JPH0791276B2 - 置換トルイジンおよびそれらの製法 - Google Patents
置換トルイジンおよびそれらの製法Info
- Publication number
- JPH0791276B2 JPH0791276B2 JP61195738A JP19573886A JPH0791276B2 JP H0791276 B2 JPH0791276 B2 JP H0791276B2 JP 61195738 A JP61195738 A JP 61195738A JP 19573886 A JP19573886 A JP 19573886A JP H0791276 B2 JPH0791276 B2 JP H0791276B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- benzimidazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 鎮痛作用を有するベンズイミダゾール誘導体は西ドイツ
特許Ａ−2,246,429号において、そして胃酸分泌抑制作
用を有するものは例えば西ドイツ特許Ａ−2,548,340
号、ヨーロツパ特許Ａ−5,129号、西ドイツ特許Ａ−3,2
40,248号および西ドイツ特許Ａ−3,333,314号において
開示されている。他のベンズイミダゾール誘導体は西ド
イツ特許出願P35 09 333.1号に提案されている。
特許Ａ−2,246,429号において、そして胃酸分泌抑制作
用を有するものは例えば西ドイツ特許Ａ−2,548,340
号、ヨーロツパ特許Ａ−5,129号、西ドイツ特許Ａ−3,2
40,248号および西ドイツ特許Ａ−3,333,314号において
開示されている。他のベンズイミダゾール誘導体は西ド
イツ特許出願P35 09 333.1号に提案されている。
西ドイツ特許Ａ−3,531,487号（1986年３月13日公告）
およびヨーロツパ特許Ａ−174,717（1986年３月19日公
告）も同様にベンズイミダゾール誘導体に関するもので
ある。
およびヨーロツパ特許Ａ−174,717（1986年３月19日公
告）も同様にベンズイミダゾール誘導体に関するもので
ある。
今、驚くべきことに、ある種の置換されたトルイジンが
活性の高い胃酸分泌抑制剤であることが見出された。
活性の高い胃酸分泌抑制剤であることが見出された。
本発明は式Ｉ を有するｏ−トルイジン誘導体ならびにそれらの生理学
的に受容されうる塩に関する。ここで 上式中、 Ａは−Ｓ−または−SO−を示し、 R1は（C1〜C4）−アルキル好ましくはメチルまたはエチ
ルを示し、 R2、R7、R8およびR15はそれぞれ水素を示し、 R3、R4、R5およびR6は同一であるかまたは相異なってい
て、水素、（C1〜C4）−アルキルまたはメトキシである
か、またはR4およびR5は一緒になって−CH＝CH−CH＝CH
−を示し、 R13およびR14は同一であるかまたは相異なっていて、
（C1〜C4）−アルコキシを示す。
的に受容されうる塩に関する。ここで 上式中、 Ａは−Ｓ−または−SO−を示し、 R1は（C1〜C4）−アルキル好ましくはメチルまたはエチ
ルを示し、 R2、R7、R8およびR15はそれぞれ水素を示し、 R3、R4、R5およびR6は同一であるかまたは相異なってい
て、水素、（C1〜C4）−アルキルまたはメトキシである
か、またはR4およびR5は一緒になって−CH＝CH−CH＝CH
−を示し、 R13およびR14は同一であるかまたは相異なっていて、
（C1〜C4）−アルコキシを示す。
好ましい式Ｉの化合物はR1が（C1〜C4）−アルキル好ま
しくはメチルまたはエチル、特にエチルであり、R2、
R7、R8およびR15がそれぞれ水素を表わし、基R3、R4、R
5およびR6の１個好ましくは全部が水素であるかまたは
これらの基の１個または２個が（C1〜C4）−アルキルを
表わしそしてR13およびR14が同じかまたは相異なつてい
て好ましくはベンズイミダゾール系の５−または６−位
に存在する（C1〜C4）−アルコキシ好ましくはメトキシ
またはエトキシ、特にメトキシである化合物である。
しくはメチルまたはエチル、特にエチルであり、R2、
R7、R8およびR15がそれぞれ水素を表わし、基R3、R4、R
5およびR6の１個好ましくは全部が水素であるかまたは
これらの基の１個または２個が（C1〜C4）−アルキルを
表わしそしてR13およびR14が同じかまたは相異なつてい
て好ましくはベンズイミダゾール系の５−または６−位
に存在する（C1〜C4）−アルコキシ好ましくはメトキシ
またはエトキシ、特にメトキシである化合物である。
Ａが硫黄またはスルフイニル、好ましくはスルフイニル
を意味する式Ｉの化合物が特に好ましい。
を意味する式Ｉの化合物が特に好ましい。
場合により存在するキラールＣ−原子またはＳ−原子は
Ｒ−配置ならびにＳ−配置で存在しうる。かかる場合式
Ｉの化合物は純粋な鏡像異性体としてもまた立体異性体
の混合物（例えば鏡像異性体混合物およびジアステレオ
マー混合物）としても存在する。
Ｒ−配置ならびにＳ−配置で存在しうる。かかる場合式
Ｉの化合物は純粋な鏡像異性体としてもまた立体異性体
の混合物（例えば鏡像異性体混合物およびジアステレオ
マー混合物）としても存在する。
塩としては特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属
塩および例えばHCl、HBr、H2SO4、メタンスルホン酸、
アミドスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような無
機または有機酸の塩が適当である。
塩および例えばHCl、HBr、H2SO4、メタンスルホン酸、
アミドスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような無
機または有機酸の塩が適当である。
アニリン窒素原子の酸不安定または塩基不安定なアミノ
保護基にはすでに言及したアルキルカルバモイル基、な
らびにCF3CO、トリメチルシリルエトキシカルボニル、
ウレタン保護基例えばBoc、Bpoc、MOCおよびPyoc、フタ
ロイルがあげられる〔例えば「Kontakte Merck」3/79、
第14および16〜19頁、SchrderおよびＬbke氏の「Th
e Peptides」Vol.I、第３〜50頁（1965年）（ニユーヨ
ーク、ロンドン）参照〕。
保護基にはすでに言及したアルキルカルバモイル基、な
らびにCF3CO、トリメチルシリルエトキシカルボニル、
ウレタン保護基例えばBoc、Bpoc、MOCおよびPyoc、フタ
ロイルがあげられる〔例えば「Kontakte Merck」3/79、
第14および16〜19頁、SchrderおよびＬbke氏の「Th
e Peptides」Vol.I、第３〜50頁（1965年）（ニユーヨ
ーク、ロンドン）参照〕。
アルキルおよびそれらに由来する基例えばアルコキシ、
アルキルチオ、アルカノイル等は直鎖または分枝状であ
りうる。
アルキルチオ、アルカノイル等は直鎖または分枝状であ
りうる。
本発明はさらに、式Ｉの化合物を製造するに当り下記の
ことからなる方法に関する、すなわち ａ） 式II （式中R13、R14およびR15は前記定義のとおりでありそ
して Q1はi.離脱基または ii.−SH−、−Ｓ−または−SO2−を意味する） を有する化合物を式III （式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前記定義
のとおりでありそして Q2は前記ｉの場合−SH、−Ｓ−または−SO2−であり、
前記iiの場合は離脱基を意味する）を有する化合物と反
応させる、または ｂ） 式IV （式中R13およびR14は前記定義のとおりである）を有す
る化合物を式Ｖ （式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびＡは前記
定義のとおりでありそしてR16はエステル化基を表わ
す）を有する化合物と反応させるか、または ｃ） 式Ｉ（式中R1およびR2はそれぞれ水素を意味す
る）有する化合物を製造するには式VI （式中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R13、R14およびR15は
前記定義のとおりでありそしてＡは硫黄原子を表わす）
を有する化合物を還元し、前記ａ）、ｂ）またはｃ）項
により得られた式Ｉ（式中Ａは−Ｓ−または−SO−であ
りそして／またはR3〜R6および／またはR13およびR14は
−Ｓ−または−SO−を含有する基を表わす）を有する化
合物を酸化してこれらの基を対応する−SO−または−SO
2−基となし、式Ｉ（式中R1および／またはR2は水素を
表わす）を有する化合物をアルキル化またはアシル化
し、式Ｉ（式中R1および／またはR2はアシルを表わす）
を有する化合物を脱アシル化加水分解または水素添加分
解にかけ、かくして得られた式Ｉを有する化合物を場合
によりそれらの生理学的に受容されうる塩に変換する。
ことからなる方法に関する、すなわち ａ） 式II （式中R13、R14およびR15は前記定義のとおりでありそ
して Q1はi.離脱基または ii.−SH−、−Ｓ−または−SO2−を意味する） を有する化合物を式III （式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前記定義
のとおりでありそして Q2は前記ｉの場合−SH、−Ｓ−または−SO2−であり、
前記iiの場合は離脱基を意味する）を有する化合物と反
応させる、または ｂ） 式IV （式中R13およびR14は前記定義のとおりである）を有す
る化合物を式Ｖ （式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびＡは前記
定義のとおりでありそしてR16はエステル化基を表わ
す）を有する化合物と反応させるか、または ｃ） 式Ｉ（式中R1およびR2はそれぞれ水素を意味す
る）有する化合物を製造するには式VI （式中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R13、R14およびR15は
前記定義のとおりでありそしてＡは硫黄原子を表わす）
を有する化合物を還元し、前記ａ）、ｂ）またはｃ）項
により得られた式Ｉ（式中Ａは−Ｓ−または−SO−であ
りそして／またはR3〜R6および／またはR13およびR14は
−Ｓ−または−SO−を含有する基を表わす）を有する化
合物を酸化してこれらの基を対応する−SO−または−SO
2−基となし、式Ｉ（式中R1および／またはR2は水素を
表わす）を有する化合物をアルキル化またはアシル化
し、式Ｉ（式中R1および／またはR2はアシルを表わす）
を有する化合物を脱アシル化加水分解または水素添加分
解にかけ、かくして得られた式Ｉを有する化合物を場合
によりそれらの生理学的に受容されうる塩に変換する。
ここでより好ましい方法ａ）に従つて式IIの化合物を式
IIIの化合物と反応させる場合、Q1またはQ2は求核的に
分離されうる離脱基例えばCl、Br、Ｉ、−OSO2CH3、−O
SO2CF3または−Ｏ−SO2C6H4−pCH3を表わす。
IIIの化合物と反応させる場合、Q1またはQ2は求核的に
分離されうる離脱基例えばCl、Br、Ｉ、−OSO2CH3、−O
SO2CF3または−Ｏ−SO2C6H4−pCH3を表わす。
式IIの化合物と式IIIの化合物またはその塩との反応は
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタン、メチレンクロライド、アセトン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシドのような不活性溶
媒またはこれら溶媒の混合物中で行われる。この反応は
無機または有機塩基の存在下または非存在下に実施で
き、その場合ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭
酸塩、アルコキサイド、水素化物またはアミド、アンモ
ニア、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはピリ
ジンが使用されうる。
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタン、メチレンクロライド、アセトン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシドのような不活性溶
媒またはこれら溶媒の混合物中で行われる。この反応は
無機または有機塩基の存在下または非存在下に実施で
き、その場合ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭
酸塩、アルコキサイド、水素化物またはアミド、アンモ
ニア、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはピリ
ジンが使用されうる。
反応温度は−20℃〜＋150℃好ましくは０〜80℃であ
る。
る。
式IIの化合物は文献上知られているかまたは知られた方
法と同様にして、例えば相当して置換されたｏ−フエニ
レンジアミンを二硫化炭素を用いて閉環させることによ
り製造されうる（例えば西ドイツ特許Ａ−3,132,167
号）。
法と同様にして、例えば相当して置換されたｏ−フエニ
レンジアミンを二硫化炭素を用いて閉環させることによ
り製造されうる（例えば西ドイツ特許Ａ−3,132,167
号）。
この目的に必要なｏ−フエニレンジアミンも同様に文献
上知られておりそして例えば相当して置換されたｏ−ニ
トロアニリンの接触還元により得られる。
上知られておりそして例えば相当して置換されたｏ−ニ
トロアニリンの接触還元により得られる。
式IIIの化合物も同様に文献上知られているかまたは既
知方法と同様にして製造されうる。
知方法と同様にして製造されうる。
方法ｂ）において用いられる式Ｖのエステル中R16はエ
ステル化基好ましくは（C1〜C6）−アルキルまたはベン
ジルを表わす。式IVを有する化合物の式Ｖの化合物を用
いるエステル交換はPreston氏他のBenzimidazoles and
Congeneric Tricyclic Compounds,第１部第10〜13頁
（ニユーヨーク）に記載された方法と同様にして行われ
る。
ステル化基好ましくは（C1〜C6）−アルキルまたはベン
ジルを表わす。式IVを有する化合物の式Ｖの化合物を用
いるエステル交換はPreston氏他のBenzimidazoles and
Congeneric Tricyclic Compounds,第１部第10〜13頁
（ニユーヨーク）に記載された方法と同様にして行われ
る。
式VIの化合物にとつて特に適当な還元剤としてはSnCl2
のようなスズ（II）塩が好ましいことが判明した。特に
好ましくは還元は水性媒体または水相と極性有機溶媒と
の混合物中で強い酸性条件下例えば濃塩酸中０〜100℃
好ましくは20〜80℃で実施される。後処理および化合物
の単離は好ましくはアルカリ性条件下にそれ自体文献上
知られた方法で行われる。
のようなスズ（II）塩が好ましいことが判明した。特に
好ましくは還元は水性媒体または水相と極性有機溶媒と
の混合物中で強い酸性条件下例えば濃塩酸中０〜100℃
好ましくは20〜80℃で実施される。後処理および化合物
の単離は好ましくはアルカリ性条件下にそれ自体文献上
知られた方法で行われる。
出発物質として使用される２−（２−ニトロベンジルチ
オ）−ベンズイミダゾール誘導体は方法ａ）iiに相当し
てそれ自体知られた方法で式IIの２−メルカプトベンズ
イミダゾールを式VII （式中HalはClまたはBrである）を有する２−ニトロベ
ンジルハライド好ましくは２−ニトロベンジル−クロラ
イド誘導体または−ブロマイド誘導体と反応させること
により得られる。
オ）−ベンズイミダゾール誘導体は方法ａ）iiに相当し
てそれ自体知られた方法で式IIの２−メルカプトベンズ
イミダゾールを式VII （式中HalはClまたはBrである）を有する２−ニトロベ
ンジルハライド好ましくは２−ニトロベンジル−クロラ
イド誘導体または−ブロマイド誘導体と反応させること
により得られる。
かくして得られた式Ｉ（式中Ａは−Ｓ−を表わす）を有
する化合物はR3が水素を意味する場合は塩基を用いて生
理学的に受容されうる塩に変換できる。
する化合物はR3が水素を意味する場合は塩基を用いて生
理学的に受容されうる塩に変換できる。
式Ｉ（Ａ＝−Ｓ−）を有する化合物はさらに適当な酸化
剤を用いてＡ＝−SO−または−SO2−である化合物に変
換されうる。
剤を用いてＡ＝−SO−または−SO2−である化合物に変
換されうる。
この反応は適当な不活性溶媒例えばメチレンクロライ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタ
ン、トルエン、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、
水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物中で
−20℃〜＋150℃好ましくは−10℃〜＋40℃で行われ
る。
ド、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタ
ン、トルエン、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、
水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物中で
−20℃〜＋150℃好ましくは−10℃〜＋40℃で行われ
る。
酸化剤としては例えば過酸化水素、過酸および過エステ
ル例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、モノ過フタル
酸、ｍ−クロロ過安息香酸およびそれらのエステル、オ
ゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−クロロス
クシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩
素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸カリウム、次亜塩素
酸第三ブチル、過沃素酸テトラブチルアンモニウム、ま
たは過マンガン酸テトラブチルアンモニウム、メタ過沃
素酸ナトリウム、二酸化セレンまたは二酸化マンガン、
硝酸アンモニウムセリウム、クロム酸、塩素、臭素、ジ
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−臭素複合物、ジオキ
サンジブロマイド、およびピリジニウムパーブロマイド
があげられる。
ル例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、モノ過フタル
酸、ｍ−クロロ過安息香酸およびそれらのエステル、オ
ゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−クロロス
クシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩
素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸カリウム、次亜塩素
酸第三ブチル、過沃素酸テトラブチルアンモニウム、ま
たは過マンガン酸テトラブチルアンモニウム、メタ過沃
素酸ナトリウム、二酸化セレンまたは二酸化マンガン、
硝酸アンモニウムセリウム、クロム酸、塩素、臭素、ジ
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−臭素複合物、ジオキ
サンジブロマイド、およびピリジニウムパーブロマイド
があげられる。
同様に単離された、場合により固定された酸化された酵
素または微生物も酸化剤として使用されうる。
素または微生物も酸化剤として使用されうる。
酸化剤はＡ＝−SO−への酸化においては等モル量が場合
により５〜10モル％の少過剰において、またはＡ＝−SO
2−への酸化が所望される場合は大過剰および／または
比較的高い反応温度で用いられる。
により５〜10モル％の少過剰において、またはＡ＝−SO
2−への酸化が所望される場合は大過剰および／または
比較的高い反応温度で用いられる。
本発明による化合物としては下記の化合物があげられう
るが本発明はそれらに限定されるものではない。表中に
おいてMe＝メチルそしてEt＝エチルである。
るが本発明はそれらに限定されるものではない。表中に
おいてMe＝メチルそしてEt＝エチルである。
式Ｉの新規化合物およびそれらの塩は価値ある薬理学的
性質を有する。
性質を有する。
これらは胃酸分泌を顕著に抑制しそしてその上胃および
腸のすぐれた保護作用を示す。
腸のすぐれた保護作用を示す。
「胃および腸の保護」なる用語においては、胃腸疾患、
特に例えば微生物、細菌毒素、薬物（例えば消炎剤およ
び抗リウマチ剤）、化学薬品（例えばエタノール）、胃
酸またはストレス状況により惹起されうる炎症性胃腸障
害および病変（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃
酸過多症または薬物に起因する胃の刺激）の予防および
治療が理解されるべきである。
特に例えば微生物、細菌毒素、薬物（例えば消炎剤およ
び抗リウマチ剤）、化学薬品（例えばエタノール）、胃
酸またはストレス状況により惹起されうる炎症性胃腸障
害および病変（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃
酸過多症または薬物に起因する胃の刺激）の予防および
治療が理解されるべきである。
それらの卓抜した性質ゆえに式Ｉの化合物およびそれら
の薬理学的に受容されうる塩はヒトおよび獣医薬におけ
る使用にすぐれて適し、その際これらは特に胃腸障害お
よび過渡の胃酸分泌により惹起される障害の治療および
予防に用いられる。
の薬理学的に受容されうる塩はヒトおよび獣医薬におけ
る使用にすぐれて適し、その際これらは特に胃腸障害お
よび過渡の胃酸分泌により惹起される障害の治療および
予防に用いられる。
それゆえ本発明はさらに前記した障害の予防および治療
における本発明による式Ｉの化合物の使用にも関する。
における本発明による式Ｉの化合物の使用にも関する。
同様に本発明は前記した障害の予防および治療に用いら
れる医薬の製造における本発明による化合物の使用をも
包含するものである。
れる医薬の製造における本発明による化合物の使用をも
包含するものである。
本発明は一般式Ｉを有する化合物および／またはそれら
の薬理学的に受容されうる塩の１種類またはそれ以上を
含有する薬剤にも関する。
の薬理学的に受容されうる塩の１種類またはそれ以上を
含有する薬剤にも関する。
薬剤はそれ自体知られた、当業者にとつて周知の方法に
従い製造される。薬剤としては本発明による薬理学的に
有効な化合物（活性化合物）をそのまま、または好まし
くは適当な製剤上の助剤と組み合せて錠剤、被覆錠、カ
プセル、坐薬、乳濁液、懸濁液または溶液の形態で用
い、その際活性化合物含量は好ましくは0.1〜96％であ
る。
従い製造される。薬剤としては本発明による薬理学的に
有効な化合物（活性化合物）をそのまま、または好まし
くは適当な製剤上の助剤と組み合せて錠剤、被覆錠、カ
プセル、坐薬、乳濁液、懸濁液または溶液の形態で用
い、その際活性化合物含量は好ましくは0.1〜96％であ
る。
所望の医薬処方物にとつてどの助剤が適当であるかは、
当業者は彼らの知識に基づき熟知している。溶媒、ゲル
形成剤、坐薬基剤、錠剤形成助剤およびその他の活性物
質用担体と並んで例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、
泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、溶解補助剤または着色
料が使用されうる。
当業者は彼らの知識に基づき熟知している。溶媒、ゲル
形成剤、坐薬基剤、錠剤形成助剤およびその他の活性物
質用担体と並んで例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、
泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、溶解補助剤または着色
料が使用されうる。
活性化合物は経口または非経口で投与でき、経口投与が
好ましい。
好ましい。
一般に、経口投与においては活性化合物を体重1kg当り
１日量約0.01〜約20mgで場合により１日量を数回好まし
くは１〜４回分用いることがヒトの医薬において所望の
結果を得るのに好ましいことが判明した。非経口治療に
おいては同様のまたは（特に活性化合物の静脈投与にお
いては）大抵はより少ない用量が使用されうる。活性化
合物のそれぞれ必要な至適用量および投与様式の確立は
すべての当業者により彼らの専門知識に基づいて容易に
行われうる。
１日量約0.01〜約20mgで場合により１日量を数回好まし
くは１〜４回分用いることがヒトの医薬において所望の
結果を得るのに好ましいことが判明した。非経口治療に
おいては同様のまたは（特に活性化合物の静脈投与にお
いては）大抵はより少ない用量が使用されうる。活性化
合物のそれぞれ必要な至適用量および投与様式の確立は
すべての当業者により彼らの専門知識に基づいて容易に
行われうる。
本発明による化合物および／またはそれらの塩が前記障
害の治療に用いられるべき場合は、医薬製剤はまた他の
医薬群の薬理学的に活性な成分の１種類またはそれ以
上、例えば水酸化アルミニウムおよびアルミン酸マグネ
シウムのような制酸剤、ベンゾジアゼピン例えばジアゼ
パムのような精神安定剤、例えばビエタミベリン（Biet
amiverin）およびカミロフイン（Camylofin）のような
鎮痙剤、例えばオキシフエンシリミン（Oxyphencylimi
n）およびフエンカルバミド（Phencarbamide）のような
抗コリン作動剤、例えばテトラカインおよびプロカイン
のような局所麻酔剤、および場合によりまた酵素、ビタ
ミンまたはアミノ酸をも含有しうる。
害の治療に用いられるべき場合は、医薬製剤はまた他の
医薬群の薬理学的に活性な成分の１種類またはそれ以
上、例えば水酸化アルミニウムおよびアルミン酸マグネ
シウムのような制酸剤、ベンゾジアゼピン例えばジアゼ
パムのような精神安定剤、例えばビエタミベリン（Biet
amiverin）およびカミロフイン（Camylofin）のような
鎮痙剤、例えばオキシフエンシリミン（Oxyphencylimi
n）およびフエンカルバミド（Phencarbamide）のような
抗コリン作動剤、例えばテトラカインおよびプロカイン
のような局所麻酔剤、および場合によりまた酵素、ビタ
ミンまたはアミノ酸をも含有しうる。
経口使用形態物を製造するには活性化合物をそれに慣用
の添加剤例えば担体物質、安定剤または不活性希釈剤と
混合しそして慣用の方法により適当な投与形態、例えば
錠剤、被覆錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコー
ル性または油性の懸濁液または水性、アルコール性また
は油性と溶液となす。不活性担体としては例えばアラビ
アゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、乳糖、グルコースまたは殿粉特にコーンスターチが
使用されうる。その際調製は乾式または湿式顆粒形成に
より行われうる。油状の担体物質または溶媒としては例
えばヒマワリ油または肝油のような植物油および動物油
が適当である。
の添加剤例えば担体物質、安定剤または不活性希釈剤と
混合しそして慣用の方法により適当な投与形態、例えば
錠剤、被覆錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコー
ル性または油性の懸濁液または水性、アルコール性また
は油性と溶液となす。不活性担体としては例えばアラビ
アゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、乳糖、グルコースまたは殿粉特にコーンスターチが
使用されうる。その際調製は乾式または湿式顆粒形成に
より行われうる。油状の担体物質または溶媒としては例
えばヒマワリ油または肝油のような植物油および動物油
が適当である。
皮下または静脈投与には、活性化合物またはそれらの生
理学的に受容されうる塩を、所望の場合はそれに慣用の
物質例えば可溶化剤、乳化剤または他の助剤と共に溶
液、懸濁液または乳濁液となす。新規活性化合物および
相当する生理学的に受容されうる塩のための溶媒として
は例えば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタ
ノール、プロパノールまたはグリセリン、それらと並ん
でまたグルコースまたはマンニツト溶液のような糖溶
液、あるいはまた前記した種々の溶媒の混合物が適当で
ある。
理学的に受容されうる塩を、所望の場合はそれに慣用の
物質例えば可溶化剤、乳化剤または他の助剤と共に溶
液、懸濁液または乳濁液となす。新規活性化合物および
相当する生理学的に受容されうる塩のための溶媒として
は例えば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタ
ノール、プロパノールまたはグリセリン、それらと並ん
でまたグルコースまたはマンニツト溶液のような糖溶
液、あるいはまた前記した種々の溶媒の混合物が適当で
ある。
以下の実施例により本発明による方法を説明するが、本
発明はここに代表としてあげられた化合物に限定される
わけではない。
発明はここに代表としてあげられた化合物に限定される
わけではない。
参考例 １ ２−（２−アミノベンジルチオ）−ベンズイミダゾール
ジ臭化水素酸塩 ２−メルカプトベンズイミダゾール15g（0.1モル）を磁
気による撹拌下に無水テトラヒドロフラン200ml中に溶
解させそして２−アミノベンジルブロマイド臭化水素酸
塩（２−アミノベンジルアルコールおよび63％臭化水素
酸水溶液から調製、融点300℃以上）29.4g（0.11モル）
を分けて加える。この混合物を室温で１時間そして60〜
65℃で４時間撹拌し、室温まで冷却せしめ、沈殿を過
しそして固形物質をテトラヒドロフランで数回洗う。無
色結晶、融点242〜244℃（分解）。
ジ臭化水素酸塩 ２−メルカプトベンズイミダゾール15g（0.1モル）を磁
気による撹拌下に無水テトラヒドロフラン200ml中に溶
解させそして２−アミノベンジルブロマイド臭化水素酸
塩（２−アミノベンジルアルコールおよび63％臭化水素
酸水溶液から調製、融点300℃以上）29.4g（0.11モル）
を分けて加える。この混合物を室温で１時間そして60〜
65℃で４時間撹拌し、室温まで冷却せしめ、沈殿を過
しそして固形物質をテトラヒドロフランで数回洗う。無
色結晶、融点242〜244℃（分解）。
参考例 ２ ２−（２−トリフルオロアセチルアミノベンジルチオ）
−ベンズイミダゾール臭化水素酸塩 ２−トリフルオロアセチルアミノ−ベンジルブロマイド
（２−トリフルオロアセチルアミノトルエンおよびＮ−
ブロモスクシンイミドから四塩化炭素中アゾ−ビス−イ
ソブチロニトリルの存在下に還流下に調製、融点97〜10
2℃）1.4g（0.005モル）をエタノール15ml中で２−メル
カプトベンズイミダゾール0.75（0.05モル）と60℃に６
時間加温し、溶媒を留去しそして残留物を酢酸エチルと
少量のアセトンの混合物中で結晶化させる。無色結晶、
融点184〜186℃。
−ベンズイミダゾール臭化水素酸塩 ２−トリフルオロアセチルアミノ−ベンジルブロマイド
（２−トリフルオロアセチルアミノトルエンおよびＮ−
ブロモスクシンイミドから四塩化炭素中アゾ−ビス−イ
ソブチロニトリルの存在下に還流下に調製、融点97〜10
2℃）1.4g（0.005モル）をエタノール15ml中で２−メル
カプトベンズイミダゾール0.75（0.05モル）と60℃に６
時間加温し、溶媒を留去しそして残留物を酢酸エチルと
少量のアセトンの混合物中で結晶化させる。無色結晶、
融点184〜186℃。
参考例 ３ ２−（２−アミノベンジルチオ）−ベンズイミダゾール ａ） ２−（２−アミノベンジルチオ）−ベンズイミダ
ゾールジ臭化水素酸塩13.4gをメタノール800ml中に熱時
溶解させ、そしてこの混合物を過しそして室温でトリ
エチルアミン15mlを加える。水400mlを添加したのちこ
の混合物を０〜10℃で15分間撹拌し、沈殿を過しそし
て水洗する。無色結晶、融点（ａ）144〜148℃続いて結
晶化、（ｂ）260〜262℃（赤く着色して分解）。
ゾールジ臭化水素酸塩13.4gをメタノール800ml中に熱時
溶解させ、そしてこの混合物を過しそして室温でトリ
エチルアミン15mlを加える。水400mlを添加したのちこ
の混合物を０〜10℃で15分間撹拌し、沈殿を過しそし
て水洗する。無色結晶、融点（ａ）144〜148℃続いて結
晶化、（ｂ）260〜262℃（赤く着色して分解）。
ｂ） ２−（２−トリフルオロアセチルアミノベンジル
チオ）−ベンズイミダゾール臭化水素酸塩2.5gをメタノ
ール70ml、水性アンモニア（25％）30mlおよび水30mlの
混合物中で完全に溶解するまで蒸気浴上加熱する。次に
室温で２時間撹拌し、メタノールの大部分を水流ポンプ
真空下に留去し、結晶を過しそして水洗する。無色結
晶、融点、前記ａ）項記載の値と同じ。
チオ）−ベンズイミダゾール臭化水素酸塩2.5gをメタノ
ール70ml、水性アンモニア（25％）30mlおよび水30mlの
混合物中で完全に溶解するまで蒸気浴上加熱する。次に
室温で２時間撹拌し、メタノールの大部分を水流ポンプ
真空下に留去し、結晶を過しそして水洗する。無色結
晶、融点、前記ａ）項記載の値と同じ。
参考例 ４ ２−（２−アミノベンジルスルフイニル）−ベンズイミ
ダゾール ２−（２−アミノベンジルチオ）−ベンズイミダゾール
5.1gにメチレンクロライド300ml中磁気撹拌下に０〜５
℃でｍ−クロロ過安息香酸4.1gを分けて加え、次にこの
混合物を０〜５℃で１時間そして室温でさらに１時間撹
拌する。結晶性沈殿を過し、メチレンクロライドで洗
いそして風乾し、次にこの生成物を水200mlおよび飽和
重炭酸ナトリウム水溶液50mlの混合物中に懸濁させ、室
温で１時間撹拌し、化合物を過しそして水洗する。無
色結晶、融点175〜176℃（分解）（アセトニトリルか
ら）。
ダゾール ２−（２−アミノベンジルチオ）−ベンズイミダゾール
5.1gにメチレンクロライド300ml中磁気撹拌下に０〜５
℃でｍ−クロロ過安息香酸4.1gを分けて加え、次にこの
混合物を０〜５℃で１時間そして室温でさらに１時間撹
拌する。結晶性沈殿を過し、メチレンクロライドで洗
いそして風乾し、次にこの生成物を水200mlおよび飽和
重炭酸ナトリウム水溶液50mlの混合物中に懸濁させ、室
温で１時間撹拌し、化合物を過しそして水洗する。無
色結晶、融点175〜176℃（分解）（アセトニトリルか
ら）。
参考例 ５ ２−（２−アミノベンジルチオ）−ベンズイミダゾール ａ） ２−フタルイミドベンジルブロマイド ２−フタルイミドトルエン60g（0.25モル）、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド45g（0.25モル）およびアゾビスイソ
ブチロニトリル0.3gをCCl4600ml中に懸濁させそしてこ
の混合物を２時間還流加熱する。次に沈殿したスクシン
イミドを沸騰温度で吸引過し、そして溶媒を回転蒸発
器で蒸発させる。粗製ベンジルブロマイド（〜80g）を
もう一回トルエンと回転蒸発器で蒸発させそしてそれ以
上精製することなく次の工程に用いる。
モスクシンイミド45g（0.25モル）およびアゾビスイソ
ブチロニトリル0.3gをCCl4600ml中に懸濁させそしてこ
の混合物を２時間還流加熱する。次に沈殿したスクシン
イミドを沸騰温度で吸引過し、そして溶媒を回転蒸発
器で蒸発させる。粗製ベンジルブロマイド（〜80g）を
もう一回トルエンと回転蒸発器で蒸発させそしてそれ以
上精製することなく次の工程に用いる。
ｂ） ２−（２−フタルイミドベンジルチオ）−ベンズ
イミダゾール ２−メルカプトベンズイミダゾール40gを室温でDMF300m
l中に溶解させそしてNaH（55％）11gを加える。ガス発
生が終了したのち前記粗ベンズイミダゾール（〜80g）
を加えそしてこの反応溶液を50℃で30分間撹拌する。次
にこの溶液を蒸発させ、残留物に水を加えそしてこの混
合物をメチレンクロライドで抽出する。有機相を水洗
し、Na2SO4で乾燥させそして回転蒸発器で蒸発させる。
油状の残留物は移動相としてエーテルを用いてシリカゲ
ルカラムで過することにより精製する。融点174〜175
℃。
イミダゾール ２−メルカプトベンズイミダゾール40gを室温でDMF300m
l中に溶解させそしてNaH（55％）11gを加える。ガス発
生が終了したのち前記粗ベンズイミダゾール（〜80g）
を加えそしてこの反応溶液を50℃で30分間撹拌する。次
にこの溶液を蒸発させ、残留物に水を加えそしてこの混
合物をメチレンクロライドで抽出する。有機相を水洗
し、Na2SO4で乾燥させそして回転蒸発器で蒸発させる。
油状の残留物は移動相としてエーテルを用いてシリカゲ
ルカラムで過することにより精製する。融点174〜175
℃。
ｃ） ２−（２−アミノベンジルチオ）−ベンズイミダ
ゾール フタルイミド化合物0.1モルおよびヒドラジン水化物0.1
モルをエタノール200ml中室温で１時間撹拌する。沈殿
したヒドラジドを2nNaOHおよびメチレンクロライドの乳
濁液中にて分解し、その際、生成するアミンは有機相中
に入る。この相を分離し、水洗し、乾燥（Na2SO4）しそ
して回転蒸発器で蒸発させる。油状の残留物をジイソプ
ロピルエーテルと撹拌することにより結晶化させる。か
くして得られた化合物は実施例３で製造された化合物と
同一である。
ゾール フタルイミド化合物0.1モルおよびヒドラジン水化物0.1
モルをエタノール200ml中室温で１時間撹拌する。沈殿
したヒドラジドを2nNaOHおよびメチレンクロライドの乳
濁液中にて分解し、その際、生成するアミンは有機相中
に入る。この相を分離し、水洗し、乾燥（Na2SO4）しそ
して回転蒸発器で蒸発させる。油状の残留物をジイソプ
ロピルエーテルと撹拌することにより結晶化させる。か
くして得られた化合物は実施例３で製造された化合物と
同一である。
実施例 ６ ２−（２−エチルアミノベンジルスルフイニル）−5,6
−ジメトキシ−ベンズイミダゾール ａ） ２−（２−エチルアミノベンジルチオ）−5,6−
ジメトキシベンズイミダゾール 5,6−ジメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール1
0.5gをTHF250ml中に懸濁させそして２−エチルアミノ−
ベンジルブロマイド臭化水素酸塩15gを分けて加える。
この混合物を室温で６時間撹拌し、次に沈殿を吸引過
し、これをTHFおよび石油エーテルで洗いそして減圧下
に約80℃で乾燥する。
−ジメトキシ−ベンズイミダゾール ａ） ２−（２−エチルアミノベンジルチオ）−5,6−
ジメトキシベンズイミダゾール 5,6−ジメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール1
0.5gをTHF250ml中に懸濁させそして２−エチルアミノ−
ベンジルブロマイド臭化水素酸塩15gを分けて加える。
この混合物を室温で６時間撹拌し、次に沈殿を吸引過
し、これをTHFおよび石油エーテルで洗いそして減圧下
に約80℃で乾燥する。
生成した臭化水素酸塩を１％水酸化ナトリウム水溶液40
0ml中に入れそして室温で２時間撹拌する。遊離塩基を
吸引過し、水洗しそして乾燥する。融点162℃（分
解）。
0ml中に入れそして室温で２時間撹拌する。遊離塩基を
吸引過し、水洗しそして乾燥する。融点162℃（分
解）。
ｂ） ２−（２−エチルアミノベジルスルフイニル）−
5,6−ジメトキシベンズイミダゾール メチレンクロライド100ml中の２−（２−エチルアミノ
ベンジルチオ）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾール
3.4gにメチレンクロライド70ml中に溶解した85％ｍ−ク
ロロ過安息香酸2.0gを撹拌下に室温で10分以内で滴下す
る。この混合物を20分間撹拌し、過剰の2Nアンモニア水
溶液を加えそして有機相を分離する。硫酸ナトリウムで
乾燥後回転蒸発器で蒸発させ、残留物を少量のアセトン
と撹拌し、吸引過し、アセトンから再結晶しそして乾
燥する。融点168℃（分解）。
5,6−ジメトキシベンズイミダゾール メチレンクロライド100ml中の２−（２−エチルアミノ
ベンジルチオ）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾール
3.4gにメチレンクロライド70ml中に溶解した85％ｍ−ク
ロロ過安息香酸2.0gを撹拌下に室温で10分以内で滴下す
る。この混合物を20分間撹拌し、過剰の2Nアンモニア水
溶液を加えそして有機相を分離する。硫酸ナトリウムで
乾燥後回転蒸発器で蒸発させ、残留物を少量のアセトン
と撹拌し、吸引過し、アセトンから再結晶しそして乾
燥する。融点168℃（分解）。
参考例 ７ ２−（２−アミノ−4,6−ジメチルベンジル−スルフイ
ニル）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾールナトリウ
ム塩 ａ） ２−（２−アミノ−4,6−ジメチルベンジルチ
オ）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾール 無水テトラヒドロフラン50ml中の２−アミノ−4,6−ジ
メチルベンジルアルコール2.3g中に−10℃でチオニルク
ロライド1.4mlを滴下する。空気中の水分を遮断してこ
の混合物を−10℃で15分間撹拌しそしてこの冷懸濁液を
2N水酸化ナトリウム40mlおよびエタノール50ml中の２−
メルカプト−5,6−ジメトキシベンズイミダゾール3.1g
の溶液中に滴下する。添加終了後この混合物を室温でさ
らに30分間撹拌しそして次に溶媒を真空下に留去する。
残留物に水を加え、固形物を過しそしてメチレンクロ
ライド200ml中にとる。未反応の２−メルカプト−5,6−
ジメトキシベンズイミダゾールの少量の沈殿を去しそ
して液を濃縮後に粗製２−（２−アミノ−4,6−ジメ
チルベンジルチオ）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾ
ールを単離する。かくして得られた粗生成物は分解しや
すいのでできるだけ速やかにかつそれ以上精製すること
なく反応に用いる。
ニル）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾールナトリウ
ム塩 ａ） ２−（２−アミノ−4,6−ジメチルベンジルチ
オ）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾール 無水テトラヒドロフラン50ml中の２−アミノ−4,6−ジ
メチルベンジルアルコール2.3g中に−10℃でチオニルク
ロライド1.4mlを滴下する。空気中の水分を遮断してこ
の混合物を−10℃で15分間撹拌しそしてこの冷懸濁液を
2N水酸化ナトリウム40mlおよびエタノール50ml中の２−
メルカプト−5,6−ジメトキシベンズイミダゾール3.1g
の溶液中に滴下する。添加終了後この混合物を室温でさ
らに30分間撹拌しそして次に溶媒を真空下に留去する。
残留物に水を加え、固形物を過しそしてメチレンクロ
ライド200ml中にとる。未反応の２−メルカプト−5,6−
ジメトキシベンズイミダゾールの少量の沈殿を去しそ
して液を濃縮後に粗製２−（２−アミノ−4,6−ジメ
チルベンジルチオ）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾ
ールを単離する。かくして得られた粗生成物は分解しや
すいのでできるだけ速やかにかつそれ以上精製すること
なく反応に用いる。
ｂ） ２−（２−アミノ−4,6−ジメチルベンジル−ス
ルフイニル）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾールナ
トリウム塩 ａ）項で得られた粗生成物をメチレンクロライド50ml中
に溶解させそして0.5N重炭酸ナトリウム水溶液40mlを加
える。この二相混合物にメチレンクロライド25ml中の３
−クロロ過安息香酸1.6gの溶液を０℃で撹拌下に滴下
し、30分後に結晶性沈殿を過しそして生成物をジイソ
プロピルエーテルで洗う。無色結晶性物質、融点165℃
（分解）。
ルフイニル）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾールナ
トリウム塩 ａ）項で得られた粗生成物をメチレンクロライド50ml中
に溶解させそして0.5N重炭酸ナトリウム水溶液40mlを加
える。この二相混合物にメチレンクロライド25ml中の３
−クロロ過安息香酸1.6gの溶液を０℃で撹拌下に滴下
し、30分後に結晶性沈殿を過しそして生成物をジイソ
プロピルエーテルで洗う。無色結晶性物質、融点165℃
（分解）。
参考例 ８ ベンズイミダゾールナトリウム塩から遊離のベンズイミ
ダゾール誘導体を製造するための一般的操作 ナトリウム塩を一般式Ｉを有する遊離のスルフイニルベ
ンズイミダゾールに変換するにはテトラヒドロフランお
よび飽和NaHCO3溶液の同量混合物が適当である。有機相
を濃縮しそして結晶性生成物をジイソプロピルエーテル
で洗う。
ダゾール誘導体を製造するための一般的操作 ナトリウム塩を一般式Ｉを有する遊離のスルフイニルベ
ンズイミダゾールに変換するにはテトラヒドロフランお
よび飽和NaHCO3溶液の同量混合物が適当である。有機相
を濃縮しそして結晶性生成物をジイソプロピルエーテル
で洗う。
参考例 ９ ２−（２−アミノベンジルチオ）−ベンズイミダゾール 濃塩酸50ml中の塩化第一スズ（II）水化物（SnCl2×2H2
O）10.2gの溶液に２−（２−ニトロベンジルチオ）−ベ
ンズイミダゾール5.7gを室温で撹拌下に加える。次に反
応混合物を60℃で１時間撹拌しそして室温に冷却後水50
0ml中の水酸化ナトリウム35gの溶液を加える。メチレン
クロライドで抽出後有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して溶媒を減圧下に留去する。移動相としてメチレンク
ロライドとジエチルエーテルの混合物を用いシリカゲル
でカラムクロマトグラフイーすると無色結晶、融点149
℃。
O）10.2gの溶液に２−（２−ニトロベンジルチオ）−ベ
ンズイミダゾール5.7gを室温で撹拌下に加える。次に反
応混合物を60℃で１時間撹拌しそして室温に冷却後水50
0ml中の水酸化ナトリウム35gの溶液を加える。メチレン
クロライドで抽出後有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して溶媒を減圧下に留去する。移動相としてメチレンク
ロライドとジエチルエーテルの混合物を用いシリカゲル
でカラムクロマトグラフイーすると無色結晶、融点149
℃。
参考例 10 ２−（５−トリメチルシリルエトキシカルボニルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルメチルチオ）
−ベンズイミダゾール ６−ヒドロキシメチル−５−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタリン
2.02g、２−メルカプトベンズイミダゾール0.96g、トリ
フエニルホスフイン1.7gおよびアゾジカルボン酸ジエチ
ルエステル1.01mlからなる反応混合物を無水の脱気した
テトラヒドロフラン25ml中に溶解させそしてこの溶液を
室温で保護気体の存在下に７時間撹拌する。溶媒を減圧
下に留去し、残留物をシクロヘキサンと酢酸エチル（1:
1）混合物中にとり、ヒドラゾジカルボン酸エステルの
結晶を過しそして溶媒を再び完全に留去する。次にか
くして得られた生成物を移動相としてシクロヘキサン／
酢酸エチルを用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフ
イーすることにより精製する。無色結晶、融点165℃。
−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルメチルチオ）
−ベンズイミダゾール ６−ヒドロキシメチル−５−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタリン
2.02g、２−メルカプトベンズイミダゾール0.96g、トリ
フエニルホスフイン1.7gおよびアゾジカルボン酸ジエチ
ルエステル1.01mlからなる反応混合物を無水の脱気した
テトラヒドロフラン25ml中に溶解させそしてこの溶液を
室温で保護気体の存在下に７時間撹拌する。溶媒を減圧
下に留去し、残留物をシクロヘキサンと酢酸エチル（1:
1）混合物中にとり、ヒドラゾジカルボン酸エステルの
結晶を過しそして溶媒を再び完全に留去する。次にか
くして得られた生成物を移動相としてシクロヘキサン／
酢酸エチルを用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフ
イーすることにより精製する。無色結晶、融点165℃。
参考例 11 ２−（５−トリメチルシリルエトキシカルボニルアミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルメチルスルフ
イニル）−ベンズイミダゾール 標記化合物は参考例４記載の方法と同様にして参考例10
の化合物から３−クロロ過安息香酸で酸化することによ
り得られる。無色結晶、融点140〜143℃。
−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルメチルスルフ
イニル）−ベンズイミダゾール 標記化合物は参考例４記載の方法と同様にして参考例10
の化合物から３−クロロ過安息香酸で酸化することによ
り得られる。無色結晶、融点140〜143℃。
参考例 12 ２−（５−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフ
チルメチルスルフイニル）−ベンズイミダゾール 参考例11の化合物453mgをアセトニトリル20ml中テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド三水化物1.04gと不活
性気体の下（窒素）45℃で40時間撹拌する。この混合物
を氷水に注ぎ、分離した結晶を過しそして空気流の下
に乾燥させる。無色結晶、融点137℃（分解）。
チルメチルスルフイニル）−ベンズイミダゾール 参考例11の化合物453mgをアセトニトリル20ml中テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド三水化物1.04gと不活
性気体の下（窒素）45℃で40時間撹拌する。この混合物
を氷水に注ぎ、分離した結晶を過しそして空気流の下
に乾燥させる。無色結晶、融点137℃（分解）。
同様な方法で式Ｉを有する下記化合物が製造される。表
中ＺはベンジルオキシカルボニルでありそしてTMSはト
リメチルシリルである。
中ＺはベンジルオキシカルボニルでありそしてTMSはト
リメチルシリルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレーアス・ヴエー・ヘルリング ドイツ連邦共和国デー−6072ドライアイ ヒ．デイーブルガーシユトラーセ43 (56)参考文献 特開 昭61−293975（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−56168（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】式 〔式中、Ａは−Ｓ−または−SO−を示し、 R1は（C1〜C4）−アルキル好ましくはメチルまたはエチ
ルを示し、 R2、R7、R8およびR15はそれぞれ水素を示し、 R3、R4、R5およびR6は同一であるかまたは相異なってい
て、水素、（C1〜C4）−アルキルまたはメトキシである
か、またはR4およびR5は一緒になって−CH＝CH−CH＝CH
−を示し、 R13およびR14は同一であるかまたは相異なっていて、
（C1〜C4）−アルコキシを示す〕を有する化合物および
その生理学的に受容されうる塩。 - 【請求項２】Ａが−SO−を示す特許請求の範囲第１項記
載の化合物およびその生理学的に受容されうる塩。 - 【請求項３】R3、R4、R5およびR6がそれぞれ水素を示す
特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物およ
びその生理学的に受容されうる塩。 - 【請求項４】R13およびR14がベンズイミダゾール系の５
位および６位に存在し、それらは同一であるかまたは相
異なっていて、メトキシまたはエトキシ好ましくはメト
キシでありそしてR1がエチルである特許請求の範囲第１
〜３項のいずれか１項に記載の化合物およびその生理学
的に受容されうる塩。 - 【請求項５】２−（２−エチルアミノベンジルスルフィ
ニル）−5,6−ジメトキシベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理学的に
受容されうる塩。 - 【請求項６】R3、R4、R5およびR6基の１つまたは２つが
（C1〜C4）−アルキルを示す特許請求の範囲第１〜４項
のいずれかに記載の化合物およびその生理学的に受容さ
れうる塩。 - 【請求項７】式 （式中R13およびR14は同一であるかまたは相異なってい
て、（C1〜C4）−アルコキシを示し、R15は水素を示
し、そしてQ1はi.離脱基またはii.−SH−、−Ｓ−また
は−SO2−を意味する）を有する化合物を式 （式中R1は（C1〜C4）−アルキルを示し、R2、R7および
R8はそれぞれ水素を示し、R3、R4、R5およびR6は同一で
あるかまたは相異なっていて、水素、（C1〜C4）−アル
キルまたはメトキシであるか、またはR4およびR5は一緒
になって−CH＝CH−CH＝CH−を示しそしてQ2は前記ｉの
場合は−SH−、−Ｓ−または−SO2−であり、前記iiの
場合は離脱基を意味する）を有する化合物と反応させる
ことからなる、式 （式中、Ａは−Ｓ−又は−SO−を示し、R1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、R13、R14およびR15は前述の意味
を有する）を有する化合物の製造方法。 - 【請求項８】式 （式中R13およびR14は同一であるかまたは相異なってい
て、（C1〜C4）−アルコキシを示す）を有する化合物を
式 （式中R1は（C1〜C4）−アルキルを示し、R2、R7および
R8はそれぞれ水素を示し、R3、R4、R5およびR6は同一で
あるかまたは相異なっていて、水素、（C1〜C4）−アル
キルまたはメトキシであるか、またはR4およびR5は一緒
になって−CH＝CH−CH＝CH−を示し、Ａは−Ｓ−または
−SO−を示しそしてR16はエステル化基を示す）を有す
る化合物と反応させることからなる、式 （式中、Ａは−Ｓ−又は−SO−を示し、R1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、R13、R14およびR15は前述の意味
を有する）を有する化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853530342 DE3530342A1 (de) | 1985-08-24 | 1985-08-24 | Substituierte toluidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| DE3530342.5 | 1985-08-24 | ||
| DE19863610609 DE3610609A1 (de) | 1986-03-29 | 1986-03-29 | Substituierte toluidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| DE3610609.7 | 1986-03-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6251671A JPS6251671A (ja) | 1987-03-06 |
| JPH0791276B2 true JPH0791276B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=25835350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61195738A Expired - Lifetime JPH0791276B2 (ja) | 1985-08-24 | 1986-08-22 | 置換トルイジンおよびそれらの製法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0213474B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0791276B2 (ja) |
| KR (1) | KR940005020B1 (ja) |
| AR (1) | AR243167A1 (ja) |
| AT (1) | ATE85328T1 (ja) |
| DE (1) | DE3687675D1 (ja) |
| DK (1) | DK401586A (ja) |
| ES (1) | ES2001389A6 (ja) |
| FI (1) | FI89910C (ja) |
| GR (1) | GR862180B (ja) |
| HU (1) | HU199126B (ja) |
| IE (1) | IE59587B1 (ja) |
| IL (1) | IL79813A0 (ja) |
| NO (1) | NO169169C (ja) |
| NZ (1) | NZ217322A (ja) |
| PH (1) | PH24073A (ja) |
| PT (1) | PT83240B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0239129B1 (en) | 1986-03-28 | 1991-09-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydroquinoline compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
| EP0251536A1 (en) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | FISONS plc | Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors |
| IT1222412B (it) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| EP0318085A3 (en) * | 1987-11-25 | 1990-03-14 | Merck Frosst Canada Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
| US4957932A (en) * | 1987-11-25 | 1990-09-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzoheterazoles |
| JP2564162B2 (ja) * | 1988-02-12 | 1996-12-18 | 日本ケミファ株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
| ES2047451B1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-10-01 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica oral estable. |
| KR20040028815A (ko) * | 2004-01-07 | 2004-04-03 | 화인고무(주) | 접착제를 사용하지 않는 사출 및 열융착을 가능하게하는인조피혁 |
| CN115433167B (zh) * | 2022-11-10 | 2023-03-24 | 中国药科大学 | 具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物、其制备方法、药物组合物和医药用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE332167C (de) | 1918-08-09 | 1921-01-26 | Chem Fab Vorm Goldenberg | Glyzerinersatz |
| BE788805A (fr) | 1971-09-22 | 1973-01-02 | Lafon Victor | Nouveaux derives antalgiques de la serie des arylamines soufrees |
| SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| IL66340A (en) * | 1981-08-13 | 1986-08-31 | Haessle Ab | Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation |
| US4472409A (en) | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| DE3333314A1 (de) | 1983-09-15 | 1985-03-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| GB8417271D0 (en) * | 1984-07-06 | 1984-08-08 | Fisons Plc | Biologically active nitrogen heterocycles |
| DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| DE3509333A1 (de) | 1985-03-15 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| EP0204215B1 (en) * | 1985-05-24 | 1993-08-11 | G.D. Searle & Co. | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines |
| EP0232399A1 (de) * | 1985-08-21 | 1987-08-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1986
- 1986-08-01 AR AR86305006A patent/AR243167A1/es active
- 1986-08-12 AT AT86111104T patent/ATE85328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 EP EP86111104A patent/EP0213474B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 DE DE8686111104T patent/DE3687675D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-21 FI FI863382A patent/FI89910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 IE IE225886A patent/IE59587B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 PT PT83240A patent/PT83240B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 IL IL79813A patent/IL79813A0/xx unknown
- 1986-08-22 HU HU863659A patent/HU199126B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 ES ES8601270A patent/ES2001389A6/es not_active Expired
- 1986-08-22 KR KR1019860006949A patent/KR940005020B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NO NO863389A patent/NO169169C/no unknown
- 1986-08-22 DK DK401586A patent/DK401586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-22 GR GR862180A patent/GR862180B/el unknown
- 1986-08-22 PH PH34172A patent/PH24073A/en unknown
- 1986-08-22 JP JP61195738A patent/JPH0791276B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-22 NZ NZ217322A patent/NZ217322A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3687675D1 (de) | 1993-03-18 |
| AU595231B2 (en) | 1990-03-29 |
| ES2001389A6 (es) | 1988-05-16 |
| PH24073A (en) | 1990-03-05 |
| EP0213474A3 (en) | 1987-05-20 |
| NO863389D0 (no) | 1986-08-22 |
| NO169169C (no) | 1992-05-20 |
| NZ217322A (en) | 1990-02-26 |
| DK401586A (da) | 1987-02-25 |
| AR243167A1 (es) | 1993-07-30 |
| PT83240B (pt) | 1989-03-30 |
| EP0213474A2 (de) | 1987-03-11 |
| IE59587B1 (en) | 1994-03-09 |
| FI863382A (fi) | 1987-02-25 |
| GR862180B (en) | 1986-12-23 |
| ATE85328T1 (de) | 1993-02-15 |
| NO863389L (no) | 1987-02-25 |
| NO169169B (no) | 1992-02-10 |
| KR870002087A (ko) | 1987-03-30 |
| DK401586D0 (da) | 1986-08-22 |
| FI89910B (fi) | 1993-08-31 |
| PT83240A (de) | 1986-09-01 |
| FI863382A0 (fi) | 1986-08-21 |
| FI89910C (fi) | 1993-12-10 |
| KR940005020B1 (ko) | 1994-06-09 |
| IL79813A0 (en) | 1986-11-30 |
| EP0213474B1 (de) | 1993-02-03 |
| HUT44242A (en) | 1988-02-29 |
| JPS6251671A (ja) | 1987-03-06 |
| HU199126B (en) | 1990-01-29 |
| AU6174586A (en) | 1987-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7714009B2 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds | |
| PT683780E (pt) | Imidazopiridinas e sua utilizacao para o tratamento de doencas gastro-intestinais | |
| SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| US5834462A (en) | Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives | |
| PT95655B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol | |
| IE68410B1 (en) | Anti-inflammatory 4-aminophenol derivatives | |
| US4457927A (en) | Pyrido[2,1-b]quinazolinone derivatives and the preparation and use thereof | |
| JPH0791276B2 (ja) | 置換トルイジンおよびそれらの製法 | |
| PL122965B1 (en) | Process for preparing novel, condensed derivatives of pyrimidine | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| JPH05246980A (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| HU200335B (en) | Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
| JP3690825B2 (ja) | 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 | |
| KR900006401B1 (ko) | 카르보스티릴 유도체의 제조방법 | |
| US4585775A (en) | Substituted pyrido (1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazoles, processes for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds | |
| HU197566B (en) | Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| JPS6028978A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体 | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US4734411A (en) | Pyrrolizidine compounds, salts thereof, process for the preparation of same and pharmaceutical agents comprising same | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof | |
| US4720496A (en) | Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics | |
| JP2000513710A (ja) | ３―メチルイミダゾピリジン | |
| HU208539B (en) | Process for producing gastric acid secretion inhibition substituted thieni/3,4-d/-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |