NO164473B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler. Download PDF

Info

Publication number
NO164473B
NO164473B NO844836A NO844836A NO164473B NO 164473 B NO164473 B NO 164473B NO 844836 A NO844836 A NO 844836A NO 844836 A NO844836 A NO 844836A NO 164473 B NO164473 B NO 164473B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
gastric
acid
compounds
Prior art date
Application number
NO844836A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844836L (no
NO164473C (no
Inventor
John Charles Sih
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO844836L publication Critical patent/NO844836L/no
Publication of NO164473B publication Critical patent/NO164473B/no
Publication of NO164473C publication Critical patent/NO164473C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av
nye substituerte 2-pyridylmethyl-thio og -sulfinylbenzimida-zoler som er anvendbare som mave-antisekretoriske og cytobeskyttende midler.
Gastrointestinale inflammasjonssykdommer er kjennetegnet ved inflammasjon, spesifikt nærvær av ødem, karakteris-tiske inflammatoriske celler (dvs. leukocytter, histiocytter og makrofager), og i enkelte tilfeller av nekrose og sårdannelse på overflateepitelet. Disse inf lammasjonssykdommer er kjent for være forårsaket av et stort antall midler som er tilstede i den gastrointestinale tractus som er kjent for å angripe overflaten derav å fremkalle den inf lammatoriske sykdomsrespons. Slike midler innbefatter mikroorganismer (virus og fungi), bakterielle toksiner, visse farmasøytiske midler (antibiotika og antiinflammatoriske steroider) og kjemiske midler (galle-surhetssalter, toksiske husholdningskjemikalier). Mavesyre i seg selv er også i stand til å angripe maveslimhinnen og fremkalle en inf lammasjonstilstand.
Et middel for å forhindre eller behandle visse gastrointestinale sykdommer, spesielt mavesykdommer, er å inhibere mavesyresekresjon. I situasjoner hvor hele maveslimhinnebarrie-ren bringes i fare, kan mavesyresekresjonen resultere i errosjon av epitelceller med derpå følgende inflammasjon og sårdannelse. Inhibering av slike uheldige mavesyre-fremkalte effekter kan oppnås ved administrering av et farmakologisk middel som er effektivt til å inhibere mavesyresekresjon.
En klasse av slike midler som er effektive til å inhibere mavesyresekresjon er mave-antisekretoriske prostaglandiner. Disse forbindelser er kjent for å være effektive ved behandling av mave- og tolvfingertarmsår som et resultat av inhibering av mavesyresekresjon. Se for eksempel US patentskrift 3 903 297 (Robert, "Method of Treatment and Prophylaxis of Gastric Hypersecretion and Gastric Duodenal Ulcers Using Prostaglandin Analogs") og Robert, "Antisecretory Property of Prostaglandins", Prostaglandin Symposium of the Worcester Foundation for Experimental Biology 16-17. october 1967, Inter-science, New York, side 47 (1968). En annen viktig klasse av antisekretoriske midler er histamin-H2-reseptorantagonistene, innbefattende metiamid og mest betydningsfullt, cimetidin, N-cyano-N1 -methyl-N"- [2- [ [ ( 5-methyl-1 H-imidazol-4-yl) -methyl]-thio]-ethyl]-guanidin. Se Merck Index, 9. utgave, Appendix, side App-1 (1976), og Physician's Desk Reference, 36. utgave, 1812-1 81 4 (1 982 ) .
En annen måte å behandle slike gastrointestinale sykdommer på er via cytobeskyttelse. Visse farmakologiske midler har tidligere vært kjent for å være anvendbare når det gjelder å utøve en cytobeskyttende effekt på den gastrointestinale tractus. Denne cytobeskyttende effekt gir seg til kjenne ved forbindelsenes evne til å behandle eller forhindre ikke-traumatisk fremkalt, ikke-neoplastisk inflammatorisk sykdom på den gastrointestinale tractus. Referanser som beskriver en slik cytobeskyttende effekt av prostaglandiner er US patentskrift 4 083 998 (Robert, "Treatment of Inflammatory Diseases of the Mammalian Large Intestine with Cytoprotective Prostaglandins"), bevilget 11. april 1978, US patentskrift nr. 4 081 553 (Robert, "Cytoprotective Prostaglandins for Use in Intestinal Diseases"), bevilget 28. mars 1978, og US patentskrift 4 097 603 (Robert, "Gastric Cytoprotection with Non-Antisecretory Doses of Prostaglandins"), bevilget 27. juni 1 978. Mave-cytobeskyttelse er en distinkt farmakologisk egenskap som ikke er beslektet med mave-antisekretorisk effekt. Se for eksempel Robert, US patentskrift nr. 4 097 603, "Gastric Cytoprotection with Non-Antisecretory Doses of Prostaglandins", Robert, "Cytoprotection by Prostaglandins", Gastroenterology 77:761-767 (1979), Robert, "Current History of Cytoprotection" Prostaglandins 21 (supp):89 (1981), og Robert, et al., "Cytoprotection by Prostaglandins in Rats", Gastroenterology, 77 : 433-
443 (1 979). Således kan forbindelser som er rnave-antisekreto-
riske midler ikke være cytobeskyttende midler og vice versa.
KJENT TEKNIKK
US patentskrift 4 045 563 beskriver visse substituerte 2-[ pyridylalkylensulfinyl]-benzimidazoler med mavesyresekre-sjonsinhiberende virkning. US patentskrift 4 255 431 beskriver visse 2-(2-benzimidazoly1)-pyridiner som er anvendbare til å inhibere mavesyresekresjon. US patentskrift 4 337 257 beskriver enkelte ytterligere 2-(2-benzimidazolyl)-pyridiner som er anvendbare til å inhibere mavesyresekresjon. Endelig beskriver US patentskrift 4 359 465 den cytobeskyttende anvendelse av visse heterocyclylalkylsulfinylbenzimidazoler.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori X er
(a) =S, eller
(b) =S0;
hvori R- er
(a) -SR5,
hvori Rj. er
(a) (C1-C3)-alkyl, og
hvori R^ og R^ er lik eller forskjellig og er
(a) hydrogen, eller
(b) (C1-C4)-alkyl,
forutsatt at R3 er forskjellig fra hydrogen eller methyl.
Carbonatominnholdet i de forskjellige hydrocarbon-holdige grupper er antydet med et prefiks som angir minimum-og maksimumtallet på carbonatomer i gruppen. Således angir (C^-C^)-alkyl, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller methyl, ethyl, propyl, butyl og isomere former derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vil her bli angitt under anvendelse av Chemical Abstracts nummereringssystem (se Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the Ninth Collec-tive Period (1972-1976), et opptrykk av avsnitt IV fra volum 76, Index Guide).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er blitt testet ved én eller flere standardlaboratorietester som demonstrerer mave-antisekretorisk aktivitet. Således har forbindelsene ifølge oppfinnelsen.vist seg å være effektive som inhibitorer av K<+->avhengig ATP-hydrolyse på isolerte svinemavemembraner anriket med gastric(H<+->K<+>)ATPase. I dette system har 2-[(4-methoxy-3-ethylpyridin-2-ylmethyl)-sulfinyl]-benzimidazol vist seg å o være den mest effektive med en ID^q på o 3 x 1 0 — 6 M. I en test for in vivo-inaktivering av (H + -K+)ATPase i rotter ble 2-[(4-ethylthio-3-methylpyridin-2-ylmethylsulfinyl]-benz-imidazol vist å være den mest effektive med en ED,-q på 1 mg/kg. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også vist seg å være aktive som inhibitorer av syresekresjon i isolerte mavekjertler på kanin. I dette system ble 2-[(4-ethylthio-3-ethylpyridin-2-ylmethyl)-sulf inyl]-benzimidazol vist å være den mest effektive
o — 7
med en ID,-q på 1 x 10" M.
En signifikant fordel med visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i særdeleshet de av formel I hvori R-| er hydrogen, X er =S(0), R3 er methyl eller ethyl,-R4 er hydrogen og R2 er methylthio, ethylthio eller propylthio, er deres lange virkningsvarighet når de administreres subkutant. Selv etter seks dager inhiberte 2-[(4-ethylthio-3-ethylpyridin-2-ylmethyl)-sulfinyl]-benzimidazol og 2-[ ( 4-ethylthio-3-rnethyl-pyridin-2-ylmethyl)-sulfinyl ]-benzimidazol mavesyresekresjon i rotter med 68 og 82%, når de ble administrert subkutant i en dose på 50 mg/kg.
Den etterfølgende forsøksrapport illustrerer den terapeutiske aktivitet av representative forbindelser sammen-lignet med "Omeprazol".
Forsøksrapport
Introduksjon
Omeprazol og timoprazol inhiberte doseavhengig
mage (H+<->K<+>)-ATPase i rotter, og deres inhiberende effekt nådde et maksimum 3 timer etter subkutan injeksjon. Mange analoger av timoprazol er deretter blitt vurdert på basis av deres inhiberende styrke målt ved 3-timerspunktet. Slike målinger ved et enkelt tidspunkt ga imidlertid liten informa-sjon om legemidlenes totale effektivitet. I foreliggende studie har man valgt 11 kraftige analoger og har undersøkt tidsforløpsprofilene for deres effekt på mage (H+<->K<+>)-ATPase i rotter.
Metoder og materialer
Sprague-Dawley hannrotter som veide ca. 250 g, ble fastet i 16 timer uten vann. De ble deretter behandlet subkutant med en angitt dose av timoprazolanaloger i 1 ml isotonisk saltvann inneholdende 30% ethanol. De behandlede dyr ble foret ad libitum inntil avlivning, bortsett fra de som ble avlivet innen den 3 timer lange legemiddelbehandling.
Resultater
Analogene ble testet med hensyn til deres evne til
å inhibere mage (H+<->K<+>)-ATPase i rotter. Tabell 1 angir deres ED^Q-verdier fra dose-responsprofiler erholdt 3 timer etter subkutan administrering av legemidlene. De analoger som utviser 3-alkyl-4-alkylthiopyridingruppen, var generelt meget kraftige inhibitorer av ATPase in vivo.
Som angitt i tabell 2, har man angitt 5 analoger som utviser ATPase-inhiberende styrke som er sammenlignbar med omeprazol på basis av dataene erholdt 3 timer etter dosering. Ytterligere langvarige tidsforløpsstudier viste at flere av disse var lengre virkende enn omeprazol når de ble gitt subkutant ved en dose på 10 mg/kg. 24 timer etter dosering inhiberte eksempelvis fremdeles 994, 167, 464, 563 og 729 mer enn 70% av ATPase-aktiviteten i rotte-mageslimhinne, mens omeprazol og de andre ved samme tidspunkt bare blokkerte 30 til 40% av enzymaktiviteten. Det er særlig bemerkelses-verdig at de aktive analoger inneholdende 3-alkyl-4-alkylthio-pyridingruppen inhiberte ATPase-aktiviteten med en lengre varighet enn omeprazol.
Varigheten av en enkel subkutan dose, 10 mg/kg, av
994 som representerer alkylthioanalogene, ble undersøkt i detalj i sammenligning med varigheten av omeprazol (fig. 1). For begge legemidler nådde deres inhiberende effekt et maksimum innen 3 timer, men den maksimale effekt varte minst 48 timer med 994, men bare 12 timer med omeprazol. Halveringstiden for gjenvinning av ATPase-aktiviteten i de behandlede dyr var 107 timer for 994 og bare 20 timer for omeprazol. For-skjellen i varighet for de to legemidler forsvant imidlertid ved redusering av dosen fra 10 til 2 mg/kg (fig. 2).
Ved en dose på 10 mg/kg utviste alkylthioforbind-elsene (167, 464, 563 og 729) varighetsprofiler som praktisk talt var identiske med 994 (tabell 3).
Testede forbindelser Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel A-I omsettes med en forbindelse av formel A-2
Kommentarer til figurene
Figur 1. Profiler for varighet av inhiberende effekt av omeprazol eller 994 på mage (H -K )-ATPase i rotter. Rottene ble injisert subkutant med omeprazol (o) eller 994 (•) med 10 mg/kg. Kon-trollrottene mottok et likt volum isotonisk saltvann inneholdende 30% ethanol. De behandlede dyr ble avlivet ved de angitte tidspunkter, og
mage (H+<->K<+>)-ATPase ble kvantifisert som tidligere beskrevet (1).
Figur 2. Profiler for varighet av inhiberende effekt av omeprazol eller 994 ved 2 mg/kg på mage (H+-K+)-ATPase i rotter. 'Forsøksbetingelsene var identiske med de som er beskrevet for figur 1, bortsett fra reduksjonen av dosen fra 10 til 2 mg/kg.
hvori X-| er -OSO2CH3 eller -Cl og alle de andre variable er som ovenfor angitt, under dannelse av en forbindelse av formel A-3 og eventuelt at denne forbindelse oxyderes under dannelse av en forbindelse av formel A-4
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved
de metoder som er illustrert i plansjer A-C.
I plansjene er alle variabler som tidligere definert. I plansje A, reaksjonsskjerna 1, omsettes et substituert alfa-picolylklorid av formel A-2 med et 2-mercaptobenz-imidazol av formel A-1 i nærvær av en sterk base (f.eks. 10N natriumhydroxyd. Substituerte alfa-picolylkloridforbindelser er vel kjente, lett tilgjengelige forbindelser eller kan fremstilles etter kjente metoder, slik som illustrert i plansje B som beskrevet i det etterfølgende. På en lignende måte er de substituerte 2-mercaptobenzimidazoler av formel A-1 vel kjente, lett tilgjengelige forbindelser eller kan fremstilles etter kjente metoder, slik som illustrert i plansje C som beskrevet i det etterfølgende.
Formel A-3 produktet oxyderes på kjent måte, slik som behandling med meta-klorperbenzosyre, under dannelse av formel A-4 produkt. (Natrium-meta-perjodat kan også anvendes selv om det er mindre foretrukket.) En ekvivalent natriumbicarbonat tilsettes fortrinnsvis til reaksjonsblandingen før tilsetningen av persyren for å forhindre spaltning av slutt-produktet med m-klorbenzosyre som dannes under reaksjonen.
Omsetningen av A-1 med A-2 (plansje A, reaksjonsskjerna 1) utføres på kjent måte innen faget i et egnet, fortrinnsvis polart løsningsmiddel (slik som methanol, dimethylsulfoxyd, aceton, dimethylformamid eller aceton) med tilsetning eller utelukkelse av vann. Den utføres for eksempel i nærvær av en protonakseptor. Eksempler på egnede protonakseptorer er alkali-metallhydroxyder, slik som natriumhydroxyd, alkalimetallcar-bonater slik som kaliumcarbonat, og tertiære aminer slik som pyridin, triethylamin eller ethyldiisopropylamin. Reaksjonstemperaturen kan være mellom 0 og 150°C, og temperaturer mellom 50 og 100°C og spesielt kokepunktet for det anvendte løsnings-middel er foretrukket.
Oxydasjonen av sulfider A-3 utføres på kjent måte under betingelser som er vel kjent for fagmannen for oxydasjon av sulfider under dannelse av sulfoxyder. Mulige oxydasjons-midler er alle de reagenser som vanligvis anvendes for oxydasjon av sulfider, i særdeleshet peroxysyrer slik som f.eks. peroxy-eddiksyre, trifluorperoxyeddiksyre, 3,5-nitroperoxybenzosyre, peroxymaleinsyre eller fortrinnsvis m-klorperoxybenzosyre. Reaksjonen utføres glatt i inerte løsningsmidler, f.eks. aro-matiske eller klorerte hydrocarboner slik som benzen, toluen, methylenklorid eller kloroform. Reaksjonstemperaturen er mellom
-70°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, men er
fortrinnsvis mellom -30 og +20°C (avhengig av reaktiviteten av oxydasjonsmidlet og fortynningsgraden ) . Oxydasjonen med halogener eller hypohalogenitter (f .eks. med vandig natriumhypo-kloridløsning) som utføres hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 30°C har også vist seg å være meget fordelaktige.
Plansje B illustrerer en metode for fremstilling av substituerte alfa-picolylklorider av formel A-2. En substituert 2-methylpyridinforbindelse av formel B-1 (slike forbindelser er vel kjente og lett tilgjengelige, eller kan fremstilles etter kjente metoder, se f.eks. R.A. Abramovitch og G.A. Poulton J.C.S., Del B, 901 (1969)) behandles med hydrogenperoxyd i iseddik under dannelse av det tilsvarende N-oxyd av formel B-2. Denne forbindelse behandles med konsentrert svovelsyre og rykende salpetersyre under dannelse av den tilsvarende nitroforbindelse av formel B-3. Nitroforbindelsen behandles med acetylklorid under dannelse av det tilsvarende klorid av formel B-4. Forbindelsen av formel B-4 oppvarmes med en forbindelse av formel R2H i nærvær av natriumhydrid og dimethylformamid eller oppvarmes alene (når R2H er et cyclisk amin) under dannelse av forbindelsen av formel B-5, som deretter behandles med eddiksyreanhydrid under dannelse av forbindelsen av formel B-6. Acylgruppen fjernes ved mild syrehydrolyse (f.eks. behandling med 10% saltsyre eller forsåpning med base (f.eks. behandling med 25% natriummethoxyd i methanol)) under dannelse av alkoholen av formel B-7. Denne alkohol behandles deretter med methansulfonylklorid og triethylamin under dannelse av det tilsvarende substituerte alfa-picolylklorid av formel B-8.
Plansje C illustrerer en metode for fremstilling av de 2-mercaptobenzimidazoler som anvendes i plansje A. En fenylendiaminforbindelse av formel C-l (slike forbin-
delser er vel kjente og lett tilgjengelige eller kan fremstilles etter kjente metoder) behandles med kaliumhydroxyd og carbondisulfid under dannelse av forbindelsen av formel C-2. Dette er også beskrevet i eksempel 4.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Alle forbindelser fremstilles under anvendelse av de prosedyrer som beskrives i de etterfølgende eksempler. Enkelte fysikalske og kjemiske egenskaper for enkelte av forbindelsene er angitt i tabell 1.
Eksempel 1 Prosedyre for fremstilling av thioethere.
Det henvises til plansje A (omdannelse av A-1 og A-2 til A-3).
Til en magnetisk omrørt 0 , 2-0 , 4M 95%-ig ethanolløsning av substituert alfa-picolylklorid av formel A-2 (én ekvivalent) ble tilsatt én ekvivalent av et substituert 2-mercaptobenz-imidazol av formel A- 1 og to ekvivalenter 1 ON natriumhydroxyd. Innholdet ble anbragt på et oljebad ved 70-75°C og omrøringen ble fortsatt i én time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med kloroform og kloroformet ble suksessivt vasket med 1N natriumhydroxyd, vann og mettet saltvann. Kloroformløsningen ble tørket med natriumsulfat og ble konsentrert i vakuum. Det urene restprodukt ble anvendt i de fleste tilfeller ved det etterfølgende oxydasjonstrinn uten ytterligere rensning. Om nødvendig kan råproduktet renses ved silicagelkolonnekromatografi og/eller krystallisering fra vanlige organiske løsningsmidler. Kromatografien foretas fortrinnsvis under anvendelse av en 1:2 blanding av aceton:methylenklorid med spor av triethylamin, selv om 2% methanol i ethylacetatløsning eller forskjellige ethylacetat/etherblan-dinger også anvendes. Om nødvendig foretas krystallisasjonen fortrinnsvis under anvendelse av blandinger av: ethylacetat/ ether/Skellysolve B (en kommersiell blanding av hovedsakelig n-hexan); ethylacetat/diethylether o.l.).
Eksempel 2 Prosedyre for oxydasjon av thioethere
Det henvises til plansje A (omdannelse av A-3 til A-4)
Til en magnetisk omrørt 0,4-0,5M kloroformløsning av en thioether (én ekvivalent) avkjølt på et 0-5°C is-vannbad ble tilsatt i få porsjoner én ekvivalent meta-klorperbenzosyre. Omrøringen ble fortsatt ved 0-5°C i 5-10 minutter. Innholdet ble fortynnet med kloroform, vasket med mettet natriumbicarbonat og mettet saltvann, og kloroformløsningen ble tørket med natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet gav det urene produkt som ble renset ved silicagelkolonnekromatografi og/eller krystallisering som beskrevet i eksempel 1.
Fremstilling 1 Fremstilling av substituerte alf a-picolylklorider
Det henvises til plansje B.
A. Omdannelse av B-1 til B-2.
Til en magnetisk omrørt løsning av 2-methylpyridinet av formel B-1 (ca. 0,40 mmol) i 230 ml eddiksyre ble tilsatt 38 ml 30%-ig hydrogenperoxyd. Innholdet ble anbragt på et oljebad holdt ved 70-80°C. Etter 2,5 time ble ytterligere 23 ml hydrogenperoxyd tilsatt, og oppvarmningen ble fortsatt i ytterligere 6 timer. Reaksjonskolben ble deretter avkjølt på et is-acetonbad og 327 ml av en 45%-ig kaliumhydroxydløsning ble langsomt tilsatt. Den vandige løsning ble grundig ekstrahert med kloroform, ble tørket over natriumsulfat og methylenkloridet ble fjernet i vakuum. Det faste residuum ble tørket i vakuum ved 50°C under dannelse av produktet av formel B-2 som ble anvendt uten ytterligere rensning.
B. Omdannelse av B-2 til B-3.
N-oxydet av formel B-2 (ca. 0,50 mmol) smeltes på et oljebad ved 60°C. Til denne smelte ble langsomt og forsiktig tilsatt 146 ml konsentrert svovelsyre under isbadavkjøl ing. Løsningen ble avkjølt på et isbad og 76 ml rykende salpetersyre (90%) ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Kjølebadet ble fjernet når oppløsningstemperaturen forble konstant (22°C). Innholdet ble deretter anbragt på et oljebad ved 30°C, og temperaturen ble gradvis øket til 95°C i løpet av to timer. Oppvarmningen ble fortsatt ved 95°C i to timer, reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C på et kjølebad og ble. helt over i én liter knust is og nøytralisert til pH 3 med 650 ml 1 ON natriumhydroxyd. Det faste materiale som fremkom ble filtrert, vasket med 500 ml ether, ble tørket ved 50°C i vakuum og ble omkrystallisert fra ethylacetat-ether under dannelse av produktet av formel B-3. Filtratet ble ekstrahert med kloroform og ble tørket over natriumsulfat.
C. Omdannelse av B-3 til B-4.
Til en magnetisk omrørt løsning av 25 ml acetylklorid ble tilsatt ca. 27,50 mmol av forbindelse av formel B-3 som fast materiale i flere porsjoner. Etter tilsetningen ble innholdet oppvarmet på et oljebad ved 100°C i ti minutter. Løs-ningen ble avkjølt til 25°C, ble helt over i 200 ml knust is og ble behandlet med 48 g fast kaliumcarbonat til pl-l 9. Denne vandige løsning ble ekstrahert med kloroform, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av råproduktet sorn ble krornatografert på 160 g silicagel og eluert med methylenklorid-aceton (2:1).
D. Omdannelse av B-4 til B-5.
Til en magnetisk omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% oljedispersjon, 0,702 g, 17,54 mmol) i 20 ml DMF ble tilsatt ca. 17,54 mmol av R H forbindelsen. Omrøringen ble fortsatt ved 25°C i 0,5 time. Etter dette tidsrom ble ca. 11,70 mmol av forbindelsen av formel B-4 i dimethylformamid (DMF) tilsatt, og denne reaksjonsblanding ble oppvarmet på et oljebad til 100°C i én time. Innholdet ble helt over i 75 ml isvann, ble ekstrahert grundig med kloroform, kloroformeks-traktene ble vasket med mettet saltvann og blandingen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble krornatografert på 175 g silicagel og eluert med kloroform: methanol (95:5).
E. Omdannelse av B-5 til B-6.
Ca. 15,82 mmol av forbindelsen av formel B-5 ble behandlet med 9 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet på et oljebad til 100°C i 15 minutter. Innholdet ble avkjølt til 25°C og ble behandlet med 75 ml mettet natriumcarbonatløsning og deretter med fast natriumcarbonat og ekstrahert grundig med kloroform eller ethylacetat. Den organiske fase ble vasket med natriumcarbonatløsning, mettet saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av forbindelsen av formel B-6 som ble anvendt uten ytterligere rensning.
F. Omdannelse av B-6 til B-7.
Ca. 13,21 mmol av forbindelse B-6 i 28 ml 10%-ig saltsyre ble oppvarmet på et oljebad til 100°C i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på samme måte som beskrevet i del E. Det urene produkt ble krornatograf ert på 150 g silicagel og eluert med methylenklorid-acetat (4:1) under dannelse av produktet av formel B-7.
G. Omdannelse av B-7 til B-8.
Til ca. 2,50 mmol av forbindelse B-7 i 10 ml methylenklorid ble tilsatt 202 ml (2,63 mmol) methansulfonylklorid og 381 ml (2,75 mmol) triethylarnin. Omrøringen ble fortsatt ved 25°C i 48 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med methylenklorid, ble vasket med vann og deretter med mettet saltvann, ble tørket over natriumsulf at og konsentrert i vakuum under dannelse av produkt B-8 som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Fremstilling 2 Fremstilling av substituerte ' 2-mercaptobenzimidazoler.
Det henvises til plansje C (omdannelse av C-1 til C-2).
Til en magnetisk omrørt løsning av diaminet av formel C-1, som hydroklorid (0,115 mol) i 400 ml ethanol-vann (4:1) ble tilsatt to molarekvivalenter 85%-ig kaliumhydroxydløsning og 20 ml carbondisulfid. Innholdet ble oppvarmet på et oljebad til 75-80°C i 2,5 time og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Til den gjenværende tykke oppslemning bie tilsatt 200 ml vann, innholdet ble oppvarmet til kokning og 95%-ig ethanol ble tilsatt inntil en tranparent løsning ble erholdt. Løsningen ble filtrert, filtratet fikk stå ved 25°C, og det resulterende krystallinske faste materiale ble oppsamlet og vasket med vann-ethanol. Tørking i vakuum gav det ønskede produkt.
PLANSJE A
PL ANSJE B
PLANSJE C

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av tera
    peutisk aktive forbindelser av formel
    hvori X er (a) = S, eller (b) =S0;
    hvori R- er (a) -SR5,
    hvori Rr er
    □ (a) (C1-C3)-alkyl, og
    hvori R3 og R4 er lik eller forskjellig og er (a) hydrogen, eller (b) (C1-C4)-alkyl,
    forutsatt at R3 er forskjellig fra hydrogen eller methyl, karakterisert ved at en forbindelse av formel A-1
    omsettes med en forbindelse av formel A-2
    hvori X-] er -OSO2CH3 eller -Cl og alle de andre variable er som ovenfor angitt, under dannelse av en forbindelse av formel A-3
    og eventuelt at denne forbindelse oxyderes under dannelse av en forbindelse av formel A-4
NO844836A 1983-12-05 1984-12-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler. NO164473C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55808783A 1983-12-05 1983-12-05
US06/648,118 US4575554A (en) 1983-12-05 1984-09-06 Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844836L NO844836L (no) 1985-06-06
NO164473B true NO164473B (no) 1990-07-02
NO164473C NO164473C (no) 1990-10-10

Family

ID=27071629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844836A NO164473C (no) 1983-12-05 1984-12-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4575554A (no)
EP (1) EP0150586B1 (no)
JP (1) JPS60139689A (no)
KR (1) KR890000382B1 (no)
AU (1) AU571907B2 (no)
DE (1) DE3484565D1 (no)
DK (1) DK577584A (no)
ES (1) ES8603711A1 (no)
FI (1) FI83418C (no)
GR (1) GR81143B (no)
IE (1) IE58431B1 (no)
IL (1) IL73433A (no)
MX (1) MX160796A (no)
NO (1) NO164473C (no)
NZ (1) NZ210135A (no)
PH (1) PH19962A (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2161160B (en) * 1984-07-06 1989-05-24 Fisons Plc Heterocyclic sulphinyl compounds
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
EP0178438A1 (en) * 1984-09-19 1986-04-23 Beecham Group Plc Novel compounds
KR890000387B1 (ko) * 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
JO1406B1 (en) * 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
US4743609A (en) * 1985-02-12 1988-05-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives having gastric and antisecretory and cytoprotective properties, and pharmaceutical preparations containing same
ES2032394T3 (es) * 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
WO1990000054A1 (en) * 1988-06-30 1990-01-11 The Upjohn Company Transdermal antisecretory agents for gastrointestinal disease
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
AU5699594A (en) * 1992-12-10 1994-07-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Use of alkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
DK0706523T3 (da) * 1993-06-29 2001-06-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituerede arylthioalkylthiopyridiner
NZ288608A (en) * 1994-06-10 1999-01-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituted pyridinylmethyl-thio(or sulphinyl)-benzimidazole(or 1h-imidazo-[2,3-b]-pyridine) and medicaments to combat heliobacter bacteria
ATE262332T1 (de) * 1995-09-21 2004-04-15 Pharma Pass Ii Llc Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN112142653B (zh) * 2020-10-22 2022-02-11 成都百泉生物医药科技有限公司 奥美拉唑中间体的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
JPS58135881A (ja) * 1981-11-05 1983-08-12 ビク−グルデン・ロムベルク・ヘミツシエ・フアブリク・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシユレンクテル・ハフツング 置換ベンズイミダゾ−ル類、その製造方法と利用、およびこれを含む医薬
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60139689A (ja) 1985-07-24
KR890000382B1 (ko) 1989-03-15
IL73433A (en) 1988-11-30
KR850004483A (ko) 1985-07-15
FI844755A0 (fi) 1984-12-03
EP0150586B1 (en) 1991-05-08
GR81143B (en) 1985-04-04
FI83418B (fi) 1991-03-28
FI844755L (fi) 1985-06-06
US4575554A (en) 1986-03-11
AU3564384A (en) 1985-06-13
NO844836L (no) 1985-06-06
ES8603711A1 (es) 1986-01-16
IE58431B1 (en) 1993-09-22
IE843095L (en) 1985-06-05
EP0150586A3 (en) 1985-08-28
PH19962A (en) 1986-08-20
JPH0572392B2 (no) 1993-10-12
DE3484565D1 (de) 1991-06-13
ES538249A0 (es) 1986-01-16
DK577584A (da) 1985-06-06
EP0150586A2 (en) 1985-08-07
NO164473C (no) 1990-10-10
DK577584D0 (da) 1984-12-04
AU571907B2 (en) 1988-04-28
FI83418C (fi) 1991-07-10
IL73433A0 (en) 1985-02-28
MX160796A (es) 1990-05-22
NZ210135A (en) 1989-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164473B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler.
EP0174726B1 (en) Pyridine derivatives and their production
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
US4472409A (en) 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
IE851478L (en) Dialkoxypyridines
EP0175464B1 (en) Benzimidazole derivatives and their production
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
NZ208023A (en) Heterocyclic fluoroalkoxy compounds and pharmaceutical compositions
NO149962B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater
FI83514B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farma- kologiskt aktiva 2-/(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokinolin -1-yl) metyl/tiobensimidazolderivat.
EP0283504A1 (en) Compounds
IE852684L (en) Benzimidazole derivatives
EP0481764B1 (en) Pyridine derivatives, their production and use
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
NO861802L (no) Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling.
EP0246774A1 (en) Chemical compounds
US4619997A (en) Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
US5077407A (en) Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles
EP0526033A1 (en) Benzimidazoles
JPH078861B2 (ja) 新規なインデノイミダゾ−ル誘導体