JP3690825B2 - 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 - Google Patents
三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なスルホンアミドまたはスルホン酸エステル誘導体、その製造 および該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌の化学療法剤として従来用いられているものには、アルキル化剤のサイクロフォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスプラチンなど多くの薬剤があるが、いずれもその抗腫瘍効果は不十分であり、新しい抗腫瘍剤の開発が切望されている。
また、芳香族スルホンアミド系抗腫瘍性化合物としては、４−アミノベンゼンスルホンアミド誘導体（特公昭43−3093）、２−スルファニルアミド−キノキサリン誘導体（特開昭62−426 ）およびＮ−（２−アニリノ−３−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド誘導体（特開平５−39256 ）が報告されている。芳香族スルホン酸エステル系抗腫瘍性化合物についてはまだ報告がない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗腫瘍活性を有し、従来の抗腫瘍性化合物とは基本骨格が異なる新規スルホンアミド誘導体および新規スルホン酸エステル誘導体の提供を目的とする。さらに該化合物の製造法および該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍性化合物を求めて鋭意研究を行ってきた結果、三環式構造を有する新規スルホンアミド誘導体および新規スルホン酸エステル誘導体が優れた抗腫瘍活性を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化８】
｛式中、Ｇは置換基を１ないし２個有する芳香族５または６員環を意味する。Ｌは式−Ｎ（Ｒ1 ）−（式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を意味する）または酸素原子を意味する。
【０００６】
Ｍは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選ばれる三環式構造
【化９】
［式中、
Ａ環およびＢ環は置換されていてもよい不飽和５または６員環を、
Ｘは式−Ｎ（Ｒ2 ）−（式中、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を意味する）または−ＮＨＣＯ−を、
Ｙは酸素原子、式−Ｓ（Ｏ）n −、−Ｃ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ5 ）−、−ＣＨ（Ｒ6 ）ＣＨ（Ｒ7 ）−、−Ｃ（Ｒ8 ）＝Ｃ（Ｒ9 ）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ−、−ＯＣＨ（Ｒ12）−、−ＣＨ（Ｒ12）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n ＣＨ（Ｒ13）−、−ＣＨ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）n −、−Ｎ（Ｒ14) ＣＨ（Ｒ15）−または−ＣＨ（Ｒ15）Ｎ（Ｒ14) −（式中、ｎは０、１または２を、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を、Ｒ5 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ14は水素原子、低級アルキル基または低級アシル基を意味する）を、
Ｚは窒素原子または式−Ｃ（Ｒ16）＝（式中、Ｒ16は水素原子または低級アルキル基を意味する）を意味する］を意味する。
但し、Ｇが４−メチルフェニル基または４−メトキシカルボニルアミノフェニル基であり、Ｍの三環式構造（ａ）におけるＸが式−Ｎ（Ｒ2 ）−であり、かつＹが酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）n −（式中、ｎが０である場合）である組合せを除く｝で表されるスルホンアミド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【０００７】
以下に本発明の詳細な説明を述べる。
上記一般式（Ｉ）において、Ｇで表される「置換基を１ないし２個有する芳香族５または６員環」とは、置換基を１ないし２個有するベンゼン、ピリジン、チオフェン、フランを意味する。置換基としては例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などを挙げる事ができる。
【０００８】
また、上記一般式（Ｉ）において、Ｍで表わされる三環式構造中のＡ環およびＢ環は同一または異なっていてもよく、これらの意味する「置換されていてもよい不飽和５または６員環」とは、置換されていてもよい５または６員からなる不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子、硫黄原子を有する不飽和ヘテロ環である。主な不飽和５または６員環としてピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどを挙げることができる。
【０００９】
上記５または６員環は置換基を１〜３個有していてもよく、置換基としては例えばハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、水酸基、水酸基を有していてもよい低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、低級アシル基あるいはオキソ基などを挙げることができる。また、置換基が水酸基である場合または置換基中に水酸基を有する場合、これらの水酸基は保護されていてもよい。保護されていてもよい水酸基としてメトキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ベンジルオキシ基、リン酸エステル、硫酸エステル、スルホン酸エステル（ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などとのエステル）、アミノ酸エステル（例えばグリシン、アラニン、ロイシン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、プロリン、ザルコシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸などとのエステル）、グリコシド（例えばグルコシド、グルクロナイドなど）、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基（例えばカルバモイルオキシ基、メチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基など）、低級アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基など、炭素数１〜５のもの）、ベンゾイルオキシ基などを挙げることができる。
【００１０】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 〜Ｒ16の、あるいはＧ、Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基とは、炭酸数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができる。
【００１１】
Ｇ、Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
Ｒ14の、あるいはＡ環およびＢ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アシル基とはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基などを意味する。
【００１２】
上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００１３】
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。本発明化合物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。さらに、本発明は生体内で代謝を受けて発明化合物を生じる化合物をも包含する。
【００１４】
次に本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造することができるが、それらのうち代表的な方法を示せば、以下の通りである。
【００１５】
（１）一般式（ＩＩ）
【化１０】
（式中、Ｇｂは保護されていてもよいＧを意味する）で表わされるスルホン酸またはその反応性誘導体と一般式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化１１】
（式中、Ｌは前記と同じ意味を示す。Ｍａは保護されていてもよいＭを意味する）で表わされる化合物を反応させ、得られた化合物が保護基を有する場合は所望により該保護基を除去することにより製造することができる。
【００１７】
スルホン酸（ＩＩ）の反応性誘導体としては、例えばハロゲン化スルホニル、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリドなどのような一般的によく利用される反応性誘導体を挙げることができるが、特に好適な例はハロゲン化スルホニルである。反応は化学量論的に当モルにて進行する。反応に使用する溶媒は特に限定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しないものが望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒などが利用され得る。また、本反応においてハロゲン化スルホニルを用いた場合の如く、反応の進行に伴い酸が遊離してくる場合には、適当な脱酸剤の存在下に行われるのが好ましいので、ピリジンのような塩基性溶媒の使用は特に好適である。中性溶媒を使用するときは、炭酸アルカリ、有機第３級アミンなどの塩基性物質を添加してもよい。勿論、使用しうる溶媒はここに挙げたものに限定されるものではない。一般に本反応は室温で進行するが、必要に応じて冷却または加熱してもよい。反応時間は通常10分〜20時間であるが、原料化合物の種類、反応温度によって任意に選ばれる。
【００１８】
得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１９】
（２）一般式（ＶＩＩ）
【化１２】
（式中、ＧｂおよびＭａは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物を、例えば水素化ナトリウムのような塩基存在下低級アルキルハライドと反応させることにより製造することができる。得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体（Ｉ）を得ることが可能である。
【００２０】
（３）一般式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
（式中、ＧｂおよびＬは前記と同じ意味を示す。ＭｂはＭａの定義中のＹが硫黄原子を含む場合のＭａを意味する）で表わされる化合物を、例えば過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤と反応させることにより製造することができる。得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体（Ｉ）を得ることが可能である。
【００２１】
（４）一般式（ＩＶ）
【化１４】
（式中、Ｇｂ、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を示し、Ｒ14a は水素原子または低級アルキル基を、Ａａ環およびＢａ環は各々保護されていてもよいＡ環およびＢ環を意味する）で表わされる化合物を塩酸、臭化水素酸などの酸の存在下にパラホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類と反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒は特に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水あるいはこれらの混合溶媒などが利用され得る。反応温度は原料化合物の種類によって任意に選ばれるが、必要に応じて加熱してもよい。得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００２２】
（５）一般式（ＩＶａ）
【化１５】
（式中、Ｇｂ、Ｒ1 、Ａａ環およびＢａ環は前記と同じ意味を示し、Ｒ2aは低級アルキル基または保護基を、Ｒ14b は低級アシル基を意味する）で表わされる化合物をポリリン酸、オキシ塩化リンなどの存在下に反応させることにより製造することができる。反応温度は原料化合物の種類によって任意に選ばれるが、必要に応じて加熱してもよい。得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００２３】
（６）一般式（ＩＸ）
【化１６】
（式中、Ｇｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ10、Ａａ環およびＢａ環は前記と同じ意味を示す。Ｊはカルボキシル基またはその反応性誘導体を意味する）で表わされる化合物を分子内閉環することにより製造することができる。反応温度は原料化合物の種類によって任意に選ばれるが、必要に応じて冷却または加熱してもよい。カルボキシル基の反応性誘導体としては、例えばエステル、活性エステル、酸ハライド、酸無水物、活性アミド化合物などを挙げることができる。カルボキシル基をそのまま用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの縮合剤の存在下に反応を行うことも可能である。得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
（７）一般式（Ｖ）
【００２４】
【化１７】
（式中、Ｇｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ14、Ｒ15、Ａａ環およびＢａ環は前記と同じ意味を示し、Ｖは脱離基を意味する）で表わされる化合物を分子内閉環することにより製造することができる。脱離基Ｖとしてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。原料化合物（Ｖ）は必ずしも単離できる必要はなく、例えば反応中間体として一時的に生成する場合もある。得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には所望により通常の脱保護法を行うことにより遊離のアミノ基または水酸基を有するスルホンアミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
（７）一般式（ＶＩ）
【００２５】
【化１８】
［式中、Ｇｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａａ環およびＢａ環は前記と同じ意味を示し、ＹａはＮＨＣＯ−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11) −（Ｒ11は前記と同じ意味を示す）を意味する］で表わされる化合物を還元することにより製造することができる。還元法は原料化合物の種類によって任意に選ばれるが、例えば接触還元あるいは水素化リチウムアルミニウムなどの水素化金属による還元法を挙げることができる。得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には所望により通常の脱保護法を行うことにより遊離のアミノ基または水酸基を有するスルホンアミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００２６】
次にこの発明に用いられる原料化合物を製造する方法について説明する。
原料化合物Ｈ−Ｌ−Ｍａ（ＩＩＩ）には公知化合物および新規化合物が含まれる。原料化合物（ＩＩＩ）においてＨ−Ｌ−がアミノ基Ｈ2 Ｎ−を意味する場合には当該ニトロ化合物Ｏ2 Ｎ−Ｍａを一般的に利用されるニトロ基の還元法で還元することによりＨ2 Ｎ−Ｍａ（ＩＩＩ）を得ることができる。還元法の好ましい例としてはパラジウム−炭素を触媒とした接触還元や亜鉛末−酢酸による還元などがある。接触還元は通常メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中常圧または加圧下で行うことができる。
原料化合物（ＩＩＩ）においてＨ−Ｌ−が水酸基を意味する場合には上記Ｈ2 Ｎ−Ｍａをジアゾ化した後加水分解することによりＨＯ−Ｍａ（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００２７】
原料化合物（ＩＩＩ）は、一般式（Ｘ）
【化１９】
（式中、Ｒ1 およびＭａは前記と同じ意味を示し、Ｑはアミノ基の保護基を意味する）で表わされる化合物の保護基Ｑを適切な方法で除去することによっても得ることができる。アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、tert−ブトキシカルボニル基、トリチル基などがある。脱保護法は使用する保護基の種類によって異なるが、例えば接触還元、酸処理、アルカリ処理などを挙げることができる。
【００２８】
次に原料化合物（ＩＩＩ）の製造原料であるニトロ化合物Ｏ2 Ｎ−ＭａおよびＱ−Ｎ（Ｒ1 ）−Ｍａ（Ｘ）の製造法について説明するが、これらの化合物はザ・ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ（The Chemistry of Heterocyclic Compounds ）の第９巻、第47巻および第47巻パート２に記載の三環式化合物の広範な合成例などを参考にしながら製造することも可能である。
【００２９】
製造法１
【化２０】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環およびＲ2 は前記と同じ意味を示す。Ｅはニトロ基または保護されたアミノ基を意味し、Ｄはハロゲン原子、ニトロ基などの脱離基を意味する）
一般式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は刊行物記載の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem. ）第35巻4770頁に記載の方法またはそれに準じた方法により合成することができる。即ち、一般式（ＸＩ）で表わされる化合物とアミン（ＸＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン溶媒中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下または非存在下加熱することにより得られる化合物（ＸＩＩＩ）を１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下オキシ塩化リンと加熱下反応させる方法または濃硫酸中加熱する方法で閉環させて合成することができる。
【００３０】
また、一般式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は同様にして次の経路で合成することも可能である。
【化２１】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環、Ｒ2 、ＥおよびＤは前記と同じ意味を示す）
化合物（ＸＶ）は化合物（ＸＩＶ）を水素化リチウムアルミニウム−塩化アルミニウムなどの還元剤と反応させることにより製造することができる。
【００３１】
製造法２
【化２２】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環、Ｒ2 、ＤおよびＥは前記と同じ意味を示す。Ｗはハロゲン原子、ニトロ基などの脱離基を意味する。Ｙｂは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ5)−、−ＯＣＨ（Ｒ12）−、−ＳＣＨ（Ｒ13）−または−Ｎ（Ｒ14) ＣＨ（Ｒ15）−を意味し、Ｒ5 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は前記と同じ意味を示す）
一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合物は刊行物記載の方法、例えばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J. Chem. Soc. ）1953年1504頁に記載の方法、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem）第25巻60頁に記載の方法、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｃ）（J. Chem. Soc.(C)）1969年2148頁に記載の方法またはそれに準じた方法によって合成することができる。即ち、一般式（ＸＩＸ）で表わされる化合物と一般式（ＸＸ）で表わされる化合物、またはそのＮ−ホルミル体、をジメチルホルムアミド中炭酸カリウムと触媒量の銅粉存在下加熱するか、または一般式（ＸＩＸ）で表わされる化合物と一般式（ＸＸ）で表される化合物をまず酢酸ナトリウム、トリエチルアミンなどの存在下または非存在下室温または加熱下反応させ、ついで炭酸カリウム、苛性ソーダなどを加え銅粉の存在下または非存在下室温または加熱しながら反応させることにより合成することができる。
【００３２】
製造法３
【化２３】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環およびＹは前記と同じ意味を示す）
一般式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物は、例えばシンセシス（Synthesis ）1988年 215頁に記載の方法またはそれに準じた方法により合成することができる。即ち、一般式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒中ｎ−ブチルリチウムと反応させた後、炭酸ガスを吹き込み、ついでｎ−ブチルリチウム、硝酸イソブチルと順次反応させることにより一般式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を合成することができる。
【００３３】
製造法４
【化２４】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す）
一般式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸＩ）で表わされる化合物は、一般に用いられるニトロ化剤、例えば濃硝酸、発煙硝酸、混酸、硝酸アセチルなどにより化合物（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＸ）を各々常法に従いニトロ化することにより合成することができる。 また、一般式（ＸＸＩＶ）においてＸがＮＨを意味する化合物（ＸＸＩＶａ）の場合には、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Aust. J. Chem.）第25巻2451頁に記載の方法またはそれに準じた方法、即ち、化合物（ＸＸＩＶａ）をまず亜硝酸でＮ−ニトロソ化し、ついで酸素の存在下光照射を行うことによっても対応するニトロ体を合成することができる。
【００３４】
製造法５
【化２５】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環、Ｅ、ＤおよびＹｂは前記と同じ意味を示す）
一般式（ＸＸＸＶＩ）で表わされる化合物は、例えばケミストリー・アンド・インダストリー（Chem. Ind.）1985年 825頁記載の方法またはそれに準じた方法により合成することができる。即ち、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表わされる化合物と化合物（ＸＸＸＩＩＩ）をジメチルホルムアミド、エタノールなどの溶媒中炭酸カリウムと銅粉またはヨウ化カリウムなどの存在下加熱することにより得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）を通常のニトロ基の還元法により還元し、得られたアミン（ＸＸＸＶ）を加熱または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤で処理することにより化合物（ＸＸＸＶＩ）を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶＩ）で表わされる化合物は、例えばジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ（J. Labelled Compd. Radiopharm.）第20巻1339頁に記載されているようにアミド結合を先に形成させ、ついで閉環させる次の経路によっても製造することが可能である。
【００３５】
【化２６】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環、Ｅ、ＤおよびＹｂは前記と同じ意味を示す）
【００３６】
製造法６
【化２７】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環、Ｒ2 およびＧｂは前記と同じ意味を示し、Ｕは脱離基を意味する）
一般式（ＸＬＶ）で表される化合物は、ジニトロハロゲン化物（ＸＬ）から出発しアミン（ＸＬＩ）との反応、還元、スルホニルクロリド（ＸＬＩＶ）との反応を順次行うことにより合成するできる。
【００３７】
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日あたり10〜6000mg、好ましくは約50〜4000mg、さらに好ましくは 100〜3000mgでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００３８】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
【００３９】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【００４０】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
【００４１】
懸濁化剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００４２】
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
【００４３】
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等が、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００４４】
【発明の効果】
次に本発明化合物の効果を記述するため薬理実験例を示す。
【００４５】
実験例１ ＫＢ細胞（ヒト鼻咽腔癌細胞）に対する in vitro 抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン（ 100単位／ml）、ストレプトマイシン（ 100μｇ／ml）、メルカプトエタノール（５×10-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むRPMI1640培地（日水製薬）に浮遊させたKB細胞を96穴平底マイクロプレートの各穴に1.25×103 個（0.1ml ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
本発明の化合物をジメチルスルホキシドにて20mg／mlの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−RPMI1640培養液で 100μｇ／mlの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−PRMI1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたKB細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
培養後、MTT 〔３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕溶液（3.3mg ／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに１時間培養した。各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（IC50）を求めた。
【００４６】
【数１】
Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
【００４７】
得られたIC50値を表１に示す。
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
実験例２ Ｍ 5076 （マウス細網肉腫）に対する in vivo 抗腫瘍試験
BDF1マウス（６〜９週齢、雌）の体側皮下に１×106 個のＭ5076細胞を移植した。本発明の化合物を 3.5％ジメチルスルホキシドと 6.5％ツイーン80を含む生理食塩水に懸濁し、所定量を移植後約10日目から１日１回隔日に４回腹腔内投与した。対照群は一群10〜12匹、薬剤投与群は１群５または６匹で実験を行った。
移植後21日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖抑制率を下記式より求めた。
【００５０】
【数２】
Ｔ：被検化合物投与群の平均腫瘍重量
Ｃ：対照群の平均腫瘍重量
【００５１】
実験結果を表２に示す。
【表３】
上記実験例により本発明化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【００５２】
【実施例】
次に、本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および本発明化合物の代表的化合物について実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されるものではない。なお、製造例において記載されいてる化合物がニトロ基を有する三環式化合物の場合には、パラジウム−炭素、酸化白金などの触媒の存在下室温、常圧で行う接触還元または亜鉛、鉄などに塩酸または酢酸を加えて行う還元法によりニトロ基をアミノ基に還元した後、芳香族スルホニルクロリドと反応させて実施例記載化合物を合成した。
【００５３】
製造例１
２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−９（ 10 Ｈ）−アクリジノン
【化２８】
４−ベンジルオキシアニリン 2.2ｇ（11ミリモル）、２−クロロ−３−ニトロ安息香酸 2.0ｇ（10ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン６mlおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1.6mlの混合物を攪拌しながら、 100℃で12時間加熱した。冷後クロロホルム30mlと１Ｎ−水酸化ナトリウム30mlを加え、生じた沈澱を濾取、５％塩酸と攪拌、濾取、水洗して、２−〔（４−ベンジルオキシフェニル）アミノ〕−３−ニトロ安息香酸 3.3ｇを得た。これをクロロホルム40mlに加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン 0.3mlとオキシ塩化リン６mlを加え30分間加熱還流した。冷後析出した結晶を濾取し、表題化合物 2.1ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 5.22(2H, s), 7.33(1H, t, J=8.0Hz), 7.36-7.42(3H, m), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 7.69(1H, d, J=2.8Hz), 8.08(1H, d, J=9.2Hz), 8.65-8.69(2H, m), 11.5(1H, br s)
【００５４】
製造例２
７−フルオロ−１−ニトロ− 10 Ｈ−フェノチアジン
【化２９】
２−アミノ−５−フルオロベンゼンチオール 2.2ｇ（15ミリモル）をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼン 2.5ｇ（12ミリモル）を加え室温で攪拌した。12時間後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 2.6mlを加え、80℃で２時間加熱した。冷後反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 1.2ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 6.64(1H, dd, J=8.8, 4.8Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0, 2.8Hz), 6.73-6.80(2H, m), 7.12-7.15(1H, m), 7.90(1H, dd, J=9.2, 1.4Hz), 9.66(1H, br s)
【００５５】
製造例３
４−アミノ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン
【化３０】
５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン１ｇ（5.2 ミリモル）を無水エーテル40mlに懸濁し、室温攪拌下ｎ−ブチルリチウム 1.6Ｍヘキサン溶液 9.7ml（15.5ミリモル）を滴下した。24時間後反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、これに硝酸イソブチル0.93ｇ（7.8 ミリモル）の無水エーテル溶液（２ml）を滴下した。室温で30分間攪拌後、酢酸２mlを加え、反応混合物を水50ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ニトロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを得た。これをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、亜鉛末１ｇを加え、攪拌しながら濃塩酸を滴下した。反応液が赤褐色から淡黄色になった時点で滴下を終了し、不溶物を濾取した。濾液に希アンモニア水を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物45mgを得た。
【００５６】
製造例４
７−ヒドロキシ−１−ニトロ− 10 Ｈ−フェノキサジン
【化３１】
１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼン６ｇ（30ミリモル）と４−アミノレゾルシノール塩酸塩 4.8ｇ（30ミリモル）をテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（１：１）混液 300mlに加えた。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 7.8ｇ（60ミリモル）を加え、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−〔（２，６−ジニトロフェニル）アミノ〕レゾルシノール6.95ｇを得た。これをジメチルホルムアミド 125mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン25mlを加え 100℃で２時間加熱した。濃縮後残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾固し、表題化合物 5.4ｇを得た。
【００５７】
製造例５
７−（ tert −ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロ− 10 Ｈ−フェノキサジン
【化３２】
製造例４の化合物 1.2ｇ（ 4.9ミリモル），tert−ブチルジメチルシリルクロリド 1.1ｇ（ 7.4ミリモル）およびイミダゾール 0.5ｇ（ 7.4ミリモル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、窒素雰囲気下室温で８時間攪拌した。濃縮後、残渣をジエチルエーテル 500mlに溶解し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 1.15 ｇを得た。
【００５８】
製造例６
５， 11 −ジヒドロ−６−ニトロジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
【化３３】
１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼン2.85ｇ（14ミリモル）と２−アミノベンジルアルコール1.73ｇ（14ミリモル）をトリエチルアミン30mlに溶解し、24時間加熱還流した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−〔（２，６−ジニトロフェニル）アミノ〕ベンジルアルコール 2.2ｇを得た。この粉末0.29ｇ（１ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、水素化ナトリウム（油性、含量60％）40mg（１ミリモル）を加え、室温で15分間、ついで 150℃で２時間攪拌した。冷後、酢酸エチル 200mlを加え、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.14ｇを得た。
【００５９】
製造例７
９−ニトロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン− 11 （ 10 Ｈ）−オン
【化３４】
２−アミノ−３−ニトロフェノール1.57ｇ（10ミリモル）をピリジン20mlに溶解し、攪拌下２−フルオロベンゾイルクロリド3.36ｇ（21ミリモル）を加えた。４時間加熱還流後、濃縮し、希塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分取、水洗した。濃縮後テトラヒドロフラン20mlと１Ｎ水酸化ナトリウム20mlを加え４時間加熱還流した。冷後、塩酸で中和、濃縮し、酢酸エチルと水を加えて有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）ベンズアミド2.35ｇを得た。この粉末 553mg（２ミリモル）をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、炭酸カリウム 332mg（ 2.4ミリモル）と銅粉20mgを加えた。３時間加熱還流後、濃縮し、残渣に酢酸エチルと希塩酸を加えた。不溶物を濾別後、有機層を分取し、水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物 400mgを得た。
融点：162-163 ℃
【００６０】
製造例８
９， 10 −ジヒドロ−４−ニトロアクリジン
【化３５】
塩化アルミニウム 1.361ｇ（10ミリモル）を無水テトラヒドロフラン10mlに溶解した液に、攪拌しながら４−ニトロ−９（10Ｈ）−アクリジノン 1.201ｇ（５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン溶液（75ml）を徐々に加えた。室温で30分間攪拌後、水素化リチウムアルミニウム 759mg（20ミリモル）を少しずつ加えた。室温で30分、さらに55℃で30分間攪拌した後、室温にもどし、１Ｎ塩酸５mlを加えた。濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加え、不溶物を濾取した。濾液から有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 148mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 5.23(2H, br), 6.94(1H, dd, J=5.6, 2.8Hz), 7.32-7.38(2H, m), 7.48-7.55(1H, m), 7.69-7.75(1H, m), 7.94-8.00(1H, m), 8.18-8.24(1H, m), 8.67(1H, s)
【００６１】
製造例９
５， 11 −ジヒドロ−６−ニトロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕チアゼピン
【化３６】
２−〔（２，６−ジニトロフェニル）アミノ〕ベンジルアルコール 1.8ｇ（ 6.2ミリモル）をジクロロメタン50mlとエチルエーテル50mlの混液に溶解し、氷冷攪拌下トリエチルアミン 2.2ml（15.5ミリモル）とメタンスルホニルクロリド0.58ml（ 7.4ミリモル）を順次加えた。30分間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、残渣をアセトン 150mlに溶解し、リチウムブロミド 2.7ｇ（31ミリモル）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−〔（２，６−ジニトロフェニル）アミノ〕ベンジルブロミド 0.5ｇを得た。これをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、チオウレア 216mg（ 2.8ミリモル）を加え室温で５時間攪拌後、ジメチルホルムアミド10ml、水酸化カリウム157mg （ 2.8ミリモル）、水２mlを順次加え 100℃で３時間加熱した。冷後、反応混合物を飽和食塩水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物0.22ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 4.02(2H, s), 6.73(1H, dd, J=8.8, 7.6Hz), 6.94(1H, dt, J=7.6, 1.2Hz), 7.06(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.09(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.22(1H, dt, J=7.6, 1.6Hz), 7.55(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 8.17(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 11.13(1H, br s)
【００６２】
製造例１０
Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）−１，２，３−トリアミノベンゼン
【化３７】
ｐ−トルイジン 0.8g (7.4ミリモル）と１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼン 1.5g （7.4 ミリモル）をジメチルスルホキシド 15ml に溶解し、トリエチルアミン 1.5g （14.8ミリモル）を加えた。80〜90℃で12時間攪拌後、 酢酸エチルを加え、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、Ｎ−（４−メチルフェニル）−２，６−ジニトロアニリン 2.0g を得た。これをメタノール 20ml とテトラヒドロフラン 40ml の混液に溶解し、パラジウム−炭素存在下常温常圧で水素添加を行った。触媒を濾別後溶媒を減圧留去し、表題化合物 1.6g を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.25(3H,s), 3.75(4H, br), 4.68(1H,br s), 6.23(2H, d, J=8.0Hz), 6.56(2H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.92(1H, t, J=8.0Hz), 6.99(2H, d, J=8.0Hz)
【００６３】
製造例１１
Ｎ−［３−アミノ−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］フェニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化３８】
製造例１０の化合物 1.6g （7.4 ミリモル）をテトラヒドロフラン 40ml に溶解し、ピリジン 5.6mlと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（1.7g、8.1 ミリモル）を順次加えた。室温で１２時間攪拌後酢酸エチルを加え、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、表題化合物 1.8g を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.24(3H,s), 3.65(2H, br), 3.85(3H,s), 4.62(1H,br s), 6.28(2H, d, J=8.4Hz), 6.49(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 6.96(2H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.02(1H, t, J=8.0Hz), 7.22(1H, br s), 7.67(2H, d, J=8.8Hz)
【００６４】
製造例１２
２−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］−５−フロオロ安息香酸
【化３９】
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸 3.0g (19.3 ミリモル）と１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼン 5.88g (29.0ミリモル) をジメチルホルムアミド（30ml) とジメチルスルホキシド (30ml) の混液に溶解し、トリエチルアミン 6.74ml を加えた。窒素雰囲気下室温で１４日間攪拌後、濃縮し、１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、クロロホルムを加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物 2.65gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.88(1H, dd, J=9.2, 4.4Hz), 7.29-7.4(1H, m), 7.37(1H, t, J=8.0Hz), 7.64(1H, dd, J=9.2, 3.2Hz), 8.35(2H, d, J=8.0Hz), 10.70(1H, s), 13.87(1H, br s)
【００６５】
製造例１３
６−アミノ−５，１０−ジヒドロ−２−フルオロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン
【化４０】
製造例１２の化合物 2.5g (7.8ミリモル）をテトラヒドロフラン（30ml) とメタノ−ル（5ml)の混液に溶解し、水酸化パラジウム−炭素存在下に水素圧３kg/cm2で水素添加した。触媒を濾去後溶媒を減圧留去し、残渣をジメチルホルムアミド 25ml に溶解した。これにジフェニルホスホリルアジド 4.5ml (19.5ミリモル) とトリエチルアミン 6.5ml (46.7ミリモル) を加え、室温で４日間攪拌した。濃縮後飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、表題化合物 1.53gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) : 5.22(2H, br s), 6.27(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.43(1H, dd, J=8.8,1.2Hz), 6.67(1H, t, J=8.0Hz), 6.82(1H, br s), 7.16-7.27(2H, m), 7.35(1H,dd, J=9.6, 3.2Hz), 9.88(1H, br s)
【００６６】
実施例１
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
１−アミノ−10Ｈ−フェノチアジン 107mg（ 0.5ミリモル）をピリジン４mlに溶解し、室温攪拌下４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド 115mg（0.55ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（２ml）を加えた。室温で一晩攪拌後、濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶し、表題化合物 115mgを得た。
融点：158-160 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.74(3H, s), 6.60(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.65(1H, t, J=8.0Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.77-6.84(2H, m), 6.93(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 6.96-7.02(3H, m), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, br s), 9.39(1H, br s)
【００６７】
実施例２
Ｎ−（９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４２】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：201-202 ℃
【００６８】
実施例３
Ｎ−（９， 10 −ジヒドロアクリジン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４３】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.71(3H, s), 3.87(2H, s), 6.58-6.65(2H, m), 6.74-6.80(2H, m), 6.88-6.92(1H, m), 6.94-7.04(4H, m), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, br s), 9.29(1H, br s)
【００６９】
実施例４
Ｎ−（９（ 10 Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４４】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.75(3H, s), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.24-7.32(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.70-7.77(1H, m), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 8.07-8.13(1H, m), 8.19(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 9.74(1H, br s), 10.79(1H, br s)
【００７０】
実施例５
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノキサジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：220-223 ℃（分解）
【００７１】
実施例６
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−４−イル）− ４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４６】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：182.5-184.5 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.78-2.92(4H, m), 3.64(3H, s), 6.56-6.70(4H, m), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.88-6.95(2H, m), 6.97-7.03(1H, m), 7.26(1H, br s), 7.44(2H, d, J=8.8Hz), 9.47(1H, br s)
【００７２】
実施例７
Ｎ−（７−メトキシ−９（ 10 Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４７】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：253-256 ℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 7.00-7.08(4H, m), 7.42(1H, dd, J=8.8, 3.2Hz), 7.58(1H, d, J=3.2Hz), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 8.10(1H, dd, J=7.6, 2.0Hz), 9.72(1H, br s), 10.84(1H, br s)
【００７３】
実施例８
４−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ− 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：157-160 ℃
【００７４】
実施例９
Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４９】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.78(3H, s), 6.13-6.24(2H, m), 6.33-6.41(3H, m), 6.55(1H, t, J=7.6Hz), 6.65-6.82(3H, m), 6.93-6.99(1H, m), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 9.38(1H, br s)
【００７５】
実施例１０
４−メトキシ−Ｎ−（６（５Ｈ）−フェナンスリジノン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(1H, d, J=7.6Hz), 7.16(1H, t, J=7.6Hz), 7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.65(1H, t, J=7.6Hz), 7.85(1H, t, J=7.6Hz), 8.20-8.35(2H, m), 8.49(1H, d, J=8.4Hz), 9.80(1H, br s), 10.20(1H, br s)
【００７６】
実施例１１
Ｎ−（７−フルオロ− 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５１】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：166-168 ℃
【００７７】
実施例１２
Ｎ−（ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン− 11 （ 10 Ｈ）−オン−９−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５２】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：239.5-241 ℃
【００７８】
実施例１３
Ｎ−（７−ヒドロキシ− 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５３】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.36(1H, d, J=2.8Hz), 6.41(1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 6.52(1H, d, J=8.4Hz), 6.58(1H, dd, J=6.4, 2.8Hz), 6.60(1H, t, J=6.4Hz), 6.80(1H, dd, J=6.4, 2.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, br s), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 9.08(1H, br s), 9.38(1H, br s)
【００７９】
実施例１４
Ｎ−（４−アクリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５４】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：143-145 ℃
【００８０】
実施例１５
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.77(3H, s), 6.51-6.60(3H, m), 6.63(1H, dd, J=7.6, 5.2Hz), 6.92(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.05(2H, d, J=9.2Hz), 7.57(1H, dd, J=5.2, 1.2Hz), 7.63(2H, d, J=9.2Hz), 7.82(1H, br s), 9.37(1H, br s)
【００８１】
実施例１６
４−メトキシ−Ｎ−（５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.80(3H, s), 6.16(1H, d, J=8.0Hz), 6.43(1H, t, J=8.0Hz), 6.56(1H, d, J=8.0Hz), 6.78(1H, dd, J=7.6, 5.2Hz), 7.00(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.07(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, dd, J=5.2, 1.6Hz), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, br s), 9.15(1H, br s)
【００８２】
実施例１７
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５７】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：153.5-155 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.65(3H, s), 4.83(2H, s), 6.53-6.59(2H, m), 6.73(1H, t, J=7.6Hz), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 6.81(1H, dd, J=7.0, 3.7Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, d, J=7.6Hz), 7.15(1H, t, J=7.6Hz), 7.34(1H, br s), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 9.48(1H, br s)
【００８３】
実施例１８
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド Ｓ−オキシド
【化５８】
実施例１の化合物 200mg（0.516 ミリモル）をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷攪拌下ｍ−クロロ過安息香酸 111mg（0.645 ミリモル）を加えた。30分間攪拌後、析出した結晶を濾取し、メタノール−エチルエーテル−ジクロロメタンから再結晶し、表題化合物 150mgを得た。
融点：221-223 ℃（分解）
【００８４】
実施例１９
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド
【化５９】
実施例１の化合物 210mg（0.56ミリモル）をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷攪拌下ｍ−クロロ過安息香酸 242mg（1.40ミリモル）を加えた。室温で12時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶し、表題化合物 170mgを得た。
融点：247-249 ℃
【００８５】
実施例２０
Ｎ−（７−ヒドロキシ−９（ 10 Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６０】
製造例１の化合物0.47ｇ（1.5 ミリモル）をメタノール50mlと酢酸エチル 150mlの混液に溶解し、酸化白金50mgを加え室温、常圧で水素添加した。不溶物を濾別後濃縮乾固し、５−アミノ−２−ベンジルオキシ−９（10Ｈ）−アクリジノンを得た。これをピリジン20mlに溶解し、室温攪拌下４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド0.32ｇ（ 1.5ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（５ml）を加えた。１時間攪拌後、反応混合物を飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られたＮ−（７−ベンジルオキシ−９−（10Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドをメタノール 100mlと酢酸エチル 100mlの混液に溶解し、パラジウム−炭素を加え、室温、常圧で水素添加した。パラジウム−炭素を濾別後濃縮乾固し、表題化合物0.21ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.74(3H, s), 6.96-7.03(4H, m), 7.24(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.48(1H, d, J=2.8Hz), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H, d, J=8.8Hz), 7.98(1H, d, J=7.6Hz), 9.61(1H, br s), 10.63(1H, br s)
【００８６】
実施例２１
Ｎ−（６−ヒドロキシ−９（ 10 Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６１】
実施例20と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.72(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 6.96-7.07(5H, m), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 8.00(2H, d, J=8.8Hz), 9.71(1H, br s), 10.47(1H, br s), 10.49(1H, br s)
【００８７】
実施例２２
Ｎ−（７−ヒドロキシ− 10 Ｈ−フェノキサジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６２】
製造例５の化合物1.15ｇ（3.2 ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、パラジウム−炭素を加えて室温、常圧で水素添加した。パラジウム−炭素を濾別後、液量が約半分になるまで濃縮し、これにピリジン５mlと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド0.72ｇ（3.5 ミリモル）を加え室温で一晩攪拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−〔７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−10Ｈ−フェノキサジン−１−イル〕−４−メトキシベンゼンスルホンアミド 1.5ｇを得た。この化合物 0.5ｇ（１ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、窒素雰囲気下テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド１Ｍヘキサン溶液 1.2mlを加え室温で10分間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸 1.5mlと酢酸エチルを加え、有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾固し、表題化合物0.26ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.79(3H, s), 6.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.17(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.27(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.37(1H, t, J=8.0Hz), 6.45(1H, d, J=8.4Hz), 6.45(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(1H, br s), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 8.97(1H, br s), 9.10(1H, br s)
【００８８】
実施例２３
Ｎ−（９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【化６３】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：162.5-163.5 ℃
【００８９】
実施例２４
４−メトキシ−Ｎ−（３Ｈ−フェノキサジン−３−オン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
製造例４の化合物0.12ｇ（0.51ミリモル）をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、パラジウム−炭素を加えて室温、常圧で水素添加した。パラジウム−炭素を濾別後、液量が約半分になるまで濃縮し、これにピリジン３mlと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド0.12ｇ（0.56ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物35mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 3.82(3H, s), 6.31(1H, d, J=2.0Hz), 6.87(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.93(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.40(1H, d, J=10.0Hz), 7.42(1H, t, J=8.4Hz), 7.48(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 8.43(1H, br s)
【００９０】
実施例２５
４−メトキシ−Ｎ−（３Ｈ−フェノチアジン−３−オン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと１−アミノ−７−ヒドロキシ−10Ｈ−フェノチアジンから実施例13の化合物を合成する際の副生成物として表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.72(3H, s), 6.85(1H, d, J=2.0Hz), 6.89(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.37(1H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.78(1H, d, J=10.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 10.23(1H, br s)
【００９１】
実施例２６
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕チアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６６】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：200-202 ℃
【００９２】
実施例２７
Ｎ−（５， 10 −ジヒドロ - ２−フルオロ− 11 Ｈ - ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− 11- オン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６７】
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと製造例１３の化合物から実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：241.5-243 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.74(3H, s), 6.52(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.76(1H, dd, J=8.8, 4.8Hz), 6.79(1H, t, J=8.0Hz), 6.86(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(1H, td, J=8.8, 3.2Hz), 7.14(1H, s), 7.32(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 9.54(1H, br s), 10.06(1H, s)
【００９３】
実施例２８
Ｎ−（７，８−ジフルオロ− 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６８】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：158-160 ℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.76(3H, s), 6.54(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.70(1H, t, J=8.0Hz), 6.85(1H, dd, J=12.4, 7.2Hz), 6.89(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.01(2H, d, J=9.2Hz), 7.17(1H, dd, J=10.4, 8.0Hz), 7.55(2H, d, J=9.2Hz), 7.88(1H, br s), 9.27(1H, br s)
【００９４】
実施例２９
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 −メチル− 10 Ｈ−フェノキサジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：151-153 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.27(3H, s), 3.80(3H, s), 6.22(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.58(1H, t, J=8.0Hz), 6.66(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.69(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.75(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.79(1H, td, Jt=7.8, Jd=1.6Hz), 6.93(1H, td, Jt=8.0, Jd=1.6Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 9.37(1H, br s)
【００９５】
実施例３０
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７０】
製造例６と同様にして合成した２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，11−ジヒドロ−６−ニトロジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンから実施例２２と同様にして表題化合物を得た。
融点：200-202 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.71(3H, s), 4.78(2H, s), 6.45(2H, d, J=4.8Hz), 6.50(1H, s), 6.60(2H, s), 6.73(1H, t, J=4.8Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 6.99(1H, br s), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 8.96(1H, br s), 9.42(1H, br s)
【００９６】
実施例３１
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７１】
製造例11の化合物 0.6ｇ（1.56ミリモル）をメタノール30mlに溶解し、パラホルムアルデヒド70mgと１Ｎ塩酸2.35mlを加えた。30分間加熱還流後、酢酸エチルを加え、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、表題化合物 0.5ｇを得た。
融点：187-192 ℃（徐々に融解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.17(3H, s), 3.71(3H, s), 3.95(2H, br), 5.70(1H, br), 6.14(1H, d, J=8.0Hz), 6.37(1H, t, J=8.0Hz), 6.56(1H, d, J=8.0Hz), 6.58(1H, d, J=8.0Hz), 6.76(1H, d, J=2.0Hz), 6.86(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(1H, br s), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 9.34(1H, br s)
【００９７】
実施例３２
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７２】
水素化リチウムアルミニウム 460mg（12.1ミリモル）のテトラヒドロフラン懸濁液（40ml）に実施例２７の化合物 500mg（1.2 ミリモル）を加えた。室温で23時間攪拌後、氷冷下酢酸エチルを少しずつ加え、ついで塩化アンモニウム水を加えた。不溶物を濾別後濃縮し、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加えた。有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、エタノールから再結晶し、表題化合物 315mgを得た。
表題化合物は実施例３１と同様の合成ルートでも得られた。
融点：180-181 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.71(3H, s), 3.97(2H, br d, J=3.2Hz), 5.76(1H, br t, J=3.2Hz), 6.20(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.41(1H, t, J=8.0Hz), 6.59(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.67(1H, dd, J=8.8, 5.2Hz), 6.84-6.91(2H, m), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.03(1H, br s), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 9.34(1H, br s)表題化合物57mgをメタノール３mlとエタノール６mlの混液に溶解し、１Ｎ塩酸 1.4mlを加えた。濃縮後エタノールを加え、析出した結晶を濾取、エタノールから再結晶し、表題化合物の塩酸塩23mgを得た。
融点：141.5-143 ℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.62(3H, s), 4.27(2H, s), 6.76-6.85(1H, m), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.85-6.94(2H, m), 6.97-7.08(2H, m), 7.29(1H, br s), 7.43(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(1H, br s), 9.92(1H, br s)
【００９８】
実施例３３
Ｎ−（７−ヒドロキシメチル− 10 Ｈ−フェノキサジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７３】
７−〔（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル〕−１−ニトロ−10Ｈ−フェノキサジンから実施例２２と同様にして表題化合物を得た。
融点：230-232.5 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.78(3H, s), 4.26(2H, d, J=5.6Hz), 5.00(1H, t, J=5.6Hz), 6.27(1H, dd, J=8.0, 2.4Hz), 6.39(1H, t, J=8.0Hz), 6.45(1H, br d, J=8.0Hz), 6.54(1H, d, J=1.2Hz), 6.57(1H, t, J=8.0Hz), 6.67(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.05(2H, d, J＝ 8.8Hz), 7.34(1H, br s), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 9.12(1H, br)
【００９９】
実施例３４
４−アミノ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと１−アミノ−10Ｈ−フェノチアジンを実施例１と同様に反応させ、生成物をパラジウム−炭素存在下常温常圧で水素添加し、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 5.96(2H, br s), 6.49(2H, d, J=8.8Hz), 6.53(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.62(1H, t, J=8.0Hz), 6.77-6.82(3H, m), 6.93(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.01(1H, dt, J=7.6, 1.2Hz), 7.29(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, br s), 9.14(1H, br s)
【０１００】
実施例３５
４−メトキシ−Ｎ−（５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.75(3H, s), 6.43(1H, br d, J=7.6Hz), 6.63(1H, br t, J=7.6Hz), 6.81(1H, br d, J=7.6Hz), 7.02(2H, d, J=9.2Hz), 7.56(2H, d, J=9.2Hz), 7.92(1H, br s), 7.94(1H, br s), 8.30(1H, br s), 9.28(1H, br s)
【０１０１】
実施例３６
４−メトキシ−Ｎ−（５Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.80(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 6.84(1H, td, J=7.6, 1.2Hz), 6.93(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.00(1H, td, J=7.6, 1.2Hz), 7.00(2H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, s), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.72(1H, s), 8.20(1H, s)
【０１０２】
実施例３７
Ｎ−（ 10 −アセチル− 10 ， 11 −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７７】
実施例３１と同様にして合成したＮ−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを室温で無水酢酸と反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.74(3H, s), 3.54(3H, s), 3.68(1H, d, J=14.8Hz), 5.14(1H, d, J=14.8Hz), 6.65-6.68(2H, m), 6.78(2H, d, J=9.2Hz), 6.81(1H, t, J=8.0Hz), 6.96-7.06(3H, m), 7.16(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.37(1H, s), 7.40(2H, d, J=9.2Hz), 9.60(1H, br s)
【０１０３】
実施例３８
Ｎ−（５，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７８】
融点：180.5-182℃
実施例３０と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.24(3H, s), 4.78(2H, s), 6.42-6.49(2H, m), 6.50(1H, d, J=1.6Hz), 6.56(1H, d, J=8.8Hz), 6.60(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 6.74(1H, dd, J=5.2, 4.4Hz), 6.95(1H, br s), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(2H,d, J=8.0Hz), 8.95(1H, br s), 9.50(1H, br s)
【０１０４】
実施例３９
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロ−８−フルオロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７９】
実施例３０と同様にして表題化合物を得た。
融点：201-210 ℃（徐々に融解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.70(3H, s), 4.80(2H, s), 6.35(1H, dd, J=9.6, 2.8Hz), 6.50(1H, s), 6.59(2H, s), 6.68(1H, dd, J=9.6, 2.8Hz), 6.85(1H, br), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 8.96(1H, br s), 9.60(1H, br s)
【０１０５】
実施例４０
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８０】
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：164.5-166.5 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.66(3H, s), 4.90(2H, s), 6.63(1H, td, Jt=7.2, Jd=1.2Hz), 6.66(1H, t, J=7.6Hz), 6.74-6.89(6H, m), 7.04(1H, d, J=7.6Hz), 7.28(1H, br s), 7.50(2H, d, J=8.8Hz), 9.49(1H, br s)
【０１０６】
実施例４１
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ− 10 −エチル−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８１】
実施例３７の化合物を常法に従い水素化リチウムアルミニウムで還元し、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 1.14(3H, t, J=7.2Hz), 3.03(2H, q, J=7.2Hz), 3.80(3H, s), 4.10(2H, s), 6.13(1H, br s), 6.18(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.44(1H, t, J=8.0Hz), 6.72-6.76(2H, m), 6.82(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.88(2H, d, J=9.2Hz), 6.97(1H, d, J=7.6Hz), 7.11(1H, td, J=7.6, 1.6Hz), 7.20(1H, br s), 7.68(2H, d, J=9.2Hz)
【０１０７】
実施例４２
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−５−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
【化８２】
実施例３０と同様にして表題化合物を得た。
融点：184-188 ℃（徐々に融解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.32(3H, s), 4.82(2H, s), 6.46-6.54(2H, m), 6.58(1H, d, J=7.6Hz), 6.60-6.66(2H, m), 6.71(1H, d, J=3.6Hz), 6.74(1H, br), 7.00(1H, br), 7.15(1H, d, J=3.6Hz), 8.94(1H, br s), 9.69(1H, br s)
【０１０８】
実施例４３
Ｎ−（２−アセチルアミノ− 10 ， 11 −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８３】
実施例３１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.98(3H, s), 3.72(3H, s), 3.94(2H, br d, J=2.8Hz), 5.71(1H, br s), 6.14(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.36(1H, t, J=8.0Hz), 6.56(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.59(1H, d, J=8.4Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(1H, br s), 7.18(1H, d, J=2.4Hz), 7.21(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 9.37(1H, br s), 9.67(1H, br s)
【０１０９】
実施例４４
Ｎ−〔 10 ， 11 −ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル〕−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８４】
実施例３１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.79-1.85(2H, m), 3.54(2H, dt, J=6.4, 5.2Hz), 3.73(3H, s), 3.95(2H, t, J=6.4Hz), 3.99(2H, br d, J=2.8Hz), 4.53(1H, t, J=5.2Hz), 5.68(1H, br s), 6.09(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.33(1H, t, J=8.0Hz), 6.53(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.59(1H, d, J=8.8Hz), 6.61(1H, d, J=3.2Hz), 6.66(1H, dd, J=8.8, 3.2Hz), 6.82(1H, br s), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 9.31(1H, br s)
【０１１０】
実施例４５
Ｎ−〔５， 11 −ジヒドロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８５】
実施例３０と同様にして表題化合物を得た。
融点：219-232 ℃（徐々に融解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.68(3H, s), 4.93(2H, s), 6.21(1H, dd, J=8.8, 4.0Hz), 6.53(1H, dd, J=7.2, 2.4Hz), 6.56(1H, t, J=7.2Hz), 6.79(1H, dd, J=7.2, 2.4Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(1H, dd, J=10.4, 8.8Hz), 7.15(1H, br s), 7.50(2H, d, J=8.8Hz), 9.45(1H, br s), 9.70(1H, br s)
【０１１１】
実施例４６
Ｎ−（４−クロロ− 10 ， 11 −ジヒドロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８６】
実施例３１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.81(3H, s), 4.20-4.22(2H, m), 5.85(1H, br), 5.89(1H, br), 6.37(1H, br t, J=7.6Hz), 6.58(1H, br), 7.07(2H, d, J=8.8Hz), 7.25(1H, d, J=10.0Hz), 7.63(1H, br), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 9.43(1H, br s), 9.79(1H, br s)
【０１１２】
実施例４７
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８７】
実施例４６の化合物をパラジウム−炭素存在下、常温常圧で水素添加後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、クロロホルム−イソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物を得た。
融点：190-192 ℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.72(3H, s), 4.06-4.08(2H, m), 5.65(1H, br), 6.11-6.16(2H, m), 6.38(1H, t, J=7.6Hz), 6.54(1H, brd, J=7.6Hz), 6.84(1H, dd, J=10.4, 8.8Hz), 6.90(1H, br s), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 9.32(1H, br s), 9.39(1H, br s)
【０１１３】
実施例４８
Ｎ−（２−シアノ− 10 ， 11 −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８８】
実施例３１と同様にして表題化合物を得た。
融点：105-107 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.64(3H, s), 3.40(2H, br d, J=2.8Hz), 5.93(1H, br s), 6.42(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.57(1H, t, J=8.0Hz), 6.68(1H, br), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.38(1H, d, J=2.0Hz), 7.41(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.48(2H, d, J=8.8Hz), 7.76(1H, br s), 9.39(1H, br s)
【０１１４】
実施例４９
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−８−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８９】
Ｎ−〔２−〔（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ〕フェニル〕−４−メトキシベンゼンスルホンアミドから実施例３１と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.71(3H, s), 4.09(2H, br d, J=3.6Hz), 5.87(1H, br t, J=3.6Hz), 6.29-6.41(2H, m), 6.50(1H, dd, J=8.4, 6.4Hz), 6.53(1H, t, J=8.0Hz), 6.69(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.87(1H, br s), 6.90(1H, br s), 6.91(2H, d, J=9.2Hz), 7.51(2H, d, J=9.2Hz), 9.42(1H, br s)
【産業上の利用分野】
本発明は新規なスルホンアミドまたはスルホン酸エステル誘導体、その製造 および該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌の化学療法剤として従来用いられているものには、アルキル化剤のサイクロフォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスプラチンなど多くの薬剤があるが、いずれもその抗腫瘍効果は不十分であり、新しい抗腫瘍剤の開発が切望されている。
また、芳香族スルホンアミド系抗腫瘍性化合物としては、４−アミノベンゼンスルホンアミド誘導体（特公昭43−3093）、２−スルファニルアミド−キノキサリン誘導体（特開昭62−426 ）およびＮ−（２−アニリノ−３−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド誘導体（特開平５−39256 ）が報告されている。芳香族スルホン酸エステル系抗腫瘍性化合物についてはまだ報告がない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗腫瘍活性を有し、従来の抗腫瘍性化合物とは基本骨格が異なる新規スルホンアミド誘導体および新規スルホン酸エステル誘導体の提供を目的とする。さらに該化合物の製造法および該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍性化合物を求めて鋭意研究を行ってきた結果、三環式構造を有する新規スルホンアミド誘導体および新規スルホン酸エステル誘導体が優れた抗腫瘍活性を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化８】
【０００６】
Ｍは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選ばれる三環式構造
【化９】
Ａ環およびＢ環は置換されていてもよい不飽和５または６員環を、
Ｘは式−Ｎ（Ｒ2 ）−（式中、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を意味する）または−ＮＨＣＯ−を、
Ｙは酸素原子、式−Ｓ（Ｏ）n −、−Ｃ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ5 ）−、−ＣＨ（Ｒ6 ）ＣＨ（Ｒ7 ）−、−Ｃ（Ｒ8 ）＝Ｃ（Ｒ9 ）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ−、−ＯＣＨ（Ｒ12）−、−ＣＨ（Ｒ12）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n ＣＨ（Ｒ13）−、−ＣＨ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）n −、−Ｎ（Ｒ14) ＣＨ（Ｒ15）−または−ＣＨ（Ｒ15）Ｎ（Ｒ14) −（式中、ｎは０、１または２を、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を、Ｒ5 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ14は水素原子、低級アルキル基または低級アシル基を意味する）を、
Ｚは窒素原子または式−Ｃ（Ｒ16）＝（式中、Ｒ16は水素原子または低級アルキル基を意味する）を意味する］を意味する。
但し、Ｇが４−メチルフェニル基または４−メトキシカルボニルアミノフェニル基であり、Ｍの三環式構造（ａ）におけるＸが式−Ｎ（Ｒ2 ）−であり、かつＹが酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）n −（式中、ｎが０である場合）である組合せを除く｝で表されるスルホンアミド誘導体あるいはスルホン酸エステル誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【０００７】
以下に本発明の詳細な説明を述べる。
上記一般式（Ｉ）において、Ｇで表される「置換基を１ないし２個有する芳香族５または６員環」とは、置換基を１ないし２個有するベンゼン、ピリジン、チオフェン、フランを意味する。置換基としては例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などを挙げる事ができる。
【０００８】
また、上記一般式（Ｉ）において、Ｍで表わされる三環式構造中のＡ環およびＢ環は同一または異なっていてもよく、これらの意味する「置換されていてもよい不飽和５または６員環」とは、置換されていてもよい５または６員からなる不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子、硫黄原子を有する不飽和ヘテロ環である。主な不飽和５または６員環としてピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどを挙げることができる。
【０００９】
上記５または６員環は置換基を１〜３個有していてもよく、置換基としては例えばハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、水酸基、水酸基を有していてもよい低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、低級アシル基あるいはオキソ基などを挙げることができる。また、置換基が水酸基である場合または置換基中に水酸基を有する場合、これらの水酸基は保護されていてもよい。保護されていてもよい水酸基としてメトキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ベンジルオキシ基、リン酸エステル、硫酸エステル、スルホン酸エステル（ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などとのエステル）、アミノ酸エステル（例えばグリシン、アラニン、ロイシン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、プロリン、ザルコシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸などとのエステル）、グリコシド（例えばグルコシド、グルクロナイドなど）、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基（例えばカルバモイルオキシ基、メチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基など）、低級アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基など、炭素数１〜５のもの）、ベンゾイルオキシ基などを挙げることができる。
【００１０】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 〜Ｒ16の、あるいはＧ、Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基とは、炭酸数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができる。
【００１１】
Ｇ、Ａ環およびＢ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
Ｒ14の、あるいはＡ環およびＢ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アシル基とはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基などを意味する。
【００１２】
上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００１３】
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。本発明化合物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。さらに、本発明は生体内で代謝を受けて発明化合物を生じる化合物をも包含する。
【００１４】
次に本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造することができるが、それらのうち代表的な方法を示せば、以下の通りである。
【００１５】
（１）一般式（ＩＩ）
【化１０】
【００１６】
【化１１】
【００１７】
スルホン酸（ＩＩ）の反応性誘導体としては、例えばハロゲン化スルホニル、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリドなどのような一般的によく利用される反応性誘導体を挙げることができるが、特に好適な例はハロゲン化スルホニルである。反応は化学量論的に当モルにて進行する。反応に使用する溶媒は特に限定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しないものが望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒などが利用され得る。また、本反応においてハロゲン化スルホニルを用いた場合の如く、反応の進行に伴い酸が遊離してくる場合には、適当な脱酸剤の存在下に行われるのが好ましいので、ピリジンのような塩基性溶媒の使用は特に好適である。中性溶媒を使用するときは、炭酸アルカリ、有機第３級アミンなどの塩基性物質を添加してもよい。勿論、使用しうる溶媒はここに挙げたものに限定されるものではない。一般に本反応は室温で進行するが、必要に応じて冷却または加熱してもよい。反応時間は通常10分〜20時間であるが、原料化合物の種類、反応温度によって任意に選ばれる。
【００１８】
得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１９】
（２）一般式（ＶＩＩ）
【化１２】
【００２０】
（３）一般式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
【００２１】
（４）一般式（ＩＶ）
【化１４】
【００２２】
（５）一般式（ＩＶａ）
【化１５】
【００２３】
（６）一般式（ＩＸ）
【化１６】
（７）一般式（Ｖ）
【００２４】
【化１７】
（７）一般式（ＶＩ）
【００２５】
【化１８】
【００２６】
次にこの発明に用いられる原料化合物を製造する方法について説明する。
原料化合物Ｈ−Ｌ−Ｍａ（ＩＩＩ）には公知化合物および新規化合物が含まれる。原料化合物（ＩＩＩ）においてＨ−Ｌ−がアミノ基Ｈ2 Ｎ−を意味する場合には当該ニトロ化合物Ｏ2 Ｎ−Ｍａを一般的に利用されるニトロ基の還元法で還元することによりＨ2 Ｎ−Ｍａ（ＩＩＩ）を得ることができる。還元法の好ましい例としてはパラジウム−炭素を触媒とした接触還元や亜鉛末−酢酸による還元などがある。接触還元は通常メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中常圧または加圧下で行うことができる。
原料化合物（ＩＩＩ）においてＨ−Ｌ−が水酸基を意味する場合には上記Ｈ2 Ｎ−Ｍａをジアゾ化した後加水分解することによりＨＯ−Ｍａ（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００２７】
原料化合物（ＩＩＩ）は、一般式（Ｘ）
【化１９】
【００２８】
次に原料化合物（ＩＩＩ）の製造原料であるニトロ化合物Ｏ2 Ｎ−ＭａおよびＱ−Ｎ（Ｒ1 ）−Ｍａ（Ｘ）の製造法について説明するが、これらの化合物はザ・ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ（The Chemistry of Heterocyclic Compounds ）の第９巻、第47巻および第47巻パート２に記載の三環式化合物の広範な合成例などを参考にしながら製造することも可能である。
【００２９】
製造法１
【化２０】
一般式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は刊行物記載の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem. ）第35巻4770頁に記載の方法またはそれに準じた方法により合成することができる。即ち、一般式（ＸＩ）で表わされる化合物とアミン（ＸＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン溶媒中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下または非存在下加熱することにより得られる化合物（ＸＩＩＩ）を１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下オキシ塩化リンと加熱下反応させる方法または濃硫酸中加熱する方法で閉環させて合成することができる。
【００３０】
また、一般式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は同様にして次の経路で合成することも可能である。
【化２１】
化合物（ＸＶ）は化合物（ＸＩＶ）を水素化リチウムアルミニウム−塩化アルミニウムなどの還元剤と反応させることにより製造することができる。
【００３１】
製造法２
【化２２】
一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合物は刊行物記載の方法、例えばジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J. Chem. Soc. ）1953年1504頁に記載の方法、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem）第25巻60頁に記載の方法、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｃ）（J. Chem. Soc.(C)）1969年2148頁に記載の方法またはそれに準じた方法によって合成することができる。即ち、一般式（ＸＩＸ）で表わされる化合物と一般式（ＸＸ）で表わされる化合物、またはそのＮ−ホルミル体、をジメチルホルムアミド中炭酸カリウムと触媒量の銅粉存在下加熱するか、または一般式（ＸＩＸ）で表わされる化合物と一般式（ＸＸ）で表される化合物をまず酢酸ナトリウム、トリエチルアミンなどの存在下または非存在下室温または加熱下反応させ、ついで炭酸カリウム、苛性ソーダなどを加え銅粉の存在下または非存在下室温または加熱しながら反応させることにより合成することができる。
【００３２】
製造法３
【化２３】
一般式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物は、例えばシンセシス（Synthesis ）1988年 215頁に記載の方法またはそれに準じた方法により合成することができる。即ち、一般式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒中ｎ−ブチルリチウムと反応させた後、炭酸ガスを吹き込み、ついでｎ−ブチルリチウム、硝酸イソブチルと順次反応させることにより一般式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を合成することができる。
【００３３】
製造法４
【化２４】
一般式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸＩ）で表わされる化合物は、一般に用いられるニトロ化剤、例えば濃硝酸、発煙硝酸、混酸、硝酸アセチルなどにより化合物（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＸ）を各々常法に従いニトロ化することにより合成することができる。 また、一般式（ＸＸＩＶ）においてＸがＮＨを意味する化合物（ＸＸＩＶａ）の場合には、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Aust. J. Chem.）第25巻2451頁に記載の方法またはそれに準じた方法、即ち、化合物（ＸＸＩＶａ）をまず亜硝酸でＮ−ニトロソ化し、ついで酸素の存在下光照射を行うことによっても対応するニトロ体を合成することができる。
【００３４】
製造法５
【化２５】
一般式（ＸＸＸＶＩ）で表わされる化合物は、例えばケミストリー・アンド・インダストリー（Chem. Ind.）1985年 825頁記載の方法またはそれに準じた方法により合成することができる。即ち、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表わされる化合物と化合物（ＸＸＸＩＩＩ）をジメチルホルムアミド、エタノールなどの溶媒中炭酸カリウムと銅粉またはヨウ化カリウムなどの存在下加熱することにより得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）を通常のニトロ基の還元法により還元し、得られたアミン（ＸＸＸＶ）を加熱または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤で処理することにより化合物（ＸＸＸＶＩ）を合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶＩ）で表わされる化合物は、例えばジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ（J. Labelled Compd. Radiopharm.）第20巻1339頁に記載されているようにアミド結合を先に形成させ、ついで閉環させる次の経路によっても製造することが可能である。
【００３５】
【化２６】
【００３６】
製造法６
【化２７】
一般式（ＸＬＶ）で表される化合物は、ジニトロハロゲン化物（ＸＬ）から出発しアミン（ＸＬＩ）との反応、還元、スルホニルクロリド（ＸＬＩＶ）との反応を順次行うことにより合成するできる。
【００３７】
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日あたり10〜6000mg、好ましくは約50〜4000mg、さらに好ましくは 100〜3000mgでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００３８】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
【００３９】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【００４０】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
【００４１】
懸濁化剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００４２】
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
【００４３】
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等が、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００４４】
【発明の効果】
次に本発明化合物の効果を記述するため薬理実験例を示す。
【００４５】
実験例１ ＫＢ細胞（ヒト鼻咽腔癌細胞）に対する in vitro 抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン（ 100単位／ml）、ストレプトマイシン（ 100μｇ／ml）、メルカプトエタノール（５×10-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むRPMI1640培地（日水製薬）に浮遊させたKB細胞を96穴平底マイクロプレートの各穴に1.25×103 個（0.1ml ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
本発明の化合物をジメチルスルホキシドにて20mg／mlの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−RPMI1640培養液で 100μｇ／mlの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−PRMI1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたKB細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
培養後、MTT 〔３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕溶液（3.3mg ／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに１時間培養した。各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（IC50）を求めた。
【００４６】
【数１】
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
【００４７】
得られたIC50値を表１に示す。
【表１】
【表２】
実験例２ Ｍ 5076 （マウス細網肉腫）に対する in vivo 抗腫瘍試験
BDF1マウス（６〜９週齢、雌）の体側皮下に１×106 個のＭ5076細胞を移植した。本発明の化合物を 3.5％ジメチルスルホキシドと 6.5％ツイーン80を含む生理食塩水に懸濁し、所定量を移植後約10日目から１日１回隔日に４回腹腔内投与した。対照群は一群10〜12匹、薬剤投与群は１群５または６匹で実験を行った。
移植後21日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖抑制率を下記式より求めた。
【００５０】
【数２】
Ｃ：対照群の平均腫瘍重量
【００５１】
実験結果を表２に示す。
【表３】
【００５２】
【実施例】
次に、本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および本発明化合物の代表的化合物について実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されるものではない。なお、製造例において記載されいてる化合物がニトロ基を有する三環式化合物の場合には、パラジウム−炭素、酸化白金などの触媒の存在下室温、常圧で行う接触還元または亜鉛、鉄などに塩酸または酢酸を加えて行う還元法によりニトロ基をアミノ基に還元した後、芳香族スルホニルクロリドと反応させて実施例記載化合物を合成した。
【００５３】
製造例１
２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−９（ 10 Ｈ）−アクリジノン
【化２８】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 5.22(2H, s), 7.33(1H, t, J=8.0Hz), 7.36-7.42(3H, m), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 7.69(1H, d, J=2.8Hz), 8.08(1H, d, J=9.2Hz), 8.65-8.69(2H, m), 11.5(1H, br s)
【００５４】
製造例２
７−フルオロ−１−ニトロ− 10 Ｈ−フェノチアジン
【化２９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 6.64(1H, dd, J=8.8, 4.8Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0, 2.8Hz), 6.73-6.80(2H, m), 7.12-7.15(1H, m), 7.90(1H, dd, J=9.2, 1.4Hz), 9.66(1H, br s)
【００５５】
製造例３
４−アミノ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン
【化３０】
【００５６】
製造例４
７−ヒドロキシ−１−ニトロ− 10 Ｈ−フェノキサジン
【化３１】
【００５７】
製造例５
７−（ tert −ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロ− 10 Ｈ−フェノキサジン
【化３２】
【００５８】
製造例６
５， 11 −ジヒドロ−６−ニトロジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
【化３３】
【００５９】
製造例７
９−ニトロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン− 11 （ 10 Ｈ）−オン
【化３４】
融点：162-163 ℃
【００６０】
製造例８
９， 10 −ジヒドロ−４−ニトロアクリジン
【化３５】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 5.23(2H, br), 6.94(1H, dd, J=5.6, 2.8Hz), 7.32-7.38(2H, m), 7.48-7.55(1H, m), 7.69-7.75(1H, m), 7.94-8.00(1H, m), 8.18-8.24(1H, m), 8.67(1H, s)
【００６１】
製造例９
５， 11 −ジヒドロ−６−ニトロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕チアゼピン
【化３６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 4.02(2H, s), 6.73(1H, dd, J=8.8, 7.6Hz), 6.94(1H, dt, J=7.6, 1.2Hz), 7.06(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.09(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.22(1H, dt, J=7.6, 1.6Hz), 7.55(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 8.17(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 11.13(1H, br s)
【００６２】
製造例１０
Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）−１，２，３−トリアミノベンゼン
【化３７】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.25(3H,s), 3.75(4H, br), 4.68(1H,br s), 6.23(2H, d, J=8.0Hz), 6.56(2H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.92(1H, t, J=8.0Hz), 6.99(2H, d, J=8.0Hz)
【００６３】
製造例１１
Ｎ−［３−アミノ−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］フェニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化３８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 2.24(3H,s), 3.65(2H, br), 3.85(3H,s), 4.62(1H,br s), 6.28(2H, d, J=8.4Hz), 6.49(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 6.96(2H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.02(1H, t, J=8.0Hz), 7.22(1H, br s), 7.67(2H, d, J=8.8Hz)
【００６４】
製造例１２
２−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］−５−フロオロ安息香酸
【化３９】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.88(1H, dd, J=9.2, 4.4Hz), 7.29-7.4(1H, m), 7.37(1H, t, J=8.0Hz), 7.64(1H, dd, J=9.2, 3.2Hz), 8.35(2H, d, J=8.0Hz), 10.70(1H, s), 13.87(1H, br s)
【００６５】
製造例１３
６−アミノ−５，１０−ジヒドロ−２−フルオロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン
【化４０】
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) : 5.22(2H, br s), 6.27(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.43(1H, dd, J=8.8,1.2Hz), 6.67(1H, t, J=8.0Hz), 6.82(1H, br s), 7.16-7.27(2H, m), 7.35(1H,dd, J=9.6, 3.2Hz), 9.88(1H, br s)
【００６６】
実施例１
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
融点：158-160 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.74(3H, s), 6.60(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.65(1H, t, J=8.0Hz), 6.70(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.77-6.84(2H, m), 6.93(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 6.96-7.02(3H, m), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, br s), 9.39(1H, br s)
【００６７】
実施例２
Ｎ−（９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４２】
融点：201-202 ℃
【００６８】
実施例３
Ｎ−（９， 10 −ジヒドロアクリジン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４３】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.71(3H, s), 3.87(2H, s), 6.58-6.65(2H, m), 6.74-6.80(2H, m), 6.88-6.92(1H, m), 6.94-7.04(4H, m), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, br s), 9.29(1H, br s)
【００６９】
実施例４
Ｎ−（９（ 10 Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４４】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.75(3H, s), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.24-7.32(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.70-7.77(1H, m), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 8.07-8.13(1H, m), 8.19(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 9.74(1H, br s), 10.79(1H, br s)
【００７０】
実施例５
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノキサジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
融点：220-223 ℃（分解）
【００７１】
実施例６
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−４−イル）− ４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４６】
融点：182.5-184.5 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.78-2.92(4H, m), 3.64(3H, s), 6.56-6.70(4H, m), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.88-6.95(2H, m), 6.97-7.03(1H, m), 7.26(1H, br s), 7.44(2H, d, J=8.8Hz), 9.47(1H, br s)
【００７２】
実施例７
Ｎ−（７−メトキシ−９（ 10 Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４７】
融点：253-256 ℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 7.00-7.08(4H, m), 7.42(1H, dd, J=8.8, 3.2Hz), 7.58(1H, d, J=3.2Hz), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 8.10(1H, dd, J=7.6, 2.0Hz), 9.72(1H, br s), 10.84(1H, br s)
【００７３】
実施例８
４−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ− 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
融点：157-160 ℃
【００７４】
実施例９
Ｎ−（５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４９】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.78(3H, s), 6.13-6.24(2H, m), 6.33-6.41(3H, m), 6.55(1H, t, J=7.6Hz), 6.65-6.82(3H, m), 6.93-6.99(1H, m), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 9.38(1H, br s)
【００７５】
実施例１０
４−メトキシ−Ｎ−（６（５Ｈ）−フェナンスリジノン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(1H, d, J=7.6Hz), 7.16(1H, t, J=7.6Hz), 7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.65(1H, t, J=7.6Hz), 7.85(1H, t, J=7.6Hz), 8.20-8.35(2H, m), 8.49(1H, d, J=8.4Hz), 9.80(1H, br s), 10.20(1H, br s)
【００７６】
実施例１１
Ｎ−（７−フルオロ− 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５１】
融点：166-168 ℃
【００７７】
実施例１２
Ｎ−（ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン− 11 （ 10 Ｈ）−オン−９−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５２】
融点：239.5-241 ℃
【００７８】
実施例１３
Ｎ−（７−ヒドロキシ− 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５３】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.36(1H, d, J=2.8Hz), 6.41(1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 6.52(1H, d, J=8.4Hz), 6.58(1H, dd, J=6.4, 2.8Hz), 6.60(1H, t, J=6.4Hz), 6.80(1H, dd, J=6.4, 2.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, br s), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 9.08(1H, br s), 9.38(1H, br s)
【００７９】
実施例１４
Ｎ−（４−アクリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５４】
融点：143-145 ℃
【００８０】
実施例１５
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.77(3H, s), 6.51-6.60(3H, m), 6.63(1H, dd, J=7.6, 5.2Hz), 6.92(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.05(2H, d, J=9.2Hz), 7.57(1H, dd, J=5.2, 1.2Hz), 7.63(2H, d, J=9.2Hz), 7.82(1H, br s), 9.37(1H, br s)
【００８１】
実施例１６
４−メトキシ−Ｎ−（５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.80(3H, s), 6.16(1H, d, J=8.0Hz), 6.43(1H, t, J=8.0Hz), 6.56(1H, d, J=8.0Hz), 6.78(1H, dd, J=7.6, 5.2Hz), 7.00(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.07(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, dd, J=5.2, 1.6Hz), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, br s), 9.15(1H, br s)
【００８２】
実施例１７
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５７】
融点：153.5-155 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.65(3H, s), 4.83(2H, s), 6.53-6.59(2H, m), 6.73(1H, t, J=7.6Hz), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 6.81(1H, dd, J=7.0, 3.7Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, d, J=7.6Hz), 7.15(1H, t, J=7.6Hz), 7.34(1H, br s), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 9.48(1H, br s)
【００８３】
実施例１８
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド Ｓ−オキシド
【化５８】
融点：221-223 ℃（分解）
【００８４】
実施例１９
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド
【化５９】
融点：247-249 ℃
【００８５】
実施例２０
Ｎ−（７−ヒドロキシ−９（ 10 Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６０】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.74(3H, s), 6.96-7.03(4H, m), 7.24(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.48(1H, d, J=2.8Hz), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H, d, J=8.8Hz), 7.98(1H, d, J=7.6Hz), 9.61(1H, br s), 10.63(1H, br s)
【００８６】
実施例２１
Ｎ−（６−ヒドロキシ−９（ 10 Ｈ）−アクリジノン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６１】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.72(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 6.96-7.07(5H, m), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 8.00(2H, d, J=8.8Hz), 9.71(1H, br s), 10.47(1H, br s), 10.49(1H, br s)
【００８７】
実施例２２
Ｎ−（７−ヒドロキシ− 10 Ｈ−フェノキサジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６２】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.79(3H, s), 6.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.17(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.27(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.37(1H, t, J=8.0Hz), 6.45(1H, d, J=8.4Hz), 6.45(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(1H, br s), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 8.97(1H, br s), 9.10(1H, br s)
【００８８】
実施例２３
Ｎ−（９Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【化６３】
融点：162.5-163.5 ℃
【００８９】
実施例２４
４−メトキシ−Ｎ−（３Ｈ−フェノキサジン−３−オン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 3.82(3H, s), 6.31(1H, d, J=2.0Hz), 6.87(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.93(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.40(1H, d, J=10.0Hz), 7.42(1H, t, J=8.4Hz), 7.48(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 8.43(1H, br s)
【００９０】
実施例２５
４−メトキシ−Ｎ−（３Ｈ−フェノチアジン−３−オン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.72(3H, s), 6.85(1H, d, J=2.0Hz), 6.89(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.37(1H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.78(1H, d, J=10.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 10.23(1H, br s)
【００９１】
実施例２６
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕チアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６６】
融点：200-202 ℃
【００９２】
実施例２７
Ｎ−（５， 10 −ジヒドロ - ２−フルオロ− 11 Ｈ - ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− 11- オン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６７】
融点：241.5-243 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.74(3H, s), 6.52(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.76(1H, dd, J=8.8, 4.8Hz), 6.79(1H, t, J=8.0Hz), 6.86(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(1H, td, J=8.8, 3.2Hz), 7.14(1H, s), 7.32(1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 9.54(1H, br s), 10.06(1H, s)
【００９３】
実施例２８
Ｎ−（７，８−ジフルオロ− 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化６８】
融点：158-160 ℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.76(3H, s), 6.54(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.70(1H, t, J=8.0Hz), 6.85(1H, dd, J=12.4, 7.2Hz), 6.89(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.01(2H, d, J=9.2Hz), 7.17(1H, dd, J=10.4, 8.0Hz), 7.55(2H, d, J=9.2Hz), 7.88(1H, br s), 9.27(1H, br s)
【００９４】
実施例２９
４−メトキシ−Ｎ−（ 10 −メチル− 10 Ｈ−フェノキサジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
融点：151-153 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.27(3H, s), 3.80(3H, s), 6.22(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.58(1H, t, J=8.0Hz), 6.66(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.69(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.75(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.79(1H, td, Jt=7.8, Jd=1.6Hz), 6.93(1H, td, Jt=8.0, Jd=1.6Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 9.37(1H, br s)
【００９５】
実施例３０
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７０】
融点：200-202 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.71(3H, s), 4.78(2H, s), 6.45(2H, d, J=4.8Hz), 6.50(1H, s), 6.60(2H, s), 6.73(1H, t, J=4.8Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 6.99(1H, br s), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 8.96(1H, br s), 9.42(1H, br s)
【００９６】
実施例３１
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７１】
融点：187-192 ℃（徐々に融解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.17(3H, s), 3.71(3H, s), 3.95(2H, br), 5.70(1H, br), 6.14(1H, d, J=8.0Hz), 6.37(1H, t, J=8.0Hz), 6.56(1H, d, J=8.0Hz), 6.58(1H, d, J=8.0Hz), 6.76(1H, d, J=2.0Hz), 6.86(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(1H, br s), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 9.34(1H, br s)
【００９７】
実施例３２
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７２】
表題化合物は実施例３１と同様の合成ルートでも得られた。
融点：180-181 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.71(3H, s), 3.97(2H, br d, J=3.2Hz), 5.76(1H, br t, J=3.2Hz), 6.20(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.41(1H, t, J=8.0Hz), 6.59(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.67(1H, dd, J=8.8, 5.2Hz), 6.84-6.91(2H, m), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.03(1H, br s), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 9.34(1H, br s)表題化合物57mgをメタノール３mlとエタノール６mlの混液に溶解し、１Ｎ塩酸 1.4mlを加えた。濃縮後エタノールを加え、析出した結晶を濾取、エタノールから再結晶し、表題化合物の塩酸塩23mgを得た。
融点：141.5-143 ℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.62(3H, s), 4.27(2H, s), 6.76-6.85(1H, m), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.85-6.94(2H, m), 6.97-7.08(2H, m), 7.29(1H, br s), 7.43(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(1H, br s), 9.92(1H, br s)
【００９８】
実施例３３
Ｎ−（７−ヒドロキシメチル− 10 Ｈ−フェノキサジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７３】
融点：230-232.5 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.78(3H, s), 4.26(2H, d, J=5.6Hz), 5.00(1H, t, J=5.6Hz), 6.27(1H, dd, J=8.0, 2.4Hz), 6.39(1H, t, J=8.0Hz), 6.45(1H, br d, J=8.0Hz), 6.54(1H, d, J=1.2Hz), 6.57(1H, t, J=8.0Hz), 6.67(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.05(2H, d, J＝ 8.8Hz), 7.34(1H, br s), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 9.12(1H, br)
【００９９】
実施例３４
４−アミノ−Ｎ−（ 10 Ｈ−フェノチアジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 5.96(2H, br s), 6.49(2H, d, J=8.8Hz), 6.53(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.62(1H, t, J=8.0Hz), 6.77-6.82(3H, m), 6.93(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.01(1H, dt, J=7.6, 1.2Hz), 7.29(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(1H, br s), 9.14(1H, br s)
【０１００】
実施例３５
４−メトキシ−Ｎ−（５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.75(3H, s), 6.43(1H, br d, J=7.6Hz), 6.63(1H, br t, J=7.6Hz), 6.81(1H, br d, J=7.6Hz), 7.02(2H, d, J=9.2Hz), 7.56(2H, d, J=9.2Hz), 7.92(1H, br s), 7.94(1H, br s), 8.30(1H, br s), 9.28(1H, br s)
【０１０１】
実施例３６
４−メトキシ−Ｎ−（５Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.73(3H, s), 6.80(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 6.84(1H, td, J=7.6, 1.2Hz), 6.93(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.00(1H, td, J=7.6, 1.2Hz), 7.00(2H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, s), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.72(1H, s), 8.20(1H, s)
【０１０２】
実施例３７
Ｎ−（ 10 −アセチル− 10 ， 11 −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７７】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.74(3H, s), 3.54(3H, s), 3.68(1H, d, J=14.8Hz), 5.14(1H, d, J=14.8Hz), 6.65-6.68(2H, m), 6.78(2H, d, J=9.2Hz), 6.81(1H, t, J=8.0Hz), 6.96-7.06(3H, m), 7.16(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.37(1H, s), 7.40(2H, d, J=9.2Hz), 9.60(1H, br s)
【０１０３】
実施例３８
Ｎ−（５，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７８】
実施例３０と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.24(3H, s), 4.78(2H, s), 6.42-6.49(2H, m), 6.50(1H, d, J=1.6Hz), 6.56(1H, d, J=8.8Hz), 6.60(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 6.74(1H, dd, J=5.2, 4.4Hz), 6.95(1H, br s), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(2H,d, J=8.0Hz), 8.95(1H, br s), 9.50(1H, br s)
【０１０４】
実施例３９
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロ−８−フルオロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７９】
融点：201-210 ℃（徐々に融解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.70(3H, s), 4.80(2H, s), 6.35(1H, dd, J=9.6, 2.8Hz), 6.50(1H, s), 6.59(2H, s), 6.68(1H, dd, J=9.6, 2.8Hz), 6.85(1H, br), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 8.96(1H, br s), 9.60(1H, br s)
【０１０５】
実施例４０
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８０】
融点：164.5-166.5 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.66(3H, s), 4.90(2H, s), 6.63(1H, td, Jt=7.2, Jd=1.2Hz), 6.66(1H, t, J=7.6Hz), 6.74-6.89(6H, m), 7.04(1H, d, J=7.6Hz), 7.28(1H, br s), 7.50(2H, d, J=8.8Hz), 9.49(1H, br s)
【０１０６】
実施例４１
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ− 10 −エチル−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８１】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 1.14(3H, t, J=7.2Hz), 3.03(2H, q, J=7.2Hz), 3.80(3H, s), 4.10(2H, s), 6.13(1H, br s), 6.18(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.44(1H, t, J=8.0Hz), 6.72-6.76(2H, m), 6.82(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.88(2H, d, J=9.2Hz), 6.97(1H, d, J=7.6Hz), 7.11(1H, td, J=7.6, 1.6Hz), 7.20(1H, br s), 7.68(2H, d, J=9.2Hz)
【０１０７】
実施例４２
Ｎ−（５， 11 −ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−５−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
【化８２】
融点：184-188 ℃（徐々に融解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.32(3H, s), 4.82(2H, s), 6.46-6.54(2H, m), 6.58(1H, d, J=7.6Hz), 6.60-6.66(2H, m), 6.71(1H, d, J=3.6Hz), 6.74(1H, br), 7.00(1H, br), 7.15(1H, d, J=3.6Hz), 8.94(1H, br s), 9.69(1H, br s)
【０１０８】
実施例４３
Ｎ−（２−アセチルアミノ− 10 ， 11 −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８３】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.98(3H, s), 3.72(3H, s), 3.94(2H, br d, J=2.8Hz), 5.71(1H, br s), 6.14(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.36(1H, t, J=8.0Hz), 6.56(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.59(1H, d, J=8.4Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(1H, br s), 7.18(1H, d, J=2.4Hz), 7.21(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 9.37(1H, br s), 9.67(1H, br s)
【０１０９】
実施例４４
Ｎ−〔 10 ， 11 −ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル〕−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８４】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.79-1.85(2H, m), 3.54(2H, dt, J=6.4, 5.2Hz), 3.73(3H, s), 3.95(2H, t, J=6.4Hz), 3.99(2H, br d, J=2.8Hz), 4.53(1H, t, J=5.2Hz), 5.68(1H, br s), 6.09(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.33(1H, t, J=8.0Hz), 6.53(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 6.59(1H, d, J=8.8Hz), 6.61(1H, d, J=3.2Hz), 6.66(1H, dd, J=8.8, 3.2Hz), 6.82(1H, br s), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 9.31(1H, br s)
【０１１０】
実施例４５
Ｎ−〔５， 11 −ジヒドロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８５】
融点：219-232 ℃（徐々に融解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.68(3H, s), 4.93(2H, s), 6.21(1H, dd, J=8.8, 4.0Hz), 6.53(1H, dd, J=7.2, 2.4Hz), 6.56(1H, t, J=7.2Hz), 6.79(1H, dd, J=7.2, 2.4Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(1H, dd, J=10.4, 8.8Hz), 7.15(1H, br s), 7.50(2H, d, J=8.8Hz), 9.45(1H, br s), 9.70(1H, br s)
【０１１１】
実施例４６
Ｎ−（４−クロロ− 10 ， 11 −ジヒドロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８６】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.81(3H, s), 4.20-4.22(2H, m), 5.85(1H, br), 5.89(1H, br), 6.37(1H, br t, J=7.6Hz), 6.58(1H, br), 7.07(2H, d, J=8.8Hz), 7.25(1H, d, J=10.0Hz), 7.63(1H, br), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 9.43(1H, br s), 9.79(1H, br s)
【０１１２】
実施例４７
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８７】
融点：190-192 ℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.72(3H, s), 4.06-4.08(2H, m), 5.65(1H, br), 6.11-6.16(2H, m), 6.38(1H, t, J=7.6Hz), 6.54(1H, brd, J=7.6Hz), 6.84(1H, dd, J=10.4, 8.8Hz), 6.90(1H, br s), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 9.32(1H, br s), 9.39(1H, br s)
【０１１３】
実施例４８
Ｎ−（２−シアノ− 10 ， 11 −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８８】
融点：105-107 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.64(3H, s), 3.40(2H, br d, J=2.8Hz), 5.93(1H, br s), 6.42(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.57(1H, t, J=8.0Hz), 6.68(1H, br), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.38(1H, d, J=2.0Hz), 7.41(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.48(2H, d, J=8.8Hz), 7.76(1H, br s), 9.39(1H, br s)
【０１１４】
実施例４９
Ｎ−（ 10 ， 11 −ジヒドロ−８−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化８９】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.71(3H, s), 4.09(2H, br d, J=3.6Hz), 5.87(1H, br t, J=3.6Hz), 6.29-6.41(2H, m), 6.50(1H, dd, J=8.4, 6.4Hz), 6.53(1H, t, J=8.0Hz), 6.69(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.87(1H, br s), 6.90(1H, br s), 6.91(2H, d, J=9.2Hz), 7.51(2H, d, J=9.2Hz), 9.42(1H, br s)
Claims (16)
- 一般式（Ｉ）
[ 置換基群α ]
ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基で置換されていて もよい低級アルコキシ基、水酸基、水酸基を有していてもよい低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アシルアミノ基、シアノ基。 - Ｌが−ＮＨ−である請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｍが三環式構造（ａ）である請求項１または２記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｍが三環式構造（ｂ）である請求項１または２記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｍが三環式構造（ｆ）である請求項１または２記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｇが４−メトキシフェニル基である請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｇが４−メトキシフェニル基であり、 Ｌが−ＮＨ−であり、Ｍが三環式構造（ａ）でＸが−ＮＨ−であり、かつＡ環およびＢ環が請求項１記載の置換基群αから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい芳香族６員環である請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｍが三環式構造（ａ）で、Ａ環およびＢ環がベンゼン環である請求項７記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｍが三環式構造（ａ）でＸおよびＹを含む真中の環が７員環である請求項８記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｍが三環式構造（ａ）でＹが−ＯＣＨ ２ −または−ＮＨＣＨ ２ −である請求項９記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 下記の群から選ばれる請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩：
１）Ｎ−（５，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
２）Ｎ−（５，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
３）Ｎ−（１０，１１−ジヒドロ−２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド。 - 一般式（ＩＩ）
- 一般式（ＩＶ）
- 一般式（Ｖ）
- 一般式（ＶＩ）
- 請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
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