 3, 4| 30
п О, 1, 2,. 3|
Р О, П 2j
)п
группировка, ли /NKg- хинукли-35
дильный или тропанильный остаток; или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-Н-оксидов, обладающих аналь- гетической активностью,40
Цель изобретени  - разработка на основе известных методов способа получени  новых соединений5 обладающих выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью,45
Примеры с, Общее описание методики дл  примеров 1-21 табл 1 при применении исходного соединени  II,
0,05 моль 80%-ного гидрида натри  суспендируют примерно в 30 мл указан- ного безводного растворител  (см. табЛо 1)о При перемешивании при .комнатной температуре прикапьтают -0,04 моль соответствующего спирта формулы III (Y ОН) или 0,05 моль соответствующего меркаптана формулы III,. причем Y означает SH (обычно растворенного в том же самом растворителе ). Реакци  .протекает с вьделением
5
0
5 - - 0 5
0
35
40
45
водородас Смесь нагревают до . Если используетс  меркаптан, то нагревают до и раствор ют 0,05 моль NaH в 50 ми соответствующего раство- рител о По окончании реакхщи прикапывают 0,05 моль соответствующего хлор- пиридина (обычно в тако1г1 же абсолютном растворителе, предпочтительно при комнатной температуре), и реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение нескольких часов (3-6 ч) . В случае применени  меркаптана при 80-100°Со Затем после охлаждени  гид- ролизуют водой и полученный водный раствор многократно экстрагируют ди- этиловым эфиром или метиленхлоридом« После высушивани  над сульфатом магни  и фильтрации растворитель отгон ют в вакуумео Обработку можно осуществл ть трем  различными пут ми:
A)очистка остатка путем препаративной колоночной хроматографии на силикагеле и при случае путем после- дукщего солеобразовани , например,
с изопропанольным раствором НС1;
Б) очистка путем дистилл ции в вакууме и возможное последукицее соле- образование-как в ПоА);
B)если полученный остаток не сильно загр знен, то можно осуществл ть солеобразование без предшествующей . . очистки
Остаток раствор етс  в изопропано- ле и смешиваетс  с изопропанопьной сол ной кислотой
Выкристаллизовавшуюс  соль отфильтровывают и перекристаллизуют из растворител  о
Таким образом, пол1гченные соединени  нижепйиведенной формулы указаны в табл. 1 о
(СНг), ,(СН2),
Н-сн,
m
Пример 22. 6-Хлор-2-(N-2- фенш1этил)-пипериднл(4)-окси -пиридин
В раствор 8,2 г (0,04 моль) N(2- фенилэтил)-4-оксипипериднна в 60 мл абсолютного диметилацетамида при перемешивании при комнатной температуре порци ми вцос т 1,3 г 75%-ного гидрида натри  Далее добавл ют 5,9 г (0,04 моль) 2,6-дихлорпиридинао Реакционную смесь нагревают 8 ч при 120130 С . После этого охлаждают до комнатной температуры и вливают примерно в 300 мл водЫо Вьтавший кристаллический продукт отдел ют. После 1ч размешивани  в 2 н.водной сол ной-кислоте отсасывают, промывают водой, высушивают и пёрекристаллизуют из этанола. Т.пЛо гидрохлорида 253-254.°Со
Пример 23 о 6-Хдор-2-(пипери- дил-( А )-ти о -пиридин „
Реакци  осуществл етс  в амосфере аргона 0,27 г 80%-ного гидрида натри  (0,009 моль) суспендируют в 10 мл диметилацетамида; охлаждают льдом и добавл ют 0,615 г (0,004 моль) твердого 4-меркапто-пиперидингидрохлори-
да и перемешивают 10 мин, К этой смес затем прикапывают раствор 0,588 г (0,004 моль) 2, 6-дихлорпиридина в 5 мл диметилацетамида и реакционную смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Обработка реакционной смеси: при охлаждении прикапьша- ют 25 МП воды, затем добавл ют 20 мл метиленхлорида, отдел ют органическую фазу, водную фазу встр хивают 2 раза по 15 мл с метиленхлоридом, объединенные, органические фазы промывают двукратно водой по 10 мл каждьй раз, сушат над сульфатом натри , раствор концентрируют на ротационном испарителе , смешивают остаток с 10 мл аб
30 превьш1ать 25°С. Вьвдел ющийс  серо дород абсорбируют продажным раств ром гипохлорита натри ,- По оконча добавлени  баню охлаждени  убирают и оставл ют сто ть в течение ночи
салютного этанола и снова концентрируют . Получают пример но 1,5 мл желтой 35 комнатной температуре. Затем жидкости, которую очищают путем коло- реакционную смесь примерно 60 мин ночной хроматографии на 60 г силика- гел , (высота заполнени  колонны 400 мм, диаметр 22 мм). Элюируют смесью
нагревают путем непрерьтного подн  температуры до 80°С и оставл ют пр этой температуре на 2ч, При испол
40 зовании нисход щего холодильника в слабом вакууме (100 торр) отгон ют далее изопропансл.
850 мл хлороформа, 150 мл этанола и 10 МП концентрированного водного аммиака,
Ползгченный после удалени  элюиру- клцего средства продукт разбавл ют 10 мл эфира, прикапывают эквивалентное количество НС1 в изопропаноле и смесь после добавки затравки дл  кристаллизации оставл ют сто ть в течение нескольких часов в холодиль
В раствор 1026 г (9,066 моль) свежеперегнанного 1-метил-ПИПервдино- на-(4) в 1,5 л изопропанола при перемешивании пропускают сероводород интенсивным током. Температура, реакцион-. ной смеси поддерживаетс  10-15 с.Избыточный сероводород абсорбируетс  в обычном растворе гипохлорита натри ,
После пропускани  примерно в течение 2 ч из раствора начинает вьпсристалли- зовьшатьс  продукт реакции. Газацию продолжают 2 ч. Таким-образом, полученный 1-метилпиперидин-4-бис(гидросульфид )-гидрат отсасывают, дополнительно промывают дважды по 300 мл холодным изопропанолом и дважды по 500 мл диэтиловым эфиром. Вещество хранитс  в эксикаторе над пентоксидом фосфора в темноте и его нужно быстро далее перерабатывать,
350 г (9,-23 моль) порошкообразного боргидрида натри  суспендируют в 2,5 л изопропанола. При перемешиваНИИ порци ми добавл ют 1396 г
(7,7 моль) 1-метилпипе15идин-4-бис- (гидросульфид)-гидрата. Реакци  протекает -экзотермически о Охлаждают на лед ной бане, температура не должна
превьш1ать 25°С. Вьвдел ющийс  сероводород абсорбируют продажным раствором гипохлорита натри ,- По окончании добавлени  баню охлаждени  убирают и оставл ют сто ть в течение ночи
комнатной температуре. Затем реакционную смесь примерно 60 мин
комнатной температуре. Затем реакционную смесь примерно 60 мин
нагревают путем непрерьтного подн ти  температуры до 80°С и оставл ют при этой температуре на 2ч, При использовании нисход щего холодильника в слабом вакууме (100 торр) отгон ют далее изопропансл.
Пастообразный остаток охлаждают до кo fflaтнoй температуры и затем смешивают с 1,5 л диэтилового эфира. Образуетс  хорошо перемешиваема  суспензи . При дальнейшем охлаждении медленно прикапывают 740 мл лед ной воды. После того, как прикапана при
нике. Выкристаллизовавшийс  гидрохло- 50 Р половина количества воды, со- рид 6-хлор-2-(пиперидил-(4)-тио)-пи-держимое колбы снова представл ет собой трудно перемешиваемую пастообразную консистенцию. Дальнейша  добавка
, ридина отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме масл ного насоса при , Т,пл, гидрохлорида 132-1ЗЗ С
воды снова приводит к лучшему переме- gg шиванию и отчетливому разделению между органической фазой и неорганическим остатком бораната. Останавливают перемешивание и эфирную фазу отдел ют Остаток смешивают 3 раза по 500 мл
4-Меркаптопиперидин (гидрохлорид) можно получать например, исход  из 1-метнл-пиперидинона-(4) следующим образом.
воды снова приводит к лучшему переме- gg шиванию и отчетливому разделению между органической фазой и неорганическим остатком бораната. Останавливают перемешивание и эфирную фазу отдел ют Остаток смешивают 3 раза по 500 мл
со свежим эфиром Объединенные оргз нические фазы сушат над сульфатом магни . После фильтрагщи раствор концентрируют при пониженном давлении на ротационном испарителе Остаток подвергают вакуумной перегонкес Из-за низкой температуре кипени  -(токип, ЗЗ-АО С 2 мм рто ст.) 1 метил 4-мер- каптопиперидин улавливаетс  в емкости , охлаждаемой смесью метанола с сухим льдом, К раствору 65,5 г (0,5 моль) 1 метил-4-меркапто-пипери- дина в 300 мл ацетона при перемешивании при прикапывают 59,6 г (0,56 моль) хлорэтилформната Гидрохлорид 1-метил 4-этоксикарбонилмер каптопиперидина при этом- выдел ют в виде кристаллгетеского продукта и по окончании реакции отсасываютj промывают ацетоном и высупиваюто Из соли в водном растворе с цомов ;ью концентрированного водного раствора аммиака вьщел  етс  основание,Эфирный : раствор высушивают, с помощью Na SO j отфильтровьшают и концентрируют Вещество очищают путем дистилл 1щи„ Т. кип, 128-130°С 12 мм рТсСТс
К нагретому до 90°С раствору 100 г (0,48 моль) 1 метил 4-этоксикарбонил- меркапто-пиперидина в 80 мл толуола при перемешивании в течение 30 мин прикапывают 106,3 г ( моль) хлор- этилформиатас Затем нагревают 2ч при 100-110°С, После повторного добавлени  40 г хлорэтилформиата нагревают еще 3ч, После сто ни  в течение ночи при комнатной температуре отсасывают на фи,льтре из стекловолокна в Раствор концентрируют на ротационном испарителе, оста,ток перегон ют Получают 120 г меркапто-пиперидина„ТоКиП 138-140°С мм рт.сто
269,7 г (Is,032 мапь) 1-этоксикар™ бонил 4-этоксикарбонилъ5еркапто™пипе™ ридина раствор ют в смеси из 886 мл (10,3 моль) концентрированной водной сол ной кислоты и 443 мл лед ной ук сусной кислоты о При перемешивании в течение 1 ч кип т т с обратньм холо ,ДИЛЬНИКОМо
После 60 ч реакции раствор концентрируют на ротационном испарителео,
Дл  TorOj чтобы удалить остаточную смесь растворителей, кристаллический остаток смешивают 2-кратно по 200 мл с изопропанолом. После этого растворитель отгон ют. Полученный 4-меркап то-пиперидингидрохлорид перекристал
66
лизуют из этанола. Т„пл.183-184°С (разложение). Выход составл ет 117,6 г и повышаетс  после обработки маточного раствора на 27,5 г; это составл ет примерно 96% от теории.
Пример 24 о 6-хлор-2- Н-метил- пиперидил(4)-тио -пиридин-Н-оксид, 4,9 г (0,03 моль) 2,6-дихлор-пиридин М -оксида прикапьгоают к раствору из 4j5 г (0,035 моль) Ы-метил-4-мер- капто-пиперидина в 20 мл этанола Пиперидиновое соединение находитс  в виде натриевой соли и готов т предварргтельно с помощью 11,9 г (0,035 моль) 20%-ного раствора метилата натри . Реакционную смесь нагревают до 50°С и оставл ют на 3 ч при этой температуре Затем реакционную смесь вьиивают
примерно в 200 лед ной воды, причем выпадает в осадок кристаллическое вещество. Отсасывают его, многократно дополнительно промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из
этанола. Т, пл. 129-130 С,
Исходное вещество - 2,6-дихлор- пиpидин N oкcид - получают, например, следующим образом Раствор из 16 г (0,108 моль) 2,6-дихлор-пиридина и
17 г 35%-но го пергидрол  (соответственно 5,9 г активной HgOj,примерно 05,17 моль) и 250 г трифторуксусной кислоты нагревают в течение 8 ч на - вод ной бане. Внутренн   температура примерно 75°С, После этого раствор выливают в 1,5 л воды. При этом осаждаетс  незначительное количество кристаллического продукта, который I
представл е.т собой неизменньй 2,6-ди- .
хлор-пиридинв После его отсасьтани  раств ор концентрируют далее в ваку- у-ме вoдocfpyйнoгo насоса при Tei-inepa- туре бани 30 35°Сэ Жидкий остаток раствор ют в 500 мл шороформа и
при перемешивании к нему добавл ют безводного поташЛ;до прекращени  газовьщелени  и, сверх того, пока не св жетс  вода. Отфильтровывают при температ уре бани 30-35°С и концентрируют в небольшом вакууме досуха Получаетс  2 5 б-дкхлор-пиридин-М-оксид в виде кристаллического остатка, Т.пл„ 137-138 С„
Пример 25, Получение из соединени  На, где Z означает SH или ОН, и соединени  Ilia, где У означает галогено
Смесь из 0,06 моль соединени  фор- IvIyлы Ilia,, где У - галоген, и .
71
0,06 моль 6-хлор-2-меркапто-пиридин- натриевой соли, например, в 60 мл н-;пропанола кип т т с обратным холодильником в течение нескольких часов (например, 6ч) при перемешивании, После охлаждени  отсасьшают от нерастворившегос  остатка Раствор концентрируют и сиропообразный остаток подкисл ют изопропанольной сол ной кислотой. После разбавлени  ацетоном выкристаллизовываетс  гидрохлорид Кристаллы вьщел ют, промьшают ацетоном и затем водой. Дальнейшую очистку осуществл ют путем перекристаллизации
Из 9,3 г N-мeтшI-2-(2-xлopэтил)- пиперидина и 9 , 6 г 2-натриймеркапто- 6-гхлор-пиридина указанным образом получают 2-(2)-Н-метилпиперидил(2)- этилмepкaптo-6-xпop-пиpидин. Т.пЛо гидрохлорида 165-167°С; перекристаллизацию осуществл ют из смеси этанола с эфиром.
Соединени  согласно примерам 13- 16 табЛо 1 дополнительно получают также следующим .
6-Хлор-2-меркапто-пиридин можно получать, например, следующим образом
К 700 мл н-бутанола добавл ют 103,1 г (0,70 моль) 2,6-дихлорпириди на и 110,0 г (2x0,70 моль) бисульфи- да натри  х HjO (71%-ного) и в. целом кип т т с обратным холодильником в течение 10 ч о При 35°С отсасьтают и фильтрат выпаривают в вакууме при (170 г остатка). Остаток размешивают с 1 л эфира и оставл ют сто ть в течение ночи о Образовавшийс  твердый продукт (натриева  соль) отсасывают , хорошо промьтают эфиром и высушивают в вакууме в течение 24 ч при 35°Со
Примеры 24-46 (табл, 2) относ тс  к введению остатка Rj в соединени  формулы I, где Rj означает водород, путем алкилировани  или ацилировани 
Обща  методика дл  примеров 24-43
Амин формулы I, где R - водород, кип т т с обратным холодильником с .галогенидом формулы ГaлRз (избыток галогенида 10-300 мол-,%) и основанием (2-6-кратный избыток) в растворителе в течение нескольких часов (до тех пор, пока по контролю с помощью тонкослойной хроматографии не будет протекать никакой дальнейшей реакции После охлаждени , отфильтровывани 
177968
осадка и концентрировани  путем удалени  растворител  осуществл ют дальнейшую обработку обычным образом пу- g тем солеобразовани ; в некоторых случа х необходима хроматографическа  очистка на силйкагеле.
Таким образом полученные соединени  формулы
10
С1
Х S
указаны в табл, 2,
Дл  соединений примеров 40 и 44 не может быть указана температура плавлени . Вместо этого дл  характеристики этих соединений привод тс  соответствующие Rf-значени . Дл  соеди- нени  примера 40 Rf 0,79; дл  соеди- нени  примера 44 Rf 0,50,
В обоих случа х элюирующее средство: хлороформ, метанол, 25%-ный
NHj в соотношении 95:4:1,
Услови , при которых определ ли Bbmie на званные Rf-значени , следующие. Определение Rf-значение происходило в камере с насыщением камеры при комнатной температуре; стационарна  фаза: силикагель с толщиной сло  0,25мм (готова  пласт1№а тип 60 F 254, Е Мерк); количество наносимой субстанции мг; элюирунщее средство: хлороформ, метанол, 25%-ный NHj
(95:4:1); зона пробега растворител  14 см.
Идентификацию производили с помощью следуюш 1х специальных окрашивающих агентов: ультрафиолет, 254 нм; иод,
НС1, 25%-на ,
Пример 46, (2,3-Диокси- пропил)-пиперидил-(4)-тио -6-хлорПИрИДИНо
4,85 г (0,0212 моль) 2- пиперидил)- (4)-тио -6-хлор-пиридина (свободное основание) вместе с 1,4 мл глицида и 40 мл изопропанола кип т т в течение 5ч, Изопропанольный раствор концентрируют и смешивают с 6 мл изопро г анольного НС1, Гидрохлорид медленно выкристаллизовьшаетс о Т,Ш1, гидролорида 115-12ГС
-Пример 47, 2- К-метилпипе- ридил)-(4)-окси -3-ацетиламино-6-(4- фтор-бензиламино)-пиридин,
К paCjTBOpy после гидрировани  0,025 моль 2- Н-метш1пиперидил-(4)- окси -3-амино-6-(4-фторбензиламино)- пиридина, который получен путем гид9 ,.14
рировани  4,5 г (0,025 моль) соответствующего З-нитросоединени  в 125 МП диоксана в присутствии ката лизатора палладий-иа-угле при 60 С и давлении 5 бар в атмосфере азота, добавл ют 1,8 мл ацетилхлорида. Вы- павгаий в осадок гидрохлорид отсась - вают на нуче и с помощью раствора гидроксида натри  обычным образом вьщел ют основание. Т.пл гидрохлорида 188-190°С.
Пример 48. 2- К-Метилпипери дил(4)-oкcи -3-этoкcикapбoнилaминo- 6-(4-фтopбeнзилaминo)-пиpидин„
К раствору после гидрировани  0,02 моль 2-tN-мeтилпипepидил-(4)- окси -3 -амино-6-(4-фторбензиламино)пиридина , который получен путем гидрировани  7,2 г (0,02 моль) соответствующего З-нитросоединени  в 125 мл диоксана в присутствии катализатора палладий-на-утле при 60°С и давлении 5 бар, при перемешивании и в атмосфере азота прикапывают 4 мл этилового эфира хлормуравьиной, кислоты Пе- ремепшвают 1/2 ч при комнатной температуре , раствор концентрируют и остаток размешивают со смесью бензап эфир в соотношении 1:1, Выкристаллизовавшеес  вещество отсасьшают и перкристаллизуют из метанола. Т.пл. ди- гидрохлорида 202-207 С,
Свободное основание получают из дигидрохлорида, например, путем обработки раствором гидроксида натри . Т.пло основани  168-169°G (без перекристаллизации ) о
Примеры 49-55 (табл, 3). Эти примеры относ тс  к обмену ме- тильной группы в пиперидиновом.кольце соединений формулы I () на этоксйкарбонильную группу и к последующему отщеплению последней,,
Обща  методика
0,09 моль соединени  формулы I, где , раствор ют в 30 мл тоду- ола и при перемешивании в течение примерно 30 мин прикапьшают к нагретому до 85°С раствору 0,18 моль этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл толуола По окончании прикапывани  еще 6 ч кип т т с обратным холодильником при перемешивании, после охлаждени  отфильтровывают твердые составные части и раствор конценрируют досуха Полученный в результате N-карбэтоксипродукт, как правило , более не очищают и используют в
779610
.виде сырого продукта. Сырой продукт (соединение формулы-1, где Rj CG-OCjHj-) раствор ют в смеси из 80 г концентрированной водной сол ной кислоты и 40 мл лед ной уксусной кислоты. Кип т т в течение 15 ч с обратным холодильником. Затем сгущают досуха, остаток смепшвают с изопро- 10 панолом и снова концентрируют. Твердый остаток очищают путем перекристаллизации . Полученные соединени  следующей формулы
15
R.
,NH
указаны в табЛоЗ.
Пример 56. Обмен метильной
группы ПИПеридинового кольца на эток- сикарбонил и отщепление последнего.
6-Хлор-2 пиперидил-(4)-тио -пипе- ридин-М-оксиДо.
Раствор 3,5 г 2-(1-метилпиперидин- 4-меркапто)-6-хлорпиридин-Ы-оксида в 20 мл этилового эфира xлop rypaвьинoй кислоты кип т т с обратным холодильником при перемешивании. Через 3 ч
добавл ют последующие 20 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты (в целом 3 раза), В целом, следовательно, на- гревают 9ч. После этого концентрируют досуха, Твердьй остаток перекристаллизуют из этанола, .Таким .образом полученный 6-хлор-2- N-карбэ токси- пиперидил-(4)-тио -пиридин плавитс  при 151-152°С.
. 2,4 г (0,0075 моль) карбэтоксисо- , единени  вместе с 7,6 г концентрированной воДной НС1 (0,075 моль) и 5 мл лед ной уксусной кислоты в течение 16 ч при переме мвании кип т т с обратным холодильником, .Затем раствор концентрируют и кристаллический остаток смешивают с 25 мл метанола. Снова выпаривают досуха„ После этого остаток раствор ют в необходимом количестве метанола в момент кипени . После добавлени  кизельгура отфильтровьша- ют и смешивают с эфиром до начинающегос  помутнени . 6-Хлор-2- пиперидил- (4)-тиoЗ-пиpидин-N-oкcидгидpoxлopид выкристаллизовываетс . После сто ни  в течение 1 ч на лед ной бане отсасывают , промывают ацетоном и высушивают . Тс Ш1, .гидрохлорида 232-233 С (разложение),
11141779612
Пример 57. 2- К-Метилп-ипе-нической фазы растворитель отгон ют
ридил-(4)-окси -3-нитро-6-(4-фторбен- в вакууме, кристалл1тческий остаток зиламино)-пиридин, очищают путем колоночной хроматогра-
31 г (0,114 моль) 2-СН-метилпипери-5 Фии на силикагепе (элюирук цее сред- дил-(4)-окси -3-нитро-6-хлорпиридина, ство метанол : аммиак 90:9:1). 15,6 (0,125 моль) 4-фторбензиламина, Вьщел ют два вещества: 400 мг сульфо- 34,5 МП (0,125 моль) триэтиламинана, т.пл, 123-124°С; 2,3 г сульфоксии 70 мл изопропанола в течение 7 ч . да, т,пл. 136-137°С, кип т т с обратным холодилышкомо10Сульфон можно получать, например.
Выпадающий в осадок после охлаждени с большим выходом следуюпщм образом,
триэтиламмонийхлорид отдел ют и маточ-3 г (0,012 моль) 2- К-метилпипеный раствор концентрируют в вакууме ридш1-(4)-тиоЗ-6-хлорпиридина растПри этом выкристаллизовываетс  соеди- вор ют в 30 мп лед ной уксусной кис- нение в виде свободного основани , ко-15 лоты. При перемешивании прикапьшают торое отсасьшают на нуче и высушивают при 40 С раствор 3,5 г (0,022 моль) То пЛо 90-94°Соцерманганата кали  в 50 мл воды (в теП р. и м е р 58, 2- Ы-Метилпипери- чение 60 мин) , По окончании прикапы- дил-(4)-окси -3-амино-6-(4-фторбензил- вани  нагревают 2 ч.при бО С, Образо- амино)-пиридино 20 равшийс  осадок отфильтровывают и
4,5 г (0,0125 моль) 2- 1Ы-метш1пи-раствор концентрируют досуха, Полуперидил- (4)-окси -3-нитро-6-(4-фтор- ченный в результате кристаллический бензиламино)-пиридина и 0,6 г палла- остаток размешивают с эфиром и отса- дн  на активном угле (5%) суспенди-сывают. Т. пл, 124-125°С,
руют в 125 мл диоксана и в течение 25 Прим ер 60, 6-Окси-2- пипери- 5 ч.при 60°С и давлении 5 бар гидри- дш1-(4)-тио -пиридин (шифр Д18 219). рзпот в аппаратуре дл  гидрировани . После удалени  катализатора смешивают с избыточным количеством изопропаноль- Q
ноге HClo Осадившийс  дигидрохлорид 30 отсасывают на нуче и перекристалли- р 6-этокси-2- пиперидип-(4)-тио зуют из этанола при добавке небсшьшого пиридина вместе с 10-15 -кратным мае- количества эфира о Т.пл, дигидрохлори- овым количеством-36%-ной водной сода 245-248 Сол ной кислоты кип т т с обратным хоПример 59,„2- Ы-Метилпипе- 35 лодильником до тех пор, пока, соглас- ридил-(4)-тио -6-хлорпиридинсульфо-но контролю с помощью тонкослойной
ксид и -сульфоНо хроматографии, более не обнаруживает5 г (0,018 моль) 2- Ы-метш1пипе-   никакого этоксисоединени  (нескольриди - (4)-тио -6-хлорпиридингидрохло-, ко часов). После охлаждени  выпари- рида раствор ют в 50 мл метанола,40 вают в вакууме и остаток перекристалС помощью 1 н, водной сол ной кисло- лизуют из этанола. Выход 47%, Т,пл, ты устана.вливают рН 4 и раствор на-дигидрохлорида 284°С,.
гревают до 50 Со При перемешиванииПолучение Соединений общей формуприкапывают 2,4 г (примерно 0,021 моль) . . прикапьгаают 2,4 г (примерно 0,021 моль) 45
30%-ной HjOj, Реакционную смесь на-jl2 l /-
гревают до кипени . Спуст  примерно„ S- /NH
2 ч снова добавл ют 2,5 г 30%-ной2 -
HjOj Через 16 ч реакции избыточную
HjOj разрущают путем добавки концент- so Обща  методика способа дл  приме- рированной муравьиной кислоты, Раст- РОв табл, 4 при применении исходного вор концентрируют при комнатной тем-соединени  II.
пературе и сиропообразный остаток.К 0,02 моль 4-меркаптопиперидинраствор ют в небольшом количествегидрохлорида, суспендированного в 30воды , С помощью концентрированного gg 50 мл безводного растворител , добав- раствора гидроксида натри  подщела-л ют 0,04 моль NaH или метилата натчивают и свободное основание вьщел ют ри . Температура при этом не должна путем многократной экстракции с по-превышать 30°Cs Перемешивают дополнимощью эфира. После высущивани  орга-тельно 1/2 ч. Затем при комнатной
N-Ls- NH
ер 60, 6-Окси-2- п -пиридин (шифр Д18
окси-2- пиперидип-(4
N-Ls- NH
31417796
температуре добавл ют 0,02 моль соответствунлдего 2-хлорпиридина (смотр  по обсто тельствам рассмотренного в таком же безводном растворителе, 10- 30 мл)о Наступает частично экзотермическа  реакци . Перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре частично вплоть до ратуры кипени  с обратным холодильником до тех пор, пока контроль с помощью тонкослойной хроматографии не будет показьгоать наличие дальнейшей реакции о После охлаждени  растворитель- отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в воде и растворитель (предпочтительно в эфире или дихлор- метане) и фазы ра;здел ют. Водную фазу экстрагируют еще раз, объединенные органические фазы после высушивани  над сульфатом магни  или натри , выпаривают в вакууме. Обработку можно осуществл ть двум  различными способами А) очистка-остатка с помощью препаративной колоночной хроматографии на силикагеле и в известньбс случа х последующее солеобразование, например, с раствором НС1 в изопропа- ноле или с помощью другой кислоты; Б) если полученный остаток не сильно загр знен, то можно осуществл ть пр мо солеобразование. В известных случа х еще нужно перекрйсталлизо- ватьо
Анальгетическое действие соединений I.
Описание метода
Haffner-тест.
Опыты (испытани ) проводили, руко- водству :сь методом Haffner, В качестве болевого раздражени  слз жило контактирование артериального зажима с основанием хвоста мыши Испытуемые вещества вводили перорально вместе С носителем Methpcel (продажный но- 45 ситель на основе метилцеллюлозы) в форме водной суспензии,, Число животных , которые в течение 30 с не про вили болевой реакции (грызть клемму ) , выраженное в процентах от общего количества животных в группе, дает анальгетическое действие в указанной дозео
Электроболевой тест/тест на бол.ь, вызванную электрическим током.55
Руководству сь методом, отдельных мьщ1ей помещали на арену, на-:которой их раздражали через решетку на полу током Сипа тока повышалась до тех
по ро за
g пе да ло рол об
10 во ко
пр , бо
15 с пр
С.Т и
20 D1
ни ва
25 пр во и л 
30 CD ги
та
35 ук ак си
40 Ф
ри ; ро
50 г
14
пор, пока животные не начинали реагировать звуковым выражением (вокализаци ) о Иcпьп ye fыe вещества вводили
перорально вместе с носителем (проажный носитель на основе метилцеллю- озы) в форме водной суспензии. Контрольна  группа получала, смотр  по обсто тельствам, то же самое копичество суспензии, котора  содержала только Methocel.
Анальгетическое действие веществ при указанной дозе в виде повышени  болевого порога (в мА) по сравнению
с контрольной группой выражалось в процентах
Сравнение анальгетического дей- С.ТВИЯ соединений I в тесте по Haffner и электроболевом тесте с соединением
D1126, приведено в табл. 5.и 6
Токсичность соединений при испытании их на белых мьшгах, котора  указываетс  в виде CD500 Методика.
Определение оральной токсичности при испытании на белых .мышах производили с помощью установки Миллера и Тейнтера. Врем  наблюдени  составл ло 24 Чс .
Тксичность указьшаетс  в виде CD.  вл етс  дозой, привод щей к гибели 50% подопытньк животных.
Результаты опытов приведены в табл. 7.
Таким образом, приведенные данные указьюают на высокую анальгетическую активность соединений I и низкую токсичность этих соединений
Фор мула изобретени 
1с, Способ получени  простых пи- ридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфи- ров общей формулы
.с„,,
независимо друг от друга водород, галоген, циано-, нитро-, или аминогруппа или аминогруппа , замещенна  га- логенбензильным остатком или фенил-С -С 4.-ал- кильным остатком, С -С -алканоиламино- группа; С -Сф-алкоксигде R и RJ 15 . ,. 1А
карбониламиногруппа, гидроксил, С -С4-алко- кси, карбамоильна  группа или моно- или ди- СJ-С.-алкилкарбамоильна  группа;
- водород, неразветвленный или разветвленный, С -С -алкил, низший алкил, замещенный галогеном гидроксифенил-, CJ-C -циклoaлкшl, низший алкокси-, низший диалкиламино-, или 1,3-диоксалан-2-ильной группой, циклогексил, низпий алкенил, низший алкилкарбонил или цик- логексил-низший алкип- карбонил;
- кислород, сера, SO или
- 1, 2, 3, 4;. .
О, 1, 2, 3;
О, 1, 2;
группировка
x CHzbv
- хинуклидильный или
тропанильный остаток; или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-Н-оксидов, отлича
тем, что соединение об- JL
где R и RJ имеют указанные значени ; Гал- галоген, или его пиридин-N- оксид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
R N/ Р
(CH2)p-Y
где п, m и р имеют указанные значени ; R, имеет указанные значедорода , или означает аминозащитную группу; Y - гидрокси- или меркаптогруппа;
и целевой продукт вьдел ют или в случае необходимости перевод т в суль1779616
фоны или супьфоксиды, снимают аминозащитную группу и полученные соединени  вьщел ют в свободном виде, или в врще солей, или пиридин-К-оксидов 2, Способ получени  простых пири- дин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров общей формулы
10
,,,±У--
5
0
5
0
5
0
где R и R,j - независимо друг от друга водород, галоген, циано-, нитро-, амино группа или аминогруппа, замещенна  галогейбен- зильным остатком или фенил-С -С -алкильным остатком, каноилами ногр уппа, С f-С. -алкоксикарбонил- аминогруппа, гидр оксил, С -С -алкоксил, карбамоильна  группа или моно- или -алкил кар бамоидальна  группа;
RJ- водород, неразветвленный или разветвленный, - С -С -алкил, низший алкил , замещенный галогеном , гидрокси-, : фенил-, С -С -циклоал- КИЛ-, низший алкокси-, низший диалкнламино- или 1,3-диокссхП1ан-2- ильной группой, циклогексил , низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил- низший алкилкарбонил; кислород, сера, SO или SO,
5
X -.
m 1,2, 3, 4; n О, 1, 2, 3; Р О, 1. 2;
0
группи- ровка
-
сн)„
tCHaln,
NRs
хинуклкдиль- ный или тропанильный остаток;
55
или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-К-оксидов, отличающийс  щей формулы
тем, что соединение
где R и RJ имеют указанные значени ; Z - гидроксил- или меркаптогруппа , или его пиридин-N-оксид
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
n, m и p имеют указанные значени ;
Rj имеет указанные значе- ни , за исключением водорода , или означает аминозащитную группу; Y - галоген, С -С -алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа ,
и целевой продукт вьдел ют или в случае необходимости перевод т в суль- фоны или сульфоксиды, снимают амино- защитную группу и полученные соедине- ни  вьдел ют в свободном виде, или р виде солей, или пиридин-Х-оксидов,
Таблица
i:L::riini: i:i a::i:: :z:
..J
16 6-Cl
б-СН,
6-ОСНз
6-Б 5-С1
3-С1
н н н
н
S
Примечание: ДМСО диметилсупъфоксид; ДМФ диметилформамид} ДМАЦ
диметилацетамидо Штрих (-) в столбце Алк означает, что здесь группа Алк отсутствует
Малеаты получали с помощью изопропанольного растйора
малеиновой кислоты
Малеаты получали с помощью малеиновой кислоты в .ацетоне и перекристаллизовьшали из этанола,
.Таблица 2
26
(сн,)27 CHjCH CHj
28 CHjCHjOH
29 CHjCHjCO:i:: :z:
..J.
в 184-187
дмсо
216-218 дигидр охл о- рид
165-167 198-199
134-136 малеат
125-126 малеат
.Т.пло, С
-ТЭА
ТЭА
уол NaHCOj
ТЭА
ТЭА
К, СО,
ТЭА ТЭА ТЭА
Малеат
Оксалат
Основание
НС1
НС1
Оксалат
Оксалат
НС1
Оксалат
126-127 134-136
67-70 169-173 172-175 175-178 155-1-56 203-205
160
35 СН,СН(СН. )-СН,
36 CHjCHjCHjF
CHjCHjCHjNCCHj)
-(Н)
COCHj
COCHjCH-/H/
СН,-
/0-1
(CH.)jCH(
43(СН,)з
и
44(CHj)j-CbCH3
При м е ч а ни е: ТЭА триэти амин ДМАЦ диметилацетамид,
i:i:i:ii:i:
3
NaHCOjМалеат135-136
NaHCO,НС1167-169
NaHCO,НС1273-277
NaHCOj/KjCO HCl205-206
ТЭАОснование210-215
KjCOjОснованиек , со.НС1173-175
ЫаНСОз/ Оксалат 176-178
ТЭАНС1198-201
ДМАЦ/толуоп NaHCO,/ Основание - - /К,СОз
Таблица 3 То пп., С 219-220 - 144-145 132-133 256-257 243-244 211-212 201-202
23
1417796
24 Табли.ца 4
27
D18219
D17555 D17556
1417796
28 Продолжение табл.5
Таблица 6
19,5 31,6 15,8
50
50
10
20
29
1417796
30 Продолжение табл.6
31141779632
Продолжение табЛо 7

Claims (2)

Формула изобретения
1 D 16 218 210 4 D 16 277 Более 200 5 D 16 903 Более 200 6 D 16 904 Более 200 8 D 16 938 Более 200 9 D 17 002 95 10 D 17 092 Более 150 12 D 16 222 75 13 D 16 294 180 14 D 16 300 Более 200 15 D 16 481 Более 200 16 D 16 586 142 17 D 17 244 Более 200
Продолжение табл0 7
2 -у---- 1 -----—-у— 18 1 D 17 256 Более 150 19 D 17 298 Более 200 20 В 17 299 Более 200 21 D 17 379 Более 200 23 В 16 949 90 24 D 18 050 Более 120 25 D 17 003 Более 100 26 В 16 819 Более 100 27 D 17 104 27.0 28 D 17 114 Более 100 , 30 D 17 180 175 31 D 17 183 Более 150 32 В 17 240 Более 200 33 D 17 242 Более 100 34 D 17 243 Более 200 ‘ 35 В 17 251 Более 200 36 D 17 254 Более 200 37 D 17 255 Более 200 38 В 17 259 Более 150 39 D 17 260 Более 200 40 В 17 261 Более 200 41 В 17 295 Более 150 42 D 17 348 Более 100 44 D 17 356 155 45 D 17 384 Более 200 46 В 17 168 Более 120 47 D 17 030 Более . 200
141779-6 п .-, * Продолжение таол. 7
г. Т т 3 48 D 17 031 Более 200 49 D 17 007 50 50 D 16 818 120 .51 D 16 949 90 52 D 17 097 Более 100 53 D 17 258 160 54 В 17 355 Более 150 56. D 18 086. Более 150 57 D 16 948 Более 150 58 D 17 002 95 59 D 16 924 (супь- Более 150
фоксид)
59 В 16 фон) 928 (суль- Более 150 D 18 219 Более 150 D 17 555 Более 200 D 17 556 Более 100 D 17 562 Более 120 ¥ D 18 271 Более 160 D 18 328 Более 150 D 18 414 Более 120 D 18 432 Более 150 D 18 529 Более 180 D 18 5.87 Более 170 D 18 604 Более 160 D 18 614 Болене 200 D 18 616 Более 160 D 18 147 Более 150 D 18 586 Более 200
Продолжение табл. 7
1 2 35 сн2сн(сн3)-сн3 36 ch2ch2ch2f 37 сн2сн2сн2n(сн3) 38 -<й> 39 сосн3 40 СОСН2СН-^н) 41 сн,-<] 42 (СН^СН/0!: 43 <снг), · 44 (сн2)г-о-сн3 45 Чй> Д17555 -(сн2)г-сн3 Д 1755.6 -(сн2)2-с<^ | Д17562 -сн(сн3)2
— — ---— 3 г--- 1 6 1 ДМАЦ/толуол NaHC03 Малеат 135-136 ДМАЦ/толуол NaHC03 НС1 167-169 ДМАЦ/толуол NaHC03 НС1 273-277 ДМАЦ/толуол NaHCO3/К2 С03НС1 205-206 Диоксан ТЭА Основание 210-215 Диоксан к2со3 Основание - - дмдц К2СО3 НС1 173-175 Толуол NaHCO3/ /к2со3 Оксалат 176-178 Диоксан ТЭА НС1 198-201 ДМАЦ/толуол NaHC03/ /К2СО3 Основание · Толуол NaHC03 НС1 208-210 Диоксан Триэтиламин Оксалат 148 Толуол/ДМА к2со3 Оксалат 167-168 Диоксан Триэтил- Оксалат 153-155
амин
При меч а ни е: ТЭА = триэтиламин; ДМАЦ = диметилацетамид,
Таблица 3
Пример Т'~ т ! 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1! Соль То пл., ° 49' 6-С1 О НС1 219-220 ''' 50 6-С1 . S Малеат 144-145 51 6-С1 S НС1 132-133 52 н S • 2НС1 256-257 53 6-СН3 S 2НС1 243-244 54 5-С1 S НС1 211-212 55 3-С1 S НС1 201-202
R1 1 1 1 ' 1 1 1 SO I 1 f 1 1 1 1 1 1 1 ι 1 1 1 1 1_________________J Растворитель Вариант очистки Соль Таблица 4 Т.пл., °C Выход, % Шифр 3-conh2 - . ДМА Б Основание 172-173 41 D18271 4-CONH2 6-C1 ДНА А Оксалат 242-243 13 D18328 6-NH-CH2— - . ДМА Б. 2НС1 193-196 36 D18414 з-сон(с2н^2 - ДМА Б Оксалат 130-132 34 D18432 4-CONH-CH3 6-C1 ДМА Б Малеат 169-171 14 D18529 з-ос2н5 - · •ДМА Б 2-НС1 159-161 40 D18587 3-CN - ДМА Б НС1 227-230 26 D18604 5-NO2 - ДМА Б Малеат 148-153 23 D18614 з-ос2н5 6 -Cl ДМА Б НС1 239-242 75 D18616 Этанол А НС1 237-239 22
Таблица 5
Соединение по примеру Электроболеь Доза, мг/кг перорально ой тест % дей- ствия Haffner-теса Доза, мг/кг перорально % действия D 1126 50 0 50 0 125 15 100 33 283 50 173 50 1 50 31 8 50 ' 4 50 16 - - 5. ' - . · - 71 50 6 - - 71 50 8 50 31 . - - 9 - - 50 20 10 - - 50 60 12 50 50
25 1417796 26
Продолжение табл» 5
Соединение по примеру Электроболевой тест Haffner-тест Доза, нг./кг перорально X действия Доза, мг/хг перорально X действия 13 87 50 29 50 14 50 14 100 50 15 14 50 - 16 10 50 14 50 17 50 23 50 80 18 50 16 50 100 19 18 50 10 50 20 50 14 50 30 21 50 20 50 30 23 3 50 4 50 24 50 18 50 20 25 50 19 20 50 26 20 43 20 20 27 9 50 12 50 28 13 50 11 50 29 50 10 50 50 30 5 4 ГЧ 50 7 50 31 50 54 50 40 32 50 25 50 30 33 7 50 11 50 34 . 6 50 8 50 35 10 50 1° 50 36 8 50 6 50 37 50 30 - - 38 8 50 50 70 39 50 44 50 10
Продолжение табл.5
Соединение по примеру Электробалевой тест Haf fпег-тест . Доза, мг/кг X дей- Доза, мг/кг X д ей- 3 перорально ствия перорально ствия
40 50 21 50 41 32 50 9 50 42 11 50 17 50 44 9 50 12 50 45 20 50 22 50 46 25 50 33 50 47 50 22 - - 48 50 18 50 30 49 11 50 7 50 50 7 50 7 50 51 3 50 .4 50 52 20 30 20 67 53 10 50 50 90 54 49 50 ' 39 50 57 50 28 - - 58 - 50 20 59 20 10 20 . 20 (сульфоксид) 20 37 20 20 (суль-
_____
Таблица 6
Шифр Электроболевой тест Haffпег-тест Из табл,2 Из табл,4 ______ Доза, мг/кг перорально X дей- ствия Доза, мг/кг перорально X действия
D18219 50 19,5 50 10 D17555 50 31,6 - -
D17556
15,8
3 0
Продолжение табл.6
Шифр Электроболевой тест НаЪЬпег-тест Из табл,2 Из табл.4 Доза, мг/кг .перорально X действия Доза, мг/кг перорально X действия D17562 J 50 56,6 50 30 D18271 50 20,1 - - D18328 50 27,1 10 10 D18414 50 52,2 50 20
D18432 50 15 *“ D18529 50 ' 26 47 50 D18604 50 45,6 50 40 D18614 68 50 28 50 D18618 — 50 30
Таблица 7
Соединение по примеру
Шифр
CDy0, мг/кг (введение оральным способом)
1 2 3 4 п 6 7 8 Г “ 1 0 16 6-С1 н S 2 и 2 ДМСО в 184-187 17 6-СН, н S - 2 2 ДМСО Б 216-218 дигидрохлорид 18 б-осн3 н S - 2 2 ДМСО Б 165-167 19 6—Б н S - 2 2 ДМСО В 198-199 20** 5-С1 н S - 2 2 Толуол В 134-136 малеат 21** 3-С1 н S - 2 2 ДМСО В 125-126 малеат
Примечание: ДМСО = диметилсульфоксид; ДМФ = диметилформамид; ДМАЦ = = диметилацетамидо Штрих (-) в столбце Алк означает, что здесь группа Алк отсутствует»
Малеаты получали с помощью изопропанольного раствора малеиновой кислоты»
Малеаты получали с помощью малеиновой кислоты в .ацетоне и перекристаллизовывали из этанола,
Табл и ц а 2 Пример R3 Растворитель Основное соединение Соль Т.пл», °C l·1.' I I 1 1 1 1 1 ' 1 1 1 1 1 1 1 1. 1 1 1 1 1 1 №1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 I 1 1 1 1 1 1 1 1 4>| 1 1 1 1 1 1 1 1 5 — 6 26 (сн2)Н§> Диоксан ТЭА Малеат 126-127 27 сн2 сн=сн2 Диоксан ТЭА Оксалат 134-136 28 сн2сн2он Ксилол к2 со3 Основание 67-70 29 сн2сн2со-^Н^ Диоксан ТЭА НС1 169-173 зо С3Н7 Диоксан ТЭА НС1 172-175 31 СН2-©> Диоксан ТЭА Оксалат 175-178 32 к -С6НИ ДМАЦ/толуол NaHCO3 Оксалат 155-156 33 С2Н5 Диоксан ТЭА НС1 203-205 34 СН(СН3)2 Диоксан ТЭА Оксалат 160
Продолжение табл.2
1 6 фоны или сульфоксиды, снимают аминозащитную группу и полученные соединения ваделяют в свободном виде, или 5 в виде солей, или пиридин-Н-оксидов.
2о Способ получения простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров общей формулы ?J_0'X-(CH2)p-<((™22}nm> Ν-Β» карбониламиногруппа, гидроксил, С1-С4-алкокси, карбамоильная группа или моно- или ди- С(-С£-алкилкарбамоильная группа;
R3- водород, неразветвленный или разветвленный, СТ-С^-алкил, низший алкил, замещенный галогеном гидроксифенил-, Cj-С-циклоалкил, низший алкокси-, низший диалкиламино-, или 1,З-диоксолан-2-ильной группой, циклогексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил-низший алкилкарбонил;
X - кислород, сера, SO или SO,;
m = 1, 2, 3, 4;· π =0,1, 2, 3;
р = 0, 1, 2;
группировка
-Огде R1 и R, - независимо друг от друга водород, галоген, 15 циано-, нитро-, аминогруппа или аминогруппа, замещенная галогенбензильным остатком или фенил-С1-С4-алкильным 20 остатком, С .,-С4-алканоилами ногр уппа, С f-С4-алкоксикарбониламиногруппа , гидр оксил, С1-С4~алкоксил,· карба25 моильная группа или моно- или ди-^-С^-алкил кар бамоидальная груп- хинуклидильный или тропанильный остаток; или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-Н-оксидов, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Rf и R, имеют указанные значения; Гал- галоген, или его пиридин-Nоксид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы па;
R3- водород, неразветвленный или разветвленный, С^-С^-алкил, низший алкил, замещенный галогеном, гидрокси-, фенил-, С^-С^-циклоалкил-, низший алкокси-, низший диалкиламиноили 1,3-диоксолан-2ильной группой, цикло:гексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил- низший алкилкарбонил;
X -кислород, сера, SO или /(СН2)П ^(СН2)П >-(CH2)p-Y
so2 • 9 m = 1, 2, 3, 4; n = 0, 1, 2, 3; Р = 0, 1» 2j
где п, ш и р имеют указанные значения;
R3 имеет указанные значения, за исключением водорода, или означает аминозащитную группу;
Y - гидрокси- или меркаптогруппи-_ ровка V'4CH2)nj'z 5 “ хинуклидильный или тропанильный остаток;
группа ;
и целевой продукт ваделяют или в случае необходимости переводят в сульили их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-№-оксидов, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R и R? имеют указанные значения;
Z - гидроксил- или меркаптогруппа, или его пиридин-N-оксид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где п, m и р имеют указанные значения;
R3 имеет указанные значения, за исключением водорода, или означает аминозащитную группу;
Y - галоген, С4-С4-алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, и целевой продукт вьделяют или в случае необходимости переводят в сульфоны или сульфоксиды, снимают аминозащитную группу и полученные соединения вьщеляют в свободном виде, или р виде солей, или пиридин-Ы-оксидов.
Таблица 1
134-136
ДМСО
6-С1
6-С1
6-С1
6-С1
6-С1
3-NH
Н
6-С1
6-С1
6-С1
6-С1 з no2
ДМСО
ДМАЦ
ДМАЦ
ДМФ
ДМСО
ДМСО
ДМСО
ДМСО
ДМСО
3-N0
3-NHCQCH
Тропанил-(З)остаток Хинуклидил(3)остаток
Диоксан
Диоксан
Диоксан
110-113
147-148
168-169
214-216
245-250
240-241
226-230
250-251
241-243
155-157
132-134 (малеат)
Ж.
110-112 малеат
1417796 20
Продолжение табл.1
1. Способ получения простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров общей формулы где R1 и R2 - независимо друг от друга водород, галоген, циано-, нитро-, или дозе.
Электроболевой тест/тест на боль, вызванную электрическим током.
Руководствуясь методом, отдельных мышей помещали на арену, на которой их раздражали через решетку на полу током. Сипа тока повышалась до тех аминогруппа или аминогруппа, замещенная га55 логенбензильным остатком или фенил-С1-С+-алкильным остатком,
С1-С4-апканоиламиногруппа; С4-С4-алкокси1 5
2 3 D 17 182 Более 180 D 17 384 Более 200 D 17 451 Более 150 D 17 519 Более 120 D 18 329 Более 150 D 18 433 Более 160 D 17 586 Более 50 D 17 863 . Более 120 D 17 637 Более 140
D 1126
1530
Редактор >Н. Киштупинец Составитель И. Бочарова Техред Л.,0лийнык Корректор М. Демчик
Заказ 4081/59 Тираж 370 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР' по делам изобретений и открытий
113035, Москва; Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
SU843826165A 1983-12-28 1984-12-21 Способ получени простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты) SU1417796A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3347276 1983-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1417796A3 true SU1417796A3 (ru) 1988-08-15

Family

ID=6218282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843826165A SU1417796A3 (ru) 1983-12-28 1984-12-21 Способ получени простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты)

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4643995A (ru)
EP (1) EP0149088B1 (ru)
JP (1) JPS60169476A (ru)
KR (1) KR870000354B1 (ru)
CN (1) CN85101353A (ru)
AT (1) ATE40131T1 (ru)
AU (1) AU566560B2 (ru)
DD (1) DD231354A5 (ru)
DE (2) DE3443968A1 (ru)
DK (1) DK613384A (ru)
ES (1) ES8607014A1 (ru)
FI (1) FI84062C (ru)
GB (1) GB2152048B (ru)
GR (1) GR82596B (ru)
HU (1) HU194209B (ru)
IL (1) IL73608A (ru)
NO (1) NO164237C (ru)
PT (1) PT79736B (ru)
SU (1) SU1417796A3 (ru)
ZA (1) ZA848275B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA836994B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4853027A (en) * 1986-09-08 1989-08-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phytotoxic 2-alkyl-5-(heterocyclic)-pyrrole-3,4-dicarboxylates
EP0287908A3 (de) * 1987-04-18 1989-12-27 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue stickstoffhaltige, cycloaliphatische Verbindungen mit einem Aminosäurerest sowie einem Pyridinrest
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
FR2655649B1 (fr) * 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
MX9100517A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
IL107184A (en) * 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
CA2306477A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
JP2003529547A (ja) * 1999-09-14 2003-10-07 アボット・ラボラトリーズ 化学シナプス伝達のコントロールに有効な３−ピロリジニルオキシ−３’−ピリジルエーテル化合物
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
CN100368409C (zh) * 2003-06-24 2008-02-13 神经研究公司 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其用于制备单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1997640A (zh) * 2004-06-04 2007-07-11 艾尼纳制药公司 作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US7413805B2 (en) * 2005-02-25 2008-08-19 Fry's Metals, Inc. Preparation of metallic particles for electrokinetic or electrostatic deposition
NZ565898A (en) * 2005-09-16 2010-07-30 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
MY147661A (en) 2006-05-19 2012-12-31 Abbott Lab Fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
MY148544A (en) 2007-05-23 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2010048014A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
CA2739917A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
JP2012506374A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630125A (ru) *
GB1041342A (en) * 1962-03-27 1966-09-07 Degussa New pyridine derivatives
GB1054338A (ru) * 1963-07-11
US3308129A (en) * 1964-06-05 1967-03-07 Smith Kline French Lab 3-tropanyl esters of atropic and thioatropic acids
GB1306139A (ru) * 1970-08-06 1973-02-07
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
FR2187317B2 (ru) * 1972-06-07 1975-06-20 Hexachimie
US3956294A (en) * 1972-06-22 1976-05-11 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Substituted pyridine compounds
US3947463A (en) * 1972-06-22 1976-03-30 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Certain 2-amino-nicotinonitrile derivatives
US3980659A (en) * 1972-06-22 1976-09-14 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Certain 6-amino-4-hydrocarbyl-nicotinamides
US4061642A (en) * 1972-06-22 1977-12-06 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2,4,6-Trisubstituted-3-pyridine carboxamides
US3946024A (en) * 1972-06-22 1976-03-23 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2-Hydrocarbyloxy-pyridine compounds
US3954782A (en) * 1972-06-22 1976-05-04 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft 2,6-Hydrazino-3-pyridine carboxyamides
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4203990A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1190942B (it) * 1982-08-04 1988-02-24 Poli Ind Chimica Spa Composto ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria,suo procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 1191302, кл. С 2 С, 1970. Патент Бельгии № 630125, кл. С 07 D, 1963„ *

Also Published As

Publication number Publication date
IL73608A0 (en) 1985-02-28
GB8432162D0 (en) 1985-01-30
GR82596B (en) 1985-04-29
NO845250L (no) 1985-07-01
NO164237B (no) 1990-06-05
DD231354A5 (de) 1985-12-24
AU566560B2 (en) 1987-10-22
FI845126L (fi) 1985-06-29
DK613384A (da) 1985-06-29
DK613384D0 (da) 1984-12-20
NO164237C (no) 1990-09-12
US4643995A (en) 1987-02-17
PT79736A (de) 1985-01-01
ES539076A0 (es) 1986-05-16
ES8607014A1 (es) 1986-05-16
CN85101353A (zh) 1986-10-15
JPS60169476A (ja) 1985-09-02
FI84062C (fi) 1991-10-10
HUT36115A (en) 1985-08-28
GB2152048A (en) 1985-07-31
HU194209B (en) 1988-01-28
KR850004755A (ko) 1985-07-27
EP0149088A1 (de) 1985-07-24
ZA848275B (en) 1985-08-28
AU3699684A (en) 1985-07-04
FI845126A0 (fi) 1984-12-27
PT79736B (de) 1986-12-30
ATE40131T1 (de) 1989-02-15
KR870000354B1 (ko) 1987-03-05
EP0149088B1 (de) 1989-01-18
FI84062B (fi) 1991-06-28
GB2152048B (en) 1987-11-11
DE3443968A1 (de) 1985-10-31
IL73608A (en) 1987-12-31
DE3476205D1 (en) 1989-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1417796A3 (ru) Способ получени простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты)
US5877187A (en) Benzimidazole derivatives with antihistaminic activity
DE69730490T2 (de) Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel
SU1375127A3 (ru) Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов
US5599830A (en) Sulphorous derivatives of imidazole and their use as medicaments
WO1993014084A2 (en) Piperidine derivatives
RU2738844C2 (ru) Содержащее заместитель, представляющий собой бутан, в гетероциклическом кольце производное пиридона для лечения фиброза и воспалительных заболеваний
PT91351B (pt) Processo para a preparacao de derivados de alcoxi-4-(1h)-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem
RU2168508C2 (ru) Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
KR101907573B1 (ko) 비대칭적 유레아 및 그 의학적 용도
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
IL123600A (en) History of quinolone - 2 (1H), their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0722942A1 (de) Indolpiperidin-Derivate
CZ20014302A3 (cs) Sulfonylaminoderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP2004513125A (ja) 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬
DE60110278T2 (de) 4-Sulfonamid-Piperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE60215313T2 (de) Indolderivate und deren verwendung als gnrh antagonisten
CA2254974A1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0750614B1 (en) Quinazolinyl-amino derivatives having alpha-antagonist activity
EP0105397B1 (de) Schwefelhaltige Indolderivate
EP0206225A2 (de) Indolderivate
EP0203435A2 (en) Novel pyridine derivatives and process for preparing the same
EP0121716B1 (de) Indolderivate
EP0206747B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders, and a process for producing the derivatives
PT94779B (pt) Processo para a preparacao da diamida do acido n,n-bis-(alcoxi-alquil)-piridino-2,4-dicarboxilico e de composicoes farmaceuticas que as contem