PT85793B - Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a novos compostos derivados de benzimidazol e aos processos para a sua preparação e também a composiçães farmacêuticas que os contêm.
De acordo com a invenção proporcionam-se compostos de fórmula I,
em que A é um anel heterocíclico ou carbocíclico completemente insaturado de 5 ou 6 membros,
B é um anel heterocíclico contendo azoto, completamente insaturado, de 5 ou 6 membros,
Σ é NR^, 0 ou S,
R^ é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído por -OCOR, n é 0 ou 1, R5» R6*
Rg,
e R10’ que podem ser iguais ou diferentes, escolhem-se entre hidrogé nio, alquilo, halogéneo, -SR, benzoilo, -H02» *'1®20R21 “^θ0Η ou um seu éster ou amida, ou alcoxi opcionalmente substituído por hidroxi ou por um grupo oxo opcionalmente protegido, ou em adição às significações anteriores, um par adjacente de ra dicais desde R^ até Rg ou desde R^ até R^q pode, em conjunto com os átomos do anel ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico ou carbocíclico, completamente insaturado, de 5 ou 6 membros, R14* o qual suporta substituintes R·,·,,
diferentes,
escolhem-se entre logéneo, -SR, benzoílo, -HOg, ter ou amida, os quais podem ser iguais ou hidrogénio, alquilo, alcoxi, ha -NRgQRg^ ou COgH ou 11111 seu es com a excepção de quando o anel A, o anel B ou o anel formado por um par adjacente de radicais desde R^ até Rg ou desde Ry até R-^θ fôr de 5 membros então, Rg, R^o ou R^, respectivamente, não têm significado, R1 e R2* ^ue podem ser ou diferentes, esco lhem-se entre hidrogénio ou alquilo, ou, em conjunto com os á tomos de carbono do anel ao qual estão ligados, podem formar um anel de benzeno ou de piridina, suportando o referido anel substituintes R^, Rj_g,
R15’ R16* R17 e R18* que P°dem 3er ou rentes, escolhem-se entre hidrogénio, alquilo, halogeneo, benzoílo, alcoxi, -JfOg, ^20^21 ou ”®°2H ou 11111 seu amida, ou
-SR.
ou adz em adição às significações anteriores, um par jacente de radicais R^^, R^g, R^y e R^g, em conjunto com os a tomos de carbono do anel ao qual estão ligados, pode formar um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros,
RgQ θ R21* ^ue P°dem ser íS®·®^ ou diferentes, es colhem-se entre hidrogénio, alquilo, fenilo ou, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, podem formar um anel saturado de 5 ou 6 membros, podendo o referido anel conter um hetero-átomo adicional,
- 3 R é hidrogénio, fenilo ou alquilo opcionalmente substituído por fenilo, na condição de quando R^ e &>» em coníJull’l'0 com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, formarem um anel de benzeno, A fôr um anel de benzeno e B for um anel de piridina, então
i) quando os radicais de R^ a Rg e de Ry a R-^θ são diferentes de alcoxi substituido por OH ou por um grupo oxo protegido opcionalmente, um par adjacente de R^ a Rg ou de R^^ a Rnão formam um carbocíclico de 5 membros completamente insaturado ou um anel heterociclo contendo azoto ou um anel heterociclo contendo enxofre ou oxigénio de 5 ou 6 membros completa mente insaturado, ou um par adjacente de Ry a R^q não formam um anel heterociclo de 5 ou 6 membros completamente insatura- do e cada de R^ a R(
^®20R21 em ^ue ^20 e ^21 em co^unto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado de 5 ou 6 membros, que podem conter um heteroátomo adicional, então pelo menos um de R^ a R^q é seleccionado de entre alquilo, alcoxi, SR ou
E®20^21 ^uan^° &20 e ®21 que P°dem ser ^SUais ou diferentes são hidrogénio, alquilo ou fenilo, e
da um, hidrogénio e um dos radicais desde Ry até R^q for um grupo metoxi na posição para em relação ao átomo de azoto do anel, os restantes radicais desde Ry até R^q não são, cada um, hidrogénio, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com a invenção também se proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer
- 4 A
a) a oxidaçao selectiva de um composto de formula I em que n é 0, num composto correspondente de fórmula I em que n é 1,
Da modificação de um composto de fórmula I contendo um ou vários grupos convertíveis num grupo -GHgOH QU 0=0, pa ra um composto de fórmula I contendo um grupo -NH2, -OHgOH ou 0=0,
c) a reacção de um composto de fórmula I no qual X é NR^ em que é hidrogénio, com um composto RggZ 110 ^ua^- R22 ^em a significação anteriormente definida para R-.g, com a excepção de nao poder ser hidrogénio, e Z ser um grupo removivel adequado,
d) a reacção de um composto de fórmula II,
e X têm as
II
no qual R^,
composto de formula m, significações anteriores,
com um
III no qual R^, R^, R^, Rg, cações anteriores, e
R10’
A e B têm as signifi um dos grupos D e E é -SH ou S e o outro é um grupo removível adequado, ou as
no qual os radicais desde R^ até significações anteriores, com um composto
Rg, n, X e de formula
A têm
V,
R«y
Rg no qual os radicais desde Ry até R^q e B possuem as significações anteriores, e quando pretendido ou necessário se converter o composto resultante de fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa.
A oxidação selectiva do processo a) pode efectuar -se num solvente que se;ja inerte nas condições de reacção, por exemplo o acetato de etilo, dicloro-metano, clorofórmio ou uma mistura sua. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura inferior à do ambiente, por exemplo entre -20° e
- 6 +20° C. Os agentes cie oxidação adequados para utilização na reacção são o peroxido de hidrogénio, os perácidos, por exemplo o ácido m-cloro-perbenzóico; ou t-butil-hidro-peróxido na presença de um catalisador adequado, por exemplo acetonato de vanadil-acetLlo, ou periodatos, por exemplo o periodato de sódio em álcool aquoso, por exemplo metanol.
A modificação de um grupo noutro do processo b) pode ser a redução selectiva, por exemplo -N02 em -NHg ou HC=O em CH2-0H, ou a hidrólise selectiva, por exemplo de um grupo carbonilo protegido em C=0. A redução selectiva de -N02 em jNHg pode, por exemplo, efectuar-se quimicamente sob condições alcalinas, utilizando por exemplo hidrazina e níquel de Raney, mas efectua-se de preferência utilizando hidrogénio e um catalisador, por exemplo Pt02 em etanol, como meio de reac, ção. A redução selectiva de CH=O em CH20H pode efectuar-se, por exemplo, utilizando boro-hidreto de sódio. A hidrólise se> lectiva efectua-se de preferência numa solução aquosa sob con dições ácidas.
No processo c) o grupo removível adequado pode ser, por exemplo, halogéneo (cloro ou iodo), e a reacção pode efectuar-se num solvente ou numa mistura solvente que seja inerte nas condições de reacção, por exemplo dimetil-formamidai na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio e a uma temperatura compreendida entre 15 - 35° C, por exemplo a 20 - 25° C.
Para o processo d) o grupo de remoção adequado po de ser uma sulfona, por exemplo -SOgMe, ou um átomo de haloge neo, por exemplo cloro ou bromo. A reacção pode efectuar-se em qualquer solvente adequado, por exemplo N,N-dlmetil-formamida, Ν,Ν-dímetil-acetamida ou metanol, a uma temperatura opcionalmente elevada e pode ocorrer na presença de um catalisa dor, por exemplo Cu ou um aceitador de ácido, por exemplo car bonato de potássio. É preferível que D seja um grupo removí- 7 -
vel adequado e que E seja SH ou S-.
A reacção do processo e) pode efectuar-se em qual quer solvente adequado, por exemplo água, e a uma temperatura compreendida entre 50° - 100° C, por exemplo a 80° C aproxima damente·
Os compostos da fórmula II podem preparar-se a partir de compostos conhecidos utilizando técnicas convencionais conhecidas de per si, por exemplo, os compostos de fórmu la II nos quais Σ é BH e D é SH ou S- podem preparar-se, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula VII,
VII no qual e Rg possuem as significações anteriores, com CSg. A reacção efectua-se de preferência sob uma atmosfera de azoto e a uma temperatura compreendida entre 50° - 80° C. Os compostos de formula II em que D é uma sulfona, por exemplo -SOgMe, podem preparar-se a partir do correspondente composto de tiol, por exemplo fazendo primeiro a reacção com iodeto de metilo e carbonato de potássio em dimetil-formamida a uma temperatura compreendida entre 0 - 50° C, se guindo-se um tratamento com Oxona (Marca Comercial Registada da DuPont Co., peroxi-mono-sulfato) em metanol aquoso a uma temperatura compreendida entre 0 - 50° C.
Os compostos de Formula III podem preparar-se a partir de compostos conhecidos utilizando técnicas convencionais conhecidas de per si, por exemplo, os compostos de fórmu la III em que E é -SH ou S“ podem preparar-se utilizando a via seguinte:
VIII VHIa em que os radicais desde R^ até A e B possuem as significações anteriores.
A oxidação do passo 1 pode efectuar-se conforme descrito para o processo a) anterior. 0 passo 2 pode efectuar -se, por exemplo, com ácido trifluoro-acético e trietil-amina em metanol. Sob condições de oxidação (por exemplo na presença de ar) pode ocorrer como sub-produto do passo 2 um dissulfeto. 0 dissulfeto pode converter-se no sulfeto correspondente por redução. Os reagentes adequados para esta redução são o boro-hidreto de sódio e o ciano-boro-hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula VIII podem preparar-se por uma reacção de ligação ou de ciclização conforme se indica a seguir.
a) Ligação
Reacção de um composto de fórmula U
na qual os radicais desde R^ até Rg e A possuem as significações anteriores e G é um ião de metal (por exemplo lítio) ou um reagente de Grignard (por exemplo MgBr), com um composto de fórmula Va ou o seu Ν’-oxido ou derivado orto-halo (por exemplo o-fluor),
Va na qual os radicais desde Ry até R^q e B possuem as significações anteriores.
b) Ciclização
Reacção de um composto de fórmula X
- 10 na qual Z é um grupo removível adequado, por exemplo cloro, com, por exemplo,
i) quando o anel B fôr piridina, CH^-C(O)-CH=:CH-OMe, seguindo-se HH-j, ou ii) quando o anel B fôr imidazol, NHgCCRy)=C(Rg)RH2, em que Ry e Rg possuem as significações anteriores.
Os compostos de fórmula IV podem preparar-se por diazotação de um composto de fórmula VI,
em que os radicais desde R^ até Rg, Σ, n e A possuem as significações anteriores. A diazotação pode efectuar-se em qualquer solvente adequado, por exemplo água, na presença de ácido, por exemplo ácido clorídrico, a uma temperatu ra compreendida entre 0 - 15° C, por exemplo inferior a 5o 0, e com um nitrito de metal alcalino, por exemplo nitrito de so dio.
Os compostos de formula VI ou sao conhecidos ou podem preparar-se por processos convencionais conhecidos de per si, por exemplo por processos análogos aos processos a),
b), c) ou d) anteriormente descritos para a preparação de com postos de fórmula I.
Os compostos de fórmulas V, Va, VII, IX e Σ ou são conhecidos ou podem preparar-se por processos convencio- 11 nais conhecidos de per si
Os compostos de fórmula I, e os seus intermediários, podem isolar-se a partir das suas misturas de reacção utilizando técnicas convencionais.
Alguns dos compostos de fórmulas III, VIII e VlIIa são novos e proporcionam-se estes novos compostos para utilização como intermediários na síntese de compostos de for mula I conforme atrás definido.
Em particular, os compostos de fórmula Illa,
Illa
r9 na qual Ee é SH, S”, SMe ou SOMe, o anel A é um ® * anel de benzeno ou tiofeno, os radicais desde R^ ate Rg possuem as significações anteriores e o anel B ou e um anel de piridina que suporta substituintes desde Ry até R-^θ conforme atrás definido com a excepção de um par adjacente de radicais desde Ry até R^q não poder, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formar um anel, ou o anel B e um par adjacente de radicais desde Ry até R^q formem um grupo 1-isoquinolinilo, 2-imidazo/”l, 2-a__7piridina ou 2-H-alquil
-benz-imidazoilo,
- 12 são novos e proporcionam-se para utilização como intermediários na síntese de compostos de fórmula I conforme atrás definido.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I englobam os sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados, por exemplo com um ácido halidrico, sul fúrico, alcano-sulfónico, tartárico ou cítrico. Também se pro porcionam, quando o composto de fórmula I suporta um grupo -COOH, ou outro grupo ácido, sais com bases orgânicas ou inor gânicas adequadas, por exemplo sais de amónio, metal alcalino, metal alcalino-terroso, alquil-amino, etc. 0 próprio núcleo de benzimidazol é ácido e pode formar sais com bases apropria das conforme referido.
Também se proporcionam compostos de fórmula I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização co mo farmacos, por exemplo para utilização como agentes citopro tectores, no tratamento ou profiláxia de estados inflamatórios, como protectores das mucosas, ou na prevenção ou inibição de secreção do áoido gástrico.
Os compostos de fórmula I, e os seus sais farmaoeuticamente aceitáveis, são úteis porque possuem actividade farmacológica nos animais; em particular são úteis porque têm propriedades citoprotectoras, são úteis no tratamento ou profiláxia de estados inflamatórios e/ou para evitar ou inibir a secreção de ácido gástrico, por exemplo no ensaio referido em Am. J. Physiol., 1982, 243(6). G5O5-51O. Os compostos de fórmula I também são úteis como intermediários na síntese de outros compostos químicos.
Deste modo os novos compostos são indicados para utilização na prevenção ou inibição de secreção de ácido gástrico, e/ou estados que normalmente impliquem o excesso de se ereção de ácido gástrico, por exemplo úlceras pépticas, duode nais, gástricas, recorrentes ou crónicas, dispepsia, duodenite, sindroma de Zollinger-Ellison, refluxo do esófago e trata mento de hemorragias, por exemplo por erosão de úlceras do tracto gastro-intestinal superior, especialmente quando não está envolvido um vaso sanguíneo principal. Os compostos também se podem utilizar para tratar gastrite ou dispepsia associada com a administração de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, na profiláxia de hemorragias gastro-intestinais originadas por ulceração nervosa em pacientes gravemente doen tes ou queimados, na profiláxia de hemorragia recorrente em pacientes com úlceras pépticas que sangram, antes da anestesia geral em pacientes que apresentem o sindroma de aspiração de ácidos (sindroma de Mendelson) e para reduzir as hipóteses de hemorragia em pacientes com leucémia, doença de rejeição por transplantaçao ou com grave deficiência hepatica. Os esta dos anteriores podem tratar-se quer estejam ou não associados com o excesso de secreção de acido gástrico.
Os compostos também se podem utilizar para tratar a cólera, paratifo, diarreia esporádica, diarreia induzida por toxinas e catárro gástrico local.
Os novos compostos também são indicados para utilização como agentes citoprotectores, especialmente para o tracto gastro-intestinal, e podem utilizar-se para o tratamen to ou prevenção de uma doença inflamatória gastro-intestinal não neoplastica, não induzida por acido gástrico, não induzida traumáticamente, por exemplo, a doença de Crohn, doença dos intestinos inflamados, enterite infecciosa, colite, colite ulcerativa, colite pseudomembranosa, diverticulite, e doen ças inflamatórias alergénias e radiológicas·
Os compostos também são indicados para utilização no tratamento ou profiláxia de estados inflamatórios nos mamí feros, incluindo o homem, especialmente aqueles que envolvam os enzimas lisosimais. Os estados que se podem referir especi ficamente são : artrite reumatoide, gota, eczema, poli-serosi te e alveolite alérgica.
Os modelos de utilização terapêutica que se podem referir são:-
a) Uma dose elevada inicialmente, durante 2-4 semanas por exemplo, seguida por uma terapia de manutenção com uma dose in ferior depois de o estado ter melhorado, por exemplo depois de a úlcera ter cicatrizado,
b) Tal como na alínea a) anterior, mas a terapia de manutenção inclui outro agente citoprotector, por exemplo um derivado de PGEg,
c) Uma terapia combinada, utilizando uma dose baixa de um com posto da invenção em associação com uma dose baixa, bem tolerada de outro agente citoprotector e/ou em anti-ácido,
d) Um doseamento intermitente, de dois em dois dias por exemplo, pode ser adequado como terapia de manutenção.
Para as utilizações atrás referidas a dosagem administrada variará evidentemente de acordo com o composto uti lizado, o modo de administração e com o tratamento pretendido. Todavia, de um modo geral, obtêm-se resultados satisfatórios quando se administram os compostos numa dosagem compreendida entre 10^M e 10“^M no ensaio referido em Am. J. Physiol, 1982, 243(6), G5O5-G51O. Para o homem a dosagem diária total indicada está compreendida entre cerca de 1 mg e 3000 mg, de preferência entre 5 e 500 mg, e mais preferencialmente entre cerca de 10 mg e 200 mg, os quais se podem administrar em doses divididas uma a seis vezes por dia ou numa forma de liber tação contínua. Deste modo, as formas de dosagem unitária ade quadas para administração englobam entre 1,0 mg e 600 mg apro ximadamente de composto misturado com um adjuvante, veiculo ou diluente sólido ou líquido farmaceuticamente aceitável.
- 15 Os compostos de formula I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem uma ou várias das vantagens seguintes. São absorvidos mais facilmente, possuem uma viabilidade biológica acrescida, são mais estáveis próximo de pH neutro, são menos irritantes para o tracto gastrointestinal, são de acção mais específica, possuem menores efeitos secunda rios tóxicos, são mais rapidamente activados por ácido, por e xemplo o ácido gástrico, são mais estáveis aos ácidos, por exemplo o ácido gástrico, proporcionam resultados mais vantajo sos, por exemplo na Ensaio da Ratazana de Shay” conforme des crito por H Shay e outros em “Gastroenterology, 43-61 (1945), ou possuem outras propriedades vantajosas quando comparados com compostos conhecidos de estrutura semelhante.
anel A pode ser um anel carbocíclico ou um anel heterocíclicó contendo 0, S ou N. Quando o anel A for um anel heterocíclico é preferível que contenha um heteroátomo. Os grupos específicos que o anel A pode representar englobam o furano, piridina, benzeno ou tiofeno. É preferível que o anel A seja um anel de benzeno ou tiofeno. Quando o anel A fôr um anel de piridina pode estar ligado ao grupo -S(0)n na posição 4 e ao anel B na posição 3, ou pode estar ligado ao grupo -8(0) na posição 3 e ao anel B na posição 2. Quando o anel A for um anel de tiofeno pode estar ligado ao grupo -S(0)n na posição 2 e ao anel B na posição 3 ou pode ser ligado ao grupo -S(0)n na posição 3 e ao anel B na posição 2.
anel B pode oonter 1 ou 2 heteroátomos adicionais e de preferência 1 ou 2 átomos de azoto adicionais. É particularmente preferêncial que o anel B seja um anel de piri dina ou imidazol. Quando o anel B fôr um anel de imidazol pode estar ligado ao anel A na sua posição 2 ou 4. Quando o anel B fôr um anel de imidazol pode ser R-substituido, por exemplo N-alquilado. Quando o anel B fôr um anel de imidazol ligado ao anel A na sua posição 2 é preferível que seja um imidazol N-metilado.
É preferível que X seja 0 ou mais preferencialmen t e NR-^g · pode ser metilo ou de preferência hidrogénio.
preferível que n seja 1.
Quando qualquer dos radicais desde R^g até R^g for halogéneo, pode ser cloro ou fluor.
Quando qualquer dos radicais desde R^ até Rg2 ou R representar ou contiver um grupo que contenha carbono é pre ferível que esse grupo contenha até 10 átomos de carbono inclusive, e preferencialmente até 6 átomos de carbono inclusive.
Quando qualquer dos radicais desde Rg até R^g representar um éster é preferível que seja derivado de um álcool de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo que seja um éster metílico ou etílico.
Os grupos específicos Rg, R^, Rg, Rg, Ry, Rg, Rg e R^q englobam o hidrogénio, metilo, etilo, cloro, ®20^21» metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, etoxi substituido por OH, por um grupo oxo e por um grupo oxo protegido, por exemplo um cetal, em particular etileno-dioxi.
Quando um par adjacente de radicais desde Rg até Rg ou desde Ry até R^q, em conjunto com os átomos de carbono do anel a que estão ligados, formar um anel, é preferível que esse anel seja um anel carbocíclico e mais particularmente que seja um anel de benzeno. Quando um par adjacente de radicais desde Ry até R^q formar um anel desses, é preferível que o anel B seja um anel de piridina ou imidazol. Quando um par adjacente de radicais desde Ry até R1Q formar um anel é parti cularmente preferencial que formem com o anel B um grupo 1-isoquinolinilo, 2-imidazo/T’l, 2-a_7piridina ou mais particu- 17 larmente um grupo 2-benzimidazolilo.
Os grupos específicos R-^, R-^g, ou ^14 engl°“ bam o hidrogénio, halogéneo (por exemplo cloro) ou alcoxio
É preferível que R^ e Rg, em conjunto com os átomos de carbono do anel a que estão ligados, formem um anel de benzeno.
Os grupos específicos R-^, R^g, R^y bam o hidrogénio, metilo, metoxi, etoxi, cloro, benzoílo, metoxi-carbonilo e etoxi-carbonilo.
e R^g engloba’ ^JRgoRgi»
Quando um par adjacente de radicais desde R-^ até R^g formar um anel de 5 ou 6 membros, este pode ser saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado e pode conter 0, 1 ou 2 heteroátomos. É preferível que o anel seja carbocíclico ou que seja um anel heterocíclico que contenha oxigénio. É particularmente preferível que o anel seja um anel de benzeno ou um anel 1,3-dioxolan.
É paferível que os radicais desde R.^ até R^g sejam escolhidos entre hidrogénio, alquilo ou alcoxi.
Os grupos específicos Rg0 e Rg^ englobam os hidro génio, metilo e fenilo.
Quando Rg0 e Rg^, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um anel que contenha um he teroátomo adicional, é preferível que esse heteroátomo seja oxigénio. Quando RgQ e Rgp em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um anel é preferível que esse anel seja um anel pirrolidino ou morfolino.
Quando R^ e Rg formarem um anel de benzeno, A fôr um anel de benzeno e B fôr um anel de piridina, é preferível que pelo menos um dos radicais desde R^ a-fc® desde Ry até R10 e desde R^ até R14 seja escolhido entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, etoxi substituído por OH, por um grupo oxi ou por um grupo oxo protegido, ou -BRgçRg^ em que Rg0 e Rg^ representam metilo, fenilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formem um anel pirrolidino ou morfolino*
Quando o anel A for um anel de benzeno ligado ao grupo -S(0)n na posição 2 e ao anel B na posição 1 é particularmente preferível que o substituinte na posição 4 (isto é, posição para relativamente à posição de ligação ao anel B) se ja escolhido entre alquilo, -SR, ”^20^21 ou a^-coxi opcionalmente substituído por hidroxi ou por um grupo oxo opcionalmen te protegido.
Quando o anel B fôr um anel de piridina ligado ao anel A na posição 2, e preferível que o substituinte na posição 4 (isto é, posição para relativamente ao atomo N do anel) seja escolhido entre alquilo, -SR, -URg^Rg^ ou a^cox^· cpcionalmente substituido por hidroxi ou por um grupo oxo opcional mente protegido.
São particularmente preferenciais os compostos de fórmula I em que R^ e Rg, em conjunto com os átomos de carbono do anel aos quais estão ligados, formem um anel de benzeno que suporte substituintes R.^, R^g, R^y e Η^θ, X seja
R^ seja hidrogénio, n seja 1, A seja um anel de benzeno e o anel B seja um anel de piridina ligado ao anel A na posição 2 e possuindo um substituinte para relativamente ao átomo N do anel, escolhido entre alquilo, -SR, -^20^21 ou a^cox^· cpcionalmente substituido por hidroxi ou por um grupo oxi opcional mente protegido ou que o anel B seja um anel de imidazol liga do ao anel A na posição 2 e em que os substituintes nas posiçoes 4 e 5, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, formem um anel de benzeno que suporte subs tituintes R-q,
Os grupos específicos de compostos de fórmula I englobam
Rlla em R8a» R9a» R10a» ou •“I®20R21* que pelo menos um dos radicais R^r, Rga, Rya, Rlla e R12a se θ800^16 entre alquilo, alcoxi e cada um dos restantes grupos desde R^a até R^a é hidrogénio, halogéneo, -NOg, ou -COOH ou um seu ester ou amida, cada um dos radicais R^a, Rga, dem ser iguais ou diferentes, e hidrogénio, halogéneo, alquiou C00& ou um seu éster ou amida, R3a e R4a’ que p0_ lo, alcoxi, -NOg, “1JRaRi4.a R19’ R20 e R21’ possuem as significações anteriores, , Ra e R14a* que são hidrogénio, fenilo, ou podem ser iguais ou diferentes, alquilo,
na R6a’ z R7a’ R8a* drogenio, R10a
b) condição de, quando Rla R9a’ z R10a’ Rlla’ R12a, e R15a não e metoxi, R3a* R4a’ R5a» forem todos hi-
Ab ----Eb
em que A^ representa um anel heterocíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros contendo azoto, oxigénio ou enxofre, o qual está ligado ao grupo -S0- através de um átomo de carbono do anel, e o qual pode ser unido a um anel de benzeno,
E^ representa um anel heterocíclico totalmente in saturado de 5 ou 6 membros contendo azoto, o qual pode ser unido a um anel de benzeno, Rlb e R2b* os Qua:ÍJ3 Poã-em βθ37 iguais ou diferentes são hidrogénio ou alquilo, ou, em conjunto com os átomos de carbono a que es tão ligados, podem formar um anel de benzeno ou de piridina o qual por sua vez pode ser substituido por um ou vários substi tuintes R^a, Rga, R^a» R4a conforme atrás definido, possui a significação anterior,
c)
em que
R« . R, ~ . R,« « e pelo menos nm par adjacente de radicais
Rqgc* em con3uirto com os átomos do anel aos quais estão ligados, forma um anel heterocíclico ou carbo cíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros, e os restantes radicais desde Ηθθ ate R12c possuem as significações ante riormente indicadas para Ria,
A é um anel heterocíclico completamente insaturado de 5 ou 6 membros contendo azoto, anteriores,
R2a’ R3a e R4a Possuem as significações
Ryc e R8c possuem as significações dala ate R4a e, em aR6c> R7c e R8o’ em pode insaH5c H6o» das anteriormente para os radicais desde R.
dição, um par adjacente de radicais R^c, conjunto com os átomos do anel aos quais estão ligados, formar um anel turado de 5 ou heterocíclico ou carbocíclico totalmente 6 membros.
De acordo com a presente invenção também se proporciona uma composição farmacêutica constituída (preferencialmente uma proporção menor) por um composto de fórmula I,
- 22 ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingredien te activo, em mistura com um veículo, diluente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de adjuvantes, diluentes ou veículos aceitáveis são: para as pastilhas e grajeias; lactose, amido, talco ou ácido esteárico; para as cápsulas, ácido tartárico ou lactose; para os supositórios, ceras ou óleos naturais ou endurecidos; e para as injecções (ie
m. ou i.v.) ou clisteres, água, agentes tensio-activos e conservantes. Os compostos também se podem administrar transdermalmente, por exemplo numa base de unguento. 0 composto de fórmula I, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, possuem de preferência um diâmetro médio compreendido entre 0,01 e 10 micra. 0 composto com tais dimensões de partículas pode prepa rar-se por trituração ou por moagem seguindo-se, se necessário, a classificação da dimensão das partículas utilizando por exemplo um crivo. As composições também podem conter agen tes conservantes, estabilizadores e humectantes adequados, agentes de solubilização, edulcorantes, corantes e aromatizantes. Se desejado, as composições podem formular-se na forma de libertação contínua.
Quando pretendido, os compostos podem administrar -se em conjunto com um tampão anti-ácido (por exemplo em mistura com este).
São preferíveis as composições concebidas para se rem introduzidas por ingestão ou rectalmente e que libertem o seu conteúdo no intestino. São particularmente preferenciais as composições que possam passar através das partes ácidas do tracto gastrointestinal sem serem afectadas, por exemplo as formulações com revestimento entérico.
Alguns dos compostos de fórmula I são opticamente activos e podem resolver-se nos seus isómeros ópticos utilizando técnicas convencionais conhecidas de per si. Por isso a invenção proporciona os compostos na forma dos seus isómeros
- 23 ópticos, ou como misturas suas, por exemplo misturas racémicas.
Os compostos de fórmula I podem existir em formas tautoméricas e estas formas tautoméricas estão englobadas na definição dos compostos de formula I. Em particular quando Σ for e R^ fôr hidrogénio, os núcleos do imidazol podem existir em formas tautoméricas.
A presente invenção ilustra-se sem ficar limitada pelos exemplos seguintes nos quais as temperaturas estão em graus celsius.
Exemplo 1
2-/4-dimet il-amino)-2-(4-met oxi-2-piridinil)fenil-sul- finil 7-lH-benzimidazol
a) 2-(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-4-metoxi-piridina
A uma solução cLe 4-metoxi-piridina-N-oxido (50 mmol) em acetonitrilo (150 ml) adicionou-se em pequenas porções tetra-flúoro-borato de 4-nitro-benzeno-diazónio (65»8 mmol) com agitação à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante a noite ã temperatura ambiente, tratou-se com trie til-amina (100 mmol) e aqueceu-se a solução castanha ao reflu xo durante 15 minutos.
Removeu-se o solvente num evaporadór rotativo e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em sílica e eluiu-se com clorofórmio para proporcionar o composto em sub-epígrafe.
b) N,N-dimetil-tio-carbamato de 2-(2-hidroxi-5-nitrofenil).
-4-met oxi-piridina
Agitou-se rapidamente o composto do passo a) ante,
- 24 rior (24,2 mmol) e cloreto de IfjN-dimetil-amino-tio-carbamoílo (37 mmol) em dimetil-formamida (250 ml) na presença de car bonato de potássio (60 mmol) durante 24 horas, tendo-se adicionado mais carbonato de potássio (1 g) decorridas 18 horas0 Acidificou-se a mistura (para pH 4) com ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo (3x). Os extractos combinados lavaram-se com água (4x), secaram-se (sulfato de sódio anidro) e evaporou-se para proporcionar um solido casta hho, o qual se triturou com éter e se filtrou para proporcionar o composto em sub-epígrafe· (CDC13) delta (d), 8.61 (d, 1H), 8.52 (d, 1H),
8.28 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 3<>86 (S, 3H), 3.38 & 3.26 (NMe2 6h).
c) U,N-dimetil-carbamato de 2-(2-meroapto-5-nitro-fenil)-
-4-metoxi-piridina
Aqueceu-se o composto do passo a) anterior (13,5 mmol) em 2,2*-oxi-bis-etanol (130 ml) sob uma atmosfera de azoto a 175°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se em água θ extraiu-se com acetato de etilo (3 x). Os extractos combinados lavaram-se com água (3 x), secaram-se (sul fato de sódio anidro) e evaporou-se para proporcionar um óleo castanho escuro, fez-se a cromatografia intermitente em sílica e cristalizou-se em repouso a partir de éter num congelador. Filtrou-se o composto em sub-epígrafe para proporcionar um sólido amarelo.
m/z (FAB) 334 (M+l), 289, 247, (pico bas$ p.b) 72.
d) WjH-dimetil-carbamato de 2-(5-amino-2-mercapto)-4-metoxi-piridina
Hidrogenou-se o composto do passo c) anterior (3,75 mmol) ã temperatura ambiente à pressão de 3,33 atmosferas durante 6 dias na presença de paládio em carvão a 10$ (150 mg) sendo o solvente o etanol (150 ml). Filtrou-se a mis
- 25 tura e evaporou-se para proporcionar o composto em sub-epígra fe na forma de uma espuma amarelo ténue.
m/z 303 (M+), 283, (pb) 231.
e) Η,ϋΓ-dimetil-carbamato de 2-(5-M,N’-dimetil-amino-2-mercapto)-4~metoxi-piridina
Tratou-se com pequenas porções de ciano-boro-hidreto de sódio (7,1 mmol) o composto do passo d) anterior (2,97 mmol) em acetonitrilo (15 ml)e numa solução de formaldeí do (2,4 ml; aproximadamente 30 mmol) e agitou-se com adição o casional de ácido acético (para manter o pH no valor aproxima do de 5). Após a adição manteve-se a agitação durante 1 hora e depois verteu-se a mistura numa solução diluída de hidrogeno-oarbonato de sódio aquosa e extraiu-se com acetato de etilo, secou-se (sulfato de sódio), fez-se a cromatografia inter mitente em sílica, eluiu-se com acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo ténue· m/z (pico pequeno) 331, (pb) 259.
f) Dissulfeto de 2-(5-K,lT-dimetil-ainino-2-mercapto)-4-me- toxi-piridina
Aqueceu-se ao refluxo o composto do passo e) ante, rior (110 mg; 0,33 mmol) em metanol (3 ml) na presença de hidróxido de sódio (0,4 mmol), durante 8 horas. Adicionou-se ou tra aliquota de NaOH (0,4 mmol) e manteve-se o aquecimento du rante 15 horas. Verteu-se a mistura em água, acidificou-se com HC1 aquoso diluido e ajustou-se o pH para 8 com hidrogeno -carbonato de sódio aquoso diluído.
Extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo (3 x) θ lavaram-se os extractos com água (2 x), secaram-se (sulfato de sodio anidro) e evaporou-se para proporcionar o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo amarelo.
- 26 m/z 259 (W/Z), 244, 228
g) 2-/~4-dimetil-amino-2-(4-metoxi-2-piridinil-tio)_7-lH-
-benzimidazol
Aqueceu-se ao refluxo 2-cloro-benzimidazol (700 mg) e o composto do passo f) anterior (1,2 g) com ciano-boro-hidreto de sódio (290 mg) em isopropanol (33 ml) e ácido acé tico (7 ml) durante 2 horas. Removeu-se o solvente num evaporador rotativo e tratou-se o resíduo com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso diluído e extraíu-se com CHCl^ pela forma usual, secou-se (líagSO^) e recristalizou-se a partir de acetato de etilo para proporcionar o composto em sub-epígrafe na forma de um sólido branco, pf 218-220° 0.
h) 2-/~4-dimetil-amino-2- (4-metoxi-2-piridinil-sulf inil )_7-lH-benzimidazol
Tratou-se o composto do passo g) anterior (2,39 mmol) em cloreto de metileno (40 ml) com pequenas porções de ácido m-cloro-perbenzóieo (500 mg a 85%; 2,46 mmol) a -10°C com agitação durante 15 minutos. Manteve-se a agitação durante mais 1 hora e depois processou-se a mistura para proporcio nar, após trituração com éter, o composto em epígrafe na forma de um sólido cinzento.
m/z FAB 393 (M+l), 275 (p.b.).
Exemplo 2
5-me t oxi-2 -/“2 - (4-met oxi-2 -piridinil) -f enil-sulf inil_7-
-IH-benzimidazol
a) 4-met oxi-2-(2-met il-t io-fenil-piridina
Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a go ta 2-bromo-tio-anisol (9,6 g) em éter seco (20 ml) a magnésio (1,15 g) em éter (5 ml) contendo iodo (1 cristal pequeno). A
- 27 reacção iniciou-se por adição de iodeto de metil-magnésio (0,1 ml de uma solução 3,0 M em éter). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1, 5 horas para proporcionar uma solução lím pida de reagente de Grignard (20 ml). Agitou-se mecanicamente
4-metoxi-piridina-N-oxido (2 g) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) e adicionou-se gota a gota cloro-formato de etilo (1, 52 ml). Arrefeceu-se a mistura agitada para -78°C e tratou-se com a solução de Grignard anterior (7,5 ml). Depois de se agi tar durante 2 horas deixou-se a mistura aquecer até à tempera tura ambiente. Verteu-se a mistura em ácido clorídrico diluído e lavou-se com acetato de etilo. Extraíu-se o acetato de etilo com ácido clorídrico diluído. Lavou-se a solução aquosa com clorofórmio e depois alcalinizou-se e extraíu-se novamente com acetato de etilo. Lavou-se o acetato de etilo com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se para proporcio nar o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo castanho ténue MS MW 231 pb 216.
b) 4-metoxi-2-(2-metil-sulfinil-fenil)-piridina
Arrefeceu-se para -10 °C o produto do passo a) anterior (750 mg) em acetato de etilo (7 ml) e tratou-se com uma solução de ácido m-cloro-perbenzéico (660mg) em acetato de etilo (4 ml). Decorrida 1 hora lavou-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio, com uma solução de bissulfβίο de sódio e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se. Fez-se a cromatografia intermitente do resíduo (ace. tato de etilo) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um oleo limpido. MS (FAB) M+l at 248 pb 232.
c) 5-met oxi-2 -/“2 - (4-me t oxi-2 -pir idil) f enil -t ioJT-lH-benzi midazol
Tratou-se o produto do passo b) anterior (180 mg) com anidrido trifluoro-acético (1,5 ml) e aqueceu-se ao reflu xo durante 1 hora. Removeu-se o solvente in vácuo e tratou-se o resíduo com metanol (10 ml) e com trietil-amina (10 ml). Concentrou-se a mistura in vacuo e removeu-se o resíduo com
- 28 dicloro-metano. Lavou-se a solução com uma solução de cloreto de amónio e depois secou-se e evaporou-se. Extraíu-se o resíduo com dimetil-formamida seca e adicionou-se 2-cloro-5-metoxi-lH-benzimidazol (133 mg) e carbonato de potássio (101 mg). Aqueceu-se a mistura a 90-95°C durante 1 hora e depois verteu -se sobre água e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o acetato de etilo com água e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se. A cromatografia intermitente proporcionou o composto em sub-epígrafe na forma de uma espuma cor de rosa claro MS MW 363 pb 216.
d) 5-metoxi-2-/~2-(4-metoxi-2-piridil)fenil-sulfinil_7-lH-
-benzimidazol
Dissolveu-se o produto do passo c) anterior (103 mg) em acetato de etilo (7,5 ml) e agitou-se a -10°C. Adicionou-se uma solução de ácido m-cloro-perbenzóico (5θ mg a 85%) em acetato de etilo (0,5 ml) e ag±tou-se a mistura durante 50 minutos. Lavou-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio, com uma solução de bissulfito de sódio, com água e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se. Depois da trituração com áter secou-se o sólido para proporcionar o com posto em epígrafe MS (FAB) M+l a 380
Exemplo 3
Por processos análogos aos descritos no Exemplo 2, utilizando materiais de partida apropriados, prepararam-se os compostos seguintes.
a) i) 2-/~2-(4-etil-2-piridinil)fenil-tio__7-lH-benzimidazol.
MS M+ 331.
ii) 2-/“2-(etil-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-benzimidazol, pf 169-171°C.
b) i) 2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tioJ^-lH-benz±mida- zol-5-carboxilato de metilo MS MW 391.
- 29 ii) 2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil__7-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo MS (FAB) M+l 408 pb 232.
c) i) 5-metil-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio-7-lH-ben- zimidazol. MS M+ 347· ii) 5-metil-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-ΙΗ-benzimidazol, pf 110°C.
d) i) 2-/“2-(4-metil-2-piridinil)fenil-tio_7-benzoxazol. MS
MW 318 pb 200.
ii) 2-/“2-(4-metil-2-piridinil)fenil-sulfinil_7benzoxazolo pf 140-144°C.
via iii) 4-metil-2-(2-metil-tio-fenil)-piridina. MS MW 215 pb 200.
iv) 4-metil-2-(2-metil-sulfinil-fenil)-piridina. MS MW 231 pb 216.
e) i) 2-/2~(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio__7-benzoxazol0 MS
M+ 334.
ii) 2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil )f enil-sulfinil_7-benzoxazol. pf 128-140°C (decomp.).
f) i) 2-/”5-metoxi-2-(4-metil-2-piridinil)-fenil-tioB_7-lH-
-benzimidazol- MS M+ 347· ii) 2-/“5-metoxi-2-(4-metil-2-piridinil)fenil-sulfinil__7-lH-benzimidazol, pf 180-184°C.
g) i) 2-/~2-(4-/“2-metil-l, 3-dioxolan-2-il-metoxi_7-2-piri- dinil)fenil-tio_7-lH-benzimidazol, pf 82-83°C.
ii) 2-/“2-(4-/“2-metil-l, 3-dioxolan-2-il-metoxi-2-pirÍdiniDfenil-sulfinilJ^-lH-benzimidazol. MS (FAB) M+l 436.
h) i) 2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio-lH-naft/“2,3-d_7- imidazol. MS M+ 383.
- 30 ii) 2-/^2-(4-metoxi-2-ρiridinil)fenil-sulfinil-lH-naft/2, 3-d_7imidazol, pf 154°C.
j) i) 5-metoxi-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)-5-metoxi-fenil-tio_7-lH-benzimidazol. MS (FAB) M+l 394 pb 246.
ii) 5-metoxi-2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)-5-metoxi-fenil-sulfinil_7-lH-benzimidazol. MS (FAB) M+l 410 .
via iii) dissulfeto de 2-(4-metoxi-2-piridinil)-5-metoxi-feni lo. MS (EI) bp 246 (FAB) M+l 493 pb 246.
k) i) 2-/“2-(lH-2-benzimidazol-il-tio)fenil_7-H-metil-H-fenil-4-piridinamina. MS M+ 408.
ii) 2-/^2-(ΙΗ-2-benzimidazol-il-sulfin.il )f enil_7-K-metil-H-fenil-4-piridinamina, pf 142°C.
via iii) K-metil-2-(2-metil-tiofenil)-H-fenil-4-piridinamina. MS M+ 306.
iv) N-met11-2-(2-metil-sulfinil-fenil)-H-fenil-4-piridina mina. MS (FAB) M++l 323.
l) i) 2-/““5-metoxi“2-(2-piridinil)fenil-tio_7-lH-benzimida- zol. MS M+ 333.
ii) 2-/“5-metoxi-2-(2-piridinil)fenil-sulfinil-lH-benz±midazol, pf 180-183°C.
via iii) 2-(4-metoxi-2-metil-tio-fenil)piridina. MS M+ 231.
iv) 2-(4-metoxi-2-metil-sulfinil-fenil)piridina. MS (FAB) M++l 248.
m) i) l-/~2-(lH-2-benzimidazol-tio)fenil-4-piridinil-oxi_7propan-2-ona. MS M+ 375.
ii) l-/“2-(2-(ΙΗ-2-benzimidazol-il-sulfin.il)fenil-4-piridinil-oxi_7propan-2-ona, pf 222-223°C.
via composto dò Exemplo 2 h) i) por hidrólise ácida aquosa.
- 31 n) i) 4-metoxi-2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-benzimidazol. MS M+ 363.
ii) 4-metoxi-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil) f enil-sulf in.il_7-IH-benzimidazol, pf 104°C.
o) i) 2-/““2-(5-metil-2-piridinil)fenil-tio-7-lH-benzimidazol.
MS M+ 317.
ii) 2-/2-(5-metil-2-piridinil)fenil-sulfinil-lH-benzimida zol, pf 241-242°C.
p) i) 2-/“2-(4-metoxi-6-metil-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-ben zimidazol, pf 121°C.
ii) 2-/^2-(4-metoxi-6-met il-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-benzimidazol, pf 169-171°C.
via iii) 1,4“di-hidro-2-metil-6-(2-metil-tio-fenil)-piridina-4-ona. MS m/e 231 (M+) 216 (100%).
iv) 4-cloro-6-metil-2-(2-metil-tio-fenil)-piridina. MS m/e 249/251 (M+) 234 (100%).
v) 4-metoxi-6-metil-2(2-metil-tio-fenil)-piridina. MS m/e 245 (M+) 230 (100%).
q) i) 2-/“*2-(3-metil-2-piridinil)fenil-tio)-lH-benzimidazol.
MS M+ 317.
ii) 2-/“2-(3-metil-2-piridinil )f enil-sulf inil_7-lH-benzimi dazol, pf 98-100°C.
Exemplo 4
2-/“ (5-metoxi-2- (4-met oxi-2 -piridinil )f enil -sulf inil__7-
-lH-benzimidazol
a) 0-(2-bromo-5-metoxi-fenilo)-N, H-dimetil-tio-carbamato
Dissolveu-se 2-bromo-5-metoxi-fenol (29 g) em dimetil-formamida seca (100 ml) e arrefeceu-se para 0°C. Adicio • nou-se carbonato de potássio anidro (21,7 g) e agitou-se a
- 32 mistura durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de clore to de dimetil-tio-carbamoílo (22,1 g) em dimetil-formamida S£ ca (50 ml) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura am biente. Depois de se agitar durante 5 horas verteu-se a mistu ra em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se 0 acetato de etilo com água, com uma solução de hidroxido de sodio diluída, e de novo com água e depois secou-se e evaporou-se.
A cromatografia intermitente (10% de acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionou 0 composto em sub-epígrafe na forma de um sólido incolor RMN (CDCl^) d 7.45 (dod, 1H) 6.72 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.48 (s, 3H) 3.40 (s, 3H).
b) S-(2-bromo-5-metoxi-fenil)-W, N-dimetil-tio-carbamato
Dissolveu-se 0 produto do passo a) anterior (32, 5
g) em dietil-anilina (330 ml) e aqueceu-se a solução ao reflu xo durante 4 horas. Verteu-se a mistura fria em acido clorídrico diluído e extraíu-se com acetato de etilo· Lavou-se o acetato de etilo com ácido clorídrico diluído, com água e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se para proporcionar uma goma castanha. A cromatografia intermitente (10 % de acetato de etilo/éter de petroleo) proporcionou 0 compos to em sub-epígrafe na forma de um sólido castanho. MW M+l at 288/290 pb 72.
c) 2-bromo-5-metoxi-tio-fenol
Dissolveu-se 0 produto do passo b) anterior (200 mg) em metanol (4 ml). Adicionou-se uma solução de hidroxido de sódio aquoso (1,4 ml a 10%) e aqueceu-se a mistura ao refluxo numa atmosfera de azoto durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se sobre ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se 0 acetato de etilo com água e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo. MS MW 218/220 pb 218.
d) l-bromo-4-met oxi-2-met il-t io-benzeno
Dissolveu-se o produto do passo c) anterior (140 mg) em dimetil-formamida seca (2 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (114 mg) seguido por iodeto de metilo (47 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas, verteu-se sobre água e ex traíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o acetato de etilo com água e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo castanho ténue, MS MW 232/4 pb 232.
e) 4-metoxi-2-(4-metoxi-2-metil-tio-fenil)-piridina
Preparou-se um reagente de Grignard a partir do produto do passo d) anterior (12,3 g), de magnésio (1,28 g) e de iodo (1 cristal) em tetra-hidrofurano seco (150 ml). Dissolveu-se 4-metoxi-piridina (5,76 g) em tetra-hidrofurano seco (300 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu -se a solução para -70°C e tratou-se com uma porção de solução de Grignard anterior. Depois de se agitar durante 10 minu tos adicionou-se gota a gota cloroformato de fenilo (6,6 ml). Depois de se agitar a -70°C durante 30 minutos deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 90 minutos verteu-se a mistura em água e extraíu-se com éter. Lavou-se o éter com água e com uma solução sali na e depois secou-se e evaporou-se. Extraíu-se o resíduo com tolueno (250 ml) e agitou-se à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota uma solução de 3» 4, 5, 6-tetra-cloro-l, 2-ben zoquinona (13»0 g) em ácido acético (120 ml). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura durante mais 18 horas. Arrefeceu-se a mistura com gelo e tratou-se com uma solução fria de hidróxido de sódio (700 ml a 10%). Depois de se agitar durante 10 minutos filtrou-se a mistura e separou-se. Os filtrados aquosos extraíram-se com éter e os filtrados organi cos combinados extraíram-se com ácido clorídrico diluído. Com binaram-se os extractos e alcalinizaram-se com uma solução de hidróxido de sódio. Extraíu-se a mistura com éter e lavaram-se
- 34 os extractos combinados com uma solução salina e depois secou -se e evaporou-se. A cromatografia intermitente (acetato de etilo/éter de petróleo líl) proporcionou o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo límpido, 5>4 g. RMN (CDCl^) d
8.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.85 (d, 1H),
6.77 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Prepararam-se os compostos em epígrafe utilizando processos enólogos ao do Exemplo 2b), c) e d) via:
f) 4-met oxi-2-(4-metoxi-2-metil-sulfinil-fenil)-piridina MS M+ 277.
g) 2-/“5-metoxi-2- (4-met oxi-2-piridinil )f enil-t io_7-lH-ben zimidazol MS M+ 363
h) 2 -/“ 5-met oxi-2 - (4-me t oxi-2 -piridinil) f enil -sulf inil_7-
-lH-benz±midazol pf 204-207°0.
Exemplo 5
Por processos análogos aos do Exemplo 4 anterior, utilizando materiais de partida apropriados, prepararam-se os compostos seguintes.
a) i) 2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_7-4, 5-dimetil-
-ΙΗ-benzimidazol. MS M+ 361.
ii) 2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil__7-4, 5-d±metil-lH-benzimidazol, pf 113-115°O.
b) i) 2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_7-5-nitro-lH-ben zimidazol. MS M+ 378.
ii) 22-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil)-5-nitro-IH-benzimidazol, pf 174°C.
c) i) 5-cloro-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_-7-lH-ben zimidazol. MS M+ 367/369.
ii) 5-cloro-·2--/~2-(4-metoxi-2-piridinil )fenil-sulfinilJZ·-IH-benzimidazol, pf 127-135°C.
d) i) 5,6-dÍmetoxi-2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_7-
-IH-benzimidazol. MS M+ 393.
ii) 5,6-dimetoxi-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil 7-lH-benzimidazol, pf 150°C.
«Ml
e) i) 6-etoxi-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)-fenil-tio_7-lH-
-benzimidazol-5-carboxilato de etilo, pf 76-78°0.
ii) 6-etoxi-2-/7*2-(4-metoxí-2-piridinil)-fenil-sulfin 11^7-lH-benzlmidazol-5-carboxilato de etilo, pf 108-110°C.
f) i) 4,7“dimetoxi-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_7-
-IH-benzimidazol. MS M+ 393.
ii) 4,7-djjnetoxi-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil—7-lH-benzimidazol, pf 217-218°C.
g) i) 2-/“2-(4-etoxi-2-piridinil)fenil-tio-lH-benzimidazol.
MS M+ 347.
ii) 2-/“2-(4-etox±-2-piridinil)fenil-sulfinil-lH-benzimida zol, pf 131°C.
h) i) 2-/“2-(4-(l-metil-etoxi)-2-piridinil)fenil-tioo_7-lH-
-benzimidazol. MS M+ 361.
ii) 2-/“2-(4-(l-metil-etoxi)-2-piridinil)fenil-sulfinili>(7-lH-benzimidazol, pf 122-124°C.
j) i) 2-/“2-(4-(4-morfolinil)-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-ben zimidazol. MS M+ 388.
ii) 2-/72-(4-(4-morfolinil)-2-piridinil)fenil-sulfinil__7-IH-benzimidazol, pf 166-168°O.
via iii) 1-/7*2-(2-metil-tio-fenil)-4-piridinil__7-morfolina. MS m/e 286 (M+) 271 (100%).
k) i) 2-/”*2-(lH-benziniidazol-2-il-tio)fenil_7-N,N-dimetil-4- 36 -piridinamina. MS M+ 346.
ii) 2-/2 - (ΙΗ-benzimidazol-2-il-sulfinil)-f enil_7-N,N-dime til-4-piridinamina. pf 190-191°C (d).
l) i) 6-/”2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_>7-2H,5H-dioxolo- /~4, 5~f_7benzimidazol, pf 210-212°C.
ii) 6-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil<>i7’-2H, 5H-dio xolo/4, 5-f_7ben.zimid.azol, pf 174-17 6°0.
m) i) 2-/”2-(4-propiloxi-2-piridin.il)fenil-tio_7-lH-ben.zimidazol. MS M+ 361.
ii) 2-/“2-(4-propiloxi-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-ben zimidazol, pf 92-94°C.
n.) i) 2-/“5-cloro-2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-ben zimidazol. MS (M+ 367/379.
ii) 2-/“5-cloro-2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-1H-benzimidazol. MS (M+l) (PAB) 384.
via iii) 4-cloro-2-(lT, N-dimetil-tio-carbamoíl-oxi)-benzoato de metilo. MS M+ 273/275.
iv) 4-cloro-2-(N,N-dimetil-carbamoíl-tio)-benzoatô de metilo. MS M+ 273/275.
v) Ácido 4-cloro-2-mercapto-benzóico.
MS M+ 188/190.
vi) Ácido 4-cloro-2-metil-tio-benzóico.
MS M+ 202/204.
vii) Cloreto de 4-cloro-2-metil-tio-benzóico.
MS M+ 220/222/224.
viii) 2-/~4-cloro-2-metil-tio-fenil__7-l, 4-di-hidro-piridin-4-ona. M+ 251.
ix) 4-cloro-2-(4-cloro-2-metil-tio-fenil)piridina. MS M+ 269/271/273.
x) 2-(4-cloro-2-metil-tio-fenil)-4-metoxi-piridina. MS M+ 265/267.
xi) 2-(4“Cloro-2-metil-sulfinil-fenil)-4-metoxi--piricLina. MS M+ 281/283.
o) i) 2-/“*5-met oxi-2-(4-met oxi-2-piridinil)f enil-tio_/-lH-benzimidazol. MS M+ 347.
ii) 2-/“5-met oxi-2- (4-metoxi-2-piridinil)f enil-sulfin il_7-lH-benzimidazol. MS FAB M++l 364.
via iii) 4-metil-2-(N,N-dimetil-tio-carbamoíl-oxi)-benzoato de metilo. M+ 253.
iv) 4-metil-2-(lf,H-dimetil-carbamoil-tio)-benzoato de me tilo. M+ 253.
v) Ácido 2-mercapto-4-metil-benzóico. M+ 168.
vi) Ácido 4-metil-2-metil-tio-benzóico. M+ 182.
vii) Cloreto de 4-metil-2-metil-tio-benzóico. M+ 200/202.
viii) 1,4-di-hidro-2-(4-metil-2-metil-tio-fenil)-piridin-4-ona. M+ 231.
ix) 4-cloro-2-(4-metil-2-metil-tio-fenil)-piridina * M+ 249/251.
x) 4-met oxi-2-(4-met il-2-met il-t io-fenil)-piridina. M+ 245.
xi) 4-metoxi-2-(4-metil-2-metil-sulfinil-fenil)-piridina. M+ 261.
p) i) 2-(2-(4-metoxi-2-piridinÍl)fenil-tio-6-metil-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo. pf 108-110°C.
ii) 2-(2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil-6-metil-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo. pf 138-140°C.
via iii) 6-metil-2-metil-tio-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo. MS MW + pb 236.
iv) 6-metil-2-metilsulfinil-lH-benzimidazol-5“carboxilato de metilo. MS MW 268 pb 237.
v) 5-metoxi-l-(2-metil-tio-fenil)pent-4-eno-l, 3-diona.
vi) 1, 4-di-hidro-2-(2-metil-tio-fenil)piridin-4-ona. MS m/e 218 (M+l) 202 (100%).
vii) 4-cloro-2-(2-metil-tio-fen.il)-piridina·
MS m/e 235/237 220 (100%).
viii) 4-metoxi-2-(2-metil-tio-fenil)-piridina.
MS m/e 231 (M+)216 (100%).
ix) 4-met oxi-2-(2-met il-sulfinil-fenil)-piridina·
MS (FAB) M+l 248 (EI) bp 232.
Exemplo 6
5, 6-dimetoxi-2-/“5-metoxi-2-(2-piridinil )fenil-sulf inil7 -IH-benzimidazol.
a) 5,6-dimetoxi-2-(5-metoxi-2-nitro-fenil-tio)-lH-benzimidazol
Agitou-se 5, 6-dimetoxi-benzimidazol-2-tiona (4,0 g), 2-cloro-4-metoxi-nitrobenzeno (3,6 g) e carbonato de potássio (2,65 g) em conjunto com dimetil-formamida seca (30 ml) a 95°C durante 3 dias. Verteu-se a mistura arrefecida em água (300 ml) e recolheu-se o precipitado, lavou-se o sólido com água e secou-se para proporcionar o composto em sub-epígrafe na forma de um sólido amarelo ténue, MS 361 pb 207.
b) 2-/“-5,6-dimetoxi-2-lH-benzimidazol-il-tio_7-4-metoxi-benzenamina
Agitou-se o produto do passo a) anterior (6,3 g)> pó de ferro (6,3 g) e cloreto de amónio (6,3 g) em conjunto com etanol (63 ml) e com água (120 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Filtrou-se a mistura quente e lavou-se o resíduo com acetato de etilo quente (500 ml). Os filtrados combinados separaram-se e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados lava
- 39 ram-se com água e com uma solução salina, e depois secou-se e evaporou-se para proporcionar uma espuma. Após trituração com éter formou-se o composto em sub-epígrafe na forma de um sóli do cinzento, MS MW pb 331.
c) 5,6-dimetoxi-2-/7'5-metoxi-2-(2-piridinil)fenÍl-tio-7’-lH-benzimidazol
Tratou-se o produto do passo b) anterior (500 mg) com ácido clorídrico concentrado (0,8 ml) e com agua (0,8 ml) para formar uma pasta. Agitou-se a pasta a 0-10°C e adicionou -se gota a gota uma solução de nitrito de sodio (105 mg) em água (0,5 ml). Depois de se agitar durante 40 minutos adicionou-se lentamente a solução resultante a piridina (5 ml) agitada a 80°C. Agitou-se a mistura durante mais 40 minutos e de pois concentrou-se in vacuo. Com o resíduo fez-se uma massa com 0,880 g de amónia e concentrou-se novamente a mistura in vacuo. Fez-se uma massa de resíduo com água e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o acetato de etilo com água e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se para proporcionar uma goma castanha. A cromatografia intermitente pro porcionou o produto pretendido na forma de um solido castanho ténue, MS MW 393 pb 216.
d) 5,6-dimetoxi-2-/“5-metoxi-2-(2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-benzimidazol
Dissolveu-se o produto do passo c) anterior (370 mg) em acetato de etilo (90 ml) e arrefeceu-se para -10°C. À solução agitada adicionou-se uma solução de ácido m-cloro-per benzóico (191 mg a 85%) em acetato de etilo (10 ml). Depois de se agitar durante 1 hora lavou-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio, com uma solução de meta-bissulfi to de sódio, com água e com uma solução salina e depois secou -se e evaporou-se. Fez-se a cromatografia intermitente do resíduo para proporcionar o composto em epígrafo na forma de um sólido côr de couro amarelado, pf 208-210°C.
- 40 Exemplo 7
Por processos análogos aos do Exemplo 6, utilizan do materiais de partida apropriados, prepararam-se os compostos seguintes:
a) i) 2-/2-(4-metil-2-piridinil)fenil-tiot_7-lH-benzimida- zol, MS m/z 317 bp 200.
ii) 2-/“2-(4-metil-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-benzimidazol, pf 203-204°C.
b) i) 2-/~2-(2~piridinil-5-(l-pirrolidinil)fenil-tio_7-lH-
-benzimidazol, pf 240°C (d).
ii) 2-/“2-(2-piridinil-5-(1-pirrolodinil)fenil-sulfinil_7-IH-benzimidazol, pf 90°C (d).
c) i) 5-metoxi-2-/*“2-(4-metil-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-ben zimidazol, pf 81°C.
ii) 5-metoxi-2-/“2-(4-metil-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-IH-benzimidazol, pf 111°C.
d) i) 2-/~2-(4-metil-2-piridinil)fenil-tio__7-lH-benzimida- zol-5-carboxilato de metilo, MS M+ 372.
ii) 2-/“2-(4-metil-2-piridinil)fenil-sulfiniV7-lH-benzimi dazol-5-carboxilato de metilo, pf 70°C.
e) i) 2-/“2-(2-piridinil)fenil-tioJZ-lH-imidazol, MS m/e 253 (M+) 186 (100%).
ϋ) 2-/~2-(2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-imidazol, MS m/e 270 (Μ + 1 = 100%) (FAB),
Exemplo 8
2-/“2-(lH-benzimidazol-2-il-sulfinil)fenil<J7-l-metil-lH-benzimidazol
a) 2-(2-metil-tio-fenil)-lH-benzimidazol
Aqueceu-se a 135°C cloreto do ácido 2-metil-tio-benzóico (4 g), o-fenileno-diamina (2,32 g) e ácido polifosfórico (64 g) com agitação durante 24 horas. Verteu-se a mistura de reacção em gelo, alcalinizou-se com uma solução de hi dróxido de sódio e extraíu-se com acetato de etilo tendo-se lavado com uma solução salina, secado sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura para proporcionar 0 composto em sub-epígrafe na forma de um sólido amarelo tenue, MS MW 240 pb 225.
b) 1-met il-2-(2-metil-t io-f enil) -IH-benzimidazol
Agitou-se o produto do passo a) anterior (3,25 g), iodeto de metilo (1,92 g) e carbonato de potássio (5,2 g) em conjunto com dimetil-formamida seca (50 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se a mistura de reacção numa solução salina e extraíu-se com acetato de etilo, lavou-se o extrato com excesso de solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura in vacuo e purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente (Si0o/CHoClo 9:
c σ c d d :1 acetato de etilo) para proporcionar 0 composto em sub-epígrafe na forma de um sólido amarelo, MS MW 254 pb 239.
c) l-metil-2- (2-met il-sulf inil-f enil )-lH-benzimidazol
Dissolveu-se o produto do passo b) anterior (2 g) em dicloro-metano (50 ml) e arrefeceu-se para -10°C com agita ção. Adicionou-se ácido m-cloro-perbenzóico a 85% (1,6 g) em pequenas porções. Deixou-se a mistura de reacção aquecer lenta mente até à temperatura ambiente e decorridas 3 horas a reacção estava completa. Lavou-se a mistura de reacção com uma so lução aquosa de meta-bissulfito, depois com uma solução de bi carbonato e finalmente com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura in vacuo, e de pois purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente (SiOg/acetato de etilo 3:2 CHgO^) para proporcionar 0 compos to em sub-epígrafe na fornia de um solido cristalino amarelo, • pf 157-159°C.
— 42 —
d) 2-/”2-(lH-benzimidazol-2-il-tio)fenilo_7-l-metil-lH-benzimidazol
Aqueceu-se o produto do passo c) anterior (1,83 g) à temperatura de refluxo com anidrido trifluoro-acético (10 ml) e com dicloro-metano seco (15 ml) durante 30 minutos. Evaporou-se o conjunto global até à secura e dissolveu-se o óleo resultante em metanol seco (20 ml) e em trietil-amina (20 ml). Adicionou-se a solução 2-(fenil-sulfonil)-lH-benzlmi dazol (1,75 g) e aqueceu-se o conjunto global a 70°C durante 15 minutos antes de se evaporar até à secura.
resíduo amarelo ténue dissolveu-se em iso-propa nol (50 ml) e aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante 30 minutos antes da adição de boro-hidreto de sódio (0,26 g) e aqueoeu-se ainda durante 1 hora à temperatura de refluxo e du rante 18 horas a 50°C.
Reduziu-se o volume de iso-propanol ate aproximadamente 5 ml e verteu-se a mistura de reacção numa solução sa lina, extraíu-se com dicloro-metano, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura in vacuo.
Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (SiOg/acetato de etilo 1:9 CB^Cl^) para proporcionar o composto em sub-epígrafe na forma de um pó branco, pf 246 -247°C.
e) 2-/~2-(lH-benzimidazol-2-il-sulfinil)fenil_7-l-metil-
-ΙΗ-benzimidazol
Dissolveu-se o produto do passo d) anterior (0,99 g) em dicloro-metano (60 ml) e metanol (5 ml) e arrefeceu-se para -10°C. Adicionou-se ácido m-cloro-perbenzóico a 85% (0, 56 g) e aqueceu-se lentamente o conjunto global até à temperatura ambiente com agitação. Decorridas 2 horas lavou-se a
- 43 mistura de reacção com uma solução de meta-bissulfato, depois com uma solução de bicarbonato e finalmente com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (SiOg/CHgClg 2:3 acetato de etilo) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco, pf 164°C.
Exemplo 9
Por processos análogos aos do Exemplo 8 prepararam-se os compostos seguintes:
a) i) 2-/“2-(lH-2-benzimidazol-il-tio)fenil_7-6-cloro-l-me- til-lH-benzimidazol, pf 228-230°C.
ii) 2-/*2-(lH-2-benzimidazol-il-sulfinil)fenil__7-6-cloro-1-metil-lH-benzimidazol, pf 179-182°C.
via iii) 5-cloro-2-(2-metil-tio-fenil)-lH-benzimidazol, pf 221-222°C.
iv) 6-cloro-l-metil-2-(2-metil-tio-fenil)-lH-benzimidazol0 MS M+ 288/290 pb 273/275.
v) 6-cloro-l-metil-2- (2-met il-sulf inil-fenil) -IH-benzimi dazol, pf 124-126°C.
b) i) 2-/~2-(lH-2-benzimidazol-il-tio)fenil_7-5-cloro-l-me- til-lH-benzimidazol, pf 124-125°C.
ii) 2-/“2-(1H-2-benzimidazol-il-sulf inil )fenil_7-5-cloro-1-metil-lH-benzimidazol, pf 217-220°C.
via iii) 5-cloro-l-metil-2-(2-metil-tio-fenil)-lH-benzimidazol. MS M+ 304/306 pb 289/291.
iv) 5-cloro-l-metil-2-(2-metil-sulfinil-fenil)-lH-benzimidazol. MS M+ 288/290 pb 273/275.
c) i) 2-/~2-(lH-2-benzimidazol-il-tic)fenil_7-5,6-dicloro-
-1-metil-lH-benzimidazol, pf 226-227°C.
il) 2-/”2-(lH-2-benzimidazol-sulfinil)fenil_7-5,6-dicloro-l-metil-lH-benzimidazol, pf 183-185°C.
via iii) 5,6-dicloro-2-(2-metil-tio-fenil)-lH-benzimidazol. MS M+ 308/310/312 pb 293.
iv) 5, 6-dicloro-l-metil-2-(2-metil-tio-fenil)-IH-benzimidazol. MS (FAB) M+l 323/325/327 pb 323.
v) 5,6-dicloro-l-metil-2-(2-metil-sulfinil-fenil)-lH-benzimidazol.
MS M+ 333/340/342 pb 156/158.
d) i) 2-/“2-(5-metoxi-lH-2-benzimidazol-il-tio)fenilw_7-l-me- til-lH-benzimidazol, pf 90°C (d).
li) 2-/“2-(5-metoxi-lH-2-benz±midazol-il-sulfinil)fenil_7-1-metil-lH-benzimidazol, pf 162-165°C (d).
e) i) 2-/~2-(l-metil-lH-2-benzimidazol-il)fenil-tio_7-lH-ben z±midazol-5-carboxilato de metilo.
MS M+ 414.
ii) 2-/““2-(l-metil-lH-2-benzimidazol-il)-fenil-sulfinil_7-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo, pf 190°C.
Exemplo 10
2-/^2-(6,7-dimetoxi-l-isoquinolinil )fenil-sulfinil_7-IH-benzimidazol
a) N-/~(3,4-dimetoxi-fenil)etil_7-2-metil-tio-benzamida
Agitou-se 2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-etil-amina (4,8 ml), poli-(4-vinil-piridina) (PVP) (5,7 g) e cloreto de 2-metil-tio-benzoílo (5»3 g) em dicloro-metano (50 ml) com arrefe cimento em banho de água a 20°C durante uma noite. Filtrou-se o PVP e lavou-se com CHCl^. A evaporação dos extratos seguida pela cromatografia intermitente (acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionou um composto em sub-epígrafe, pf 94-95°0.
b) 6,7-dimetoxi-l-/~(2-metil-tio)feniliJ/r-3, 4-di-hidro-isoquinolina
Aqueceu-se o produto do passo a) anterior com pen tóxido de fósforo (6 g) em acetonitrilo seco (500 ml) ao refluxo, com agitação durante duas horas. Arrefeceu-se a mistura, tratou-se cuidadosamente com água e neutralizou-se com NaHCO^ sólido e extraíu-se com acetato de etilo proporcionando ao evaporar o composto em sub-epígrafe na forma de um oleo, EM Impacto de Electrões (IE) 298 (100%, M-15).
c) 6,7-dimetoxi-/ (2-metil-tio)fenil_7-isoquinolina
Tratou-se o produto do passo b) anterior (3* 4 g) com enxofre (2 g) ao refluxo em xileno (80 ml) enquanto se adicionavam novas quantidades de enxofre (0,2 g) de três em três dias, durante 2 semanas. Evaporou-se o solvente e fez-se a cromatografia dó resíduo (acetato de etilo/áter de petróleo) para proporcionar o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo, EM 311 (M, 5%), 296 (M-15, 100%).
d) 6,7-dimetoxi-l-/ (2-metil-sulf inil)fenil_7-isoquinolina
Tratou-se o produto do passo c) anterior com ácido m-cloro-perbenzóico a 85% (1, 58 g) em acetato de etilo para proporcionar, após a cromatografia, o composto em sub-epígrafe, pf 64°C.
e) Dissulfeto de bis-/2-(6,7-dimetoxi-l-isoquinolinil)-
-fenilo
Tratou-se o produto do passo d) anterior (1,14 g) e anidrido trifluoro-acético (0,98 ml) com uma solução de CHgClg (20 ml) ao refluxo durante uma hora. Evaporou-se o sol vente e aqueceu-se a goma resultante em trietil-amina (5 ml) e metanol (25 ml) ao refluxo durante 1 hora. Removeram-se os solventes e fez-se a cromatografia do resíduo (acetato de eti lo/éter de petróleo) para proporcionar o composto em sub-epí
- 46 grafe na forma de um sólido branco, EM 593 (M + 1, 5%), 296 (100%).
f) 2-/“2-(6,7-dimetoxi-l-isoquinolinil)fenil-tio_7-lH-benzimidazol
Aqueceu-se o produto do passo e) anterior (59 mg) com ciano-boro-hidreto de sódio (6 mg) na presença de 2-cloro -benzimidazol (31 mg) em ácido acético (1 ml) e em iso-propanol (5 ml) durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto a 80°C. Neutralizou-se o produto com NaHCO^ aquoso e extraíu-se com acetato de etilo proporcionando o composto em sub-epigrafe na forma de um sólido, EM 413 (M,70%), 296 (100%).
g) 2-/“2-(6,7-dimetoxi-l-isoquinolinil)fenil-sulfinil_7-IH-benzimidazol
Dissolveu-se o produto do passo f) anterior em CHgClg/CHCl^ (10 ml), tratou-se com ácido m-cloro-perbenzóico a 85$ (24 mg) a -5°C, e processou-se em NaHCO^ para proporcio nar o composto em epígrafe. RMN (CDCl^) d, 8.5 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.26 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.7 - 7.2 (complexo,8H), 4.30 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)ppm, pf 25O°C (d).
Exemplo 11
2-/~2-(4-met oxi-2-piridinil )-3-tienil-sulfinil<_7-lH-ben zimidazol
a) 4-metoxi-l-fenoxi-carbonil-2-(2-tienil)-l, 2-di-h.idro-piridina
Fez-se reagir 2-iodo-tiofeno (21 g) com magnésio (2,43 g) em éter dietílico seco (200 ml) e com um cristal de iodo ao refluxo numa atmosfera de azoto, durante 1 hora. Decantou-se a solução para uma solução de 4-metoxi-piridina (7,94 g) em tetra-hidrofurano seco (200 ml) a -25°C, com agi• tação vigorosa. Decorridos 5 minutos adicionou-se gota a gota
- 47 cloro-formato de fenilo (9,17 ml) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. 0 processamen to em meio aquoso e a extracção com acetato de etilo proporcionaram o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo casta nho, EM (IE) 313 (M,20%), 230 (70%), 220 (100%).
b) 4-metoxi-2-(2-t ienil)-piridina
Dissolveu-se o produto do passo a) anterior (24 g) em tolueno (240 ml) à temperatura ambiente e tratou-se gota a gota com tetra-cloro-1,2-benzoquinona (18,9 g) numa solu M Λ çao de acido acético (90 ml), durante 0,5 horas e agitou-se durante a noite. Adicionou-se gelo e alcalinizou-se a mistura com NaOH aquoso a 40% proporcionando um precipitado negro. Filtrou-se a mistura, lavou-se com tolueno, e depois com CHgC^· Arrefeceram-se os filtrados combinados e extraíu-se com ácido HC1 concentrado (6 vezes 100 ml). A neutralização da solução aquosa com HaHOO^ (sólido) e a extração com acetato de etilo, e a cromatografia proporcionaram o composto em sub-epígrafe, pf 43-45°C.
c) 4-metoxi-2-(3-metil-tio-2-tienil)-piridina
Dissolveu-se o produto do passo b) anterior (5 g) em éter dietílico seco (100 ml) e arrefeceu-se para -50°C e tratou-se com butil-lítio em hexano (2,2 M; 13 ml), gota a go ta, durante 0,5 horas. Aqueceu-se a mistura até -10°C durante 10 minutos e depois arrefeceu-se para -30°C. Seguidamente adi cionou-se gota a gota dissulfeto de dimetilo (3,5 ml). Manteve-se a mistura a -30°C durante 0,5 horas e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente durante várias horas. 0 processamento em meio aquoso e a extracção com acetato de etilo propor cionaram o composto em sub-epígrafe na forma de um oleo.
d) 4-met oxi-2-(3-met il-sulfinil-2-t ienil)-piridina
Dissolveu-se o produto do passo c) anterior em acetato de etilo (100 ml) e arrefeceu-se para -10°C. Adicionou
- 48 -se ácido m-cloro-perbenzóico (2,98 g) e decorrida 1,5 horas fez-se o processamento da mistura e depois fez-se a cromatografia (acetato de etilo) para proporcionar o composto em sub -epígrafe na forma de um sólido, pf 1O3-1O5°C.
e) /“2-(4-metoxi-2-piridinil)-3-tienil_7-dissulfeto
Aqueceu-se o produto do passo d) anterior (1,61 g) e anidrido trifluoro-acético (1,79 ml) ao refluxo em dicloro-metano (50 ml) proporcionando um abundante precipitado branco durante 1,5 horas. Evaporou-se o solvente e aqueceu-se o resíduo ao refluxo com metanol (10 ml) e com trietil-amina (10 ml) durante 0,5 horas. A evaporação até à secura in vacuo, o processamento em meio aquoso, a extração com acetato de eti lo e a cromatografia proporcionaram o composto em sub-epígrafe na forma de uma goma. EM (FAB) 445 (M + 1), 5%), 222 (100$)
f) 2 -/2 - (4-me t oxi-2 -pir idinil) -3-t ienil -t io__7-IH-benz imidazol
Fez-se reagir o produto do passo e) anterior com ciano-boro-hidreto de sódio (0,236 g) e com 2-cloro-benzimida zol (1,14 g) em iso-propanol (20 ml) e ácido acético (5 ml) a 80°C durante uma hora. 0 arrefecimento, o processamento em NaHCO^, a extração com acetato de etilo e a lavagem com éter dietílico proporcionaram o composto em sub-epígrafe na forma de um sólido branco, EM (IE) 339 (M, 100$), 306 (80$).
g) 2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)-3-tienil-sulfinil__7-lH-ben zimidazol
Dissolveu-se o produto do passo f) anterior (1,25 g) em clorofórmio (500 ml). Arrefeceu-se a solução agitada pa ra -5°C e adicionaram-se diversas porções de ácido m-cloro-per benzóico (a 85$: 0,75 g) durante 10 minutos. Decorrida 1 hora, o processamento em NaHCO^ e a cromatografia proporcionaram o composto em epígrafe, pf 192°C.
- 49 Exemplo 12
Por processos análogos aos do Exemplo 11 prepararam-se os compostos seguintes:
i) 5-metil-2-/“3-(2-piridinil-tien-2-il-tio_7-lH-benzimÍdazol, MS m/e 323 (70%, M+) pb 290.
ii) 5-met il-2 -/“3- (2-piridinil-tien-2-il-sulfinilJT-lH-ben zimidazol, pf 100°C.
Exemplo 13
2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil) -fenil-sulf inil_7-lH-benzimidazol-5-amina
Hidrogenou-se o composto do Exemplo 5 b) ii) sobre o catalisador paládio em carvão a 10%, à pressão de 3 atmosferas em etanol. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o etanol para proporcionar o composto em epígrafe, pf 192-193°C.
Exemplo 14
1- /~2~/2-(ΙΗ-2-benzimidazol-il-sulfinil)-fenil-4-piridinil-oxi_7-propan-2-ol, (FAB ms M++l).
composto em epígrafe obteve-se a partir do composto do Exemplo 2 m) anterior utilizando uma redução normali zada em NaBH^/etanol.
Exemplo 15
2- (2-lH-benzimidazol-2-il-sulfÍnil)-fenil-imidazo-
-/“1,2-a_7-piridina
a) 2-(2-bromo-fenil )-imidazo/“l, 2-a_7-piridina
Durante 1 hora aqueceu-se ao refluxo uma solução de 2-amino-piridina (1,63 g) e 2-bromo-l-(2-bromo-fenil)-etanona (4,8 g) em etanol seco (40 ml). Concentrou-se a mistura
- 50 in vacuo. Tratou-se o resíduo com uma solução de bicarbonato de sódio diluída e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o acetato de etilo com agua e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se. A cromatografia intermitente proporcionou o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo cinzento claro. EM MW 272/274 pb 272.
b) 2-(2-metil-tio-fenil)imidazo/~l» 2-a_7-piridina
Dissolveu-se o produto do passo a) anterior (546 mg) em éter seco (10 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de azo to a -60°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-líiio (1,25 ml de uma solução 1,6 M). Depois de se agitar du rante 5 minutos adicionou-se gota a gota dissulfeto de metilo (179 ml) e agitou-se a mistura durante mais 45 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e depois temperou-se com água. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo. A solução orgânica combinada lavou-se com água e com uma solução salina e depois secou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em sub-epígs fe na forma de uma goma. EM MW 240 pb 207.
c) 2-(2-metil-sulfinil)imidazo/7'l, 2-a_7-piridina
Preparou-se o composto em sub-epígrafe a partir do produto do passo b) anterior utilizando um processo análogo ao do Exemplo 8c) anterior. EM MW 257 pb 78.
d) 2-(2-lH-benzimidazol-2-il-tio)-fenil-imidazo-/“l,2-a_7-
-piridina
Preparou-se o composto em sub-epígrafe a partir do produto do passo c) anterior utilizando um processo análogo ao do Exemplo 8 d) anterior. EM MW 342 pb 225.
e) 2-(2-lH-benzimidazol-2-il-sulfinil)-fenil-imidazo-
-/~1,2-a_7-piridina
- 51 Preparou-se o composto em epígrafe a partir do z produto do passo d) anterior utilizando um processo analogo ao do Exemplo 8 e) anterior. EM (FAB) M + 1/pb 359.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - ia Processo para a preparaçao de um composto de formula I, em que
    A é um anel heterocíclico ou carbocíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros,
    B é um anel heterocíclico totalmente insaturado, de 5 ou 6 membros, contendo o átomo de azoto,
    Σ é ^19» θ ou S’
    R^g é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituido por -OCOR,
    52 n é 0 ou 1, adjaR10» ligaRll’ R1 θ R15*
    Ry R^, R5, Rg, Ry, Rg, R9 e R^o, que podem ser iguais ou diferentes, escolhem-se entre hidrogénio, alquilo, halogéneo,-SR, benzoílo, -KOg, -NR20R21* “C00H on seu θ^θ37 ou amida, ou alcoxi opcionalmente substituido por hidroxi ou por um grupo oxo opcionalmente protegido, ou adicionalmente às significações anteriores um par cente de radicais desde R^ até Rg ou desde Ry até em conjunto com os átomos do anel aos quais estão dos, podem formar um anel heterocíclico ou carbocíclico totalmente insaturado de 5 ou 6 membros, 0 qual suporta substituintes R^, R^g, -R-jj θ .R·^» R12* R13 e R14’ os podem ser iguais ou diferentes, escolhem-se entre hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogéneo -SR, benzoílo, -HOg, “^20^1 ou “COgH ou um seu éster ou amida, com a excepção de quando 0 anel A, 0 anel B ou 0 anel formado por um par adjacente de radicais desde R? até R ou desde Ry até R^q for de 5 membros, então, R^^, respectivamente, não têm significado,
    Rg, os quais podem ser iguais ou diferentes, entre hidrogénio ou alquilo ou, em conjunto mos de carbono do anel aos quais estão ligados, podem formar um anel de benzeno ou de piridina, o qual suporta substituintes R^, R^g, R^y e R^g, Rlg, R17 e R18’ ^ue P°dera ser iguaís ou diferentes, esco lhem-se entre hidrogénio, alquilo, halogeneo, -SR, benzoílo, alcoxi, -NOg, -NRgQRg^ ou -COgH ou um seu éster ou amida, ou adicionalmente às significações anteriores, um par adjacente de radicais R-^, R^g, R^y e R^g em conjunto com os átomos do anel aos quais estão ligados, pode formar um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros,
    3 %
    R6, R1o ou escolhem-se com os átoR20 e Kgp que podem ser iguais ou diferentes, escolhem-se en
    - 53 ire hidrogénio, alquilo, fenilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel saturado de 5 ou 6 membros, o qual pode conter um he tero-átomo adicional,
    R é hidrogénio, fenilo ou alquilo opcionalmente substituido por fenilo, com a condição de quando R^ e Rg, em conjunto com os áto mos do anel aos quais estão ligados, formarem um anel de benzeno, A for um anel de benzeno e B for um anel de piridina, então
    i) quando os radicais R^ a Rg e de Ry a são diferentes de alcoxi substituídos por OH ou por um grupo oxoprotegi do opcionalmente, um par adjacente de R^ e Rg ou de R^ a R18 não formam um carbocíclico de 5 membros completamente insaturado ou um anel heterociclo contendo azoto ou um anel heterociclo contendo enxofre ou oxigénio de 5 ou 6 membros completamente insaturado, ou um par adjacen te de Ry a R^q não formam um anel heterociclo de 5 ou 6 membros completamente insaturado e cada de R^ a Rg, Ry a R10 e Rj^ a R-^θ são diferentes de ^20^21 em ^ue R20 e Rgy em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado de 5 ou 6 membros, que podem conter um heteroátomo adicional, então pelo menos um de R3 a R10 ® seleccionado de entre alquilo, alcoxi, SR ou NRgoRgi» quando R^o e Rgq que podem ser iguais ou diferentes são hidrogénio, alquilo ou fenilo, e ii) quando Σ for NR^g, R-^, um radical desde R^ ate Rg e um radical desde R^^ forem, cada um, hidrogénio e um dos ra dicais desde Ry ate R^o for um grupo metoxi na posição para em relação ao átomo de azoto do anel, os grupos res tantes desde Ry até R-^θ não são, cada um, hidrogénio, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por
    a) se fazer a oxidação selectiva de um composto de fórmula
    I em que n é 0 num composto correspondente de fórmula I em que n é 1,
    b) se modificar um composto de fórmula I contendo ou vários grupos convertíveis num grupo -NHg, -CHgOH, ou C=0, num composto de fórmula I contendo um grupo -BH2» -CH2 0H ou C«0,
    c) se fazer a reacção de um composto de fórmula I em que X é em que R^ á hidrogénio, com um composto R, qual Rg2 possui a significação anterior dada para com a excepção de não poder ser hidrogénio, e Z é po removível adequado,
    22z no 1 R19’ > um gru
    d) se fazer a reacção de um composto de fórmula II,
    II em que
    Rg e X possuem as significações anteriores, com um composto de fórmula III,
    - 55 III em que
    R4» R5» ^6’ R7» ®-g> ções anteriores, e um dos grupos D e E é tituível
    R$, R10,
    -SH ou S e possuem as significao outro é um grupo sute adequado, ou
    e) um composto fazer de reaccao se a
    fórmula desde R possuem fórmula de η, X e A significações anteriores, com um composto de as
    V, em que os radicais desde Ry até R-^θ e B possuem as significações anteriores, e quando pretendido ou necessário converter-se o composto resultante de fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por n ser 1.
    - 3a -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R^ e Rg, em conjunto com os átomos de carbono do anel aos quais estão ligados formar um anel de benzeno, o qual suporta substituintes R^^, R^g, R^y e R18·
    - 4a -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado por o anel A ser um anel de benzeno ou de tiofeno.
    - 5a -
    Processo de acordo com qualquer das reivindica- 57 ções anteriores caracterizado por o anel B ser um anel de piridina ou imidazol.
    - 6a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por X ser
    - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R^ e Rg, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formarem um anel de benzeno o qual supor ta substituintes R-^, R^g, R^y e R^g, X ser NR^, R-^θ ser hidrogénio, n ser 1, A ser um anel de benzeno e o anel B ser um anel de piridina ligado ao anel A na posição 2 e possuindo um substituinte na posição para relativamente ao átomo N do anel, escolhido entre alquilo, -SR, -NR2qR2^ ou alcoxi opcionalmente substituído por hidroxi ou por um grupo oxi opcionalmente protegido ou por o anel B ser um anel imidazol ligado ao anel A na posição 2 e em que os substituintes nas posições 4 e 5, em conjunto com os átomos de carbono do anel aos quais estão ligados, formarem um anel tes R1T, R12, R13 e R^.
    de benzeno que suporta substituin- 8a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: 2-/4-dimetil-amino-2-(4-met oxi-2-piridinil-t io )_7-lH-benzimi dazol,
  2. 2-/~ 4-dimetil-amino-2- (4-met oxi-2-piridinil-sulfinil)-7-lH-benz imidazol,
    2 -/“ 5-met oxi-2 - (4-met oxi-2 -piridinil) f enil-t io_7-IH-benzimida zol,
    2 -/- 5 -me t οχ i-2 - (4-me t oxi-2-p iridinil)fenil -sulf inil__7-1H -benzimidazol,
    2-/“2-(lH-benzimidazol-2-il-tio)fenil_7-l-metil-lH-benzimidazol, ou,
    2.-/^2-(lH-benzimidazol-2-il-sulf inil )f enil_7-l-met il-lH-benzi midazol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 9a ~
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:
    5-met oxi-2-/2- (4-me t oxi-2-piridil) f enil-t io_7-lH-benzimidazol,
    5-met oxi-2-/“2-(4-met oxi-2-piridil) fenil-sulf inil_7-lH-benzimidazol,
    2-/”2 - (4-e t il-2-piridinil) f enil-t ioJT-lH-benz imidazol, 2-/~2-(etil-2-piridinil)fenil-sulfinil-7-lH-benzimidazol,
    2-/*2-(4-metoxi-2-piridinil)feniltio_7-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo.
    2-/“*2-(4-met oxi-2-piridinil )fenil-sulf inil_7-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo,
    5-metil-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-benzimidazol,
    5-met il-2-/“2-(4-met oxi-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-benzi midazol,
    2-/”2-(4-metil-2-piridinil)fenil-tio_7-benzoxazol,
    2 -/“2- (4-me t il-2-piridinil) f enil-sulf inil__7-benzoxazol,
    2-/2- (4-met oxi-2-piridinil) f enil-t io-7-benzoxazol,
    2-/2-(4-met oxi-2-piridinil) fenil-sulf inil_7-benzoxazol,
    - 59 2 -/“5-me t oxi-2-(4-me t il-2-pir idinil) -f enil-t io_7-lH-benzimida zol,
    2-/~5-met oxi-2- (4-metil-2-piridinil) f enil-sulf inil_7-lH-benzi midazol,
    2-/“*2-(4-/~*2-metil-l,
  3. 3-dioxolan-2-ilmet oxi_7-2-pir idinil) fenil -t io_7-IH-benz imida z ol,
    2-/~2- (4-/~2-met il-1,3-dioxolan-2-ilmetoxi-2-piridinil) f enil-sulf inil_7-lH-benz±midazol,
    2-/”2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio-lH-naft/^, 3-d_7-imidazol,
    2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil-lH-naft/”2, 3-d_7-imidazol,
    5-metoxi-2-/2-(4-metoxi-2-piridinil)-5-metoxi-fenil-tio_J7-IH-benzimidazol,
    5-met oxi-2-/~2- (4-met oxi-2-pir idinil) - 5-met oxi-f enil-sulf inil7 -IH-benzimidazol,
    2-/2- (ΙΗ-2-benzimidazol-il-t io) f enil_7-H-met il-H-f enil-4-piridin amina,
    2-/“2- (ΙΗ-2-benzimidazol-il-sulfinil )f enil_7-lT-metil-lT-f enil-4-piridinamina,
    2-/~5-metoxi-2-(2-piridinil)feniltio_7-lH-benzimidazol,
    2-/7 5-metoxi-2-(2-piridinil)fenil-sulfinil-lH-benzimidazol, l-/“2-(2-(4-/~2-metil-l, 3-dioxolan-2-ilmetoxi_7-2-piridin.il) fenil-tio_7-lH-benzimidazol, l-/“2-(2-(lH-2-benzimidazol-il-tio)fenil-4-piridinil-oxi__7propan-2-ona, l-/~2—(2-(lH-2-benz±midazol-il-sulfinil)fen.il-4-piridinil-oxi_7propan-2-ona,
  4. 4-metoxi-2-/~2- (4-metoxi-2-piridinil )f enil-tioJT-lH-benz imida zol,
    4-met oxi-2-/~2~ (4-met oxi-2-pir idinil) f enil-sulf inil__7-lH-ben- 60 - zimidazol,
    2-/“2-(5-metil-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-benz±midazol,
    2-/~2-(5-metil-2 -piridin.il )fenil-sulfinil-lH-benzimidazol,
    2-/~2-(4-metoxi-6-metil-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-benzimidazol,
    2-/~2-(4-metoxi-6-metil-2-piridinil)f enil-sulf in.il_7-lH-benzi midazol,
    2-/7“2-(3-metil-2-piridinil)fenil-tio-7-lH-benzimidazol, 2-/“2-(3-metil-2-piridinil)f enil-sulf inil_7-lH-benz±midazol, 2-/“2-(4-met oxi-2-piridinil)f enil-t io_7-4, 5-dimet il-lH-benzimi dazol,
    2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-4» 5-dimetil-lH-benzimidazol,
    2 -/~2 - (4-me t oxi-2 -pir idinil) fenil-t io_7- 5-nitr o-lH-benzimidazol,
    2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)f enil-sulf inil_7-5-nitro-lH-benzi midazol,
  5. 5-cloro-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tioJT-lH-benzimidazol,
    5- cloro-2-/“2-(4-met oxi-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-benzi midazol,
    5, 6-dimetoxi-2-/“2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-benzi midazol,
    5, 6-dimetoxi-2-/~2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil_J7-lH-benzimidazol,
  6. 6- etoxi-2-/~2-(4-me t oxi-2 -pir idinil) -f enil-t io_J7-lH-benzimida zol-5-carboxilato de etilo,
    6-et oxi-2 -/**2-(4-metoxi-2-piridinil)-f enil-sulf inilJZ-lH-benzimidazol-5-carboxilato de etilo,
    4,7-dimet oxi-2-/“2- (4-met oxi-2-piridinil) f enil-tio__7-lH-benzi midazol,
    - 61 4,7-dimet oxi-2-/2- (4-metoxi-2-piridinil )f enil-sulf inil_7-lH-benzimidazol,
    2-/~2-(4-etoxi-2-piridinil)fenil-tio-lH-benzimidazol,
    2-/~2-(4-et oxi-2-piridinil)fenil-sulfinil-lH-benz±midazol,
    2-//2-(4-(1-metil-etoxi)-2-piridinil)fenil-tio_7-lH-benzimida zol,
    2-/“2-(4-(1-metil-etoxi)-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-benzimidazol,
    2 —/7”2—(4- (4-morfolinil) -2-piridinil) f enil-t io_J7 -IH-benzimidazol,
    2-/“2- (4- (4-morf olinil) -2 -piridin.il )fenil-sulfinil) -IH-benzimidazol,
    2-//*2-(lH-benzimidazol-2-il-tio)fenil_7-M‘,lT-dinietil-4-piridinamina,
    2-/^2-(lH-benzimidazol-2-il-sulfinil)-fenil_7-lT, N-dimetil-4-piridinamina,
    6-//2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio-2H, 5H-dioxolo/~4, 5-f_7benzimidazol,
    6-/7*2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil-2H, 5H-dioxolo- /~4, 5-f_7benzimidazol,
    2-/”“2- (4-propiloxi-2-piridinil )f enil-tio_7-lH-benzimidazol, 2-//2-(4-propiloxi-2-piridinil)f enil-sulf inil__7-lH-benzimidazol,
    2- (5-cloro-2- (4-met oxi-2-piridinil) fenil-t io) -IH-benzimidazol,
    2-Γ5 -oloro-2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-lH-benzi midazol,
    2-/7’5-metoxi-2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-tio__7-lH-benzimida zol,
    2-/7*5-met oxi-2-(4-met oxi-2-piridinil)f enil-sulf inil_7-lH-benzimidazol,
    - 62 2-(2-(4-met oxi-2-piridinil)fenil-tio-6-metil-lH-benzimida z ol-5-carboxilato de metilo,
    2-(2-(4-metoxi-2-piridinil)fenil-sulfinil-6-metil-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo,
    5, 6-dimetoxi-2-/'“5-metoxi-2-(2-piridinil )fenil-tio_7-lH-benzi midazol,
    5, 6-dimet oxi-2-/“5-metoxi-2- (2-piridin.il) f enil-sulf inil_7-1H-benzimidazol,
    2-/~2-(4-met il-2-piridinil)f enil-tioJZ-lH-benzimidazol, 2-/“2-(4-metil-2-piridinil)fenil-sulfinil_7-iH-benzimidazol,
    2 -/~2 - (2 -p ir idinil- 5- (l~p irr ol idinil) f enil-t io__7-IH-benz imida zol,
    2-/*2-(2-p iridinil-5-(1-p irrolid inil)fenil-sulfinil_7-IH-benzimidazol,
    5-metoxi-2-/“2-(4-metil-2-piridinil)fenil-tioJ7-lH-benzimidazol,
    5-met oxi-2 -/“*2 - (4-met il-2-pir idinil) fenil-sulfin il_7-lH-benzi midazol,
    2-/“2-(4-met il-2-piridinil)f enil-t io_J7-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-/“2-(4-metil-2-piridinil)f enil-sulf in.il_7-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-//2 -(2-pirid inil)fenil-t io__7-IH-imidazol,
    2-/~2-(2-piridinil )f enil-sulf inil_7-lH-imiãazol,
    2-//2-(1H-2-benzimidazol-il-tio)fenil_7-6-cloro-l-metil-lH-benzimidazol,
    2-/“2-(lH-2-benzimidazol-il-sulf inil )fenil_7-6-cloro-l-metil-lH-benz±midazol,
    2-//2 -(1H-2-benzimidaz ol-il-t ±o)fen il_7-5-cloro-l-met il-lH-benzimidazol, — 63 —
    2-/“2-(lH-2-benzimidazol-il-sulfinil)fenili_7-5-cloro-l-metil-IH-benzimidazol,
    2-/”2-(lH-2-benzimidazol-il-tio)fenil_7-5, 6-dicloro-l-metil-IH-benz imida z ol,
    2-/“2-(ΙΗ-2-benzimidazol-il-sulf inil)fenil_7-5, 6—dicloro-l-me t il-lH-benzimidazol,
    2-/“2-(5-metoxi-lH-2-benzimidazol-il-tio)fenil_7-l-metil-lH-benzimidazol,
    2 -F2-(5 -me t oxi-lH-2 -benz imidaz ol-il-sulfinil) f enil__7-1-met il -IH-benzimidazol,
    2-/2 -(1-me t il-lH-2-benz imida z ol-il)-fenil-t io_7-IH-benz imida zol-5-carboxilato de metilo,
    2-/“2-(l-metil-lH-2-benzimidazol-il)-fenil-sulfinil—7-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-/“2-(6,7-dimet oxi-l-is o quinolinil)fenil-1io_7-IH-benz imidazol,
    2 -/~2 - (6,7-dime t oxi-l-is o quftiol inil) f enil-sulf inil_7-lH-benzimidazol,
    2-/“2-(4-met oxi-2-piridinil) -3-t ienil-t io__7-lH-benzimidazol,
    2-Γ~2-( 4-met oxi-2-piridinil)-3-t ienil-sulf inil_7-lH-benz imida zol,
    5-me t il-2 -F 3- (2 -piridin.il -t ien-2 -il-t io_7-IH-benz imida zol,
    5-me t il-2 -/“3- (2 -p iridinil-t ien-2 -il-sulf inil_7-IH-benz imidazol,
    2-/-2-(4-met oxi-2-piridinil) -fenil-sulfinil_7-lH-benzimidazol -5-amina,
    1- /^2-/^2-(1H-2-benz±midazol-il-sulfinil)fenil-4-ρiridinil-oxi_7-propan-2-ol,
    2- (2-lH-benzimidazol-2-il-t io) f enil-imidazo-/1,2-a_7-piridina ou,
    2-(2-lH-benzimidazol-2-il-sulfinil)fenil-imidazo-/~l, 2-a__7pi' ridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer deles.
    A requerente declara que os primeiros pedidos des ta patente foram depositados na Grã-Bretanha, em 27 de Setembro de 1986, sob os N^s 86/23299 e 86/23301, em 4 de Março de 1987 sob o Na 87/05017 e em 20 de Agosto de 1987 sob o 87/ /19644.
    Lisboa, 25 de Setembro de 1987
    - 65 a um processo para a preparaRESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BENZIMIDAZOl
    A invenção refere-se ção de um composto de fórmula I,
    a) fazer-se a oxidação selectiva de um composto de fórmula I em que n é 0 num composto correspondente de fórmula I em que n é 1,
    b) modificar-se um composto de fórmula I contendo ou vários grupos convertiveis num grupo -NHg, -CHgOH, ou C=«0, num composto de fórmula I contendo um grupo -NHg, -CHgOH ou CssO,
    c) fazer-se a reacção de um composto de fórmula I em que X é NR-^^ em que R-^ é hidrogénio, com um composto Rg22 no qual R22 possui a significação anterior dada para R^, com a excepção de não poder ser hidrogénio, e Z é grupo removível adequado, um
    d) fazer-se a reacção de um composto de fórmula II,
    II em que R^, Rg e com um composto
    Σ possuem as significações anteriores, de fórmula III,
    R
    III em que Ry R^, R^, Rg, Ry, Rq, R^, R-^θ, A e B possuem as significações anteriores, e um dos grupos D e E é -SH ou S“ e 0 outro é um grupo re movível adequado, ou
    e) fazer-se a reacção de um composto de fórmula TV, em que os radicais desde R^ até Rg, η, X e A significações anteriores, com um composto de possuem as fórmula V,
    Ry
    R_ λ8 em que os radicais desde Ry ate R^q e B possuem as significações anteriores, e quando pretendido ou necessário se converter o compos to resultante de fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa.
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