NO861802L - Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling. - Google Patents

Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling.

Info

Publication number
NO861802L
NO861802L NO861802A NO861802A NO861802L NO 861802 L NO861802 L NO 861802L NO 861802 A NO861802 A NO 861802A NO 861802 A NO861802 A NO 861802A NO 861802 L NO861802 L NO 861802L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
thieno
compounds
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
NO861802A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Franz Rovenszky
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of NO861802L publication Critical patent/NO861802L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye derivater av tieno(2,3-d)imida-zoler med den generelle formel
hvori
betyr hydrogen, laverealkyl, klor, brom, acetyl, cyklopropylkarbonyl, metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl,
R2betyr hydrogen eller laverealkyl,
, R^og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller
laverealkyl,
R^betyr hydrogen eller laverealkoksy, og
n betyr 0 eller 1,
og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser, samt deres anvendelse.
Det i denne beskrivelse anvendte uttrykk "laverealkyl" be-tegner rettlinjete eller forgrenete mettete hydrokarbongrupp-er med 1-4 karbonatomer som f. eks. metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, tert.-butyl. Uttrykket "laverealkoksy" refe-rerte seg til hydroksykarbonoksygrupper med 1-4 karbonatomer, f. eks. metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, tert.-butyloksy.
I en foretrukket gruppe av forbindelse med formel I, betyr
R1hydrogen, acetyl, metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, idet hydrogen eller acetyl er spesielt foretrukket. R2er fortrinnsvis hydrogen. R3, R^og Rg betyr fortrinnsvis hydro gen eller metyl, betyr fortrinnsvis hydrogen eller metoksy.
En spesielt foretrukket gruppe innen forbindelsene med den generelle formel I, er de hvori n betyr tallet 1.
Tieno(2,3-d)imidazolderivater med den generelle formel I og deres salter, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at
a) en forbindelse med den generelle formel
idet R^og R2har den i formel I angitte betydning, omsettes
med en forbindelse med den generelle formel
hvori
X betyr klor eller brom, og
R3, R^, R,, og Rg har den i formel I angitte betydning, i nærvær av minst 2 ekvivalenter av en sterk base, hvorpå b) eventuelt de således dannede forbindelser med den generelle formel I, hvori n = 0, omsettes med ekvivalente mengder av
en organisk persyre eller hydrogenperoksyd til en forbindelse med den generelle formel I, hvori n betyr tallet 1, og
c) hvis ønsket overføres en i trinn a) eller b) dannet for bindelse med den generelle formel I til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt.
Omsetning ifølge fremgangsmåtetrinn a) gjennomføres fordel-aktig således at forbindelsene med formel II og III suspenderes i et inert organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis en laverekokende alifatisk alkohol, som metanol, etanol, isopropanol, o.l., fortrinnsvis i metanol, idet på grunn av bedre opparbeidbarhet, anvendes forbindelsen med formel II hensiktsmessig i overskudd, og deretter lar det tildryppe minst 2 ekvivalenter av en sterk base, fortrinnsvis NaOH eller KOH, oppløst i noe vann, ved værelsestemperatur. Reak-sjonstiden utgjør 2-4 timer.
I henhold til fremgangsmåtetrinn b) kan sulfoksyforbindelsen hvori n i den generelle formel I bety tallet 1, fåes idet det gåes ut fra de etter fremgangsmåtetrinn a) dannede sulfid-forbindelse med betydningen for n = 0 ved partiell oksydasjon av egnede oksydasjonsmidler.'Som slike oksydasjonsmidler anvendes fortrinnsvis ekvivalente mengder av en organisk persyre som pereddiksyre, perbenzosyre eller m-klorperbenzosyre, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f. eks. metylenklorid eller kloroform, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -5°C og -50°C, eller ekvivalente mengder 30 % ^ 2®2 ^ ^- se^^ > f°r_ trinnsvis ved værelsestemperatur.
Forbindelsene med den generelle formel I underligger tautomeri og kan foreligge derfor også i alle til formel I tautomere former.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel III er kjent. De for fremgangsmåten anvendte utgangsforbindelser med den generelle formel II er enten kjent eller kan fremstilles på
i og for seg kjent måte idet det gåes ut fra kjente produkter. Spesielt skal de fremstilles ifølge følgende reaksjonsskjerna, og ifølge de spesifikke angivelser i eksemplene. De i-:reak-
sjonsskjemaene angitte utgangsforbindelser med formel IVa, IVb, V og VI er kjent fra litteraturen. Reaksjonsskjerna I
refererer seg til fremstilling av forbindelsen med formel II, hvori R^betyr hydrogen, laverealkyl, klor eller brom, og R2betyr hydrogen, eller laverealkyl, og reaksjonsskjerna II til fremstilling av forbindelsen med formel II, hvori R^betyr acetyl, cyklopropylkarbonyl, metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og R2betyr igjen hydrogen eller laverealkyl.
Reaksjonsskjerna I
Reaksjonsskjerna II
Forbindelsene med den generelle formel I har sterkt basiske egenskaper. Man kan derfor overføre dem lett på fremgangsmåtetrinn c) til krystallinske, farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, som lar seg rense som f. eks. hydrokloridene godt ved omkrystallisering. Hertil oppløser man den rå base hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. en laverealkohol, tilsetter en ekvivalent mengde protonsyre, avdamper oppløsningsmiddelet i vakuum, og omkrystalliserer residuet fra metanol eller etanol, eventuelt under tilsetning av eter.
Egnede eksempler for slike farmasøytiske tålbare salter er ved siden av saltene av saltsyre eksempelvis saltene av svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre, av sulfonsyrer, benzosyre, av maleinsyre, av vinsyre eller sitronsyre.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tisk tålbare syreaddisjonssalter viser i dyreforsøk verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt bevirker de en blokkade av (H<+>+ K<+>) - ATP -ase, og kan derfor eksempelvis anvendes til behandling eller profylaks av mave- og tolvfingertarmsår og andre ved øket mavesekresjon forårsaket sykdommer i humanmedisinen. Til undersøkelse av de farmakologiske egenskaper, ble det anvendt følgende prøvemetoder: Stoffene ble oppløst i 20 %-ig dimetylsulfoksyd og oralt applisert voksne hunn-rotter (stamme: Charles River CD) iøkende doser på 125, 250 og 500 ymol/kg med det enhetlige doseringsvolum på 2 0 ml/kg. 6 0 minutter senere ble dyrene underkastet en pylorusligatur. 4 timer etter setting av py-lorusligaturen ble det bestemt syrekonsentrasjonen og samlet syreinnhold i dyrenes mavevolum. Kontrollgruppen fikk 2 0 ml/ kg dimetylsulfoksyd resp. 20 ml/kg destillert vann.
I denne standardprøve bevirker forbindelsene med den generelle formel I som eksempelvis 5-acetyl-2-((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylsulfenyl)-3H-tieno(2,3-d)imidazol (forbindelse ■
A) eller 2-((4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl-3H-tieno(2,3-d)imidazol (forbindelse B), en tydelig dosisavhengig hemming av mavesekresjonen (tabellene I og II).
Forbindelser med den generelle formel I samt deres salter kan finne anvendelse som helbredelsesmiddel f. eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen i blandinger med et for den enterale eller parenterale applikasjon av egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bæremateriale, eksempelvis vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylenglykoler, vaselin eller lignen-de. Farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f. eks. som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f. eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings- eller emul-geringsmidler, salter, for endring av det osmotiske trykk eller puffere. De kan også administreres i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
5-metyl-2-(2-pyridylmetyltio)-3H-tieno(2,3-d)imidazol (formel I: R± = CH3, R2 - Rg = H, n = 0) .
1,56 g (9,162 mmol) 1,3-dihydro-5-metyl-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion (formel II:R1= CH3, R2= H( og 1,33 g (8,108 mmol) 2-klormetylpyridin, hydroklorid, suspenderes i 40 ml metanol og under omrøring tildryppes 8,64 ml 2-n NaOH (17,28 mmol) langsomt i løpet av 2 0 minutter. Derved øker temperaturen inntil 29°C, og det dannet seg en klar oppløsning, hvorifra etter ca. 30 minutter allerede produktet faller ut. Det om-
røres ennå 2,5 timer ved værelsestemperatur, deretter fjernes oppløsningsmidlet best mulig i vakuum, residuet opptas i 30 ml vann og innstilles ved tilsetning av 0,5 ml iseddik, pH på 4,5. Det utrystes fire ganger med hver gang 25 ml klorororm, de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes.. Produktet (2,0 g, 94 % av det teoretiske) omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 1,56 g farveløse krystaller (73,6 % av det teoretiske).
Sm.p. 171 - 172°C (CH3CN).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2-acetylamino-5-metyl-3-tiofenkarboksylsyrernetylester (Xla: R = CH3,<R>2<=>H) .
284,0 g (1,659 mol) 2-amino-5-metyl-3-tiofenkarboksylsyre-metylester (IVa,litteraturkjent), innrøres porsjonsvis i 600 ml eddiksyreanhydrid idet temperaturen ved mellomtiden isavkjøling holdes mellom 18° og 25°C. Etter 2,5 times om-røring inndampes i vakuum og det brunaktige, krystallinske residu omkrystalliseres fra diisopropyleter.
Utbytte: 277,5g gulaktige krystaller (78,5 % av det teoretiske) .
Sm.p. = 100 - 101°C (diisopropyleter).
2-acetylamino-5-mety1-3-tiofenkarboksylsyre
(XII: R± = CH3, R2= H).
200,0 g (0,938 mol) 2-acetylamino-5-metyl-3-tiofenkarboksyl-syremetylester omrøres i 1400.-ml metanol ved 50°C. Under mekanisk omrøring tildryppes under kokevarme en oppløsning av 37,6 g (0,940 mmol) NaOH i 970 ml vann i løpet av 3,5
timer. Det oppvarmes ennå i 30 minutter ved tilbakeløp og
oppløsningen inndampes best mulig etter avkjøling. Det gjenblivende residuet opptas i 1800 ml vann og 200 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, ekstraheres tre ganger med hver gang 250 ml metylenklorid. Den vandige fase fri-gjøres med konsentrert saltsyre til pH 1, den dannede utfelling frasuges, vaskes tre ganger med vann, tørkes 3 timer i sirkulasjonstørkeskap ved 70°C.
Utbytte: 121,8 g farveløse krystaller (65,2 % av det teoretiske) .
Sm.p. = 197 - 198°C (MeOH).
3,6-dimetyl-4H-tieno(2,3-d)-(l,3)-oksazin-4-on
(XIII: R-l = CH3, R2 = H) .
170,0 g (0,853 mol) 2-acetylamino-5-metyl-3-tiofenkarboksyl-syre (XII) suspenderes i 800 ml acetanhydrid og oppvarmes 2,5 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles oppløsningen og inndampes fullstendig i vakuum. Det gjenblivende residu omkrystalliseres fra karbontetraklorid.
Utbytte: 128,0 g farveløse krystaller (82,8 % av det teoretiske) .
Sm.p. = 140°C (diisopropyleter).
2-acetylamino-5-metyl-3-tiofenylkarboksylsyreazid
(XIV): Rx =CH3, R =H).
72,0 g (0,397 mol) 3,6-dimetyl-4H-tieno(2,3-d)-(1,3)-oksazin-4-on oppløses i 1100 ml dioksan og undersjiktes med en opp-løsning av 51,7 g (0,795 mol) natriumazid i 170 ml vann. Dette omrøres langsomt 5 0 timer ved værelsestemperatur og tilsettes i avstander på 8-12 timer til sammen 23,8 ml (0,397 mol) iseddik i fire porsjoner.
Deretter adskilles fasen, og den organiske fase inndampes ved en badtemperatur på 40°C. Den gjenblivende mørke olje tas i 600 ml metylenklorid og forenes med den vandige fase og 150 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Fasene adskilles, og den vandige utrystes ennå to ganger med hver gang 200 ml metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Utbytte: 72,0 g gule krystaller (80,8 % av det teoretiske).
Råproduktet kan omkrystalliseres fra metanol.
Sm.p. 78 - 79°C (MeOH).
3-acetyl-l,3-dihydro-5-metyl-tieno(2,3-d)imidazol-2-on (XV: R1= CH3, R = H).
16,3 g (72,2 mmol) 2-acetylamino-5-metyl-3-tiofenkarboksyl-syreazid ble oppløst i 250 ml abs. dioksan og oppvarmes 4,5 timer ved 100°C. DenÉmørke oppløsningen avkjøles natten over, den dannede utfelling frasuges, moderluten inndampes til halve volum, las utkrystallisere og igjen frasuges.
Utbytte: 9,92 g farveløse krystaller (69,6 % av det teoretiske).
Sm.p. ca. 200 o C under spaltn1ing<,>(dioksan).
1,3-dihydro-5-metyl-tieno(2,3-d)imidazol-2-on
(XVI: R1= CH3, R2 = H).
34,7 g (0,177 mol) 2-acetyl-l,3-dihydro-5-metyl-tieno(2,3-d) imidazol-2-on innføres ved værelsestemperatur i 420 ml 2-n NaOH, og omrøres til fullstendig oppløsning ennå i 15 minutter. Den mørkere oppløsning surgjøres med kons. HC1 dråpvis til pH = 2,5, avkjøles kort etter isbad, den dannede utfelling frasuges, og vaskes 2 ganger med kaldt vann. Restvannet tørk-es ved 70°C/20 mbar.
Utbytte: 26.5 g farveløse krystaller (97,2 % av det teoretiske).
Sm.p.: 275-278°C under spaltning.
1,3-dihydro-5-metyl-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion (II: R1= CH3, R2= H),
Til 700 ml abs. pyridin settes 25,0 g (0,162 mol) 1,3-dihydro-5-metyl-tieno(2,3-d)imidazol-2-on og 27,0 g (0,122 mol) P„z Sbr ved værelsestemperatur under mekanisk omrøring. Suspensjonen omrøres under nitrogen i et oljebad, idet det ved ca. 100°C oppstår en klar, rød oppløsning. Det oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles oppløsningsmidlet og avdestill-eres i vakuum. Det mørke seige oljeaktige residuet oppløses i.;<:>300 ml 2-n NaOH, denne oppløsning helles langsomt i en godt omrørt blanding av 1100 ml etylacetat på 400 ml 3-n HC1.
Det omrøres ennå i 10 minutter, frasuges over et filtreringshjelpemiddel, fasene adskilles. Den vandige fase utrystes ennå 4 ganger med til sammen 800 ml etylacetat. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat/aktivkull og inndampes. Det mørke residuet (12,4 g, 45 % av det teoretiske) oppløses i 90 ml 2-n NaOH, filtreres med aktivkull, og den klare, røde oppløsning surgjøres med kons. HC1 og pH 2. De utfelte krystaller frasuges, vaskes 2 ganger med vann og tørk-es i vakuum ved 60°C.
Utbytte: 9,8 g lysebrune krystaller (34,5 % av det teoretiske).
Sm.p. større enn 330°C, under kontinuerlig spaltning.
Eksempel 2
5-metyl-2-((4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno(2,3-d) imidazol
(I: Rx = CH3, R2, R3, R,, og Rg = H, R4= OCH3, n = 0).
3,46 g (20,3 mmol) 1,3-dihydro-5-metyl-tieno(2,3)imidazol-2-tidn og 3,35 g (17,3 mmol) 2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid suspenderes i 70 ml etanol og tildryppes langsomt under omrøring 18,8 ml (47,6 mmol) 2-n NaOH. Temperaturen øker til
29°C, og det danner seg en klar oppløsning. Det omrøres ennå
i 2 timer ved værelsestemperatur, og deretter inndampes oppløsningen best mulig i vakuum. Det gjenblivende residuet opptas i 70 ml vann, og ved tilsetningen av 1 ml iseddik innstilles en pH-verdi på 4,5. Det utrystes fire ganger med til sammen 300 ml kloroform, de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det gjenblivende oljeaktige residuet utdrives med acetonitril og oppløses i kokevarme i 280 ml acetonitril. Det filtreres etter tilsetning av aktivkull, oppløsningen inndampes til 60 ml, krystalliseres natten over i kjøleskap, frasuges og vaskes med kald acetonitril.
Utbytte: 3,62 g lysebrune krystaller (71,9 % av det teoretiske).
Sm.p. = 173°C (CH3CN).
Ek sempe1 3
2- (2-pyridyl) metyltio-311-tieno (2 , 3-d) imidazol
(I: Rx - R6= H, n = 0) .
1,20 g (7,68 mmol) 1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion (II: Rx og R = H) , og 1,13 g (6,91 mmol) 2-klormetylpyridin-hydroklorid oppløses i 15 ml metanol, tildryppes 7,4 ml (14,8 mmol) 2-n HaOH under omrøring i løpet av 20 minutter.
Det omrøres ennå 1 1/2 time ved værelsestemperatur, inndam-
pes deretter på rotavapor. Residuet fordeles mellom 6 0 ml vann og 80 ml metylenklorid. Til faseadskillelse filtreres over en filtreringshjelpemiddel, og den vandige fase ekstraheres ennå tre ganger med hver gang 70 ml metylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes .
Råproduktet (1,52 g brune krystaller, 92,4 % av det teoretiske) omkrystalliseres fra acetonitril under tilsetning av aktivkull.
Utbytte: 1,10 g farveløse krystaller (64,3 % av det teoretiske) ,
Sm.p. = 155 - 156°C (CH3CN).
Utgangsmaterialer kan fremstilles som følger:
1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion.
(II: Rx og R2= H).
20,0 g (0,143 noi) 1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-2-on (litteraturkjent) innføres ved værelsestemperatur under mekanisk omrøring i 500 ml abs. pyridin. Deretter tilsettes 23,8 g (0,107 mol) ?2S5 °9 blandingen oppvarmes 5,5 timer under tilbakeløp. Det avkjøles, og oppløsningsmidlet av-destilleres mest mulig i vakuum. Det mørke residu oppløses i 500 ml 2-n NaOH og tømmes under god omrøring i blanding av 370 ml 2-n HC1 og 400 ml etylacetat. Den tofasede blanding frasuges over et filtreringshjelpemiddel og fasene adskilles. Den vandige fasen ekstraheres ennå seks ganger med hver gang 150 ml etylacetat, de forenede organiske faser tørk-es over natriumsulfat og inndampes.
Utbytte: 8,81 g brune krystaller (39,5 % av det teoretiske).
Sm.p.: kontinuerlig spaltning.
Eksempel 4
2-((4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno(2,3-d)imidazol (I: R-j^, R2, R3, R5og Rg = H, R4=OCH3, n = 0) .
4,65 g (29,76 mmol) 1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion og 4,91 g (25,30 mmol) 2-klormetyl-4-metoksy-pyridin-hydroklorid suspenderes i 60 ml metanol og under omrøring tildryppes langsomt i løpet av 25 minutter 27,6 ml (55,2 mmol) 2-n KOH. Temperaturen øker derved til 32°C. Etter avsluttet
tilsetning omrøres ennå 4 timer ved værelsestemperatur, deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, resdiuet opptas i 50 ml vann, og ved tildrypping av iseddik "innstilles en pH-verdi på 4,5. Den dannede utfelling oppløses i 80 ml kloroform, blandingen rystes godt og for faseadskillelse frasuges over et filtreringshjelpemiddel. Fasene skilles, den vandige ekstraheres ennå tre ganger med hver gang 40 ml kloroform. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet (5,8 g) 82,2 % av det teoretiske) oppløses i 400 ml acetonitril i kokvarme, filtreres varmt med aktivkull, inndampes til 150 ml og utkrystalliseres.
Utbytte: 4,34 g brunaktige krystaller (61,8 % av det teoretiske) .
Sm.p.: 140 - 141°C (CH3CN).
Eksempel 5
5-acetyl-2-((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metyltio)-3H-tieno (2/ .3-d) imidazol.
(I: Rx = COCH3, R2ogRg = H,R3og R5= CH3, R4= OCH3, n=0) .
5,64 g (28,4 mmol) 5-acetyl-l,3-dihydro-tieono(2,3-d)imidazol-2-tion og 6,00 g (27,0 mmol) 2-klormetyl-4-metoksy-3,5-dimetyl-pyridin-hydroklorid suspenderes i 250 ml metanol, og under om-røring tildryppes i løpet av 15 minutter 28 ml 2-n NaOH (56,0 mmol) idet temperaturen øker til 27°C. Fra den dannede opp-løsning faller allerede etter kort tid produktet ut.
Det etteromrøres til sammen 4 timer ved værelsestemperatur,
og deretter inndampes reaksjonsblandingen best mulig. Residuet opptas i 200 ml vann, og ved tilsetning av ca. 2 ml iseddik innstilles en pH-verdi på 4,5. Suspensjonen etter-rystes 4 ganger med til sammen- 350 ml kloroform, og de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat/aktivkull og inndampes.
Den gjenblivende mørke olje krystalliseres med 80 ml acetonitril, avkjøles og utfellingen frasuges. Det vaskes tre ganger med kald acetonitril, og tørkes ved 40 oC i vakuum.
Utbytte: 8,92 g svakt gulaktige krystaller (95,0 % av det teoretiske) .
Sm.p.: 177 - 180°C (CH3CN).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
1-(5-klor-4-nitro-2-tienyl)-1-etanon
(VIII: = COCH3, R2= H) .
I 180 ml kons. H2S04innføres ved -20°C 30,0 g (0,1868 mol) finutdrevet 1-(5-klor-2-tienyl)-1-etanon (Vila: R.^ = COCH3,
R2= H) under omrøring. Til den rødfarvede oppløsning drypp-es i løpet av 3 5 minutter ved en temperatur mellom -2 0°C og
-25°C en nitrerblanding av 7,8 ml rykende HN03(0,1868 mol)
og 30 ml kons. H2S04.
Det etteromrøres ennå 30 minutter ved -20°C og deretter helles reaksjonsblandingen på 1400 ml isvann. Det utfelte produkt opptas i 500 ml metylenklorid, og den vandige fase utrystes ennå to ganger med hver gang 250 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes en gang med 300 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Råproduktet (36,0 g, 93,8 % av det teoretiske) inneholder ca. 10 % av en forurensning (i DC høyere løpende), som ikke forstyrrer ved den videre omsetning, imidlertid kan fjernes ved omkrystallisering fra etanol.
Utbytte: 26,0 g svakt gulaktige krystaller (67,7 % av det teoretiske).
Sm.p.: 80°C (EtOH).
1-(5-amino-4-nitro-2-tienyl)-1-etanon.
(IX: R = COCH3, R = H).
I en oppløsning av 22,0 g (0,108 mol) 1-(5-klor-4-nitro-2-tienyl)-1-etanon i 250 ml tørr dioksan innføres tørr NK^-gass idet temperaturen øker til 45 C. Etter avslutningen av den eksoterme reaksjon holdes temperaturen ved oppvarming på vannbad på 50°C, og dessuten innføres ytterligere 1 1/2 time NH3-gass.
Deretter frafiltreres fra en dannet utfelling og kasseres. Filtratet omrøres ved 50<Q>C med aktivkull, filtreres igjen
og inndampes. Det gjenblivende residu omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 11,9 g gule nåler (59,2 % av det teoretiske).
Sm.p. = 224 - 225°C (CHgCN).
5-acetyl-l,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion.
(II: Rx = COCH3, R2 =H).
10,0 g (0,0537 mol) 1-(5-amino-4-nitro-2-tienyl)-1-etanoh
(IX: R1= COCH3, R2 = H)/o<p>pløses i en blanding av 150 ml metanol og 150 ml dioksan og hydrogeneres med 3 skjeer W2~
Raney-nikkel som katalysator i en Parr-middeltrykk hydrogener-ingsapparatur ved værelsestemperatur inntil beregnet hydrogen-opptak i 2 1/2 time. Katalysatoren frasuges over et filtreringshjelpemiddel, og vaskes godt med metanol og dioksan. Filtratet (bestående av X: R-j^= COCH3, R2 = H) blandes med 8,39 g (0,0644 mol) natriumetylxantogenat og oppvarmes 4 timer under omrøring og tilbakeløp. (temperatur va. 70°C). Etter avkjøling inndampes best mulig og residuet oppløses i 250
ml vann. O<p>pløsningen omrøres 10 minutter med 2 teskjeer aktivkull og frasuges deretter over et filtreringshjelpemiddel. Filtratet surgjøres med kons. HCT under omrøring langsomt
til pH = 1, omrøres ennå kort, og den dannede gule utfelling frasuges. Krystallene tørkes 2 timer ved 90°C/20 mbar.
Utbytte: 8,2 g krystaller (77,0 % av det teoretiske).
Sm.p. = 302°C under spaltning.
Eksempel 6
2-((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metyltio)3H-tieno(2,3-d)imidazol-5-karboksylsyremetylester.
(I: Rx = COOCH3, R2 og Rg = H, R^= CH3, R4= 0CH3, n = 0).
Den ovenfor angitte forbindelse med den generelle formel I fremstilles analogt til den i eksempel 5 angitte arbeids-metode ved omsetning av 1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-5-karboksylsyremetylester-2-tion med 2-klormetyl-4-metoksy-3,5-dimetyl-pyridin-hydroklorid.
Utbytte: 89 % av det teoretiske.
Sm.p: 173 - 174,5°C (CH3CN).
Utgangsmaterialet ble fremstillet etter den i eksempel 5 angitte reaksjon av 5-klor-4-nitro-tiofen-2-karboksylsyremetyl-ester (VIII: R1= C00CH3, R2= H, litteraturkjent) over 5-amino-4-nitro-2-tiofenkarboksylsyremetylester (IX: R^= COOCH3, R2 = H, sm.p.: 271°C under spaltning) reduksjon 4,5-diamino-2-tiof en-karboksylsyremetylester (X: R^= COOCH3,
R2= H) og omsetning av denne forbindelse med natriummetyl-xantogenat. På denne måte fåessl,3-dihydro-tieno(2,3-d) imidazol-5-karboksylsyremetylester-2-tion (II: R-^ = COOCH3, R2= H, sm.p.: 279°C under spaltning).
Eksempel 7
5-acetyl-2((4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno(2,3-d)-imidazol
(I: R1= COOCH^, R2, R3, R5 og Rg = H, R4= 0CH3/n = 0) .
1,30 g (6,567 mmol) 5-acetyl-l,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion og 1,08 g (5,565 mmol) 2-klormetyl-4-metoksy-pyridin-
hydroklorid suspenderes i 15 ml metanol under omrøring, tildryppes i løpet av 10 minutter 6,2 ml 2-n NaOH (12,4 mmol)
idet temperaturen øker til 27°C. Det omrøres ennå 1 1/2 time ved værelsestemperatur.
Deretter inndampes reaksjonsblandingen best mulig, residuet opptas i 50 ml vann, og bringes ved tilsetning av 1 ml iseddik på pH = 4. Det utrystes tre ganger, med hver gang 40
ml kloroform, de forenede organiske faser tørkes over natrium-sulf at og inndampes.
Råproduktet (1,52 g brun olje) drives med acetonitril og omkrystalliseres fra acetonitril under tilsetning av aktivkull.
Utbytte: 0,76 g farveløse krystaller (42,8 % av det teoretiske .
Sm.p.: 192 - 194°C (CH3CN).
Eksempel 8
5-acetyl-2-(2-pyridyl)metyltio-3H-tieno(2,3-d)imidazol
(I: R., = COCH-, R- - R, = H, n = 0) .
1,50 g (7,565 mmol) 5-acetyl-l,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion og 1,12 g (6,809 mmol) 2-klormetylpyridin-hydroklorid suspenderes i 60 ml metanol og i løpet av 8 minutter tildryppes under omrøring 7,2 ml NaOH (14,4 mmol) idet temperaturen øker til 26°C. Det omrøres ennå 2 timer ved værelsestemperatur .
Den dannede klare oppløsning inndampes best mulig, residuet opptas i 80 ral vann og ved tilsetning ay 1,2 ml iseddik innstilles en pH-verdi på 4,5. Det ekstraheres tre ganger med til sammen 150 ml kloroform, den organiske fase tørkes over-natriumsulfat og inndampes. De gjenblivende krystaller omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 1,85 g farveløse krystaller (84,5 % av det teoretiske).
Sm.p. 171-173°C (CH3CN).
Eksempel 9
5-metyl-2-(2-pyridyl)-metylsulfinyl-3H-tieno(2,3-d)imidazol
(I: Rx = CH3, R2~R6= H'n = 1)'
1,0 g (3,826 mmol) 5-metyl-l-(2-pyridyl)metyltio-3H-tieno (2,3-d)imidazol oppløses i 20 ml kloroform ved værelsestemperatur og oppløsningen avkjøles til -10°C. Ved en temperatur mellom -12°C og -9°C tildryppes i løpet av 10 minutter under omrøring en oppløsning av 0,76 g (3,749 mmol) 85 % 3-klorperbenzosyre i 10 ml kloroform. Etter avsluttet tildrypning om-røres ennå 10 minutter ved -10°C.
Reaksjonsblandingen utrystes to ganger med hver gang 10 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Råproduktet (0,96 g, 90,5 % av det teoretiske) omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 0,76 g farveløse krystaller (71,6 % av det teoretiske).
Sm.p.: 175 - 176°C under spaltning (CH3CN).
Eksempel 10
5-mety1-2-((4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl)-3H-tieno(2,3-d)imidazol,
(I: R1= CH3, R2,'R3, R5og Rg = H, R4 = OCH3, n = 1).
6,0 g (20,59 mmol) 5-metyl-2-((4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno(2,3-d)imidazol oppløses i 120 ml kloroform ved værelsestemperatur. Oppløsningen avkjøles til -12°C, og i løpet av 20 minutter tildryppes en oppløsning av 4,10 g (20,80 mmol)
85 % 3-klorperbenzosyre i 60 ml kloroform ved en temperatur mellom -12°C og -8°C under omrøring. Etter avsluttet til-
setning omrøres ennå 10 minutter ved -10°C.
Deretter ekstraheres to ganger med hver gang 25 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den vandige fase vaskes to ganger med litt kloroform, de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Det gjenblivende residuet (ca. 6 g rødaktig olje) krystalliseres med litt acetonitril og oppløses i 40 ml DMF ved 80°C. Det filtreres varmt med aktivkull, tømmes i 220 ml 60°C varm acetonitril, og avkjøles langsomt. Krystalliseringen full-stendiggjøres natten over i kjøleskap. Deretter frasuges og vaskes med kald acetonitril.
Utbytte: 4,81 g farveløse krystaller (76 % av det teoretiske).
Sm.p.: 183-184°C (DMF/CH^CN).
Eksempel 11
2-(2-pyridyl)metylsulfinyl-3H-tieno(2,3)imidazol (I: R1- R6= H, n = 1).
0,45 g (1,82 mmol) 2-(2-pyridyl)metyltio-3H-tieno(2,3-d)imidazol oppløses i 10 ml kloroform og ved en temperatur mellom -11° og -6°C tildryppes under omrøring en oppløsning av 0,37 g (1,82 mmol) 85 % 3-klorperbenzosyre i 5 ml kloroform. Det om-røres ennå i 30 minutter ved en temperatur under 0°C, oppløs-ningen fortynnes med litt metylenklorid. og vaskes to ganger med hver gang 5 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning.
Den vandige fase ekstraheres to ganger med hver gang 5 ml metylenklorid, de forenede organiske faser tørkes over natrium-sulf at og inndampes.
De etter utdrivning med acetonitril krystallinske residu
(0,42 g 87,7 % av det teoretiske), omkrystalliseres fra aceto-
nitril/aktivkull.
Utbytte: 0,33 g farveløse krystaller (68,9 % av det teoretiske).
Sm.p.: 151-152°C under spaltning (CH-jCN) .
Eksempel 12
2-((4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl)-3H-(2,3-d)imidazol,
(I: R1- R3, R5og Rg = H, R4= OCH3, n = 1) .
4,30 g (15,50 mmol) 2-((4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno (2,3-d)imidazol oppløses i 90 ml kloroform ved værelsestemperatur, og oppløsningen avkjøles til -10°C. Deretter tildryppes en oppløsning av 3,08 g (15,19 mmol) 85 % 3-klorperbenzosyre i 35 ml kloroform under omrøring ved en temperatur mellom -11° og -8°C i løpet av 30 minutter. Deretter omrøres ennå 15 minutter ved -10°C. Oppløsningen ekstraheres to ganger med til sammen 3 0 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den vandige fase utrystes tre ganger med hver gang 20 ml kloroform, og de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Råproduktet (5,2 g rød olje), utdrives med litt acetonitril
og de brunaktige krystaller oppløses i 22 ml DMF ved 80°C.
Det blandes med aktivkull, filtreres varmt og tømmes i 130 ml 60°C varm acetonitril. Det avkjøles langsomt, og krystalliseringen fullstendiggjøres i kjøleskap natten over.
Utbytte: 4,03 g farveløse krystaller (88,6 % av det teoretiske).
Sm.p.: 157-159°C under spaltning (CH3CN).
Eksempel 13
5-acetyl-2((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfinyl)-3H-tieno(2,3-d)imidazol.
(I: R-j^ = C0CH3, R2 og R3= H, R3og R5= CH3, R4 = 0CH3, n = 1) .
4y.5 g (12,95 mmol) 5-acetyl-2-(4-metoksy-3 , 5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno(2,3-d)imidazol oppløses omtrent fullstendig i 120 ml kloroform ved værelsestemperatur, oppløsningen avkjøles til -10°C ved en temperatur mellom -8°C og -0°C tildryppes i løpet av 5 minutter en oppløsning av 2,58 g (12,69 mmol) 85 % 3-klorperbenzosyre i 40 ml kloroform.
Det omrøres ennå 10 minutter ved -10°C, og den nå fullstendige klare oppløsning ekstraheres tre ganger med til sammen 6 0 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den vandige fase vaskes tre ganger med litt kloroform, de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Det gjenblivende residuet (ca. 5 g rød olje) oppløses i 50 ml DMF ved 80°'C og filtreres med aktivkull. Oppløsningen tømmes
i 300 ml 60°C varm acetonitril, avkjøles langsomt, og krystall-isasjonen fullstendiggjøres natten over i kjøleskap. Det frasuges, og vaskes tre ganger med acetonitril.
Utbytte: 3,30 g farveløse krystaller (70,1 % av det teoretiske).
Sm.p.: 190-191°C (DMF/CH^CN).
Eksempel 14
4-acetyl-2-((4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl)-3H-tieno(2,3-d)imidazol,
(I: Rx =COCH3, R2, R3, R^og Rg = H, R^= OCH3, n = 1).
0,53 g (1,628 mmol) 5-acetyl-2-(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno(2,3-d)imidazol suspenderes i 15 ml kloroform ved en temperatur mellom -12° og -8°C, tildryppes under omrøring i løpet av 7 minutter en oppløsning av 0,33 g (1,628 mmol) 85 % 3-klorperbenzosyre i 6 ml kloroform, idet det oppstår en klar oppløsning. Det omrøres ennå 10 minutter ved -10°C. Deretter ekstraheres to ganger med hver gang 6 ml mettet na-triumhydrogenkarbonatoppløsning, ae vandige faser etterut-rystes to ganger med hver gang 5 ml kloroform, de forenede or- •
ganiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige råprodukt omkrystalliseres fra acetonitril/aktivkull.
Utbytte: 0,37 g farveløse krystaller (67,8 % av det teoretiske),
sm.p. 159-162°C under spaltning (CH3CN).
Eksempel 15
5-acetyl-2-((4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl)-3H-tieno(2,3-d)imidazol.
(I: R1= COCH3, R2, R3, R5og Rg = H, R4= OCH3, n = 1).
0,53 g (1,628 mmol) 5-acetyl-2-(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-3H-tieno(2,3-d)imidazol opptas i 15 ml iseddik, blandes langsomt ved 5-10°C med en oppløsning av 181 mg (1,628 mmol) 30 % H2^2'^et det oppstår en klar oppløsning. Det omrøres ennå 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter fortynnes med 100 ml vann, utrystes tre ganger med hver gang 20 ml kloroform, og de forenede organiske faser vaskes nøytralt med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige råprodukt krystalliseres fra acetonitril/aktivkull.
Utbytte: 0,28 g farveløse'krystaller (51,3 % av det teoretiske).
Sm.p.: 159-162°C under spaltning (CH3CN).
Eksempel 16
5-acetyl-2-(2-pyridyl)metylsulfinyl-3H-tieno(2,3-d)imidazol (I: R±= COCH3, R2-R6 = H, n = 1).
1,0 g (3,46 mmol) 5-acetyl-2-(2-pyridyl)metyltio-3H-tieno-(2,3-d)imidazol oppløses omtrent fullstendig ved værelsestemperatur i 15 ml kloroform, oppløsningen avkjøles til -12°C. Ved en temperatur på -14° og -9°C tildryppes i løpet av 10
minutter en oppløsning av 0,69 g (3,39 mmol) 85 % 3-klorperbenzosyre i 10 ml kloroform.
Det omrøres ennå 10 minutter ved -10°C, den i mellomtiden
helt klare oppløsning fortynnes med kloroform, og ekstraheres to ganger med hver gang 7 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det gjenblivende residuet krystallieres med acetonitril og omkrystalliseres fra acetonitril under tilsetning av aktivkull.
Utbytte: 0,78 g farveløse krystaller (73,9 % av det teoretiske).
Sm.p.: 194-197°C (CH3CN).
Eksempel 17
2-((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfinyl)-3H-tieno (2,3-d)imidazol-5-karboksylsyremetylester.
(I: R±= COOCH3, R2 og Rg = H, R3og R4= OCH3, n = 1).
De overnevnte forbindelser med den generelle formel I fåes analogt den i eksempel 16 angitte arbeidsmåte ved partiell oksydasjon av 2-((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metyltio)-3H-tieno(2,3-d)imidazol-5-karboksylsyremetylester med perbenzosyre i metylenklorid som oppløsningsmiddel.
Utbytte: 72,5 % av det teoretiske.
Sm.p: 179-179,5°C (CH3CN).

Claims (6)

1. Derivater av tieno(2,3-d)imidazoler med den generelle formel
hvori betyr hydrogen, laverealkyl, klor, brom, acetyl, cyklopro pylkarbonyl, metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, R2 betyr hydrogen, eller laverealkyl, R^, R,, og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr hydrogen eller laverealkoksy, og n betyr 0 eller 1, og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
2. Forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori n betyr tallet 1.
3. Forbindelser med den generelle formel I ifølge et av kravene 1 eller 2, idet R^ betyr hydrogen, acetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, R2 betyr hydrogen, R^, R^ og Rg betyr hydrogen, eller metyl, og R^ betyr hydrogen eller metoksy.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av den i krav 1 angitte generelle formel I, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel
hvori R-^ og nar ^en under formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvori X betyr klor eller brom, og R^ , R^ , R^ og Rg har den under formel I angitte betydning i nærvær av minst to ekvivalenter av en sterk base, hvorpå b) eventuelt de således dannede forbindelser med den generelle formel I hvori n = 0, omsettes med ekvivalente mengder av en organisk persyre eller hydrogenperoksyd til en forbindelse med den generelle formel I, hvori n betyr tallet 1, og c) hvis ønsket, overføres en dannet'forbindelse med den generelle formel I til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt.
5. Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 eller deres syreaddisjonssalter i kombinasjon med vanlige hjelpe- og bærestoffer.
6. Forbindelser ifølge krav 1 til anvendelse som virksomme stoffer for legemidler til behandling av profylaks og sykdommer som frembringes ved øket magesekresjon, som mage-eller tolvfingertarmsår.
NO861802A 1985-05-07 1986-05-06 Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling. NO861802L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT136085 1985-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO861802L true NO861802L (no) 1986-11-10

Family

ID=3512202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861802A NO861802L (no) 1985-05-07 1986-05-06 Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0201094A3 (no)
JP (1) JPS61254591A (no)
KR (1) KR860009021A (no)
AU (1) AU582649B2 (no)
CA (1) CA1262731A (no)
CS (2) CS256397B2 (no)
DD (1) DD258608A1 (no)
DK (1) DK208086A (no)
ES (1) ES8706689A1 (no)
FI (1) FI861772A (no)
HU (1) HU194244B (no)
NO (1) NO861802L (no)
NZ (1) NZ216054A (no)
SU (1) SU1456018A3 (no)
ZA (1) ZA863354B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU580042B2 (en) * 1984-03-22 1988-12-22 Bresatec Limited Non-radioactive biological probes
ES2032394T3 (es) * 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
CA1256109A (en) * 1986-09-10 1989-06-20 Franz Rovenszky Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
DE3723327A1 (de) * 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
AU622866B2 (en) * 1987-07-21 1992-04-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
FI89602C (fi) * 1987-08-15 1993-10-25 Hoechst Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat
DE3851133D1 (de) * 1987-11-13 1994-09-22 Hoechst Ag Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer.
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
ES2032394T3 (es) * 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer

Also Published As

Publication number Publication date
CS256397B2 (en) 1988-04-15
KR860009021A (ko) 1986-12-19
DD258608A1 (de) 1988-07-27
AU582649B2 (en) 1989-04-06
FI861772A (fi) 1986-11-08
DK208086D0 (da) 1986-05-06
CS331686A2 (en) 1987-08-13
HU194244B (en) 1988-01-28
NZ216054A (en) 1988-10-28
ES8706689A1 (es) 1987-07-01
ES554732A0 (es) 1987-07-01
SU1456018A3 (ru) 1989-01-30
HUT40667A (en) 1987-01-28
CS256400B2 (cs) 1988-04-15
FI861772A0 (fi) 1986-04-28
AU5716486A (en) 1986-11-13
EP0201094A2 (de) 1986-12-17
JPS61254591A (ja) 1986-11-12
CS670086A2 (en) 1987-08-13
EP0201094A3 (de) 1988-04-27
ZA863354B (en) 1986-12-30
DK208086A (da) 1986-11-08
CA1262731A (en) 1989-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4435406A (en) Imidazole derivatives
CA2156078C (en) New imidazopyridines
US4520025A (en) Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0080602A1 (de) Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel
PL147842B1 (en) Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles
CZ292335B6 (cs) Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
NO861802L (no) Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling.
NO164473B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridylmethyl-thio- og -sulfinylbenzimidazoler.
NO311672B1 (no) Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
CA1103245A (en) Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
CA1287631C (en) 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses
US5037830A (en) Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
US5192774A (en) Substituted acetamide derivatives, process for their preparation and antiulcer drug containing same
CA1247623A (en) Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof
EP0147691B1 (en) Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments
JPH10505331A (ja) ベンジルイミダゾピリジン
EP0200777A1 (de) Neue aminoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
KR100487029B1 (ko) 신규화합물
KR900008550B1 (ko) 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법
FR2640975A1 (no)
DK141406B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4H-thieno (3,2-b) (1) benzazepinderivater eller syreadditionssalte deraf.
KR20150088301A (ko) 산 분비 억제제로서의 피리돈 유도체 및 이의 제조 방법