SU1456018A3

SU1456018A3 - Способ получени производных тиено-(2,3- @ )-имидазола

Info

Publication number: SU1456018A3
Application number: SU864027477A
Authority: SU
Inventors: Биндер Дитер; Ровенски Франц
Original assignee: Хеми Линц,Аг (Фирма)
Priority date: 1985-05-07
Filing date: 1986-05-06
Publication date: 1989-01-30
Also published as: EP0201094A2; FI861772A; HUT40667A; EP0201094A3; KR860009021A; FI861772A0; CS331686A2; NO861802L; JPS61254591A; ES554732A0; AU5716486A; DK208086A; CS256397B2; ES8706689A1; AU582649B2; ZA863354B; HU194244B; NZ216054A; CS256400B2; DD258608A1

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных тиено-(2,3- -d)-ш«lидaзoлa формулы I (On)X N-C C-S-CR, CR, где X-ClReCh-C CHR,-CHR a R,-H. или ацетил; Rj HRj;-H; R, и Rj- - независимо друг от друга Н или С, алкил;К4 Н и С,-С-4-алкоксил;п-0 или 1, которые обладают антисекреторным действием . Цель - разработка способа по лучени новых соединений, обладающгас указанной активностью и низкой токсичностью . Получение их ведут из соединени формулы N-C(S)-NH-C C-S-CR. CRg предпочтительно в избытке и ClX HCl, где R,,R2. и X указано вьше, в присутствии двух эквивалентов сильного основани и вьщел ют. целевой продукт. Процесс предпочтительно ведут в низкокип щем спирте таком, как метиловьй. В случае необходимости полученное соединение формулы I, где , окисл ют эквивалентным количеством органической надкислоты (предпочтительно 3-хлорнадбензойной кислоты) или перекиси водорода (предпочтительно 30%- ной перекисью водорода в лед ной уксусной кислоте) в соединение формулы I, где п 1. Предпочтительно окисление провод т в хлороформе при температуре (-6) - (-14) С. 5 .з.п. ф-лы, 2 табл. с ел 05

Description

1

Изобретение относитс к получению новых гетероциклических соединений, в частности к получению производных .тиeнo-(2,3-d)-имидaзoлa общей формулы

К4

RZ

II н -„ ТОГ

K.

« (0)„ Re

где R, - водород или ацетрт;

R

R6и

и

водород;

независимо друг от друга

водород или С -С4-алкил;

водород или С -С -алкоксил

О или 1,

обладающих свойством понижать желудочную секрецию, т.е. антисекреторным действием.

Целью изобретени вл етс создание на основе известных методов новых соединений - производных тиено-(2,3СХ )

CrJ

1456018

-6)-им1адазола, обладающих высокой антисекреторной , противо звенной активностью и низкой токсичностью.

П р и м е р 1. 2(2-Пиридил)-метил- тиo-ЗH-тиeнo(2,3-d)имидaзoл (1, где R, по Rj - атомы водорода, ).

1,20 г (7,68 ммоль) 1,3-дигидро- тиено(2,3-й)имидазол-2-тиона(11,где R и R. представл ют собой атомы водо- о рода) и 1,13 г (6,91 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметилпиридина раствор ют в 15 мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору при перемешивании прибавл ют по капл м в is течение 20 мин 7,4 мл (14,8 ммоль) 2 н.раствора гидроокиси натри . Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч при комнатно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Непосредственно- после этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток раствор ют в 50 мл воды, после чего посредством прибавлени по капл м лед ной уксусной кислоты раствор подкисл ют до рН 4,5. Образовавшийс осадок раствор ют в 80 мл хлороформа , смесь энергично встр хивают и дл разделени фаз фильтруют через вспомогательный филь -рующий материал. Фазы отдел ют друг от друга. Водную фазу еще три раза экстрагируют хлороформом , примен каждый раз по 40 мл последнего. Объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием и упаривают. Неочищенный продукт (5,8 г 82,2% от теоретически ной температуре и непосредственно по- 20 рассчитанного значени ) раствор ют

в 400 мл ацетонитрила при нагревании до температуры кипени , производ т фильтрование в гор чем состо нии в присутствии активированного угл , раствор упаривают до 150 мл и выдерживают с целью кристаллизации образовавшегос продукта.

еле этого упаривают на роторном испарителе . Остаток распредел ют ме оду 60 МП воды и 80 мл хлористого метилена . Дл разделени фаз сначала производ т фильтрование через вспомогательный фильтрующий материал, причем затем водную фазу еще три раза экстрагируют хлористым метиленом, примен каждьй раз по 70 мл последнего. Объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием и упаривают. , Неочищенный продукт (1,52 г окрашенного в коричневый цвет кристалли25

Выход: 4,34 г окрашенного в коричневый цвет кристаллического вещест- ва (61,8% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.ПЛ. ла). .

140-141 С (из ацетонитри- 3. 5-Ацетш1-2- (4Т .ПЛ. ла). .

Прим

140-141 С (из ацетонитри- 3. 5-Ацетш1-2- (4е р

ческого вещества, 92,4% от теоретиче- .. .. .. .

ски рассчитанного значени ) перекрис- 35 -метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-ме- таллизовывают из ацетонитрила при тилтио -ЗН-тиено(2,3-а)имидазол добавлении активированного угл . (j где R - СОСН, , R,

Выход;1,10 г бесцветного кристалли- водорода, RjH Ry -метильные радика- ческого вещества (64,3% от теорети- j R метоксильный остаток, ). чески рассчитанного значени ). 40

атомы

5,64 г (28,4 ммоль) 5-ацетил- -1,3-дигидротиено(2,3-d)-имидазол- -2-тиона и 6,00 г (27,0 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-метокси-3,5- -диметилпиридина суспендируют в

R 1 } у 250 мл метилового спирта, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании прибавл ют по капл м в течение 15 мин 28 мл 2 н.раствора гидроокиси натри (56,0 ммоль) приТ .шт. 155-156 С (из ацетонитрила ) .

Пример 2. 2- (4-Метокси-2- -пиридил)-метилтиоЗ-ЗН-тиено (2,3-d) имидазол (I, где атомы водорода; таток, ).

4,65 г (29,76 ммоль) 1,3-дигидротиено (2, 3-d) имидазол-2-тиона и 4,91 г

R - метоксильный ос (25,30 ммоль) гидрохлорида 2-хлорме- gg чем температура повышаетс при этом

тил-4-метоксипиридина суспендируют в 60 мл метилового спирта, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании медленно прибавл ют по капл м в течение 25 мин 27,6 мл : (55,2 ммоль) 2 н.раствора гидроокиси кали . При этом температура повьш1ает- с до 32 С. После завершени прибав-с лени реакционную массу дополнительдо 27 С. У е через короткий промежуток времени из образовавшегос раствора начинает вьщел тьс в осадок кристаллический продукт. 55 Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого полностью упаривают. Полученный остаток раствор ют в

но перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Непосредственно- после этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток раствор ют в 50 мл воды, после чего посредством прибавлени по капл м лед ной уксусной кислоты раствор подкисл ют до рН 4,5. Образовавшийс осадок раствор ют в 80 мл хлороформа , смесь энергично встр хивают и дл разделени фаз фильтруют через вспомогательный филь -рующий материал Фазы отдел ют друг от друга. Водную фазу еще три раза экстрагируют хлороформом , примен каждый раз по 40 мл последнего. Объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием и упаривают. Неочищенный проВыход: 4,34 г окрашенного в коричневый цвет кристаллического вещест- ва (61,8% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.ПЛ. ла). .

Прим

140-141 С (из ацетонитри- 3. 5-Ацетш1-2- (4е р

.. .. .. .

-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-ме- тилтио -ЗН-тиено(2,3-а)имидазол (j где R - СОСН, , R,

)-ме- л

атомы

до 27 С. У е через короткий промежуток времени из образовавшегос раствора начинает вьщел тьс в осадок кристаллический продукт. 55 Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого полностью упаривают. Полученный остаток раствор ют в

200 мл воды, а затем посредством прибавлени приблизительно 2 мл лед ной уксусной кислоты значение рИ раствора довод т до 4,5. Образовавшую- ,с суспензию четыре раза экстрагируют хлороформом, причем суммарно примен ют 250 мл последнего, объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл и затем упаривают

Полученное в виде остатка и окрашенное в темный цвет маслообразное вещество кристаллизуют из 80 мл аце- тонитрила, охлаждают, после чего оса док отфильтровывают. Продукт трижды промывают, после чего осадок отфильтровывают . Продукт трижды промывают холодным ацетонитрилом и сушат в вакууме при 40°С.

Выход: 8,92 г слегка окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества (95,0% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.пл. 177-180°С (из ацетонитри- ла) .

Пример 4. 5-Ацетил-2 (Л-ме токси-2-пиридил)-метилтио -ЗН-тиено) (2,3-d)имидaзoл (1,где R - СОСН,., Rj,Rj, Ry и Rfe - атомы водорода, метоксильный остаток, ).

1,30 г (6,567 ммоль) 5-ацетил- -1,3-дигидротиено(2,3-ё)-имидазол-2- -тиона и 1,08 г (5,565 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-метоксипириди на суспендируют в 15 мл метилового спирта, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании прибавл ют по капл м в течение 10 мин .. 6,2 мл 2 к. раствора гидроокиси натри (12,4 ммоль), причем температура повьшаетс до 27 С. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1,5ч при комнатной .температуре.

Непосредственно после этого реакционную смесь полностью упаривают, остаток раствор ют в 50 мл воды, после чего раствор подкисл ют до рН 4 посредством прибавлени приблизительно 1 мл лед ной уксусной кислоты. Затем раствор трижды экстрагируют хлороформом, причем каждый раз примен ют по 40 мл последнего, объединенные органические фазь сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Неочищенньй продукт (1,52 г окрашенного в коричневый цвет маслообразного вещества) растирают с ацетонитрилом , а затем перекристаллизовывают

20

25

.j.

456П186

из ацетонитрила при добавлении активированного угл .

Выход: 0,76 г бесцветного кристал- лического вещества (42,8% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.пл. 192-194 е (из ацетонитрила ).

Пример 5. 5-Ацетил-2-(2-пи- g ридил)-метилтио-ЗН-тиено(2,3-d)ими- дазол (I, где СОСН, R - R - атомы водорода, ).

1,50 г (7,565 ммоль) 5-ацетил-1,3- дигидротиено(2,3-d)-имидаз ол-2-тиона и 1,12 г (6,809 iмoль) гидрохлорида 2-хлорметилпиридина суспендируют в 60 мл метилового спирта, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании прибавл ют по капл м в течение 8 мин 7,2 мл 2 н. раствора гидроокиси натри (14,4 ммоль), причем температура повьш1аетс до 26 С. После этого реакционную смесь дополнит- тельно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.

Образовавшийс прозрачный раствор полностью упаривают, остаток раство- 1р ют в 80 мл воды, а затем получен- ньй раствор ПОДКИС.ЛЯЮТ до рН 4,5 посредством прибавлени 1,2 мл лед ной уксусной кислоты. Раствор три раза экстрагируют, причем дл этой цели суммарно примен ли 150 мл хлороформа, органическую фазу сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полу- 35 ченное в виде остатка кристаллическое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Выход: 1,85 г бесцветного кристаллического вещества (84,5% от теоре- 40 тически рассчитанного значени ).

Т.пл. 171-173 С (из ацетонитрила). Пример 6. 2-(2-Пиридил)- метилсульфинил-ЗН-тиено(2,3-d)ими- дазол (I, где R, - Rg -атомы водоро- 45 да, ).

0,45 г (1,82 ммоль) 2-(2-пиридил}- метилтио-ЗН-тиено(2,3-d)имидазола раствор ют в 10 мл хлороформа, после чего к приготовленному раствору 50 при температуре, лежащей в интервале между -11 и , прибавл ют по капл м при перемешивании раствор ,0,37 г (1,82 ммоль) 85%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 5 Nm хлоро- 55 форма. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре ниже О С, раствор разбавл ют не- больпгим количеством хлористого метилена и два раза промывают насыщенным

30

7145

раствором кислого углекислого натри , причем каждый раз примен ют по 5 мл указанного раствора.

Водную фазу два раза экстрагиру- ют хлористым метиленом, причем каждый раз примен ют по 5 мл последнего , объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Образовавшийс после растирани с ацетонитрилом кристаллический остаток (0,42 г, 87,7% от теоретически рассчитанного значени ) перекрис- таллизовьшают из ацетонитрила при добавлении активированного угл .

Выход: 0,33 г бесцветного кристаллического вещества (68,9% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.пл. ISI-ISZ C (разл.) (из ацетонитрила ) .

Пример 7. 2-(4-Мвтокси- -2-пиридил)-метилсульфинил1-ЗН-тиено (2,3-d)имидaзoл.(I, где R, Rj, Ry и Rg - атомы водорода, представл ет собой метоксильный остаток, п 1).

4,30 г (15,50 ммоль) 2-(4-меток- си-2-пиридил) -метилтиб -ЗН-тиено(2,3 -ё)имидазола раствор ют при комнатной температуре в 90 мл хлороформа, после чего приготовленный раствор охлаждают до -10°С. К охлажденному раствору при перемешивании и температуре , лежащей в интервале между и -8°С, прибавл ют по капл м в течение 30 мин раствор 3,08 г (15,19 ммоль) 85%-ной 3-хлорнадбен- зойной кислоты в 35 мл хлороформа.. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 мин при С.

Образовавшийс раствор два раза экстрагируют насьш;е шым раствором кислого углекислого натри , причем суммарно примен ют 30 мл указанного раствора, водную фазу трижды экстрагируют хлороформом, примен каждый раз по 20 мл последнего, после чего объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием и упа- ривают.

Неочищенный продукт (5,2 г окрашенного в красный цвет маслообразного вещества) растирают с неболыпим количеством ацетонитрила и образова шийс коричневый кристаллический прдукт раствор ют при 80 С в 22 мл ди метилформамида. Раствор смешивают с активированным углем, производ т

88

фильтрование в гор чем состо нии, после чего фильтрат ввод т в 130 мл нагретого до 60°С ацетонитрила. Смесь медленно охл аждают, а затем производ т кристаллизацию в холодильнике в течение ночи.

Выход: 4,03 г бесцветного кристаллического вещества (88,6% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.пл. 157-159 С (разл.) (из ацетонитрила ) .

Пример 8. 5-Ацетил-2-С(- метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-метил- сульфинилЗ-ЗН-тиено(2,3-d)имидазол (I, где R, - ацетильный остаток, RZ и R - атомы водорода, R, и Rj. - ме- тильные радикалы, R4 метоксильный остаток, ).

4,5 г (12,95 ммоль) 5-ацетил-2- (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)- метилтио -ЗНг-тиено( 2,3-d) имидазола почти полностью раствор ют при комнатной температуре в 120 мл хлороформа , после чего приготовленный раствор охлаждают до . При температуре , лежащей в интервале между -8 С и , к охлажденному раствору в течение 25 мин прибавл ют по капл при перемешивании раствор 2,58 г (12,69 ммоль) 85%-ной 3-хлорнадбен- зойной кислоты в 40 мл хлороформа.

Реакционную смесь затем дополнительно перемешивают в течение 10 мин при -100°С,после чего образовавшийс совершенно прозрачный раствор три раза экстраги луют насыщенным раствором кислого углекислого натри , причем суммарно примен ют 60 мл такого раствора. Водную фазу три раза промывают небольшим количеством хлорофор-г ма, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Полученный маслообразный остаток (приблизительно 5 г окрашенного в красный цвет маслообразного вещества ) раствор ют при 80 С в 50 мл ди- метилформамида, после чего раствор фильтруют с применением активированного угл . Фильтрат ввод т в 300 мл нагретого до ацетонитрила, медленно производ т охлаждение, после чего в течение ночи в холодильнике происходит кристаллизаци . Образовавшийс продукт отфильтровывают и три раза промывают его ацетонитрилом .

9U

Выход: 3,30 г бесцветного кристаллического вещества (70,1% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.пл. 190-191 с (из смеси диме- тилформамида и ацетонитрила).

Пример 9. 5-Ацетил-2- (4- -метокси-2-пиридил)-метилсульфинил - -ЗH-тиeнo(2,3-d)имидaзoл (I, где R, - ацетильный остаток, R, ЕЗ 5 RU атомы водорода, 4 токсильньт остаток, ),

0,53 г (1,628 ммоль) 5-ацетил-2-. ((4-метокси-2-пиридил) -метилтио - -ЗН-тиено(2,3-d)ш-овдаэола суспендируют в 15 мл хлороформа, после чего при температуре, лежащей в интервале между -12°С и , к приготовленной суспензии при перемешивании прибавл ют по капл м в течение 7 мин раствор 0,33 г (1,628 ммоль) 85%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 6 мл хлороформа, в результате чего образуетс прозрачный раствор. Затем его дополнительно перемешивают в течение 10 мин при -10 С. Непосредственно после этого полученный раствор два раза экстрагируют насыщенным раствором кислого углекислого натри , причем каждый раз примен ют по 6 мл этого раствора, водную фазу дважды экстрагируют хлороформом , причем каждьй раз примен ют по 5 мл последнего, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием и упаривают. Неочищенный маслообразный продукт neper кристаллизовывают из ацетонитрила при добавлении активированного угл .

Выход: 0,37 г бесцЕвтиого кристаллического вещества (67,8% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.пл. 159-1б2°С (разл.) (из ацетонитрила ).

Пример 10. 5-Ацетил-2- (4- -метокси-2-пиридил)-метилсульфинил |- -ЗН-тиено(2,3-d)имидaзoл (1,где R, - ацетильный остаток, Rj, R и Rg атомы водорода, R - метоксильный остаток, ).

0,53 г (1,628 ммоль) 5-ацетил-2 . (4-мвтокси-2-пиридш1) -метилтио} -ЗН- -тиено(2,3-d)имидaзoл раствор ют в 15 мл лед ной уксусной кислоты,пос- ле чего приготовленный раствор при температуре от 5 до 10 С медленно смешивают со 181 мл (1,628 мммоль) перекиси водорода, примененной в ви- де 30%-ного раствора, в результате чего образуетс прозрачный раствор.

1810

Этот раствор дополнительно перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Непосредственно после .этого раствор разбавл ют прибавлением 100 мл воды, три раза производ т экстрагирование хлороформом, причем каждый раз примен ют по 20 мл последнего , и объединенные органические растворы промывают до нейтральной реакции раствором кислого углекислого натри , сушат над сернокислым натрием и упаривают. Неочищенный маслообразный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавлении акти-t вированного угл .

Выход: 0,28 г бесцветного кристаллического вещества (61,5% от теоретически рассчитанного значени ) .

Т.пл. 159-1б2 с (разл.Хиз ацетонитрила ) .

П р и м е р 11. 5-Ацетил-2-(2-пи- ридил)-метилсульфонил-ЗН-тиено(2,3- -d)ими ;aзoл (1, где Rf - ацетильный

остаток, Rjno R - атомы водорода,

t

) ,

1,0 г (3,46 ммоль) 5-ацетил-2- -(2-пиридил)-метилтио-ЗН-тиено(2,3- -d)имидaзoлa почти полностью раствор ют при комнатной температуре в 15 мл хлороформа, после чего приготовленный раствор охлаждают до -12 С. При температуре, лежащей между -14 С и , к раствору прибавл ют по капл м в течение 10 мин раствор 0,69 г (3,39 ммоль) 95%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 10 мл хлороформа.

Затем реакционную смесь дополнит.; тельно перемешивают в течение 10 мин

при -10 С, причем в результате образуетс совершенно прозрачньЕ раствор, который разбавл ют небольшим количеством хлороформа, после чего дважды производ т экстрагирование насьш5ённым раствором кислого углекислого натри , примен каждый раз п6 7 мл указанного раствора. Органический раствор сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный остаток

кристаллизуют из ацетонитрила, а затем перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавлении активированного угл .

Выход: 0,78 г бесцветного кристаллического вещества (73,9% от теоретически рассчитанного значени ).

Т.пл. 194-197°С (из ацетонитрила ) .

11145601

Пример 12. 2-(4-Метокси- 3,5-диметнл-2-пиридил)-метилтио - ЗН-тиено(2,3-d)имидазол.

10,0 г (64,0 ммоль) 1,3-дигидро- иено(2,3-6)-имидазол-2-тиона и 95 г (44,8 ммоль) гидрохлорида -хлорметил-4-метокси-3,5-диметш1- иридина суспендируют в 120 мл метиового спирта, после чего к.приго- ,д овленной суспензии медленно прибав ют по капл м 2 и. раствор гидроокии натри (0,12 молб),

Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Поскольку д е было достигнуто полное прекращение , добавл ют еще 0,50 г (2,24 ммоль) 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметш.пи- ридингидрохлорида и 1,5 мл 2 и. раствора NaOH. Затем реакционную смесь Q выпаривают в вакууме. Полученньй остаток .раствор ют в 100 мл воды, а затем посредством прибавлени лед ной уксусной кислоты значение рН раствора довод т до 4,5. Образовав- 35 шийс осадок раствор ют в 160 мл хлороформа, смесь сильно встр хивают и отжимают, органическую фазу отдел ют , водную фазу трижды промывают по 100 мл хлороформа. Объединен- ные органические фазы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл и затем упаривают . Получают 14,8 г коричневого сырого продукта. Выкристаллизовывают из ацётонитрила.

Выход: 9,94 г бесцветных кристаллов (69,2% от теорет.).

Т пл. 134°С (ацетонитрил). Пример 13. 2-(4-Метокси- -3,5-диметил-2-пиридил )етилсуль- финил -ЗН-тиено(2,3-d)имидазол.

9,40 г (30,8 ммоль) 2-(4-меток- си-3,5-диметил-2-пиридил)-метилтир - -ЗН-тиено(2,3-d)имидазола раство- р ют при комнатной температуре в 5 180 мл хлороформа, после чего приго- товленный раствор охлаждают до -10 С. К охлажденному раствору в течение 30 мин прибавл ют по капл м при пе- ремешивании раствор 5,20 г (30,2ммольр 85%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 80 мл хлороформа.

Реакционную смесь затем дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -10°С. Поскольку превращение бы- 55 ло неполным, добавл ют еще 0,08 г (0,40 ммоль) 3-х.т;орнадбензойной кислоты (85%). Через 15 мин двс жды встр хивают с насыщенным раствором

ки су во 45 ни ки ро

во р в ри ак вы л

5

кислого углекислого натри , причем суммарно примен ют 60 мл такого раствора . Водную фазу три раза промывают 45 мл хлороформа, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают

Получают 10,46 г светло-коричневого сырого продукта, который раствор ют в 44 мл ДМФА при и ввод т в 260 мл нагретого до 70 с ацётонитрила . Б гор чем виде обрабатывают активированным углем, фильтруют и выкристаллизовывают в холодильнике. Выход: 6,7 г бесцветных кристаллов (69,0% от теорет,).

Т.пл. 175°С с разложением (СН2.0Н/ДМФА).

Дл изучени фармакологических свойств примен ют следующий метод исследовани .

Соединение раствор ют в 20%-ном диметилсульфоксиде, после чего 8 бодрствующим самкам крыс (штамм Charles River CD) в возрастающих дозах 125, 250 и 500 мкмоль/кг ввод т через рот единый дозированный объем 20 мл/кг. Через 60 мин в животных ввод т привратниковые лигатуры . Через 4 ч после введени при- вратниковой лигатуры в желудочном объеме животных определ ют концентрацию кислоты и общую кислотность. Группы контрольных животных получают диметилсульфоксид в количестве 20 мл/кг, дистиллированную воду в количестве 20 мл/кг.

В этом стандартном тесте соединени общей формулы I, например 5-аце тил-2- ;(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридил)-метилсульфинил -ЗН-тиено (2,3-d)имидазол (соединение А) или 2- (;4-метокси-2-пиридил)-метилсульфинил -ЗН-тиено (2,3-d) имидазол (соединение В), вызывали значительное и завис щее от дозы торможение желудочной секреции (табл. 1 и 2).

Соединени о€щей формулы I нетоксичны . Так, при введении соединени А в дозе 6000 мг/кг все подопытные животные остались живы. Следов побоных влений не обнаружено.

Claims

1. Способ получени производных тиeнo-(2,3-d)-иl идaзoлa общей формулы I ,

13

R

R2

RI

,1

4

I JL

W ,

(oV Re

H

где Rf - водород или ацетил; Rj и Rg- водород;10

R, и R,- независимо друг от друга водород или С,-С4 алкил;

R - водород или С,-С4-алкоксил;

п - О или 1,

отличающийс тем, что, 15 соединение общей формулы II

R

2

УН

RAV-S

н

где R, и R имеют указанные значени ,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

114

ciCH

Re

S

10

сил;

, 15

20

чене25

30

где R, .R., R5 H R имеют указанные

значени , в присутствии двух эквивалентов силь-ноге основани и вьщел ют целевой, продукт, либо в случае необходимости полученное соединение общей формулы I, где , окисл ют эквивалентным количеством органической надкислоты или перекиси водорода в соединение общей- формулы I, где .

2.Способ по П.1, отличающийс тем, что взаимодействие соединений общих формул II и III осуществл ют в низкокип щем спирте таком, как метиловый.

3.Способ по пп.1 и2, отличающийс тем, что соединение общей формулы II используют в избытке .

4.Способ по П.1, отличающийс тем, что окисление осуществл ют эквивалентным количеством 3-хлорнадбензойной кислоты.

5.Способ по ПП.1 и 4, отличающийс тем, что окисление осуществл ют в хлороформе или при температуре (.-6) - (-14) С.

6. Способ по П.1, отличающийс тем, что окисление осуществл ют 30%-ной перекисью водорода в лед ной уксусной кислоте.

Таблица 1

Желудочна секреци у крыс с привратниковой лигатурой пос ле введени

соединени А

Вода

(контрольные живоные )

Диметилсульфоксид (носитель)

Соединение А: 125 мкмоль/кг

250 мкмоль/кг 500 мкмоль/кг

0,12 ± 0,005

0,56 ± 0,09

0,34 ± 0,07

0,37 ± 0,06 0,16 ± 0,03 0,13 ± 0,03

15145601816

Таблица 2

Желудочна секреци у крыс с привратниковой лигатурой после введени

соединени В

Соединение

Количество, мл

4,9 ± 0,60,13 ± 0,003

5,1 ± О,А0,10 ± 0,006

4,5 ± 0,60,08 t 0,007

5,0 ± 0,60,005 ± 0,004

4,5 ± 0,40,003 + 0,004

I I

Обща кислотность , мэкв

0,62 1 0,50 ± 0,05

0,37 + 0,07 0,27 t 0,05 0,14 +. 0,02