HU194244B

HU194244B - Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof

Info

Publication number: HU194244B
Application number: HU861865A
Authority: HU
Inventors: Dieter Binder; Franz Rovenszky
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1985-05-07
Filing date: 1986-05-06
Publication date: 1988-01-28
Also published as: ES8706689A1; ZA863354B; NZ216054A; CS670086A2; NO861802L; AU582649B2; FI861772A; ES554732A0; CS256397B2; DK208086D0; KR860009021A; EP0201094A3; FI861772A0; EP0201094A2; DD258608A1; CA1262731A; AU5716486A; SU1456018A3; JPS61254591A; HUT40667A

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képietű új tieno (2,3-d) imidazol-származékok előállítására, anol

R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, acetilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonil· csoport,

Rj és Ra jelentése hidrogénatom

R₃ és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport és n értéke 0 vagy 1.

Az (1) általános képietű tieno (2,3-d) imidazolszármazékokat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képietű vegyületet, amelyben Rj és R₂ jelentése a fenti, egy (III) általános képietű vegyülettel - amelyben X jelentése klórvagy brómatom és R₃, R4, R5 és Rg jelentése a fenti - legalább két ekvivalens mennyiségű erős bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képietű vegyületet, amelyben n értéke 0, ekvivalens mennyiségű szerves persawal vagy hidrogén-peroxiddal olyan (I) általános képietű vegyületté alakítunk át, amelyben n értéke 1.

Ezen leírásban alkalmazott ,Rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazóláncú, telített szénhidogéncsoportot jelent, mely 1—4 szénatomot tartalmaz, amilyen pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butilcsoport. A „rövidszénláncú alkoxicsoport” kifejezés 1—4 szénatomos. szénhidrogénoxi-csoportra, pl. metoxi-, etoxi-, propil-οχί-, izopropil-oxi, butil-oxl·, terc-butil-oxi-csoportra vonatkozik.

Az (I) általános képietű vegyületek előnyös csoportjában Rj hidogénatomot, acetil-, metoxi-karbonil-, vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent, ezek közül különösen előnyös a hidrogénatom, vagy az acetilcsoport, R₂ hidrogénatomot jelent, R₃ és R_s jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése előnyösen hidogénatom vagy metoxicsoport.

Az (I) általános képietű vegyületek között különösen előnyös az a csoport, amelyben n értéke 1.

Az (I) általános képietű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (II) és (III) általános képietű vegyületeket inért szerves oldószerben - például egy alacsony forráspontú alifás alkoholban, amilyen a metanol, etanol, izopropanol és hasonlók, előnyösen metanolban - szuszpendáljuk, mimellett a jobb feldolgozhatóság okából a (II) általános képietű vegyületet cdszerűen feleslegben adagoljuk és ezután legalább 2 ekvivalens erős bázist — előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, kevés vízben oldva — szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk. A reakcióidő 2-4 óra.

A szulfoxid-vegyületeket — melyek n értéke az (I) általános képletben 1-, a nyers szulfid-vegyületekből melyekbertn értéke 0, kiindulva, alkalmas oxidálószerekkel történő parciális oxidációval kapjuk meg. Ilyen oxidálószerként előnyösen ekvivalens mennyiségű szerves persavat, mint perecetsavat, perbenzoesavat, vagy m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk, egy reakciómért oldószerben, példáulmetilén-kloiidban vagy kloroformban, célszerűen -5°C és -50°C hőmérséklet között, vagy ekvivalens mennyiségű 30%-os hidrogén-peroxidot használunk jégecetben, előnyösen szobahőmérsékleten.

Az (I) általános képietű vegyületek tautomeriát mutatnak és ezért minden (I) általános képlethez tautomer forma is tartozhat.

A (III) általános képietű kiindulási vegyületek ismertek. Az eljárás céljára alkalmazott (II) általános képietű kiindulási vegyületek vagy ismertek, vagy ismert termékekből kiindulva önmagukban ismert módon előállíthatók. Különösen a megadott reakdósémák szerint és a példákban lévő specifikus adatok szerint szintetizálhatók. A reakciósémákban megadott (IVa), (IVb), (V) és (VI) általános képietű kiindulási anyagok az irodalomban ismertek. Az (I) reakcióséma az olyan (II) általános képietű vegyületek előállítására vonatkozik, melyekben Rj hidogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot és R₂ hidrogénatomot jelent és a (II) reakcióséma olyan (II) általános képietű vegyületek előállítására vonatkozik, melyekben Rj jelentése acetilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, vagy etoxi-karbonil-csoport és R₂ hidrogénatomot jelent.

Az (I) általános képietű vegyületek az állatkísérletben értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Különösen a (H⁺ ♦ K⁴)—ÁTP-ázt blokkolják és ezért pl. a gyomor- vagy nyombélfekély kezelésére, vagy megelőzésére és más, megnövekedett gyomorszekréció okozta megbetegedések kezelésére alkalmazhatók az ember-gyógyászatban. A farmakológiai tulajdonságok vizsgálatára a következő teszt-módszert alkalmazzuk.

Az anyagot 20%*os dímetil-szulfoxidban feloldjuk és ébren lévő nőstény patkányoknak (Charles River CD törzs) növekvő dózisokban, 125,250 és 500 umól/ kg, 20 ml/kg egységes dózistérfogatban orálisan beadagoljuk. 60 perc múlva az állatok gyomorkapuiát elkötjük. A gyomorkapuelkötés után 4 óra múlva meghatározzuk az állatok (gyomortérfogatábam lévő savkoncentrációt és az összes savtartalmat. A kontroll csoport 20 ml/kg dimetil-szulfoxidot, ill. 20 ml/kg desztillált vizet kap.

Ebben a standard próbában az olyan általános képietű vegyületek, mint pl. az 5-acetil-2- /(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridil) -metil-szulfinil/ -3H-tieno (2,3-d)· imidazol (A vegyület), vagy a 2-/(4-metoxi-2-plridil)· metil-szulfinil/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol (B vegyület) a gyomorszekréciónak dózistól függő szignifikáns gátlását okozzák.

194.244

I. Táblázat

Gyomomedv-szekréció patkány oknálgyorrorkapu elkötéssel az (I) általános képietű vegyületek alkalmazása után

	Mennyiség (ml)	Savkoncentráció (Mek/ml)	Sav összesen (mek)
Víz	4,7 ± 0,7	0,12 ±0,005	0,56 ±0,09
(kontroll)
DMSO	3,8 ±0,5	0,08 ± 0,008	034 ±0,07
(hordozó)
A vegyület
125 umol/kg	4,7 ±0,4	0,08 ± 0,008	0,37 ± 0,06
250 umol/kg	3,4 ±0,3	0,04 ±0,006	0,16 ±0,03
500 umol/kg	3,1 ±0,4	0,04 ± 0,005	0,13 ±0,03

Π. T á b 1 á z a t Gyomomedv-szekréció patkányoknál gyomorkapuelkötéssel az (I) általános képietű
	vegyületek alkalmazása után
Mennyiség . ’ (ml)	Savkoncentiáció (Mek/ml)	Sav összesen (mek)
Víz	4,9 ± 0,6	0,13 ±0,003	0,62 ± 0,08
(kontroll)
DMSO (hordozó) B vegyület	5,1 ±0,4	0,10 ±0,006	0,50 ± 0,05
125 umol/kg	4,5 ±0,6	0/08 ±0,007	0,37 ±037
250 umol/kg	5,0 ±0,6	0,05 ±0304	0,27 ±0,05
500 umol/kg	4,5 ±0,4	0,03 ±0304	0,14 ±0,02

Az (I) általános képietű vegyületek, pl. gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók.

Ilyen gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet egy, enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő, gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen vivőanyaggal, pl. vízzel, zselatinnal, gumiarábikummal, tejcukorra, keményítővel magnézium-sztearáttal, talkumfnal, növényi olajokkal, polialkilén-glikolokkal, vazelinnel, vagy hasonlóval összekeverjük és szilárd gyógyszerformákká, pL tablettákká, drazsékká, kúpokká, kapszulákká, vagy folyékony gyógyszerformákká, pl. oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká dolgozzuk fel. Adott esetben ezeket sterilizáljuk és/vagy segédanyagokkal, mint konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeáló anyagokkal, az ozmózisos nyomás változtatására sókkal vagy pufferrel elegyítjük. Ezeket a vegyületeket más terápiásán értékes anyagokkal együtt kombinált készítményekké is feldolgozhatjuk.

A következő példák szemléltetik a találmányt.

1. példa

5-Metil-2- (2-piridil-metil-tio) -3H-tieno (2,3-d)iml⁴⁵ dazol

1(1) általános képietű vegyület: Rj « -CH₃, R₂— R₆ = H,n = 0/ cq 1,56 g (9,162 mmól) 13-dihidro-5-metil -tieno(2,3-d)imidazol-2-tiont /(II) általános képietű vegyület: Rj = -CH₃, R₂ = H/ és 133 g (8,108 mmól) 2klórmetü-piridin-hidrokloridot40 ml metanolban szuszpendálunk és keverés közben 8,64 ml2 nNaOH-t (17,28 mmól) lassan, 20 gerc alatt hozzácsepegtetünk

Ekkor a hőmérséklet 29°C-ig emelkedik és tiszta oldat képződik, amelyből kb. 30 perc múlva már kicsapódik a termék. Még 2,5 óráig keveijük szobahőmérsékleten, ezután az oldószert vákuumban alaposan eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízben felvesszük és 0,5 mljégecethozzáadásával4,5-es pH-t állítunk be. Négy60 szer kirázzuk 25-25 ml kloroformmal, az egyesített

194 244 szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyeisterméket (2,0 g, az elméleti érték 94%a) acetonitrilből átkristályosítjuk.

Hozam: 1,56 g színtelen kristály (az elméleti érték 73,6%-a) Op » 171—172°C (CH₃CN).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

.-Acetilamino-5-inetil -3-tiofén-karbonsav-metilészter /(Xla) általános képletű vegyület: R_t -CH₃, R_aH)/

284,0 g (1,659 mól) 2-amino-5-metil-3-tiofén -karbonsav-metfl-észtert /(IVa) általános képletű vegyület az irodalomban ismert)/ 600 ml ecetsav-anhidridbe részletekben belekeverünk, mimellett a hőmérsékletet időközönkénti jéghűtéssel 18°C és 25°C között tartjuk. 2,5 óráig tartó keverés után vákuumban bepároljuk Bs a barnás kristályos maradékot diizopropil-éterből átkrístályosítjuk.

Hozam: 277,5 g sárgás kristály (az elméleti érték

78,5 %-a) Op = 100- 101°C (diizopropil-éter).

2-Acetilamino-5-metil -3-tiofén-karbonsav /(ΧΠ) általános képletű vegyület: Rj= ~CH₃, R₂ = H)/

200,0 g (0,938 mól) 2-acetilamino-5-metil -3-Üofén-kibonsav-metil-észtert 1400 ml metanolba 50°Con belekeverünk. Mechanikus keverés közben a forrás hőmérsékletén hozzácsepegtetünk.2,5 óra alatt 970 ml vízben oldott 37,6 g (0,940 mól) NaOH-t. Még 30 percig melegítjük visszafolyatóhűtő alkalmazásával és lehűtés után az oldatot alaposan bepároljuk. A visszamaradt maradékot 1800 ml vízben és 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük és háromszor extraháljuk egyenként 250 ml metilén-kloriddal. A vizes fázist konc. sósavval pH=l értékre savanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel háromszor mossuk és 3 órán keresztül levegőátáramolásos szárítószekrényben 70°C-on szárítjuk.

Hozam: 121,8 g színtelen kristály (az elméleti érték 65,2 %-a) Op = 197— 198°C (MeOH).

3,6-Dimetil-4H-tieno (2,3-d) -(10)-oxazin-4-on /(XIII) általános képletű vegyület: Rj = -CH₃,

Rj = H)/ ' 170,0 g (0,853 mól) 2-acetilamino-5-metil- 3-tiofén-karbonsavat /(XII) általános képletű vegyület)/ 800 ml ecetsavahidridban szuszpendálunk és 2,5 órán keresztül visszafolyatóhűtő alkalmazásával hevítünk. Ezután az oldatot lehűtjük és vákuumban teljesen bepároljuk. A visszamaradó maradékot széntetrakloridból átkrístályosítjuk.

Hozam: 128,0 g színtelen kristály (az elméleti érték 82,8 %-a) Op » 140°C (diizopropil-éter).

2-Acetilamino-5-metil -3-tiofén-karbonsav-azid f(XlV) általános képletű vegyület: Rj ^B -CH₃, R_a

-H)/

72,0 g (0,397 mól) 3,6-dimetil-4H -tieno (2',3-d) (l,3)oxazin-4-ont 1100 ml dioxánban feloldunk és

51,7 g (0,795 mól) nátrium-azid 170 ml vízzel készült oldatával alárétegezzük. Az elegyet 50 órán keresztül szobahőmérsékleten lassan keveqük és 8-12 órai ldőközben összesen 23,8 ml (0,397 mól) jégecetet adunk hozzá 4 részletben.

Ezután a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 40°C-os vízfürdőn bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat 600 ml metilén-kloridban felvesszük és a vizes fázissal és 150 ml telített nátrium-hldrogén-karbonátoldattal elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még kétszer kiiázzuk egyenként 200 ml metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

Hozam: 72,0 g sárga kristály (az elméleti érték

80,8 %-a)

-A nyeisterméket metanolból átkristályosíthttjuk Op = 78— 79°C (MeOH).

3-Acetil-1,3-dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol

-2-on /(XV) általános képletű vegyület: Ri » -CH»

R = H)/

16,3 g (72,7 mmól) 2-acetilamino-5-metil -3-tiofén -karbonsav-azidot feloldunk 250 ml absz. dioxánban és az oldtot 100°C-on melegítjük 4,5 órán keresztül. A sötét oldatot egy éjjelen át hűlni hagyjuk, a kivált csapadékot leszlvatjuk, az anyalúgot a térfogatának felére besűrítjük, hagyjuk kikirstályosodni és újból leszívatjuk.

Hozam: 9,92 g színtelen kristály (az elméleti érték

69,6 %-a) Op = kb. 200°C, bomlik (dioxán).

1,3-Dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-on /(XVI) általános képletű vegyület: Rj = —CH₃, R₂ = H)/

34,7 g (0,177 mól) 2-acetil-1,3-dihidro-5- metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-on-t szobahőmérsékleten 420 ml 2n NaOH-ba adagolunk és teljes feloldódás után még 15 percig keverjük. A sötétvörös oldatot konc. sósavval cseppenként 2,5-es pH-ra savanyítjuk, jégfiirdőben gyorsan lehűtjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és hideg vízzel kétszer mossuk. A kristályokat 70^öC-on 20 mbar nyomáson szárítjuk.

Hozam: 26,5 g színtelen kristály (az elméleti érték

97,2 %-a) Op = 275-278°C, bomlik.

1,3-Dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion /(II) általános képletű vegyület: Rj = -CH₃, R₂ =

«)/

700 ml absz. piridinhez 25,0 g (0,162 mól) 1,3-dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-on-t és 27,0 g (0,122 mól) foszfor-pentaszulfidot adunk szobahőmérsékleten, mechanikus keverés közben.

A szuszpenziót nitrogénatmoszf&ában olajfürdőn melegítjük, mimellett kb. 100°C-nál tiszta vörös oldat keletkezik. Ezt 3 órán keresztül visszafolyatóhfltő alkalmazásával hevítjük.

Ezután lehűtjük az elegyet és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A sötét nyúlós-olajos maradékot 300 ml 2n nátrium-hidroxidban feloldjuk és ezt az oldatot lassan 1100 ml etil-acetát és 400 ml 3n sósav erősen kevert elegyébe öntjük. Még 10 percig keverjük az elegyet, egy szűrősegédanyagon leszlvatjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist még négyszer kirázzuk összesen 800 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktiv szénen szárítjuk és bepároljuk. A sötét maradékot (12,4 g, az elméleti érték 45%-a) 90 ml 2n nátrium-hidroxidban

194.244 feloldjuk, aktív szénnel szűrjük és a tiszta vörös oldatot konc. sósavval pH* 2 értékig megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat leszivatjuk, vízzel kétszer mossuk és vákuumban 60°C-on szárítjuk.

Hozam: 9,8 g világos barna kristály (az elméleti érték 35,5 %-a) Op = 330°C fölött, folyamatosan bomlik.

2. példa

5-Metil-2- /(4-metoxi-2-piridil)-metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol /(I) általános képletű vegyület: Rj = -CH₃, Rj,

R₃, Rj és R₆ » H, R4 - -OCH₃, n = 0)/

3,46 g (20,3 mmól) l,3-dihidro-5-metil-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion-t és 3,35 g (17,3 mmól) etanolban szuszpendálunk és lassan, keverés közben hozzácsepegtetünk 18,8 ml (3^,6 mmól) 2n nátrium-hidroxidot. A hőmérséklet 29°C-ig emelkedik és egy tiszta oldat képződik. Ezt még két órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten és utána az oldatot vákuumban alaposan bepároljuk. A maradékot 70 ml vízben felvesszük és kb, 1 ml jégecet hozzáadásával 4,5-ös pH értéke állítunk be. Négyszer kirázzuk összesen 300 ml kloroformmal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk.

. A visszamaradt olajos maradékot acetonitrillel eldörzsöljük és forrás hőmérsékletén 280 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldtot aktívszén hozzáadása után fonón szűrjük. 60 ml-re bepároljuk, egy éjjelen át hűtőszekrényben tartva kristályosítjuk, leszivatjuk és a kristályokat hideg acetonitrillel mossuk.

Hozam: 3,62 g világosbarna kristály (az elméleti érték 71,9 %-a) Op = 173°C (CH₃CN).

3. példa

2-/(2-Piridil)-metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol /(I) általános képletű vegyület: Rj-R$ = Η, n = 0)/

1,20 g(7,68 mmól) 1,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion-t /(II) általános képletű vegyület: Rj és R₂= H)/ és 1,13 g(6,91 mmól) 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot 15 ml metanolban oldunk és 7,4 ml (14,8 mmól) 2n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, keverés közben, 20 perc alatt. Az oldatot még 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük & ezután Rotavapor alkalmazásával besűrítjük. A maradékot 60 ml víz és 80 ml metilén-klorid között megosztjuk. A fázis elválasztásra egy szűrősegédanyag fölött szűrjük és a vizes fázistmég háromszor egyenként 70 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A nyersterméket (1,52 g barna kristály, az elméleti érték 92,4%-a) acetonitrilből, aktívszén hozzáadása mellett, átkristályositjuk.

Hozam: 1,10 g színtelen kristály (az elméleti érték

64,3 %>a) Op = 155-156°C (CH₃CN).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

1,3-Dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion /(II) általános képletű vegyület: Rj és Rj = H)/

20,0 g (0,143 mól) 1,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-on-t (az irodalomban ismert) szobahőmérsékleten mechanikus keverés közben 500 ml absz. piiidinbe adagolunk. Ezután 23,8 g (0,107 mól) fosztor-pentaszulfidot adunk hozzá és az elegyet 5,5 órán keresztül hevítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet lehűtjük és az oldószert vákuumban alaposan ledesztilláljuk. A sötét maradékot 300 ml 2n nátriumhidroxidban feloldjuk és az oldatot gyois keverés közben 370 ml 2n sósav és 000 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A kétfázisú elegyet egy szűrősegédanyag fölött leszivatjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist még hatszor, egyenként 150 ml etü-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk.

Hozam: 8,81 g barna kristály (az elméleti érték

39,5 %-a) Op = folyamatosan bomlik.

4. példa

2-/(4-Metoxi-2-piridil) -metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d) imidazol /(I) általános képletű vegyület: Rj, R_a, R₃, R_s és R₆ = H, R4 = -0CH₃, n = O)/

4,65 g (29,76 mmól) 1,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion-t és 4,91 g (25,30 mmól) 2-klórmetil-4metoxi-piridin-hidrokloridot 60 ml metanolban szuszpendálunk és keverés közben 27,6 ml (55,2 mmól) 2n kálium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, lassan, 15 percen belül. A hőméreéklet ekkor 32°C-ra emelkedik. A KOH adagolás befejezése után még 4 órán keresztül keverjük az elegyet szobahőmérsékleten.

Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és jégecet hozzácsepegtetésével a pH-t 4,5-re állítjuk be. A kivált csapadékot 80 ml kloroformban oldjuk, az elegyet erősen rázzuk és a fázisok elválasztására egy szűrősegédanyag fölött leszivatjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még háromszor, egyenként 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (5,8 g, az elméleti érték 82,2 %-a) 400 ml acetonitrilben forrás hőmérsékletén feloldjuk, fonón szűrjük aktívszénen, 150 ml-re bepároljuk és hagyjuk kikristályosodni.

Hozam: 4,34 g barnás kristály (az elméleti érték

61,8 %-a) Op = 140- 141°C (CH₃CN).

5. példa

5-Acetil-2- /(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio/ -3 H-tieno (2,3-d)imi dazol /(I) általános képletű vegyület: Rj - -C0CH₃), R₂és R₆ « H, R₃ és R_s = -CH_3> R4 = -OCH₃, n 6 O)/

5,64 g (28,4 mmól) 5-acetfl-l ,3-dhidro -tieno(2,3-d)imldazol-2-tiont és 6,00 g (27,00 mmól) 2-klór -metil-4-metoxi-3,5-dimetil -piridin-hidrokloridot 250 ml metanolban szuszpendálunk és 28 ml 2n nátriumhidroxidot (56,0 mmól) csepegtetünk hozzá keverés közben, 15 perc alatt, mimellett a hőmérséklet 27°Cra emelkedik. A képződött oldatból már rövid idő alatt kiválik a termék.

A reakcióelegyet még összesen 4 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten és ezután alaposan bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben felvesszük és Kb. 2 ml jégecet hozzáadásával 4,5-ös pH értéke állítunk be. A szuszpenziót négyszer, összesen 350 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktívszénen szárítjuk és bepároljuk.

A visszamaradt sötét olajat 80 nj acetonitrillel

194.244 kristályosítjuk, lehűtjük és a csapadékot leszívásuk. Háromszor mossuk hideg acetonitrillel és 40 C-on szárítjuk vákuumban.

Hozam: 8,92 g világos sárga kristály (az elméleti érték 95 %-a) Op * 177-180°C (CH₃CN).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

l-(5-klór-4-nitro-2-tienil) -1-etanon /(VIII) általános képietű vegyület: Rj = —C0CH₃, R₂ = H)/

180 ml konc. H₂SO₄-be —20°C-on 30,0 g (0,1868 mól), finoman eldörzsötl 1 -(5-klór-tienil) -1-etanont /(Vlla) általános képlet: Rj = —COCH₃, R₂ = H)/ ada^ gólunk, keverés közben. A vörösszínű oldathoz —20° C és -25°C közötti hőmérsékleten nitrálókeveréket — mely 7,8 ml füstölgő HN0₃ (0,1868 mól) és 30 ml konc. H₂SO₄-ből áll - csepegtetünk 35 perc alatt. Az elegyet még 30 percig keverjük —20°C-on és ezután 1400 ml-re töltjük jeges vízzel. A kicsapódott terméket 500 ml metilén-kloridban felvesszük ésa vizes fázist még kétszer, egyenként 250 ml metilén-kloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk 300 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A nyerstermék (36,0 g, az elméleti érték 93,8 %-a) kb. 10%> szennyeződést tartalmaz (DC-ben magasabban futó), amely a további reakcióban nem zavar, azonban etanolból történő átkristályosítással eltávolítható.

Hozam: 26,0 g könnyű sárga kristály (az elméleti érték 67,7 %-a) op = 80°C (EtOH).

l-(5-Amino-4-nitro -2-tienil)-l-etanon /(IX) általános képietű vegyület, Rj = —COCH₃, R₂ = H)/

22,0 g (0,108 mól) l-(5-klór-4-nitro -2-tienil)-letanon 250 ml száraz dioxánnal készített oldatába száraz NH₃-gázt vezetünk mimellett a hőmérséklet 45°C-ig emelkedik. Az exoterm reakció lezajlása után a hőmérsékletet, vízfürdőn való melegítéssel, 50°C-on tartjuk és további 1,5 órán keresztül vezetünk NH₃gázt az elegybe.

Ezután a kiváló csapadékot leszívatjuk, ezt eldobjuk. A szűrletet 50°C-on aktívszénnel összerázzuk, ismét szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk.

Hozam: 11,9 g sárga tűkristály (az elméleti érték 59,2 %-a). Op = 224-225°C (CH₃CN)

5-Acetil-1,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-2-tion /(II) általános képietű vegyület: Rj = —COCH₃, R₂ = H)/

10,0 g (0,0537 mól) l-(5-amino-4-nitro-2- tienil)1-etanont /(IX) általános képietű vegyület: Rj = —COCH₃, R₂ = H)/150 ml metanol és 150 ml dioxán elegyében feloldunk és 3 kanál W₂-Raney-nikkel-katalizátorral - egy PARR, közepes nyomású hidrálókészülékben, szobahőmérsékleten, a számított hidrogépfelvételig, 2,5 órán át - hidráljuk. A katalizátort egy segédszűrőanyagon át leszívatjuk és metanollal és dioxánnal jól kimossuk.

A szűrlethez (mely a (X) általános képietű vegyületből áll, Rí * -C0CH₃, R₂ = H) 8,39 g (0,0644 mól) nátrlum-metil-xantogenátot adunk és 4 órán keresztül keverés közben és visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük (a hőmérséklet kb. 70°C). Lehűlés után az oldatot alaposan bepároljuk és a maradékot 250 ml vízben oldjuk. Az oldatot 10 percig keveijük 2 kávéskanál aktívszénnel és ezután segédszűrőanyagon leszívatjuk. A szűrletet keverés közben, lassan, konc. sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk, rövid ideig továbbkeverjük és a kivált sárga csapadékot leszívatjuk. A kristályokat 90°C/20 mbar mellett két órán át szárítjuk

Hozam: 8,2 g kristály (az elméleti érték 77,0%-a) Op = 302°C (bomlik).

6. példa

2-/(4-Metoxi-3,5-dimetil -2-piridil)-metil-tio/ -3Htieno (2,3-d)imidazol-5-karbonsav-me til -észter /(I) általános képietű vegyület: Rj = -COOCH₃, R₂ és R₆ = H, R₃ = -CH₃, R₄ = -OCH₃, n = O)/

A fenti (I) általános képietű vegyületet az 5. példában megadott munkamódszerrel analóg módon állítjuk elő, 1,3-dihidro-tieno (2,3-d)imidazol-5-karbonsav-metil-észter-2-tieno-nak _r2‘klórmetil-4-metoxi-3fi -dimetil-piridin-hidrokloriddal való reakciójával. ,

Hozam: az elméleti érték 89 %-a. Op = 173—174,5 °C (CH₃CN).

A kiindulási anyagot az 5. példában megadott reakciómenet szerint — 5-klór-4-nitro-tiofén-karbonsavmetil-észterből /(Vili) általános képietű vegyület: Rj = -COOCH₃, R₂ = H, az irodalomban ismert)/ 5-amino-4-nitro-2-tiofén -karbonsav-metil-észteren /(IX) általános képietű vegyület: Rj = -COOCH₃, R₂ = H, Op = 271 °C bomlik)/ és 4,5-diamino-2-tiofén-karbonsav-metil-észteren ΛΊΧ) általános képietű vegyület: Rj = —COOCH₃, R₂ = H)/ redukálva és ezt a vegyületet nátrium-metil-xantogenáttal reagáltatva — állítjuk elő. Ily módon nyerjük az 1,3-dihidro-tieno (2,3-d) imidazol-5-karbonsav-metil-észter-2-tion-t /(II) általános képietű vegyület: Rj = —COOCH₃, R₂ = H, Op. = 2 79°C, bomlik)/.

7. példa

5-Acetil-2-4/(metoxi -2-piridil)-metil-tio/ -tieno (2,3-d)imidazol/ /(I) általános képietű vegyület: Rj = -COCH₃, R₂,

R₃, R_s és R₆ = Η, K, = -OCH₃, n = O)/.

1,30 g (6,567 mmól) 5+acetil-l ,3-dihidro-tieno· (2,3-d)imidazol-2-tiont és 1,08 g (5,565 mmól) 2-kIór -metil-4-metoxi-piridin-hidrokloridot 15 ml metanolban szuszpendálunk és keverés közben 6,2 ml 2n nátrium-hidroxidot (12,4 mmól) csepegtetünk hozzá 10 percen belül, mimellett a hőmérséklet 27°C-ig emelkedik. Még 1,5 órán keresztül keveijük az elegyet szobahőmérsékleten.

Ezután a reakcióelegyet alaposan bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és kb. 1 ml jégecet hozzáadásával a pH-t 4-es értékre állítjuk be. Háromszor kirázzuk az elegyet egyenként 40 ml kloroformmal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A nyersterméket (1,52 g barnás olaj) acetonitrillel eldörzsöljük és acetonitrilből, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk.

Hozam: 0,76 g színtelen kristály (az elméleti érték 42,8 %-a). Op = 192—194°C (CH₃CN)

8. példa

5-Acetil-2- /(2-piridil)-metil-tio/ -3H-tieno(2,3-d)imldazol

Kí) általános képletű vegyület: Ri —COCH₃, R₂

-R₆ = Η, π = O)f.

1,50 g (7,565 mmól) 5-acetil-l,3-dihidro-tieno(2,3-d)Ímidazol-2-tion-t és 1,12 g (6,809 mmól) 2klórmetil-piridin-hidrokloridot 60 ml metanolban szuszpendálunk és 7,2 ml 2n nátrium-hidroxidot (14,4 mmól) csepegtetünk hozzá keverés közben, 8 percen belül, mimellett a hőmérséklet 26°C-ra emelkedik. Az elegyet még 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten.

A keletkező tiszta oldatot jól bepároljuk, a maradékot 80 ml vízben felvesszük és 1,2 ml jégecet hozzáadásával 4,5-es pH értéket állítunk be. Háromszor extrahálunk összesen 150 ml kloroformmal, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó kristályokat acetonirilből átkristályosítjuk.

Hozam: 1,85 g színtelen kristály (az elméleti érték 84,5 %-a). Op = 171-173°C (CH₃CN).

9. példa

5-Metil-2- /(2-piridil)-metll-szulfinil/ -3H-tfeno (2,3-d) imidazol /(I) általános képletű vegyület: Ri = -CH₃, R₂R₆=H,n = l)/

1,0 g (3,826 mmól) 5-metil-2- /(2-piridil)-metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazolt 20 ml kloroformban oldunk szobahőmérsékleten és az oldatot - 10°C-ra hűtjük. — 12 és —9°C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,76 g (3,749 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavat 10 ml kloroformban oldva, 10 perc alatt keverés közben, Az adagolás befejezése után még 10 percig keveijük az elegyet -10°C-on.

A reakcióelegyet kétszer kirázzuk egyenként 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A nyersterméket (0,96 g, az elméleti érték 90,5%-a) acetonitrilből átkristályosítjuk.

Hozam: 0,76 g színtelen kristály (az elméleti érték 71,6 %-a). Op = 175-176°C, bomlik (CH₃CN).

10. példa

5-MetU-2- /(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil/ -3Htieno (2,3-d)imidazol /(1) általános képletű vegyület: R, = -CH₃, R₂, R₃

Rj és R_é = H, R₄ = -OCH₃, n = 1)/

6,0 g (20,59 mmól) 5-metil-2- /(4-metoxi-2-piridil) -metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazoft 120 ml kloroformban oldunk szobahőmérsékleten. Az oldatot -12 C-ra hűtjük és 20 percen belül hozzácsepegtetjük 4,10 g (20,18 mmól) 85 %-os 3-klór-perbenzoesav 60 ml kloroformmal készült oldatát -12°C és -8°C közötti hőmérsékleten, keverés közben. Az adagolás befejezése után még 10 percig keveijük az elegyet-10° C-on.

Ezután kétszer extrahálunk, egyenként 25 ml telített nátrium-hjdrogén-karbonát-oldattal, a vizes fázist kétszer mossuk kevés kloroformmal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A maradékot (kb. 6 g vöröses olaj) kevés acetonitrillel kristályosítjuk és 40 ml DMF-ben oldjuk 80^öCon_fa Forrón szűrjük aktívszénnel, a szűrletet 220 ml 60°C-os meleg acetonitrilbe öntjük és hagyjuk lassan lehűlni. A kristályosítást egy éjjelen át hűtőszekrényben fejezzük be. Ezután a kristályokat leszívatjuk és hideg acetonitrillel mossuk.

Hozam: 4,81 g színtelen kristály (az elméleti érték 76 %-a). Op = 183—184°C (DMF/CH₃CN).

11. példa

2-/(2-piridil)-metil- szulfinil/ -3H-tieno (2,3-í)imidazol /(I) általános képletű vegyület: R₂-R₆ = H, n= 1)1

0,45 g (1JB2 mmól) 2-/(2-piridil)-metil-tio/ -3H-tieno ^2,3-d^imidazolt 10 ml kloroformban oldunk és — 11 és 6 C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,37 g (1,82 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesav 5 ml kloroformmal készített oldatát keverés közben.

Az oldatot további 30 percig még keveijük 0°C alatti hőmérsékleten, kevés metilén-kloriddal felhígítjuk és kétszer mossuk, egyenként 5 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal.

A vizes fázist kétszer extraháljuk egyenként 5 ml metilén-kloriddal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

Acetonitriles szétdörzsölés után a kristályos maradékot (0,42 g, az elméleti érték 87,7 %-a) acetonitril/aktívszénből átkristályosítjuk.

Hozam: 0,33 g színtelen kristály (az elméleti érték 68,9 %-a). Op = 151—152°C, bomlik (CH₃CN).

12. példa

2-1(4- Met oxi- 2-piridil) -metil-szulfinil/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol /(I) általános képletű vegyület: Rl /(I) általános képletű vegyület: Rj-R₃, R_s és R₆ = H, R4 =-OCH₃, n = 1)/

4,30 g (15,50 mmól) 2-/(4-metoxi-2-piridil)-metiltio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazolt feloldunk 90 ml kloroformban szobahőmérsékleten és az oldatot — 10°C-ra lehűtjük. Ezután 3,08 g (15,19 mmól) 85%-os 3-klórperbenzosavnak 35 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá -11° és -8°C közötti hőmérsékleten, keverés közben. Ezt követően még 15 percig keveijük az elegyet — 10°C-on.

Az oldatot kétszer, összesen 30 ml telített nátrium -hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a vizes fázist háromszor, egyenként 20 ml kloroformmal kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A nyeisterméket (5,2 g vörös olaj) kevés acetonitrillel eldörzsöliük és a barnás kristályokat 22 ml DMF -ben feloldjuk 80°C-on. Az oldathoz aktívszenet adunk, fonón szüljük és 130 ml 60°C-os meleg acetonitrilbe öntjük Az oldatot lassan hűlni hagyjuk és a kristályosítás hűtőszekrényben egy éjjelen át teljessé válik.

Hozam: 4,03 g színtelen kristály (az elméleti érték 88,6 %-a). Op « 157-159°C, bomlik (CH₃CN).

194 244

13. példa

5-Aoetil-2- /(4- metoxi- 3 5-dimetü-2-piridil) -metilszulfinil/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol /(1) általános képletü vegyület: Rj · -COCH₃, R₂és · H, Rj és R_s » -CH₃, R, - -OCH₃, n = 1)/

4,5 g (12,95 mmól) 5-acetil-2- /(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) - metil-tio/-3H-tieno (2,3-d)imidazolt 120 ml kloroformban szobahőmérsékleten majdnem teljejen feloldunk és az oldatot -10°C-ra lehűtjük. -8^ÖC és -10 C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 perc alatt, keverés közben 2,58 g (12,69 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavoldatot, melyet 40 ml kloroformmal készítünk.

Az elegyet még 10 percig keveijük -10°C-on és a már teljesen tiszta oldatot háromszor extraháljuk, összesen 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal. A vizes fázist háromszor mossuk kevés kloroformmal, az egyesített szerves fázisokat nátrium-, szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A maradékot (kb. 5 g vörös olaj) 50 ml DMF-ben 80 C-on feloldjuk és aktívszénnel szűrjük. Az oldatot 300 ml 60°C-os meleg acetonitrilbe öntjük, lassan hűlni hagyjuk és a kristályosodás egy éjjelen át hűtőszekrényben teljessé válik. A kristályokat leszívatjuk és háromszor mossuk acetonitrillel.

Hozam: 3,30 g színtelen kristály (az elméleti érték

70,1 fra). Op » 190—191°C (DMF/CH₃CN).

14. példa

5-Acetil-2- /(4-metoxi-2-piridil)-metu-szulfinil/-3Htieno (2,3-d)imidazol /(1) általános képletü vegyület: R_t = -COCH₃, R₂,

R₃, R_s és R₆ = H, R, = -0CH₃, n = 1)/

0,53 g (1,628 mmól) 5-acetíl-2- /(4-metoxi-2-piridil) -metil-tio/-3H-tieno (2,3-d)imidazolt 15 ml kloroformban szuszpendálunk és -12° és —8°C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk, 7 perc alatt, keverés közben, 0,33 g (1,628 mmól) 85%-os 3-klórbenzoesav 6 ml kloroformmal készített oldatát, mimellett egy tiszta oldat keletkezik. Ezt még 10 percig keveijük — 10°C-on. Az oldatot ezután kétszer, egyenként 6 ml telített nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a vizes fázist kétszer, egyenként 5 ml kloroformmal visszarázzuk,, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyersterméket acetonitril/aktívszén bői átkristályosítjuk.

Hozam: 0,37 g színtelen kristály (az elméleti érték

67,8 %-a). Op = 159—162°C, bomlik (CHjCN).

15. példa

5-Acetil-2- /(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil/-3H

-tieno (2,3-d)imidazol /(I) általános képletü vegyület: Rj » -COCH₃, R₂,

R₃, R, és R₆ » H, R₄ = ~OCH₃, n = 1)/

0,53 g (1,628 mmól) 5-acetil-2- /(4-metoxi-2-piridil)-metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazolt 15 ml jégecetben felveszünk és 5 és 10°C között 181 mg (1,628 mmól) 30%os hidrogén-peroxid-oldattal lassan elegyítjük, mimellett tiszta oldat keletkezik. Ezt még 10 percig keveijük szobahőmérsékleten. Ezután 100 ml vízzel felhígítjuk, háromszor kirázzuk, egyenkétn 20 ml kloroformmal és az egyesített szerves fázisokat nátriunbhídrogén-karbonát-oldattal senriegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyersterméket acetonitril/aktívszénből át· kristályosítjuk.

Hozam: 0,28 g színtelen kristály (az elméleti érték

51,3 %a). Op « 159-162°C, bomlik (CH₃CN).

16. példa

5- Acetil-2-/(2-piridil) -metll-szulfinil/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol /0) általános képletü vegyület: Rj - -C0CH₃, R_a —R₆ = H, n=l)/ jO g (3,46 mmól) 5-acetil-2-/(2-piridil) -metíl-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazolt szobahőmérsékleten 15 ml kloroformban majdnem teljesen feloldunk és az elegyet — 12°C-ra lehűtjük. -14° és -9^ÖC közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10 perc alatt 0,69 g (3,39 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavnak 10 ml kloroformmal készített oldatát. Az oldatot még 10 percig keverjük -10°C-on, az időközben teljesen tiszta oldatot kevés kloroformmal hígítjuk és kétszer extraháljuk egyenként 7 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrillel kristályosítjuk és acetonitrilből, aktívszén hozzáadása mellett, átkristályositjuk.

Hozam: 0,78 g színtelen kristály (az elméleti érték

73,9 %-a). Op = 194- 197°C (CH₃CN).

17. példa

2-/(4-Metoxi-3,5-dimetií-2-piridjl) -metfl-szulíinü/

- 3H-tieno (2,3- d)imid azol-5-karbonsa v-me til- ész tér /0) általános képletü vegyület: R_t - -C00CH₃,

R₂ és R₆ = H, Rj és R4 = -OCHj, n = 1)/

A fent megadott (I) általános képletü vegyületet a

16. példában leírt munkamódszerhez hasonlóan állítjuk elő, a 2-/(4-metoxi-3,5-dÍmetil -2-píridii)-metil-tio/ -3H-tieno (2,3-d)imidazol-5-karbonsav-metil-észtemek perbenzoesawal történő parciális oxidációjával, metilén-klorid-oldószerben.

Hozam: az elméleti érték 72,5 %-a. Op= 179—179,5 °C (CHjCN).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az 0) általános képletö, új tieno (2,3-d)ímídazol-származékok előállítására, a képletben Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, acetilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonil-csoport,

R₂ és R₆ jelentése hidrogénatom,

R₃ és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport és n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy valamely 01) általános képletü vegyületet, amelyben Rj és Rj jelentése a fenti, egy (111) általános képletü vegyülettel — amelyben X jelentése klór- vagy brómatom és Rj, R₄, R_sés R₆ jelentése a fenti - legalább két ekvivalens mennyiségű erős bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott 0) általános képletö vegyületet, amelyben n értéke 0, ekvivalens menynyiségű szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal

194.244 olyan (I) általános képietű vegyületté alakítunk át, amelyben n értéke 1. (Elsőbbsége: 1986. május 6.)
2. Eljárás az (1) általános képietű, új tieno (2,3-d) imidazol·származékok előállítására, a képletben

Rí jelentése hidogénatom, rövidszénláncú alki csoport, acetilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonil-csoport,

Rj és R₆ jelentése hidrogénatom,

R₃ és R_s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy valamely (H) általános képletü vegyületet, amelyben Rj és R₂ jelentése a fenti, egy (III) általános képietű vegyülettel - amelyben X jelentése klór- vagy brómatom és R₃, R₄, R5 és R$ jelentése a fenti — legalább két ekvivalens mennyiségű erős bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képietű vegyületet, amelyben n értéke 0, ekvivalens mennyiségű szerves persawal vagy hidrogén-peroxiddal olyan (I) általános képietű vegyületté alakítunk át, amelybenn értéke 1. (Elsőbbsége: 1985. május 7.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, melyekben n értéke 1 és Rj, R₂, R₃, R₄, R_s, R₆ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve,hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. május 6.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására,* melyekben n értéke 1 és R_lt R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve,hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. május 7.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képietű vegyületeket, melyekben Rj jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport és R₂ jelentése hidrogénatom, olyan (IH) általános képietű vegyületekkel reagáltatunk, melyekben R₃ és R₅jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, R₆ jelentése hidrogénatom és R₄ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport. (Elsőbbsége: 1985. május 7.)
6. Az 1 3. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a főreakciót egy rövidszénláncú alkoholban, előnyösen metanolban végezzük. (Elsőbbsége: 1986. május 6.)
7. A 2., 4. vagy 5. igénypont bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a főreakciót egy rövidszénláncú alkoholban, előnyösen metanolban végezzük. (Elsőbbsége: 1985. május 7.)
8. Az 1., 3., 5. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általán ds képietű vegyületet feleslegben alkalmazzák (Elsőbbsége: 1986. május 6.)
9. A 2., 4., 5. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képietű vegyületet feleslegben alkalmazzuk. (El·

5 sőbbsége: 1985. május 7.) .
10. Az 1., 3., 5., 6. vagy 8. Igénypontok bármelyl· ke szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt ekvivalens mennyiségű 3-klór-perbenzoesavval, perbenzoesawal vagy perecetsawal végezzük. (El· sőbbsége: 1986. május 6.) >0
11. A 2., 4., 5., 7. vagy 9.igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt ekvivalens mennyiségű 3-klór-perbenzoesawal, perbenzoesawal vagy percetsawal végezzük. (Elsőbbsége: 1985. május 7J

4 c
12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy az oxidációt metilén-kloridban vagy kloroformban -5°C és — 50°C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1986. május 6.)
13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt metilén-kloridban vagy

2Q kloroformban —5°C és -5O°C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1985. május 7.)
14. Az 1., 3., 5., 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezv e,hogy az oxidációt ekvivalens mennyiségű hidrogén-peroxiddal végezzük. (Elsőbbsége: 1986. május 6.)

25
15. A 2., 4., 5. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt ekvivalens mennyiségű hidrogén-peroxiddal végezük. (Elsőbbsége: 1985. május 7.)
16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e . m e z v e, hogy az oxidációt 30%^os jégecetben oldott 30 hidrogén-peroxiddal végezzük. (Elsőbbsége: 1985.

május 6.)
17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt 30%-os jégecetben oldott

35 hidogén-peroxiddal végezzük. (Elsőbbsége: 1985. május 7.)
18. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, az zal j e 11 e m e z v e, hogy az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képietű vegyületeket, a képletben Rj-R₆ jelentése és n értéke az 1. igénypontban meg40 adottakkal megegyező — orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen vivőanyaggal szilárd vagy folyékony gyógyszerformává dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1986. május 6.)
19. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint

45 előállított (I) általános képietű vegyületeket - a képletben Rj—R< jelentése és n értéke a 2. igénypontban megadott — orális vagy parenterális adagolásra alkal· más, gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen vivőanyag· gal szilárd vagy folyékony gyógyszerfomává dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1985. május 7.)