NO164237B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2-etere henholdsvis pyridin-2-tioetere med en nitrogenholdig, cykloalifatisk ring. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2-etere henholdsvis pyridin-2-tioetere med en nitrogenholdig, cykloalifatisk ring. Download PDF

Info

Publication number
NO164237B
NO164237B NO845250A NO845250A NO164237B NO 164237 B NO164237 B NO 164237B NO 845250 A NO845250 A NO 845250A NO 845250 A NO845250 A NO 845250A NO 164237 B NO164237 B NO 164237B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compounds
residue
alkyl
Prior art date
Application number
NO845250A
Other languages
English (en)
Other versions
NO845250L (no
NO164237C (no
Inventor
Gerhard Scheffler
Juergen Engel
Vladimir Jakovlev
Bernd Nickel
Klaus Thiemer
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of NO845250L publication Critical patent/NO845250L/no
Publication of NO164237B publication Critical patent/NO164237B/no
Publication of NO164237C publication Critical patent/NO164237C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Fra belgisk patent nr. 630 125 er pyridinderivater med den følgende generelle formel
og deres salter kjent. I denne formelen betyr R, og R- alkylrester, fortrinnsvis slike, som er sammensluttet til en ring, som ytterligere kan inneholde et heteroatom, spesielt oksygen. Alk betyr en lineær eller forgrenet, lavere alkylen-kjede med høyst 4 karbonatomer, X betyr svovel,
oksygen eller NH-gruppen. Y kan bety et halogenatom, fortrinnsvis i 3-stilling, en alkyl-, trihalogenmety1- eller alkoksygruppe, eller også resten -CN, -COOR eller -CONR-^R^
hvorved R, R^og R^er like eller forskjellige, og betyr hydrogen eller lavere alkylgrupper.
Fra det belgiske patent 650 361 er også de tilsvarende sul-
foner og sulfoksyder av de foran nevnte forbindelsene kjent (X i den foran angitte formel = SO eller SC^).
Disse forbindelser angis å ha en analgetisk, hhv. anti-flogistisk virkning.
Videre er det fra den europeiske patentpublikasjon 21 973 kjent 4-amino-l-(2-pyridyl)-piperidiner med følgende formel og deres farmasøytisk godtagbare salter:
hvor R står for hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl,
lavere alkoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, lavere-alkyltio, trifluormetyltio, fenoksy, en fenoksygruppe som er substituert i fenylkjernen med halogen, trifluormetyl,
lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller cyano, fenyltio eller en fenyltio-gruppe som er substituert i fenylkjernen med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller cyano.
For disse forbindelser angis det en appetittnedsetten.de virkning.
Endelig beskrives det i det tyske Off. skrift. 22 30 392 pyridinforbindelser med følgende generelle formel:
hvori
X betyr en eventuelt forgrenet og/eller substituert alkyl-,
eventuelt forgrenet og/eller substituert alkenyl-, eventuelt substituert cykloalkyl-, aralkyl-, aryl-gruppe eller en heterocyklisk rest, eller dersom Y er forskjellig fra hydrogen, også hydrogen.
Y betyr en cyan-, amino-, nitroso-, nitro-, en eventuelt forgrenet og/eller substituert alkyl-, eventuelt forgrenet og/eller substituert alkenyl-, eventuelt substituert cykloalkyl-, aralky1-gruppe eller rester
eller der som X er forskjellig fra hydrogen, også hydrogen,
2^ bl. a. betyr restene -OR12'SRi2el-1-er _S02R12,
Z2 bl.a. betyr et klor- eller brom-åtom, en cyan-, hydroksy-eller merkaptogruppe, og
R. og R2 eventuelt kan være en forgrenet og/eller substituert alkyl-, en eventuelt forgrenet og/eller substituert alkenylgruppe, R2dessuten også en eventuelt substituert cykloalkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe,
R^ og R4 står for hydrogen, en eventuelt forgrenet og/eller substituert alkyl-, eventuelt substituert cykloalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, hvorved alkylrestene R^og R^også kan være sammenbundet direkte eller over et heteroatom, og
R12står for en eventuelt forgrenet og/eller substituert alkyl-, en eventuelt forgrenet og/eller substituert alkenyl-, en eventuelt substituert cykloalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe.
Disse forbindelsene er mellomprodukter, spesielt for fremstilling av fargestoffer. Det angis også at disse forbindelsene er av interesse som skadedyrbekjempelsesmidler og for farmasøytiske formål.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor restene ^ og R2er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, halogenatomer, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en aminogruppe som er substituert med en fenylrest, en mono- eller dihalogenfenylrest med en fenylrest,
en mono- eller dihalogenfenylrest eller en fenyl-C -C -
14
alkylrest, en C^-Cg-alkanoylaminogruppe, en C-^-Cg-alkoksy-karbonylaminogruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, en C-^-Cg-alkoksygruppe, resten er hydrogen, en C^-Cg-alkylgruppe, en Cg-Cg-alkenylgruppe, en C^-Cj-cykloalkylgruppe, en fenyl-C^-C^-alkylgruppe, eller en C-^-C^-alkylgruppe, som på samme C-atom inneholder en C^-C^-alkylendioksygruppe, eller R^betyr en C-^-Cg-alkylgruppe, som er substituert en eller to ganger med hydroksygrupper, halogenatomer, di-C^-Cg-alkylaminogrupper, C^-C^-cykloalkylkarbonylgrupper, X betyr oksygen, svovel,
SO eller SO.,; Alk er alkylen med 0-4 C-atomer og n og m er like eller forskjellige, og kan anta tallene 1-3, hvorved n også kan være 0, når Alk er alkylen med minst et karbonatom, og m i dette tilfellet antar tallene 2-4, og hvorved grupperingen
også kan utgjøre kinuklidylresten eller tropanylresten, så vel som deres pyridin-N-oksyder, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel eller dens pyridin-N-oksyd, hvor R^og R2har de angitte betydninger, og Z har den nedenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvorved, i formel III , n og m og Alk har de angitte betydninger, Rg dessuten også kan være gruppen T, og T er en vanlig aminobeskyttelsesgruppe, og Y er et halogenatom, en ci~ c§~ alkyl-sulfonyloksygruppe eller en aryl-sulfonyloksygruppe, dersom Z i formel II er en hydroksygruppe eller en merkaptogruppe; eller Y betyr en hydroksygruppe eller en merkaptogruppe, dersom Z i formel II er et halogenatom; og en til-stedeværende gruppe T avspaltes, og/eller i forbindelser med formel I, overføres restene R^, R2og R^til andre herfor mulige betydninger, og/eller forbindelser med formel I, hvor restene R^-R^så vel som Alk, X, n og m har de angitte betydninger, overføres til de tilsvarende sulfoner, sulfoksyder, eller pyridin-N-oksyder, og de oppnådde forbindelser over-føres til deres salter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er farnakolonisk virksomme. Spesielt har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en utpreget og sterk analgetisk virkning. De har dessuten også
en blodtrykksenkende virkning.
Det er også en oppgave for oppfinnelsen å stille til for-føyelse forbindelser ved gunstige farmakologiske egen-
skaper, som eksempelvis kan anvendes som analgetisk virk-
ende legemidler.
Følgende forklaringer angir de vesentlige angivelsene
ifølge oppfinnelsen:
Særlig viktig er slike forbindelser med formel I hvor X
er svovel, en av restene hhv. R2hydrogen, den mettede, nitrogenholdige ringen er en piperidylrest, som er direkte forbundet med svovelatomet (Alk = C-atomer, dvs. Alk bort-faller), og R3hydrogen, en C^-Cg-alkenylgruppe (lineær eller forgrenet) eller en lineær eller forgrenet C^-Cg-alkylgruppe, som ved det endestående C-atomet også kan inneholde 2 C-^-C^-alkoksygruppper eller en C.j-C^-alkylendioksy-gruppe. Herved inneholder pyridinringen fortrinnsvis en substituent som tilsvarer de angitte betydninger for Rj/R2, fortrinnsvis er denne substituent et halogenatom (eksempelvis klor), som særlig befinner seg i 6-stilling i pyridinringen .
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel
I fra forbindelser med formlene II og III, gjennomføres
i et løsnings- eller dispergeringsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis 40 og 150°C, særlig 50
og 120°C. Som løsnings- hhv. dispergeringsmidler kommer eksempelvis på tale: lavere alifatiske alkoholer (1-6 C-atomer), propanol, isopropanol, butanol, lavere alifatiske
etere (dietyleter, diisopropyleter), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen), cykliske etere (dioksan, tetrahydrofuran), estere av lavere alifatiske karboksylsyrer med lavere alifatiske alkoholer, amider og N-alkyl-substituerte amider
av alifatiske C^-C^-karboksylsyrer (dimetylformamid, dimetylacetamid) , C^-Cg-di"alkylsulf oner ( dimetylsulf on, tetrametylensulf on) , C-^-Cg-dialkylsulf oksyder (dimetylsulfoksyd) såvel som ytterligere aprotiske midler som N-metylpyrrolidon, tetrametylurea, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril. De enkelte alkylrestene i de ovenfor angitte løsningsmidlene, inneholder eksempelvis 1-6, særlig 1-4 karbonatomer.
Fremgangsmåten gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av kon densasjonsmidler. Som slike kondensasjonsmidler kommer eksempelvis på tale: uorganiske kondensasjonsmidler som alkali- eller jordalkalihydroksyder, alkalihydrider, alkaliamider, alkali- eller jordalkali-karbonater eller organiske baser som pyridin, tertiære aminer, piperidin, alkalialkoho-later, alkaliacetater eller også trietylfosfat. Når det gjelder alkalimetallene, handler det spesielt om natrium eller kalium. Det kan også arbeides under faseoverførings-betingelser (dvs. under tilsetning av et eller flere lang-kjedede aminer som er benzyltributyl-ammoniumhalogenid,
et tetrabutyl-ammonium-halogenid eller benzyl-trifenyl-fosfoniumklorid).
I almenhet fremstilles det tilsvarende salt fra utgangsbe-standdelene, som inneholder hydroksy- hhv. merkapto-grup-
pene, først under anvendelse av en som ovenfor angitt alkaliforbindelse, hvilket salt så deretter omsettes med den andre reaksjonsdeltageren. Det kan også anvendes en utgangs-bestanddel med formel III, som inneholder en vanlig aminobeskyttelsesgruppe istedet for resten R^, som etter avslut-
ning av reaksjonen lett kan avspaltes solvolyttisk eller hydrerende. Noen betydninger av R^ utgjør allerede slike beskyttelsesgrupper (f.eks. benzyl, alkoksykarbonyl).
Ved slike grupper er en etterfølgende avspaltning naturligvis ikke tvingende nødvendig.
Der Y i formel III er en C^-Cg-alkyl-sulfonyloksygruppe, handler det fortrinnsvis om en slik med 1-4 C-atomer i alkyldelen (eksempelvis metylsulfonyloksygruppen). Dersom Y i formel III er en arylsulfonyloksygrupppe, handler det
ved arylresten fortrinnsvis om en fenyl- eller naftyl-rest, hvorved denne eventuelt kan være substituert med C^~C4~alkylrester (spesielt metylrester) (f.eks. p-toluensulfonyl-oksygrupper).
Fremstilling av utgangsstoffer med formel II, hvori Z = SH: slike forbindelser kan eksepelvis oppnås fra forbindelser med formel II, hvor Z er et halogenatom (fluor, klor, brom, jod), ved omsetning med natrium- eller kaliummerkaptid i alkoholer (metanol, etanol, propylenglykol) ved temperaturer mellom 20 og 150°C eller også i vandig medium ved 100-150°C eller ved omsetning med, tiourea i lavere alkoholer (etanol, isopropanol), ved temperaturer mellom 20 og 100°C, og etter-følgende alkalisk spalting (eksempelvis med vandig natriumkarbonat på dampbad). En annen mulighet er oppvarming av forbindelser med formel II, hvor Z er en hydroksygruppe med fosforpentasulfid til temperaturer mellom 50 og 200°C, f.eks. 60-160°C. Disse omsetningene kan foregå analogt med de fremgangsmåter som eksempelvis er angitt i Erwin Klingenberg, "Pyridine and Its DerivativeS', del IV ( 1964 ), sider 348-351 eller DE-OS 2 230 392, side 9.
Utgangsstoffer med formel III hvor Y betyr hydroksygruppen
og P-3 har en annen betydning enn hydrogen, kan oppnås fra slike forbindelser med formel III, hvor R^ er hydrogen, ved innfør-ing av resten R^ ved N-alkylering, N-acylering, såvel som avleiring av tilsvarende alfa-beta-umettede forbindelser på i og for seg kjent måte, eller ifølge de betingelser som er angitt i denne søknad for innføring av resten R^ i forbindelse med formel I, med R^=H. Slike forbindelser med formel III hvor R^ er hydrogen, kan eksempelvis oppnås
fra forbindelser med formel III, hvor R^er en metylgruppe (de øvrige restene henholdsvis symbolene kan ha de angitte betydninger), ved omsetning med
etterfølgende avspaltning av karbetoksygruppen (reaksjons-betingelsene er de samme som er beskrevet i denne søknad
for de analoge omsetninger av forbindelsene med formel I).
Fra forbindelser med formel III hvor Y er hydroksygruppen,
kan det oppnås slike utgangsstoffer med formel III, hvor Y er et halogenatom, og dette eksempelvis ved omsetning
med tionylhalogenider (klorider, bromider, jodider), eller sulfonsyréklorider i halogenhydrokarboner (kloroform) eller aromatiske:hydrokarboner (benzen), eller i pyridin ved
temperaturer mellom 20 og 150°C, (fortrinnsvis koketempera-turen for det anvendte løsningsmiddel). Utgangsstoffer med formel III, hvor Y er en alkylsulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe, kan eksempelvis oppnås fra de tilsvarende hydroksyforbindelser (Y = OH) ved omsetning med C^-Cg-alkyl-sulfonsyreklorider eller de tilsvarende arylsulfonsyreklorider i for dette vanlige inerte løsnings-midler (benzen, toluen, xylen, kloroform, metylenklorid, dioksan), ved temperaturer mellom 20 og 150°C. Hensiktsmessig arbeides det herved i nærvær av en syrebindende substans (f.eks. tertiære aminer som trietylamin).
Dersom R3er hydrogen, kan N-atomet beskyttes ved hjelp
av en lett avspaltbar beskyttelsesgruppe.
Fra halogenidene med formel III, (Y = halogen), kan eksempelvis utgangsstoffene med formel III oppnås ved omsetning med alkalisulfider, hvor Y er merkaptogruppen. Disse omsetningene kan foregå analogt med C. Ferri,"Reaktionen der organischen Synthese" 1978, sider 205-209 eller DE-OS
2 230 392 f.eks. side 9).
Utgangsstoffene med formel III med følgende struktur
kan.eksempelvis oppnås som følger:
I en forbindelse med formel Illa, hvor R^ er hydrogen og grupperingen CHY har strukturen C=0, innføres resten Rg analogt med det som er beskrevet på følgende side ved alkylering, hhv. acylering, den således oppnådde forbindelse
kan derpå analogt H. Barrera og R.E. Lyle, J. Org. Chem.
27 (1962) sider 641-643 omsettes med svovelhydrogen og deretter reduseres med natriumborhydrid til forbindelse Illa, hvor Y = CH.
I en forbindelse IIIb kan imidlertid ketogruppen på kjent måte reduseres til hydroksygruppen med alkaliboranater (Na, K, Li) eller andre komplekse metallhydrider (f.eks. litium-aluminiumhydrid) (se Houben-Weyl," Methoden der Organischen Chemie" bind 4/ld, 1981, side 271 ff.) utbytte hydroksygruppe ved hjelp av vanlige kloreringsmidler (f.eks. tionylklorid, sulfurylklorid), mot et kloratom (se Houben-Weyl," Methoden der Organischen Chemie', bind 5/3 , 1962, sider 862-912), fremstille den tilsvarende Grignard-forbindelse (formel Illa Y = McGl) fra det således oppnådde klorid med magnesium (se Houben-Weyl,"Methoden der Organischen Chemie" bind 13/2a, 1973, sider 53-58) og fra en slik Grignard-forbindelse fremstille merkaptoforbindelsen Illa, hvor Y = SH ved hjelp av svovel eller tionylklorid (se Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie'; bind 9 , 1955, side .19; E.E. Reid, 'Drganic Chemistry og Bivalent Sulfur" bd. I, Chem. Publ.
Corp., New York, 1958, side 37).
i Om ønsket, kan resten R^ (metylrest eller acylrest) igjen avspaltes på vanlig måte.
Utgangsstoffer med formel Illa, hvor Y er en hydroksygruppe og Rg er hydrogen, kan også eksempelvis oppnås fra de tilsvarende pyridinoler ved reduksjon med natrium eller katalyt-isk aktivert hydrogen (eventuelt under trykk), f.eks. til 100 bar), ved temperaturer mellom 20 og 150°C (løsnings-middel: C^-Cg-alkohol). I disse forbindelsene kan deretter som beskrevet i det etterfølgende resten R innføres.
Overføringen av resteneR^,R2og R^ av forbindelser med formel I til andre betydninger, kan eksempelvis foregå ved hjelp av følgende reaksjoner:
1. Véd alkylering hhv. acylering:
Spesielt handler det her om innføringen av resten R^i forbindelser med formel I, hvor R^er hydrogen,
men også om acyleringen eller alkyleringen av aminogrupper (f.eks. når R^og/eller R2 er aminogrupper). Alkyleringen foregår eksempelvis ved omsetning med forbindelser med formelen R'Hal, ArS02OR' og S02(0R'3)2, hvorved Hal er et halogenatom (spesielt klor, brom eller
jod), og Ar en aromatisk rest (f.eks. en fenyl- eller naftylrest som eventuelt er substituert med en eller flere lavere alkylrester, og R' kan ha de for R^nevnte betydninger (unntatt hydrogen). Eksempler er p-toluen-sulfonsyre-C^-Cg-alkylester, C^-C^-dialkylsulfater, C^Cg-alkylhalogenider, Cg-Cg-alkenylhalogenider, Cg-Cg-alkinylhalogenider, Cg-C^-cykloalkylhalogenider, Cg-C^-cykloalkenylhalogenider og lignende. Hos de foran nevnte forbindelsene, kan alkylgruppen være substituert tilsvarende betydningen av R^. Dersom R3er en
C-^-Cg-alkylgruppe, som minst inneholder en hydroksygruppe (i 2-stil.ling) , kan alkyleringen også foregå ved hjelp av en tilsvarende C-^-Cg-alkylenoksyd-forbindelse, som naturligvis kan inneholde enda flere substitu-enter tilsvarende betydningen av R3. Alkylerings- og acyleringsreaksjonen gjennomføres eventuelt under tilsetning av vanlige syrebindende midler, som alkalihydroksyder, alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater, jordalkalikarbonåter, alkaliacetater, tertiære aminer, (f.eks. trialkylamin som trietylamin), pyridin, eller også alkalihydrider, ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis 40 og 140°C, i inerte løsningsmidler eller suspensjonsmidler. Som løsnings- eller dispergerings midler, kommer eksempelvis i betraktning: aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen, alifatiske keto-ner, som f.eks. aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, tetraklorkarbon, klorbenzen, metylenklorid, alifatiske etere, som f.eks. butyleter, cykliske etere, som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, sulfoksyder, som f.eks. dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider,
som f.eks. dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, heksametyl-fosforsyre triamid, alifatiske alkoholer, som metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, tertiær butanol, cykloalifatiske hydrokarboner, som cykloheksan o.l. Også vandige blandinger av de nevnte løsningsmidlene kan anvendes. Hyppig arbeides ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsnings- hhv. dispergeringsmiddel. Hyppig anvendes, alkylerings-reaksjons-deltagerne i. overskudd. Alkyleringen kan også foregå i nærvær av tetraalkylammoniumsalter (spesielt halogenidene)
i kombinasjon med alkalihydroksyder ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 20-80°C i et aprotisk løsningsmiddel eller også i kloroform eller metylenklorid. Som aprotiske løsningsmidler, kommer spesielt i betraktning: tertiære amider (dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfos-forsyre triamid), dimetylsulfoksyd, acetonitril, dimetoksy-etan, aceton, tetrahydrofuran.
Ved acyleringen innføres eksempelvis i forbindelser med formel I hvor R^er hydrogen, en C^-Cg-alkanoylgruppe som eventuelt er substituert med en C^-Cg-cykloalkylrest eller en karb-C^-Cg-alkoksygruppe. Det arbeides herved på i og
for seg kjent måte, fortrinnsvis under anvendelse av karb-C^-Cg- alkoksyhalogenider (eller de tilsvarende anhydrider), eller under anvendelse av C2~Cg-alkanoylhalogenider (hhv. tilsvarende anhydrider ), hvorved alkanoylgruppen også kan være substituert med en -Cg-cykloalkylrest. Reaksjonstemperaturene ligger fortrinnsvis mellom 30 og 120°C.
Eventuelt kan det ved alkyleringen og acyleringen også arbeides slik, at det først fremstilles en alkaliforbindelse
(natrium-, kalium- eller også litium-salt f.eks.), av de forbindelser som skal alkyleres hhv. acyleres, idet de omsettes i et inert løsningsmiddel som f.eks. dioksan, di-metylf ormamid, benzen eller toluen, med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamider (spesielt natrium eller natriumforbindelser) eller butyllitium ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilføyes det alkylerende middel.
Istedet for de anførte alkylerings- og acyleringsmidler,
kan det også anvendes andre kjemisk ekvivalente midler som er vanlige i kjemien (se f.eks. også L.F. og Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, vol. 1, sider 1303-4 og vol. 2, side 471). 2. Til forbindelser med formel I, hvor Rger hydrogen, kan det eksempelvis anleires C^-Cg-alkenyler, som i nabostilling til dobbeltbindingen inneholder en C^-Cg-alkylkarbonylgruppe, en karb-C^-Cg-alkoksygruppe eller en benzoylgruppe. Denne reaksjonen kan gjennomføres i løsningsmidler ved temperaturer mellom 120 og 150°C. Som løsningsmidler egner seg for dette eksempelvis: C^-Cg-alkanoler, alifatiske, mettede etere, aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylener), klorerte alifatiske hydrokarboner (metylenklorid, kloroform, dikloretan). 3. I slike forbindelser med formel I, hvor R^er én metylgruppe, kan karb-C^-Cg-alkoksygruppén innføres ved reaksjon med halogenmaursyre-C^-Cg-alkylestere elier med fosgen, fulgt av en etterfølgende omsetning med en C^-Cg-alkanol. Fortrinnsvis anvendes klormaursyre-C^-Cg-alkylestere,
(f.eks. klormaursyre etylester).
Disse reaksjoner gjennomføres med eller uten løsnings- hhv. suspensjonsmidler ved temperaturer mellom 20 og 180°C, fortrinnsvis 40 - 120°C. Som løsningsmidler for disse reaksjon-ene, kommer eksempelvis på tale: aromatiske hydrokarboner (toluen, xylen), klorerte hydrokarboner, som metylenklorid
eller kloroform.
4. Dersom resten R3i forbindelser med formel I er en karb-C^-Cg-alkoksygruppe, en C2-Cg-alkanoylgruppe (eventuelt substituert med en cykloalkylrest), kan disse grupper avspaltes solvolyttisk under dannelse av forbindelser med formel I, hvor Rg er hydrogen. Denne avspaltning foregår på kjent måte, eksempelvis ved forsåpning med syrer (mineralsyrer,
som saltsyre, svovelsyre, spesielt konsentrerte halogenhydrogensyrer, som HBr/iseddik), eller ved hjelp av basiske substanser (pottaske, soda, vandige alkaliløsninger, alkoholiske alkaliløsninger, vandig NH^) ved temperaturer mellom 10
og 150°C, spesielt 20-100°C. Dersom R3er gruppenT og denne gruppe T er en solvolyttisk avspaltbar beskyttelsesgruppe (f.eks.: triflouracetylrest, tritylrest, p-toluen-sulfonylrest, formylrest, tert.-butyloksykarbonylrest o.l.), foregår avspaltningen av denne gruppe T på samme måte.
Dersom R3 er en benzylgruppe, en alfa-fenyletylgruppe eller som gruppe T, er en annen vanlig hydrerende avspaltbar beskyttelsesgruppe, foregår avspaltningen hensiktsmessig ved katalyttisk hydrering i nærvær av vanlige hydrerings-katalysatorer, spesielt palladium-katalysatorer, platina-oksyd eller også Raney-nikkel, i et løsnings- eller suspensjonsmiddel, eventuelt under forhøyet trykk ved temperaturer mellom 20 og 100°C, spesielt 40-80°C. Som løsnings- hhv. suspensjonsmiddel, kommer eksempelvis i betraktning: vann, lavere alifatiske alkoholer, cykliske etere som dioksan
eller tetrahydrofuran, alifatiske etere, dimetylformamid osv., såvel som blandinger av disse midler. Som beskyttelsesgrupper, som er avspaltbare ved hydrogenolyse, kommer eksempelvis på tale: alfa-arylalkylrester, benzylrester som er substituert i benzenkjernen (p-brom- eller p-nitrobenzyl-rest), aralkoksykarbonylrester som karbobenzoksyrest, karbo-beriztiorest.
Som beskyttelsesgrupper T kommer spesielt på tale de be skyttelsesgrupper som er vanlige ved peptid-syntesen. Bl.a. henvises det når det gjelder dette også til boken til Jesse P. Greenstein og Milton Winitz "Chemistry of AminoAcids", N.Y. 1961, John Wiley and Sons, Inc., vol. 2, eksempelvis side 883 ff.
5. Dersom en av eller også begge restene R^, R2betyr en nitrogruppe, kan denne reduseres til den tilsvarende aminogruppe. For denne reduksjonen kommer spesielt den kataly-tiske hydreringen i betraktning. Som katalysatorer kommer f.eks. på tale: Raney-nikkel, edelmetaller, som palladium og platina, såvel som forbindelser derav, med og uten bærere som eksempelvis bariumsulfat, kalsiumsulfat osv. Det anbe-fales å foreta hydreringen av nitrogruppen ved temperaturer mellom 20 og 80°C, og et trykk på omtrent 5-50 ato i et løsningsmiddel, eksempelvis alkoholer, dioksan, tetrahydrofuran osv. For den etterfølgende isolering av de reduserte forbindelsene, kan det i mange tilfeller fordelaktig når det til å begynne med tilsettes et tørkemiddel, som f.eks. vannfritt natrium- eller magnesiumsulfat til den blanding som skal hydreres. Reduksjonen kan imidlertid også gjenom-føres med nascerende hydrogen, eksempelvis sink/saltsyre, tinn/saltsyre, jern/saltsyre eller med salter av svovelhydrogen i alkohol/vann ved 70 til 120°C, eller med akti-
vert aluminium i vannholdig eter ved 20-40°C, eller mea tinn(II)-klorid/saltsyre.
6. Aktiverte halogenatomer i pyridinringen kan eksempelvis utbyttes mot andre rester, eksempelvis en mono- eller di-C, -C,-a.lkylaminogruppe, eller en aminogruppe, som eventuelt
lo
er substituert med fenyl eller halogenfenyl, eller fenyl-C^-C4~alkyl. Denne omsetning kan eksempelvis gjennomføres
i et inert løsnings- eller suspensjonsmiddel som' tetrahydrofuran, dioksan, lavere alkanoler (etanol, n-propanol), dimetylsulf oksyd eller dimetylformamid, eller også i nærvær av et overskudd av den basiske reaksjonspartneren ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis 80 til 130°C.
Derved kan det tilsettes syreakseptorer som pottaske, natriumkarbonat, kalsiumkarbonat eller ikke-kvaterniser-ende, tertiære aminer, som diisopropylmetylamin. Halogenatomer i 3-, 4- eller 5-stilling i pyridinringen egner seg herfor, når de f.eks. er aktivert med en nitrogruppe.
Overføringen av forbindelser med formel I til de tilsvarende amin-oksyder (f.eks. oksydasjon av N-atomer som resten Rg resten sitter på), og/eller pyridin-N-oksydene kan eksempelvis gjennomføres i inerte løsningsmidler, som kloroform eller andre klorhydrokarboner, benzen, toluen, aceton, fortynnet eddiksyre eller eddiksyreetylester med hydrogenperoksyd, en vanlig alifatisk eller aromatisk persyre (pereddiksyre, benzopersyre, m-klorbenzopersyre) eller andre monosub-stitusjonsprodukter av hydrogenperoksyd som alkaliperoksyder eller alkylperoksyder (f.eks. tert.-butyl peroksyd), ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis 0 til 100°C. Dersom X = S oppstår herved først de tilsvarende sulfoksyder, hhv. sulfoner. Disse lar seg så videre-oksydere til amin-oksydene.
Overføringen av forbindelser med formel I hvor X betyr et svovelatom til slike forbindelser hvor X er gruppen SO eller SO2/foregår likeledes ved oksydasjon på i og for seg kjent måte. Som oksydasjonsmiddel kan det med godt resultat eksempelvis anvendes hydrogenperoksyd, dinitrogentetroksyd, kaliumpermanganat, persyre (f.eks. benzopersyre, ftalmonopersyre, pereddiksyre) , salpetersyre, kroinsyre eller andre kjent oksydasjonsmidler. Herved arbeides hensiktsmessig i nærvær av vann eller av løsningsmidler, f.eks. av alkoholer, eddiksyre (iseddik), eddiksyreetylester, benzen, aceton eller kloroform. Særlig de lavere alkoholene, f.eks. metanol eller også eddiksyre er godt egnet. Ved oksydasjonen med 30%-ig hydrogenperoksyd, persyrer, salpetersyre, nitrøse gasser (nitrogendioksyd) under avkjøling, eksempelvis ved temperaturer mellom -20 og +20°C, oppnås vanligvis som hovedprodukt det tilsvarende sulfoksyd ved siden av mindre mengder av sulfonet. Videre kan tilsvarende sulfoksyder fremstilles fra forbindelser med formel I, hvor X = S, ved oksydasjon med kromsyre (f.eks. i eddiksur løsning ved temperaturer mellom 50 og 100°C), ved oksydasjon eksempelvis med jodoso-benzen eller ved behandling med brom (f.eks. i et halogen-hydrogen som kloroform eller tetraklorkarbon under avkjøling) og etterfølgende hydrolyse av dibromderivatet, ved hjelp av vann eller fortynnet alkalilut. Når det gjelder reaksjons-betingelser, såvel som andre oksydasjonsmidler, henvises det eksempelvis til Houben Weyl, iiMethoden der Organischen Chemie, bind IX (1955), sider 211-218. Også en oksydasjon
av sulfider med formel I (X=S) med dimetylsulfoksyd ved høyere temperatur (150-180°C) ifølge J.Org.Chem. 23 (1958), sider 2028-2029 er mulig.
De oppnådde sulfoner og sulfoksyder kan skilles ved hjelp
av vanlige skillefremgangsmåter, eksempelvis ved søylekroma-tografi på silikagel.
Med sterkere oksydasjonsmidler, som f.eks. kaliumpermanganat
i eddik- eller vandig-svovelsur løsning ved temperaturer mellom 50 og 100°C, oppnås det tilsvarende sulfon i større utbytte hhv. som hovedprodukt. Oksydasjonen av forbindelser med formel I hvor X = S eller SO, kan eksempelvis også foregå ved hjelp av hydrogenperoksyd eller persyrer ved høyere temperatur, som f.eks. 80-120°C (i eddiksur løsning eller i iseddik og eddiksyreanhydrid, i nærvær av fosforsyre eller et annet binært middel som er vanlig for dette), ved hjelp av kromsyre, ved hjelp av anodisk oksydasjon eller eventuelt også ved hjelp av natriumhypokloridløsninger (se Houben-Weyl ," Methoden der Organischen Chemie", bind IX ( 19 55), sider 227-231). En annen mulighet er oksydasjon med organiske hydroperoksyder (f.eks. alkylhydroperoksyder som tert.-butyl-hydroperoksyd) i nærvær av vanadium-, molybden- elelr titan-forbindelser (f.eks. oksyder av de nevnte metaller som molyb-dendioksyd, vanadium pentoksyd), i organiske løsningsmidler som aromatiske hydrokarboner (benzen), alkanoler (etanol)
eller estere av alifatiske karboksylsyrer med alkanoler (etylacetat) ved temperaturer mellom 40 og 120°C, fortrinnsvis 50 til 80°C ifølge Angewandte Chemie 78 (1966), side 937.
De forbindelser med formel I som inneholder asymmetriske karbonatomer og som, som regel, forekommer som racemater,
kan spaltes i de optiske aktive isomerene på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre. Det er imidlertid også mulig på forhånd å anvende en optiske aktiv utgangssubstans, hvorved det da som sluttprodukt oppnås en tilsvarende optisk aktiv, hhv. diastereomer form.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også D- og L-former som også DL-blandingen i det tilfelle at det forekommer et asym-metrisk C-atom i forbindelsen med formel I, og dersom det er to eller flere asymmetriske C-atomer likeledes de tilsvarende diastereomere former.
Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og utgangsstoffene, oppnås sluttstoffene med formel I i fri form, eller i form av deres salter. Saltene av sluttstoffene kan på i og for seg kjent måte, eksempelvis med alkali- eller ionevekslere igjen overføres til basene. Av de sistnevnte kan det utvin-nes salter ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, spesielt slike, som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter. Som slike syrer, skal eksempelvis nevnes: halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyrer, salpetersyre, perklorsyre,"organiske mono-, di- eller tri-karboksylsyrer i den alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske rekken, såvel som sulfonsyrer. Eksempler på dette er: maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, askorbin-, malein-, fumar-, hydroksy-malein- eller pyrodruesyre, fenyleddik-, benzo-, p-amino-salicylsyre, embonsyre, metansulfon-, etansulfon-, hydroksy-etansulfon-, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfon-, toluen-sulfon-, naftalinsulfonsyre eller sulfanylsyre eller også
8-klor-teofyilin.
Forbindelsene fremstilt'ifølge oppfinnelsen er egnet for fremstilling av farmasøytiske preparater. De 'farmasøytiske preparatene hhv. medikamentene kan inneholde en eller flere av forbindelsene med formel I, eventuelt i blanding med andre farmakologisk, hhv. farmasøytisk virksomme stoffer. Frem-stillingen av legemidlene foregår på kjent måte, hvorved de kjente og vanlige farmasøytiske hjelpestoffene, såvel som andre vanlige bære- og fortynningsmidler kan anvendes.
Forbindelsene ifølge fremgangsmåten oppviser eksempelvis en
god analgetisk virkning i elektrosmerte-testen<*>, Hot-Plate-testen<**>, Tail-Flick<***>, og Haffner-testen<****>.
Ved de ovennevnte forsøksmetodene, ligger eksempelvis ED^q
ved en dose på 2,8 mg/kroppsvekt mus pr. os.
Denne analgetiske virkningen er sammenlignbar med virkningen
av det kjente legemidlet Buprenorphin.
Den laveste, allerede analgetisk virksomme dose i det oven-
for nevnte dyreforsøket, er eksempelvis
1-1,5 mg/kg oralt
0,1 - 0,15 mg/kg intravenøst.
Som vanlig dosisområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) kommer eksempelvis på tale:
1-8 mg/kg oralt
0.1 - 0,8 mg/intravenøst
<*>I tilslutning til B. Blake et al., Med. Exp. 9, sider 146-150 (1963).<**>I tilslutning til.Janssen og Jageneau, J. Pharm-Pharmacol. 9, side 381 (1957).
I tilslutning til D'Amour og Smith, J. of Pharmacol. and exp. Therap., 72, side 74 (1941).
I tilslutning til Haffner, Deutsche Medizinische Wochenschrift 55, side 731 (1929) og Bianchi og Franceschini, Brit. J. Pharmacol. 9, side 280
(1954).
Eksempler
Generell fremgangsmåteforskrift for eksemplene 1-21 i tabell I under anvendelse av en utgangsforbindelse II, hvor Z er et halogenatom (klor): 0,05 mol 80%-ig natriumhydrid suspenderes i ca. 30 ml av det angitte vannfrie løsningsmiddel (se tabell I). Under omrøring tildryppes ved romtemperatur 0,04 mol av den tilsvarende alko-hol med formel III (Y=OH) eller 0,05 mol av det tilsvarende merkaptan med formel III, hvorved Y nå er SH (eventuelt løst i det samme løsningsmiddel). Reaksjonen starter under hydrogenutvikling. Blandingen oppvarmes til 50°C. Dersom det anvendes et merkaptan, oppvarmes til 60°C og 0,05 mol NaH oppløses i 50 ml av det aktuelle løsningsmidlet.
Etter avslutning av reaksjonen tildryppes 0,05 mol av det tilsvarende klorpyridin (evt. i det samme absolutte løs-ningsmiddel) , fortrinnsvis ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen oppvarmes i noen timer (3-6 timer) under til-bakeløp (dersom det anvendes et merkaptan til 80-100°C). Etter avkjøling hydrolyseres så med vann, og den oppnådde vandige løsningen ekstraheres flere ganger med dietyleter eller metylenklorid. Etter tørking over magnesiumsulfat og filtrering, avdestilleres løsningsmidlet i vakuum. Opparbeidelsen kan foregå på tre forskjellige måter: A) Rensing av resten ved preparativ søylekromatografi på silikagel og eventuelt etterfølgende saltdannelse, eksempelvis med isopropanolisk HCl, B) Rensing ved destillasjon i vakuum og eventuelt etter-følgende saltdannelse som under A), eller C) Dersom den oppnådde rest ikke er sterkt forurenset, kan saltdannelsen foretas uten forangående rensing. Som regel løses resten i isopropanol og tilsettes isopropanolisk saltsyre.
Det utkrystalliserte saltet avfiltreres og omkrystalliseres i et løsningsmiddel.
De således fremstilte forbindelser med nedenstående formel er oppført i tabell I.
Eksempel 22.
6-klor-2-/Tn-2-fenyletyl)-piperidy1-(4)-oksy/-pyridin.
Til løsningen av 8,2 g (0,04 mol) N-(2-fenyletyl)-4-hydroksypiperidin i 60 ml absolutt dimetylacetamid tilsettes under røring ved romtemperatur porsjonsvis 1,3 g 75%-ig natriumhydrid. Etter avsluttet tilsetning, tilføyes 5,9 g (0,04 mol) 2,6-diklorpyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 8 timer til 120-130°C. Deretter avkjøles til romtemperatur og helles i ca. 300 ml vann. Det utfelte krystallinske produktet fraskilles. Etter ca. 1 times omrøring i 2 n vandig saltsyre, avsuges, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol.
Hydrokloridets smp: 253-254°C.
Eksempel 23.
6-klor-2-^ piperidyl-(4)-tio/-pyridin.
Reaksjonen gjennomføres i argon-atmosfære. 0,27 g 80%-
ig natriumhydrid (0,009 mol) suspenderes i 10 ml dimetylacetamid. Det avkjøles med is og så tilsettes 0,615 g
(0,004 mol) fast 4-merkapto-piperidin-hydroklorid og omrøres i 10 minutter. Til denne blanding tildryppes så en løsning av 0,588 g (0,004 mol) 2,6-diklor-pyridin i 5 ml dimetylacetamid og reaksjonsblandingen omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur .
Opparbeidelse av reaksjonsblandingen: under avkjøling tildryppes 25 ml vann, det tilsettes deretter 20 ml metylenklorid, den organiske fasen fraskilles, den vandige fasen ristes to ganger med hver gang 15 ml metylenklorid, de forenede organiske fasene vaskes.to ganger med hver gang 10 ml vann, tørkes med natriumsulfat, løsningen inndampes på en rotasjonsfordamper, resten tilsettes 10 ml absolutt etanol, og inndampes videre. Det oppnås ca. 1,5 ml av en gul væske, som renses ved hjelp av søylekromatografi på 60 g silikagel (("Geduran Si"6 60, firma Merck, Darmstadt)
(fyllehøyde for søylen 400 mm, diameter 22 mm). Det elueres med en blanding av 850 ml kloroform, 150 ml etanol og 10
ml konsentrert, vandig ammoniakk.
Det produkt som oppnås etter fjerning av elueringsmidlet fortynnes med 10 ml eter, tildryppes en ekvivalent mengde HC1 i isopropanol og blandingen stilles i kjøleskapet i flere timer etter tilsetning av podekrystaller. Det utkrystalliserte hydrokloridet av 6-klor-2-/piperidyl-(4)-tio/-pyridin avsuges, vaskes med eter og tørkes under olje-pumpevakuum ved 50°C. Smp. for hydrokloridet 132-133°C.
4-merkaptopiperidin(hydrokloridet) kan eksempelvis oppnås på følgende måte utgående fra 1-metyl-piperidinon-(4): Inn i løsningen av 1026 g (0,066 mol) nydestillert 1-metyl-piperidinon- ( 4 )' i 1,5 liter isopropanol innledes under omrøring en livlig strøm av hydrogensvovel. Temperaturen i reaksjonsblandingen holdes mellom 10 og 15°C. Overskudd svovelhydrogen absorberes i handelsvanlig natriumhypoklorid-løsning. Etter ca. 2 timers innledning, begynner reaksjons-produktet å krystallisere fra løsningen. Gasstilførselen fortsettes i ytterligere 2 timer. Det således oppnådde l-metyl-piperidin-4-bis{hydrosulfid)-hydratet avsuges, ettervaskes to ganger med hver gang 300 ml kald isopropanol og to ganger med hver gang 500 ml dietyleter. Substansen oppbevares mørkt over fosforpentoksyd og skal viderearbeides raskt.
350 g (0,23 mol) pulverisert natriumborhydrid suspenderes i 2,5 liter isopropanol. Under omrøring tilsettes porsjonsvis 1396 g (7,7 mol) l-metyl-piperidin-4-bis-(hydrosulfid)-hydrat. Reaksjonen forløper eksotermt. Det avkjøles med et isbad, temperaturen skal ikke overstige 25°C. Det svovelhydrogen som blir fritt, absorberes i handelsvan-
lig natriumhypokloritløsning. Etter avsluttet tilsetning fjernes kjølebadet, og reaksjonsblandingen får stå over natten ved romtemperatur. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen i ca. 60 minutter under kontinuerlig stigning av temperaturen til 80°C, og får stå der i 2 timer. Isopro-panolen avdestilleres i stor grad med en nedstigende kjøler og under svakt vakuum (100 Torr).
Den pastaformige resten avkjøles til romtemperatur og tilsettes så 1,5 liter dietyleter. Det oppstår en godt rørbar suspensjon. Under ytterligere avkjøling, tildryppes langsomt 740 ml isvann. Etter at ca. halvparten av vannmengden er tildryppet, har kolbeinnholdet igjen antatt en tungt rørbar pastaformig konsistens. Ytterligere vanntilsetning fører igjen til bedre røring, og tydelig skille mellom organisk fase og uorganisk boranatrest. Røringen innstilles, eterfasen avsuges med hevert. Resten utrøres 3 ganger med hver gang 500 ml ny eter. De forgrenede, organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat. Etter filtrering inndampes løsningen under forminsket trykk på en rotasjonsfordamper. Resten underkastes en vakuumrestrasjon. På grunn av det lave kokepunktet (kp235-40°C) oppfanges det således oppnådde l-metyl-4.-merkapto-piperidin i et forlag som er avkjølt med metanol/tørris.
Til løsningen av 65,5 g (0,5 mol) l-metyl-4-merkapto-piperidin i 300 ml aceton tildryppes under omrøring ved 15-20°C 59,6 g (0,56 mol) kloretylformiat. Hydrokloridet av l-metyl-4-etoksykarbonyl-merkapto-piperidinet faller herved ut som et krystallinsk produkt, og avsuges etter avsluttet reaksjon, vaskes med aceton og tørkes. Fra saltet i vandig løsning, settes basen i frihet ved hjelp av konsentrert, vandig ammoniakkløsning. Eterløsningen av basen tørkes med Na^SO^, filtreres og inndampes. Substansen renses ved destillasjon. Kp.^ 128-130°C.
Til løsningen av 100 g (0,48 mol) l-metyl-4-etoksykarbonyl-merkapto-piperidin i 80 ml toluen som var oppvarmet til 90°C, tildryppes under omrøring 106,3 g (0,88 mol) kloretylformiat i løpet av 30 minutter. Deretter oppvarmes i 2 timer til 100-1I0°C. Etter tilsetning av ytterligere., 40 g kloretylformiat oppvarmes ytterligere i 3 timer.
Etter henstand over natten ved romtemperatur, avsuges over et glassfiberfilter. Løsningen inndampes på en rotasjonsfordamper, resten destilleres. Det oppnås 120 g (= 94%
av teorien) l-etoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-merkapto-piperidin.
Kp. Q2138-140°C.
269,7 g (1,032 mol) l-etoksykarbony1-4-etoksykarbonylmer-kapto-piperidin oppløses i en blanding av 886 ml (10,3
mol) konsentrert vandig saltsyre og 443 ml iseddik. Under omrøring oppvarmes det i løpet av 1 time til tilbakeløps-temperatur. Etter 60 timers reaksjonstid inndampes løsnin-gen på en rotasjonsfordamper.
For i stor grad å fjerne restløsningsmiddelblandingen tilsettes den krystallinske resten to ganger 200 ml isopropanol. Deretter avdestilleres igjen. Det således oppnådde 4-merkapto-piperidin-hydroklorid omkrystalliseres fra etanol. Smp. 183-184°C (spaltning).
Utbyttet oppgår til 117,6 g og øker etter opparbeiding
av moderluten med ytterligere 27,5 g, dette er -'96% av. teorien.
Eksempel 2 4.
6-klor-2-^N-metyl-piperidyl-(4)-tio-7-pyridin-N-oksyd.
4,9 g (0,03 mol) 2,6-diklor-pyridin-N-oksyd tildryppes til en løsning av 4,5 g (0,035 mol) N-metyl-4-merkapto-piperidin i 20 ml etanol. Piperidinforbindelsen foreligger som natriumsalt og ble på forhånd fremstilt ved hjelp av 11,9 g (0,035 mol) 20%-ig natriumetylatløsning. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 50°C og holdes ved denne temperatur i 3 timer. Deretter felles reaksjonsblandingen i ca. 200
ml isvann, hvorved det faller ut en krystallinsk substans. Den avsuges, etter vaskes flere ganger med vann, tørkes
og omkrystalliseres fra etanol. Smp. 129-130°C.
Utgangssubstansen 2,6-diklor-pyridin-N-oksyd oppnås eksempelvis som følger: En løsning av 16 g (0,108 mol) 2,6-diklor-pyridin og 17 g 35%-ig perhydrol (tilsvarende 5,9 g aktivt H2°2'omtrent O/l7 mol) og 250 g trifluoreddiksyre oppvarmes i 8 timer på vannbad. Indre temperatur ca. 75°C. Deretter helles løsningen i 1,5 liter vann. Herved utskilles en liten mengde av et krystallinsk produkt, som er uforandret 2,6-diklorpyridin. Etter avsugning av dette, inndampes løsningen vidtgående i vannstrålevakuum ved en badtemperatur på 30-35°C. Den flytende resten oppløses i 500 ml kloroform og under omrøring tilsettes så mye vannfri pottaske at det ikke lenger finner sted noen gassutvikling, og dessuten at vannet bindes. Det avfiltreres ved en badtemperatur på 30-35°C, og inndampes i svakt vakuum til tørrhet. 2,6-diklor-pyridin-N-oksyd oppnås som krystallinsk rest.
Smp. 137-138°C.
Eksempel 2 5.
Fremstilling av en forbindelse II, hvor Z er SH eller OH og en forbindelse III, hvor Y er halogen: En blanding av 0,06 mol av en forbindelse med formel III, hvor Y er halogen og 0,06 mol 6-klor-2-merkapto-pyridin-natriumsalt i eksempelvis 60 ml n-propanol oppvarmes i flere timer (f.eks. 6 timer) under omrøring og tilbakeiøp. Etter avkjøling avsuges løsningen fra uløselige rester. Løsningen inndampes og den sirupaktige resten ansyres
med isopropanolisk saltsyre. Etter fortynning med aceton, utkrystalliseres hydrokloridet. Krystallene isoleres, vaskes med aceton og deretter med vann. Den videre rensing foregår ved omkrystallisasjon.
Av 9,3 g N-metyl-2-(2-klor-etyl)-piperidin og 9,6 g 2-natriummerkapto-6-klor-pyridin oppnås på den angitte måte 2-/2-(N-metyl-piperidyl-(2)-etyl-merkapto/-6-klor-pyridin med følgende formel:
Smp. for hydrokloridet: 165-167°C; omkrystallisasjonen ble foretatt fra etanol/eter.
Forbindelsene ifølge eksemplene 13-16 i tabell 1 ble i tillegg fremstilt på denne måten.
6-klor-2-merkapto-pyridinet kan eksempelvis fremstilles som følger: Til 700 ml n-butanol tilsettes 103,1 g (0,70 mol) 2,6-diklorpyridin og 110,0 g (2 x 0,70 mol) natriumhydrogensul-fid x r^O (71%-ig) og oppvarmes i alt 10 timer under til-bakestrømning.
Ved 3 5°C avsuges det og filtratet inndampes i vakuum ved
60°C (170 g rest). Resten utrøres med 1 liter eter og for stå over natten. Det dannede faste produktet (natrium-saltet) avsuges, vaskes godt med eter og tørkes i 24 timer i vakuum ved 3 5°C.
Eksemplene 24-46 (tabell 2) gjelder innføringen av resten
Rg i forbindelsene med formel I, hvor R^ er hydrogen ved alkylering eller acylering.
Generell forskrift for eksemplene 24-43:
Aminet med formel I, - hvor R^er hydrogen, oppvarmes under tilbakeløp med halogenidet med formel HalR^(overskudd av halogenidet på 10-300 mol%) og.basen (2-6 gangers overskudd) i løsningsmidler i flere timer (til ingen ytterligere reaksjon kan påvises etter tynnsjiktskromatografisk kontroll). Etter avkjøling, avfiltrering av-bunnfallet og inndamping
av løsningsmidlet, foregår den videre opparbeidelse på
vanlig måte ved saltdannelse, i noen tilfeller er en kroma-tografisk rensing på silikagel nødvendig.
De således fremstilte forbindelser med formelen
er oppført i tabell 2.
Eksempel 44.
(2,3-dihydroksy-propyl)-piperidyl-(4)-tio/-6-klorpyridin.
4,85 g (0,012 mol) 2-(piperidyl-(4)-tio-6-klor-pyridin (fri base) oppvarmes sammen med 1,4 ml glycid og 40 ml isopropa-noi i 5 timer til kokning. Den isopropanoliske løsningen inndampes og tilsettes 6 ml isopropanolisk HC1. Hydrokloridet utkrystalliseres langsomt.
Smp. for hydrokloridet: 115-121°C.
Eksempel 45
2-^N-metyl-piperidyl-(4)-oksy7-3-acetylamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin.
Til hydreringsløsningen av 0,025 mol 2-/N-metyl-piperidyl-(4)-oksy7-3-amino-6-(4-flour-benzylamino)-pyridin, som ble i oppnådd ved hydrering av 4,5 g (0,025 mol) av den tilsvarende 3-nitro-forbindelsen i 150 ml dioksan i nærvær av en palladium-kull-katalysator ved 60°C og 5 bar, tilføyes under nitrogen 1,8 ml acetylklorid. Det hydroklorid som faller ut, avsuges og basen frigjøres på vanlig måte med natronlut. Smp. for hydrokloridet: 188-190°C. Eksempel 46 2-/N-metyl-piperidyl- ( 4 ) -oksy_/-3-etoksykarbonylamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin.
Til hydreringsløsningen av 0,02 mol 2-/N-metyl-piperidyl-(4)-oksy/-3-amino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin, som ble oppnådd ved hydrering av 7,2 g (0,02 mol) av den tilsvar-
ende 3-nitro-forbindelsen i 125 ml dioksan i nærvær av en palladium-kull-katalysator ved 60°C og 5 bar, tildryp-
pes under røring og nitrogenatomsfære 4 ml klormaursyreetylester. Det omrøres i H time ved romtemperatur, løsningen inndampes og resten utrøres med en bensin-eter-blanding 1:1. Den utkrystalliserte substansen avsuges og omkrystalliseres fra metanol.
Smp. for dihydroklorider: 202-207°C.
Den frie basen oppnås fra dihydrokloridet eksempelvis ved behandling med natronlut.
Smp. for basen: 168-169°C (uten omkrystallisasjon).
Eksemplene 47- 53 ( tabell 3K
Disse eksempler gjelder utbytting av en metylgruppe i piperidinringen i forbindelser med formel I (R^= CH^) mot etoksy-karbonylgruppen og den etterfølgende avspaltning av den sistnevnte.
Generell forskrift:
0,09 moi av en forbindelse med formel I, hvor R^= CH^, oppløses i 30 ml toluen og tildryppes under omrøring til en løsning av 0,18 mol klormaursyreetylester i 30 ml toluen som er oppvarmet til 85°C i løpet av ca. 30 minutter. Etter avsluttet tildrypping, oppvarmes enda i 6 timer under omrør-ing og tilbakeløp, etter avkjøling frafiltreres faste bestanddeler og løsningen inndampes til tørrhet. Det resulterende N-karbetoksy-produktrenses som regel ikke videre,
og anvendes som råprodukt. Råproduktet (forbindelser med formel I, hvor R^= CO-CX^H^), oppløses i en blanding av 80 g konsentrert, vandig saltsyre og 40 ml iseddik. Den oppvarmes i 15 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet, resten tilsettes isopropanol og inndampes på nytt. Den faste resten renses ved omkrystallisasjon. De fremstilte forbindelsene med følgende formel
er oppført i tabell 3.
Eksempel 54
(Utbytting av en metylgruppe i piperidinringen mot etoksy-karbonyl og avspaltning av den sistnevnte).
6-klor-2-/piperidyl-(4)-tio/-pyridin-N-oksyd.
Løsningen av 3,5 g 2-/l-metylpiperidin-4-merkapto/-6-klorpyridin-N-oksyd i 20 ml klormaursyreetylester oppvarmes under omrøring og tilbakeløp. Etter hver 3. time tilsettes ytterligere 20 ml klormaursyreetylester (i alt 3 ganger). I alt oppvarmes altså 9 timer. Deretter inndampes til tørrhet, pen faste resten omkrystalliseres fra etanol. Det således oppnådde 6-klor-2-/N-karboksy-piperidyl-(4)-tio/-pyridin smelter ved 151-152°C.
2,4 g (0,0075 mol) av denne karbetoksy-forbindelsen oppvarmes med 7,6 g konsentrert vandig HC1 (0,075 mol) og 5 ml iseddik i 16 timer under omrøring og tilbakeløp. Deretter inndampes løsningen og den krystallinske resten tilsettes 25 ml metanol. Den inndampes på nytt til tørrhet. Deretter oppløses resten i den nødvendige mengde metanol i kokevarme. Etter tilsetning av kieselgur filtreres det og eter tilsettes til begynnende uklarhet. 6-klor-2-/piperidyl-(4)-tio/- pyridin-N-oksyd-hydroklorid utkrystalliserer. Etter 1 times henstand i et isbad avsuges det, vaskes med aceton og tørkes . Smp. for hydrokloridet 232-233°C (spaltning).
Eksempel 55
2-/n-metyl-piperidyl-(4)-oksy7-3-nitro-6-(4-fluorbenzyl-amino)-pyridin.
31 g (0,114 mol) 2-^N-metyl-piperidyl-(4)-oksy/-3-nitro-6-klor-pyridin- 15,6 g (0,125 mol) 4-fluorbenzylamin, 34,5 ml (0,125 mol) trietylamin og 70 ml isopropanol oppvarmes i 7 timer under tilbakeløp. Det trietylammoniumklorid som faller ut etter avkjøling, avsuges og moderluten inndampes i vakuum. Derved utkrystalliserer tittelforbindelsen i form av den frie basen, og avsuges og tørkes.
Smp.: 90-94°C.
Eksempel 56
2-/n-metyl-piperidyl-(4)-oksy/-3-amino-6-(4-fluorbenzyl-amino)-pyridin
4,5 g (0,0125 mol) 2-/N-metyl-piperidyl-( 4 )-oksy7-3-nit.ro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin og 0,6 g palladium på aktivkull (5%) suspenderes i 125 ml dioksan og hydreres i 5 timer ved 60°C, og 5 bar i et hydreringsapparat.
Etter fjerning av katalysatoren tilsettes overskudd isopropanolisk HC1. Det dihydroklorid som faller ut, avsuges og omkrystalliseres fra etanol under tilsetning av litt eter.
Smp. for dihydrokloridet: 245-248°C.
Eksempel 57
2-/N-metyl-piperidyl-(4)-tio/-6-klor-pyridin-sulfoksyd og
-sulfon.
5 g (0,018 mol)' 2-/N-metyl-piperidyl-( 4 )-tio/-6-klorpyridin-hydroklorid oppløses i 50 ml metanol. Det innstilles på
pH 4 med 1 n vandig saltsyre og løsningen oppvarmes til 50°C. Under omrøring tildryppes 2,4 g (ca. 0,02.1 mol) 30%-ig H^C^ . Reaksjonsblandingen oppvarmes til koking. Etter ca. 2 timer tilføyes på nytt 2,5 g 30%-ig f^C^ • Etter i alt 16 timers reaksjonstid, ødelegges overskudd H2°2vec^ tilsetning av konsentrert maursyre. Løsningen inndampes ved romtemperatur og den sirupaktige resten oppløses i litt vann. Det gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og den frie basen isoleres ved flere gangers ekstraksjon med eter. Etter tørking av den organiske fasen, avdestilleres
løsningsmidlet i vakuum, den krystallinske resten renses ved søylekromatografi på silikagel (elueringsmiddel CHCl^/metanol/ammoniakk 90:9:1). Det isoleres to substanser:
1. 400 mg sulfon smp. 123-124°C
2. 2,3 g sulfoksyd smp. 136-137°C.
Sulfonet kan eksempelvis oppnås i større utbytte på følgende måte: 3 g (0,012 mol) 2-</N-metyl-piperidyl-( 4 )-tio/-6-klorpyridin oppløses i 30 ml iseddik. Under omrøring tildryppes ved 40°C en løsning av 3,5 g (0,022 mol) kaliumpermanganat i 50 ml vann (i løpet av 60 minutter). Etter avsluttet tildrypping, oppvarmes i 2 timer til 60°C. Det dannede bunnfallet avfiltreres og løsningen inndampes til tørrhet. Den resulterende krystallinske resten utrøres med eter
og avsuges.
Smp. 124-125°C.
Farmakologiske forsøk
Fremgangsmåtebeskrivelse:
1. Haffner-test:
Forsøkene ble gjennomført ifølge Haffner (1) ved fremgangsmåten angitt av Bianchi og Franceschini (2). Som smertestimulans tjente påsetting av en arterleklemme på haleroten hos musene. Stoffene som skulle undersøkes ble adminstrert peroralt sammen med bærerstoffet "Methocel"
(handelsvanlig bærerstoff på metylcellulosebasis) i form av en vandig suspensjon. Antallet dyr som i løpet av 30 sekunder ikke viste smertereaksjon (biting i klemmen), uttrykt som prosent av det samlede antallet dyr i gruppen, ga den analgetiske virkningen ved den angitte dosen.
2. Elektrosmerte-forsøk
Ifølge Blake (3) ble enkelte mus ført inni en arena hvor de ble stimulert med en firkantstrøm via gulvgitteret. Strøm-styrken ble forhøyet inntil dyrene reagerte (smerteterskel) med lydytringer (vokalisasjon). Stoffene som skulle under-søkes ble tilført peroralt sammen med bærerstoffet "Methocel"
(handelsvanlig bærerstoff på metylcellulosebasis) i form av en vandig suspensjon. En kontrollgruppe fikk den samme mengden suspensjon, som nå bare inneholdt "Methocel". Den analgetiske virkningen for stoffene ved den angitte dosen ble uttrykt som forhøyelse av smerteterskelen (i mA) sammenlignet med kontrollgruppen i prosent.
(1) F. Haffner, Dtsch. Med. V/schr. 55, 731,.1929
(2) C. Bianchi og J. Franceschini. Brit. J. Pharmacol. 9, 280, 1954 (3) B. Blake et al., Med. exp. 9, 146 - 150, 1963
Sammenligning av den analgetiske virkningen for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ved elektrosmerte- og Haffner-test, med forbindelsen 2-(morfolino-etylmerkapto)-6-klorpyridin fra belgisk patentskrift nr. 630125. I dette patentskriftet angis forbindelsen i eksempel 5, forbindelsen er i det følgende gitt betegnelsen D 1126:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen hvor restene R-^og er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, halogenatomer, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en aminogruppe som er substituert med en fenylrest, en mono- eller dihalogenfenylrest eller en fenyl-C-^-C^-alkylrest, en C-^-Cg-alkanoylaminogruppe, en C-^-Cg-alkoksykarbonylaminogruppe, en C-^-Cg-alkylgruppe, en C-^-Cg-alkoksygruppe, resten er hydrogen, en C-^-C^-alkylgruppe, en C^-Cg-alkenylgruppe, en C^-C^-cykloalkylgruppe, en f enyl-C-^-C^-alkylgruppe, eller en C-^-C^alkylgruppe som på samme C-atom inneholder en C2-C^-alkylendioksygruppe, eller R^betyr en C-^-Cg-alkylgruppe som er substituert en eller to ganger med hydroksygrupper, halogenatomer, di-C-^-Cg-alkylaminogrupper,<C>^<->C^-cykloalkylkarbonylgrupper, X betyr oksygen, svovel, SO eller S02, Alk er alkylen med 0-4 C-atomer og n og m er like eller forskjellige, og kan anta tallene 1-3, hvormed n også kan være 0, når Alk er alkylen med minst et karbonatom, og m i dette tilfellet antar tallene 2-4, og hvorved grupperingen også kan utgjøre kinuklidylresten eller tropanylresten, så vel som deres pyridin-N-oksyder, karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel
    eller dens pyridin-N-oksyd, hvor R-^ og R^har de angitte betydninger, og Z har den nedenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
    hvorved i formel III R^, n og m og Alk har de angitte betydninger, R^dessuten også kan være gruppen T og T er en vanlig aminobeskyttelsesgruppe, og Y er et halogenatom, en ci~ c§~ alkyl-sulfonyloksygruppe eller en aryl-sulfonyloksygruppe, dersom Z i formel II er en hydroksygruppe eller en merkaptogruppe, eller Y betyr en hydroksygruppe eller en merkaptogruppe, dersom Z i formel II er et halogenatom, og en tilsvarende gruppe T avspaltes, og/eller i forbindelser med formel I, overføres restene R^, R2og R., til andre herfor mulige betydninger, og/eller forbindelser med formel I, hvor restene R^_R3s^ vel som Alk, X, n og m har de angitte betydninger, overføres til de tilsvarende sulfoner, sulfoksyder eller pyridin-N-oksyder, og de oppnådde forbindelser overføres til deres salter.
NO845250A 1983-12-28 1984-12-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2-etere henholdsvis pyridin-2-tioetere med en nitrogenholdig, cykloalifatisk ring. NO164237C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3347276 1983-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO845250L NO845250L (no) 1985-07-01
NO164237B true NO164237B (no) 1990-06-05
NO164237C NO164237C (no) 1990-09-12

Family

ID=6218282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845250A NO164237C (no) 1983-12-28 1984-12-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2-etere henholdsvis pyridin-2-tioetere med en nitrogenholdig, cykloalifatisk ring.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4643995A (no)
EP (1) EP0149088B1 (no)
JP (1) JPS60169476A (no)
KR (1) KR870000354B1 (no)
CN (1) CN85101353A (no)
AT (1) ATE40131T1 (no)
AU (1) AU566560B2 (no)
DD (1) DD231354A5 (no)
DE (2) DE3443968A1 (no)
DK (1) DK613384A (no)
ES (1) ES8607014A1 (no)
FI (1) FI84062C (no)
GB (1) GB2152048B (no)
GR (1) GR82596B (no)
HU (1) HU194209B (no)
IL (1) IL73608A (no)
NO (1) NO164237C (no)
PT (1) PT79736B (no)
SU (1) SU1417796A3 (no)
ZA (1) ZA848275B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA836994B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4853027A (en) * 1986-09-08 1989-08-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phytotoxic 2-alkyl-5-(heterocyclic)-pyrrole-3,4-dicarboxylates
EP0287908A3 (de) * 1987-04-18 1989-12-27 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue stickstoffhaltige, cycloaliphatische Verbindungen mit einem Aminosäurerest sowie einem Pyridinrest
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
FR2655649B1 (fr) * 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
MX9100517A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
IL107184A (en) * 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
CA2306477A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
JP2003529547A (ja) * 1999-09-14 2003-10-07 アボット・ラボラトリーズ 化学シナプス伝達のコントロールに有効な３−ピロリジニルオキシ−３’−ピリジルエーテル化合物
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
CN100368409C (zh) * 2003-06-24 2008-02-13 神经研究公司 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其用于制备单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1997640A (zh) * 2004-06-04 2007-07-11 艾尼纳制药公司 作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US7413805B2 (en) * 2005-02-25 2008-08-19 Fry's Metals, Inc. Preparation of metallic particles for electrokinetic or electrostatic deposition
NZ565898A (en) * 2005-09-16 2010-07-30 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
MY147661A (en) 2006-05-19 2012-12-31 Abbott Lab Fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
MY148544A (en) 2007-05-23 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2010048014A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
CA2739917A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
JP2012506374A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630125A (no) *
GB1041342A (en) * 1962-03-27 1966-09-07 Degussa New pyridine derivatives
GB1054338A (no) * 1963-07-11
US3308129A (en) * 1964-06-05 1967-03-07 Smith Kline French Lab 3-tropanyl esters of atropic and thioatropic acids
GB1306139A (no) * 1970-08-06 1973-02-07
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
FR2187317B2 (no) * 1972-06-07 1975-06-20 Hexachimie
US3956294A (en) * 1972-06-22 1976-05-11 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Substituted pyridine compounds
US3947463A (en) * 1972-06-22 1976-03-30 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Certain 2-amino-nicotinonitrile derivatives
US3980659A (en) * 1972-06-22 1976-09-14 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Certain 6-amino-4-hydrocarbyl-nicotinamides
US4061642A (en) * 1972-06-22 1977-12-06 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2,4,6-Trisubstituted-3-pyridine carboxamides
US3946024A (en) * 1972-06-22 1976-03-23 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2-Hydrocarbyloxy-pyridine compounds
US3954782A (en) * 1972-06-22 1976-05-04 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft 2,6-Hydrazino-3-pyridine carboxyamides
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4203990A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1190942B (it) * 1982-08-04 1988-02-24 Poli Ind Chimica Spa Composto ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria,suo procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche

Also Published As

Publication number Publication date
IL73608A0 (en) 1985-02-28
SU1417796A3 (ru) 1988-08-15
GB8432162D0 (en) 1985-01-30
GR82596B (en) 1985-04-29
NO845250L (no) 1985-07-01
DD231354A5 (de) 1985-12-24
AU566560B2 (en) 1987-10-22
FI845126L (fi) 1985-06-29
DK613384A (da) 1985-06-29
DK613384D0 (da) 1984-12-20
NO164237C (no) 1990-09-12
US4643995A (en) 1987-02-17
PT79736A (de) 1985-01-01
ES539076A0 (es) 1986-05-16
ES8607014A1 (es) 1986-05-16
CN85101353A (zh) 1986-10-15
JPS60169476A (ja) 1985-09-02
FI84062C (fi) 1991-10-10
HUT36115A (en) 1985-08-28
GB2152048A (en) 1985-07-31
HU194209B (en) 1988-01-28
KR850004755A (ko) 1985-07-27
EP0149088A1 (de) 1985-07-24
ZA848275B (en) 1985-08-28
AU3699684A (en) 1985-07-04
FI845126A0 (fi) 1984-12-27
PT79736B (de) 1986-12-30
ATE40131T1 (de) 1989-02-15
KR870000354B1 (ko) 1987-03-05
EP0149088B1 (de) 1989-01-18
FI84062B (fi) 1991-06-28
GB2152048B (en) 1987-11-11
DE3443968A1 (de) 1985-10-31
IL73608A (en) 1987-12-31
DE3476205D1 (en) 1989-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164237B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2-etere henholdsvis pyridin-2-tioetere med en nitrogenholdig, cykloalifatisk ring.
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
US5703097A (en) 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives
CZ301077B6 (cs) Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
TWI410409B (zh) 同位素取代之潘托拉唑（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）
NO823691L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye substituerte benzimidazoler.
AU2005219689A1 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
NO164473B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler.
NO311618B1 (no) Substituerte aralkyltioalkyltiopyridin til bekjempelse av Helicobacter-bakterier
JP2650869B2 (ja) 新規の５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体およびその製造方法
EP0105397B1 (de) Schwefelhaltige Indolderivate
JP2018502075A (ja) 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体
NO782357L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser
TWI394750B (zh) 同位素取代之質子泵抑制劑
NO320809B1 (no) 4-heterocyklysulfonamidyl-6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridyl-pyrimidinderivater, farmasoytisk preparat og mellomprodukter, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av medikamenter
NO792412L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oxadiazolopyrimidinederivater
EP0481764A1 (en) Pyridine derivatives, their production and use
CZ231898A3 (cs) Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2004232483B2 (en) 7-azaindoles and use thereof as therapeutic agents
NO861756L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater.
AU594428B2 (en) Hydroxyindolester
US7601737B2 (en) Isotopically substituted proton pump inhibitors
JPH0249781A (ja) ピリジニウム誘導体
NO793009L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye n-(1-(4-amino-2-chinazolinyl)-3- eller -4-piperidyl-lactamer
NO841217L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler