HU199126B - Process for producing substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU199126B HU199126B HU863659A HU365986A HU199126B HU 199126 B HU199126 B HU 199126B HU 863659 A HU863659 A HU 863659A HU 365986 A HU365986 A HU 365986A HU 199126 B HU199126 B HU 199126B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Description
A találmány tárgya eljárás szubsztituált benzimidazolszármazékok előállítására. E vegyületek a gyomorsav elválasztását gátolják.
A 2 246 429 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat fájdalomcsillapító hatású benzimidazolszármazékokat ismertet. A 2 548 340, 3 240 248 és 3 333 314 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok, valamint a 0 005 129 számú publikált európai szabadalmi bejelentés gyomorsavelválasztást gátló benzimidazolszármazékokat közöl. További benzimidazolszármazékok leírása található a P 35 09 333.1 (HOE 85/F 046) alapszámú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben.
Az 1986. március 13-án publikált 3 531 487 számú német szövetségi köztársaságbeli irat és az 1986. március 19-én publikált 0 174 717 számú európai szabadalmi bejelentés szintén benzimidazolszármazékokra vonatkozik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy egyes szubsztituált benzimidazolszármazékok igen erős gyomorsavelválasztást gátló hatással rendelkeznek.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü új benzimidazolszármazékok, valamint azok fiziológiai szempontból elfogadható sóinak az előállítására — ahol az (I) általános képletben a,) R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, 1—5 szénatomos alkilkarbamoilcsoport, adott esetben trimetil-szilil-, trifluoracetil- vagy benziloxikarbonilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy a2) R1 és R2 együttesen 4-, 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy kettőskötést tartalmazó alkilénláncot vagy ftaloidcsoportot alkot,
b) R3, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, trifluormetilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-Y képletű csoport, amelyben Y oxigénatomot vagy -(CH2)m-képletü csoportot jelent és m jelentése 0 vagy l. vagy -SO2NR“R12 képletű csoport, vagy
c) R4, R5 és R* jelentése a fenti, R' jelentése az a,) alatt megadott, és R2 és R3 együttesen -CH=CH- vagy -(CH2)m képletű láncot alkot, ahol m jelentése 1—5, d,) R5 és R6 jelentése a b) pont alatt megadott és R3 és R4 együttesen -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-CH2-CH2-CH2-képIetű csoportot alkot, vagy d2) R3 jelentése a b) vagy c) pont alatt megadott,
R* jelentése a b) pont alatt megadott és' R4 és R5 együttesen 1—4 tagú alkilénláncot alkot, amelyben egy vagy két inetiléncsoport oxigénatommal lehet kicserélve, vagy a két kapcsolódó szénatommal együtt anellált benzolgyűrűt képez, vagy d3) R3 jelentése a b) vagy c) pont alatt, megadott,
R4 a b) pont alatt megadott és
R5ésR6 együtt -(CH2)- vagy -(CH2)4képletü láncot alkot,
h) R” és R12 hidrogénatomot jelent vagy együttesen tetra- vagy pentametiléncsoportot alkot,
i) A jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport,
k) R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos trifluoralkilcsoport, 1—6 szénatomos alkil-Y’- vagy fenil-Y’-képletü csoport, ahol Y’ jelentése oxigénatom, szulfonil-, szulfoniloxi-csoport és a fenilcsoport metoxicsoporttal vagy fluoratommal lehet szubsztituált, vagy amennyiben R'3 és R14 szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, R3 és R4 d,) pont alatt megadott jelentésével is rendelkezhetnek, és
l) R15 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Különösképpen kiemelni kívánjuk a 2-[(2-metil-amino-benzil)-szulfinil[ benzimidazolt.
Amennyiben az (I) általános képletü vegyületek királis szén- vagy kénatomot tartalmaznak, akkor ezek akár R, akár S konfigurációjúak lehetnek. Ezekben az esetekben az adott (I) általános képletű vegyület lehet valamelyik tiszta optikai enantiomer, vagy lehet sztereoizomerek keveréke (enantiomerek vagy diasztereomerek keveréke).
Az (I) általános képletű vegyületek sói közül példaként elsősorban az alkálifém- és az alkáliföldfémsókat, továbbá szervetlen vagy szerves savak — például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, metánszulfonsav, amidoszulfonsav és p-toluolszulfonsav — sóit említjük.
Az anilin-nitrogénhez kapcsolódó, savval vagy bázissal szemben érzékeny (savval vagy bázissal lehasítható) védőcsoporton értjük a fentiekben már említett alkil-karbamoil-csoportokat, valamint a trifluor-acetil-, trimetil-szilil-etoxi-karbonil-csoportot; továbbá az uretán-típusú védőcsoportokat, így a Boc, Bpoc, MOC, Pyoc csoportokat [ezek részletesebb magyarázatát lásd: Kontakté Merck 3/79, 14, továbbá 16—19. old.; Schröder és Lübke: The Peptides, I. kötet, New York, London 1965, 3—50. old.), valamint a ftaloilcsoportot.
Az alkilcsoportok és az alkilcsoportokból levezethető csoportok — így az alkoxi-, alkil3
-3199126
-tio- és az alkanoilcsoportok — egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R13, R14 és R15 jelentése a fenti és Q1 jelentése kilépő csoport vagy -SH csoport — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti vagy R1 és R2 jelentése védőcsoport, és Q2 jelentése Q'=kilépő csoport esetén -SH csoport, Q‘=-SH esetén kilépő csoport, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk vagy R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet — a (VI) általános képletben R3, R4, R\ R6, R13, R14 és R15 jelentése a fenti és A jelentése kénatom — redukálunk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése -Svagy -SO- csoport, A helyén -SO- vagy -SO2csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté oxidálunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
Ha a fenti eljárás szerint egy (11) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor Q1 vagy Q2 nukleofil reakcióval eltávolítható csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel vagy azok sóival való reagáltatását közömbös oldószerben végezzük. E célra alkalmas például a viz, metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, diklór-metán, aceton, etil-acetát, dimetil-formamid, acetonitril, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, vagy ezen oldószereknek a keverékei. E frakciók lejátszathatók szerves vagy szervetlen bázis nélkül vagy azok jelenlétében. E célra nátrium- vagy kálium-hidroxidot, -karbonátot, -alkoxidot, -hidridet, -amidot, -ammóniát, trietil-amint, tributil-amint vagy piridint alkalmazhatunk. A reakciót —20°C és +150°C közötti, előnyösen 0°C és 80°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le.
A (II) általános képletű vegyületek az irodalomban ismertek, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módszerrel előállíthatók, például úgy, hogy a megfelelően szubsztituált o-fenilén-diamint szén-diszulfiddal ciklizáljuk. E reakció leírása megtalálható például a
132 167 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban. A szükséges o-fenilén-diamin-származékok az irodalomban szintén ismertek, s előállíthatók például a megfelelően szubsztituált o-nitro-anilin-származékok katalitikus redukciójával.
A (111) általános képletű vegyületek az irodalomban szintén ismertek, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módszerekkel előállíthatók.
A (VI) általános képletű vegyületek redukciójára különösen jól alkalmazhatók az ón(II)-sók, például, az ón(II)-klorid. E redukciót különösen előnyösen játszathatjuk le vizes közegben, vagy víz és valamilyen poláris, szerves oldószer keverékében, erősen savas körülmények között, például tömény sósavban, 0°C és 100°C közötti, előnyösen 20°C és 80°C közötti hőmérséklettartomá íyban. A reakcióelegy feldolgozását és a kívánt termék elkülönítését előnyösen alkálikus körülmények között, az irodalomból közismert módszerek segítségével végezzük.
A kiindulási anyagokként alkalmazott 2- [ (2-nitro-benzi I) tio) benzimidazol-származékokat az a) ii. eljárással, ismert módon egy (II) általános képletű 2-merkapto-benzimidazol 2-nitro-benzil-halogeniddel, előnyösen egy (VII) általános képletű 2-nitro-benzil-kloridda 1 vagy 2-nitro-benzil-bromiddal (ahol a Hal klór- vagy brómatomot jelent) végbemenő reakciójával állítjuk elő.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A 'jelentése -S- csoport, és R3 hidrogénatomot jelent, bázisokkal fiziológiai szempontból elfogadható sóikká alakíthatók.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A -S- csoportot jelent, alkalmas oxidálószerekkel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben A jelentése -SO- vagy -SO2- csoport.
E reakciót megfelelő, közömbös oldószerben játszathatjuk le. E célra alkalmas például a diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, toluol- etil-acetát, ecetsav, trifluor-ecetsav, víz, metanol etanol vagy ezek keverékei. A reakció előnyös hőmérséklete —20°C és -|-150oC között, még előnyösebben — 10°C és -f-40°C között van.
Oxidálószerekként számításba vehetők például: hidrogén-peroxid; persavak és a persavak észterei, így a perecetsav, trifluor-perecetsav, mono-perftálsav, m-klór-perbenzoesav és ezek észterei; ózon; dinitrogén-tetroxid; jodozo-benzol; N-klór-szukcinimid, 1-klór-benzotriazol; nátrium-hipoklorit, kálium-peroxi-diszulfát; tercier-butil-hipoklorit; tetrabutil-ammónium-perjodát vagy -permanganát; nátrium-meta-perjodát; a szelén- vagy mangán-dioxid; cerium( IV)-ammónium-nitrát; klórsav; a klór vagy bróm; a diazabiciklo [2,2,2] oktán brómkomplexe; a dioxán brómkomplexe; valamint a piridínium-bromid-perbromid.
Az oxidáció céljára elkülönített, adott esetben immobilizált oxidáló enzimeket vagy mikroorganizmusokat is alkalmazhatunk.
Ha olyan vegyületet, amelyben A -S- csoportot jelent, oxidálunk olyan vegyületté, amelyben A -SO- csoportot jelent, akkor az oxidálószert ekvimoláris mennyiségben vagy adott esetben csekély, például 5—10 mólszá-4199126 zalékos feleslegbe^ alkalmazzuk. Ha az -Scsoportot -S02- csoporttá kívánjuk oxidálni, akkor az oxidálószert nagyobb feleslegben és/vagy magasabb hőmérsékleten alkalmazzuk.
A találmány szerint előállítható vegyületekre példaként az alábbiakat soroljuk fel.
A fenti táblázatban alkalmazott rövidítések a következők:
Me: metil
Et: etil
Ph: fenil
All: allil cPent: ciklopentil
Az (I) általános képletű új vegyületek és sóik értékes farmakológiai sajátságokat mutatnak: jelentős mértékben gátolják a gyomorsavelválasztást, és ezen túlmenően kitűnő védőhatást fejtenek ki a gyomor- és bélrendszerben.
Ebben az összefüggésben a gyomor- és bélrendszer védelmén olyan gyomor- és bélrendszeri megbetegedések — különösen gyomor- és bélrendszeri gyulladásos megbetegedések és károsodások [például gyomorés nyombél fekély, gyomornyálkahártyagyulladás (gastritis), hiperacid vagy gyógyszer-okozta gyomornyálkahártya-ingerlés] — megelőzését és kezelését értjük, amelyeket például mikroorganizmusok, baktériumok toxinjai, gyógyszerek (például gyulladáscsökkentő és reumaelleni gyógyszerek), vegyszerek (például etanol), gyomorsav és sztresszhelyzetek idézhetnek elő.
Kiváló hatástani sajátságaik alapján az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai (farmakológiai) szempontból elfogadható sóik kitűnően alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban, különösen a gyomorés bélrendszer megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére, valamint olyan kórformák kezelésére és megelőzésére, amelyek oka a túlságosan erős gyomorsavelválasztás.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű, találmány szerint előállítható vegyületeknek a fentebb megnevezett betegségek kezelésére és megelőzésére való alkalmazása is.
A találmány körébe tartozik továbbá a találmány szerint előállítható vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a fentebb megnevezett betegségek kezelésére és megelőzésére használhatók.
A találmány tárgyát képezi továbbá azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására szolgáló eljárás is, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy azok fiziológiai szempontból elfogadható sóit tartalmazzák.
Ezeket a gyógyszerkészítményeket önmagában ismert, a szakember számára magától értetődő eljárással állítjuk elő. Gyógyszerként való felhasználás céljára a találmány szerint előállítható, farmakológiai szempontból hatásos anyagokat (hatóanyagokat) előnyösen alkalmas, a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverve tablettává, drazsévá, kapszulává, végbélkúppá, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. E készítményekben a hatóanyagtartalom előnyösen 0,1% és 96% között van.
A szakember számára szaktudása-alapján ismertek a kívánt gyógyszerforma kialakításához szükséges segédanyagok. Oldószereken, gél képzőszereken, végbélkúp-alapanyagokon, tablettázó segédanyagokon és más hordozóanyagokon kívül például antioxidánsokat, dis.pergáló-, emulgeálószereket, ízjavító anyagokat, habgátlószereket, konzerváló és oldáskózvetitő,valamint festékanyagokat alkalmazhatunk.
A hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk; előnyös az orális adagolás.
Az embergyógyászatban .általában előnyösnek bizonyult orális alkalmazás esetén a hatóanyagnak körülbelül 0,01 mg/testtömeg-kg-lól (az alábbiakban röviden: mg/kg) körülbelül 20 mg/kg-ig terjedő napi mennyiségben való adagolása, adott esetben több, előnyösen 1—4 részadagra elosztva a kívánt eredmény elérése céljából. Parenterális adagolás során hasonló, illetve — különösen intravénás adagolás esetében — általában kisebb dózisokat alkalmazhatunk. A jártas szakember a hatóanyagok optimális mennyiségét és adagolási formáját könnyen meghatározhatja.
Ha a találmány szerint előállítható vegyületeket és/vagy sóikat a fentebb megnevezett betegségek kezelésére alkalmazzuk, akkor a gyógyszerkészítmények egyéb gyógyszercsoportokhoz tartozó, egy vagy több, farmakológiai szempontból hatásos komponenst is tartalmazhatnak. Ilyen egyéb hatóanyagok például: a savmegkötők, így az alumínium-hidroxid és a magnézium-aluminát; a trankvillánsok, így a benzodiazepinek, például a diazepám; a görcsoldók, így a bietamiverin, kamilofin; az antikolinerg szerek, például az oxifenciklimin és a fenkarbamid; a helyiérzéstelenítők, így a tetrakain vagy a prokain; és adott esetben egyes enzimek, vitaminok vagy amihosavak.
Orális adagolási forma kialakítása-céljából a hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos segéd- és adalékanyagokkal — így hordozó-, stabilizálószerekkel vagy közömbös hígítószerekkel — összekeverjük, és a szokásos gyógyszerformákká, például tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos szuszpenzióvá, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Közömbös hordozószerként például gumiarábikumot, magnéziát, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glukózt vagy keményítőt, különösen kukoricakeményitőt használhatunk. A formulázás során száraz vagy nedves granulálási alkalmazhatunk. Olajos hordozószer5
-5199126 ként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajok — például napraforgóolaj vagy csukamájolaj — vehetők számításba.
Szubkután vagy intravénás adagolás céljára a hatóanyagokat vagy azok fiziológiai szempontból alkalmas sóit kívánt esetben a szokásos anyagokkal — így oldásközvetítő-, emulgeálószerekkel vagy további segédanyagokkal — együtt oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. A találmány szerint előállítható új hatóanyagok és megfelelő, fiziológiai szempontból elfogadható sóik feloldódásának céljára számításba vehető: a viz; fiziológiás konyhasóoldatok; alkoholok, például az etanol, propanol vagy glicerin; valamint cukoroldatok, például glukóz- vagy mannitoldatok; továbbá az előbbiekben megnevezett oldószerek keverékei.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
2- [ (2-Amino-benzil)tioj benzimidazol dihidrobromid előállítása g (0,1 mól) 2-merkapto-benzimidazolt mágneses keverő alkalmazásával 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és (2-amino-benzil-alkoholból és 63%-os vizes brómhidrogénsavoldatból előállított) 29,4 g (0,11 mól) 2-amino-benzil-bromid hidrobromidot (op.: >300°C) adagolunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át 60—65°C hőmérsékleten keverjük, utána szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, a csapadékot szűrjük,x és tetrahidrofuránnal többször mossuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 242—244°C (bomlás közben). Hozam: 68%.
2. példa
2- [ (2-Trifl uor-acetil-aminő-benzil)tio] benzimidazol hidrobromid előállítása
1.4 g (0,005 mól) [2-(trifluor-acetil-amino)-toluolból N-bróm-szukcinimiddel szén-tetrakloridban, azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében visszafolyató hűtő alatt való forralással előállított] 2-(trifluor-acetil-amino)benzil-bromidot (op.: 97—IO2°C) 15 ml etanolban oldva 0,75 g (0,005 mól) 2-merkapto-benzimidazollal 6 órán át 60°C hőmérsékleten melegítünk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kevés acetont tartalmazó etil-acetát segítségével kristályosítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 184—186°C. Hozam: 61%.
3. példa • 2-[ (2-Amino-benzil) tio] benzimidazol előállítása
a)
13.4 g 2-[ (2-amino-benzil)tio] benzimidazol dthidrobromidot 800 ml metanolban forrón oldunk, szűrjük, és szobahőmérsékletre 6 hűtve 15 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután 400 ml vizet adunk hozzá, 15 percig 0—10°C hőmérsékleten keverjük, mpjd a csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így színtelen kris? tályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 144—148°C-on megolvad, utána megkristályosodik, és 260—262°C-on vöröses elszíneződés közben bomlik. Hozam: 89%.
b)
2,5 g 2- [ (2-(trifiuor-acetil-amino-benzil)tio] benzimidazol hídrobromidot 70 ml metanol, 30 ml 25%-os vizes ammóniaoldat és 30 ml víz elegyében forró vízfürdőn teljes oldódásig melegítjük, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vízsugárszivattyú-vákuumban a metanol legnagyobb részét ledesztilláljuk, az így kapott kristályos anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 144— 148°C. Hozam: 52%.
4. példa
2- ] (2-Amino-benzil)szulfinil] benzimidazol előállítása
5,1 g 2-{(2-amino-benzil)tio]benzimidazol és 300 ml diklór-metán keverékéhez mágneses keverés közben, 0—5°C hőmérsékleten 4,1 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk, majd egy órán át 0—5°C hőmérsékleten, és további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kristályos csapadékot szűrjük, diklór-metánnal mossuk, levegőn megszárítjuk, utána az így kapott terméket 200 ml víz és 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében szuszpendáljuk, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a csapadékot szűrjük, és vízzel alaposan átmossuk. Acetonitrilből való átkristályosítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 175—176°C (bomlás közben). Hozam: 87%.
5. példa
2- [ (2-Amino-benzit) tio] benzimidazol előállítása
a) lépés:
2-Ftálimido-benzil-bromid előállítása g (0,25 mól) 2-ftálimido-toluolt, 45 g (0,25 mól) N-brómszukcinimidet és 0,3 g azo-bisz (izobutironitri!)-t 600 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk, és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd még forrón leszívatással szűrjük a kivált szukcinimidet, és a szűrletből az oldószert forgóbepárló készüléken eltávolítjuk. A mintegy 80 g súlyú nyerstermékhez toluolt adunk, ezt is lepároljuk, és az így kapott terméket tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben.
b) lépés:
2- ((2-Ftálimido-benzil)tio)benzimidazol előállítása g 2-merkapto-benzimidazolt szobahőmérsékleten 300 ml dimetil-formamidban ol-6199126 dunk, és 11 g 55%^os nátrium-hidridet adagolunk hozzá. A gázfejlődés befejeződése után a keverékhez adjuk az a) lépésben kapott, mintegy 80 g súlyú nyersterméket, majd a reakcióelegyet harminc percig 50°C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként étert alkalmazunk. Az így kapott termék 174—175°C-on olvad. Hozam: 47%.
c) lépés:
2-((2-Amino-benzil)tio)benzimidazol előállítása
0,1 mól ftálimido-vegyület és 0,1 mól hidrazin-hidrát 200 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A kivált hidrazidot 2n nátrium-hidroxid-oldatból és diklór-metánból készített emulzióban megbontjuk, ennek során a képződött amin a szerves fázisba megy át. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterrel keverve kristályosítjuk. A kapott termék a 3. példa szerint előállított vegyülettel azonos.
6. példa
5,6-Dimetoxi-2- [ (2-etil-amino-benzil )szulfinil] benzimidazol előállítása
a) lépés:
5,6-Dimetoxi-2- f {2-etil-amino-benzil) tioj benzimidazol előállítása
10,5 g 5,6-dimetoxi-2-merkapto-benzimidazol és 250 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 15 g 2-(etil-amino)benzil-bromid hidrobromidot adagolunk, utána 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot leszívatjuk, előbb tetrahidrofuránnal és utána petroléterrel mossuk, és vákuumban körülbelül 80°C hőmérsékleten szárítjuk.
Az így kapott hidrobromid-sót 400 ml 1%os vizes nátrium-hidroxid-oldatba adagoljuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így felszabadított bázist leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. így ara) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: I62°C (bomlás közben). Hozam: 82%.
b) lépés:
5,6-Dimetoxi-2- [2-etil-amino-benzil)szulfinil] előállítása
3,4 g 5,6-dimetoxi-2- j (2-etil-amino-benzil)tio] benzimidazol és 100 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten 10 perc alatt, keverés közben 2,0 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 70 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, utána 20 percig keverjük, majd feleslegben vett 2 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal keverjük, a szerves fázist leválaszt10 juk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot kevés acetonnal lekeverjük, leszívatjuk, és az így kapott terméket átkristályosítva és szárítva jutunk a b) lépés, azaz a 6. példa cím szerinti vegyületéhez, op.: 168°C (bomlás közben). Hozam: 74%.
7. példa
2- [(2-Amino-4,6-dimetil-benzil)szulfinilj -5,6-dimetoxi-benzimidazol-nátriumsó előállítása
a) lépés:
2- [(2-A nino-4,6-dimetil-benzil) tioj -5,6-dimetoxi-oenzimidazol előállítása
2,3 g 2-amino-4,6-dimetiÍ-benzil-alkohol és ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez — 10°C hőmérsékleten 1,4 ml tionil-kloridot csepegtetünk, utána az elegyet a légnedvesség kizárásával további 15 percig —10°C hőmérsékleten keverjük, s az így kapott, hideg szuszpenziót 3,1 g 5,6-dimetoxi-2-merkapto-imidazol 40 γπΓ 2 n nátronlúg és 50 ml etanol elegyével készült oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel keverjük, a szilárd csapadékot szűrjük, és 200 ml diklór-metánban felvesszük. A csekély mennyiségű, el nem reagált 5,6-dimetoxi-2-merkapto-benzimidazol csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet betöményitjük. így az a) lépés cím szerinti nyerstermékéhez jutunk, amelyet bomlékonysága miatt további tisztítás nélkül, a lehető legrövidebb időn belül felhasználunk a következő lépésben.
b) lépés:
2- [ (2-Amino-4,6-dimetil-benzil)szulfinilj -5,6-dimetoxi-benzimidazoI-nátriumsó előállítása
Az a) lépésben kapott nyerstermék 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 40 ml 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-o Ida tót adunk, s az így keletkezett, kétfázisú keverékhez 0°C hőmérsékleten keverés közben 1,6 g m-klór-perbenzoesav 25 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. A kivált kristályos csapadékot 30 perc elmúltával szűrjük, és diizopropil-éterrel mossuk. így kristályos formában kapjuk a b) lépés, azaz a 7. példa cím szerinti vegyületet, op.: 165°C (bomlás közben).
8. példa
Általános módszer a szabad benzimidazolszármazékok előállítására nátriumsóikból:
A nátriumsóknak az (I) általános képletű, szabad szulfinil-benzimidazol-származékokká való alakításához azonos mennyiségű tetrahidrofurán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékét alkalmazzuk. A szerves fázist betöményitjük, és az így kapott kristályos terméket diizopropil-éterrel mossuk.
-7199126
9. példa
2- [ (2-Amino-benzil) tio] benzimidazol előállítása
10,2 g ón (11)-klorid-dihidrát és 50 ml tömény sósav elegyéhez szobahőmérsékleten, keyerés közben 5,7 g 2- ((2-nitro-benzil) tio] benzimidazolt adagolunk, utána a reakcióelegyet egy órán át 60°C hőmérsékleten keverjük, és szobahőmérsékletre való lehűlése után 35 g nátrium-hidroxid 500 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter elegyét alkalmazzuk. így a 9. példa cím szerinti vegyületéhez jutunk, op.: 149°C. Hozam: 85%.
10. példa
2- [ 1,2,3,4-Tetrahid ro- (5-í rimet il - szil 11 -etoxi-karbonil-a mi no) -6-naftil-metil) tio] benzimidazol előállítása
2,02 g 6-(hidroxi-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-5- (t rimet il-szili 1-etoxi-karbonil-a minő) -nafta! in, 0,96 g 2-merkapto-benzimidazol, 1,7 g trifenil-foszfin, 1,01 ml azidokarbonsav-dietil-észter és 25 ml vízmentes, gázmentesített tetrahidrofurán elegyét 7 órán át védőgázatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyében felvesszük, a kristályos hid12 razodikarbonsav-észtert kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ismét teljesen ledesztilláljuk. Az így kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok alakjában kapjuk, op.: 165°C.
11. példa
2- [ 1,2,3,4-Tetrahidro- (5-trimet il-szil il-etoxi-karbonil-amino)-6-naftil-metil)szulfinil] benzimidazol előállítása
E vegyületet a 10. példában kapott vegyületből a 4. példában leírt eljáráshoz hasonló módon, m-klór-perbenzoesavas oxidációval állítjuk elő; színtelen kristályos termék, op.: 140—143°C.
12. példa
2- [ (5-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-6-naftil-metil)szülfinil] benzimidazol előállítása 453 mg 11. példában előállított vegyületet 1,04 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal 20 ml acetonitrilben közömbös gázatmoszférában (például nitrogénatmoszférában) 40 órán át 45°C hőmérsékleten keverjük, utána az elegyet jeges vízre öntjük, a kivált kristályos csapadékot,szűrjük, és levegőáramban megszárítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 137°C (bomlással).
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
-8199126 (x) képletű csoport Op.
rc ra ε Ό XD r-i N *íd in a u □
< in
O í—ι cm (\ N N N
CN
-9199126 c_>
P
O
CL
O w
ü
P
Q) a
SD <£
CD
CC cc \£>
cc un cc cc
O crs cs · r* O
CS H rH O ι ε ι «ρ r*- o r- t
H £) P- SD cs ·κ_ζ r-f CP
in in ι r-i CS CP cs cs m
E o
JD in o
cs
SD
O
CS
S3 o CM J3 (?\ x-» P* m · o
CS «—I »P ι E '
CS c m & o
CS rH
O \o · CS 1-4
I £ sO O m a cs
P o
a o
in o
oő
Όχ
-^CS co ο
a ο
'0
«Ρ | -P | P | -P | a_> | «Ρ | -P | P | -P | |
P | í-l | P | P | P | P | P | P | P | |
o | O | o | o | O | o | o | o | o | |
a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
o in | o tn | o ω | o tn | o in | P P o | o in | o in | o in | o in |
o | □ | υ | u | υ | a o | ü | u | u | D“ |
53 | 53<o | 53 | 53 | Ό | in | ^3 | x3 sQ | 53 | 53 |
-p | *P fn | -P | P | tn | u | -P | in. | -P | «Ρ S3 |
V | <D , | ω | ω | <D υ, | 53 | CD | 0) , | CD | ω in |
r—l | r—4 | r—f | d p | -P | r-4 | *Z* p | rP | rP 1 | |
a | Ckri | a | a | Jj*- m | 0) | a | JJJ-co | a | a p |
sd | új | ‘Φ | SD | SD“ | r—1 | SD | X | SD | SD CD |
-^CS | JÉ | v — L_L NSU | *cs | X. | jé x |
ο ω co ί/> co tn ín tn cn
X XX χχχ
X
CJ
X £_>
X
C_) táblázat folytatása
CO m
cc cs cc
CO co ε
TD 'CO ip N sd tn a p o < in m m
X X X x ω cj x1 x ó* 5* f > ·> > cs Qq CS X X X ω Ö S
X xx in cs \o r* cs cs cd o\ O <—< cs m cs cs m fn m m m S3 m m
-10199126 táblázat folytatása
o < tn
-11199126
c.
o
s-\ r^\ f-4 m · in · Ό r-4 E o <-t X3
I E
CM O in £2 ι ε ι ε ο O CD Ο Γ
ΙΑ JD »-4 η CM η4 ι—4 ' CM \0
Μ2
Ό
ΓCM
Ο
ο.
ο ιη
Q :3
4-» υ
ι—« 'QJ .X.
ro
Ο£
Γ“α \Ο
IX ιη
CC •ρ «Ρ
U (-4 ο ο α ο.
ο ο ιη ιη υ ο
-Η -Η
U Ρ
Ο Ο α α ο ο ιη (η ο ο
4-»
Ρ
Ο
D.
ο ιη υ
-Ρ -Η
Ρ Ρ
Ο Ο
Ο. Ο.
ο ο ιη ιη ο ο ρ
ο
ο.
ο ιη ο
Ϊ3 5=)
4-> 4-> Ό
03 ω ί—4 <-4 I
CX Ο. Ρ '03 Ό3 CD
X -* X
CM •η
Ο Ο ςη ςη un ιπ
4-2
D.
Ό3
X s3
4-» ω
»-4
Q.
'03
CD U ιη tó ρα m m χχχ ο ο ο χχχ
X3 | -3 | 23 | ^3 | |
«Ρ | 4-> | 4-» | 4-» | -P |
03 | 03 | 03 | 03 | 03 |
i—l | 1—4 | »—1 | r—t | »—4 |
O. | CL | CL | Q | CL |
Ό3 | Ό) | Ό3 | Ό) | Ό3 |
2É |
□)
CD ο ο
ΙΟ (Λ ο
ιη ιη ιη
XXX
X χχχ χχχ
m τα χχχ ο ω
X χχχ táblázat folytatása
CM θ' ιη
X X X X CM ω
m ιη
X X
CM CM ω ο ιη ιη
X X
CM CM ω ο ra ra ra ε ό sd ι—I Ν *03 ιη α ρ ο < ιη
OJ ΡΑ ιη ιη ιη «η ιη
XX X X
CM CM CM ο ο ο <ί ιη νο ιη m m m ιη
X X
CM CM
Ο Ο χχχ r* co c?\ m m m
Ο r-<
VD M3
CM
XO
63. Η H CH, Η Η Η Η H S0 (g) képletű csoport 177
-12199126
C_1
O (x) képletű csoport Op.
ex?
az
Γ az xO az
UX az az rx ez
CM O <—I a
Ui
O a
O w
u
ÍZ?
p
Cl a
XD zz en
CD co in
XO
P (0 p
X ra N XO (-< a
XO (Q
CM oz az ra ra ε a xo
P N 'ti tn a p o < in
zx | zx | Z\ | |||||||
r—1 | » | • | • | ||||||
XO | co | i—i ε | cm ε | eP | P | ||||
UX | 00 | ux O | xo o | rX | xo | r- £ | xo e | P S | r-X £ |
fM | P a | p a | c- | σχ o | rx O | Ό O | sO o | ||
xz | P | CM | a | p a | ρ a | p a | |||
xz | XZ | xz | xz | ||||||
P | P | -P | P | P | P | P | P | P | P |
Ul | u | Ui | U | Ui | Ui | Ui | Ul | Ul | Ui |
o | o | o | O | O | □ | o | o | 0 | □ |
a | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
o | o | o | o | o | o | o | o | D | o |
in | in | in | tn | in | tn | in | in | in | in |
□ | ü | o | u | □ | o | υ | □ | □ | Xl |
ZZ5 | ΪΖ3 | ^z> | ÍZ1 | z:? | Í3 | Í3 | 53 | ^3 | 53 |
+-» | -P | P | P | P | P | p | P | P | P |
oi | 0? | 01 | 0) | Cl | 0? | 0) | 01 | 01 | 01 |
P | rp | rp | ip | P | «Ρ | P | P | P | |
a | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
XD | XD | XD | xd | XD | xu | XD | Ό1 | XD | xu |
oc | OC | oc | oc | oc | zz | OC | oc | oc | oc |
<\ | z~\ | s-\ | Z“X | z-x | ZX | zx | zx | z\ | |
en | O1 | σι | O) | a | σι | en | O) | O) | Cl |
^-Z | XZ | xz | X-Z· | s_z | XZ | xz | |||
o | O | o | o | o | O | ||||
co | co | en | en | en | en | in | en | co | in |
XXX
XXX
1*X ΓΛ
X XXX o o
XXX
XXX rx κ
X XXX co o
KO
XXX ux ux XXX
CM CM co co rA r-x rx r\ XX X x o co co co c
fP
I
CD
0\
P (_i σ
a o
in o
p a?
a
XD
OC ss
U
CO
I
Mt r\
I cm
X
CO
I
I
UX ux
XXX
CM CM co co
UX UX UX UX
XXX X
CM CM CM CM co co co CO
X <_0
UX κθ C* CO \o Xű xO NO
Οχ O P \0 Γ** PCM ΓΑ r* r-a· rux
-13199126 co □
Q.
C
Cm o
CL o
in re
X3 •P ω
r—I a
ML
OC
CD cc roz so
GC us
Űí
Γ— O
CO CM r“M I
I os os αο ι—ι
U Cm ο o a cl o o ω ω re re o
CM
CM
Cm o
□.
o in re
- O\
O
E CM t/S f*S Ο 1 CM ΙΛ X) ίΛ I r—l ^-z \D CO
CM <t CM
O z-\ lA <j · rs <—I r-M CM ι < e ι r— us o »-m <t cm jo rs rP S-Z CM • CM ι-1 CM
E rH r-M Ο I co jo rCM MZ r-M
Cm o
CL □
tn
U
Cm o
□.
o in re
Cm
O
CL
O in
-p -P +J «Ρ 4-»
Cm Cm Cm Cm Cm Cm o o o o o o
Q. CL CL Q. Q. CL
Ο Ο Ο Ο O D in in in in in in re re re re re re
X3 | 73 | %3 | X3 | xo | 7:3 | xo | 73 | s3 | 73 | 73 | 23 |
Ή Ό | -Ρ Ό | -P | -Ρ Ό | -P | •Ρ Ό | «Ρ | -P | -P | -P | P | -P |
re in | ω tn | 0) | re in | re | re in | re | re xo | re Ό | re ό | re ό | re |
<—1 I | i—1 1 | r-M | Γ-) 1 | r-M | ι—M | | i-M | r-M tn | <-m in | r-i in | r-M in | r-M |
a Cm | a Cm | a | a p | a | a Cm | a | a ι | a ι | a ι | a > | a |
ML CD | XL CD | ML | xu m | ML | XL CD | XD | XI) Cm | ML P | ML Cm | XD p | XD |
_¥ X | 0É X | 02 | X | 02 | 02 X | 22 | OC CD | 02 CD | 02 ao | 02 CD | 02 |
CM | CM | CM | CM | X | X | X | X | ||||
Z“\ | z~s | Z—\ | z—\ | z~s | z-s CM | z-s CM | z-s esi | z~s CM | z-s | ||
U | re | 10 | cn | CD | cn | cn | □) | (0 | re | 3) | cn |
v_z | s-z | v_z | '^Z | <_z | o | S_Z | s_z | s^z | s-z |
tn in in in in in a
in in in in tn in
XXX
XXX
X XX
O 10 O o o rs ίΛ p\
XX X
CO C_) a
rs x
CJ pn K\
XXX o co
X XX
XXX táblázat folytatása re r*s
CM re re E ό -re r-M N ml w a p o < w rs r\
X XX co co o co co CO XX
K\ PS
Lu UCO co rΓ— ΓΟΟ Os r- rXX XX
D <—I ao ao cm rx <t
CD CD CD
ΙΛ
CD
Sű
ΓΟΟ
-14199126
CT o
CL
O
C_i
O
CL
O tn o
Í3
0) ι—I CL a r\
X cd
Q£
Γ•a:
sű
X <A
X <T
X
IA
X táblázat folytatása
CM
X
CD * ra ra ε Έ3 KO pH N a ω a p o <r ω
CM | LA | Os | H | |||
Ό | <r | <T | Oz-s | z”x | ||
t—4 | a_> | pH | LA | -P · | ·& · | |
1 | 1 | 1 | CM | 1 | 1 pH | OS H |
CD | o | CM | CM | tA | σ ε | pH E |
O | CD | <r | •st | LA O | O | |
r—4 | «Η | pH | »—1 | r—i a | a | |
\^z | ||||||
-P | -H | «Ρ | -P | aj | 4-» | «Ρ |
kJ | ki | ki | ki | ki | ki | kJ |
o | Q | O | O | O | O | O |
CL | CL | a | a | a | a | a |
O | O | o | o | o | o | o |
w | in | in | in | in | in | in |
□ | υ | u | u | u | υ | o |
S3 | S3 | *3 | 53 | Í3 | 53 | |
+-» | +-» | «Ρ | •P | P | «Ρ | -Ρ Ό |
CD | (D | (D | 0) | ω | CD | ω in |
pH | pH | pH | ι-H | γη | pH | H 1 |
a | CL | a | a | a | a | a k< |
'0) | a | a | su | XD | XD | XD CD |
X | .¥ | x | x | |||
CM | ||||||
z~x | z~x | /~x | z-x | z~x | ||
o | U | CT | L) | CT | CT | CT |
•o | x_z | X—* | x_z | x_z | ||
O | O | |||||
U1 | tn | in | in | in | in | in |
XXX rA ΗΛ
X X X X ct ct
XXX
Sű
Z~X | CM pH | CD ΓΑ | SD fA | z-'s | z~x |
Sű · | 1 | pH | pH | «Η | p—1 |
CM pH | <r | | | 1 | r*· ε | ο ε |
CM ε | CM | M3 | <r | CD O | <r o |
O | »H | rs | IA | h a | h a |
a | pH | pH | XZ | ||
-p | -P | «Ρ | P | aJ | a-J |
ki | ki | ki | ki | ki | P |
O | o | o | o | O | O |
a | a | CL | a | a | a |
o | o | o | o | o | o |
in | in | ω | in | ω | in |
o | o | u | 0 | u | u |
Í3 | .3 | Í3 | 53 | 53 | |
•p a | -p | «Ρ | •p · | p a | «Ρ |
ω in | ω | CD | ω | ω in | QJ |
H 1 | pH | H | H | Η 1 | pH |
a ki | a | a | a | a p | a |
a cd | a | a | a | a qo | a |
X X | X | X | X x | X | |
CM | CM | ||||
z~x | Z^X | Z“X | z~x | z~x | z~x |
O | CT | O | CT | CT | O |
x_z | x-z | xz | X-z |
o | o | ||||
in | in | tn | in | in | in |
XXX
X XX
X XX rA
X ct
rA
X x X X X x ct
I rA
X | X | X | ΓΜ. 1 | X | X | X | X |
1 CM | |||||||
X | |||||||
CT 1 | fA | ||||||
\| 1 | X | IA | IA | ||||
X | CT | 1 | X | X | |||
CM | CM | ||||||
1 | 1 | CT | CT | ||||
<r | <3· | I | |||||
z—X | /-'x | CM | |||||
CM | LA | CM | X | ||||
X | X | X | IA | CT | LA | LA | |
CT | CM | CT | X | X | 1 | X | X |
<✓ | CT | x_z | CT | \| | CM | CM | |
1 | I | 1 | CT | CT |
CD OS Ο H CM fA
CD CO Os Os Os Os •et
OS
LA LA LA LA
X X X X
CM CM CM CM ct ct ct ct
LA LA LA LA
X X X X
CM CM CM CM
CT CT CT CT tA sű H- CD Os
Os OS Os OS Os
-1527
Q.
O
-P u
o
CL
O
U
Ό
-H ω
ι—4 CL 'CD
QD
CC r~cc \ű
X cm ε m O r—4 JO . LT\ · t-4 <r r- 6 6 in o i O HŰ <r n \~s <3
-H +J
U LJ o o o a cl cl o o o
U1 ül w υ υ υ
ÍO ΖΏ ^O +j +J -M φ φ CD a a
XÜ »<D
X 2C <3 O <? X3 m
vo o
JC
H ‘ »“H e \d >—ί ε o e o
X) Ο CT ·· X)
Ό
CD V) rH in i \n
H ra r—i z
+-» | +-» | +-> |
6-i | u | u |
O | o | o |
a | a | a |
D | o | o |
in | in | in |
o | u | υ |
t-i o
a o
(Λ
U
1O +->
ω :o
-H ω ro ío +j ω
a a
XD »Q)
CT CT
D O σι ω a » a
XD ΙΛ XD
X «—I 2jC
CC
CT CT ο ο o
C/5 LO LO
CT
LD i—4
E
O
X3 tn \0 \ű
V) ío
4-» cd ro ·—i z a » xu in X r-M
CC
XXX
<T
X r\ m m X X X X X o CT CT CT
X
X m
X x
CT táblázat folytatása
CM
X
XXX
XXX ro ro ro e Ό 'ro í-4 N xd in a uj o < 01
CM o
<3 in
CT O \C
CT n-»
CT
108. Η Η H CHj Η Η Η H SO (c) képletű csoport 164
109. Η H CH, CH, Η Η Η H S0 (c) képletű csoport 155
-16199126
CD
Cí
MD or ιΛ
Qí (X o o ω tn o
V) o
tn in o
LO tn in a
tn
XXX
XXX
X X
CJ r*\
X
CJ
X 3= O
r-\ X CJ | - | f-Λ X o | CM X X CM o tn | CM X X CM O in | 1 C 1 »-< CM Ό O •<H U1 P 1 Q) /—X QH a i | 1 c i -f-í CM Ό O -r-< CO P 1 □ a«-i .«H -—✓ a i | c Ό CM O rH LO o ' Ui rM 1 | •c • 1 Ό CM •-H o .—i in □ 1 P P »—1 •H |
K's | a. i | |||||||
X | X | X | i—1 | r-H | r—1 | i-H | ||
o | a | ω | ω | ω | u | X |
táblázat folytatása cc
CM
Qí co co E Ό HO ι-H N ♦aj m CL P o <£ W
X XX xxx xxx
121. Η Η H NOj H H Η H SO (c) képletü csoport 203-204
122. Η Η H 0CH3 Η Η II H SO (c) képletü csoport 163-165
-1731
O
O.
o
UO
O
ΙΠ
C_3
O ιΛ £ O O CM X)
<—S | tA | ||||||
r—1 | ε | * | |||||
C | o | σ | CM | «—4 | |||
□ | z-s | (—1 | X) | O\ | O | o | r—1 |
_□ | D | s-x | •—4 | CM | CM | CM | |
ι—1 | CM | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
CM £ | 1 | Γ—- | ro | »—1 | CA | O\ | |
o | o o | o | r—1 | CD | o | O | σ |
r* | CM X3 | o | r—1 | »—1 | CM | CM | CM |
>»_z | CM | ||||||
4-» | +J | -P | -P | •P | |||
P | P | P | {-1 | P | P | P | P |
o | o | O | O | O | □ | o | o |
a | a | a | a | a | a | a | a |
□ | o | o | o | o | o | o | o |
tn | en | ω | in | in | ω | CD | ω |
□ | o | υ | u | υ | o | o | o |
^3 | ^3 | Í3 | ^3 | ^3 | ^3 | ?3 | Ϊ3 |
•P | -P | «Ρ | «4-» | -P | P | Ή | -P |
aj | QJ | QJ | QJ | QJ | QJ | QJ | QJ |
r—1 | »—1 | *—1 | »—1 | <—1 | «-M | ||
a | a | a | a | a | a | a | a |
'QJ | Sl) | OJ | OJ | Ό | su | Ό) | OJ |
2C | DC | DC | 2C | ||||
z—\ | z—\ | Z~S | z~\ | fs | z—S | ||
□ | ü | U | ω | O | U | L) | u |
x_z |
o in o
in
ΓΛ pm.
I
I
CM
PM.
I
OJ
I X
X I o » <t 1 cm
I ·
I · CM
CM X
X o ω i l I
CM CM
X X o t_>
I I c
o
X) p
táblázat folytatása
X cj
-τχο i—í
QZ 'QJ a
r\ x
o c
ω
X5
-1833
-r-» | M-J | P | -P | P | «Ρ | +-> | M-> | ||
o a o | Lm o a | l_l o a o | Lm o a o | lm o a o | Lm O a o | u O a o | Lm O a o | O a o | Lm O a O |
Ül | tn | in | w | tn | in | in | tn | in q | in |
u | o | cj | □ | u | □ | υ | u | o | |
ÍZ) -p | ÍZ) +-» | ÍZJ «Ρ | «Η | 53 -P | ^3 -P | Í3 -p | 53 -P | ÍZ) «Ρ QJ | ÍZJ -P |
QJ | 0) | GJ | G) | ω | aj | □ | QJ | QJ |
a.
SD js:
Ml) a
SÍ) *φ
-ο o
cn
CD ΙΛ UJ CD — x ·*
CM
X u
X c_j táblázat folytatása ί-Λ fsj X o
GJ Lm r—t O a. a. *Φ O x (n
Ό) a
O X o- CJ·
cn | tn | ||||
2 | 2 | ||||
1— | ►_ | r* | |||
CM | CM | CM | CM | Li_ | |
X | o | X | X | X | ω |
o | o- | o- | C_J | o | |
co |
Ή Q) Lm «-* O CL CL 'GJ O tn υ benzil-oxi-karbonil
-19199126 «θ’
CZ m
ög ro ιη χο
4-» ro
4->
X ro
Ν •ro r-d
X) •TO
4-» ro
CM £E ro ra E χ *ro r—I N '0) W CL U o <r to
s—\ | r\ | ZX | z—x | z—x | |||||
P“t | r—t | rH | «—1 | r—t | |||||
E | Ξ | E | C= | c | E | ||||
O | O | O | O | □ | c | ||||
r- | X | CO | •Γ-α | X | X | C-i ' | |||
CM | v_z | \S | X_Z | ro | x-z | X | |||
<± | k | ·-4 | f—1 | ||||||
l—1 | 1—i | o | o | M3 | a | o | Cl | o | _Y |
r- | m | Ό | r- | co | m | in | 1 | ||
— | <— | r—1 | r—1 | r—t | m | ||||
+J | 4_) | +-» | 4-» | -H | 4-» | -H | 4-> | 4-» | 4-> |
Ut | í-i | u | • (-1 | Ui | t4 | U | U | Í4 | tt |
o | o | o | a | O | O | o | O | □ | O |
zx | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
tn | in | in | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn |
ω | u | o | o | o | o | υ | a | υ | □ |
*:□ | -:d | V.3 | *ZJ | ÍZJ | ΐΟ | ||||
+j | 4—> | 4-» | 4-> | 4-» | 4-» | 4-» | 4-» | 4-z | 4-> |
CD | C) | □ | ω | G) | CD | CD | CD | CD | ω |
r*4 | r-d | (-1 | r-4 | r—t | r*4 | r—t | r—t | »—t | r-d |
CL | Q | a | a | a | a | a | a | 'a | a |
MD | X | •ej | '5D | SU | 'CU | Ό | Ό | su | su |
3Í | _* | .Y | DsT | .Y | _Y | ||||
/->. | Z~~» | z~x | z~x | z—\ | z~\ | z-x. | ^-x | ||
r—1 | Ü | _Y | _Y | X | -X | ||||
x_z | <_/ | </ | x_z | X-Z | X-Z | X_Z | |||
o | o | o | O | o | |||||
tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn |
XXX ívj rsi X
X x
D | o | O | o | |
ω | ω | ω | ω | m |
m | m | m | m | X |
X | _u | u_ | Lu | CM |
o | O | CJ | ω | ω |
t-ί ο
a ο
-Η ω
γ-Μ a
MU
DÉ ζ-χ
Ο) ο
tn
Ε
Ο £5
XXX
XXX
in | o | a | |
X | o | CJ | m |
CM | m | m | X |
ω | X | X | P |
o | t_j |
in κο r·* m m in r—< r-{ r—1 c
ο
X u
CD
I
N c
υ
X
II hxl
-20199126 a
*C0
z—\ | z~\ | e | Z“s | z> | ||||
o | • | • | z—s | • | ||||
i—1 | »“4 | XJ | c4 | • | r4 | |||
ε | E | E | e | ι—1 | E | |||
CJ | o | O | O | o | E | D | ||
o | X | Sű | XJ | n | o | f4 | ||
s«z | ^Z | IA | i”) | X-' | \^Z | a | 'h-z | |
—4 | CO | x^z | ||||||
a | o | o | —4 | ·& | CO | \O | ||
o | <r | JA | o | \D | CM | LA | CM | |
i-H | i—4 | a | m-4 | ι—1 | 0\ | r-4 | ||
JÉ | ||||||||
4-» | ||||||||
P | P | 4-» | P | P | 4-» | 4-» | P | |
O | Lj | P | P | P | P | (-1 | P | P |
α | o | Q | O | O | O | O | o | O |
o | a | a | a | a | a | a | a | a |
(Π | o | o | o | o | o | □ | o | o |
□ | in | in | tn | in | in | in | in | in |
□ | u | □ | ü | α | □ | o | o | |
P | 23 | £3 | '3 | 53 | 53 | 53 | 53 | 53 |
ω | P | P | p | Ή | P | +z | p | P |
»-4 | ω | υ | ül | Ül | Ül | Ül | ω | Ül |
a | r—( | r—4 | »-4 | r-4 | ip | r-4 | r4 | |
'01 | a | a | a | a | a | a | a | a |
Ό1 | SP | SP | SP | sp | SP | SP | SD | |
JÉ | JÉ | JÉ | JÉ | JÉ | .X | jé | X | |
X | z~x | z—\ | z~x | y-\ | z—x | |||
\_z | CD | C | c | o | O | a | CL· | σ |
s-z | \-Z | \»z | ''S | X^z | s_z | x^z· | ||
o | o | O | o | |||||
< | CO | ω | CO | CO | un | un | un | un |
XXX
X
GJ σ
\Ű
Z~X | Z—k | z-x | |||||
»“4 | <4 | r4 | r-4 | r4 | r-4 | r-: | |
E | E | C | C | E | c | E | |
O | O | δ | δ | O | δ | O | |
a | X3 | -O | a | X | a | a | |
x_z | X | x_z | x_z | s-z | V-Z | x^Z | <-z |
r* | |||||||
CM | CM | CD | o | CO | CM | o | |
LA | A | Γ'» | CD | z4 | 4? | r- | |
r-4 | i—4 | r-4 | CM | r4 | r-4 | r-4 | |
4-» | P | 4-» | 4-» | 4-» | 4-» | 4-» | P |
P | (-1 | P | P | P* | P | t_l | t-i |
O | O | o | □ | o | o | O | O |
a | a | a | a | a | a | a | a |
o | o | o | o | o | o | o | o |
ω | in | in | in | in | (Λ | in | in |
u | u | u | o | u | U | u | u |
'o | 53 | 53 | 53 | 53 | 53 | 53 | xz> |
P | P | P | P | 4-» | P | p · | P |
Ül | 01 | 01 | 01 | XI | 01 | 01 | 01 |
»—4 | r-4 | i—4 | r-4 | i—4 | r-4 | —4 | P |
a | a | a | a | a | a | a | a |
sp | SP | *01 | SP | SP | SP | SP | SP |
jé | JÉ | JÉ | JÉ | jé | JÉ | x | |
z~\ | r-\ | s-\ | z~\ | z”\ | z\ | z-x | Z'-X |
a | ρ | P | P | P | P | P | in |
K_z | X_Z | x^z | kZ | v»z | v-z | S-Z | <_z |
O | O | o | o | ||||
CO | un | co | un | ω | un | un | un |
XXX (s) kőpletíí csoport 104 (boml.
XXX
IA | LA | IA | |||
o | o | ιΑ | X | X | X |
Cí | l_l | X | Cm | CM | CM |
rA | fA | CM | CJ | u | ω |
X | X | CJ | |||
ω | ω |
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (1) általános képletű benzimidazolszármazékok, valamint azok bázisokkal és savakkal képzett, fiziológiailag elfogadható sóinak az előállítására — az (1) általános képletben a,) R1 és R2jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, 1—5 szénatomos alkilkarbamoilcsoport, adott esetben trimetil-szilil-, trifluoracetil- vagy benziloxikarbonilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy a2) R1 és R2 együttesen 4-, 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy kettőskötést tartalmazó alkilénláncot vagy ftaloidcsoportot alkot,b) R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, trifluormetilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-Y képletű csoport, amelyben Y oxigénatomot vagy -(CH2)m-képletű csoportot jelent és m jelentése 0 vagy 1, vagy -SO2NRR12 képletű csoport, vagyc) R4, R5 és R6 jelentése a fenti, R‘ jelentése az a,) alatt megadott, és R2 és R3 együttesen -CH=CH- vagy -(CH2)m képletű láncot alkot, ahol m jelentése 1—5, d,) R5 és R6 jelentése a b) pont alatt megadott és R3 és R4 együttesen -CH2CH2CH2- vagy -CH2CH2CH2CH2- képletű csoportot alkot, vagy d2) R3 jelentése a b) vagy c) pont alatt megadott, R6 jelentése a b) pont alatt megadott, és R4 és R5 együttesen 1—4 tagú alkilénláncot alkot, amelyben egy vagy két metiléncsoport oxigénatommal lehet kicserélve, vagy a két kapcsolódó szénatommal együtt anellált benzolgyűrűt képez, vagy d3) R3 jelentése a b) vagy e) pont alatt megadott,R4 a b) pont alatt megadott ésR5 és R® együtt -(CH2)- vagy -(CH2)4képletű láncot alkot,h) R1 és R12 hidrogénatomot jelent vagy együttesen tetra- vagy pentametiléncsoportot alkot,i) A jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport,k) R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos trifluoralkilcsoport, 1—6 szénatomos alkil-Y’- vagy fenil-Y’-képletű csoport, ahol Y’ jelentése oxigénatom, szulfonil-, szulfoniioxi-csoport és a fenilcsoport metoxicsoporttal vagy fluoratommal lehet szubsztituált, vagy amennyiben R13 és R14 szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, R3 és R4 dj) pont alatt megadott jelentésével is rendelkezhetnek, és1) R15 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy 1—4szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R13, R14 és R15 jelentése a fenti és Q1 jelentése kilépő csoport vagy -SH csoport— egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R , R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése a fenti vagy R1 és R2 jelentése védőcsoport, és Q2 jelentése Q,=-SH esetén kilépő csoport, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk vagyb) R‘ és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet — a íVI) általános képletben R3, R4, R5, R6, R13, R14 és R15 jelentése a fenti és A jelentése kénatom — redukálunk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése -S- vagy -SO-csoport, A helyén -SÓ- vagy -SO2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté oxidálunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk.(Elsőbbsége: 1986.08.22.)
- 2. Eljárás (I) általános képletű benzimidazol származékok, valamint azok bázisokkal és savakkal képzett, fiziológiailag elfogadható sóinak az előállítására — az (I) általános képletben a,) R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1—
- 3 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, 1—5 szénatomos alkilkarbamoilcsoport, adott esetben trimetilszilil-, trifluoracetil- vagy benziloxikarbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy a2) R1 és R2 együttesen 4-, 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy kettőskötést tartalmazó alkilénláncot alkot,b) R3, R4, Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkil-Y-képletű csoport, amelyben Y oxigénatomot vagy -(CH2)m-képletű csoportot jelent és m jelentése 0 vagy 1 vagy -SO2NR“R12 képletű csoport, vagyc) R4, Rs és R6 jelentése a fenti, R'jelentése az at) alatt megadott, és R2 és R3 együttesen -(CH2)m-képletű láncot alkot, ahol m jelentése 1-től 5-ig terjedő egész szám, vagy d|) R5 és R6 jelentése a b) pont alatt megadott és R3 és R4 együttesen -CH2CH2CH2vagy -CH2-CH2-CH2-CH2- képletű csoportot alkot, vagy d2) R3 jelentése a b) vagy c) pont alatt megadott,R6 jelentése a b) pont alatt megadott és R4 és R5 együttesen 1—4 tagú metilénláncot alkot, amelyben egy vagy két metilcsoport oxigénatommal lehet kicserélve, vagy a két-22199126 kapcsolódó szénatommal együtt anellált benzolgyürűt képez, vagy d3) R3 jelentése a b) vagy c) pont alatt megadott,R4 jelentése a b) pont alatt megadott és R5 és R® együttesen -(CH2)3- vagy (CH2)4-képletű láncot alkot,h) R11 és R12 hidrogénatomot jelent vagy együttesen tetra- vagy pentametilénláncot alkot,i) A jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport,k) R13 és R'4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-Y’vagy fenil-Y’- képletű csoport, ahol Y’ jelentése oxigénatom, szulfoniloxi- vagy szulfonilcsoportl) R15 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R13, R14 és R15 jelentése a fenti és Q’ jelentése kilépő csoport vagy -SH csoport — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R , R2, R3, R4, R5 és R® jelentése a fenti vagy R* és R2 jelentése védőcsoport, és Q2 jelentése Q*=-SH esetén kilépő csoport, Q'=kilépó csoport esetén -SH csoport, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagyb) R' és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet — a (VI) általános képletben R4, R5, R®, R13, R14 és R1’ jelentése a fenti és A jelentése kénatom — redukálunk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése -S- vagy -SO-csoport, A helyén -SOvagy -SO2- csoportot tartalmazó (I) általá5 nos képletű vegyületté oxidálunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk.(Elsőbbsége: 1985.08.24.)10 3. Eljárás a gyomorsav elválasztását gátló, gyomor- és bélrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az I. igénypont szerint elő15 állított (1' általános képletű benzimidazol származékot vagy fiziológiailag elfogadható sóját — az (I) általános képletben R', R2, R3, R4, R\ R®, R , R14, R15 és A jelentése az T. igénypont tárgyi körében megadott — a szo20 kásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1986.08.22.)
- 4. Eljárás a gyomorsav elválasztását gát25 ló, gyomor- és bélrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint elő állított (I) általános képletű benzimidazol3Q származékot vagy fiziológiailag elfogadható sóját — az (I) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5, R®, R13, R14, R15 és A jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott — a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve35 gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853530342 DE3530342A1 (de) | 1985-08-24 | 1985-08-24 | Substituierte toluidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
DE19863610609 DE3610609A1 (de) | 1986-03-29 | 1986-03-29 | Substituierte toluidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT44242A HUT44242A (en) | 1988-02-29 |
HU199126B true HU199126B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=25835350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU863659A HU199126B (en) | 1985-08-24 | 1986-08-22 | Process for producing substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0213474B1 (hu) |
JP (1) | JPH0791276B2 (hu) |
KR (1) | KR940005020B1 (hu) |
AR (1) | AR243167A1 (hu) |
AT (1) | ATE85328T1 (hu) |
DE (1) | DE3687675D1 (hu) |
DK (1) | DK401586A (hu) |
ES (1) | ES2001389A6 (hu) |
FI (1) | FI89910C (hu) |
GR (1) | GR862180B (hu) |
HU (1) | HU199126B (hu) |
IE (1) | IE59587B1 (hu) |
IL (1) | IL79813A0 (hu) |
NO (1) | NO169169C (hu) |
NZ (1) | NZ217322A (hu) |
PH (1) | PH24073A (hu) |
PT (1) | PT83240B (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3773240D1 (de) * | 1986-03-28 | 1991-10-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
EP0251536A1 (en) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | FISONS plc | Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors |
IT1222412B (it) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
CA1322005C (en) * | 1987-11-25 | 1993-09-07 | Robert N. Young | Benzoheterazoles |
EP0318085A3 (en) * | 1987-11-25 | 1990-03-14 | Merck Frosst Canada Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
JP2564162B2 (ja) * | 1988-02-12 | 1996-12-18 | 日本ケミファ株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
ES2047451B1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-10-01 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica oral estable. |
KR20040028815A (ko) * | 2004-01-07 | 2004-04-03 | 화인고무(주) | 접착제를 사용하지 않는 사출 및 열융착을 가능하게하는인조피혁 |
CN115433167B (zh) * | 2022-11-10 | 2023-03-24 | 中国药科大学 | 具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物、其制备方法、药物组合物和医药用途 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE332167C (de) | 1918-08-09 | 1921-01-26 | Chem Fab Vorm Goldenberg | Glyzerinersatz |
BE788805A (fr) | 1971-09-22 | 1973-01-02 | Lafon Victor | Nouveaux derives antalgiques de la serie des arylamines soufrees |
SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
US4472409A (en) | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
DE3333314A1 (de) | 1983-09-15 | 1985-03-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
GB8417271D0 (en) * | 1984-07-06 | 1984-08-08 | Fisons Plc | Biologically active nitrogen heterocycles |
CA1341314C (en) | 1984-07-06 | 2001-11-06 | David Cox | Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole |
AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
DE3509333A1 (de) | 1985-03-15 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
EP0204215B1 (en) * | 1985-05-24 | 1993-08-11 | G.D. Searle & Co. | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines |
WO1987001114A2 (en) * | 1985-08-21 | 1987-02-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New amines, process for their manufacture, their use and medicines containing them |
-
1986
- 1986-08-01 AR AR86305006A patent/AR243167A1/es active
- 1986-08-12 AT AT86111104T patent/ATE85328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 DE DE8686111104T patent/DE3687675D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-12 EP EP86111104A patent/EP0213474B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-21 FI FI863382A patent/FI89910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 PT PT83240A patent/PT83240B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 IE IE225886A patent/IE59587B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NO NO863389A patent/NO169169C/no unknown
- 1986-08-22 PH PH34172A patent/PH24073A/en unknown
- 1986-08-22 GR GR862180A patent/GR862180B/el unknown
- 1986-08-22 KR KR1019860006949A patent/KR940005020B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 ES ES8601270A patent/ES2001389A6/es not_active Expired
- 1986-08-22 HU HU863659A patent/HU199126B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NZ NZ217322A patent/NZ217322A/xx unknown
- 1986-08-22 IL IL79813A patent/IL79813A0/xx unknown
- 1986-08-22 JP JP61195738A patent/JPH0791276B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-22 DK DK401586A patent/DK401586A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL79813A0 (en) | 1986-11-30 |
FI863382A (fi) | 1987-02-25 |
JPH0791276B2 (ja) | 1995-10-04 |
PT83240B (pt) | 1989-03-30 |
DK401586D0 (da) | 1986-08-22 |
GR862180B (en) | 1986-12-23 |
AU6174586A (en) | 1987-02-26 |
NO863389D0 (no) | 1986-08-22 |
FI89910C (fi) | 1993-12-10 |
ES2001389A6 (es) | 1988-05-16 |
PH24073A (en) | 1990-03-05 |
JPS6251671A (ja) | 1987-03-06 |
EP0213474A2 (de) | 1987-03-11 |
EP0213474B1 (de) | 1993-02-03 |
PT83240A (de) | 1986-09-01 |
NZ217322A (en) | 1990-02-26 |
AR243167A1 (es) | 1993-07-30 |
AU595231B2 (en) | 1990-03-29 |
IE59587B1 (en) | 1994-03-09 |
DK401586A (da) | 1987-02-25 |
FI89910B (fi) | 1993-08-31 |
EP0213474A3 (en) | 1987-05-20 |
KR870002087A (ko) | 1987-03-30 |
NO169169C (no) | 1992-05-20 |
HUT44242A (en) | 1988-02-29 |
ATE85328T1 (de) | 1993-02-15 |
NO863389L (no) | 1987-02-25 |
FI863382A0 (fi) | 1986-08-21 |
KR940005020B1 (ko) | 1994-06-09 |
NO169169B (no) | 1992-02-10 |
DE3687675D1 (de) | 1993-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4197307A (en) | 2-Alkylthio-, 2-alkylsulphinyl- and 2-alkylsulfonyl-6-phenylbenzimidazoles as anthelmintic agents | |
US4520025A (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
CZ99797A3 (en) | Purine and guanine compounds as pnp inhibitors | |
SK91795A3 (en) | Six-member nitrogen-containing heteroaryl oxazolidinones their use and medicaments containing these matters | |
IL81609A (en) | Compositions 2-) Picolylthio (thianoimidazole and analogues, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use to inhibit the secretion of acid in the stomach | |
PT683780E (pt) | Imidazopiridinas e sua utilizacao para o tratamento de doencas gastro-intestinais | |
EP0686636B1 (en) | Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
JPH1087629A (ja) | 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途 | |
NZ208024A (en) | Tricyclic ethers and pharmaceutical compositions | |
HU199126B (en) | Process for producing substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
KR100540623B1 (ko) | 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 | |
PT85793B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol | |
CZ386892A3 (en) | Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application | |
JPH11513993A (ja) | プロトン・ポンプ・インヒビター | |
US4205077A (en) | Benzimidazole sulphides as anthelmintic agents | |
US6093714A (en) | Tricyclic benzazepine compounds | |
KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
HUT70040A (en) | 4-iminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing thereof | |
JPS5877816A (ja) | 抗菌剤 | |
CS250249B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
FI93121C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 5H-pyrido/1',2':4,5/tiadiatsino/2,3-a/bentsimidatsoliumjohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0393574A2 (en) | Hexitol derivatives | |
JP2779206B2 (ja) | スルフェンアミド誘導体 | |
HU208539B (en) | Process for producing gastric acid secretion inhibition substituted thieni/3,4-d/-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔5,4―b〕ピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |