PT87866B - Processo para a preparacao de pirrolidinas e hexa-hidro-1h-azepinas substituidas por {(heterociclico biciclico) metilo e -hetero} - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

Antecedentes da Invenção:

Pa Patente norte-americana n³ 4219559 estão descritas diversas H-heterociclil-4-piperid.inaminas substituídas · na posição 1 como compostos que possuem úteis propriedades an í ti-histamínicas.

Ras Patentes norte-americanas n- 4556660, 4634704, 4695569 e 4588722 descrevem-se outras séries de R-heteroci- ί clil-4-piperidinaminas como compostos que possuem proprieda- ! des anti-histamínicas e antagonistas de serotonina úteis.

I i

Ro Pedido de Patente Europeia n³ 151826, publica- 1 -

do ex 21 de Agosto de 1585, ao qual corresponde o norte-ameri. cano n³ 671135, descrever-se diversas 4-(bicíclico-heterociclil)-metil- e hetero-piperidinas que possuem propriedades an ti-histamínicas e antagonistas de serotonina úteis, ao passo que no Pedido de Patente Europeia n³ 206415, publicado em 30 de Dezembro de 1586, ao qual corresponde o norte-americano n³ 853339, descrevem-se diversas (4-piperio.inil-metil e -hetero) purinas anti-histanínicas.

Os compostos da presente invenção diferem daqueles pelo facto de conterem um radical ce oirrolidina ou de he xa-hidro-lH-azepina e pelas suas propriedades farmacológicas favoráveis.

Descrição da presente invenção:

A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol substituído o qual se pode representar estruturalmente oela fórmula

T ?'

I— J /

-(CH₀ ) ά n

(I), seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

3 4

-A =A -A =A - representa um radical bivalente da fórmula

-CH=GH-CH=GH- (a-1),

-H=CH-CH=CH- (a-2),

-CH=1T-GH=GH- (a-3),

-yj-Í:

Ρ’-Γ__Π7-Γ

-h=CH-K=CH-GH=N-CH=H(2-4), (2-5), (a—6), ou (a-7), era que um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) - (a-7) podem individual e independentemente um do outro, ser substituídos por halogéneo, alquiloCC^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi, trifluoro-metilo ou hidroxi;

p3 representa hidrogénio, alquilo (C,-C,.,), ciclo-aiqui lo (0,-C<), Ar^ ou alquilo (Ο-,-Cg) substituído com um ou dois '3 6 acucau „r representa IIP , CrL·, 0, S, SO ou 30.>; sendo o referido R hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Cg), alquil (C—Cg )—carbonilo, alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo e Ar^-alauilo (C^-Cg);

R representa hidrogénio ou alquilo (0_Ί-Cg); n representa 0 ou 2;

L representa hidrogénio, alquil (G^-Cg)-carbonilo, alquil (G^-Og)-sulfonilo, alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo, Ar^-alouil (C^-Cg)-oxi-carbonilo, Ar²-carbonilo, Ar²-sulfonilo, ciclo-alquilo (C^-Cg), alquenilo (C₂-Cg) opcionalmente substituído com Ar², alquilo (úq-^p’ um radical de fórmula

-Alq-R³

-Ala-Y-R⁴ X l 2 5

-Alq-Z -C-Z -P? -ch₂-ghoh-ch₂-0-R⁽ (b-1) (b-2) (b-3), ou (b-4);

em que

2

R renresenta Ar , Het, ciano, isocianato, iso-tio-ci; 2 nato, Ar -sulfonilo ou halogeneo;

R^ representa hidrogénio, Ar², Het ou alquilo (G^-Cg)

opcionalmente	substituído	com halogéneo,	xr	ou He ύ;
5 R repre	senta hidro	X . .7 -- 1 gemo, Ar , net	ou	alquilo (GΊ-Cg
opcionalmente	substituído	com halogéneo,	Ar-	ou Het;

R° representa Ar^ ou naftalenilo;

Y representa 0, S, HR ; ' γ

sendo o referido R hidrogénio, alquilo (C-^-Gg), alquil j (C-^-Cg )-carboniio ou Ar^-carbonilo;

8 ι

Z e Z representam independentemente 0, S, HR ou uma ι !

ligação directa; j „ ' sendo o referido R hidrogénio ou alquilo (G^-Cg); j g

X representa 0, S ou IIR ; ^!

Q sendo o referido PZ hidrogénio, alquilo (C^-Cr) ou ciano; j representando cada radical alq independentemente alcano ; (C^-Gg)-di-ilo;

Het representa um anel heterocíclico de cinco ou de seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo os referidos heteroátomos seleccionados entre o grupo constituído j por oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais do que dois átomos de oxigénio ou de enxofre, sendo ' o referido anel de cinco ou seis membros condensado opcionalmente com um anel carbocíclico ou heterocíclico de cinco ou de seis membros contendo também 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo estes últimos heteroátomos seleccionados entre o grupo constituído por oxigénio, enxofre ou azoto, desde que não estejam presentes mais do que dois átomos de oxigénio ou de enxofre, e quando o referido Het constituir um sistema de anel bicíclico é possível substituí-lo com o máximo de 6 substituintes, e quando o referido Het for um sistema de anel monocíclico é possível substituí-lo opcionalmente com o máximo de três substituintes, sendo o referido substituinte de Het seleccionado entre o grupo constituido por um radical bivalente de fórmula =X; halogéneo, isocianato; iso-tio-cianato; nitro; ciano; trifluoro-metilo; um radical de fórmula -A; um radical

de fórmula -Y-A; ou um radical de fórmula -Z-G(=X)-Z^-A; em que o referido =X possui independentemente a .mesma significação anteriormente definida cara X e A representa hidrogénio,

Ar ou alquilo (C^-G^) opcionalmente substituído com Ar , alquil (C_Ί—C<)—oxi, Ar -0, hidroxi, ou alquil(C,-G<)-oxi-carboi ο η 2 - o nilo; e Y, Z~ e Z oossuem independentemente a mesma significa 12 ção anteriormente definida para Y, Z e Z ; desde que (i) quando A for hidrogénio no radical -Y-A, então Y é diferente de uma ligação directa, ou (ii) quando A for hidrogénio no ra dical -Z“-C (=X)-Z“-A e Z“ for ITR^, 0 ou S, então Z^ é diferen. te de 0 ou S; preferencialmente a soma dos heteroátomos no ra dical Het anteriormente definido é inferior a 6;

Ar~ representa um grupo seleccionado entre o grupo cons tituído por fenilo, sendo opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 substituintes seleccionados individual e independentemen te no grupo constituído por halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluoro-metilo, alquilo (C-j-Cg), alquil (C^-Cg)-oxi, alquil (C-,-Cg )-tio, mercapto, amino, mono- e di-alquil (C^-Cg)-amino, carboxilo, alcuil (C,-C_r)-oxi-carbonilo e alauil (G,-C^)-car' lo 'lo bonilo; tienilo; halo-tienilo; furanilo; furanilo substituído por alquilo (C^-Gg); piridinilo; pirimidinilo; pirasir.ilo; tiazolilo e imidazolilo opcionalmente substituído com alauilo (Gg-Gg ) ? ^e 2

Ar representa um membro seleccionado entre o grupo constituído por fenilo, sendo opcionalmente substituído con 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individual e independen temente entre o grupo constituído por halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluoro-metilo, alquilo (G^-Cg), alquil (G^-Cg)-oxi, alquil(C^-Cg)-tio, mercapto, amino, mono- e di-alquil (C-,-Cg )-amino, carboxilo, alquil(C^ -Cg )-oxi-carbonilo e alquil (C^-Cg)-carbonilo.

Conforme utilizado anteriormente nas definições precedentes o termo halogéneo refere-se genericamente a fluor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo (C^-Cg)” significa radi

cais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo entre 1 e o átomos de carbono tais como por exemplo metilo, etilo, 1-netil-etilo, 1,l-dimetil-etilo, propilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes; alqui lo (C₁-C_l2) e te definidos e e 12 átomos de θ Θ 22 Í C S ngloba os radicais alquilo (C-,-Cg) anteriormenseus homólogos superiores que possuem entre 7 carbono; o termo ciclo-alquilo (C^-C^) refemente a ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pen- í tilo e ciclo-hexilo; o termo alouenilo (C^-G<) define radi- i

Δ. O I cais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação dupla e possuindo entre dois e seis átomos de car | bono tais como por exemplo etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo,

2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-a-butenilo e se melhantes; e suando un alouenilo (C_n-G<) heteroátomo, então o átomo de carbono do (G_o-G<) ligado ao referido heteroátumo ^J o for substituído num: referido alquenilo oreferencialmente sa turado.

Pode subentender-se que os compostos de fórmula (I) podem existir nas formas de adição de solvente ou hidrata, das e que a invenção engloba ambas as formas.

S evidente que nos comoostos de fórmula (I) em 3 4 5 que R , R ou R representem het, o referido met pode ser insaturado ou parcial ou completamente saturado.

Os compostos de fórmula (I) em que het representa um heterociclo que seja substituído com ura radical hidroxi, mercapto ou amino, podem conter na sua estrutura um sistema ceto-enol tautomérico ou um correspondente sistema com uma li gação viníleno, e consequentemente estes compostos podem estar presentes na sua forma ceto ou na sua forma enol.

Sm particular Het representa (i) um anel heterocí. clico de 5 ou de ó membros opcionalmente substituído, contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados entre o grupo cons.

oresentes mais do que dois átomos de oxigénio ou de enxofre; ou Het representa (ii) um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros opcionalmente substituído, contendo um ou dois hetero, átomos seleccionados entre o grupo constituído por oxigénio, i enxofre e anoto, sendo orto-condensado com um anel de cinco ou de seis membros oocionalmente substituído, através de dois átomos de carbono do anel ou de um átomo de carbono do anel ou de um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel condensado apenas átomos de carbono; ou

Het representa (iii) um anel heterocíclico de 5 ou de 6 membros opcionalmente substituído, contendo um ou dois heteroáto. mos seleccionados entre o grupo constituído por oxigénio, en: xofre e azoto, sendo orto-condensado com um anel heterocícli- ! co de cinco ou de seis membros opcionalmente substituído, através de 2 átomos de carbono do anel ou de um átomo de carbo, no du anel ou de um átomo de azoto do anel, contendo na parte j restante do anel condensado um ou dois heteroátomos seleccionados entre o grupo constituído por oxigénio, enxofre e azoto; em que Het pode ser opcionalmente substituído com o máximo de q 2 substituintes quando Het representar um sistema de anel moί ;

H nocíclico, e em que Het pode ser oocionalmente substituído com o máximo de cinco substituintes quando Het representar um sistema de anel bicíclico, sendo os referidos substituintes idênticos aos anteriormente descritos.

! Com mais pormenor, Het representa um membro sele£ cionado entre o grupo constituído por piridinilo o qual é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccio nados individual e independentemente entre halogéneo, amino, mono- e di- alquil(C^-C<)-amino, Ar^ (C-,-Cg )-amino, nitro, cia no, amino-carbonilo, alquilo (C^-Cg), alquil (C^-Cg)-oxi, alquil (C^—Cg)—tio, alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo, hidroxi, alquil(C^-Cg)-carbonil-oxi, Ar^-alquiloíC^-Cg) e carboxilo; óxi. do de piridinilo opcionalmente substituído com nitro; pirimidinilo o qual é opcionalmente substituído com um ou dois subs

tituintes seleccionados individual e independentemente entre o grupo constituído por halogéneo, amino, hidroxi, alquilo (C^-Cg), alquil (C^-Cgí-oxi, alquil (C-^-Cg )-tio e Ar^-alquilo (C-^-Og); piridazinilo o qual é opcionalnente substituído cora alqu.ilo(0^-Cg) ou com halogéneo; pirazinilo o qual é opcional, mente substituído com halogéneo, amino ou alquilo (C^-C<); tienilo o qual é opcionalnente substituído com halogéneo ou com alquilo (C^-Cg), furanilo o qual é opcionalnente substituído com halogéneo ou com alquilo (C^-Cg); pirrolilo o cual é opcionalmente substituído com alquilo (C^-Cg); tiazolilo o qual é oocionalmente substituído com alquilo (0-,-0/-), alciuil 2 2 - ⁰ (C-^-Cg )-oxi-carbonilo, Ar ou Ar -alquilo(C-,-Cg ), imidazolilo o qual é opcionalmente substituído con um ou dois substituintes seleccionados individual e independentemente entre alquilo (C^-Cg) e nitro; tetrazolilo o qual é opcionalmente substi tuido com alquilo (C-^-Cg), 1,3,4-tiadiazolilo o quai é opcionalmente substituído com alquilo(C-^-Cg ); 5,6-di-hidro-4H-l,3-tiazin-2-ilo o qual é opcionalmente substituído com alquilo (C-^-Cg), 4,5-di-hidro-tiazolilo o qual é opcionalmente substi. tuído com alquilo (C^-Cg); oxazolilo o qual é opcionalmente substituído com zolilo o qual é alquilo (C—G; 4,5-di-hidro-5-oxo-lH-tetraopcionalmente substituído com alquilo (C-,-G< );

1,4-cIi-hidro-2,4-dioxo-3 (2K)-pirimidinilo o qual é opcionalmente substituído com alquilo(C^-Cg); 4,5-di-hidro-4-oxo-2-pi rimidinilo; 2-oxo-3-oxazolidinilo; indolilo o qual é opcionalmente substituído com alquilo (C-j-Cg); quinolinilo o qual é opcionalmente substituído com hidroxi ou com alquilo (C^-Cg); quinazolinilo o qual é opcionalmente substituído com hi droxi ou com alquilo (C^-Cg); quinoxalinilo o qual é opcional, mente substituído com alquilo(C^-Cg); ftalazinilo o qual é od cionalmente substituído com halogéneo; 1,3-dioxo-lH-iso-indol -2(3H)-ilo; 2,3-di-hidro-3-oxo-4H-benzoxazinilo e 2,3-di-hidro-1,4-benzo-dioxinilo, sendo ambos opcionalmente substituídos com alquilo (C^-Cg) ou com halogéneo; dioxanilo que é opcionalmente substituído com alquilo (C^-Cg), 2-oxo-2H-l-benzo. -piranilo e 4-oxo-4H-l-benzo-piranilo sendo ambos opcionalmen

22^ er. que ,,ι e X^- recresertam indecendentemente 0 ou 3:

lu :^u, E²¹ e R²³ recresentam individual e inde< C. / cendentemente hidrogénio, alquilo (C₁-C.r ), Ar -alquilo(0_Ί -C< ), hidroxi-alciuilo (C, -C< ) ou alauil(C_n-Gz-)-o::i-carhonilo;

^J I ro ⁷ l⁴, R¹⁵, E¹⁶ .17 _ο1θ , .LL .

„19 „20 „22

R , R e R representar. individual e independentemente hidrogénio, alquilo (C-,—0 < ), hidroxi, mercapto, alquil(C-,-C< )-oxi, alquil(C-,-Cg )-ti halogéneo e (alquil(C-,-C< )-oxi-carbonil )-alquilo (C,-C< ) ;

O

G^3- representa -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- ou -17 G² representa -CH=CH-CK=CH-, -3-(CH₉k-, -S-(CH„k-, o

3H-XH-;

2'3

-(GXg)^^{- ou} -S-GH=GH-;

C-³ representa -CH=CH-CH=GH-, -G?l,--1ΙΉ-(CH_Ç )₉-, -S-GH=GH-, -3-(gh₂)₃-, -:t=ch-ch=gh-, -gh=i7-ch=gh-, -ch=ch-i7=ch-, -CH=CH-CH=17-, -1T=CH-1T=Cíí- ou -CH=17-CH=17- ;

G^ representa -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-171i-(CH_O )₂~, -i7=CH-CH=CH-, -CH=IT-CH=CH-, -Cn=0H-17=0R-, -GH=CH-CH=17-, -17=CH-17=GH- ou -GH=I7-CH=1T-;

G³ representa -CH=CH-CIi=CH-, -17=Clí-CK=CH-,

-0H=CH-!7=CH-, -GH=GH-GH=17-, -I7=CH-I:=GIÍ- ou -GH=I7,6

C-~ representa -GH=CH-GH=GH-, -17=CH-CH=CH-, CH=CH-17=CH-, -CH=CH-CH=17-, -1T=GH-17=CH- ou -CH=I7-CH=li-;

Γ, TT 'T Π TT π ' ' —υ.“=ιι- Un.=Un—, em que um ou dois átomos de hidrogénio nos radicais C-~, G*^-, G³, G , G⁵ ou G^ ou na parte benzeno dos radicais de fórmula (c-2) ou (c-3) podem ser substituídos por alquilo (C^-Gg), alquil(C^-Cg)-tio, alquil(G^-Gg)-oxi ou halogéneo, em que o referido átomo de hidrogénio está ligado a um átomo de carbono, ou por alquilo (G-,-C<), alquil(G -G<)-oxi-carbonilo, 2 ^j _u o xo

Ar -alquilo(C-,-Cg), em que o referido átomo de hidrogénio está ligado a um átomo de azoto.

Um grupo interessante entre os compostos de fórmu la (I) é constituído pelos compostos de fórmula (I) em que n = 2 .

- 10 la (I) é on

Outro grupo interessante stituído pelos compostos entre compostos de fórmu de fórmula (I) em que

0.

Entre os grupos anteriores são preferíveis cs com postos de fórmula (I) em que Het representa o Het particular anteriormente descrito.

b-2) ou (b-3) e 3 representa

Os compostos mais bito da presente invenção são

Liais particularmente, os compostos preferidos são os compostos particularmente preferidos em que R representa hidrogénio, R^ representa alquilo (0-,-(2) substituído com un — ° radical Ar e 3 representa HH ou CH^ °

Os compostos especialmente preferidos são os compostos mais particularmente preferidos em que L representa hi drogénio, alquilo(C^-CL· ) ou um radical de fórmula (b-1),

HH.

especialmente preferidos no amos compostos especialmente preferidos em que Ρ/, e p/ reoresentam individualmente Ar^6- ou γ ,

Het, R reoresenta hidrogénio ou alquilo (0,-42), H renresen12 1 o ta oxigénio, e Z e Z representam individual e independentemente HH ou uma ligação directa.

Un sub-grupo particular de compostos de fórmula (I) é constituído pelos compostos preferidos, particularmente preferidos, mais particularmente preferidos, especialmente preferidos e mais especialmente preferidos em que A^=A^-A^=A^ representa um radical bivalente de fórmula (a-1).

Outro sub-grupo particular de compostos de fórmula (I) é constituído pelos compostos preferidos, particuLarmen te preferidos, mais particularmente preferidos, especialmente preferidos e mais especialmente preferidos em que A~=A²-A^=A^ representa um radical bivalente possuindo fórmulas desde (a-2)

ÇTlr-» até (a-7), sendo os de fórmula (a-2) o grupo reais interessan- ί te. í

Os compostos de fórmula (I) podem preparar-se geralmente fazendo reagir um intermediário de fórmula (II) com uma diamina de fórmula (III)

(II)

(I)

Em alguns casos a reacção de (II) cum (III) proporciona primeiro um intermediário de fórmula (Il-a)

R¹

3-0 - ITH

XII a/A

A (Il-a) o qual pode ser ciclizado in situ ou, se desejado, após isola, mento e purificação, para proporcionar os compostos desejados de fórmula (I).

Xa reacção de (II) com (III) e nos esquemas de ^J1 ?

reacção seguintes, W e W~ representam um grupo removível apropriado tal como por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metil-sul

'oniloxi ou 4-metil-fenil-sulfoniloxi, io o:

pode representar alquil-oxi, alquil-tic, Ar -C- ou ^r^-S-. Sm (II) e en (ΙΙ-a), significa 0, S ou ΧΉ.

A pirrolidina ou os derivados de hexa-hidro-lE-azepina de fórmula (II) podem ser gerados in situ, convertendo cor exemplo uma oirrolidina ou uma hexa-hidro-lH-azeoina que seja substituída com um radical -3-0(=^^)-03, num intermediário de fórmula (II), fazendo reagir a primeira com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, cloreto de fosforilo, ácido poli-fosfórico, cloreto de fosforoxi e semelhantes.

A reacção de (II) com (III) pode efectuar-se num solvente adequado tal como por exemplo um liidrocarboneto, por exemplo benzeno, hexano; um éter, por exemplo 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano; uma cetona, por exemplo 2-propanona,

2-butanona; um álcool, por exemplo metanol, etanol, 2-oropanol, 1-butanol; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo tri cloro-metano, dicloro-metano, um ácido orgânico, por exemplo ácido acético, écido propanóico; um solvente aprótico polar, por exemplo X,X-dimetil-f ormamida, n ,ΙΤ-dimetil-acet amida , e semelhantes; e misturas de tais solventes. Conforme o solvente e a natureza de V.^r pode ser apropriado adicionar à mistura de reacção uma base adequada e/ou um sal iodeto, de preferência un iodeto de metal alcalino. As temperaturas elevadas podem aumentar a velocidade de reacção.

lambem se pode preparar compostos de fórmula (I) fazendo reagir um intermediário de fórmula (V) com um interme diário de fórmula (IV) em que E e Ξ se seleccionam de modo que durante a reacção se forme o radical -B-.

Por exemplo, é possível preparar os fazendo reagir um intermediário de f presenta um radical de fórmula -B-, fórmula (V) em que E^ representa um compostos de fórmula (I) órmula (IV) em que E~ reco?: ui?, intermediário de radical de fórmula -V.'.

Em (IV-a) LI representa, dependendo da natureza de 3, hidrogénio ou um metal alcalino ou um metal alcalino-terro. so apropriado e em (V-a) W possui as significações anteriormente descritas. Adicionalmente, também se podem preparar com postos de fórmula (I) fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV) em que E^ representa com um intermediário de <2 fórmula (V) em que Ξ representa um radical de fórmula -B-*l, possuindo os referidos vA e ’! as significações anteriormente descritas.

(IV-b)

(I)

Liais particularmente, também é possível preparar compostos de fórmula (I) em que 3 representa -CH_?- fazendo reagir um int ermediário de fórmula (IV) em que S“ representa um radical de fórmula -CH_p-Y,^r\ (IV-c), com um intermediário de fórmula (V) em que S*^- representa m, (V-c), ou em alternati va fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV) em que 3^ representa um radical de fórmula -U, (IV-d), com um interme2 diário de fórmula (V) em que 3 representa um radical de fórmula -CH₂-Y^;1, (V-d).

(I-a)

(IV-d) (V-d)

As reacções de (IV-a) com (V-a), (IV-b) con (V-b), (IV-c) con (V-c) e de (IV-d) com (V-d) podem efectuar-se convenientemente num solvente apropriado como por exemplo um hidrocarboneto aromático, tal como o benzeno, metil-benzeno; um éter tal como 1,4-dioxano, 1,1 ’-oxi-bis-eta.no, tetra-hidrofurano e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, como triclo. ro-metano e semelhantes; ΙΤ,ΐϊ-dimetil-formamida; 2T,iT-dimetil-acetamida; nitrobenzeno; dimetil-sulfóxido; l-metil-2-pirrolidinona; e quando .1 for hidrogénio, o referido solvente tam- 16 -

bém oode ser um alcanol (C_n-Cz-), nor exemplo metanol, etanol

1-butanol e semelhantes; urna cetona, por exemplo 2-propanona 4-metil-2-pentanona e semelhantes. Em alguns casos pode ser apropriada a adição de uma base adequada tal como por exempl um carbonato ou hidrogeno-carbonato de metal alcalino, hidre to de sódio ou urna base orgânica como por exemplo ΖΪ,ΙΪ-dietil -etanamina ou N-(l-metil-etil)-2-propanamina e/ou a adição d um Sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. A temperaturas elevadas podem melhorar a velocidade de reacção

Ou, também e possível preparar os compostos de formula (I) em que 3 representa -UR - fazendo reagir un inte mediário de fórmula (IV) em que representa um radical oxo (IV-e), com um intermediário de fórmula (V) em que Ξ representa um radical -UHR^, (V-e),

(I-b)

A reacção de (IV-e) com (V-e) efectua-se conve17

nientemente tratando uma mistura de reagentes nun solvente or gênico adequado inerte à reacção con um redutor apropriado.

De preferência faz-se reagir primeiro a 3-pirrolidinona ou a hexa-hidro-lH-azepina-4-ona de fórmula (IV-e) com a bensimida. zol-amina de fórmula (V-e) para proporcionar uma enamina, a qual se pode isolar e purificar opcionalmente, submetendo-se posteriormente a referida enamina a uma reacção de redução.

Os solventes adequados são por exemplo a água; alcanóis (0_Ί~ -Cg) tais comc metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes; éte res cíclicos tais como 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como tricloro-metano e semelhantes; V,2T-dimetil —f ormamida ; h,±T-dimetil-acetamida ; dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou uma mistura de tais solventes. Os redu tores apropriados são por exemplo os hidretos metálicos ou hi dretos metálicos complexos, tais como o boro-hidreto de sódio, hidreto de alunínio-lítio; ou hidrogénio, utilizando-se este último de preferência na presença de um catalisador adequado tal como por exemplo paládio-en-carvão, platina-em-carvão e semelhantes. 21o sentido de evitar a hidronenacão excessiva in '—J J w desejada de alguns grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reacção pode ser vantajoso adicionar à mistura de reacção um veneno catalítico apropriado, por exemplo tiofeno e semelhantes.

Também se pode preparar compostos de fórmula (I) em que 3 representa -1TH- através de uma reacção de ciclo-dessulfuração de um derivado de tioureia apropriado de fórmula (VII), o qual se pode formar in situ por condensação de um iso-tio-cianato de fórmula (VI) com uma diamina de fórmula (III).

(VII)

A referida reacção de ciclo-dessulfuração pode efectuar-se fazendo reagir (VII) com um halogeneto alcalino apropriado, de preferência iodo-metano num solvente orgânico a. dequado inerte à reacção, por exemplo um alcanol (0_η-0^) tal como o metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes. De outra forma, pode efectuar-se a reacção de ciclo-dessulfuração fazendo reagir (VII) com um óxido ou sal metálico apropriado, num solvente apropriado, de acordo com procedimentos conheci19

dos na especialidade. Por exemplo, é possível preparar facil-

mente o	s compostos de fór?	:ula	(I-b-1) fazendo reagir	(VII)
com um	óxido ou sal de Hg	(II)	ou de Pb(II) tal como	por exem
pio HgO	, HgGlp, ug(0Ac)2»	PbO	ou Pb(OAc)^. Pm alguns	casos po
de ser	apropriado acrescer	it ar	uma pequena quantidade	de er.xo-

fre à mistura de reacção. Po entanto é possível utilizar meta, no-di-iminas, especialmfinte diciclo-hexil-carbo-di-imida como agentes de ciclo-dessulfuração.

Também se pode preparar compostos de (I) fazendo a H-alquilação de um intermediário de fórmula (VIII) com umreagente apropriado de fórmula (IX).

IT-alquilação ->(I) (VIII) (IX)

A reacção de X-alquilação efectua-se convenientemente num solvente orgânico inerte como por exemplo um hidrocarboneto aromático, tal como o benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno e semelhantes; um alcanol tal como o metanol, eta. nol, 1-butanol e semelhantes; uma cetona tal como 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter tal como 1,4-dioxa. no, 1,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e semelhantes; um solvente aprótico polar tal como Η,Ιί-dimet il-f ormamida, ΙΤ,ΙΤ-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, nitrobenzeno, 1-metil-2-pirrolidinona e semelhantes. Pode utilisar-se a adição de uma base apropriada como por exemplo um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidroxido e óxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de só- 20

dio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio e semelhantes, ou uma base orgânica como por exemplo uma amina terciária, tal como h,h-dietil-etanamina, h-Cl-metil-etil )-2-prupanamina, 4-etil-morfolina e semelhantes, para re. mover o ácido que se liberta durante o percurso da reacção.

3n alguns casos é apropriada a adição de oreferência um iodeto de metal alcalino.

um sal iodeto, de As temneraturas bas;ante elevadas oodern melhorar a velocidade de reaccão.

Também é possível converter os compostos de fórmu la (I) uns nos outros. Seguidamente descrever-se-ão alguns exemplos de tais conversões.

ho sentido de se simplificar a representação estrutural dos compostos de fórmula (I) e de alguns seus precur sores e intermediários, a partir de agora representar-se-á o radical

pelo símbolo D.

Os compostos de fórmula (I) em que L é diferente de hidrogénio, sendo L representado por ΐΛ, e representando-se os referidos compostos pela fórmula (I-c), podem preparar -se geralmente fazendo a h-alquilação de um composto de fórmu ! la (I) em que L representa hidrogénio, representando-se os re. feridos compostos pela fórmula (I-d), com um reagente de fórmula (X).

H-alouilacão >--vr (Σ) + H-D (i-d)

I^-D (I-c)

A referida reacção de H-alquilação efectua-se con venientemente de acordo com procedimentos de X-alquilação conhecidos na especialidade, anteriormente descritos para a pre paração de (I) a partir de (VIII) e de (IX).

Também se pode preparar compostos de fórmula (I) em que l representa ciclo-alquilo (C_-Cg), um radical de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3), sendo o referido radical L representado pelo radical ιΛΗ- e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c-1), por reacção de

H-alquilação redutora de (I-d.) com uma cetona ou aldeido aoro priado de fórmula L =0 (XI), sendo L =0 um intermediário de 2 fórmula L em que os dois átomos de hidrogénio são substi, 2 χ tuídos per =0 e L = é um radical bivalente constituído por ci.

O clo-alquilideno (C^-CL·), alquilideno (C-^-CL^), R -alquilideno (σ_η_-0₆), R⁴-Y-alquilideno (C^Cg) e R⁵-S²-G(=X)-S¹-alquilideηο’ω-^)

I²=0 + (I-d) (xi)

H-alquilação redutora

-> L²H-D (I-c-1)

A referida reacção de H-alquilação redutora pede efectuar-se convenientemente hidrogenando de modo catalítico I uma mistura hidrogenada e aquecida de reagentes num solvente ί orgânico adequado inerte à reacção, de acordo com procedimen- | tos de hidrogenação catalítica conhecidos na especialidade. ί Os solventes adequados são por exemplo a água; os alcanóis tais como o metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes: os éte. res cíclicos tal como 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbone

tos halogsnaãos tal coco tricloro-metano e semelhantes; X,X-dimetil-formamida; dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou uma mistura de dois ou vários destes solventes. 0 termo procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos na especialidade significa que a reacção se efectua sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de um catalizador apropriado coso por exemplo paládio em carvão, platina-em-carvão e semelhantes.

1To sentido de se evitar a hidrogenação adicional e desejada de alguns grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reaccão, oode ser vantajoso adicionar à mistura de reaccão um veneno catalítico apropriado, por exemplo tiofeno e semelhantes.

Também se podem preparar compostos de fórmula (I) em que L representa um radical de fórmula (b-2) em que R‘ re2 4 A-a presenta Ar ou Het, sendo R representado por R' e representando-se os referidos compostos pela fórmula (I-c-2), fazendo a alquilação de um composto de fórmula (I) em que 1 representa um radical de fórmula (b-2) em que R⁴ representa hidrogénio, representando-se os referidos cumpostos pela fórmula (I-c-3), com um reagente de fórmula (XII).

R^{4 a}-W¹ + H-Y-Alk-D alquilação

-> R^4-9-Y-Alk-D (xii) (I-c-3) (I-c-2)

Também se pode preparar compostos de fórmula (I-c-2) fazendo a reacção de alquilação de um composto de fór mula (I-c-4) com um reagente de fórmula (XIII).

R^{4 a}-Y-H + vA-Alk-D

Iquilação

-> r^{4 a}-Y_Alk-D (XIII) (I-c-4) (I-c-2)

As reacções de alquilação de (XII) cora (I-c-3) e de (XIII) com (I-c-4) podem efectuar-se convenientemente rum solvente orgânico inerte como por exemplo um hidrooarboneto aromático tal como o benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno; uma cetona, tal como 2-propanona, 4-metil-2-pentanona; um éter tal como 1,4-dioxano, 1,1’-oxi-bis-etano, tetrahidrofurano; e um solvente aprótico polar tal como ΙΤ,Ν-dimetil-formami da; IT,lJ-âimetil-acetamida; dimetil-sulfóxido; nitrobenzeno ; .1 -metil-2-pirrolidinona; e semelhantes. Pode utilizar-se a adi. ção de uma base apropriada como por exemplo um carbonato ou hi drogeno-carbonatc de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica como por exemplo ΙΙ,Χ-dietil-etanamina ou h-(l-metil-etil)-2-propanamina para se remover o ácido oue se liberta durante o decurso da reacção. As temperaturas bastante elevadas podem melhorar a velocidade de reacção.

oossível preparar compostos de fórmula (I) em 1 que η reoresenta um radical de fórmula (b-3) em que Z reore2 , 2 senta hh e Z e diferente de uma ligação directa, sendo Z re — p presentado por Z e representando-se os referidos compostos por (I-c-5), fazendo reagir um isocianato ou iso-tio-cianato de fórmula (I-c-6) com um reagente de fórmula (XIV).

v

R⁵-Z^2_a-H + X=C=IT-Alq-D -) R⁵-Z²~^a-C-XH-Alq-D (XIV) (I-c-6) (I-c-5) possível preparar os compostos de fórmula (I) em que L representa um radical de fórmula (b-3) em que Z re1 , η presenta ITH e Z e diferente de uma ligação directa, sendo Z“ η _q representado por Z~ e os referidos compostos por (I-c-7), fazendo reagir um isocianato ou iso-tio-cianato de fórmula (XV) com um composto de fórmula (I-c-8).

- 24 ,0 (XV)

'-Alq-D

-> ?Ζ·

Λ-a

-Αΐα-D (I-c-8) (I-c-7)

Geralmente efectua-se a reacção ae (IV) com (I-c-6), ou de (XV) com (I-c-S) num solvente adequado inerte à reacção, por exemplo wn éter, tal como tetra-hidrofurano e semelhantes. As temperaturas elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade de reacção.

n possível preparar os comoostos de formula (I) em que 1 reoresenta um radical de fórmula (b-3) em que Z reη oresenta uma ligação directa e Z~ é diferente de uma livacão directa, representando-se os referidos compostos por (I-c-S), fazendo reagir um reagente de fórmula (XVI) ou um seu derivado funcional com um composto de fórmula (I-c-S).

X X

Jf i Jl _Ί

R -C-OH + H-Z^ -Alq-D -:-> R^a-C-Z~ ^a-Alq-D (XVI) (I-c-8) (I-c-S)

Geralmente pode efectuar-se a reacção de (XVI) com (I-c-8) seguindo procedimentos de reacção de esterificação ou de amidação conhecidos na especialidade. Por exemplo, pode converter-se o ácido carboxílico num derivado reactivo, por exemplo um anidrido ou um halogeneto de ácido carboxílico, o qual se faz reagir posteriormente com (I-c-8); ou fazendo reagir (XVI) e (I-c-8) com um reagente adequado susceptível de proporcionar amidas ou ésteres por exemplo H,H-metano-tetra-il-bis/ ciclo-hexanina_7, iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio e semelhantes. As referidas reacções efectuam-se mais con venientemente num solvente adequado, por exemplo um éter tal como tetra-hidrofurano, um hidrocarboneto halogenado tal como dicloro-metano, tricloro-metano ou num solvente aprótico polar

Rode ser apropriada a adição de uma base tal como H,H-dietil-etanamina.

Também se oode preparar compostos de fórmula (I) em oue L representa um radical de fórmula n -alcano (C₉-Cz-)_3 2 2 ⁰ -di-ilo, representando η o radical Ar , Het, Ar -sulfonilo

2 ou um radical de fórmula R -Σ -C(=X)-, representando-se os re. feridos compostos pela fórmula (I-c-10), fazendo reagir um al quinileno apropriado de fórmula (XVII) com um composto de fór mula (I-d).

_T3

-alqueno(C^-G^)-di-il-H + H-D _T3

-alcano (0-,-0/- )-d: s o

-ilo-D (XVII) (I-d) (I-c-10)

Também é possível preparar compostos de fórmula (I) em que L representa um radical de fórmula (b-4) ou 2-hidroxi-etilo, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c-11), fazendo reagir um reagente (XVIII) com um composto de fórmula (I-d).

+ H-D -> R^Z4-CH(OH)-CK₂-D

(XVIII) (I-d) (I-c-11)

Sm (XVIII) e em (I-c-11), R^⁴ representa hidrogé6 2 nio ou um radical R -0-CH -. As reacções de (XVII) com (I-d) e de (XVIII) com (I-d) podem ser efectuadas por agitação e se desejado aquecendo os reagentes. As referidas reacções podem ser efectuadas num solvente adequado, por exemplo uma cetona tal corno 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, um éter, tal como tetra-hidrofurano, 1,1’-oxi-bis-etano, um álcool tal como metanol, etanol, 1-butanol, um solvente aprótico polar tal como I7,n-di metil-formamida, ΙΤ,ΙΤ-dimetil-acetamida e semelhantes.

:omoostos de fórmula (I)

Também se pod;

Δ 5 ί , R‘ ou R reoresentam net seguindo oroceaimenoos oa oreoarar _ 3 _ 4 _ 5 em que _ ra a preparação de sistemas de anel conhecidos na especialida. de, ou de acordo com procedimentos análogos a esses. 17a publi cação da patente Europeia com o número 151326, aqui incorpora, da como referência, encontram-se descritos diversos procedimentos oara esse tioo de ciclisacão.

Por exemplo, é possível obter compostos de fórmula (I-c-12) através de uma reaccão de ciclo-dessulfuracão de (I-c-13) de acordo com procedimentos idênticos aos descritos para a preparação de (I-b-1) a partir de (VII).

7TH-R²¹

NH-G-Ala-D

II s

(I-c-13)

Ala-D (I-c-12) nm (I-c-13) e em (I-c-12) os radicais G^ e R²^ possuem as sir nificacões anteriormente descritas.

Também se pode converter os compostos de fórmula (I) uns nos outros de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade da transformação de grupos funcionais. Seguidamente indicar-se-ão alguns exemplos de tais procedimentos.

U possível converter os compostos de fórmula (I) em que -3 r£ presenta -S-, nos compostos correspondentes de fórmula(I), em que -3- representa -SO- ou -S0₂-, através de una reacção de oxidação apropriada, fazendo reagir por exemplo os primeiros compostos com um agente de oxidação adequado como por exemplo periodato de potássio, um peróxido tal como o ácido 3-cloro-benzeno-carbo-peroxoico, peróxido de hidrogénio e semelhan- 27

tes, nun solvente adequado como por exemplo um éter, tal como tetra-hidrofurano, 1,1 ’-oxi-bis-etano, um hidrocarboneto tal como o benzeno, um hidrocarboneto halogenado, tal como o dicloro-metano, tricloro-metano e semelhantes, ho caso de se de. sejar um sulfinilo efectua-se a referida reacção de oxidação de preferência a temperaturas inferiores, com aproximadamente um equivalente do agente de oxidação, ao passo que se for desejado um sulfonilo, pode efectuar-se a referida reacção de oxidação à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada com um excesso de agente de oxidação.

Os compostos de fórmula (I) contendo um substituinte ciano podem ser convertidos nas aminas correspondentes por agitação e, se desejado, pon* aquecimento dos compostos ciano de partida, num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalisador apropriado como por exemplo platina em carvão, níquel de Raney e catalisadores idênticos. Os solventes adequados são por exemplo o metanol, etanol e semelhantes.

Os átomos de hidrogénio das funções amino dos com postos de fórmula (I) podem ser substituídos de acordo con procedimentos conhecidos na especialidade como por exemplo a h-alquilação, h-acilsção, h-alquilação redutora e métodos idênticos. Por exemplo, é possível introduzir grupos alquil-carbonilo, aril-carbonilo e grupos idênticos fazendo reagir a amina de partida com um ácido carboxílico apropriado ou com um seu derivado como por exemplo um halogeneto ácido, anidrido ácido e semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) contendo uma amina substituída podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula (I) em que o referido átomo de azoto suporta um átomo de hidrogénio de acordo com métodos conhecidos na es pecialidade para a preparação do grupo. Por exemplo, quando a referida amina for substituída com um grupo alquil(C^-Cg)-oxi

-carbonilo pode efectuar-se o tratamento do material de parti da con um ácido ou com uma base num solvente adequado. Como ácidos adequados é possível referir os ácidos kalogenídricos, como por exemplo o ácido clorídrico ou o ácido bromídrico, ácido sulfúrico, fosfórico e ácidos semelhantes, utilizados de preferencia em solução aquosa ou misturados com ácido acético por exemplo. As bases adequadas são os hidróxidos, hidretos ou alcóxidos de metal alcalino em meio alcoólico ou aquoso. Ou, no caso em que o referido átomo de azoto seja substituído com um grupo Ar^-CHg» pode efectuar-se o tratamento de conpos. tos de partida com hidrogénio na presença de um catalizador a. dequado, por exemplo paládio-em-carvão, platira-em-carvão, de creferencia em meio alcoólico.

Os compostos de fórmula (I) contendo um átomo de azoto substituído com AX-fyã - também podem ser convertidos nos correspondentes compostos em que o referido átomo de azoto seja substituído com alquil (CL-CL· )-oxi-carbonilo, fazendo .LO por exemplo o tratamento dos primeiros compostos com um carbo. no halogenato de alquilo (0_η-0θ), por exemplo carbono-clorato de etilo na presença de um solvente adequado tal como o metil -benzeno e, se desejado, na presença de uma base apropriada.

Os compostos de fórmula (I) em que o átomo de azo. to da pirrolidina ou da hexa-hidro-lH-azepina é substituído corn um grupo alquil (C-^-C^ )-oxi-carbonilo podem ser convertidos nos correspondentes compostos em que o átomo de azoto do anel é substituído com metilo fazendo a redução dos compostos de partida com um agente redutor apropriado, tal como tetra-hidro-aluminato de lítio.

Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo ami. no podem ser convertidos nos correspondentes compostos conten do iso-tio-cianato por tratamento dos compostos de amino de partida com CS₂» opcionalmente na presença de R,R-metan.o-tetra-il-bis/ ciclo-hexamina_7.

Em tudo quantu se disse antes e nas preparações que se seguem é possível isolar os produtos de reacção e, se necessário, purificá-los de acordo com metodologias geralmente conhecidas na esoecialidade.

Os compostos de fórmula (I) possuem propriedades alcalinas, e consequentemente, podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de ácido não tóxicas terapeuticamente activas por tratamento com ácidos apropriados, como por exemplo os ácidos inorgânicos, tal como os ácidos halogenídricos, por exemplo ácido clorídrico, bromidrico e semelhantes, e o ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgânicos como por exemplo o ácido acético, pro. panóico, hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanóico, etano-dióico, propano-dióico, butano-dióico, (Z)-2-bute no-dióico, (E)-2-buteno-dióico, 2-hidroxi-bu.tano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano-dióico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-trioarboxi lico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos semelhantes. Inversamente pode converter-se a forma de sal na forma de base livre por tratamento com um comoosto alcalino.

Os comoostos de formula (I) contendo orotões acidiferos também se podem converter nas suas formas de sal de i l

substituição de amina ou de metal nao toxicas terapeuticamente activas por tratamento com bases orgânicas ou inorgânicas ί apropriadas.

Alguns intermediários e materiais de nartida das preparações anteriores são compostos conhecidos os quais se podem preparar de acordo com metodologias conhecidas na especialidade de preparação dos referidos compostos ou de compostos idênticos e outros são novos.

Liais adiante descrever-se-á em pormenor diversos processos para tais preparações.

Os intermediários de fórmula (II) em que S reoresenta GH₂, X representa XH e V,^r representa alquil (G^-Cg)-oxi, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Ιϊ-b), podem ser preparados fazendo reagir um derivado (de ciaro-metilo) de fórmula (XIX) com um álcool, por exemplo metanol, etanol e semelhantes, na presença de um ácido tal como o ácido clorídrico.

H₂C1I alcanol(C,-C<) 1 o ácido (XIX)

ílii

H -G-O-alquilo (C^-Og) (Il-b) possível preparar os intermediários de fórmula (IV) por redução de uma 3-pirrolidinona ou de uma hexa-hidro-lH-azepin-4-ona apropriada, seguindo-se se desejado um proce. dimento de transformação de grupos adequado conhecido na espe. cialidade, por exemplo, no caso de se desejar um composto de fórmula (IV-b), fazendo a reacção do álcool assim obtido com cloreto de tionilo, com cloreto de metil-sulfonilo e semelhar, tes, no sentido de proporcionar um grupo removível apropriado.

Os materiais de partida tais como os intermediários das fórmulas (VI), (VIII), (X) e (XI) podem ser prepara- 31 3

dos convenientemente de acordo com procedimentos idênticos, i conforme descrito, por exemplo, nas Patentes dos Estados Uni- j dos n2_S 4215553, 4335127; 4342370; 4443451; 4034704; 4695569 .

e 458S722, os quais se indicam agora como referência.

A partir da fórmula (I) torna-se evidente que os compostos da presente invenção podem possuir diversos átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Cada um destes centros quiral pode apresentar-se na configuração R e 3, estando a notação R e S em correspondência com as regras descritas por R.S. Gahn, G. Ingold e V. Prelog em Angev;. Chem., Int.

Ed. Engl., 5, 385 (1966).

E possível obter as formas puras esterioquimica- J mente isomêricas dos comoostos de fórmula (I) oor aolicacão de procedimentos conhecidos na especialidade.

E possível separar os diastereoisómeros por métodos de separação física tais como as técnicas de cristalisação selectivas e cromatograficas, por exemplo a distribuição em contra-corrente, e e possível separar os enantiómeros uns ί

dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos obtidos com ácidos ópticamente activos.

Também se podem obter formas puras estereoquimica. mente isomêricas a 'partir das correspondentes formas puras es tereoquimicamente isomêricas dos materiais de partida aprooria dos, desde que a reacção ocorra estereoespecificamente.

E evidente que os racematos diastereoméricos cis e trans ainda podem ser resolvidos nos seus isómeros upticos, · cis(+), cis(-), trans(+) e trans(-) por aplicação de metoãclo ! gias conhecidas pelos especialistas da matéria.

Ilaturalmente consideram-se abrangidas no âmbito da presente invenção as formas estereoquimicamente isomêricas

cos compostos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereoquimicamente isoméricas possuem úteis proprieda des farmacológicas, mais particularmente, são activos como an ti-histamínicos cuja actividade se pode demonstrar facilmente por exemplo com os resultados obtidos ccm o teste Protecçâo de Ratazanas contra a letalídade induzida pelo Composto 48/80 com o teste Antagonismo histamínico nos Porcos da Índia, e com o teste Alergia Ascaris nos cães' rescrito er 'Arch.

mt

PHarmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1581). Além das suas pro oriedades anti-histamínicas alguns dos comnostos estudados oresentam tamoem antagonismos a serozonina.

Além disso os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são particularmente atractivos devido ao seu perfil farmacocinético favorável. Pm particular, alguns apresentam uma iniciação rápida de modo que os seus efeitos anti-histamínicos são exercidos quase ins. tantâneamente. Pm especial, os compostos de fórmula (I) em que n = 2 apresentam um perfil farmacocinético interessante devido à combinação da sua rápida iniciação e de uma acção de duração limitada favorável.

Perante as suas propriedades anti-histamínicas, os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido são muito úteis para o tratamento de doenças alérgicas, tais como por exemplo a rinite alérgica, con.juntivite alérgica, ur ticária crónica, asma alérgica, e semelhantes.

Tendo em consideração as suas propriedades farmacológicas úteis, é possível formular os compostos em estudo segundo formas farmacêuticas diversas para efeitos de administração. Para se fazer a preparação de composições farmacêu icas

da presente invenção, combina-se una quantidade eficaz de um composto particular, na forma de sal de adição de ácido ou de base, como ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável o qual pode assumir uma ampla diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente na forma de dosagem unitária ade. auada, de preferência para administração oral, rectal, percutênea ou por injecção parenteral. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer meio farmacêutico usual tal como por exemplo a égua, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, no caso das preparações líquidas orais como as suspensões, xaropes, elixires e soluções: ou veículos sólidos como os amidos, açúcares, caoli no, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores e semelhantes no caso do pó, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade de administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, utilizando-se neste caso, como é óbvio veículos farmacêuticos sólidos. Para as composições parenterais o veículo será normalmente constituído por água, pelo menos em grande parte, em bora se possam englobar outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade. Por exemplo, é possível preparar as soluções injectáveis nas quais o veículo é constituído por uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de uma solução de glicose. Também se podem preparar suspensões injectáveis podendo neste caso utilizar-se veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão apropriados e semelhantes. Ilas composições adequadas para adminis tração percutânea o veículo contém opcionalmente um agente pa. ra melhorar a penetração e/ou um agente humectante adequado, combinado opcionalmente com aditivos adequados de qualquer na. turesa em proporções menores, os quais não devem introduzir na pele qualquer efeito prejudicial significativo. Tais aditi vos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas compo.

í sições podem ser administradas por diversas ί como emplastro transdermal, como uma pomada Os sais de adição de ácido de (I), devido à acrescida em água em relação à correspondente forma de base, são evidentemente mais adequados para a preparação de composi. ! cões aquosas.

vias, por exemplo ou como unguento, sua solubilidade

S especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas referidas antes em forma unitária de dosagem pa. ra facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem tal como utilizada na Descrição e nas reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada com o veículo farmacêutico necessário. Os exemples de tais formas unitárias de dosagem são as oastilhas (incluindo as

ΌΟ C¹ I

Kj b ilhas divisíveis ou revestidas), cápsulas, pílulas, sacos de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e equivalentes, e os respectivos múl tiolos isolados.

À presente invenção também se refere a um método i ^J para tratamento de doenças alérgicas nos animais de sangue ι quente que sofrem das referidas doenças alérgicas, por administração de uma quantidade anti-alérgica eficaz de urn compos. to de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os especialistas no tratamento de doenças alérgicas dos animais de sangue quente poderão determinar com facilidade a quantidade eficaz a partir dos resultados que se apresentam seguidamente. Sm geral estima-se que uma quantidade eficaz é a que possa estar compreendida entre 0,001 mg/kg e 100 mg/kg de peso do corpo e, mais preferencial, mente entre 0,01 mg/kg e 1 mg/sg de peso do corpo.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar e não li

mitar o âmbito da presente invenção er.i todos os seus aspectos. Salvo quando especificado de outro modo, todas as partes indi cadas são em oeso.

PARTE EXPERIVSHIAL

A. Preparação de Intermediários

Exemplo 1

a) Durante 1,50 horas agitou-se a 100°G uma mistura de 180,0 partes de 2-cloro-3-nitropiridina, de 122,0 parles de

2-tiofeno-metanamina, de 191,0 partes de carbonato de sódio, de 1 parte de iodeto de potássio e de 810 partes de E,E-dimetil-acetamida. Verteu-se a mistura de reacção numa quantidade de água (cerca de 4.000 partes). Agitou-se tudo durante a noi te à temperatura ambiente. Piltrou-se o produto precipitado e secou-se no vácuo a 40°G proporcionando 251,5 partes de 3-nitro-H-(2-tienil-metil)-2-piridinamina; p.f. 100°C (intermediá rio 1).

Hidrogenou-se uma mistura de 125 partes de 3-nitro-H-(2-tienil-metil)-2-piridinamina e de 560 partes de meta nol, saturada com amónia, com 10 partes de catalisador platina em carvão a 5#, à pressão normal e à temperatura ambiente. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Agitou -se o resíduo durante a noite em 1,1'-oxi-bis-etano. Piltrou-se o oroduto e secou-se no vácuo a 40°G, orooorcionando 77 2 partes (70,8#) de E -(2-tienil-metil)-2,3-piridina-diamins; p.f. 92,1°G (intermediário 2).

Por um processo idêntico também se preparou:

IT -(2-furanil-metil)-2,3-piridina-diamina como resíduo (inter mediério 3);

IT¹-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-l,2-benzeno-diamina como resí

duo (intermediário 4); e

X (□-metil-2-furanil) síduo (intermediário 5).

.etil 7—2,3—ρ ridina-diamina como rePxemolo 2 a-1) A uma mistura agitada de 25 partes de dicloreto cardo, no-tióico, de 65 partes de água e de 210 partes de tricloro-metano adicionou-se gota a gota 5,3 partes de 3-amino-pirrolidina-carboxilato de etilo. Depois de se completar a adição agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos à temperatu ra ambiente. Durante um período de 10 minutos adicionou-se porção a porção 10,7 partes de carbonato de cálcio e manteve-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente, Filtrou -se a mistura de reacção e secou-se, filtrou-se e evaporou-se a camada orgânica separada. Purificou-se o resíduo por cromato. grafia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluente tricloro-metano, Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Destilou-se o resíduo a 6,65 Pa proporcionando

7,5 partes (69,37) de 3-iso-tio-cianatc-l-pirrolidina-carboxi lato de etilo; p.e. 101°G (intermediário 6).

a-2) A 192 partes de água fria adicionou-se porção a porção 12,8 partes de hidróxido de sódio. Depois de se completar a adição adicionou-se 25,3 partes de di-sulfeto de carbono e manteve-se a agitação durante 30 minutos a 10°C. Adicionou-se 55 partes de 3-amino-pirroliaina-carboxilato de etilo e agitou-se tudo durante 30 minutos a 10°C. Adicionou-se gota a go. ta 34,8 partes de carbono-clorid ato de etilo (reacção exotér mica) e manteve-se a agitação durante 4 horas a 60°G. Após o arrefecimento extraiu-se o produto com metil-benzeno. Lavou-se o extracto duas vezes com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluentes uma mistura de dicloro-metano e de etanol (99:1 e 100:0,5 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente em banho de água quente a 30°C, proporcionando 25 partes (39,07)

de 3-iso-tio-cianato-l-pirrolidina carboxilato de etilo coxo

I resíduo (intermediário 3).

! a-3) A uma mistura agitada e arrefecida (10°G) de 33 parí tes de R,h-netano-tetrail-bis/ ciclo-hexanamina_7 e de 554 Jí nartes de tetra-hidrofurano adicionou-se 92,2 oartes de diJj -sulfeto de carbono. Depois de se arrefecer para -10°0 adicio ;^! nou-se 27,5 partes de 3-smino-pirrolidina-carboxilato de etilo durante um período de 5 minutos (reacçao exotérmica). Deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente e evaporou-se. ?urificou-se o resíduo por cromatografia em cclu na sobre gel de sílica utilizando como eluente tricloro-metano. .Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente proporcionando 32 partes (99,8½) de 3-iso-tio-cianato-l-pirro lidina-carboxilato de etilo (intermediário 6).

í a-4) A uma temperatura inferior a 10°G agitou-se uma mistu ra de 8,6 partes de hidróxido de sódio e de 120 partes de água e depois adicionou-se sucessivamente 17 partes de di-sulfeto de carbono e 35 partes de 3-amino-l-pirrolidina-carboxilato de etilo. hanteve-se a agitação durante 3 horas. Depois

Ι adicionou-se gota a gota 23,5 paróes de carbono-cloridato de I etilo. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 2 horas a oO°G. Extraiu-se a mistura de reacção com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 55 partes (100½) de 3-iso-tio-cianato-l-oirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (intermediário 6).

b) Durante duas horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 80 partes de 3-iso-tio-cianatυ-1-pirrolidina-carboxilato de etilo, de 88,8 partes de R^-/ (5-metil-2-fura nil)metil_Z-l,2-benzeno-diamina e de 5ó0 partes de tetra-hidrofurano. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente eva porou-se a mistura de reacção proporcionando 144,9 partes (100½) de 3-/ / / / 2-/ / (5-metil-2-furanil)metil_7amino_7fenil_7am ino. ioxornetil_7amino_7-i-pirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (intermediário 7).

I

?or um crocesso idêntico “amoem se Orecarou

II Z nu ρττ ρ p tt <-* H —i'l

S HN·

II

TTTI rt TT-T.

A\_(OH..

Int. ~TQ	n	R1	A1=A2-A3=A4	base/	D.f.(°C) sal
8	0	2-oiridinil-me. tilo	IT=OH-CH=CH	HCl	190
9	0	2-tienil-metilo	h=OH-OH=CH	HCl	140
10	0	2-furanil-meti lo	ZT=OH-CH=CH	base	resíduo
11	0	(5-metil-2-furanil)metilo	ZT=GK-CZd=CH	base	resíduo
12	2	(5-metil-2-furanil)metilo	CH=GH-CH=OH	base	resíduo
13	2	(4-fluoro-f enil) metilo	N=0H-h=0H	base	resíduo
14	2	H	CH=CH-GH=GH	base	resíduo
15	2	(4-fluoro-fenii)metilo	0H=C(0CH3)-CH=0H	base	resíduo
16	2	(4-fluoro-fenil)metilo	CH=GH-1J=GH	base	resíduo

Int. pro	r			base/	p.f.(°G) sal
17	2	(4-fluoro-fenil)metilo	CH=CH-C(OCK3)=CH	base	resíduo
18	2	(4-fluoro-fenil)metilo	ch=ch-ch=:t	base	resíduo
19	2	(4-fluoro-fenil)metilo	rt-- ΠΤ7 Γ* \ rtTT	base	resíduo
20	2	(5-metil-2-fu ranil)metilo	CH=17-CH=CH	base	resíduo
21	2	TT n	CH=C (F )-G (F )=0H	base	resíduo

Exemplo 3

a) Durante uma hora agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 15,3 partes de 3-amino-l-pirrolidina-carboxilato de etilo, de 18 partes de l-iso-tio-cianato-2-nitrobenseno e de 180 partes de tetra-hidrofurano. Evaporou-se a mistura de reacçao proporcionando 34 partes (100%) de 3-/ /_ f_ (2-nitrofe nil)-amino_7tioxometil_7anino_7-l-pirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (intermediário 22).

b) Agitou-se uma mistura de 34 partes de 3-/ / / (2-nitrof enil)amino_7tioxometil_7amino_7-l-pirrolidina-carboxilato de etilo, de 56 partes de ferro em pó, de 2 partes de cloreto de amónio, de l60 partes de metanol e de 30 partes de água e aci dificou-se com ácido clorídrico, líanteve-se a agitação durante duas horas à temperatura de refluxo. Filtrou-se a mistura de reacção sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtra.

do proporcionando 30 partes (37,55) de 3-/ / !_ (2-amino-fenil amino_7tioxometil_7amino_7-l-pirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (intermediário 23).

Exemplo 4

a) Hidrogenou-se uma mistura de 56 partes de hexa-hidro-4-οχο-ΙΗ-azepi n.a-carboxilato de etilo, de 40 partes de 2-ciano-acetato de etilo, de 60 partes de Π,ΙΤ-dietil-etanamina, de 400 partes de metanol e de 3 partes de tiofeno em metanol a 4'5, com 4 partes de catalizador paládio-em-carvão a 105, à pressão normal e à temperatura ambiente. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado proporcionando 34,6 partes (33,85) de OÍ-ciano-l-(etoxi-carbonil)hexa-hidro-lH-azepina-4-ecetato de etilo como resíduo (intermediário 24).

b) Durante 5 horas agitou-se e aqueceu-se em banho de óleo a 150°G uma mistura de 84,6 partes de ot,-ciano-l-(etoxi-carbo nil)hexa-hidro-!H-azepina-4-acetato de etilo, de 300 partes de dimetil-sulfóxido e de 15 partes de água, enquanto se destilava o etanol. Destilou-se o excesso de dimetil-sulfóxido e removeu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto com diclo. ro-metano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Destilou-se o resíduo a 13,30 Pa, proporcionar do 43,2 partes (66,5%) de 4-(ciano-metil )hexa-hidro-lH — azepi. na-carboxilato de etilo: p.e. 125°C (intermediário 25).

c) fez-se borbulhar ácido clorídrico em gas através de uma mistura agitada de 21 partes de 4-(ciano-metil)hexa-hidro-lH-azepina-carboxilato de etilo, de 5,06 partes de etanol e de

37,5 partes de tricloro-metano. Deixou-se tudo em repouso durante o fim de semana numa caixa de gelo e depois evaporou-se proporcionando 29,2 partes (1005) de mono-cloridrato de 4-(2-etoxi-2-imino-etil)hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo (intermediário 26).

- 41 Ememolo 5

a) Hidrogenou-se uma mistura de 46 partes de hexa-hidro-4-oxo-lH-asepina-l-carboxilat0 de etilo, de 26 partes de benze, no-metanamina, de 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4b e de 400 partes de metanol, com 4 partes de cataliza, dor paládio-em-carvão a ICO, à pressão normal e à temperatura ambiente. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se 0 catalizadoí¹ e evaporou-se 0 filtra, do proporcionando 65,1 partes (100-) de hexa-hidro-4-/ (fenil -metil)amino_7-lH-azepina-l-carboxilat0 de etilo, como resíduo (intermediário 27).

b) Hidrogenou-se 65,1 partes de hexa-hidro-4-/ (fenil-metil)amino_7-lH-azepina-l-carboxilato de etilo na presença de uma solução de tiofeno em metanol, com 4 partes de catalizador paládio-em-carvão a 10 b, à pressão normal e à temperatura ambiente. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se 0 catalizador e evaporou-se o filtra, do proporcionando 46,9 partes (100b) de 4-amino-hexa-h.idro-lH-asepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (intermediário 28) .

c) A uma mistura agitada e arrefecida (-1C°C) de 63 partes de di-sulfeto de carbono, de 52,1 partes de n,X^Lmetano-tetra-bis/. ciclo-hexanamina_7 e de 360 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota 46,9 partes de 4-amino-hexa-hidro-lH· -azepina-l-carboxilato de etilo. Depois de se completar a adi. ção agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e agitou-se 0 resíduo em 2,2'-oxi-bis-propano. Piltrou-se o precipitado e evaporou-se 0 filtrado proporcionando 70,75 partes (100b) de hexa-hidro-4-iso-tio-cianatc-lH-azepina-l-carboxilat0 de etilo como resíduo (intermediário 29).

d) Durante seis horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 119 partes de liexa-hidro-4-iso-tio-cianatο-1Ή- 42

-asepina-1-cs.rboxilato de etilo, de Sc,4 partes de til-2-furanil)metil 7-2,3-piridina-diamina e de ©10 tetra-hí

O ·.-> ,Ί <1 o O

rofurano. Após 0 arrefecimento evaporou-se a 0 proporcionando 203 partes (100,0b) de hexa istura idrot -4-/ / / L ^~L L (5-uetil-2-iursnil)netil_7sn.iro_7-3-piridi\ nil_7amino_7t iox o-met il_/ amino_7-lH-azepira-l-carboxilato de l| etilo como resíduo (intermediário 30).

3xem.pl o 6 ' A uma mistura agitada de 23,5 partes de 3-(4-fluo ro-fenil-metil)-l,2-benzeno-diamina e de 14,4-partes de ácido g clorídrico concentrado adicionou-se gota a gota $ nartes de

I ¹ < ' < í cianamida a 100°C . Depois de se agitar durante 3 horas a 100° j 0 adicionou-se gota a gota 10,5 partes de uma solução de iii— dróxido de sódio a 50b. Depois de se completar a solução man! teve-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo.

Arrefeceu-se a mistura de reacção e removeu-se com uma mistui ra de água, de tricloro-metano e de m,n-dimetil-formamida. Se. parou-se a fase orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se.

! Agitcu-se o resíduo em tricloro-metano. Piltrou-se 0 produto

S I i e cristalizou-se a nartir de tricloro-metano, nronorcionand0 ί . ’ *

J 2,5 partes (5,5b) de l-(4-fluoro-fenil-metil)-lH-benzimidazol j -2-amina; p.f. 185,5°C (intermediário 31). j 3xem.nl o 7

Durante 16 horas agitou-se e aqueceu-se a 65-68°C uma mistura de 47,5 partes de Y -(2-furanil-metil)-2,3-niridi. na-diamina, de 36,5 partes de (imino-metoxi-metil)carbamato de metilo, de 34,5 partes de ácido acético e de 450 partes de metil-benzeno. 3vaporou-se a mistura de reacção. Adicionou-se ao resíduo 140 partes de hidróxido de potássio, 50 partes de égua e 400 partes de 2-propanol e manteve-se a agitação duran te l6 horas ao refluxo. Concentrou-se a mistura de reacção até 1/4 do seu volume. Adicionou-se 500 partes de água e destilou-se 0 2-propanol azeotropicamente. Depois de se agitar durante uma hora à temperatura ambiente, filtrou-se 0 produto,

lavou-se sucessivamente duas vezes com 20 três vezes com 12 partes de 2-propanona e partir de 1,2-dicloro-etano. Piltrou-se o no vácuo a 50°G proporcionando 27,3 partes ranil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_Zpiridin-2-amina; p (intermediário 32).

partes de água e cristalizou-se a produto e secou-se (51,0%) de 3-(2-fu

193,3' orocesso idêntico tamlv oreoarou:

1-(2-fur an i1-me t i1)-1H-b e n z imi d a s o1-2 termediário 33).

ina como resíduo (in3. Preparação de Compostos Pinais

Exemplo 8

Durante uma hora agitou-se à temperatura de reflu xo uma mistura de 176,5 parres de dicloridrato de 3-/ / / / £· -/ (4-tiazol-metil)-amino_Z-3-piridinil_Zamino_Ztioxo-metil_Z amino_7-l-pirrolidina-carboxilato de etilo, de 163,0 partes de óxido de mercúrio (II), de 0,1 partes de enxofre e de 430· partes de metanol, saturada com amónia. Piltrou-se a mistura de reacção, ainda quente, sobre terras de diatomáceas, lavou-se com metanol sm ebulição e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo num sal (Ξ)-2-butenodioato em lôOO partes de

2- propanona. Piltrou-se o sal, lavou-se com 2,2¹-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo a 40°G proporcionando 157,0 partes (77,6%) de 3-/ / 3-(4-tiazolil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_Zpiri din-2-il_7amino_Z-l-pirrolidina-carboxilato de etilo: (E)-2-butenodioato (2:3); p.f. 150°G (composto 1).

Por um processo idêntico também se preparou:

monocloridrato de 3-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-l-oirrclidina-carboxilato de etilo como resíduo (composto 2);

3- / / 3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_Zpiridin-2-il_Z amino_Z-l-pirrolidino-carboxilato de etilo como resíduo -(composto 3);

3-/_ / 3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo/ 4,3-b_7piridin-2-il_7smi no 7-1-cirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (comoos4/

3-/ / 3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-il_7aniino_7-i^_pirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (compostu 5);

3-/ / 3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-il_7-amino_7-l-pirrolidina-carbomilato de etilo como re síduo (composto 6);

3-/ / 1-/ (5-metil-2-?uranil)metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-pirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (composto 7);

hexa-hidro-4-/ / 1-/ (5-metil-2-furarii)metil_7-lh-bersimidazol-2-il_7smino_7-lH-azepina-l-carbo:cilato de etilo como resí duo (composto 8); e hexa-hidro-4-/ / 3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-il_7amino_7-lh-azepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 9).

Exemplo 9

Durante três horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 33,6 partes de 4-/ / / (2-amino-fenil)amino_74io'<o-^etil_73niino_7hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilatc de etilo, de 2b partes de óxido de mercúrio (II), de 0,1 partes de enxofre e de 450 partes de tetra-hidrofurano. Eiltrou-se a mistura de reacção, ainda quente, sobre terras de diato. máceas e evaporou-se o filtrado. Coloccu-se o resíduo em ebulição em acetonitrilo. Eiltrou-se o produto e secou-se pronor cionando 24,5 partes (81,0#) de 4-(IH-bensimidazol)-2-il-amino)hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo; p.f. 174,6°C (composto 10).

Por um processo idêntico também se preparou:

4-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-6-metoxi-lH-benzimidazol-2- 45

h

-il_7-amino_7h.e?;a-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo; p. f. 157,6°C (composto 11);

4-/ / 1-/ (4-xluoro-fenil)metil_7-lR-in‘i<3azo/ 4,5-c_7piridin-2-il_7-amino_7hs'''2-hidro-lh-azepina-l-carbuxilato de etilo ecoo resíduo (composto 12);

4-/ /_ (4-f luoro-fenil )metil_7-5-meboxi-lH-benzimid±;zol-2-il_7-am í no_7hexa-hidro-ln-azepina-l-carboxilato de etilo co mo resíduo (composto 13);

hexa-hidro-4-/ /_ 5-/ (5-metoxi-2-furanil)metil_7-3H~imidazo/ 4,5-c_7-piridin-n-il_7amino_7-lH-azepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 14);

4-/ /_ ~2-/_ (4-fluoro-fenil)netil_7-5-metil-lH-benzimidazol-2-il_7-amino_7h®^^-hióro-lH-asepina-l-carbo::ilato de etilo como resíduo (composto 15); e

4-/ / 5,6-difluoro-lh~benzimidazol-2-il_7amino_7hexa-hidro-lH -azepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto lo).

Exemplo 10

Durante uma hora agitou-se à temperatura de reflu xo uma mistura de 74 partes de 4-/ / / / 4-/ / (4-fluoro-fen i 1) me t il_7- amin o_7-5 - p i r imi d i n i 1_7amin o_71 i οχ o -me t i 1 7amino7 hexa-hidro-lH-asepina-l-carboxilato de etilo, do 35 partes de óxido de mercúrio (II) e de 240 partes de etanol. riltrou-se a mistura de reacção, ainda quente, sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. .Removeu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir duma mistura de 1,1'-oxi-bis-etano. riltrou-se o produto e secou-se proporcionando 29 partes (46,8b) de ^-ΓΧί-ΓΧ -fluoro-fenil)metil_7-SH-purin-8-il_7amin o_/aexa-hidro-lH-aze. pina-l-carboxilato de etilo; p.f. 156,7°C (composto 17).

Por um processo idêntico também se preparou:

4-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-imidazo/ 4,5-b_7?iridin46

-2-il_7-amino_7hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 18).

Ixemolo 11

Durante 48 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 18,25 partes de monocloridrato 4-(2-etoxi-2-imino-etil)hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo, de 10,15 partes de '7~L (5-metil-2-furanil)metil_7-l,3-piridina-diamina e de 200 partes de metanol. Após a evaporação removeu-se o resíduo com água e alcalinizou-se com carbonato de potássio. Extraiu-se o produto com metil-benzeno, secou-se o extracto, filtrou -se e evaporou-se, proporcionando 21,3 partes (100.3) de hexa-hidro-4-/ / 3-/ (5-metil-2-furanil)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-e-il_7metil_7-lH-asepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (comoosto IS).

Exemplo 12

Durante a noite agitou-se à temperatura de refluxo, utilizando um separador de água, uma mistura de 33,3 partes de hexa-hidro-4-oxo-lH-azepina-l-carboxilato de etilo, de 3o,15 partes de 1-(4-fluoro-fenil-metil)-lH-benzimidazol-z-amina, de 320 partes de metil-benzeno e de 0,1 partes de ácido 4-metil-benzeno-sulfónico. Depois de arrefecer para 50°0 adi crn nou-se 80 partes de etanol. Adicionou-se porção a porção 4,2 partes de tetra-hidroborato de sódio e depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 2 horas a 50°0. Aoós 0 arrefecimento adicionou-se água e 4,8 partes de metanol enquanto se mantinha a agitação. Fez-se a separação das camadas e extraiu-se a camada aquosa com metil-benzeno. Secou-se as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 73 partes (1003) de 4-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 20).

Por um processo idêntico também se preparou:

/-/_ / 3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-^-il_7amino 7-hexa-hidro-lH-azeoina-l-carboxilato de etilo coso resíduo oleoso (composto 21); e

4-/ / l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_ -hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo: (3)-, amin o_7hexabutenodioato (1:

189,2°G (composto

).

xemolo 13

A uma mistura sob agitação de 167 partes de 3-(lH -benzimidazol-2-il-amino)-l-pirrolidina-carboxilato de etilo e de 2730 partes de ΙΪ,Ε-dimetil-acef amida adicionou-se oorcão a porção 6l,0 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50n. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação du rante uma hora a 50°C. Adicionou-se porção a porção 127,2 oar tes de cloridrato de 2-(cloro-metil)piridina a 80°C. Deoois de se completar a adição agitou-se tudo durante duas horas a 80°C. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacção em 1000 partes de água. Extraiu-se o produto duas vezes com metil-benzeno. Lavou-se com água os extractos combinados, secou -se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo duas ve. zes por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluentes uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 e 93:1 em volume). Lecolheu-se a primeira e a segunda fracções e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo em sal cloridrato em 2-propanol e 2,2’-oxi-bis-propano. Eiltrou-se o sal e secou-se proporcionando 69,5 (-:4.--) partes de dicloridrato 3-/ / 1-(2-piridinil-metil)-lH-b.enzimidazol-2-il_7amino_7-l-pirrolidina-carboxilato de etilo; p.f. > 140°C (com posto 23).

Por um processo idêntico também se preparou:

3-/ /. 1-(2-pirazinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7amino 7-1-pirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (composto 24);

1-/ (2,4-dicloro-fenil)metil7-N-(hexa-hidro-l-metil-lH-azeoin -4-il)-lH-benzimidazol-2-amina; p.f. 131,8°C (composto 25); e

7-/_ (4-cloro-ienil )metil_7-iT-(heza-hidro-l-metil-lH~azepin-4 -il)-lH-bensimidazol-B-amina; p.f. 10ó,5^c0 (composto 26).

Exemplo 14

Durante a noite agitou-se a 70°0 uma mistura de 6 partes de 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)hexa-hidro-lH-azepine -1-carboxilato de etilo, de 3,75 partes de cloridrato de 4-(cloro-metil)tiasol, de 5,3 partes de carbonato de sódio e de 50 partes de 3,IT-dimetil-f ormamida. Adicionou-se outra cuantidade de cloridrato ãe 4-(cloro-metil)tiazol e de carbonato de sódio e manteve-se a agitação durante a noite a 70°0. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacção em água. Zmtraiu-se o produto com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (55:5 em volume). Hecolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Conver teu-se o resíduo no sal (3)-2-buteno-dioato em etanol. Piltrou-se o sal e secou-se proporcionando 1,4 partes (13,5--·) de hexa-hidro-4-/ / 1-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il 7amino_7-lH-azepina-l-carboxilato de etilo: (3 )-2-buteno-dioato (1:1); p.f. 143,7°0 (composto 27).

Por um processo idêntico também se preparou:

hexa-hidro-4-/ / 1-(fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7amino-IH-azepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 2S) hexa-hidro-4-/ / 1-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7ami no_7-lK-azepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 25) ; e

4-/ /_ 7-l_ bis (4-fluro-f enil )metil_7-lH-benzimidazol-2 no_Thexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo como (composto 30).

il_/ami resíduo

Por um processo idêntico também se preparou: hexa-hidro-4-/ / l-(3-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7ami nc_7-13-azepina-l-carboxilato de etilo (composto 31).

Ixemplo lã

A uma mistura sob agitação cie 5,5 partes de 3-(13-benzimidazol-2-il-amino)-l-pirrolidina-carboxilato de etilo, de 6,4 partes de carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio e de 31 partes de 3,3-dimetil-acetamida adicionou -se porção a porção 4,3 partes de cloridrato de 4-(cloro-meDepcis de se completar a adição manteve.Dtiazol a 1

-se a agitação durante três horas a 130°C. Após o arrefecimen to verteu-se a mistura de reaccão em 450 oartes de á~u». Extraiu-se o produto duas vezes água os extractos combinados, com metil-benzeno. Lavou-se com secou-se, filtrou-se e evaporou -se proporcionando 5,2 partes (6$,33) de 3-/ /_ 1-(4-tiazol-me. til)-lH-benzimidazol-2-±l_7amino_7-l-oirroliâina-carboxilato de etilo como un residuo oleoso (composto 32)o

Por um processo idêntico também se preparou:

3- / / l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-nirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo oleoso (composto 33); e

4- / (i-etil-13-benzinidazol-2-il)amino_Zhexa-hidro-13-azepina. -l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 34).

Exemplo 16

Durante 24 horas agitou-se e aqueceu-se a cO°C uma mistura de 11 partes de 4-/~/5,6-difluoro-lK-benzimidazol -2-il_7amino_7hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo, de 7,2 partes de 1-(cloro-metil)-4-fluoro-benzeno, de 3,2 par tes de carbonato de sódio e de 50 partes de 3,3-dimetil-forma. mida. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando

como eluente tricloro-meto.no. Recolheu-se ns fracções ouras e evaporou-se o eluente proporcionando 6 partes (40,óm) de 4-/ /_ 5,6-difluoro-l-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-benzinidazo.l -_-il 7amino_7hexa-hidro-lh-azepina-l-carboxilato de etilo co mo resíduo; (composto 35).

Ror um processo idêntico também se preparou:

3-/ 1-(4-fluoro-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino_7-lpirrolidina-carboxilato de etilo como resíduo (composto 36);

e hexa-hidro-4-/ / 1-/ (4-metil-fenil)metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7-amino_7-lH-azepina-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 37).

Sxemplo 17

Durante 22 horas agitou-se a 100°G uma mistura de 157,0 partes de 3-/ / 3-(4-tiazol-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-il_7amino_7-l-pirrolidina-carboxilato de etilo: (3)-2-buteno-dioato (2:3) e de 870 partes de uma solução de ácido bromidrico a 48/ em agua. Após o arrefecimento filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. Svaporou-se o filtrado. Sx traiu-se o resíduo 3 vezes com metil-benzeno e evaporou-se o í solvente de cada vez. Agitou-se o resíduo oleoso em 2-prupano.

! na. Riltrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Extraiu -se o resíduo en etanol em ebulição. Riltrou-se a solução líquida e deixou-se o filtrado cristalizar durante o fim de semana enquanto se mantinha a agitação. Riltrou-se o produto cristalizado, lavou-se com etanol e serou-se no vácuo a 50°G proporcionando 106,5 partes (79,4'/) de dibromidrato de 17-(3-pirrolidinil)-3-(4-tiazol-metil)-3H-inidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina; p.f. 260,5°G (composto 38).

Por um processo idêntico também se preparou:

1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-n-(3-pirrolidinil)-lK-bensimidasol-2-amina como resíduo (composto 39);

hemi-hidrato dihromidrato de IT-(3-pirrolidinil)-l-(4-tiazol-metil)-lH-benzimidazol-2-amina; p.f. 214,7°C (composto 40);

1-/ (2-pirazinil)metil_7-h-(3-pirrolidinii)-lH-henzimidazol-2-amina como resíduo (composto 41);

dicloridrato de l-(2-piridinil-metil)-h-(3-pirrolidinil)-lh-bensimidazol-2-amina; p.f. > 260°G (composto 42);

trioromidrat o de 3- (2 -piridinil-metil )-ZT- (3 -pirrolidinil )-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-anina; p.f. 253,5°C (composto 43);

dicloridrato de 1-/ (4-fluoro-fenil)neíil_7-iT-(hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-lH-benzimidazol-2-amina; p.f. 1S3,3°G (composto 44);

hemi-hidrato de dicloridrato de 9-/ (4-fluoro-íenil)metil_7-h-(hexa-hidro-lh-azepin-4-il)-SH-pnrin -8-amina; p.f. 240,0° 0 (composto 45);

1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-h-(hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-lH-imidazo/ 4,5-c_7-piridin-2-amina; p.f. 203,0°G (composto 4o);

O monocloridrato de 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-h-(hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-lH-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-amina; p.f.

212,6°G (composto 47).

Sxemplo 18

Durante 18 horas agitou-se a temperatura de reflu xo uma mistura de 188 partes de hexa-hidro-4-/^-/ 1-/ (5-metil -2-furanil)metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7-amino_7-lH-azepina-1-carboxilato de etilo, de 166,5 partes de hidróxido de potássio, de 18 partes de água e de 1440 partes de 2-propanona. Após o arrefecimento adicionou-se outra porção de 166,5 partes de hidróxido de potássio e manteve-se a agitação durante 6 horas ao refluxo. Após o arrefecimento evaporou-se a mistura de reacção e agitou-se o resíduo em 1500 partes de água. Extraiu-se o produto 3 vezes com dicloro-metano. 3ecou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo no

sal (3)-2-butenodioato em 20C0 partes de 2-propanona e 300 partes de etanol. Deixou-se a mistura ãe reacção arrefecer mantendo-se a agitação. Diltrou-se o produto precipitado, lavou-se com 2-propanona e cristalizou-se a partir ãe uma mistu ra de 2-propanona e de etanol (1:2 em volume). ?iltrou-se o produto, lavou-se com 2-propanona e secou-se no vácuo a 5C^CG proporcionando 132,6 partes (52,93) de tri-hidrato de IT-(hexa -hidro-lH-azepin-4-il)-1-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-lH-bensimidazol-2-amina: (3 )-2-butenodioato (2:3); p.f. 115,2°C (composto 48).

Dor um processo idêntico também se preparou:

dicloridrato de 3-(2-furanil-metil)-IÍ-(liexa-hidro-lH-azepin-4-il)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina; p.f. 253,1°C (composto 49);

D-(hexa-hidro-lH-azepin-4 —il)-3-/. (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-amina; etanodioato (1:2); p.f. 140°C (composto 50);

hemi-hidrato 3-(hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-3-/^-(5-metil-2-furanil)metil_Z-3K-inidazo-/ 4,5-c_7piridin-2-amina: (S)-2-but£ nodioato (2:5); p.f. 141,4°C (composto 51);

mono-hidrato de 2-/ (hexa-hidro-lK-azepin-4-il)metil_7-3-/ (5. -metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridina: (3)-2-butenodioato (2:3); p.f. 130,6°C (composto 52);

D- (3-pirro lidin.il )-l- (2-tienil-me til )-lH-benzimid az ol-2-amina como resíduo (composto)53);

dicloridrato de 3-(3-pirrolidinil)-3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amin.a; p.f. 140°0 (composto 54);

- (2-furanil-metil )-IT- (3-pirrolidinil )-3H-imidazo/^—4,5-b_7piridin-2-amina: (3)-2-butenodioato (2:3); p.f. 17O°G (composto 55 );

dicloridrato de 3-(2-furanil-metil)-IT-(3-pirxolidinil)-3H-imi dazo/ 4,5-b_7pirid.in-2-amina: 2-propanolato (2:1); p.f. >300° G (composto 56);

?>-/_ (5-metil-2-furanil )metil_7-IT-(3-pirrolidinil )-3H-imidaso/ 4»5-b_7-piridin-2-amina: etanodioato (1:2) como resíduo (composto 57); e monocloridrato de 1-/ (5-metil-2~furanil)metil_7-X-(3-pirroli dinil)-lH-benzimidazol-2-amina; p.f. 190°G (composto 5S).

Exemplo 15

Durante 1,5 horas agitou-se a 100 °G uma mistura de 4,2 partes de monocloridrato de 3-(2-cloro-etil)-ó,7,8,5-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido/ l,2-a_7pirimidin-4-ona, de c,9 partes de dibromidrato de ±T-(3-pirrolidinil )-l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-amina, de 9,7 partes de carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio e de 50 partes de n,N-dimetil-acetamida. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacção em 500 partes de água. Extraiu-se o produto três vezes com dicloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo oleoso no sal (E)-2-butenodioato em ISO partes de 2-propanona e etanol. Filtrou-se o sal e secou-se proporcionando 6 partes (51,27) de fc,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-3-/ 2-/ 3-/ / l-(4-tiazol-metil)-lH-benzimidazol-a-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7-etil_7-4H-pirido/ 1,2-a_7pirimidin-4-ona: (E)-2-butenodioato (2:5);

p.f. 148,1°G (composto 59).

Por um processo idêntico também se preparou:

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85	0	2-piridinil-metilo	CH	* 0.5 H90	208,0
866	0	2-piridinil-metilo	H	2 HITO^	160,3
87	0	2-tienil-metilo	CH	2 (COOH)2	196,4
88	0	4-tiazolil-metilo	“T	2 (COOH)2	193,2
39	2	4-R-CgH4-CH2-	CH	2 (C00H)2/0.5 H20	194,3

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Por um processo idêntico também se preparou:

Exemolo 20

Durante 43 horas aditou-se a 30°0 uma mrsrura

3,3 partes de 3-(2-bromo-etil)-2H-l-benzopiran-2-ona, de 4,7 partes de 3-(2-furanil-metil)-iT-(hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-322-imidazo/ 4,5-b 7piridin-2-amina, de 1,5 partes de earoona to de sódio e de 45 partes de n ,ίΤ-dimetil-acetamida. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacçao em água e extraiu

-se o produtu cum tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaoorou-se. ?urificou-se o resíduo cor cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol, saturada com amónia (95:5 em volume). .Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo em sal etanodioato em etanol. Diltrou-se o sal e secou-se proporcionando uma parte (10Ú) de 3-/. 2-/ /_ 3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b7piridin-2-il_7-amino_7hexa-hidro-lH-azepin-l-il_7etil_7-2H-l-benzopiran-2-ona: etanodioato(1:2 ) ; p.f. 179,7°C (composto 109).

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piridop.f. 210,5

Exemplo 21

Durante 22 horas agitou-se à temperatura de reflu xo, utilizando um separador de água, uma mistura de 3,1 partes de l-(2-cloro-etil)-4-metoxi-benzeno, de 6,3 parces de he mi-hidrato de dibromidrato de H-(3-pirrolidinil)-l-(4-tiazol-il-metil)-lH-benzimidazol-2-amina, de 5,0 partes de carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de p^uássio e de 120 par tes de 4-metil-2-pentanona. Após o arrefecimento verteu-se em água a mistura de reacção. 3eparou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia en coluna sobre gel de sílice utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano, metanol e hidróxido de amónio (55:5:0,5 em volume). Pecolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Oonverteu-se o resíduo no sul etanodioato em 2-propanona. Após o arrefecimento filtrou-se o produto precipitado e secou-se proporcionando 2,0 partes (21,75) de E-/ 1-/ 2-(4-metoxi-fenil)etil_7-3-pirrolidinil_7-l-(4-tiazol-il-metil)-lH-benzimidazol-2-amina: etanodioato (1:2); p.f. 151,1°C (composto 121).

Por um processo idêntico também se preparou:

mono-hidrato de 3-/ 2-/ 3-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil-6,7,8,S-tetra-hidro-2-metil-4K-pirido/ l,2-a_7-pirimidin-4-ona: (E)-2-buteno-dioato (2:3); p.f. 153,5°C (composto 122);

Π-/ 1—/ 2-(4-metoxi-fenil)etil_7-3-pirrolidinil_7-l-(2-pirasi nil-metil)-lH-benzimidazol-2-amina: etanodioato (1:2); p.f. 153,3°C (composto 123); e

E-/ 1-/ 2-(4-metoxi-fenil)etil_7-3-pirrolidinil_7-l-/^—(5-metil-2-furanil)-metil 7-lH-benzimidazol-2-amina: etanodioato

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Τ' .7 (1:2); p.f. 177,O°C (composto 124).

rolo

Durante 30 minutos agitcu-se ao refluxo, utilizan do um separador de água, uma mistura de 6,2 partes de 1-/ (4-f luoro-f enil) me til_7-IT- (3-pirrolidinii )-lH-benzinidazol-2-amina, de 4,3 partes de carbonato de sódio e de 120 partes de 4-metil-2-pentanona. Adicionou-se 4,5 partes de i-(2~cloro-etil)-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona à temperatura de refluxo e manteve-se a agitação durante 20 horas à temperatura de refluxo utilizando um separador de água. Após o arrefecimento fez-se s filtração dos sais e lavou-se o filtrado con água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resí duo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente una mistura de tricloro-metano, metanol e hidróxido de amónio (50:5:1 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal et_nodioato em 2-propanona. Piltrou-se o sal e secou-se numa pistola de secagem com metil-benzeno proporcionando 6,30 partes (45- ) de 1-/ 2-/ 3-/ / 1-/ (4-f luoro-f enil )metil_7-lH-ben. ziiúidazol-2-il_7anin o_7-l-pirrolidinil_7etil_7-l ,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; etanodioato (2:5); p.f. 150,6°C (composto 12p).

Por um processo idêntico também se preparou:

3-/ 2-/ 3-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)netil_7-lH-benzinidasol-2-ii_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil_7-2H-l-bensopiran-2-ona: etanodioato (1:2); p.f. 208,1°C (composto 126).

Exemplo 23

Durante a noite agitou.-se e aqueceu-se a 70°C una mistura de 1,85 partes de (2-bromo-etil)benzeno, de 3,1 partes de 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-E-(3-pirrolidinil)-lH-ben.zimidazol-2-amina, de 1,06 partes de carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio e de 120 partes de ϊΤ,Ε-dime68

til-formamida. Verteu-se em agua a mistura de reacção e exι traiu-se o produto com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extraç. i to, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro- matugrafia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (96:4 en volume). .Recolheram-se as fracções puras e evaporcu-se o elui ente. 0 resíduo cristalizou a partir de 2,1'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,5 partes ^! (12 b) de 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-IT-/ 1—(2-fenil-etil)-3-pirrolidinil_7-lH-benzimidazol-2-amina; p.f. 126,1°C (compos. to 127).

‘ Por um processo idêntico também se preparou:

[ ί 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-IT-/ l-(3-fenoxi-propil)-3-pirroli dinil_7-lH-benzimidazol-2-amina; p.f. 104,7°G (composto 128):

e

1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-N-/ 1-/. 2-(4-metoxi-fenil)etil_7-3-pirrolidinil_7-lK-benzimidazol-2-amina; p.f. 143,Q°C (composto 129).

a Exemplo 24

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de reflu- í xo urna mistura de 7,6 partes de 3-(2-bromo-etil)-2H-l-benzopi 1 ran-2-ona, de 6,0 partes de 3-/~(5-metil-2-furanil)-metil_7-h-(3-pirrolidinil)-3H-imidazo-/ 4,5-b_7?iridin-2-amina, de

8,4 partes de hidrogeno-carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio e de l60 partes de etanol. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente filtrou-se o produto precici tado e evaporou-se o filtrado. Agitou-se o resíduo em acetato de etilo. Piltrou-se o precipitado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando co. í mo eluente uma mistura de tricloro-metano, hexano, metanol e ; hidróxido de amónio (45:45:9:1 em volume). Recolheu-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (Ξ)-2-butenodi oato em 2-propanona. Piltrou-se o

sal e cristalizou-se duas vezes a partir de etanol. Eiltrcu-se o produto, lavou-se com etanol e secou-se no vácuo a 50°0 proporcionando 3 partes (25,67) de 3-/ 2-/ 3-/ / 3-/ (5-meti^ -2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-s-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil_7-2H-l-benzopiran-2-ona: (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 1S4,2°C (composto 130).

Por um processo idêntico também se preparou:

hemi-hidrato de 3-/ 2-/ 3-/ / l-(2-pirazinil-metil)-lH-bensimidúzol-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil_7-2H-l-benzopiran-2-ona: (E)-2-butenodioato(2:3); p.f. 204,7°G (composto 131);

o

2-metil-3-/ 2-/ 3-/ / l-(2-pirazinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil_7-4H-pirido/ 1,2-a_7oirimidin-4-ona: (Ξ)-2-buteno-dioato (2:5); p.f. 151,9°G (composto 132).

Exemplo 25

A tima suspensão sob agitação e aquecida (60°C) de 14 partes de dicloridrato de piridinil-metil)-r-(3-oirrolidinil)-lH-benzimidazol-2-amina e de 9,5 partes de carbonato de sódio em 113 partes de η,η-dimetil-formamida adicionou-se gota a gota 3,2 partes de 2-cloro-acetonitrilo. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 3 horas a 6 0 °G . Após o arrefecimento verteu-se a mistura em água e extraiu-se o produto seis vezes com metil-benzeno. Lavou-se com água as camadas orgânicas combinadas, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 11 partes (877) de 3-/ / l-(2-piridinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-pirrolidina-acetonitrilo como resíduo (composto 133).

Por um processo idêntico também se preparou:

3-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7smino_7-l-pirrolidina-acetonitrilo como resíduo (composto 134);

/ / l-(2-pirazinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l- 70

-oirroiicma:et mitrilo: (h)-2-butenodioato (' :omoosτο

135)

3-/ / 3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-il_7 amino_7-l-pirrolidina-acetonitrilo; p.f. 150°0 (composto 136;

e

4-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7hexa-hidro-lH-azepina-l-acetonitrilo; p.f. 130°C (composto 137) o

Jx emolo 26

Hidrogenou-se uma mistura de 11 partes de 3-/ / 1-(2-piridinil-metil)-ΙΗ-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-pirrolidina-acetonitrilo e de 320 partes de metanol, saturada coe amónia, à pressão normal e à temperatura ambiente, CuE 3 partes de catalizador r.iquel-de-Raney. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisa, dor e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo solidificou em 2,2'-oxi-bis-propano enquanto se agitava. Riltrou-se o produto e secou-se proporcionando 10 partes (il·-) de IT-/ 1-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-l-(2-piridinil-metil)-lH-benzimidazol-2. -amina; p.f. 130°C (composto 138).

Ror um processo idêntico também se preparou:

Ií-/ 1-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-l-/ (4-fluoro-fenil)metil_7lH-benzimidazol-2-amina como resíduo (composto 135);

IT-/ 1-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-l-(2-pirasinil-metil)-lH-benzimidazol-2-amina como resíduo (composto 140);

IT-/ 1-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_/-3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazo-/ 4,5-b_7piridin-2-amina como resíduo (composto

141) ; e

IT—/ 1-(2-amino-etil)hexa-hidro-lH-azepin-4-il_7-l-/ (4-fluoro -fenil)metil_7-lH-benzimidazol-2-amina como resíduo (composto

142) .

- 71 nxemplo 27

Durante 5 horas agitou-se a 100°C una mistura de

16,8 partes de (2-cloro-etil)carbamsto de etilo, de 30 partes de I7-(3-pirrolidinil)-3-(2-tienil-metil )-33-imidazo/^—4,5-b_7 piridin-2-amina, de 21,2 partes de carbonato de sódio e de 270 partes de ΙΤ,ΙΤ-dimetil-acetamida. Após o arrefecimento ver teu-se a mistura de reacção em gelo/água e extraiu-se o orodu to cinco vezes com 4-metil-2-pentanona. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Oon verteu-se o resíduo no sal (3)-2-butenodioato em 2-prooanol e em 1,1’-oxi-bis-etano. Riltrou-se o sal e secou-se proporcionando 30 partes (56,5/) de /^—2-/^—3-/^—/~3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil_7 carbamato de etilo: (3)-2-butenodioato (1:1); p.f. 187,8°0 (composto 143).

Ror um processo idêntico também se preoarcu:

/ 2-/ 3-/ / l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzinidazol-2-il_7amino7·

-l-pirrolidinil_7etil_7carbamato de etilo como resíduo oleoso (o omposto 144);

/ 2-/ 3-/ / 3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidszo/~4,5-b7 piridin-2-il_7amino_7-l-pirro 1 idinil_7etil_7carbamato de eti lo: (3)-2-butenodioato (1:2); p.f. ló5°C (composto 145);

/ 2-/ 3-/ / 3-(4-tiazolil-metil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridin-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil_7carbamato de etilo como resíduo (composto 146); e /2-/ hexa-hidro-4-/ / 1-/ (5-metil-2-furanii)metil_7-lH-benzinidazol-2-il_7amino_7-lH-azepin-l-il_7etil_7carbamato de etilo como resíduo (composto 147).

Ror um processo idêntico também se preparou:

U-metil-lT’-/ 2-/ hexa-hidro-4-/~/^—l-/~(5-metil-2-furanil)-metil_7-3H-imidazo-/ 4,5-h_7piridin-2-il_7amino_7-lH-azepin-l-il_7etil_7ureia (composto 148).

7~*^,l,^aaÍáã™aES3a8^Sgg£^.'^SBSS^^’r'':

Exemolo 28

-/_ / 1-/ (5-metil-2-furanil)netil_7-lH-benzimidasol-2-il_7ami.

60°C). Pez-se o refluxo da mistura de reacção durante duas ho ras. Após o arrefecimento evaoorou-se a mistura. Removeu-se o !

resíduo com 800 partes de água e extraiu-se o produto 3 vezes com dicloro-metano. Lavou-se os extractos combinados com uma ¹ pequena quantidade de água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se.¹ Gonverteu-se o resíduo no sal (3)-2-butenodioato em 320 par- ‘ tes de etanol. Filtrou.-se o sal, lavou-se com etanol e secou- : -se no vácuo a 40°G proporcionando 48,0 partes (55,3½) de 3-/ l-(2-araino-etil)hexa-hidro-lH-asepin-4-il_7-l-/^—(5-metil-2-furanil )metil_7-lH-benzimidazol-2-amina: (E )-2-'outenodioato(l:3); p.f. = 145°C (composto 145)

Ror um processo idêntico também se preparou:

3-/ 1-(2-amin o-e til)-3-ρ irr o1idin i1_7-1-(4-1 i asol-metil)-13-benzimidazol-2-amina; decomposição >80°C (composto 150);

3-/ l-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-3-(2-tienil-metil)-33-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-amina como resíduo (composto 151);

3-/ l-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-l-(2-tienil-metil)-13-bensimidazol-2-amina: (E)-2-buteno-dioato (1:3); p.f. 150°C (composto 152);

3-/_ 1-(2-amino-etil )-3-pirrolidinil_7-3-/~(5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo-/ 4,5-b_7piridin-2-anina como resíduo (com posto 153); e

3-/ 1-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-3-(4-tiazolil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-amina como resíduo (composto 154).

Exemplo 25

Durante 6 horas agitcu-se a 100°C ura mistura de

1,7 partes de 2-cloro-pirinidina, de 4,1 partes de 77-/ l-(a-anino-etil )-3-pirrolidinil_7-3- (4-tiazol-il-metil )-3H-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-anina, de 2,1 partes de carbonato de só. dio e de 10S partes de 77,17-dimetil acetamida. Após o arrefeci mento verteu-se a mistura de reacção em 600 partes de água e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se s evaporou-se. Converteu-se o resíduo no sal (3 )-2-butenodioato em 2-propanona e etanol. Filtrou-se o sal, lavou-se com 2-propanona e cristalizou-se a partir de uma mistura de 2,2’-oxi-bis-propano e de metanol (1:1) em volume). Filtrou-se o produto, lavou-se com 2-propanona e secou-se no vácuo a 60^cC proporcionando 3,0 partes (32,1%) de hemi-hidrato de 77-/ 1-/ s-(r-pirimidinil-amino )etil_7-3-pirrolidinil_7-3-(4-tiazol-il-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina: (3)-R-butenodioato (1:3); p.f. l6l,7°C (comoosto 155).

Por un processo idêntico também se preparou:

mono-hidrato de 77-/ 1-/ 2-(2-pirimidinil-amino)etil_7-3-cirro. lidinil_7-l-(4-tiazol-il-netil )-lH.-bensimidazol-e-amina: (3)-a-butenodioato (2:3); p.f. 89,4°C (composto 156);

mono-hidrato de l-(2-pirazinil-metil)-77-/ 1-/ 2-(2-pirimidin il-amin o ) e t il_7-3 -p ir r o 1 i d in il_7-lH-b e η z imi dazol-a - amin a :

(3)-2-butenodioato (2:3), p.f. 131,0°C (composto 157);

77-/ 1-/ 2-(2-pirimidinil-amino)etil_7-3-pirrolidinil_7-3-(2-piridinil-metil)-3H-imiaazo/ 4»5-b_7piridin-2-amina: (3)-2-butenodioato (1:3); p.f. 119,7°C (composto 158);

hemi-hidrato de 17-/ 1-/ 2-(2-pirimidinil-amino)etil_7-3-pirro lidinil_7-l-(2-tienil-metil)-IH-benzimidazol-2-amina: etanodioato (1:3); p.f. 174,4°C (composto 159);

1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-17-/ hexa-hidro-l-/^—2-(2-pirimidinil-amino )etil_7-lH-azepin-4-il_7-7LH-benzimidazol-2-amina: etanodioato (1:3); p.f. 153,1°C (composto 160); e

(5-metil-i-furanil )metil__7-X-/ hexa-hicro-1-/ 2-(2-pirimi dinil-amino )-etil_7-lh-azepin-4-il_7-iH-be:'. zimidasol-z-amina : etanodioato (1:3): p.f. 135,8°C (composto l6l).

Por um processo idêntico também se preparou:

X-/ hexa-hidro-l-(2-(2-piridinil-amino)etil_7-lH-azepin-4-il7 -1-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imid^zo/ 4,5-b_7piridin-i-amina (composto 162);

X-/ hexa-hidro-1-/ 2- (2-pirasinil-amino )etil_7é-Iíszepin-4-il_7-1-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin---amina (composto 163);

X-/ hexa-hidro-1-/ 2-/ (6-cloro-3-piridazinil)amino_7etil_7-lH-azepin-4-il_7-l-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina (compos to l£>4):

Bxemplo 30

Durante 20 horas agitou-se à temperatura de reflu xo uma mistura de 1,4 partes de 2-cloropirimidina, de 3,3partes de X-/ l-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-l-(2-piridinil-metil)-lK-benzimidazol-2-amina, de 1,3 partes de hidrogeno- ‘ -carbonato de sódio e de 60 partes de etanol. Após a filtração e a evaporação do filtrado purificou-se o resíduo por cro matografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano, hexano, metanol e hidróxido de amónio (75:20:4,5:0,5 em volume). .Recolheram-se as fracções curas e evacorou-se o eluente. Converteu-se o resíi duo no sal (Ξ )-2-butenodioato em 2-propanol. Piltrou-se o sal e cristalizou-se a partir de 2-cropanul proporcionando, após secagem durante a noite a 80°C, 2,3 partes (31,0#) de l-(2-pi ridinil-metil)-N-/ 1-/ 2-(2-pirimidiril-amino)etil_7-3-pirrolidinil_7-lH-benzimidazol-2-amina: í (E )-2-butenodioato (2:3), 2-propanolato (2:1); p.f. 134,8°C (composto 165).

Ror um processo idêntico também se preparou:

1-/_ (4-fluoro-fenil)metil_7-h-/ 1-/ -(2-pirimidinil-amino)etil_7-3-pirrolidinil_7-Í£-benzimidazol-2-amina; p.f. lo4,l°C (composto l66) e

1-/ 1-/ 2-(2-pirimidinil-amino)etil_7-3-pirrolidinil_7-3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-3-amina: (E)-2-bute. nodioato (1:1); p.f. 173,2°0 (composto 167 ).

Exemplo 31

Durante 6 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 12,8 partes de 2-bromo-tiazol, de 22 partes de II-/ l-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-l-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-benzimidazol-2-amina e de 250 partes de piridina. Após 0 arrefecimento adicionou-se 12,8 partes de 2-bromo-tiazol e manteve-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo. Àrrefeceu-se a mistura e evaporou-se. Removeu-se 0 resíduo três vezes com metil-benzeno e evaporou-se este de cada vez. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano, hexano, metanol e hidróxido de amónio (45:45:10:1 em vo lume). Recolheu-se a fracção pura e a menos pura e evaporou-se 0 eluente. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em co luna (HPLO) subre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano, metanol e metanol saturado com amónia (56:3:1 em volume). Recolheram-se ac fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2,2'-oxi-bis-propano e de 2-propanona. Piltrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,0 partes (7,3b) de 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-R-/ 1-/ 2-(2—tiazol-il-amino)etil_7-3-pirrolidinil_7-lH-benzimidozol-2-amina; p.f. 127,1°G (composto 168).

Exemplo 32

A uma mistura sob agitação de uma parte de uma dispersão de hidreto de sódio a 50b e de 54 partes de H,H-di- 76

metil-formamida adicionou-se gota a gota uma solução de 5,5 partes de hexa-hidro-4-/ / 3-/ (5-metil-2_furanil)metil_7-3R-imi d a z o/ 4,5-b_7-piricin-2-i1_7amin o_7-1H-azepina-l-etanol em 3,3-dimetiliormamida. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se porção a porção 1,S partes de m-cloro-pirimidina e depois de se completar a adição manteve-se a agitação duran te 2 horas à temoeratura ambiente.

Pez-se a decomposição da mistura de reacção com água e extraiu-se o produto com dicloro-metano.

Secou-se o extracto, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utili. zando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (35:5 em volume). Recolheu-se as fracçoes puras e evaporou -se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em etanol. Piltrou-se o sal e secou-se proporcionando 3,4 partes (34,83) de II-/ hexa-hidro-1-/ 2-(2-pirimidinil-oxi)etil_7-lH-azepin-4-il_7-3-/ (5-metil-i-furanil)metil_7-3h-imidazo/^—4,5. -b_7piridin-2-amina (composto l6S).

Por um processo idêntico também se preparou:

3-/ hexa-hidro-1-/ 2-(2-tiazol-il-oxi)etil_7-lH-azepin-4-il_7-3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/.^—4,5-b_7piridin-m-amina (composto 170).

Exemplo 33

A uma mistura sob agitação de 4,2 partes de 3,3-metil-tetra-il-bis/. ciclo-hexanamina_7 e de SO partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 10,6 partes de di-sulfeto de car bono. Depois de se agitar durante 10 minutos adicionou-se gota a gota à mistura assim obtida uma solução de 6 partes de 3-/ l-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-3-/^—(5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo-/ 4,5-b_7piridin-2-amina em 36 partes de tetra-hidrofurano (reacção exotérmica, a temperatura subiu até 26°0). Depois de se completar a adição manteve-se a agita.

:30 minutos

rmperatura ambiente ivaoorou-se mistura de reaccão e extraiu-se o resíduo com 240 pa acetonitrilo. Piltrou-se o precipitado e evaporou-se tes de o filtra do proporcionando 6,5 partes (1003) de 3-/ l-(2-iso-tio-ciana to-etil)-3-?irrolidinil_7~3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7pirid.in-2-amina como resíduo (composto 171)»

Por um processo semelhante também se preparou:

1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-3-/ l-(2-iso-tio-cianato-etil)-3-pirrolidinil_7-lH-benzimidazol-2-amina como resíduo oleoso (composto 172 ) ;

3-/ 1-(2-iso-tiocianato-etil)-3-pirrolidinil_7-l-(4-tiazol-il -metil)-lH-benzimidazol-2-amina como resíduo (composto 173);

3-/ 1- (2-is o-tiocianat o-etil )-3-pirrolidinil_7-3- (2-tienil-me. til)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina como resíduo (composto 174);

3-/ 1-(2-iso-tiocianato-etil)-3-pirrolidinil_7-i-(2-tienil-m£ til)-lH-benzimidazol-2-amina como resíduo oleoso (composto 175); e

3-/ l-(2-iso-tiocianato-etil)-3-pirrolidinil_7-3-(4-tiazol-il -metil>3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina como resíduo (composto 176).

Exemplo 34

Durante 7 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 2,8 partes de 3,4-piridina-diamina, de 10,7 partes de 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-3-/. l-(2-iso-tiocianato-etil)-3-pirrolidinil_7-lH-benzimidazol-2-amina e 50 partes de tetra-hidrofurano. Filtrou-se o produto precipitado ainda quente, lavou-se com uma pequena quantidade de tetra-hidrofurano e secou-se proporcionando 6,5 partes (513) de 3-(4-amino-3-oiri dinil)-3'-/ 2-/ 3-/. / 1-/ (4-fluoro-fenil)-metil_7-lH-benzimi dazol-2-ii_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil_7tio-ureia; p.f. 225 0 (composto 177).

Por um processo idêntico também se preparou:

77-(4-amino-3-piridinil)-77¹ -/ 2-/ 3-/ / 1-(4-tiazol-il-metil)-IH-benz imi d a ζ o1-2-i 1_7amin o_7-1-oirr o1id in i1_7e t i1_7t i o-ur ei a: p.f. 220,0°C (composto 173);

17-(4-amino-3-PÍridinil)-77¹ -/ 2-/ 3-/ / 3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil7tio-ureia; p.f. 172,2 °C (composto 179);

17-(4-amino-3-piridinil)-17¹ -/ 2-/ 3-/ / l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7-etil_7tio-ureia como resíduo (composto 180);

17-(4-amino-3-piridinil)-17*-/ 2-/ 3-/ / 3-/ (5-metil-i-furanil). metil_7-3H-imidazo-/ 4,5-b_7piridin-2-il_7amino_7-l-pirrolidi nil_7etil_7t io-ureia como resíduo (composto 131); e

17-(4-amino-3-piridinil)-17¹ -/ 2-/ 3-/ / 3-(4-t iazol-il-metil)-3H-imidazo-/ 4,5-b_7-piridin-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7etil_7tio-ureia como resíduo (composto 132).

Exemplo 35

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 10,5 partes de I7-(4-amino-3-piridinil)-17'-/ 2-/ 3-/ / 3-(4-tiazol-il-metil)-3H-imidaso/^—4,5-b_7-piridin-2-il_7amino_7-l-pirrolidinil_7-etil_7tio-ureia, de 11,5 partes de óxido de mercúrio (II), de 0,1 partes de enxofre e de 168 partes de metanol, saturada com amónia. Eiltrou-se a mistura de reacção ainda quente sobre terras de diatomáceas e lavou-se com metanol quente. Svaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano, metanol e hidróxido de amónio (90:9:1 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (Ξ)-2-buteno-dioato em loO partes de 2-prooano na e l60 partes de etanol. Filtrou-se o sal e secou-se propor cionando 4,1 partes (23,170 de di-hidrato de Ν-/~ΐ-/~2-/~(1ΐι-imidazo/ 4,5-c_7piridin-2-il)amino_7etil_7-3-pirrolidinil_7- 79 -

-3-(4-tiasol—il-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_/piridin-2-amina:

(E)-m-buteno-dioato (1:3); p.f. 157,2°0 (composto 183).

^Jor um nrocesso lasníico ireosrou:

í -ii_7 din-2 /_ ò-/_ / 1-/ (4-fluoro-fenil)netil_7-iH-benzimidazol-2mino_7-l-pirrolidinil_7etil_7-lH-imidaso/ 4,5-c_7piriamina: monohidrato; p.f. 140,l°0 (composto 184);

2T-/ 2-/ 3-/ / l-(4-tiazol-il-metil)-lH-benzimidazol-2-il_7ami. n o_7—1—p irrolidin i1_7et il_7-1H-imida s 0/ 4,5-c_7pirid in-2-amina: etanodioato (1:4); p.f. 173,6°0 (composto 185);

J 1T-/ 2-/ 3-/ / 1-(2-tienil-metil)-lH-bensimidazol-2-il_7amino7] -l-pirrolidinil_7-etil_7-lH-imidaso/ 4,5-c_7piridin-2-amina: j etano-dioato (1:4); p.f. 180,5°C (dec.) (composto 186); e

d.i-hidrato de h-/. 1-/ 2-/. (lH-imidaso/. 4,5-c_7piridin-2-il_7amino_7-etil_7-3-?irrolidinil_7—3-/ (5-metil-n-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina: etanodioato (2:5); p.f. 83,7°0 (composto 187).

Exemolo 36

Durante 1,5 horas agitou-se à temoeratura ambiente uma mistura de 0,5 partes de iso-cianato-metano, de 5,3 partes de ΐϊ-/ l-(2-amino-etil)-3-pirrolidinil_7-l-/ (4-fluoro. -fenil)metil_7-lH-benzimidazol-2-amina e de 63 partes de tetra-hidrofurano, utilizando um tubo de CaG^. Adicionou-se ou tra porção de 0,5 partes de iso-cianato-met~.no e manteve-se a agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Piltrou-se 0 produto precipitado, lavou-se com tetra-hidrofurano e secou -se no vácuo à temperatura ambiente proporcionando 5,0 partes (815*) de n-/ 2-/ 3-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-benzimi dazol-2-il 7-amino 7-1-pirrolldinil· 7etil 7-d¹-metll-ureia; o.f. l6l,1°C (composto 188).

Por um processo idêntico também se preparou: h-/ 2-/ 3-/ / 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-lH-bensimidazol-280

ρ

-il 7aai.no 7-l-oirrolidlnil 7etil 7-E¹-metil-tio-ureia; p.f.

l69,O°O (composto 189).

Exemplo 37

A una mistura sob agitação de 1,12 partes de ácido 3-furan-carboxílico, de 2,02 partes de Π,ΙΤ-dietil-etanamina e de 135 partes de dicloro-metano adicionou-se 2,6 parres de iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio à temperatura ambiente. Eepois de se agitar durante uma hora adicionou-se 3,3 partes de E-/ 1-(2-amino-etil)hexa-hidro-lH-azepin-4-il_7^-3-/^_(5-metil-i-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-amina e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente.

Verteu-se a mistura em água e fez-se a separação das camadas. 3ecou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (96:4 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 2,13 partes (36,1#) de H-/ 2-/ hexa-hidro-4-/ / 3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-inidazo/ 4,5-b_7piridin-2-il_7amino_7-lH-azepin-4-il_7etil_7-3-furan-carboxamida como resíduo (composto 190).

Por um processo idêntico também se preparou:

E# 2-/ hexa-hidro-4-/ / 3-/. (5-metil-2-furanil )metil_7-3H—imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-il_7amino_7-lH-azepin-4-il_7etil_7-2-tiazol-carboxamida (composto 191); e

2-amino-H-/ 2-/ hexa-hidro-4-/ / 3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo-/ 4,5-b_7piridin-2-il_7amino_7-lH-azepin-4-il 7etil Tbenzamida (composto 192).

Exemplo 38

Hidrogenou-se uma mistura de 6 partes de mono-clo. ridrato de 3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-H-(3-pirrolidinil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina, de 2 partes de poli(oxi81

-metileno), de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 43, de l60 partes de metanol e de 6 partes de acetato de potássio, à pressão normal e à temperatura ambiente, com duas partes de catalizador paládio-em-carvão a 103. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se 0 catalizador e evaporou-se o filtrado. Removeu-se 0 resí. duo com água e adicionou-se uma pequena quantidade de hidroxi. do de amónio concentrado. Sxtraiu-se o produto duas vezes com tricloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se 0 resíduo 0leoso no sal (3)-2-butenodioato em 320 partes de 2-propanona. ?iltrou-se 0 sal, lavou-se com 2-propanona e cristalizou-se a partir de 2-propanol. Piltrou-se 0 produto e secou-se no vácuo a 60°C proporcionando 1,5 partes (15,33) de 3-/. (5-metil-2-furanil)metil_7-3-(l-metil-3-pirrolidinil)-3H-imidazo/ 4,5. -b_7-piridin-2-amina: (3)-2-butenodioato (1:2); p.f. ló8,6°C (comoosto 193).

Por um processo idêntico também se preparou:

3-(1-metil-3-pirr0lidinil)-3-(2-piridinil-metil)-33-imidazo4,5-b_7-piridin-2-amina: etanodioato (1:2); p.f. l63,5°C (composto 194); e

3-(l-metil-3-pirrolidinil)-3-(4-tiazol-il-metil)-3H-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-amina: etanodioato (1:2); p.f. 196,3°C (composto 155).

Sxemplo 35

Hidrogenou-se uma mistura de 3,1 partes de 3-(2furanil-metil)-3-(hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina, de 2 partes de poli(oxi-metileno), de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 43 e de 120 partes de metanol, à pressão normal e a 50°C, com duas partes de catalizador paládio-em-carvão a 103. Depois de se ter liberta, do a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se 0 filtrado. Purificou-se o resíduo por

cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como li s eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol saturada com amónia (95:5 em volume). Recolheram-se as fracções puras i e evaporou-se o eluente. Converteu-se c resíduo no sal etanch dioato em 2-propanol. Filtrou-se o Sal e cristalizou-se a par H tir de metanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionaníj do 2,2 partes (43,5/) de 3-(2-furanil-metil)-N-(hexa-hidro-la -metil-lH-azepin-4-il)-3H-imidazo/ 4,5-b__7-piridin-2-amina:

J etanodioato (1:2); p.f. 183,5°C (composto 136). I í > I í : É ti Ror um processo idêntico também se preparou: ί t (4-fluoro-fenil)metil_7-h-(hexa-hidro-l-metil-lH-azepin-4-il)-lH-benzimidazol-2-amina: (Ξ)-2-butenodioato (1:2); p. ' f. 203,2°C (composto 157); I

R-(hexa-hidro-l-metil-lH-azepin-4-il)-1-/^-(5-metil-2-furanil)metil_7-lH-benzimidazol-2-amina: etanodioato (1:2); p.f.

207,6°C (composto 138);

5'-/. (4-fluoro-fenil)metil_7-h-(hexa-hidro-l-metil-lH-azepin-4-ii)-SH-purin-8-amina; p.f. 117,2°C (composto 193);

ii 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-H-(hexa-hidro-l-metil-lH-azepinH -4-il)-lH-imidazo/ 4,5-c_7piridin-2-amina; p.f. 170,1°C (composto 200)4 h-/ hexa-hidro-l-(l-metil-etil)-ln-azepin-4-il_7-3-/ (5-metil -2-furanil)-metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina (3)-2-butenodioat0 (1:2); p.f» 110,1°C (composto 201);

h-(hexa-hidro-l-metil-lH-azepin-4-il)-3-/^-(5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-c_7piridin-2-amina; p.f. 107,7 °C (com posto 202);

1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-h-(l-metil-3-pirrolidinil)-ln-ben zimidazol-2-amino; p.f. 138,7°C (composto 203);

1-/ (4-f luoro-f enil )metil_7-ll-/ l-(l-metil-etil)-3-pirrolidinil_7-lH-benzimidazol-2-amina; p.f. 135,5°C (composto 204) e h(l-metil-3-pirrolidinil)-l-(2-tienil-metil)-IH-benzimida201-2-amina: etanodioato (1:2); p.f. 225,2°C (composto 205).

Exemplo 40

Durante 5 minutos agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 6 partes de ZT-(hexa-hidro-lH-asepin-4-il)-3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7-piridin-2-amina: etanodioato (1:2) e de 64 partes de metanol, saturada com amónia. Após 0 arrefecimento filtrou-se 0 precipita do e evaporou-se 0 filtrado. Hidrogenou-se uma mistura do resíduo, de 5 partes de ciclo-hexanona, de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4b e de 120 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente com uma parte de cata, lizador paládio-em-carvão a 102. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se 0 catalizador e evaporou-se 0 filtrado. Converteu-se 0 resíduo no sal etanodioato numa pequena quantidade de 2-propanona e de etanol. Após 0 arrefecimento filtrou-se 0 sal e cristalizou-se a partir de etanol. Diltrou-se 0 produto e secou-se proporcionando duas partes (23,9b) de heni-hidrato de ΖΪ-(1-ciclo-hexil-hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7pirid.in-2-am.ina: etanodioato (1:2); p.f. 13ô,l°C (composto 20b).

Dor um processo idêntico também se preparou:

H-(hexa-hidro-l-metil-lH.-azepin-4-il)-3-/ (5-meti1-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridin-2-amina: etanodioato (1:2); o.f. 174,2°C (composto 207).

Exemolo 41

Durante 3 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 1,3 partes de 2-etenil-piridina, de 6,2 partes de 1-/^—(4-fluoro-fenil)metil_7-H-(3-pirrolidinil)-lH-benzimidazol-2-amina e de 56 partes de 1-butanol. Adicionou-se mais 3,5 partes de 2-etenil-piridina e manteve-se a agitação ao refluxo durante 3,5 horas. Evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e

).

icolheram-se as fraceões le metanol (50:5:1 em volume ras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sml etanodioato em 2-propanona. Piltrou-se o sal e secou-se no vácuo a 6C°C proporcionando 8,0 partes (54v) de 1-/ (4-fluoro-fenil)metil_7-h-/ 1-/ 2-(2-piridinil )βϋ1_7_3-ρίΓΓθ1ίάίηϋ_7_ -ΙΗ-benzimidazol-2-amina: etanodioato (2:7); p.f. 154,0°C (composto 208).

Exemplo 42

Durante 1,5 horas fez-se borbulhar oxirano gazoso através de uma mistura agitada de b,2 partes de l-/^—(4-fluoro -fenil)metil_7-E-(3-pirrolidinii)-lH-benzimidazol-2-amina e de 120 partes de metanol, a 30°C. Evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro -metano, metanol e hidróxido de amónio (50:5:1 em volume). Pe. colheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Conver teu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Piltrou-se o sal, lavou-se com 2-propanona e secou-se no vácuo a 80°C proporcionando 3,3 partes (44/) de di-cloridrato de 3-/~”/~l-/ (4-fluoro-fenil)metil_7_iH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-pirrolidina-etanol; p.f. 23O°C (composto 205).

Por um processo idêntico também se preparou:

hexa-hidro-4-/ / 3-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-3H-imidazo/.4,5 -b_7 p ir idin-2 -il_7 amin o_7 - 06 - (f en oxi -me til) -1H-azepina-1-etanol (composto 210).

Exemplo 43

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 11,3 partes de hemi-hidrato de U-(hexa-hidro-lH-azepin-4-il)-1-/ (5-metil-2-furanil)metil_7-lK-benzimidazol-2-amina: (E)-2-butenodioato (2:3), de 10,6 partes de carbonato de sódio e de 120 partes de metanol. Depois de arrefecer até 30°C fez-se borbulhar oxirano gazoso durante 2

horas através da mistura. Evaporou-se a mistura de reacção e agitou-se o resíduo em dicloro-metano. Piltrou-se o precipita, do sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Puri ' ficou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano, metanol e hidróxido de amónio (50:5:1 em volume). Recolheram- ; -se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o , resíduo no sal etanodioato em 2-propanona. Piltrou-se o sal e ' cristalizou-se a partir de uma mistura de 2-propanona e de e- ; tanol. Piltrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,7 pa tes (6,3b) de hexa-hidro-4-/ / 1-/ (5-metil-i-furanil)metil_

-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-lH-azepina-l-etanol: etanodioa to (1:2); p.f. 155,S°C (composto 211).

Exemplo 44

Pez-se a conversão de 5 partes de 3-(3-pirrolidi nil)-l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-amina no sal etano dioato numa mistura de metanol e de 2-propanona. Piltrou-se sal, lavou-se com 2-propanona e colocou-se o produto em ebul ção em 170 partes de etanol. Deixou-se a mistura arrefecer e ouanto se agitava. Piltrou-se o produto precipitado e secou-se proporcionando 2,8 partes (42,4b) de P-(3-pirrolidinil)-l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-amina: etanodioato (1: o.f. 222,5°0 (composto 212).

Exemplo 45

A uma mistura sob agitação e aquecida (50°C) de

6,4 partes de tetra-hidro-aluninato de lítio e de 450 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se porção a porção 23,5 parte de 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)hexa-hidro-lH-azepina-l-car boxilato de etilo, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante duas horas temperatura de refluxo. Pez-se a decomposição da mistura de reacção com acetato de etilo, com 30 partes de uma solução de hidróxido de sódio e com 30 partes de água. Piltrou-se tudo

sobre terras de diatomáceas e evaoorou-se o filtrado. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e espessou-se proporcionando 10,5 partes (55,07) de X-(nexa-bidro-l-metil-lH-azspin-4-il)-IH-ber zir iciaso1-2-amina; p.f l68,3°0 (composto 213).

r 02 um processo idêntico também se preparou:

R'

G omp. 1T3	-.1 Λ t,	Α^-Λα4	base/ sal	pf(°G)
sl4	4-F-0/-H,-OH.-, o 4	CH=0H_C (OGH3 )=GH	(E)-2-buteno dioato (1:2)	181,6
215	4-F-C^-C^-	GH=G (OGH3 )-CH=GH	base	165,6
216	o6h5-oh2-	CH=CH-CH=CH	base	100,4
217	4-CH3-06 H4-0H2-	CH=CH-CH=CH	(Ξ )-2-buteno. dioato (1:2)	225,5
218	4-F-C6H4-CH2-	CH=CH-CH=GH	(Ξ )-2-buten£ dioato (1:2)	208,8
215	4-F-C6H4-CH2-	ch=oh-g(ch3)=ch	(Ξ )-2-buteno. dioato (1:2)	214,5
220	02h.	CR=CH-CH=GH	2 HCl 1/2 H20	219,4

3 orno	R1	A1=A£Í-A^=A^	base/ sal	pf(°G)
221	2-tienil-metilo	GH=GH-GK=CH	(E )-2-buteno	158,6
			dioato (2:3)
Z ^2	4-?-GôH4-GH2-	CH=C (R )-Q (R )=CH	(S )-2-buteno dioato (1:2)	1S4,5
223	(4-E-G6Ha)2CK-	CH=GH-CH=CH	2 (COOH)2	170,3
224	2-piridinil-me-	CH=GH-CH=CH
	tilo
225	2-oirazinil-me	CH=CH-CH=CH
	tilo
226	4-tiazolil-me-	CH=CH-CH=CH
	tilo
227	(5-metil-lH-imi	CH=GH-CH=CH
	dazol-4-il)-me-
	tilo
228	(5-met il-2-f ura.	GH=GH-CH=CH
	nil)-metilo

G) Exemplos farmacológicos

As úteis propriedades anti-histamínicas dos compostos de fórmula (I) os quais se podem utilizar como ingredientes activos nas formulações de acordo com a presente invenção podem ser demonstradas pelo seguinte procedimento de ensaio.

a ne·

kcern.Olo 4b

Protecção das ratazanas contra a letalidade induzid lo Composto 48/80

Composto 48/80 que é uma mistura de oligómeros obtida por condensação de 4-metoxi-h-metil-benzeno-etanamina e de formaldeído, está descrito como um poderoso agente liber tador de histamina (Int. Arch. Allergy, 13, 33b (1S58). Admite-se que a protecção contra o colapso circulatório letal induzido pelo composto 48/80 seja uma via simples para avaliar quantitativamente a actividade anti-histamínica dos compostos ensaiados. Utilizou-se na experiência ratazanas de uma estirpe V,'instar congénita, pesando entre 240 e 260 g. Depois de je. juarem durante a noite fez-se a transferência das ratazanas nara laboratórios condicionados (temperatura = 21 + 1°C, humi dade relativa = bõ + 55).

Pez-se o tratamento das ratazanas sub-cutânea ou oralmente com um composto de ensaio ou com o solvente (solução de EaCl, 0,95). Decorrida uma hora após o tratamento injectou-se-lhe intravenosamente o composto 48/80 recentemente dissolvido em água, numa dose de 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g de neso do corpo), nas experiências de controlo em que s50 animais tratados com solvente foram injectados com a dose normalizada do composto 48/80, não sobreviveram mais do que 2,85 dos animais decorridas 4 horas. Por isso considera-se que a sobrevivência após 4 horas constitui um critério seguro para avaliar o efeito protector para a administração do fármacc. ma Tabela (I) apresentam-se os valores 3D^q dos compostos de fórmula (I). Os referidos valores representam os valores em miligramas/kg de peso do corpo para os quais os compostos ensaiados protegem 505 dos animais testados contra a letalida. de induzida pelo composto 48/80.

1JO	Bnsaio de letalidade in duzida nas ratazanas pe. lo composto 48/80 valo-
res SD5o em mg/kg de so do corpo	pe.
49	0,04
61	0,08
68	0,04
94	0,04
95	0,04
96	0,04
99	0,04
102	0,04
109	0,04
12 5	0,08
166	0,08
168	0,08
186	0,01
187	0,04
188	0,01
207	0,01
196	0,02
198	0,04
204	0,04
211	0,04

D) Exemplos de Composição

Às formulações seguintes exemplificam as composições farmacêuticas típicas numa forma unitária de dosagem ade. quada para administração sistémica ao animal e a pacientes hu manos de acordo com a presente invenção.

A expressão ingrediente activo (I.A.) tal como utilizada nestes exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I) ou a um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente acei tável.

Exemplo 47: GOTAS ORAIS

Dissolveu-se 500 gramas de I.A. em 0,5 litros de ácido 2-hidroxi-propanoico e em 1,5 litros de polietileno-gli col, a 60-80°C. Depois de arrefecer para 30-40°C adicionou-se 35 litros de polietileno-glicol e agitou-se bem a mistura. De. pois adicionou-se uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 litros de água pura e enquanto se agitava adicionou-se

2,5 litros do aroma de cacau e de polietileno-glicol em quantidade suficiente para proporcionar um volume de 50 litros, originando uma solução para gotas orais constituída por 10 mg de I.A. por ml. Com a solução resultante encheu-se recinientes adequados.

Exemplo 48: SOLUÇÃO ORAL

Dissolveu-se 3 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 litros de água pu ra em ebulição. Em 3 litros desta solução dissolveu-se primei, ro 10 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butanodióico e a seguir 20 g de I.A. Combinou-se esta última solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se-lhe 12 litros de 1, 2, 3-propano-triol e 3 litros de uma solução de sorbitol a 703. Dissolveu-se 40 gramas de sacarina de sódio em 0,5 litros de água e adicionou-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de

essência de groselha. Combinou-se esta última solução con a primeira, adicionou-se agua en ouantidade suficiente cara nro oorcionar um volume de 20 litros originando uma solução oral constituída por 20 mg de ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Oom a solução resultante encheu-se recipientes adequa, d o s .

Exemplo 45: CÁPSULAS

Agitou-se vigorosamente uma mistura de 20 g de h

A., de o gramas de lauril-sulfato de sódio, de 58 gramas de amido, de 5ó gramas de lactose, de 0,8 gramas de dióxido de silício coloidal e de 1,2 gramas de estearato de magnésio. Se. guidamente con a mistura resultante encheram-se 1000 cápsulas de gelatina pura adequada, contendo cada uma 20 mg de ingrediente activoo

Exemplo 50: PASTILHAS REVESTIDAS POR PELÍCULA

Preparação do núcleo da Pastilha

Pes-se uma boa mistura de 100 g de I.A., de 570 gramas de lactose e de 200 g de amido e seguidamente humidifi cou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfate de sódio e de 10 g de polivinil-oirrolidona (Kollidon-K 50 ) em aproxi madamente 200 ml de égua. Crivou-se a mistura de pó húmido, secou-se e crivou-se novamente. Depois adicionou-se 100 m dc celulose microcristalina (Avicel) e 15 de óleo vegetal hi, (Ê) X drogenado (Sterotex ). misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas proporcionando 10.000 pastilhas contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

A una solução de 10 g de metil-celulose (Líethocel

HG®) em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solu

Cr) ção de etil-celulose (Ethocel 22 cps ) en 150 ml de dicloro. -metano. Depois adicionou-se 75 ml de dicloro-metano e 2,5 ml

de 1,2,3-propano-triol. “undiu-se 10 g de polietileno-glicol e dissolveu-se en 75 ml de dicloro-metano. Adicionou-se esta última solução à primeira e depois adicionou-se-lhe 2,5 gramas de octadecanoato de magnésio, 5 gramas de polivinil-pirro. lidona e 30 ml de uma suspensão corante concentrada (Opaspray 3-1-2105^ ) e fes-se a homogeneização do conjunto.

Rez-se o revestimento dos núcleos das pastilhas com a mistura assim obtida num aparelho de revestimentos.

xemplo 51: SOLUÇÃO IhJSCTÁVSj

Dissolveu-se 1,8 gramas de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 0,2 g de 4-h.idroxi-bensoato de propilo em aproximada.

mente 0,5 litros de água para injecções em ebulição. Após arrefecimento para cerca de 50°G adicionou-se 4 gramas de do láctico, 0,05 gramas de propileno-glicol e 4 gramas de

A. enquanto se mantinha a agitação.

Árrefeceu-se a solução até a temperatura ambiente e acrescentou-se água para injecção em quantidade suficiente para proporcionar o volume de 1 litro originando una solução de 4 mg de I.A. por mililitro. Rsterilizou-se a solução por filtração (U.3.R. AVII p. 811) e encheram-se recipientes este, riiizados.

Dxemolo 52: SUP05ITORI05

Dissolveu-se 3 g de I.A. numa solução de 3 gramas de ácido 2,3-di-hidroxi-butanodióico em 25 ml de polietileno-glicol 400. ?undiu-se juntamente 12 gramas de agente tensio-activo (SPAIT ^ ) e triglicéridcs (Witepsol 553^⁷) em quanti dade suficiente para proporcionar 300 gramas. Líisturou-se bem ;

i esta mistura com a primeira solução. Verteu-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura de 37-38°0 para propor cionar 100 supositórios contendo cada um 30 mg de ingrediente activo.

Claims (8)

1. Rrocesso para a preparação de um composto cor fórmula geral (I) (I), de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitave' ou de uma sua forma estereoouimicamente isomérica, em que 1 o 3 4

   -A =A~-A =A - e um radical bivalente que possui a formula

   -GH=CH-GH=GH-U=CH-GH=GU-CH=U—Cii=Cri-CH=0H-U=CH-GU=GH-CH=U-U=GH-U=GR-CH=U-CH=U(a-1), (a-2 ), (a-3), (a-4), (a-5 ), (a-6), ou (a-7), liclo-alquilo (G^-Gg), Ar em que um ou dois átomos de hidrogénio nos radicais referidos (a-1) - (a-7) podem, independentemente um do outro, ser substituídos por halo, alquilo (C^-Gg), alquiloxi (G^-Cg), trifluorometilo ou hidroxi;

   R¹ é hidrogénio, alquilo (Οη-Ο^θ), ou alquilo (C^-Cg) substituído com um ou dois radicais Ar²·;

   3 é UR⁴, GH2, 0, S, SO ou S02; sendo o referido R⁴ hidrogénio, alquilo (Cq-Cg), ciclo-alquilo (G^-Gg), alauilcarbonilo (C^-Gg), alquiloxi-carbonilo (G^-Cg) e Ar⁴-alquilo (G^-Gg);

   R é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg);

   n é 0 ou 2;

   alauil-carbonilo (0,-0.-), alauil-sulfonilo ^{1 0} >

   alcuenilo (0 ,-0.-) oocionalmente η o (O^-O^-j), um radical de fórmula n e marogenio, (Οη-Cr), alquiloxicarbonilo (Ο-,-Cg), Ar^-alquiloxicarbonilo (C^-C-), Ar^-carbonilo, Ar“-sulfonilo, ciclo-alquilo (Ο^-Οθ), substituído com Ar^, alquilo geral (b-1) (b-2) (b-3), ou (b-4); em que

   -Alk-R -Alk-Y-P?

   1 2 5

   -Alk-Z -C-Z -R⁵ -ch₂-ohoh-ch₂-0-?b

   Ar ,

   Het, ciano, isocianato, iso-tiocianato, '-Sii 1 oni lc ou halo:

   R e hidrogénio, Ar , Het, ou alquilo (0_η-0^) opcionalmente substituído com halo, Ar² ou Het;

   R é hidrogénio, Ar , Het ou alquilo (C^-0<) opcionalmente substituído com halo, Ar^ ou Het;

   6 2

   R é Ar ou naftalenilo;

   Y é 0, 3 , HR' ;

   sendo o referido tf hidrogénio, alquilo (0,-0/-), alquilcarbonilo (0.,-0/-) ou Ar -carbonilo; l^{1 ϋ}2 cada Z e Z indecendentemente ío 0, 3, ITR ou um£ •acso directa;

   sendo o referido R hidrogénio ou alquilo (0 -0,-);

   q ' 1 ⁰

   H é 0, 3, HR⁵;

   c o referido R é hidrogénio, alquilo (C^-C<) ou ciano; sendo cada Alk independentemente alcano—diilo (G-^-Gg);

   Het é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contem 1,
2. 2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo os referidos heteroátomos sele£ cionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre, e azoto, na condição de não mais do que dois oxigénios ou enxofres estarem presentes, sendo o referido anel de 5 ou 6 membros opcionalmente condensado com um anel carbociclíco de 5 ou 6 mem bros ou heterocíclico contendo também 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo os últimos heteroátomos seleccionadcs do grupo que

   consiste sh oxigénio, enxofre e azoto, na condição de não mais du que 2 oxigénios ou enxofres estarem presentes, e quan. do o referido Het for um sistema de aneis bicíolico pode opcionalmente ser substituído oom até 6 substituintes, e quando o referido Het for um sistema de aneis monocíclico rode oocio. nalmente ser substituído cem até 3 substituintes, sendo os re feridos substituintes de Het seleccionados do grupo oue consiste num radical bivalente de fórmula =X; halo, isocianato; isotiocianato; nitro, ciano; trifluorometilo; um radical de fórmula -A: um radical de fórmula -Y-A; ou um radical de fór1 ( 2 mula -Z -0(=X)-Z -A; em oue o referido =X indeoendentemente tem o mesmo significado do previamente definido e A é hidrogj ² opcionaimenxe suosriruiau com λχ , . / <, . d

   Q n i o, Ar _q (

   '6 ou alquilo (0_Ί-0<) oocionalmente substituído cor 2 η o ilquiloxi (0,-0-), Ar -0, hidroxi, ou alquiloxicarbonilo (0,ρ ^ϋ

   -Cr); e Y, Ze Z“ independentemente a nesna si^niiicscao

   12' °

   Z e Z previamente definidos; na condição de i) quanauí do no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação directa, ou ii) quando no radical -Z~-C(=X)-Z²-A, A i or nxdrogenxo em i or u.x , u ou o, então m ser axxrente de 0 ou 3;

   Ar^ é um membro seleccionado cio grupo que consiste em fenilo, opcionalmente substituido com 1, 2 ou 3 substituintes cada in denendentemente seleccionado do mruoo oue consist;

   h„lo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (O^-Gg), alquiloxi (C^-Cg), alquiltio (C^-Cg), mercapto, amino, mono- e di / alquil (C-^-Gg )_7amino, carboxilo, alquiloxicarbonilo (C^-Cg) e alquilearbonilo (C^-Cg); tienilo; halotienilo; furanilo; furanilo substituído cor alquilo (C,-C<); oiridinilo: oirimidinilo; pirazinilo, tiasolilo e imidazolilo opcionalmente substituído com alquilo (G_q-Cg); e Ar^ é um membro selecciona. do de um grupo consistindo em fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente seleccio. nado do grupo que consiste em halo, hidroxi, nitro, ciano, trif luorometilo, alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C-^-Cg), alquiltio (C^-Cg), mercapto, amino, mono- e di / alquil (C-, -Cg )_7amino, carboxilo, alquiloxicarbonilo (C_n-Gg) e alquilearbonilo (0,-0-); caracterizado όογ _L Ο

   I. fazer-se reagir uma nirrolidina ou Eexa-hidro-lH-azepina de fórmula (II) em que X é 0, S ou En e Y' é um grupo removível reactivo, com uma diamina aromática com a fórmula

   A'

   HE

   U “2“ li (III), num meio de reacçao inerte, processando-se nalguns casos oor meio de um intermediário a referida reaccão ie fórmula o qual pode no local, se desejado, após isolamento e purifica, ção adicional, ser ciciizado para proporcionar os compostos desejados de fórmula (I);

   II. fazer-se reagir a pirrolidina ou hexa-hidro-lH-azepina de com um intermediário de íórmulE

   R¹ num solvente inerte à reacção, se desejado na presença de um redutor em cue:

   i) 3^ é um radical de fórmula -B-LI em que é hidrogénio ou um metal alcalino ou alcalino terroso e é um rad: cal de fórmula -3’; ou ii) 3^ é um radical de fórmula -ϊΛ e Ξ² é um radical de fórmula 3-3-; ou iii) 3 é um radical de formula -CH._;-Y,' e 3 é um radical de fórmula —13» preparando assim um composto de fórmula

   CH,
3. 3 (I-a); ou

   A^

   - 98 iv) Η^1- β um radical de fórmula -V e 2 mula -CR_o-u~, preparando assim ua compostc de fórmula ou um radical de fórmula =0 e / é um radical de fórmula R -lih-, preparando assim um composto de fórmu.l

   *.T ,1

   Ά² l· (I-b) ou

   11I. ciclo-dessulfurisar-í temediario de formula um

   0 qual pode ser preparado in situ cor condensação de um isotiocianato de fórmula (VI) com uma diamina de fórmula (III) com um halogeneto de alquilo, óxido de metal, ou um sal me tálico num solvente inerte à reacção;

   IV. h-alquilar-se um intermediário de fórmula com um reavente de fórmula v/Lp¹ (iX) em que V reaccão .,1 e um ou grupo removível reactivo, num meio inerte à . a) H-alquilar-se um composto de fórmula h-D (I-ã) com um reagente de fórmula ϊΛ-νΛ (X) num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula I“-D (I-c), em que ±Λ tem a significação anteriormente defenida para L, com nio;

   condicão de ser diferente de hidrogé

   b) -T-alouilarredutivamente ur.i comoosto de fórmula H-D -2 (I-d) com uma cetona ou aldeído de fórmula 1=0 (XI) sendo o referido I^c=0 um intermediário de fórmula I H._p em que dois átomos de hidrogénio ligados covalentemente são substituídos por -Q, num meio de reacção inerte pre. narando assim um composto de fórmula L“H-D (I-c-1), en: que h é um radical Divalente ccvalente que inclui ciclj-alquilideno -i---· i-·---- m n \ n3 (C^-Cg), alquilideno (0.^-0.^), R -alqui lideno (G^-Og), R⁴-Y-alquilideno (G-j—Gg) e R^-Z^-C(=X)-Z'''-alquilideno (0_η-Cg);

   c) alquilar-se um composto de fórmula H-Y-Alk-D (I-c-3) com um intermediário de fórmula (XII) em que

   R⁴“^a-Y-Alk-D (l—c—2);

   d) alquilar-se um intermediário de fórmula R^4_a-Y-H (XIII) em que R⁴ é Ar ou Het com um composto de fórmula

   100 l·.' -Alk-D (I-c-
4. 4), nun solvente inerte à reacção, preparando assir.; ua composto de fórmula (I-c-2);

   } faser-se reagir un conposto de fómula .R -Z~ -η (XIV), ^“^a tem a significação oreviamente definida caem quí 9 n;

   condicão de ser diferente de uma li

   CA ;o airec

   f) ta, com um composto de fórmula X=G=íT-Alk-D (I-c-6), num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula R⁵-Z^{2 a}-C(=X)-RH-Alk-D (I-c-5);

   fazer-se reagir um isocianato ou isotiocianato de fórmu la R -Ι·7=0=Χ (XV) com un composto de fórmula H-2 '-Alk1-í

   -D (I-c-8), em que 2' te definida oara 2^ com a condicão de ser diferente de tem a significação anteriornenuma ligação directa, num solvente inerte a reacção, ore parando

   -Alk-D (I-c-7);
5. 5 1 ;sim um comoosto de fórmula R -1ΪΗ-0 (=X)-2 ~ .azer-se reac ;ir (XVI) ;ença de um composto susceptível de

   g) fazer-se reagir um: composto de fórmula R^-C(=X)-OH (XVI) com (I-c-8), num solvente inerte à reacção, se de. sejado, e depois converter-se o grupo OR em (XVI) num grupo removível reactivo ou por com (I-c-8) na pre formar esteres ou anidas, preparando assim um composto de fórmula R⁵-G(=X)-Z^1-a-Alk-D (I-c-S);

   h) fazer-se reagir um alquenileno com a fórmula L -alqueno. -diilo-H (XVII), em que R é Ar², Het, Ar²-sulfonilo ou um radical de fórmula R -Z -C(=X)-, com um composto de fórmula (I-d), num solvente inerte à reacção, preoarando assim um composto de fórmula L -alcanodiilo (C^-Cg)-D (I-c-10);

   i) fazer-se reagir um composto de fórmula que R²^ é hidrogénio ou um radical R°-0-CH₂-, com um composto de fórmula (I-d), num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula R^^-GH-(0H_)_ -CH₂-D (I-c-11);

   RA / \ , em ou

   - 101

   j) ciclo-âessulfurizar-se um. composto de fórmula

   S com um halogeneto de alquilo, óxido de metal ou sal metálico num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto com a fórmula XI ~T

   Alk-D (I-c-12),

   5 -21 ~ em que C- e h sao como anteriormente definidos; em que D representa um radical de fórmula em que -A^=A‘“-A^=A^-, B, G, R, e n têm as significações previamente definidas; ou converter-se opcionalmen te os compostos de fórmula (I) uns nos outros seguindo-se procedimentos de transformação de grupos bem conhecidos da técnica, e, se desejado, converterem-se os com postos de fórmula (I) num sal de adição de ácido não tjó xico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido adequado ou, inversamente, converter-se o sal de adi ção de ácido numa base livre com alcali; e/ou prepara102

   -r· ρ l-l — Ρ ρ iuas . ormas estereoc izicazeme isomérica:

   - 2 - —

   Processo de acordo com a reivindicação 1, Caraote rizado por n ser 2_O

   - 3^ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por n ser 0_o

   - 4^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por Het ser i) um anel heterociclico de 5 ou
6. 6 membros opcionalmente substituído que contem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, na condição de não mais do que dois oxigénios ou en xofres estarem presentes; ou

   Het ser ii) um anel heterociclico de 5 ou 6 membros oocionalmente substituído que contem 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, orto-condensado com um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído através de dois átomos de carbono do anel ou de um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, que contem no remanescente do anel condensado apenas átomos de carbo. no; ou

   Het ser iii) um anel heterociclico de 5 ou 6 membros opcional, mente substituído que contem 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, sendo orto-condensado com um anel heterociclico de 5 ou. 6 membros opcionalmente substituído através de dois átomos de carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, que contem no remanescente do anel condensado 1 ou. 2 he teroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio,

   103 . .-_Ί enxofre e azoto; ex que Het pode opcionalmente ser substituído con até 2 substituintes quando Het é ux sistexa de anel ao nociclico e ex que Het pode opcionalmente ser substituido cox ;é 5 substituintes ciuando Het é ux. sist.

   aneis oicrci:

   cal de fórmula -Z^-C(=X)-Z^-A:

   co, sendo os referidos substituintes de Het seleccionados do grupo que cunsiste num radical bivalente de fórmula =X; halo: isocianato; isotiociansto; nitro; ciano; trifluorometilo; um radical de fórmula -A; um radical de fórmula -Y-A; ou um radi er oue o referido =X independen temente tem a mesma significação do X anteriormente definido e A é hidrogénio, Ar^ ou alquilo (C^-Cg) que é opcionalmente substituído com Ar^, alauiloxi (C-,-0,-), Ar^-O, hidroxi, ou al 1 2 ° quiloxicarbonilo; e Y, Z e Z tem independentemente a mesma significação do Y, Z^ e Z^ anteriormente definidos; cox a con dição de i) quando no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação directa, ou ii) quando no radical -Z^-C(=X)-Z^-A, A for hidroménio e Z^ for ΗΒθ, 0 ou S, en ,2 ser diferente de 0 ou S.

   tão

   Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado por R ser hidrogénio, ser alquilo (/-Cg) substituí do com um Ar^ e 3 ser HH ou CH^ .

   - 6^ _

   Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte. rizado por L ser hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou um radical de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3) e B ser IIH.
7. 7§ Processo de acordo com a reivindicação b, caracte

   3 4 5 2 7 rizado por R , R e R serem Ar ou Het, R ser hidrogénio ou

   1 2 alquilo (C^-Cg), X ser 0 e cada Z e Z ser independentemente

   104

   IH ou uma ligação directa
8. 8i Processo para a preparação de uma composição ant/

   -alérgica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac_ tivo uma quantidade eficaz anti-alérgica de pelo menos um com cesto de fórmula (I) quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um ou mais veículos farmacêuticos „