ES2234704T3 - Compuestos heterotriciclicos condensados, procedimiento para su preparacion y farmacos que los contienen. - Google Patents

Compuestos heterotriciclicos condensados, procedimiento para su preparacion y farmacos que los contienen.

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ES2234704T3 ES00983479T ES00983479T ES2234704T3 ES 2234704 T3 ES2234704 T3 ES 2234704T3 ES 00983479 T ES00983479 T ES 00983479T ES 00983479 T ES00983479 T ES 00983479T ES 2234704 T3 ES2234704 T3 ES 2234704T3
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Yorihisa Hoshino
Tatsuya Yoshiuchi
Kogyoku Shin
Kouichi Kikuchi
Motohiro Soejima
Mutsuko Tabata
Yoshinori Takahashi
Hisashi Shibata
Takayuki Hida
Tetsuya Hirakawa
Mitsuhiro Ino
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en la que: R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1- 6-alquilo C1-6, un grupo cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 o un grupo alquil C1-6-arilo; R3 es: (i) un átomo de hidrógeno; (ii) ¿COR4 (donde R4 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C1-4, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C1-4 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido); (iii) -S(O)nR5 (donde R5 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C1-4, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C1- 4 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y n es un número entero entre 0, 1 ó 2); (iv) un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A; (v) un grupo alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A; (vi) un grupo alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A; (vii) un grupo arilo opcionalmente sustituido; o (viii) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente condensado con un anillo bencénico opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4.

Description

Compuestos heterotricíclicos condensados, procedimiento para su preparación y fármacos que los contienen.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico tricíclico condensado que tiene actividad antagonista sobre el receptor del factor liberador de corticotropina, a una de sus sales farmacológicamente aceptables y uno de sus hidratos, y al uso farmacéutico de los mismos.
Técnica anterior
El factor liberador de corticotropina (de aquí en adelante, denominado "CRF") es un neuropéptido que comprende 41 aminoácidos, que fue aislado del hipotálamo de la oveja (Science 213, 1394 (1981)) y después se confirmó su presencia en la rata (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)) y en los seres humanos (EMBP J. 5, 775 (1983)). El CRF es más abundante en la hipófisis y en el hipotálamo y está ampliamente distribuido en el cerebro, tal como en la corteza cerebral, cerebelo y similares. Además, en los tejidos periféricos, se confirma que el CRF está presente en la placenta, glándulas suprarrenales, pulmón, hígado, páncreas, y tracto digestivo (J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987), J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988), Regul. Pept., 18, 173 (1987), peptides, 5 (suppl. 1), 71 (1984)). En un receptor de CRF están presentes dos subtipos CRF1 y CRF2, y está descrito que un receptor CRF1 se distribuye en gran cantidad en la corteza cerebral, cerebelo, bulbo oftativo, hipófisis, amígdalas y similares. Recientemente, se ha confirmado que en un receptor CRF2 están presentes dos subtipos CRF2\alpha y CRF2\beta, y se ha encontrado que un receptor CRF2\alpha se distribuye en gran cantidad en el hipotálamo, área septal, y plexo coroidal y que un receptor CRF2\beta se distribuye en un tejido periférico tal como el músculo esquelético y en una parte cerebrovascular del tejido central (J. Neuroscience, 15 (10) 6340 (1995); Endocrinology 137, 72 (1996); BBA, 1352, 129 (1997)). Puesto que cada receptor se distribuye de forma diferente, esto hace pensar que su misión también es diferente. El CRF se produce y se segrega en el hipotálamo y favorece la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por estrés (Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (19843)). El CRF sirve como un neurotransmisor o un neuromodulador también en el cerebro e integra la electrofisiología para el estrés, el nervio autónomo y la acción en adición a una misión de segregación interna (Brain Res. Rev., 15, 71, (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (19991)).
Actualmente se cree que el CRF está implicado en una variedad de enfermedades y existen los siguientes informes;
1) El CRF en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con depresión tiene un valor más alto en comparación con el de un hombre sano (Am. J. Psychiatry, 144 (7), 873 (1987)).
2) El nivel de CRF-mRNA en el hipotálamo de un paciente con depresión tiene un valor más alto en comparación con el de un hombre sano (Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)).
3) Un receptor de CRF disminuye en la corteza cerebral de una persona que se suicida (Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)).
4) El aumento de ACTH en el plasma es pequeño en un paciente con depresión después de la administración de CRF (N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)).
5) El CRF en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con ansiedad manifiesta, tal como un trastorno compulsivo, trastorno de estrés postraumático, síndrome teulett etc., tiene un valor más alto en comparación con el de un hombre sano (Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776
(1996)).
6) El aumento de ACTH en el plasma es pequeño en un paciente con trastornos de pánico después de la administración de CRF (Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)).
7) Se reconoce un comportamiento de ansiedad cuando se administra CRF en el cerebro de un animal de experimentación (Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10 (1), 176 (1992)). Además, se reconocen muchos comportamientos de ansiedad en un ratón que sobreexpresa el CRF en comparación con un animal normal (J. Neurosci., 14 (5), 2579 (1994)).
8) Disminuye el núcleo con manchas azules de CRF con la administración de un agente anti-ansiedad (J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)). Además, el CRF \alpha-helicoidal (9-41) de un antagonista peptídico de CRF ejerce un comportamiento anti-ansiedad en un modelo animal (Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptize, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14 (5), 2579 (1994)).
9) El CRF \alpha-helicoidal (9-41) de un antagonista peptídico de CRF inhibe un comportamiento anormal debido a la abstinencia de un fármaco de dependencia tal como alcohol y cocaína (Psychopharmacology, 103, 227 (1991)).
10) El CRF deprime el comportamiento sexual de la rata (Nature, 305, 232 (1983)).
11) Se cree que el CRF está implicado en los trastornos del sueño porque reduce el sueño de la rata (Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)).
12) El CRF \alpha-helicoidal (9-41) de un antagonista peptídico de CRF inhibe los trastornos del cerebro y la anormalidad de las ondas cerebrales debido a isquemia cerebral y activación del receptor NMDA (Brain Res., 545, 339 (1991), Brain Res. 656, 405 (1994)).
13) El CRF excita una onda cerebral y provoca la convulsión (Brain Res., 278, 332 (1983)).
14) El CRF en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con esquizofrenia tiene un valor más alto en comparación con el de un hombre sano (Am. J. Psychiatry, 144 (7), 873 (1987)).
15) El CRF se reduce en la corteza cerebral en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o parálisis supranuclear progresiva (Neurology, 37, 905 (1987)).
16) El CRF se reduce en los ganglios en la enfermedad de Huntington (Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)). Además, se ha encontrado que la administración del CRF a la rata mejora el aprendizaje y la memoria (Nature, 378, 384 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)).
17) El CRF en el líquido cefalorraquídeo en un paciente con esclerosis lateral amiotrófica. En un ratón que sobre-expresa el CRF, tiene lugar la hipersecreción de ACTH y de la hormona esteroidea de las glándulas suprarrenales y una anormalidad similar al síndrome de Cushing tal como atrofia muscular, alopecia e infertilidad (Endocrinology, 130 (6), 3378 (1992)).
18) El CRF en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con anorexia nerviosa tiene un valor más alto en comparación con el de un hombre sano, y el aumento de ACTH en el plasma es pequeño en una anorexia nerviosa después de la administración de CRF (J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)).
19) El CRF reduce la acción de comer en un animal de experimentación (Neuropharmacology, 22 (3A), 337 (1983)). Además, el CRF \alpha-helicoidal (9-41) de un antagonista peptídico de CRF mejoró la disminución de la acción de comer en un modelo animal debido a la carga de estrés (Brain Res. Bull., 17 (3), 285 (1986)).
20) El CRF redujo la ganancia de peso en un animal con obesidad hereditaria (Physiol. Behav., 45, 565 (1989)).
21) Se sugiere que la pequeñez del valor de CRF y el síndrome de la obesidad están relacionados (Endocrinology, 130, 1931 (1992)).
22) Se sugiere que la inhibición de la acción de comer y la acción de pérdida de peso de un agente que inhibe la recaptación de serotonina se realiza por medio de la liberación del CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)).
23) El CRF actúa sobre el sistema nervioso central y periférico, atenúa la constricción del estómago y reduce la capacidad de excreción del estómago (Regulatory Peptides, 21, 173 (1983); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)). Además, el CRF \alpha-helicoidal (9-41) de un antagonista peptídico de CRF tiene la acción de recuperar la disminución funcional del estómago debida a una operación abdominal (Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)).
24) El CRF favorece la secreción de iones bicarbonato en el estómago, reduce la secreción de ácido gástrico, y al mismo tiempo, inhibe la úlcera por estrés provocada por el frío (Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)). Además, se aumenta la úlcera en un animal no coaccionado por el frío mediante la administración de CRF (Life Sci., 45, 907 (1989)).
25) El CRF deprime el transporte por el intestino delgado, favorece el transporte por el intestino grueso y provoca la defecación. Además, el CRF \alpha-helicoidal (9-41) de un antagonista peptídico de CRF tiene acción inhibitoria sobre la disminución de la secreción del ácido gástrico, la disminución de la excreción del estómago, la disminución del transporte por el intestino delgado y la astenia en el intestino grueso (Gastroenterology, 95, 1510 (1988)).
26) En un hombre sano, el estrés mental aumenta los gases y el dolor de barriga debido a la ansiedad y gastrectasis y el CRF reduce el umbral de la incomodidad (Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)).
27) En un paciente con el síndrome del intestino irritable, el movimiento del intestino grueso se exacerba excesivamente con la administración del CRF en comparación con un hombre sano (Gut., 42, 845 (1998)).
28) La administración del CRF aumenta la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la temperatura corporal. Además, el CRF \alpha-helicoidal (9-41) de un antagonista peptídico de CRF inhibe la elevación de la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la temperatura corporal (J. Physiol., 460, 221 (1993)).
29) En una parte inflamatoria de un animal de experimentación y en el líquido articular de un paciente con artritis reumatoide, la producción del CRF está aumentada localmente (Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)).
30) El CRF provoca la desgranulación de las células cebadas y exacerba la permeabilidad de los vasos sanguíneos (Endocrinology, 139 (1), 403 (1998); J. Parmacol. Exp. Ther., 288, (3), 1349 (1999)).
31) También se detecta CRF en un paciente con tiroiditis autoinmune (Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)).
32) Cuando se administra CRF a una rata con meningitis cefalorraquídea autoinmune experimental, la progresión del síntoma de parálisis y similares se inhibe notablemente (J. Immunol., 158, 5751 (1997)).
33) En un sistema para cultivar un adenocarcinoma de la hipófisis de un paciente con acromegalia, la urocortina (análogo de CRF) aumentó la secreción de una hormona de crecimiento (Endocri, J., 44, 627 (1997)). Además, el CRF estimula la secreción de citoquinas tales como interleuquina 1 y interleuquina 2 (J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)).
34) La actividad de las células agresoras naturales y el aumento de los linfocitos T se reducen mediante la administración de CRF y la carga de estrés. El CRF \alpha-helicoidal (9-41) de un antagonista peptídico de CRF mejora la reducción de la función de las células inmunitarias debido a la administración de CRF y la carga de estrés (Endocrinology, 128 (3), 1329 (1991)).
35) La respiración se aumenta notablemente por la administración de CRF (Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)). En un paciente de edad avanzada equipado con un inhalador artificial a largo plazo, el ánimo de respirar y el insomnio fueron observados mediante la administración de CRF (Acta Endcrinol. Copenh., 127, 200 (1992)).
De los anteriores informes de estudio, se puede esperar que un antagonista de CRF ejerza efectos excelentes en el tratamiento o prevención de la depresión y síntomas depresivos incluyendo gran depresión, depresión monostótica, depresión recurrente, tiranía en niños por depresión y depresión postparto, manías, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, fobias, trastornos compulsivos, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, trastornos emocionales, trastornos sentimentales, trastorno bipolar, ciclotimia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, demencia por multi-infarto, demencia senil, anorexia neurótica, astenia del apetito y similares trastornos alimentarios, obesidad, diabetes, dependencia del alcohol, farmacofilia a la cocaína, heroína, benzodiazepina etc., abstinencia de fármacos o alcohol, trastornos del sueño, insomnio, migraña, dolor de cabeza por estrés, dolor de cabeza miotónico, neuropatía isquémica, neuropatía tóxica con excitación, apoplejía cerebral, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, convulsión muscular, síndrome de fatiga crónica, insuficiencia de crecimiento social mental, epilepsia, traumatismos craneales, traumatismo medular, grafoespasmo, tortícolis espasmódico, convulsión muscular, síndrome de cuello-hombro-brazo, glaucoma primario, síndrome de Meniere, desequilibrio neurovegetativo, alopecia, neurosis incluyendo cardioneurosis, neurosis intestinal y neurosis vesical, úlcera péptica, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diarrea, coprostasis, íleo postoperacional, anormalidad de la función gastrointestinal asociada con estrés y vómitos neurales, hipertensión, trastornos cardiovasculares incluyendo angina neural, taquicardia, cardioplejía congestiva, síndrome de hiperpnea, asma bronquial, síndrome de apnea, síndrome de muerte súbita del lactante, trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis ósea, lumbago etc.), dolor, enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, eczema, urticaria, psoriasis etc.), impotencia, trastornos climatéricos, trastornos de fecundación, infertilidad, cáncer, anormalidad de la función inmunitaria tras la infección con HIV, anormalidad de la función inmunitaria por estrés, estrés hemorrágico, síndrome de Cushing, trastorno de la función tiroidea, encefalomielitis, acromegalia, incontinencia, osteoporosis etc. Hay un informe sobre un antagonista del CRF, por ejemplo, un antagonista del receptor CRF tipo peptídico en el que una parte de una secuencia de aminoácido de un ser humano u otro mamífero es alterada o deleccionada, y se indica que el antagonista presenta la acción inhibitoria de la liberación de ACTH y la acción anti-ansiedad del antagonista (Science, 224, 889 (1984), J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)). Sin embargo, se debe indicar que desde el punto de vista de los parámetros farmacocinéticos tales como la estabilidad química in vivo, la biodisponibilidad y la transferibilidad al cerebro, el valor de su utilidad como medicamento es
bajo.
Por otro lado, con relación a un antagonista de CRF tipo no peptídico, existe el siguiente informe:
1) Un compuesto representado por la fórmula:
1
(en la que R^{1} representa NR^{4}R^{5} etc.; R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} etc.; R^{3} representa un grupo alquilo C_{1-6} etc.; R^{4} representa un grupo alquilo C_{1-6} etc.; R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} etc.; y Ar representa fenilo etc.), uno de sus estereoisómeros, o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables (WO97/29109).
2) Un compuesto representado por la fórmula:
2
(en la que una línea de puntos representa un enlace sencillo o doble; A representa CR^{7} etc.; B representa NR^{1}R^{2} etc.; J y K son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de nitrógeno etc.; D y E son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de nitrógeno etc.; G indica un átomo de nitrógeno etc.; R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-6} etc.; R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-12} etc.; y R^{7} representa un átomo de hidrógeno etc.) o una de sus sales farmacológicamente aceptables (WO98/08847).
3) Un compuesto de anilinopirimidina descrito en el documento WO95/10506, un compuesto de pirazolopirimidina descrito en el documento WO95/34563, un compuesto de pirazol descrito en el documento WO94/13661, un compuesto de pirazol y pirazolopirimidina descrito en el documento WO94/13643, aminopirazol descrito en el documento WO94/18644, un compuesto de pirazolopirimidina descrito en el documento WO94/13677, un compuesto de pirrolopirimidina descrito en el documento WO94/13676, un compuesto de tiazol descrito en los documentos EP-659747, EP-611766, un compuesto de anilinopirimidina descrito en J. Med. Chem., 39, 4358 (1996), un compuesto de anilinotriazina descrito en ibid. 39, 3454 (1996), un compuesto de tienopirimidina descrito en el documento WO97/29110 etc.
Como se ha descrito antes, se desea la provisión de un antagonista del receptor de CRF que sea útil como medicamento. Sin embargo, no se ha encontrado un medicamento que muestre un antagonismo excelente frente al receptor de CRF, y satisfaga la actividad farmacológica, la dosis, la seguridad etc. como un medicamento y que actúe clínicamente de un modo eficaz. Por ello, un objetivo de la presente invención es buscar y encontrar dicho antagonista excelente del receptor de CRF.
Descripción de la invención
De acuerdo con las circunstancias antes mencionadas se ha hecho un intenso estudio en la presente invención. Como resultado, se ha sintetizado satisfactoriamente un nuevo compuesto heterocíclico tricíclico condensado representado por la siguiente fórmula, una de sus sales farmacológicamente aceptables o uno de sus hidratos y además se ha encontrado de forma sorprendente que el compuesto tiene una excelente acción antagonista del CRF y que se puede alcanzar el objetivo. Así, se ha llevado a cabo la presente invención.
Un primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula:
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3
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en la que:
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6} o un grupo alquil C_{1-6}-arilo;
R^{3} es:
(i)
un átomo de hidrógeno;
(ii)
-COR^{4} (donde R^{4} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido);
(iii)
-S(O)_{n}R^{5} (donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y n es un número entero entre 0, 1 ó 2);
(iv)
un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A;
(v)
un grupo alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A;
(vi)
un grupo alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A;
(vii)
un grupo arilo opcionalmente sustituido; o
(viii)
un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente condensado con un anillo bencénico opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
la lista A de los sustituyentes mencionada en la definición anterior de R^{3} es:
(1) átomo de halógeno;
(2) grupo hidroxi:
(3) grupo nitro:
(4) grupo ciano:
(5) grupo carboxi
(6) un grupo alquiloxi C_{1-6}-carbonilo;
(7) un grupo representado por la fórmula -S(O)_{r}R^{15} en la que r es un número entero entre 0, 1 ó 2; y R^{15}representa:
(i)
átomo de halógeno;
(ii)
un grupo alquilo C_{1-6};
(iii)
un grupo representado por la fórmula -NR^{16}R^{17} (donde R^{16} y R^{17} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquil C_{1-4}-acilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido);
(iv)
un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4};
(v)
un grupo arilo opcionalmente sustituido;
(vi)
un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}; o
(vii)
un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
(8) un grupo representado por la fórmula -NR^{18}R^{19} (donde R^{18} y R^{19} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alquil C_{1-4}-acilo);
(9) un grupo alquilo C_{1-6};
(10) un grupo alcoxi C_{1-6};
(11) un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
(12) un grupo alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6};
(13) un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
(14) un grupo arilo opcionalmente sustituido; y
(15) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
la estructura parcial - - - representa un enlace sencillo o doble;
M' representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R^{7}' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
W' representa un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo piridilo opcionalmente sustituido, un grupo tienilo opcionalmente sustituido o un grupo furilo opcionalmente sustituido;
"opcionalmente sustituido" como se ha usado antes significa o bien sin sustituir o bien sustituido con uno o más grupos seleccionados de:
(1) átomo de halógeno;
(2) grupo hidroxi;
(3) grupo tiol;
(4) grupo nitro:
(5) grupo ciano:
(6) grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno o un grupo hidroxi;
(7) grupo alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno o un grupo hidroxi;
(8) grupo alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno o un grupo hidroxi;
(9) grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(10) grupo alqueniloxi C_{2-6} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(11) grupo alquiniloxi C_{2-6} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(12) grupo alquil C_{1-6}-tio opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(13) grupo alquenil C_{2-6}-tio opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(14) grupo alquinil C_{2-6}-tio opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(15) grupo acilo;
(16) grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de grupo alquilo C_{1-6},grupo alquenilo C_{2-6} y grupo alquinilo C_{2-6};
(17) grupo amino cíclico;
(18) grupo carboxilo;
(19) grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo;
(20) grupo alqueniloxi C_{2-6}-carbonilo;
(21) grupo alquiniloxi C_{2-6}-carbonilo;
(22) grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con cualquier grupo seleccionado de alquilo C_{1-6},alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
(23) grupo acilamino;
(24) grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido con cualquier grupo seleccionado de alquilo C_{1-6},alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
(25) grupo alquil C_{1-6}-sulfonilo;
(26) grupo alquenil C_{2-6}-sulfonilo;
(27) grupo alquinil C_{2-6}-sulfonilo;
(28) grupo arilsulfonilo;
(29) grupo p-toluenosulfonilo;
(30) arilo;
(31) tolilo;
(32) anisolilo;
(33) grupo heteroarilo;
(34) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con grupo carboxi;
(35) grupo alquenilo C_{2-6} sustituido con grupo carboxi;
(36) grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con grupo carboxi;
(37) grupo alquiloxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6};
(38) grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con grupo carboxi;
(39) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con grupo arilo;
(40) grupo alquenilo C_{2-6} sustituido con grupo arilo;
(41) grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con grupo arilo;
(42) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo heteroarilo;
(43) grupo alquenilo C_{2-6} sustituido con un grupo heteroarilo;
(44) grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con un grupo heteroarilo;
(45) grupo alquilendioxi;
(46) grupo cicloalquilo C_{3-8};
(47) grupo cicloalquenilo C_{3-8}; y
(48) anillo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros.
Preferiblemente en la fórmula II, R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, o un grupo alquil C_{1-6}-arilo.
Preferiblemente, W' representa un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes. Este grupo fenilo está preferiblemente opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado y un grupo alcoxi C_{1-6}.
El compuesto como se ha definido antes, puede ser usado como un producto farmacéutico.
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehículo farmacológicamente aceptable.
Un tercer aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula (IIa):
4 
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una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, donde R^{2}, R^{3}, R^{7}', M' y - - - son como se han definido antes y W' representa un grupo arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un síntoma de depresión, manías, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, fobias, trastornos compulsivos, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, trastornos emocionales, trastornos sentimentales, trastorno bipolar, ciclotimia, esquizofrenia, úlcera péptica, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diarrea, coprostasis, íleo postoperacional, anormalidad de la función gastrointestinal asociada con estrés o vómitos neurales;
siendo la expresión "opcionalmente sustituido" usada en la definición de W', como se ha definido antes.
Preferiblemente, el síntoma de depresión es la gran depresión, depresión monostótica, depresión recurrente, tiranía en niños por depresión o depresión postparto.
Los significados de los símbolos, términos y similares descritos en la presente memoria descriptiva se explicarán a continuación y la presente invención será aclarada en detalle.
En la presente memoria descriptiva, la fórmula estructural del compuesto representa un cierto isómero por conveniencia en algunos casos, pero la presente invención incluye todos los isómeros tales como los isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros y similares que se presentan estructuralmente y una mezcla de isómeros y no se limita a la descripción de la fórmula de conveniencia, y puede ser uno cualquiera de los isómeros o una mezcla. Por tanto, un átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la molécula y un compuesto ópticamente activo y un compuesto racémico pueden estar presentes en el presente compuesto, pero la presente invención no está limitada a ellos e incluye cualquiera. Además, puede estar presente polimorfismo cristalino pero no es limitante, sino que cualquier forma cristalina puede ser única o ser una mezcla de formas cristalinas, o un anhídrido o hidrato. Además, el llamado metabolito que se produce por degradación del presente compuesto in vivo está incluido en el alcance de la presente invención.
El término "y/o" en la presente memoria descriptiva se usa para incluir tanto el caso de "y" como el caso de "o". Por tanto, por ejemplo, "A y/o B" incluye tanto el caso de "A y B" como el caso de "A o B" e indica que se puede dar cualquier caso.
Como se usa aquí, "enfermedad degenerativa neural" significa enfermedad degenerativa aguda o enfermedad degenerativa crónica, específicamente, significa el trastorno neural derivado de una hemorragia subaracnoidea, la fase aguda de un trastorno cerebrovascular y similares, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad degenerativa cerebelar medular y similares. Como se usa aquí, "trastorno alimentario" significa astenia del apetito, cibofobias y similares. Como se usa aquí, "trastorno cardiovascular" significa angina neural y similares. Como se usa aquí, "trastorno inflamatorio" significa, por ejemplo, artritis reumatoide, artritis ósea, lumbago y similares. "Enfermedad alérgica" indica, por ejemplo, dermatitis atópica, eczema, urticaria, psoriasis y similares.
Lista A de sustituyentes
Como un átomo preferible en el anterior "átomo de halógeno", se pueden proponer por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, más preferiblemente flúor, cloro y bromo.
"Grupo alquilo C_{1-6}" en el anterior "grupo alquiloxi C_{1-6}-carbonilo" significa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 carbonos, y preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo n-hexilo, grupo 1-metil-2-etilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1-propilpropilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1-1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 2-metilpentilo y grupo 3-metilpentilo. Ejemplos preferibles del anterior "grupo alquiloxi C_{1-6}-carbonilo" son grupos carbonilo con cualquier grupo alquiloxi C_{1-6}unido seleccionado de grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo iso-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo n-butoxi, grupo iso-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, grupo n-pentiloxi, grupo iso-pentiloxi, grupo sec-pentiloxi, grupo n-hexoxi, grupo iso-hexoxi, grupo 1,1-dimetilpropiloxi, 1,2-dimetilpropoxi, grupo 2,2-dimetilpropiloxi, grupo 2-etilpropoxi, grupo 1-metil-2-etilpropoxi, grupo 1-etil-2-metilpropoxi, grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, grupo 1,1-dimetilbutoxi, grupo 1,2-dimetilbutoxi, grupo 2,2-dimetilbutoxi, grupo 2,3-dimetilbutiloxi, grupo 1,3-dimetilbutiloxi, grupo 2-etilbutoxi, grupo 1,3-dimetilbutoxi, grupo 2-metilpentoxi, grupo 3-metilpentoxi, grupo hexiloxi y similares.
"Grupo alquilo C_{1-6}" en la definición del grupo A tiene el mismo significado del "grupo alquilo C_{1-6}" como se ha definido antes.
"Grupo alquilo C_{1-4}" en el anterior "grupo alquil C_{1-4}-acilo" representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, y ejemplos preferibles del grupo son un grupo que corresponde a un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos entre los grupos listados en el anterior "grupo alquilo C_{1-6}".
"Grupo arilo" en el anterior, "grupo arilo opcionalmente sustituido" o "grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}" significa "grupo de anillo hidrocarbonado aromático C_{6-14}". Como ejemplos preferibles del grupo, están los anillos hidrocarbonados aromáticos C_{6-14}, monocíclicos, dicíclicos o tricíclicos tales como grupo fenilo, grupo indenilo, grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo bifenilo, grupo indacenilo, grupo acenaftilo, grupo fluorenilo, grupo fenalenilo, grupo fenantrenilo, grupo antracenilo, grupo ciclopenta-cicloctenilo y grupo benzocicloctenilo.
"Grupo heteroarilo" en el anterior "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido" o "un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}" significa "anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" derivado de un anillo único o de un anillo condensado, y los ejemplos preferibles del grupo incluyen (1) un anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno tal como grupo pirrolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo benzotriazolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo bencimidazolilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo indolizinilo, grupo purinilo, grupo indazolilo, grupo quinolinilo, grupo isoquinolinilo, grupo quinolizinilo, grupo ftalazinilo, grupo naftilidinilo, grupo quinoxalinilo, grupo quinazolinilo, grupo cinolinilo, grupo pteridinilo, grupo imidazotriazinilo, grupo pirazinopiridazinilo, grupo acridinilo, grupo fenantridinilo, grupo carbazolilo, grupo carbazolinilo, grupo pirimidinilo, grupo fenantrolinilo, grupo fenacinilo, grupo imidazopiridinilo, grupo imidazopirimidinilo, grupo pirazolopiridinilo y grupo pirazolopiridinilo; (2) un anillo heterocíclico aromático que contiene azufre tal como grupo tienilo y grupo benzotienilo; (3) un anillo heterocíclico aromático que contiene oxígeno tal como grupo furilo, grupo piranilo, grupo ciclopentapiranilo, grupo benzofuranilo y grupo isobenzofuranilo; y (4) anillos heterocíclicos aromáticos que contienen dos o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, tal como grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzotiadiazolilo, grupo fenotiazinilo, grupo isoxazolilo, grupo furazanilo, grupo fenoxazinilo, grupo oxazolilo, grupo benzooxazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo pirazolooxazolilo, grupo imidazotiazolilo, grupo tienofuranilo, grupo furopirrolilo y grupo piridoxazinilo.
Los ejemplos preferibles del anterior "grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}" incluyen un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo y similares) sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo fenilo, grupo indenilo, grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo bifenilo, grupo indacenilo, grupo acenaftilo, grupo fluorenilo, grupo fenalenilo, grupo fenantrenilo, grupo antracenilo, grupo ciclopentacicloctenilo, grupo benzocicloctenilo y similares, que pueden estar sustituidos, respectivamente), más preferiblemente grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo naftilmetilo, grupo naftiletilo y similares. En adición, los ejemplos preferibles del anterior "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}" incluyen un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo y similares) sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo pirrolilo, grupo piridilo, piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo tienilo, grupo tiazolilo, grupo furilo y similares que pueden estar sustituidos, respectivamente), más preferiblemente grupo piridilmetilo, grupo piridiletilo, grupo tienilmetilo, grupo tieniletilo y similares.
Ejemplos de grupos preferibles en el anterior "grupo alcoxi C_{1-6}" son grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo iso-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo n-butoxi, grupo iso-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, grupo n-pentiloxi, grupo iso-pentiloxi, grupo sec-pentiloxi, grupo n-hexoxi, grupo iso-hexoxi, grupo 1,1-dimetilpropiloxi, grupo 1,2-dimetilpropoxi, grupo 2,2-dimetilpropiloxi, grupo 2-etilpropoxi, grupo 1-metil-2-etilpropoxi, grupo 1-etil-2-metilpropoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, grupo 1,1-dimetilbutoxi, grupo 1,2-dimetilbutoxi, grupo 2,2-dimetilbutoxi, grupo 2,3-dimetilbutiloxi, grupo 1,3-dimetilbutiloxi, grupo 2-etilbutoxi, grupo 1,3-dimetilbutoxi, grupo 2-metilpentoxi, grupo 3-metilpentoxi, grupo hexiloxi y similares.
"Grupo alcoxi C_{1-4}" en el anterior "grupo alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}" significa un grupo que corresponde a un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 carbonos entre los grupos listados en el anterior "grupo alcoxi C_{1-6}". Ejemplos preferibles de "grupo alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}" son grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo n-hexilo, grupo 1-metil-2-etilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1-propilpropilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo y similares) en los cuales el átomo de carbono está sustituido con dos o más grupos seleccionados de grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo i-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo n-butoxi, grupo iso-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi y similares.
"Grupo cicloalquilo C_{3-8}" en el anterior "grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}" significa un grupo cicloalquilo en el cual 3 a 8 átomos de carbono forman un anillo; y sus ejemplos preferibles incluyen grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo y similares.
"Anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros" en el anterior "anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}" significa un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y ejemplos preferibles del anillo son aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, perhidroazepina, perhidroazocina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiopirano, perhidropirano, perhidrotiopirano, butirolactona, butirolactama y similares.
Ejemplos preferibles del "sustituyente" en el anterior "arilo opcionalmente sustituido", "grupo arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido" o "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido", se pueden proponer cualquiera, uno o más, de los grupos seleccionados de (1) átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similares); (2) grupo hidroxi; (3) grupo tiol; (4) grupo nitro; (5) grupo ciano; (6) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} o grupo alquinilo C_{2-6} que puede estar sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos seleccionados de un átomo de halógeno y grupo hidroxi (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo hidroximetilo, grupo hidroxietilo, grupo hidroxipropilo y similares) (7) un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alqueniloxi C_{2-6} o un grupo alquiniloxi C_{2-6} que puede estar cada uno sustituido con un átomo de halógeno o similares (por ejemplo, grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi y similares); (8) un grupo alquil C_{1-6}-tio, un grupo alquenil C_{2-6}-tio o un grupo alquinil C_{2-6}-tio que puede estar cada uno sustituido con átomo de halógeno o similares (por ejemplo, grupo metiltio, grupo etiltio, grupo isopropiltio y similares); (9) grupo acilo (por ejemplo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo benzoilo y similares); (10) grupo amino; (11) un grupo amino sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} y grupo alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino y similares); (12) grupo amino cíclico (por ejemplo, grupo aziridinilo, grupo azetidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo perhidroazepinilo, grupo piperazinilo y similares); (13) grupo carboxilo; (14) un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo alqueniloxi C_{2-6}-carbonilo o un grupo alquiniloxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propilcarbonilo y similares); (15) grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con cualquier grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} y un grupo alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, grupo carbamoilo, grupo metilcarbamoilo, grupo dimetilcarbamoilo y similares); (16) grupo acilamino (por ejemplo, grupo acetilamino, grupo benzoilamino y similares); (17) grupo sufamoilo opcionalmente sustituido con cualquier grupo seleccionado de grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} y grupo alquinilo C_{2-6}; (18) grupo alquil C_{1-6}-sulfonilo, grupo alquenil C_{2-6}-sulfonilo o grupo alquinil C_{2-6}-sulfonilo (por ejemplo, grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo y similares); (19) grupo arilsulfonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo bencenosulfonilo, grupo p-toluenosulfonilo y similares); (20) grupo arilo opcionalmente sustituido (grupo fenilo, grupo tolilo, grupo anisolilo y similares); (21) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo pirrol, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo tiazolilo, grupo piridilo, grupo pirimidilo, grupo pirazinilo y similares); (22) grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} o grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con grupo carboxi; (23) grupo alquiloxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6} (por ejemplo, grupo metoxicarbonilmetilo, grupo etoxicarbonilmetilo, grupo metoxicarboniletilo y similares); (24) grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con grupo carboxilo (por ejemplo, grupo carboximetoxi y similares); (25) grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} o grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con grupo arilo (por ejemplo, grupo bencilo, grupo 4-clorobencilo y similares); (25) grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} o grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con grupo heteroarilo (por ejemplo, grupo piridilmetilo, grupo piridiletilo y similares); (26) grupo alquilendioxi (por ejemplo, grupo metilenoxi, grupo etilendioxi y similares); (27) grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido; (28) grupo cicloalquenilo C_{3-8} opcionalmente sustituido; y (29) anillo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
Como una realización específica de un compuesto según la presente invención, están los compuestos adecuados siguientes:
8-(1-etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[-3,2-e]pirimidina;
8-(1-etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina;
3-mesitil-8-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina;
8-bencil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,3-e]pirimidina;
3-mesitil-8-[1-(metoximetil)propil]-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina;
3-mesitil-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina;
2-etil-8-(1-etilpropil)-3-mesitil-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina;
8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-3-piridil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina; y
6-mesitil-2,4,7-trimetil-2H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidina.
"Sal farmacológicamente aceptable" en la presente memoria descriptiva no está especialmente limitada con tal de que forme una sal con un compuesto de la presente invención y sea farmacológicamente aceptable. Ejemplos preferibles incluyen sales de haluro de hidrógeno (por ejemplo, hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro y similares), sales de ácido inorgánico (por ejemplo, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato, bicarbonato y similares) sales de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato, citrato y similares), sales de ácido sulfónico orgánico (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, canforsulfonato y similares), sales de aminoácidos (por ejemplo, aspartato, glutamato y similares), sal de amina cuaternaria, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y similares), sales de metales alcalino-térreos (sal de magnesio, sal de calcio y similares) y similares. Como las "sales farmacológicamente aceptables" más preferidas están hidrocloruro, oxalato, trifluoroacetato y similares.
Un procedimiento representativo para preparar el compuesto según la presente invención representado por la anterior fórmula (I) será descrito a continuación.
(1) Se puede preparar un compuesto (I-1) a través de las etapas 1-A a E mostradas en la fórmula:
Procedimiento de producción 1
5
donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan ambos de la lista de los sustituyentes R^{1} indicados antes y R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{3}' representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A, un grupo alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A, un grupo alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A o un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente condensado con un anillo bencénico opcionalmente sustituido y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
R^{3} representa un grupo alquilo C_{1-6}; X representa cloro, bromo o yodo; W representa un átomo de hidrógeno, grupo amino, grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquil C_{1-6}-aminosulfonilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido; M^{1} representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y s significa un número entero de 1 a 4.
Un compuesto (3) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de acetonitrilo (1) con un compuesto (2) a temperatura de -78 a 200ºC en presencia de una base en un disolvente (Etapa 1-A). La base usada es diferente dependiendo de la materia prima de partida, del disolvente usado y similares, y no está particularmente limitada con tal de que no inhiba la reacción. Preferiblemente, se pueden proponer aminas tales como trietilamina, diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina; sales inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio; alcoholatos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio y diisopropilamiduro de litio; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio etc. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima de partida, del reactivo y similares, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Disolventes adecuados son los alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; acetonitrilo; agua, o una mezcla de estos disolventes.
Un derivado de aminopirazol (5) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (3) e hidrato de hidrazina (4) a una temperatura de 0 a 200ºC en la presencia o ausencia de un ácido en un disolvente (Etapa 1-B). El ácido usado es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo, del disolvente usado y similares, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción. Los ácidos adecuados son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido trifluoroacético. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo usado y similares, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto la materia prima. Disolventes adecuados son los alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; acetonitrilo; agua, o una mezcla de estos disolventes.
El derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina (8) se puede obtener haciendo reaccionar un derivado de aminopirazol (5) y un derivado de acil-lactona (6) a temperatura de 0 a 200ºC en la presencia o ausencia de un ácido en un disolvente (Etapa 1-C). El ácido usado es diferente dependiendo de la materia prima usada, del reactivo, del disolvente y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción. Los ácidos adecuados son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido trifluoroacético. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima usada, del reactivo y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto la materia prima. Preferiblemente, se pueden proponer alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; acetonitrilo; agua, o una mezcla de estos disolventes etc. La pirazoloaminometilenlactona (7) se precipita durante la presente reacción en algunos casos pero el aislamiento y calentamiento se producen de nuevo en un disolvente (8).
El compuesto de dihalógeno (9) se puede obtener en una reacción de una etapa o de dos etapas haciendo reaccionar un compuesto (8) y un agente halogenante a una temperatura de -80 a 250ºC en la presencia o ausencia de una base y en la presencia o ausencia de una sal cuaternaria en un disolvente o sin disolvente (Etapa 1-D). El agente halogenante, la base y la sal cuaternaria usados son diferentes dependiendo de la materia prima, del reactivo y del disolvente usados. Ejemplos preferibles de un agente halogenante son cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tribromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo, cloruro de oxalilo y similares. Las bases preferibles son trietilamina, diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, dimetilanilina, dietilanilina y similares. Las sales cuaternarias preferibles son cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de trietilmetilamonio, bromuro de trietilmetilamonio y similares. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto la materia prima. Disolventes adecuados son éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; e hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno, o una mezcla de estos disolventes.
Una pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (I-1) de la presente invención se puede obtener añadiendo un derivado amina (10) a un compuesto dihalógeno (9) en un disolvente o sin disolvente (Etapa 1-E). Cuando la reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal disolvente es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto la materia prima. Preferiblemente, se pueden proponer alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; alquilnitrilos tales como acetonitrilo; cetonas tales como metil-etil-cetona; una mezcla de estos disolventes etc. La presente reacción se lleva a cabo en la presencia o ausencia de una base y, cuando se usa una base, tal base es diferente dependiendo de la materia prima, de otros reactivos a ser usados, y no está particularmente limitada. Preferiblemente, se pueden proponer aminas tales como trietilamina, diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina; sales inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio; alcoholatos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio y diisopropilamiduro de litio; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio etc. Además, una amina (10) que es un reactivo de la reacción puede ser usada también como una base usando una cantidad excesiva de la misma. La temperatura de reacción es usualmente -80 a 250ºC.
Se puede preparar un compuesto de la presente invención usando como materia prima de partida el anterior derivado de aminopirazol (5) por otro método diferente del método de preparación 1 esto es, un método representado por la fórmula:
Procedimiento de producción 2
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6
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}', R^{7}, W, M^{1}, X y s tienen los mismos significados que se han definido antes; R^{b} y R^{c} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un grupo alquilo C_{1-6}.
En primer lugar, un derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina (12) que es un intermedio se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto (5) y un compuesto (11) a temperatura de 0 a 200ºC en la presencia o ausencia de un ácido en un disolvente inerte (Etapa 2-A). El ácido usado es diferente dependiendo de la materia prima, de otros reactivos, del disolvente y similares a ser usados, y no está particularmente limitado. Los ácidos adecuados son los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido trifluoroacético. Ejemplos preferibles de los disolventes inertes usados son alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; acetonitrilo; agua, o una mezcla de estos disolventes.
Se puede obtener un compuesto (13) haciendo reaccionar un compuesto (12) y un reactivo halogenante en la presencia o ausencia de una base, y en la presencia o ausencia de una sal cuaternaria en un disolvente inerte o sin disolvente (Etapa 2-B). El agente halogenante, la base y la sal cuaternaria a ser usados son diferentes dependiendo de la materia prima, del reactivo, del disolvente y similares a ser usados. Ejemplos preferibles del agente halogenante son cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tribromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo, cloruro de oxalilo y similares. Ejemplos preferibles de la base son aminas tales como trietilamina, diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, dimetilanilina y dietilanilina; sales orgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio; alcoholatos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio y diisopropilamiduro de litio; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio, y similares. Las sales cuaternarias preferibles son cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de trietilmetilamonio, bromuro de trietilmetilamonio y similares. El disolvente inerte usado es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Preferiblemente, se pueden proponer alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; acetonitrilo; agua, o una mezcla de estos disolventes.
Un derivado de pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (I-2) de la presente invención se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (13) y una amina primaria (10) a temperatura de -80 a 250ºC en la presencia o ausencia de una base en un disolvente o sin disolvente (Etapa 2-C). La base usada es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo, del disolvente y similares a ser usados. Preferiblemente, se pueden proponer aminas tales como trietilamina, diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina; sales inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio; alcoholatos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio y diisopropilamiduro de litio; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio. La amina (10) que es un reactivo de la reacción puede actuar también como una base en la presente reacción. El disolvente inerte a ser usado es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Preferiblemente, se pueden proponer alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; alquilnitrilos tales como acetonitrilo; cetonas tales como metil-etil-cetona; agua, o una mezcla de estos disolventes.
Entre los compuestos representados por la anterior fórmula (II) según la presente invención, el compuesto (I-4) (en el que R^{3}'' representa un átomo de hidrógeno, la fórmula -COR^{10} (donde R^{10} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido), un grupo representado por la fórmula -S(O)_{p}R^{11} (donde R^{11} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y p significa un número entero entre 0, 1 ó 2), un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A, un grupo alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A, un grupo alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A o un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente condensado con un anillo bencénico opcionalmente sustituido y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}) se puede preparar por el siguiente método:
Método de preparación 4
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7 
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donde R^{2}, R^{3}'', R^{7}, M y W tienen los mismos significados que se han definido antes, donde M representa:
(1) átomo de hidrógeno;
(2) átomo de halógeno;
(3) grupo ciano:
(4) un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en el siguiente grupo A;
(5) la fórmula -NR^{11}R^{12} (donde R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa:
(i)
átomo de hidrógeno;
(ii)
cualquier grupo definido en el siguiente grupo A;
(iii)
un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en el siguiente grupo A;
(iv)
un grupo alquil C_{1-4}-acilo;
(v)
un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4};
(vi)
un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4};
(vii)
un grupo arilo opcionalmente sustituido; o
(viii)
un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido);
(6) -OR^{13} (donde R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en el siguiente grupo A, un grupo alquil C_{1-4}-acilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido);
(7) -S(O)_{q}R^{14} (donde R^{14} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y q es un número entero entre 0, 1 ó 2;
(8) un grupo alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido;
(9) un grupo alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido;
(10) grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en el siguiente grupo A;
(11) grupo alquil C_{1-6}-tio opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en el siguiente grupo A;
(12) un grupo arilo opcionalmente sustituido; o
(13) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
La presente reacción se lleva a cabo usualmente en la presencia de una base o en la presencia de un agente oxidante y con disolvente o sin disolvente. La base usada es diferente dependiendo de la materia prima de partida, del reactivo, del disolvente usado y similares, y no está particularmente limitada. Las bases adecuadas son aminas tales como trietilamina, diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina; sales inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio; alcoholatos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio y bis(trimetilsilil)amiduro de litio; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; compuestos orgánicos de magnesio tales como bromuro de metilmagnesio y bromuro de etilmagnesio; compuestos orgánicos de litio tales como butillitio y metillitio. Como el agente oxidante usado, son preferibles por ejemplo, un reactivo metálico tal como dióxido de manganeso activado; y compuestos orgánicos tales como DDQ. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Disolventes adecuados son los alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y éter difenílico; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; amidas tales como N,N-dimetilformamida y 1-metil-2-pirrolidinona; alquilnitrilos tales como acetonitrilo; cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona; agua, o una mezcla de estos disolventes. La temperatura de reacción es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo, del disolvente y similares a ser usados, y es usualmente de -80 a 300ºC.
Cuando se usa como materia prima un compuesto (32) que tiene como sustituyente en la posición 3 un anillo Ar que tiene un grupo lábil (un grupo representado por el símbolo -Lev en la siguiente fórmula), se puede preparar un compuesto (I-7) de la presente invención convirtiendo el grupo lábil -Lev sobre un anillo Ar en el sustituyente deseado R^{d} de acuerdo con un método representado por la fórmula:
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Método de preparación 7
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8 
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donde M^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{7} tienen los mismos significados que se han definido antes; el anillo Ar representa un grupo aromático tal como grupo fenilo, grupo naftilo y grupo heteroarilo; Lev representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno y un grupo trifluorometanosulfonilo; R^{d} y R^{d}' son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo carboxilo, un grupo alquiloxi C _{1-6}-carbonilo, fórmula -S(O)_{p} R^{12} (donde R^{12} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y p significa un número entero entre 0, 1 ó 2), -NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alquil C_{1-4}-acilo), un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-10}, un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquinilo C_{2-10}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{d}representa un grupo alquilo, un grupo ciano, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo N-monosustituido y similares.
Esto es, 1) un compuesto representado por la fórmula (32) se calienta junto con cianuro cuproso, cianuro de cinc o similares en un disolvente de alto punto de ebullición tal como N-pirrolidinona, dimetilsulfóxido y N,N-dimetilformamida. Después, 2) se somete a una reacción oxidativa-reductiva usando un catalizador de paladio para convertir un grupo lábil Lev en R^{d}. En tal reacción de conversión, el catalizador de paladio usado es diferente dependiendo de la materia prima de partida y similares, y no está particularmente limitado. Los preferidos son Pd(PPh_{3}), Pd_{2}(dba)_{3}+L, Pd(OCOCH_{3})_{2}+L, PdCl_{2}L_{2} y similares (donde L significa PPh_{3}, ddpe, dppf y similares). Usualmente se lleva a cabo la reacción a temperatura ambiente o con calentamiento en presencia de una amina terciaria en un disolvente. La amina terciaria usada es diferente dependiendo de la materia prima de partida, del reactivo, del disolvente y similares, y no está particularmente limitada. Preferiblemente, se pueden proponer trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, dimetilanilina y similares. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo y similares, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Preferiblemente, se pueden proponer éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilenglicol, dimetilformamida, 1-metilpirrolidina y similares. La temperatura de reacción adecuada es 0 a 250ºC. Más adecuada es a reflujo.
Usando como material de partida el compuesto (I-2) de la presente invención obtenido en el anterior método de preparación 2, se puede preparar ahora un compuesto derivado por el siguiente Método de preparación 9.
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Método de preparación 9
9
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}', R^{7}, X, W y s tienen los mismos significados que se han definido antes; M^{2} representa un grupo ciano, o un grupo representado por la fórmula -NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados que se han definido antes), -OR^{15} (donde R^{15} tiene el mismo significado que se ha definido antes), -SH o -SR^{16} (donde R^{16} tiene el mismo significado que se ha definido antes); M^{3} representa un grupo ciano, o un grupo representado por la fórmula -NR^{13}R^{14} (donde R^{13} y R^{14} tienen los mismos significados que se han definido antes), -OR^{15} (donde R^{15} tiene el mismo significado que se ha definido antes), -SH o -S(O)_{q}R^{16} (donde q y R^{16} tienen los mismos significados que se han definido antes); z representa un átomo de hidrógeno o un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio y similares); R^{f} representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente condensado con un anillo bencénico opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} o (iii) un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A; y R^{g} representa (i) un grupo cicloalquil C_{3-8}-etilo opcionalmente condensado con un anillo bencénico opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} o (ii) un grupo alquilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos listados en el anterior grupo A.
1) Como en el primer método, hay un método para tratar un compuesto (I-2) con un nucleófilo representado por la fórmula M^{2}-Z, para dar un compuesto representado por la fórmula (I-9a) según la presente invención (Etapa 9-A). La presente reacción se puede llevar a cabo en condiciones de reacción similares a las de la anterior Etapa 5-F. Además, se pueden obtener un compuesto sulfinilo y un compuesto sulfonilo oxidando un compuesto tiol o un compuesto sulfuro obtenido por el presente método de preparación, por el método convencional conocido por una persona experta en la técnica.
2) El segundo método es un método para hacer reaccionar un compuesto (I-2) con un compuesto alquinilo representado por la fórmula R^{f}=C, para dar un compuesto etinilo (I-9B) según la presente invención (Etapa 9-B), o un método para reducir un compuesto (I-9b) para dar un compuesto (I-9c) (Etapa 9-C). La Etapa 9-B usualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente o con calor en la presencia de yoduro cuproso y una amina terciaria. El disolvente de reacción usado es diferente dependiendo de la materia prima, del reactivo y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Son adecuados tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol-dimetiléter, N,N-dimetilformamida, 1-metilpirrolidinona y similares. Ejemplos preferibles de la amina terciaria usada son trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, dimetilanilina y similares. La temperatura de reacción preferible es 0 a 100ºC, y más preferible es la temperatura ambiente. Además, la Etapa 9-C se puede llevar a cabo por el método convencional que una persona experta en la técnica puede realizar fácilmente.
La síntesis de la estructura esqueletal de un compuesto de la presente invención se puede realizar por el siguiente método en adición a los métodos descritos en los anteriores métodos de preparación.
Método de preparación 15
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10
donde E, G, y K', se definen como sigue:
E y G son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa:
(1) un heteroátomo seleccionado entre átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre;
(2) la fórmula -(CR^{6}R^{7})_{p}- (donde R^{6} y R^{7} son:
(i)
iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
(ii)
los R^{6} están unidos conjuntamente de tal forma que los adyacentes -CR^{6}R^{7}- forman un doble enlace carbono-carbono, esto es, una estructura parcial representada por la fórmula -CR^{7}=CR^{7}- (R^{7} es como se ha definido antes); o
(iii)
R^{6} y un átomo de nitrógeno pueden formar un enlace de tal modo que un átomo de nitrógeno adyacente y un grupo -CR^{6}R^{7}- forman una estructura parcial representada por -N=CR^{7}- (R^{7} es como se ha definido antes); y p es un número entero entre 0, 1 ó 2,
con la condición de que cuando tanto E como G son grupos -(CR^{6}R^{7})_{p}- al mismo tiempo, p no representa 0 y al menos uno de E y G representa el grupo -CR^{6}R^{7}-);
(3) -CO-;
(4) -CS-;
(5) -NR^{8} (donde R^{8} representa:
(i)
un átomo de hidrógeno;
(ii)
la fórmula -COR^{9} (donde R^{9} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido);
(iii)
-S(O)_{n}R^{10} (donde R^{10} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y n es un número entero entre 0, 1 ó 2;
(iv)
un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en el siguiente grupo A;
(v)
un grupo alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en el siguiente grupo A;
(vi)
un grupo alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en el siguiente grupo A;
(vii)
un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente condensado con un anillo bencénico opcionalmente sustituido y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4});
(6) -SO-; o
(7) -SO_{2}-;
K' representa un átomo de nitrógeno o NH.
M^{1} y W tienen los mismos significados que se han definido antes.
El presente método de preparación es un método de ciclación al mismo tiempo que se reduce un grupo nitro de un compuesto (48), y se lleva a cabo en la presencia de un polvo metálico tal como polvo de cinc y similares y un ácido en un disolvente inerte o sin disolvente. El ácido usado es diferente dependiendo del material de partida, del reactivo, del disolvente y similares, y no está particularmente limitado. Son adecuados los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico; y los ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido trifluoroacético. El disolvente inerte usado es diferente dependiendo de la materia prima, reactivos y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Son adecuados los alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y etilenglicol; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; acetonitrilo; agua, o una mezcla de estos disolventes y similares. La temperatura de reacción es usualmente 0 a 200ºC.
Alternativamente, se puede usar una reacción de hidrogenación con el fin de preparar un compuesto final (I-15) a partir de un material de partida en el presente método de preparación. Tal reacción de hidrogenación se lleva a cabo en la presencia o ausencia de un ácido en atmósfera de hidrógeno. La presión de hidrógeno es preferiblemente 1 a 100 atm. El ácido y el disolvente a ser usados son diferentes dependiendo del material de partida, del reactivo, del disolvente y similares, y no están particularmente limitados. Ácidos adecuados son ácido acético, ácido clorhídrico y similares, y disolventes adecuados son metanol, etanol, propanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, acetona, N,N-dimetilformamida y similares. En la reacción de hidrogenación, normalmente se usa un catalizador metálico, y ejemplos adecuados de tales catalizadores metálicos son Pd-C, PtO_{2}, Pt-C, Ni de Raney y similares. La temperatura de reacción es usualmente 0 a 200ºC. Además, como un método alternativo para el presente método, se puede preparar también un compuesto de la presente invención generándolo in situ calentando formiato de amonio y similares en un disolvente.
Según el método de preparación 15, por ejemplo, se puede introducir un anillo de imidazol en una estructura esqueletal por un método mostrado en la fórmula:
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11
110 
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Método de preparación 17
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12 
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En la fórmula, R^{1}, R^{2}, R^{3}', E, G, K', M^{1}, W, X y s tienen los mismos significados que se han definido antes. Un compuesto dihidropirrol (58) se puede preparar por un método de acuerdo con el anterior método de preparación 1 y similares (Etapa 17-A). Un compuesto (I-17) de la presente invención se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (58) con un compuesto de ácido heteroaril-bórico, un compuesto de ácido aril-bórico, un compuesto aril-metálico o un compuesto (59) (por ejemplo, un compuesto heteroaril-estaño, un compuesto aril-estaño y similares) (Etapa 17-B). La reacción se lleva a cabo usando un complejo metálico de paladio o níquel. Ejemplos preferibles del mismo son Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OAc)_{2}/PPh_{3}, PdCl_{2}, PdCl_{2}(dppf), Ni(dpp)_{2}Cl_{2} y similares. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima, reactivos y similares a ser usados y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Son adecuados benceno, tolueno, xileno, anisol, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, n-butanol, etanol, metanol, N-metil-2-piridona o agua, o una mezcla de estos disolventes. La temperatura de reacción es usualmente 0 a 250ºC. Además, la presente reacción es una reacción que se lleva a cabo en la presencia de una base, y tal base es diferente dependiendo del material de partida, reactivos, disolvente y similares, y no está particularmente limitada. Son adecuados carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y
similares.
Como un método alternativo a los anteriores métodos de preparación 15 y 15', hay un método de adición de yodo a una posición de W en la fórmula (método de preparación 18).
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Método de preparación 18
13
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, E, G, K' y M^{1} tienen los mismos significados que se han definido antes; y NIS significa N-yodosuccinimida.
Esto es, un compuesto de yodo (64) preparado, se convierte en un derivado de acetileno (66), y a partir del (66), se sintetiza un derivado de anilina (67), para preparar finalmente un derivado de bencimidazol (I-18) de la presente invención.
En primer lugar, se obtiene el compuesto (66) haciendo reaccionar un compuesto de yodo (64) con un trimetilsililacetileno (65) protegido en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente inerte en el sistema donde se añade además un catalizador adecuado, tratando después con un reactivo desprotector (Etapa 18-A). Tal "catalizador adecuado", la base y el reactivo desprotector a ser usados son diferentes dependiendo del material de partida, del reactivo, del disolvente y similares, y no están particularmente limitados. Ejemplos preferibles de "catalizador adecuado" son yoduro cuproso y similares. Bases adecuadas son carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares. Además, reactivos desprotectores adecuados son el anión flúor y similares, más preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de cesio y similares. Ejemplos adecuados del catalizador de paladio o del complejo metálico de níquel usados son Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OAc)_{2}/PPh_{3}, PdCl_{2}, PdCl_{2}(dppf), Ni(dpp)_{2}Cl_{2} y similares. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima, reactivos y similares a ser usados y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Son adecuados benceno, tolueno, xileno, anisol, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, n-butanol, etanol, metanol, N-metil-2-piridona o agua, o una mezcla de estos disolventes. La temperatura de reacción es usualmente 0 a 250ºC.
Un derivado de anilina (67) que es el siguiente intermedio se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de acetileno (66) con 2-yodoanilina en la presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente inerte en el sistema donde se añade además un catalizador adecuado (Etapa 18-B). El "catalizador adecuado" usado es diferente dependiendo del material de partida, reactivos, disolvente y similares, y no está particularmente limitado. Ejemplos adecuados de "catalizador adecuado" son yoduro cuproso y similares. Bases adecuadas son carbonato de potasio, carbonato de sodio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares. Además, ejemplos adecuados del complejo metálico de paladio o de níquel usado son Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OAc)_{2}/PPh_{3}, PdCl_{2}, PdCl_{2}(dppf), Ni(dpp)_{2}Cl_{2} y similares. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima, reactivos y similares a ser usados y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Son adecuados benceno, tolueno, xileno, anisol, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, n-butanol, etanol, metanol, N-metil-2-piridona o agua, o una mezcla de estos disolventes. La temperatura de reacción es usualmente 0 a 250ºC.
Finalmente, para obtener un derivado de bencimidazol (I-18) de la presente invención a partir del anterior compuesto (67), se hace reaccionar un compuesto de anilina (67) a temperatura de 0 a 250ºC en la presencia de un catalizador tal como yoduro cuproso y similares en un disolvente inerte. El disolvente usado es diferente dependiendo de la materia prima, reactivos y similares a ser usados, y no está particularmente limitado con tal de que no inhiba la reacción y disuelva hasta cierto punto el material de partida. Son adecuados benceno, tolueno, xileno, anisol, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, n-butanol, etanol, metanol, N-metil-2-piridona, agua, o una mezcla de estos disolventes y similares.
Además, hay un método para preparar un compuesto de la presente invención a través de un intermedio aldehído (Método de preparación 19).
Método de preparación 19
14
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, E, G, K' y M^{1} tienen los mismos significados que se han definido antes; y R^{h} y R^{i} representan un sustituyente.
Esto es, en primer lugar, se prepara un derivado de bencimidazol (I-19) de la presente invención mediante la formilación de un compuesto (63) por un método tal como el método de Vilsmeier (compuesto (68); Etapa 19-A), después se hace reaccionar el compuesto aldehído con el derivado de 1,2-fenilendiamina (69) (Etapa 19-B). La reacción de formilación anterior (Etapa 19-A) usualmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 0 a 100ºC. Cuando se usa el método de Vilsmeier en la reacción de formilación, se hacen reaccionar cloruro de fosforilo y N,N-dimetilformamida, para sintetizar un reactivo de Vilsmeier, y se usa dicho reactivo para llevar a cabo la reacción. La reacción de un compuesto aldehído (68) y un derivado de 1,2-fenilendiamina (69) se lleva a cabo a temperatura de 0 a 250ºC en presencia de un catalizador en un disolvente inerte (Etapa 19-B). El catalizador usado es diferente dependiendo de la materia prima de partida, reactivos, disolvente y similares, y no está particularmente limitado. Son adecuados 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y similares. Además, el disolvente usado es diferente dependiendo del material de partida, reactivos, disolvente y similares, y no está particularmente limitado. Son adecuados N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano,n-butanol, etanol, metanol, N-metil-2-piridona, agua, o una mezcla de estos disolventes y similares.
Los precedentes son métodos para preparar un compuesto (II) de la presente invención, los compuestos materias primas listados en los anteriores métodos de preparación pueden formar una sal o un hidrato, y el tipo de tal sal y del hidrato o hidruro no están particularmente limitados con tal de que no inhiban la reacción. Cuando se prepara un compuesto de la presente invención como un compuesto libre, éste se puede convertir en una sal según el método convencional. Además, una variedad de isómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros y similares) referidos a un compuesto (II) de la presente invención se pueden purificar y aislar usando medios convencionales de separación (por ejemplo, recristalización, método de la sal diastereoisómera, método de disolución de la enzima, una variedad de cromatografías y similares).
Un compuesto representado por la anterior fórmula (II) de la presente invención, una de sus sales o uno de sus hidratos se pueden formular en preparaciones por el método convencional. Como formas farmacéuticas preferibles, están los comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, sellos, inhalantes, supositorios, inyectables, pomadas, pomadas oculares, gotas oftálmicas, gotas nasales, gotas óticas, cataplasmas, lociones y similares. Para la formulación en preparaciones, generalmente se usan excipientes, agentes aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes, agentes colorantes y aromatizantes, y si fuera necesario, se pueden usar estabilizantes, emulsionantes, favorecedores de la absorción, tensioactivos, agentes para ajustar el pH, conservantes y anti-oxidantes. Generalmente, los ingredientes usados como materias primas para las preparaciones farmacéuticas se pueden mezclar y formular en preparaciones por el método convencional. Entre estos ingredientes, están los aceites animales y vegetales tales como aceite de soja, sebo de vaca y glicerina sintética; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno y parafina sólida; ésteres oleosos tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; resina de silicona; aceite de silicona; tensioactivos tales como ésteres grasos de polioxietileno, ésteres grasos de sorbitán, ésteres grasos de glicerina, ésteres grasos de polioxietilensorbitán, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado y copolímero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietil-celulosa, poli(ácido acrílico), polímero de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidol y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polihidroxilados tales como glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como ácido silícico anhidro, silicato de aluminio y magnesio y silicato de aluminio; agua purificada, y similares. Específicamente, se pueden usar como excipientes, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina, dióxido de silicio y similares; como agentes aglutinantes por ejemplo, poli(alcohol vinílico), poli(éter vinílico), metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, shellac, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímero de bloque de polipropileno y polioxietileno, meglumina, citrato de calcio, dextrina, pectina y similares; como agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón, agar, gelatina en polvo, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, carboximetilcelulosa cálcica y similares; como lubrificantes por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceite vegetal hidrogenado y similares; como colorantes, cualquiera que se permita añadir a los medicamentos; como agentes aromatizantes, cacao en polvo, 1-mentol, polvo aromático, aceite de menta, cánfor de Borneo, corteza de canela pulverizada y similares; y como anti-oxidantes, cualquier compuesto que se permita añadir a los productos farmacéuticos tales como ácido ascórbico y \alpha-tocoferol.
(1) Por ejemplo, para las preparaciones orales, un compuesto de la presente invención, una de sus sales o uno de sus hidratos y un excipiente, y si es necesario, se añaden un agente aglutinante, agente desintegrante, lubrificante, colorante, agente aromatizante y similares, y después, se formulan en polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas y similares por el método convencional. (2) En el caso de comprimidos o gránulos, naturalmente se puede realizar convenientemente el recubrimiento tal como recubrimiento con azúcar, recubrimiento con gelatina, y similares. (3) En el caso de jarabes, preparaciones inyectables, gotas oftálmicas y similares, un agente para ajustar el pH, agente para disolver, agente isotónico y similares y, si fuera necesario, se añaden un solubilizante, estabilizante, tampón, agente de suspensión y anti-oxidantes y se formulan en preparaciones por el método convencional. Las preparaciones pueden ser liofilizadas, y un inyectable se puede administrar intravenosamente, subcutáneamente o intramuscularmente. Como ejemplos preferibles de un agente de suspensión están metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto, carboximetilcelulosa sódica, monolaurato de polioxietilensorbitán y similares; como ejemplos preferibles de un solubilizante, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, polisorbato 80, amida nicotínica, monolaurato de polioxietilensorbitán y similares; como ejemplos preferibles de un estabilizante, sulfito de sodio, metasulfito de sodio, éter y similares; y como ejemplos preferibles de un conservante, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol y similares. (4) Además, en el caso de una preparación externa, el método de preparación de la misma no está particularmente limitado pero se puede preparar por el método convencional. Como una materia prima básica usada, se pueden usar una variedad de materias primas que se usan habitualmente para un fármaco, un cuasi-fármaco o un cosmético y por ejemplo, hay materias primas tales como aceites animales y vegetales, ésteres oleosos, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihidroxilados, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla, agua purificada. Si fuera necesario, se pueden añadir un agente para ajustar el pH, un anti-oxidante, un agente quelante, un agente antiséptico y anti-mohos, colorantes y aromatizantes y similares. Además, si fuera necesario, se puede incorporar un ingrediente que tiene la actividad de inducir la diferenciación, ingredientes tales como un favorecedor del flujo sanguíneo, un esterilizador, un anti-inflamatorio, un agente activador de las células, vitaminas, aminoácido, humectantes, agente que disuelve la capa córnea y similares. Una dosis de un fármaco de la presente invención es diferente dependiendo de la gravedad de los síntomas, la edad, sexo, peso, forma farmacéutica, tipo de sal, diferencias de sensibilidad frente a un fármaco, tipo particular de enfermedad y similares, y oralmente se administran, en general, aproximadamente de 30 \mug a 1000 mg, preferiblemente de 100 \mug a 500 mg, más preferiblemente de 100 \mug a 100 mg al día para un adulto, y por inyección se administran aproximadamente de 1 a 3000 \mug/kg, preferiblemente de 3 a 1000 \mug /kg, de una vez o en varias veces.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos (sus sales farmacológicamente aceptables, sus hidratos y los productos farmacéuticos que los contienen) y Ejemplos de Ensayo son solamente ilustrativos y los compuestos de la presente invención no están limitados por las siguientes realizaciones. Una persona experta en la técnica puede implementar la presente invención al máximo por medio de los Ejemplos y modificando las reivindicaciones y tal modificación está incluida en las reivindicaciones.
Ejemplo de referencia 1
4-Mesitil-3-metil-1H-5-pirazolamina
Se disolvió en tetrahidrofurano (700 ml) 2-mesitilacetonitrilo (50 g, 314 mmol). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió lentamente al mismo hidruro de sodio (31 g (60%), 785 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió al mismo acetato de etilo (92 ml, 942 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió metanol (100 ml) a la mezcla de reacción, seguido por evaporación. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 20%/acetato de etilo), para dar un producto crudo purificado de 2-mesitil-3-oxobutanonitrilo. Se calentó a reflujo durante seis días una mezcla del 2-mesitil-3-oxobutanonitrilo resultante, dihidrobromuro de hidrazina (300 g), agua (200 ml) y etanol (1000 ml). La mezcla de reacción se evaporó y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se recogieron por filtración los cristales resultantes, se lavaron bien con agua y se secaron con aire a 50ºC, para dar el compuesto del epígrafe (65 g) como cristales de color blanco grisáceo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 2
6-(2-Hidroxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Se calentó a reflujo durante cinco horas una mezcla de 4-mesitil-3-metil-1H-5-pirazolamina (20 g, 99,2 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1, 2-acetilbutirolactona (10,5 ml, 97,5 mmol) y xileno (150 ml). Se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales resultantes se recogieron por filtración, para dar el compuesto del epígrafe (22,7 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (br s, 1H), 2,86 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,0 Hz, 2H), 6,98 (s, H), 8,13 (s, 1H).
Según los procedimientos descritos en los anteriores Ejemplos de Referencia, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 3
3-[6-(Dimetilamino)-4-metil-3-piridil]-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales de color carne
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,99 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,59 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,04 (s, 6H), 3,45 (dt, J=6,0 Hz, 2H), 4,58 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 11,46 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 4
6-(2-Hidroxietil)-2,5-dimetil-3-(3-metil-2-naftil)-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}+DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,82 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,71 (br s, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,75-7,78 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 5
3-(4-Bromofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,44 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,59 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 2H), 11,55 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 6
6-(2-Hidroxietil)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
Ejemplo de referencia 7
3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,44 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,58 (t, J=5,6 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 11,45 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 8
6-(2-Hidroxietil)-2,5-dimetil-3-fenil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
Ejemplo de referencia 9
3-(2,4-Diclorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,11 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,60 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,2 (br s, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,77 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 10
3-(2-Clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
Ejemplo de referencia 11
3-(2,4-Dimetoxifenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,59 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,44 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 6,64 (br S, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 12
6-(2-Hidroxietil)-2,5-dimetil-3-(2-metilfenil)-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,06 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,60 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,20-7,35 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 13
6-(2-Hidroxietil)-3-(2-metoxi-4-metilfenil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,14 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,83 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11 (d, J=7,6 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 14
3-(3-Clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,61 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,42-3,49 (m, 2H), 4,59 (br S, 1H), 7,34 (d, 1=7,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=7,6, 8,0 Hz, H), 11,61 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de referencia 15
3-(4-Clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,42-3,49 (m, 2H), 4,59 (br s, 1H), 7,39 (dd, J=2,0, 6,4 Hz, 2H), 7,49 (dd, J=2,0 Hz, 6,4, 21H), 11,55 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 16
3-(2,6-Dimetilfenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales de color marrón pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,47 (dt, J=7,2, 5,6 Hz, 2H), 4,59 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H), 11,47 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 17
3-(4-Bromo-2-metilfenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,07 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,59 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,45 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,58 (t, J=5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 11,45 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 18
3-(2,4-Dimetilfenil)-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,61 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,47 (dt, J=7,2, 5,6 Hz, 2H), 4,59 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 11,43 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 19
7-Cloro-6-(2-cloroetil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 6-(2-hidroxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona (22,7 g, 69,8
mmol), N,N-dimetilanilina (6 gotas) y oxicloruro de fósforo (45 g) se calentó a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (400 g), seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 67%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe crudo purificado (9,7 g). Después, se recristalizó el compuesto en acetato de etilo al 50%/hexano, para dar el compuesto del epígrafe (5,4 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,56 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,32 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,74 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 20
3-(4-Bromofenil)-7-cloro-6-(2-cloroetil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,33 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,74 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J=1,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J=1,1 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 21
7-Cloro-6-(2-cloroetil)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,29 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,70 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,26 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 22
3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-7-cloro-6-(2-cloroetil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,63 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,32 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,74 (t, J=7,5 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,93 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=1,7, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,7 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 23
3-(4-Bromo-2-metilfenil)-7-cloro-6-(2-cloroetil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,17 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,33 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,74 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 24
7-Cloro-6-(2-cloroetil)-3-(2,4-dimetilfenil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) 3,32 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,74 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 25
7-Cloro-6-(2-cloroetil)-3-mesitil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,09 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,35 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,77 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 8,06 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 26
7-Cloro-6-(2-cloroetil)-2-etil-3-mesitil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,99 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,67 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,32 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,74 (t, J=7,7 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 27
2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-oxo-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acetato de etilo
A una solución de la 4-mesitil-3-metil-1H-5-pirazolamina (100 mg) del Ejemplo de Referencia 1 en xileno (5 ml) se añadieron acetilsuccinato de dietilo (0,3 ml) y una cantidad catalítica de ácido 4-toluenosulfónico monohidratado. Bajo calentamiento a reflujo, se agitó la mezcla durante tres horas a la vez que se separaba el agua por destilación con el aparato Dean-Stark. Se enfrió la solución de reacción y se añadió agua a la misma. Se extrajo dos veces la mezcla con acetato de etilo, y se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el compuesto del epígrafe (200 mg) como un material amorfo
amarillo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, J=6,8 Hz, 3H), 2,01 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,81 (s, 2H), 9,84 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 28
2-(7-Cloro-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo
Se añadió oxicloruro de fósforo (1,7 g) al 2-(3-mesitil-2,5-dimetil-7-oxo-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo (120 mg) del Ejemplo de Referencia 27 a temperatura ambiente, seguido por agitación durante una hora bajo calentamiento a reflujo. Después de enfriamiento, se vertió la solución de reacción sobre hielo. Se alcalinizó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del epígrafe (130 mg) como un aceite de color marrón rojizo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,00 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H)
Ejemplo de referencia 29
2-[7-[(1-Etilpropil)amino]-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acetato de etilo
Se añadió 3-aminopentano (0,6 ml) a una solución de 2-(7-cloro-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo (130 mg) en acetonitrilo (5 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua a la misma. Se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el compuesto del epígrafe (84 mg) como un aceite verde.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,58-1,80 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,69 (s, 2H) 3,85 (m, 1H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,11 (br s, 1H). 6,95 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 30
6-(2-Hidroxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,07 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,38-2,41 (m, 1H), 2,52-2,56 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,50 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 11,40 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 31
7-Cloro-6-(2-cloropropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina
Sólido amorfo amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,67 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,00-3,35 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,98 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 32
6-(2-Hidropentil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,26-1,39 (m, 3H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,35 (dd, J=4,4, 13,6 Hz, 1H), 2,59 (dd, J=8,0, 13,6 Hz, 1H), 3,63 (br s, 1H), 4,42 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 11,39 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 33
6-(3-Hidroxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,57 (tt, J=7,6, 7,2 Hz, 2H), 1,93 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,38-3,43 (m, 2H), 4,38 (t, J=5,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 11,40 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 34
3-Bromo-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
Una solución de hidrobromuro de 5-amino-4-bromo-3-metilpirazol (13 g, 51 mmol) y \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (6,8 g, 53 mmol) en etanol (65 ml) se calentó a reflujo durante nueve horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se recogieron los cristales resultantes por filtración, para dar el compuesto del epígrafe (4,6 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,56 (t, J=7,6 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo de referencia 35
3-Bromo-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió oxicloruro de fósforo (3,3 ml) a una solución de 3-bromo-6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (1,0 mg, 3,50 mmol) en N,N-dimetianilina (5 ml), seguido por agitación a 120ºC durante 20 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió la mezcla gota a gota lentamente sobre hielo-agua bajo agitación vigorosa. Después, se agitó la mezcla durante dos horas a la vez que se aumentaba la temperatura gradualmente a temperatura ambiente, seguido por dilución con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se añadió 3-aminopentano (10 ml) a una solución del residuo en acetonitrilo (30 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante tres horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se recogieron los cristales resultantes por filtración, para dar el compuesto del epígrafe (700 mg) como cristales
blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,50-1,68 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,50-5,60 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 36
6-(2-Hidroxietil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
Una solución de 3-amino-5-metilpirazol (25,0 g, 0,26 mol), \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (34,5 g, 0,27 mmol) y ácido acético (5 ml) en tolueno (350 ml) se calentó a reflujo durante tres horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se recogieron los cristales resultantes por filtración y se lavaron con acetato de etilo, para dar el compuesto del epígrafe (48,0 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,29 (s, 31), 2,57 (t, J=6,8 Hz, 211), 3,42 (t, J=6,8 Hz, 211), 5,83 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 37
7-Cloro-6-(2-cloroetil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Una solución de 6-(2-hidroxietil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (10,0 g, 48 mmol) y oxicloruro de fósforo (45 ml, 0,48 mol) en N,N-dimetilanilina (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 120ºC durante una hora. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió la mezcla gota a gota sobre hielo-agua con agitación vigorosa. Se agitó la mezcla durante dos horas a la vez que se aumentaba gradualmente la temperatura a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (6,5 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,54 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,31 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 38
8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Una solución de 7-cloro-6-(2-cloroetil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a-]pirimidina (4,0 g, 16 mmol), 3-aminopentano (40 ml) en acetonitrilo (120 ml) se calentó a reflujo durante nueve horas. Después de evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (3,7 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,07 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,65 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,53-5,63 (m, 1H), 6,02 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 39
8-(1-Etilpropil)-3-yodo-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió N-yodosuccinimida (3,5 g, 15 mmol) a una solución de 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (3,7 g 15 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante una hora. Se añadió agua Hypo, y se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20-40%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (4,37 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,48-1,66 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,48-5,60 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 40
8-(1-Etilpropil)-3-(1-etinil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se agitó a temperatura ambiente durante dos horas una solución de 8-(1-etilpropil)-3-yodo-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (2,0 g, 5,29 mmol), trimetilsililacetileno (0,8 ml, 5,82 mmol), Cl_{2}Pd(PPh_{3})_{2} (0,19 g, 0,26 mmol) y yoduro de cobre(I) (50 mg, 0,26 mmol) en trietilamina (20 ml). Se filtró la solución a través de Celita, y se evaporó el filtrado. Se añadió fluoruro de tetrametilamonio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 6,3 ml, 6,3 mmol) a una solución del residuo en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 10 minutos. Se añadió agua a la misma, y se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (727 mg) como cristales de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,50-1,68 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,67 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,48-5,60 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 41
2-2-[8-(1-Etinilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-1-etinilanilina
Se agitó a temperatura ambiente durante tres horas una solución de 8-(1-etilpropil)-3-(1-etinil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (600 mg, 2,13 mmol), 2-yodoanilina (465 mg, 2,13 mmol), Cl_{2}Pd(PPh_{3})_{2} (75 mg, 0,11 mmol) y yoduro de cobre(I) (20 mg, 0,11 mmol) en trietilamina (6 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml). Se filtró la solución a través de Celita, y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30-50%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (540 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,50-1,70 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,10 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J=9,2 Hz, 2H), 4,33-4,50 (m, 2H), 5,50-5,61 (m, 1H), 6,68 (dd, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,70 (dt, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,07 (dt, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 42
8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-carbaldehído
Se añadió oxicloruro de fósforo (5,5 ml, 60 mmol) a una solución de 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[[3,2-e]pirimidina (5,0 g, 20 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante una hora. Se vertió la solución de reacción lentamente sobre una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50-70%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (6,48 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,50-1,69 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,13 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,48-5,60 (m, 1H), 10,19 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 43
7-Amino-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) a una solución de 4-mesitil-3-metil-1H-5-pirazolamina (2,5 g, 11,61 mmol) y 2-ciano-3-etoxi-2-butenoato de etilo (2,13 g, 11,61 mmol) en etanol (30 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante 18 horas. Se evaporó la mezcla de reacción tal cual. Después, se añadió agua y para neutralizar se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con hielo,. Seguidamente, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (835 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,39 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo de referencia 44
3-Mesitil-2,5-dimetil-7-oxo-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo
Se añadió ácido acético (5 ml) a una solución de 4-mesitil-3-metil-1H-5-pirazolamina (5 g, 23,22 mmol) y 2-acetilmalonato de dietilo (4,7 g, 23,22 mmol) en xileno (40 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante siete horas. Se evaporó la mezcla de reacción tal cual, y se añadió agua a la misma. Después de extraer con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (3 g).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,00 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H), 8,20 (br S, 1H).
Ejemplo de referencia 45
7-Cloro-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo
Se añadieron cinco gotas de N,N-dimetilanilina a una solución de 3-mesitil-2,5-dimetil-7-oxo-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (3 g, 8,49 mmol) en oxicloruro de fósforo (80 g), seguido por calentamiento a reflujo durante cuatro horas. Se añadió la mezcla de reacción a hielo y se agitó durante algún tiempo. Después, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15-30%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (1,94 g).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,97 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,47 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 46
3-Cloro-6-mesitil-2,4,7-trimetil-2H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidina
Se añadió metilhidrazina (1 ml) a una solución de 7-cloro-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (209 mg, 0,562 mmol) en etanol (5 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Se evaporó la mezcla de reacción tal cual. Se añadieron dos gotas de N,N-dimetilanilina a una solución del compuesto crudo resultante en oxicloruro de fósforo (14 g), seguido por calentamiento a reflujo durante cinco horas. Se añadió la mezcla de reacción a hielo, seguido por agitación durante algún tiempo. Después, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 12%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (14 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,28 (s, 3H) 3,87 (s, 3H), 7,01 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 47
7-Ciano-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo
Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (691 mg, 0,592 mmol) y cianuro de cinc (402 mg, 3,25 mmol) a una solución de 7-cloro-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1,1 g, 2,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), seguido por agitación a 150ºC durante cuatro horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (1 g).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,96 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 4,52 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 48
Ácido 3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6,7-dicarboxílico
Se añadió hidróxido de potasio (441 mg, 11,04 mmol) a una solución de 7-ciano-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (800 mg, 2,21 mmol) en etanol (15 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante dos horas. Se evaporó la mezcla de reacción y se añadió agua. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió ácido clorhídrico 2 N para ajustar el pH de la mezcla a pH 1. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, para dar el compuesto del epígrafe (780 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,96 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 3,01 (s, 3H), 7,01 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 354 MH^{+}
Ejemplo de referencia 49
6-(3-Hidroxihexil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona
Se suspendieron 3-amino-4-mesitil-5-metilpirazol (2 g, 9,29 mmol) y 2-acetil-5-propilpropiolactona (2,05 g, 11,1 mmol) en xileno (40 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante 16 horas. Después de enfriamiento, se recogieron los cristales resultantes por filtración, se lavaron con éter dietílico y después se secaron a presión reducida, para dar el compuesto del epígrafe (1,54 g, 4,04 mmol) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,30-1,55 (m, 4H), 1,93 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,30-2,60 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 50
7-Cloro-6-(3-clorohexil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Se disolvió en tolueno (9 ml) 6-(3-hidroxihexil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona (900 mg, 2,36 mmol). Se añadió a la misma cloruro de tionilo (0,18 ml, 2,48 mmol), seguido por agitación a 80ºC durante una hora. Se recogieron los cristales resultantes por filtración, se lavaron con tolueno y después se secaron a presión reducida, para dar un sólido blanco. Se disolvió el sólido en oxicloruro de fósforo (4 ml). Se añadió al mismo N,N-dimetilanilina (0,4 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de evaporar el oxicloruro de fósforo, se añadió agua al residuo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó, para dar el compuesto del epígrafe (850 mg, 2,03 mmol) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,42-1,55 (m, 1H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,99 (s, 6H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 1H), 3,08-3,17 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 6,98 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 51
2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-oxo-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetaldehído
Se añadió gradualmente reactivo Des Martin a una solución de 6-(2-hidroxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona (2,65 g, 8,14 mmol) en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante tres horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución saturada de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano, acetato de etilo al 10%/metanol), para dar el compuesto del epígrafe (1,78 g) como un sólido amorfo amarillo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,01 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 9,64 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 52
4-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-oxo-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)butanoato de etilo
En una corriente de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (900 mg, 22,5 mmol) a una solución de fosfonoacetato de trietilo (5,9 ml, 29,7 mmol) en dimetilformamida (150 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió 2-(3-mesitil-2,5-dimetil-7-oxo-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetaldehído (2,4 g, 7,4 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 25-100%/hexano), para dar un compuesto olefínico (2,5 g). Se disolvió el producto en metanol (200 ml) y se añadió paladio-carbono que contiene agua, seguido por agitación en atmósfera de hidrógeno durante tres días. Después de filtrar a través de Celita, se evaporó la mezcla y se lavó el residuo con éter dietílico, para dar el compuesto del epígrafe (1,2 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,40 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,57 (dd, J=7,6, 9,6 Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 9,02 (br s, 1H)
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Ejemplo de referencia 53
4-(7-(Butil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)butanoato de etilo
Se añadieron oxicloruro de fósforo (11,3 g) y N,N-dimetilanilina (3 gotas) a 4-(3-mesitil-2,5-dimetil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)butanoato de etilo (700 mg, 1,77 mmol), seguido por calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Después de la reacción, se trató con hielo-agua, se neutralizó con carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. El residuo de la reacción resultante se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se añadió n-butilamina (2 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante seis horas. Después de la reacción, se trató con agua, y después se neutralizó con carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-25%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (2,5 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,01 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,28 (dt, J=0,8, 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,55 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,44 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,71-2,76 (m, 2H), 3,74 (dd, J=6,8, 13,2 Hz, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,26 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 54
4-(7-(Butil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-il)-1-butanol
Se añadió una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano gota a gota sobre una solución de 4-(7-(butil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)butanoato de etilo (320 mg, 0,71 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo corriente de nitrógeno, seguido por agitación durante 30 minutos. Después se añadió Celita, se trató la mezcla añadiendo acetato de etilo y agua gota a gota, y las materias insolubles se separaron por filtración. Se extrajo la solución con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, para dar el compuesto del epígrafe (320 mg) como un aceite marrón.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,01 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 3H), 1,72-1,83 (m, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,71-2,76 (m, 2H), 3,60-3,71 (m, 4H), 6,25 (t, J=5,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 55
N-Butil-N-(6-(4-clorobutil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)amina
Se añadieron oxicloruro de fósforo (11,3 g) y N,N-dimetilanilina (3 gotas) a 4-(7-(butil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a-]pirimidin-6-il)-1-butanol (320 mg, 0,78 mmol), seguido por calentamiento a reflujo durante 0,5 horas. Después de la reacción, se trató la mezcla con hielo-agua, se neutralizó con carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-15%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (254 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,60-1,84 (m, 4H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,74 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,60-3,67 (m, 4H), 6,26 (t, J=5,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 56
3-((E)-1-[3-Metil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-5-pirazolil]aminoetiliden)tetrahidro-2-furanona
Se disolvió en etanol (10 ml) 3-amino-2-(2,4,6-triclorofenil)-5-metilpirazol (1 g, 3,62 mmol). Se añadió \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (0,409 ml, 3,80 mmol), seguido por calentamiento a reflujo durante dos días. Después de vaporar el etanol, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (700 mg, 1,80 mmol) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,06 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,85 (t, J=8,0 Hz, 2H), 4,30 (t, J=8,0 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 9,77 (brs, 1H).
Ejemplo de referencia 57
4-Cloro-5-(2-cloroetil)-3,6-dimetil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Se disolvió 3-((E)-1-[3-metil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-5-pirazolil]aminoetiliden)tetrahidro-2-furanona (500 mg, 1,29 mmol) en oxicloruro de fósforo (4 ml), y se calentó a reflujo durante dos horas. Después de evaporar el oxicloruro de fósforo, se añadió agua al residuo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (166 mg, 0,392 mmol) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,66 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,39 (t, J=8,0 Hz, 2H),3,72 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 58
Mesitil-2-metil-4-nitro-1H-imidazol
Se calentó a reflujo durante cuatro horas una solución de 5-bromo-2-metil-4-nitroimidazol (5,0 g, 24 mmol), ácido mesitilbórico (3,96 g, 24 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (1,4 g, 1,2 mmol) e hidróxido de bario octahidratado (19,1 g, 61 mmol) en 2,2-dimetoxietano (150 ml) y agua (25 ml). Después de filtrar a través de Celita, se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se lavaron los cristales resultantes con acetato de etilo, para dar el compuesto del epígrafe (4,17 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,97 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 59
3-(2-Hidroxietil)-8-mesitil-2,6-dimetilimidazo[1,5-a]pirimidin-4-ol
Se agitó a 80ºC durante un día una solución de 5-mesitil-2-metil-4-nitro-1H-imidazol (2,1 g, 8,56 mmol), \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (1,21 g, 9,42 mmol), y polvo de hierro (2,39 g, 42,8 mmol) en etanol (40 ml) y ácido acético (10 ml). Se filtró la mezcla a través de Celita y se evaporó. Se lavaron los cristales resultantes con acetato de etilo, para dar el compuesto del epígrafe (0,95 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,05 (s, 6H), 2,30 (s, 6H), 2,71 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,68 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 60
3-(2-Cloroetil)-8-mesitil-2,6-dimetilimidazo[1,5-a]pirimidin-4-ol
Se añadió cloruro de tionilo (112 ml, 1,54 mmol) a una solución de 3-(2-hidroxietil)-8-mesitil-2,6-dimetilimidazo[1,5-a]pirimidin-4-ol (500 mg, 1,54 mmol) en tolueno (5 ml) a 80ºC, seguido por agitación durante una hora. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se lavaron los cristales resultantes con éter dietílico, para dar el compuesto del epígrafe (360 mg) como cristales de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,15 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,76 (t, J=6,8 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 61
4-Cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2,6-dimetilimidazo[1,5-a]pirimidina
Se calentó a reflujo durante seis horas una solución de 3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2,6-dimetilimidazo[1,5-a]pirimidin-4-ol (200 mg, 0,58 mmol) y N,N-dimetilanilina (0,3 ml) en oxicloruro de fósforo (3 ml). Después de evaporación, se añadió 3-aminopentano (2 ml) a una solución del residuo en acetonitrilo (5 ml), seguido por agitación a 80ºC durante tres horas. Se añadió agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (139 mg) como cristales de color amarillo
pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,08 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,21 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,71 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,92 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 62
4-Cloro-3-(2-cloroetil)-8-yodo-2-metilquinolina
Se disolvieron en etanol (250 ml) 2-yodoanilina (25 g, 114 mmol) y \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (43,8 g, 342 mmol), seguido por calentamiento a reflujo durante dos días. Se separó el disolvente, y se añadió éter dietílico para la cristalización. Se recogieron los cristales por filtración y se secaron a presión reducida, para dar un sólido de color amarillo pálido (28 g). Este sólido se disolvió en oxicloruro de fósforo (60 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante tres horas. Después de evaporar el oxicloruro de fósforo, se añadió agua al residuo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 3%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (19 g, 50,0 mmol) como cristales de color marrón.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,90 (s, 3H), 3,50 (t, J=7,6 Hz, 3H), 3,76 (t, J=7,6 Hz, 3H), 7,28 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 63
1-(1-Etilpropil)-6-yodo-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-c]quinolina
Se disolvió 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-yodo-2-metilquinolina (900 mg, 2,46 mmol) en 3-aminopentano (10 ml), seguido por la adición de ácido p-toluenosulfónico (900 mg). Se selló la mezcla a 200ºC durante seis horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y después se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (450 mg, 1,18 mmol) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,48-1,70 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,08 (t, J=9,6 Hz, 3H), 3,70 (t, J=9,6 Hz, 3H), 4,18-4,26 (m, 1H), 6,92 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J=1,0, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=1,0, 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 64
1-(1-Etilpropil)-6-yodo-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
Se disolvió en tolueno (10 ml) 1-(1-etilpropil)-6-yodo-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (450 mg, 1,18 mmol). Se añadió a la mezcla dióxido de manganeso activado (4,95 g), seguido por calentamiento a 40ºC durante toda la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celita y se lavó con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (334 mg, 0,884 mmol) como un aceite blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,90 (s, 3H), 3,50 (t, J=7,6 Hz, 3H), 3,76 (t, J=7,6 Hz, 3H), 7,28 (t, J=8,0 Hz, 3H), 8,19 (d, J=8,0 Hz, 3H), 8,33 (d, J=8,0 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 65
2-Mesitil-3-nitropiridina
Se calentó a reflujo durante un día una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmol), ácido mesitilbórico (5,65 g, 34,7 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (1,82 g, 1,58 mmol) e hidróxido bario octahidratado (14,9 g, 47,3 mmol) en 2,2-dimetoxietano (150 ml) y agua (25 ml). Se filtró la mezcla a través de Celita, y se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (5,99 g) como aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,95 (s, 6H). 2,32 (s, 3H), 6,92 (s, 2H), 7,51 (dd, J=8,0 Hz, 4,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=4,8 Hz, 1,2 Hz, H).
Ejemplo de referencia 66
2-Mesitil-piridinamina
Se añadió paladio-carbono (10%, 0,6 g) a una solución de 2-mesitil-3-nitropiridina (5,99 g, 23 mmol) en etanol (120 ml), seguido por agitación durante un día en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de Celita y se evaporó, para dar el compuesto del epígrafe (5,2 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,01 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 6,94 (s, 2H), 7,05 (dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,0 Hz, 4,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=4,4 Hz, 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 67
3-1-[(2-Mesitil-3-piridil)amino]etilidentetrahidro-2-furanona
Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (39 mg, 0,20 mmol) a una solución de 2-mesitil-3-piridinamina (3,9 g, 18 mmol) y \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (4,7 g, 37 mmol) en tolueno (80 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante siete días a la vez que se separaba el agua usando el aparato de Dean-Stark. Se evaporó la mezcla, y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico al 60%/acetato de etilo, para dar el compuesto del epígrafe (3,74 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,97 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,25 (dd, J=8,0 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=4,88 Hz, 1,2 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 68
4-Cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metilo [1,7]naftiridina
Se agitó a 120ºC durante una hora una solución de 3-1-[(2-mesitil-3-piridil)amino]etilidentetrahidro-2-furanona (2,0 g, 6,20 mmol) en oxicloruro de fósforo (8,0 ml). Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió lentamente la mezcla gota a gota sobre hielo-agua con agitación vigorosa y se agitó durante una hora a la vez que se aumentaba la temperatura a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-2%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (500 mg) como cristales blancos..
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,87 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,50 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,79 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,96 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J=6,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 69
N-(3-Piridil)carbamato de terc-butilo
Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano 800 ml, 0,80 M) a una solución de 3-aminopiridina (34,2 g, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml), seguido por agitación durante dos horas. Se añadió a la misma una solución de dicarbonato de di-terc-butilo en tetrahidrofurano (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Los cristales resultantes se lavaron con hexano, para dar el compuesto del epígrafe (55,0 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,52 (s, 9H), 6,85 (br s, 1H), 7,24 (ddd, J=8,4 Hz, 4,8 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,95-8,04 (m, 1H), 8,28 (dd, J=4,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=2,8 Hz, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 70
N-(4-Yodo-3-piridil)carbamato de terc-butilo
Se añadió N-butillitio (solución 1,6 M en hexano, 400 ml, 0,64 mol) a una solución de N-(3-piridil)carbamato de terc-butilo (51,8 g, 0,27 mol) y tetrametiletilendiamina (96,6 ml, 0,64 ml) en éter dietílico (1,5 litros) a -78ºC, seguido por agitación a -20ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar a -78ºC de nuevo, se añadió una solución de yodo (94,8 g, 0,37 mol) en éter dietílico (200 ml) y se agitó durante un día a la vez que se aumentaba la temperatura a temperatura ambiente. Se añadió agua, se extrajo con éter dietílico, y la capa orgánica se lavó con agua Hypo y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Los cristales resultantes se lavaron con hexano, para dar el compuesto del epígrafe (53,0 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54 (s, 9H), 6,67 (br s, 1H), 7,69 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 71
N-(4-Mesitil-3-piridil)carbamato de terc-butilo
Se calentó a reflujo durante seis horas una solución de N-(4-yodo-3-piridil)carbamato de terc-butilo (20,0 g, 62 mmol), ácido mesitilbórico (10,2 g, 62 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (3,6 g, 3,12 mmol), hidróxido de bario octahidratado (49,3 g, 47,3 mmol) en 1,2-dimetoxietano (400 ml) y agua (67 ml). Se filtró la mezcla a través de Celita, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, para dar el compuesto del epígrafe (que contiene 22,3 g de impurezas) como cristales de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (s, 9H), 1,95 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 5,95 (br s, 1H), 6,97 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 72
4-Mesitil-3-piridinamina
Se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (100 ml) a una solución de N-(4-mesitil-3-piridil)carbamato de terc-butilo (19,5 g, 62 mmol) en acetato de etilo (100 ml) seguido por agitación durante una hora. Se neutralizó la solución con una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (500 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,53 (br s, 2H), 6,88 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 8,06 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 73
3-1-[(4-Mesitil-3-piridil)amino]etilidentetrahidro-2-furanona
Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,2 g, 1,18 mmol) a una solución de 4-mesitil-3-piridinamina (5,0 g, 24 mmol) y \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (6,0 g, 47 mmol) en tolueno (100 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante tres días a la vez que se separaba el agua usando un aparato de Dean-Stark. Se evaporó la mezcla, y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico al 60%/acetato de etilo, para dar el compuesto del epígrafe (6,0 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,97 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 4,27 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,44 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 74
4-Cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,5]naftiridina
Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de 3-1-[(4-mesitil-3-piridil)amino]etilidentetrahidro-2-furanona (2,0 g, 6,20 mmol), oxicloruro de fósforo (5,8 ml, 6,2 mmol), N,N-dimetilanilina (98 ml, 0,78 mmol) y cloruro de trietilmetilamonio (0,94 g, 6,20 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió la solución lentamente gota a gota sobre hielo-agua con agitación vigorosa. Se agitó la mezcla durante una hora a la vez que se aumentaba la temperatura a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (500 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,87 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,52 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,82 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,45 (d, J=4,4 Hz, 1H), 9,04 (d, J=4,4 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 75
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,5]naftiridina
Se agitó a 200ºC durante cuatro horas en un tubo sellado una solución de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,5]naftiridina (150 mg, 0,42 mmol) en 3-aminopentano (7,5 ml). Después de evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30-50%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (50 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,55-1,70 (m, 4H), 1,92 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,08 (t, J=9,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J=9,6 Hz, 2H), 5,86-5,98 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,14 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J=4,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 76
1-Mesitil-2-metil-1-nitrobenceno
Se calentó a reflujo durante seis horas una solución de 2-bromo-6-nitrotolueno (10,0 g, 46 mmol), ácido mesitilbórico (8,3 g, 51 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (2,7 g, 2,31 mmol) e hidróxido de bario octahidratado (21,9 g, 69 mmol) en 2,2-dimetoxietano (300 ml) y agua (50 ml). Se filtró la mezcla a través de Celita, y se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-1%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (11,0 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,90 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,96 (s, 2H), 7,28 (dd, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, H).
Ejemplo de referencia 77
3-Mesitil-2-metilanilina
Se añadió paladio-carbono (10%, 1,1 g) a una solución de 1-mesitil-2-metil-3-nitrobenceno (11,0 g, 43 mmol) en etanol (220 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante un día en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de Celita y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (8,2 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,80 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,60-3,75 (br s, 2H), 6,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 7,08 (t, J=7,6 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 78
3-[1-(3-Mesitil-2-metilanilino)etiliden]tetrahidro-2-furanona
Se calentó a reflujo durante tres días una solución de 3-mesitil-2-metilanilina (5,0 g, 22 mmol) y \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (14,2 g, 0,11 mol) en etanol (100 ml). Se evaporó la mezcla, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (7,08 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,88 (s, 3H), 1,90 (s, 9H), 2,33 (s, 3H). 2,92 (t, J=8,0 Hz, 2H), 4,36 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,04 (dd, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 79
4-Cloro-3-(2-cloroetil)-7-mesitil-2,8-dimetilquinolina
Se agitó a 120ºC durante dos horas una solución de 3-[1-(3-mesitil-2-metilanilino)etiliden]tetrahidro-2-furanona (2,0 g, 5,96 mmol) en oxicloruro de fósforo (5,6 ml). Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió la mezcla lentamente gota a gota sobre hielo-agua con agitación vigorosa, y se agitó la mezcla durante una hora a la vez que se aumentaba la temperatura gradualmente a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-5%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (210 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,90 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,52 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 1H)1, 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 80
3-[1-(3-Yodoanilino)etiliden]tetrahidro-2-furanona
Se calentó a reflujo durante siete días una solución de 3-yodoanilina (5,0 g, 23 mmol), \alpha-acetil-\gamma-butirolactona (14,6 g, 0,11 mol) en etanol (100 ml). Se evaporó la mezcla, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (7,54 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03 (s, 3H), 2,90 (t, J=8,0 Hz, 2H), 4,36 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 2H), 9,96 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 81
4-Cloro-3-(2-cloroetil)-7-yodo-2 metilquinolina
Se calentó a reflujo durante dos horas una solución de 3-[1-(3-yodoanilino)etiliden]tetrahidro-2-furanona (3,0 g, 9,12 mmol) en oxicloruro de fósforo (8,5 ml). Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió la solución lentamente gota a gota sobre hielo-agua con agitación vigorosa. Se agitó la mezcla durante una hora a la vez que se aumentaba la temperatura gradualmente a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno al 50%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (821 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,82 (s, 3H), 3,46 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,83 (dd, J=8,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J=1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 82
1-(1-Etilpropil)-7-yodo-4-mesitil-2,3-dihidro-1H-1-pirrolo[3,2-c]quinolina
Se agitó a 200ºC durante ocho horas en un tubo sellado una solución de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-7-yodo-2-metilquinolina (300 mg, 0,82 mmol) en 3-aminopentano (10,0 ml). Se evaporó la mezcla, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-70%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (39 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,68-1,86 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 3,12 (t, J=9,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J=9,6 Hz, 2H), 4,33-4,82 (m, 1H), 7,66 (dd, J=9,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,89 (d, J=1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 83
1-(1-Etilpropil)-7-yodo-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
Se añadió dióxido de manganeso activado (45 mg, 0,51 mmol) a una solución de 1-(1-etilpropil)-7-yodo-4-mesitil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (39 mg, 0,10 mmol) en tolueno (4,0 ml) y cloruro de metileno (4,0 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante un día. Se filtró la mezcla a través de Celita y se evaporó, para dar el compuesto del epígrafe (32 mg) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,90-2,12 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 4,92-5,00 (m, 1H), 6,83 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J=1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 8-(1-etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se calentó a reflujo durante una hora una solución de 7-cloro-6-(2-cloroetil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1,5 g, 4,14 mmol) y 3-aminopentano (3 ml) en metil-etil-cetona (15 ml). Se añadió a la misma 3-aminopentano (6 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante 4,5 horas adicionales. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-50%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (1,02 g) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J=4,8 Hz, 6H), 1,54-1,70 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,08 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J=7,8 Hz, 2H), 5,60-5,69 (m, 1H), 6,94 (s, 2H).
La 8-(1-etilpropil)-3-mesitil-2,5-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (1,02 g, 2,71 mmol) mencionada antes se disolvió en éter, y se añadió lentamente una solución 1 molar de cloruro de hidrógeno en éter (2,71 ml). Se recogieron los cristales resultantes por filtración, se lavaron con éter y se secaron, para dar el compuesto del epígrafe (1,09 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,64 (dq, J=6,0, 7,6 Hz, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,08 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,64 (quint, 6,0 Hz 1H), 6,93 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 377 MH^{+}
Según el método descrito en el anterior Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2 a 65.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 8-butil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,38 (tq, J=7,2, 8,0 Hz, 2H)1, 1,75 (tt, J=8,0, 7,2 Hz, 2H), 1,93 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,10 (t, J=8,8 Hz, 2H)., 4,10 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,29 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 363 MH^{+}
Ejemplo 3 Hidrocloruro de N-5-[2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-4-metil-2-piridil-N,N-dimetilamina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, J=6,8 Hz, 6H), 1,20-1,70 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,17 (br s, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,95 (t, J=9,6 Hz, 2H), 5,91-6,01 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 8,00 (s, 1H).
Ejemplo 4 Hidrocloruro de N-5-[8(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-4-metil-2-piridil-N,N-dimetilamina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89-1,05 (m, 6H), 1,50-1,85 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,94 (t, J=7,6 Hz, 2H), 5,71-5,85 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).
Ejemplo 5 8-Ciclopentil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco grisáceo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65-1,82 (m, 6H), 1,92-2,06 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,06 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,78 (t, J=9,2 Hz, 2H), 6,04-6,15 (m, 1H), 6,94 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 375 MH^{+}
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2]-pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta 0,88 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,22-1,36 (m, 4H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 2H), 1,93 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,12 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,99 (t, J=8,4 Hz, 2H), 5,82-5,90 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 12,79 (br s, 1H).
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 7 4-[2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil]morfolina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,01 (s, 61H), 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,59 (br s, 4H), 2,73 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,10 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,85 (J=9,2 Hz, 2H), 4,36 (t, J=6,4 Hz, 2H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-3-(3-metil-2-naftil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93-1,10 (m, 6H), 1,55-1,87 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,10-3,27 (m, 2H), 3,87-4,05 (m, 2H), 5,88 (br s, 1H), 7,33-7,48 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,73-7,83 (m, 3H).
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 2,5-dimetil-3-(3-metil-2-naftil)-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 0,93-1,05 (m, 6H), 1,23-1,78 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,10-3,23 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,00-6,10 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,73-7,83 (m, 3H).
Ejemplo 10
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(2,2,6,6-tetrametil-4-pipiridil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21 (S, 6H), 1,42 (s, 6H), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,85 (dd, J=12,0, 2,8 Hz, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,05 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,75 (t, J=9,2 Hz, 2H), 6,20 (tt, J=12,0, 2,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 446 MH^{+}
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 8-isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo-[3,2-e]pirimidina
Sólido blanco grisáceo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (d, J=6,8 Hz, 61H), 1,93 (s, 61H), 2,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,08 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,08 (t, J=8,4 Hz, 2H), 5,93 (hept., J=6,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 12,69 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 349 MH^{+}
Ejemplo 12
(Comparativo)
9-(1-Etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,60-1,73 (m, 4H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,68 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,32 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,04-6,12 (m, 1H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 13 8-(1-Etilpropil)-mesitil-2,5,7-trimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,82 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,13 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, J=5,6 Hz, 3H), 1,60-1,90 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,34-3,62 (m, 1H), 4,07-4,22 (m, 1H), 5,45 (br s, 1H), 6,93 (s, 2H).
Ejemplo 14 3-(4-Bromofenil-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). 3,10 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,55-5,70 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,6 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 415 MH^{+}
Ejemplo 15 3-(4-Bromofenil-8-[1-(metoximetil)propil]-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]-pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,58-1,78 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,09 (dd, J=3,7, 8,4 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,51 (dd, J=4,3, 10,4 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=7,6, 10,4 Hz, 1H), 3,69-3,91 (m, 2H)., 5,88-6,04 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Ejemplo 16 3-(4-Bromofenil)-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,22-1,44 (m, 4H), 1,45-1,65 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,80-5,91 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,6 Hz, 2H).
Ejemplo 17 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,50-1,73 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,05 (t, J=9,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J=9,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,60-5,73 (m, 1H), 6,24 (s, 2H).
Ejemplo 18 8-[1-(Metoximetil)propil]-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidi-na
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,03 (dd, J=3,0, 7,2 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=3,0, 7,2 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,55 (dd, J=4,4, 10,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=6,7, 10,4 Hz, 1H), 3,68-3,88 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,85-6,00 (m, 1H), 6,24 (s, 2H).
Ejemplo 19 2,5-Dimetil-8-(1-propilbutil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,26-1,64 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,03 (t, J=9,1 Hz, 2H), 3,64 (t, J=9,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,80-5,92 (m, 1H), 6,24 (s, 2H).
Ejemplo 20 3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-il-8-(1-etilpropil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,50-1,71 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,58-5,73 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=1,6, 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 21 3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 0,92 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,24-1,44 (m, 4H), 1,45-1,68 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,08 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,80-5,94 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=1,7 Hz, 1H).
Ejemplo 22 8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-3-fenil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristal de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,50-1,66 (m, 4H). 2,35 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,10 (t, J=9,1 Hz, 2H), 3,68 (t, J=9,1 Hz, 2H), 5,60-5,74 (m, 1H), 7,20 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,76 (dd, J=1,2, 8,3 Hz, 2H).
Ejemplo 23 2-Etil-8-(1-etilpropil)-3-mesitil-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,15 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,53-1,72 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,51 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,08 (t, J=9,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J=9,1 Hz, 2H), 5,60-5,75 (m, 1H), 6,92 (s, 2H).
Ejemplo 24 Hidrocloruro de 8-(terc-butil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,83 (s, 9H), 2,03 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,07 (t, J=7,9 Hz, 2H), 4,27 (t, J=7,9 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 363 MH^{+}
Ejemplo 25 3-Mesitil-2,5,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,08 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J=9,2 Hz, 2H), 6,94 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 321 MH^{+}
Ejemplo 26 Hidrocloruro de 8-bencil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 2,05 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,14 (t, J=9,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J=9,0 Hz, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,32-7,47 (m, 5H).
MS (ESI) m/z 397 MH^{+}
Ejemplo 27 Hidrocloruro de 3-Mesitil-8-(2-metoxietil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,18 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,82 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,23 (t, J=9,2 Hz, 2H), 4,55 (t, J=4,8 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 365 MH^{+}
Ejemplo 28 Hidrocloruro de 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-propil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,88 (tq, J=7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,21 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,13 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,34 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 349 MH^{+}
Ejemplo 29
(Comparativo)
8-(1-Etilpropil)-2-ciclopropil-3-mesitil-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina Ejemplo 30 4-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]benzonitrilo
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,51-1,73 (in, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,12 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,55-5,71 (m, 1H), 7,66 (dd, J=1,8, 6,8 Hz, 2H), 7,99 (dd, J=1,8, 6,8 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 360 MH^{+}
Ejemplo 31 4-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]benzamida
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,50-1,75 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,11 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,60-5,73 (m, 1H), 7,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,6 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 378 MH^{+}
Ejemplo 32 Hidrocloruro de 8-(Etilpropil)-3-mesitil-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2]pirimidina
Cristales de color rosa
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,77-2,00 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 4,07-4,18 (m, 2H), 5,90-6,04 (m, 1H), 7,13 (s, 2H), 8,03 (s, 1H).
Ejemplo 33 Hidrocloruro de 3-(2,4-diclorofenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=6,4 Hz, 3H), 1,00 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,55-1,82 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,87-4,00 (m, 2H), 5,74-5,87 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,53 (s, 1H).
Ejemplo 34 Hidrocloruro de 3-(2,4-diclorofenil)-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92-1,01 (m, 6H), 1,18-1,72 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,15 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J=9,2 Hz, 2H), 6,00 (quint, 6,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,53 (s, 1H).
Ejemplo 35 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-nonil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e-]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,15-1,52 (m, 12H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,16 (br s, 2H), 4,09 (br s, 2H), 4,36 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 36 Hidrocloruro de 8-ciclopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04-1,14 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,10 (t, J=8,9 Hz, 2H), 3,94 (t, J=9,2 Hz, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 6,98 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 347 MH^{+}
Ejemplo 37 Hidrocloruro de 8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,02 (s, 61H), 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,19 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,45 (q, J 7,2 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 335 MH^{+}
Ejemplo 38 Hidrocloruro de 8-(ciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,46 (dd, J=10,3, 3,8 Hz, 2H), 0,72 (dd, J=11,0, 3,8 Hz, 2H), 1,18-1,26 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,21 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,22 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,32 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 361 MH^{+}
Ejemplo 39 3-mesitil-8-(3-metoxipropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,08 (tt, J 7,2, 5,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,13 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,55 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,39 (t, J=0,2 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 379 MH^{+}
Ejemplo 40 Hidrocloruro de 3-mesitil-8-[1-(metoximetil)propil]-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,05 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,68-1,84 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,80-4,40 (m, 4H), 6,06-6,14 (m, 1H), 6,98 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 393 MH^{+}
Ejemplo 41 3-(2-Clorofenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,55-1,72 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,68 (br S, 1H), 7,23 (ddd, J=1,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J=1,6, 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=1,2, 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 42 3-(2-Clorofenil)-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,28-1,45 (m, 4H), 1,46-1,66 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,08 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,86 (br S, 1H), 7,23 (ddd, J=1,2, 7,2, 8,0 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J=1,2, 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 43 Hidrocloruro de 8-butil-3-mesitil-2,5,7-trimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,62-1,74 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 1H), 1,93 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,65-2,76 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 1H), 3,73-3,83 (m, 1H), 4,52 (br s, 1H), 4,66-4,80 (m, 1H), 7,00 (s, 2H).
Ejemplo 44 Hidrocloruro de 3-mesitil-8-(2-metoxietil)-2,5,7-trimetil-7,5-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,42 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,929 (s, 3H), 1,933 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,72 (dd, J=4,8 Hz, 16,4, 11H), 3,28 (s, 3H), 3,35 (dd, J=10,4, 15,6 Hz, 1H), 3,63-3,79 (m, 2H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 12,84 (br s, H11).
Ejemplo 45 Hidrocloruro de 8-cicloheptil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro)-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54-1,89 (m, 10H), 2,03 (s, 6H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,07 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,86-5,92 (m, 1H), 6,98 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 403 MH^{+}
Ejemplo 46 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(2-piridilmetil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirimidina
Cristales de color marrón pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,20 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,40 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 7,89 (t, J=6,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J=3,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 398 MH^{+}
Ejemplo 47 Hidrocloruro de 8-ciclohexil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46-1,68 (m, 4H), 1,74-2,10 (m, 6H), 2,03 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,14 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,07 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,61-5,72 (m, 1H), 6,98 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 389 MH^{+}
Ejemplo 48 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(2-metilciclohexil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales grises
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95-1,14 (d x 2, J=7,2, 6,4 Hz, 3H), 1,23-2,00, 2,55-2,63 (m, 9H), 2,00-2,09 (s x 3, 6H), 2,13-2,20 (s x 2, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63-2,69 (s x 2, 3H), 3,08-3,20 (m, 2H), 3,93-4,18 (m, 2H), 5,49-5,58 (m, 1H), 6,98 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 403 MH^{+}
Ejemplo 49 3-(2,4-dimetoxifenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,51-2,70, (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,07 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,66 (t, J=9,6 Hz, 2H), 3, 78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,65 (br s, 1H), 6,56 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=2,8, 10,8 Hz, 1H), 7,36 (d. J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 50 Hidrocloruro de 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-3-(2-metilfenil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,85-3,97 (m, 2H), 5,78-5,92 (m, 1H), 7,17-7,40 (m, 4H).
Ejemplo 51 Hidrocloruro de 2,5-dimetil-3-(2-metilfenil)-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,98 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,15 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,93 (t, J=8,4 Hz, 2H), 6,03 (quint, J=6,0 Hz, 1H), 7,15-7,40 (m, 4H).
Ejemplo 52 Hidrocloruro de 8-[1-(metoximetil)propil]-2,5-dimetil-3-(2-metilfenil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00-1,08 (m, 3H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,19 (d, J=3,6 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,10-3,19 (m, 2H), 3,38 (d, J=3,2 Hz, 3H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,93-4,17 (m, 2H), 6,05-6,18 (m, 1H), 7,15-7,38 (m, 4H).
Ejemplo 53 3-(4-Cloro-2-metoxifenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,50-1,70 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,06 (t, J=9,6 Hz, 2H), 3,65 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,66 (br s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 54 3-(3-Clorofenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3, 2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,52-1,74 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,10 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,65 (br S, 1H), 7,16 (ddd, J=1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=1,6, 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 55 3-(4-Clorofenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,10 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,65 (br S, 1H), 7,37 (ddd, J=2,0, 2,8, 8,4 Hz, 2H), 7,72 (ddd, J=2,0, 2,4, 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo 56 3-(2,6-Dimetilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazol[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,56-1,72 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,08 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,66 (br s, 1H), 7,07-7,18 (m, 3H).
Ejemplo 57 Hidrocloruro de 3-(2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (t, J=6,4 Hz, 6H), 1,18-1,38 (m, 4H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,12 (br S, 2H), 3,96 (br S, 2H), 5,84 (br S. 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 1H).
Ejemplo 58 Hidrocloruro de N-[2-(3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil]-N,N-dimetilamina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 3,24 (br S, 2H), 3,74 (br S, 2H), 4,31 (br S, 2H), 4,90 (br S, 2H), 6,95 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 378 MH^{+}
Ejemplo 59 Hidrocloruro de 3-(3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)-1-propanol
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, 6H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,14-3,28 (m, 2H), 3,73 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,46 (t, J=6,0 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 365 MH^{+}
Ejemplo 60 3-(4-Bromo-2-metilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88-1,02 (m, 6H), 1,52-1,74 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,58-5,70 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 61 Hidrocloruro de 8-butil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo [3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95-1,12 (m, 6H), 1,36-1,56 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,83 (br s, 1H), 3,29 (br s, 1H), 3,69 (br s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,98 (br s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 62 Hidrocloruro de 3-mesitil-8-(2-metoxietil)-2,5-dimetil-7-propil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Polvo de color blanco amarillento pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,34-1,50 (m, 2H), 1,61-1,77 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,76-2,86 (m, 1H), 3,23-3,25 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,51 (br s, 1H), 5,25-5,38 (m, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 63 3-Mesitil-8-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimideno
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,01 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,07 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 6H), 3,67 (dd, J 10,0, 4,8 Hz, 2H), 3,78 (dd, J=10,0, 6,8 Hz, 2H), 3,92 (t, J=9,2 Hz, 2H), 6,17-6,27 (m, 1H), 6,93 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 64 Hidrocloruro de 3-(2,4-dimetilfenil)-8-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimideno
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,15 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,77-3,85 (m, 2H), 4,19 (t, J=9,2 Hz, 2H), 6,25-6,33 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 395 MH^{+}
Ejemplo 65 Hidrocloruro de 3-(2,4-dimetilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,17 (br s, 2H), 3,94 (br s, 2H), 5,87 (br s, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,17 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 363 MH^{+}
Ejemplo 66
(Comparativo)
8-(1-Etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimiden-7-ona
Se añadió agua (7 mg) a una solución de terc-butóxido de potasio (43 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió gota a gota una solución de 2-[7-[(1-etilpropil)amino]-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acetato de etilo (84 mg) obtenida en el Ejemplo de Preparación 30 en tetrahidrofurano (5 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Se ajustó la mezcla de reacción a aproximadamente pH 5 con ácido acético, se extrajo dos veces con acetato de etilo, y después se lavó dos veces con salmuera. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente, para dar 23 mg de ácido carboxílico, (ácido 2-[7-[(1-etilpropil)amino]-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acético). Se añadió cloruro de metileno (5 ml) al ácido carboxílico, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSC) (12 mg) y después se añadió sucesivamente una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Después de separar el disolvente, se añadió agua y se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía de columna de sílice, para dar el compuesto del epígrafe (20 mg) como cristales de color rojo
oscuro.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). 4,02-4,25 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 67 8-(1-Etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se calentó a 200ºC durante 15 horas una solución de 8-(1-etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (468 mg, 1,24 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (10 ml). Se añadió agua a la solución de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente, y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (168 mg, 36%) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,80-2,08 (m, 4H), 2,04 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,88-6,02 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Según el método descrito en el anterior Ejemplo 67, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 68-71.
Ejemplo 68 8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color rosa pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,76-2,04 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,75 (s, 61H), 3,87 (s, 3H), 5,85-6,03 (m, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,55 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J=3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 69 Hidrocloruro de 3-(2,4-diclorofenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,79 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,70-1,99 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 5,79-5,97 (m, 1H), 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=2,2, 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 70 Hidrocloruro de 3-(2,4-diclorofenil)-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,06-1,22 (m, 2H), 1,24-1,40 (m, 2H), 1,77-1,92 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 6,06-6,23 (m, 1H), 6,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,0, 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 71 3-(4-Bromofenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,76-2,06 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 5,87-6,02 (m, 1H), 6,65 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8,6 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 413 MH^{+}
Ejemplo 72 3-Mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) a una mezcla de 8-bencil-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (4,7 g) que es un compuesto libre del compuesto preparado en el Ejemplo 26, paladio-carbono que contiene 5% de agua (3,0 g) y etanol (300 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante dos días en atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar a través de Celita, se evaporó el filtrado, que se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se filtró el sólido resultante, y se disolvió en una solución mezcla de diclorometano, metanol y acetato de etilo. Después de separar por filtración la materia insoluble, se purificó la mezcla por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-67%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe como cristales blancos (2,6 g). Se recuperó 1,0 g de materia prima.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,21 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,95 (br s, 1H), 6,95 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 307 MH^{+}
Ejemplo 73 3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió terc-BuOK 1,0 M en THF (0,29 ml, 0,29 mmol) a una solución de 3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (80 mg, 0,261 mmol) preparada en el Ejemplo 72 en THF (4 ml), que estaba a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó el disolvente. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (50 mg, 63%) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,05 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 6,63 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 11,1 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 305 MH^{+}
Ejemplo 74 1-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)-1-butanona
Se añadió trietilamina (0,091 ml, 0,652 mmol) a una solución de 3-mesitil-2,5-dimesitil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (100 mg, 0,326 mmol) que se preparó en el Ejemplo 71 en diclorometano (4 ml). Se añadió cloruro de butirilo (0,037 ml, 0,358 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, seguido por agitación durante dos horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y después se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente, y se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice (7 g), para dar el compuesto del epígrafe (52 mg, 42%) como un aceite de color amarillo pálido a partir de una fracción de acetato de etilo-hexano (1:4 v/v).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,71-1,86 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,99 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,0 Hz, 2H), 4,38 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 75 8-(Butilsulfonil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió trietilamina (0,091 ml, 0,652 mmol) a una solución de 3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (100 mg, 0,326 mmol) preparada en el Ejemplo 72 en diclorometano (5 ml). Se añadió cloruro de butanosulfonilo (0,047 ml, 0,358 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, seguido por agitación durante dos horas. Se añadió agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó el disolvente. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el compuesto del epígrafe (38 mg, 27%) como cristales blancos a partir de una fracción de acetato de etilo-hexano (1:4 v/v).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,17 (t, J=8,2 Hz, 2H), 4,34 (t, J=7,9 Hz, 2H) 4,44 (t, J=8,2 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H)
MS (ESI) m/z 427 MH^{+}
Ejemplo 76 4-[8-1-Etilpropi)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]benzonitrilo
Se añadió CuCN (585 mg, 6,53 mmol) a una solución de 3-(4-bromofenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (1,5 g, 3,63 mmol) que se preparó en el Ejemplo 14 en N-metil-2-pirrolidinona, seguido por agitación bajo calentamiento a reflujo durante seis horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió agua a la solución de reacción. Se recogió por filtración el sólido resultante y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (100 g), para dar el compuesto del epígrafe (332 mg, 25%) como un polvo de color amarillo pálido a partir de una fracción de acetato de etilo-hexano (1:2 v/v).
Ejemplo 77
(Comparativo)
2-Cloro-2-(2-furil)-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,22 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,25 (br s, 1H).
Ejemplo 78
(Comparativo)
N5-(2-Piridilmetil)-2-(2-furil)-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina Ejemplo 79 8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-3-(4-metil-1,3-benzodioxol-5-il)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84-1,04 (m, 6H), 1,50-1,70 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,08 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,58-5,72 (m, 1H), 5,97 (d, J=9,5 Hz, 2H), 6,71 (dd, J=7,9, 0,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 393 MH^{+}
Ejemplo 80 8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-3-(4-metil-1,3-benzodioxol-5-il)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, J 7,3 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,76-2,05 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 6,00 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,88-6,04 (m, 1H), 6,60 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 81 2,5-Dimetil-3-(4-metil-1,3-benzodioxol-5-il)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,12 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 6,01 (d, J=9,7 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,77 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Ejemplo 82 3-Mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,06 (s, 6H), 2,32 (d, J=1,1 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 11,50 (s, 1H).
Ejemplo 83 3-Mesitil-2,5,8-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,40 (s, 3H), 6,52 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 319 MH^{+}
Ejemplo 84 Hidrocloruro de 8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
MS (ESI) m/z 333 MH^{+}
Ejemplo 85 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
MS (ESI) m/z 347 MH^{+}
Ejemplo 86 Hidrocloruro de 8-butil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2 e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
MS (ESI) m/z 361 MH^{+}
Ejemplo 87 2-[8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-5-metilfenol
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,56-1,70 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,10 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,71 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,61-5,63 (m, 1H)., 6,77 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 6,90 (br s, 1H), 7,28 (d, J=7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 88 3-Mesitil-2,5,7,8-tetrametil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,34 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 89 2-(8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilfenil-metil-éter
Sólido amorfo amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85-0,90 (m, 6H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,88-6,03 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,83 (d, J=3,2 Hz, 1H).
Ejemplo 90 Hidrocloruro de 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-pentil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
MS (ESI) m/z 375 MH^{+}
Ejemplo 91 Hidrocloruro de 8-hexil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 389 MH^{+}
Ejemplo 92 Hidrocloruro de 8-heptil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 403 MH^{+}
Ejemplo 93 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (td, J=4,8 Hz, 2,8 Hz, 6H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,90-6,02 (m, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 441 MH^{+}
Ejemplo 94
(Comparativo)
2-Ciclobutil-8-(1-etilpropil)-3-mesitil-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,60-1,70 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,29-2,40 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,08 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,29 (q, J=8,4 Hz, 1H), 3,69 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,91 (s, 2H).
Ejemplo 95 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-fenil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 6,71 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,60-7,66 (m, 2H).
Ejemplo 96 8-(2-Etilfenil)-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30-2,44 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 6,69 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,36 (dd, J=7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,50 (dd, J=7,2, 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 97 8-(2,6-Dimetilfenil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color rojo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,70 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=7,6, 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 98 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,05-1,20 (m, 4H), 1,80-1,94 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,12-6,20 (m, 1H), 6,58 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 99
(Comparativo)
2-Ciclopropil-8-(1-etilpropil)-3-mesitil-5-metil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84-0,92 (m, 8H), 1,01-1,03 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 4H), 2,11 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 5,75-5,90 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H).
Ejemplo 100 8-(1-Etilpropil)-3-mesitil-5-metil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 5,88-6,00 (m, 1H), 6,64 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,87 (s, 1H).
Ejemplo 101 2-Etil-8-(1-etilpropil)-3-mesitil-5-metil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,80-2,01 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 5,90-6,10 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 102 8-(2,3-Dihidro-1H-2-idenil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,04 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,33 (dd, J=4,8, 16,4 Hz, 2H), 3,72 (dd, J=8,0, 16,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,96-7,00 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 4H).
Ejemplo 103 N-5-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-pirimidin-3-il)-4-metil-2-piridil-N,N-dimetilamina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,80-2,02 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 5,90-6,02 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplo 104 3-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta . 0,95 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,53-1,74 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J9,2 Hz, 2H), 5,56-5,70 (m, 1H), 7,25 (s, 2H).
Ejemplo 105
3-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo [3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,70-2,10 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,82-6,04 (m, 1H), 6,61 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H).
Ejemplo 106 4-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilbenzaldehído
Sólido amorfo amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,52-1,74 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,10 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J=9,1 Hz, 2H), 5,56-5,71 (m, 1H), 7,62 (s, 2H), 9,98 (s, 1H).
Ejemplo 107 1-4-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilfenil-1-eta-nona
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,50-1,74 (m, 4H), 2,13 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,55-5,72 (m, 1H), 7,71 (s, 2H).
Ejemplo 108 1-4-[8-(Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilfenil-1-etanona
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,80-2,08 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,88-6,02 (m, 1H), 6,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H).
Ejemplo 109 8-(1-Etilpropil)-3-(4-isopropenil-2,5-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,80-2,09 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,07 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,86-6,06 (m, 1H), 6,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 22H).
Ejemplo 110 2-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[1,3-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilfenol
Sólido amorfo blanco amarillento
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85-0,90 (m, 6H), 1,80-1,92 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,33 (s, 33H), 2,34 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 5,93 (br s, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,89 (d, J=3,2 Hz, 1H).
Ejemplo 111 2-(3-Mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-metil-éter
Cristales de color marrón amarillento
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,89 (t, J=5,66 Hz, 2H), 4,87 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,92 (s, 2H).
Ejemplo 112 Metanosulfonato de 2-(8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilfenilo
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,81-0,91 (m, 6H), 1,80-1,94 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,95 (br S, 1H), 6,61 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=4,0 Hz, 1H).
Ejemplo 113 Hidrocloruro de 8-bencil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color blanco grisáceo
MS (ESI) m/z 395 MH^{+}
Ejemplo 114 Hidrocloruro de 3-(2-bromo-4,6-dimetilfenil)-8-(2-metoxietil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[1,2-e]pirimidina
Cristales blancos
ESI) m/z 427, 429 MH^{+}
Ejemplo 115 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(2-piridilmetil)-8H-pirazolo[1,5-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,92 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 6,23 (s, 2H), 6,89 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,32 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=7,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=7,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J=4,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 396 MH^{+}
Ejemplo 116 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(3-piridilmetil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[2,5-d]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
MS (ESI) m/z 396 MH^{+}
Ejemplo 117 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(4-piridilmetil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
MS (ESI) m/z 396 MH^{+}
Ejemplo 118 2-(2-(8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilfenoxi)acetato de etilo
Cristales de color blanco amarillento
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85-0,91 (m, 6H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,79-1,93 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,45 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J=16,0 Hz, 1H), 5,98 (br S, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,58 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 6,84 (s, 1H).
Ejemplo 119 1-(2-(8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilfenoxi)-2-metil-2-propanol
Sólido amorfo amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,91 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,85-2,03 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,80 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,98 (br S, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,85 (d, J=3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 120 Cianuro de (2-(8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilfenoxi)metilo
Cristales de color naranja pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,79-1,92 (m, 2H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,94 (br S, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H).
Ejemplo 121 2-(2-(8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilfenoxi)acetamida
Sólido amorfo amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,876 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,880 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,80-1,92 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,39 (d, J=16,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J=16,4 Hz, 1H), 5,46 (br s, 1H), 5,96 (br s, 1H), 6,61 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,88 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,32 (br s, 1H).
Ejemplo 122 (2,4-Dimetoxi-6-metilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,80-2,02 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,90-6,02 (m, 1H), 6,43 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J=3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 123 Hidrocloruro de 3-(2-bromo-4,6-dimetilfenil)-8-[1-(metoximetilpropil]-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo [3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 455, 457 MH^{+}
Ejemplo 124 Hidrocloruro de 3-(2-bromo-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8-(1-propilbutil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 469 MH^{+}
Ejemplo 125 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-neopentil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (s, 9H), 2,02 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H)., 2,63 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,53 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 126 8-(1-Etilbutil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,13-1,40 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,00-6,13 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 127 8-(1,3-Dimetilbutil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 6,20-6,30 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 128 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(1-metilbutil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,20-1,43 (m, 2H), 1,58 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,80-1,97 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,12-6,20 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 129 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(2-metilbutil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,25-1,37 (m, 1H), 1,43-1,58 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,48 (dd, J=8,0, 13,6 Hz, 1H), 4,74 (dd, J=6,8, 13,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 130 2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-metil-éter
Aceite de color marrón amarillento
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,77 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,88 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,89 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 131 8-(1-Etilpropil)-3-(2-isopropenil-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,80-2,03 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,79 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 5,86-6,04 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,05 (s, 1H).
Ejemplo 132 3-Mesitil-8-]1-(metoximetil)propil]-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
MS (ESI) m/z 391 MH^{+}
Ejemplo 133 8-Isopentil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,84-1,90 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,79-4,83 (m, 2H), 6,53 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H).
Ejemplo 134 3-(2,6-Dimetoxi-4-metilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 6,52 (s, 2H), 6,55 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J=3,2 Hz, 1H).
Ejemplo 135 2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)propil-metil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63 (d, J=7,2 Hz, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,70-3,82 (m, 2H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,56 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,01 (d, J=3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 136 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil-8-(1-etilbutil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83-0,93 (m, 6H), 1,10-1,40 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 6,00-6,10 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,37 (br s, 1H).
Ejemplo 137 8-(1,2-Dimetilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,58 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 5,85-5,96 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 138 2-(7-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H 1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-metil-éter
Cristales de color blanco rojizo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,03 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,82 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,88 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,88 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 139 8-Butil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,59, (s, 3H), 2,70 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,72 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 140 3-Mesitil-2,5,8-trimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,35 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 141 8-(1-Etilpropil)-3-(2-isopropenil-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,80-2,08 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 5,84-6,07 (m, 1H), 6,59 (dd, J=3,3, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=3,3, 1,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,06 (s, 1H).
Ejemplo 142 2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)-1-butanol
Sólido amorfo de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,60 (br s, 1H), 3,80-3,85 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 5,80-5,90 (m, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 143 2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)-1-pentanol
Sólido amorfo de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,82 (dd, J=8,8, 11,2 Hz, 1H), 4,04-4,14 (m, 1H), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 144 8-(1-Etilpropil)-3-(2-isopropil-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,80-2,04 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,81-2,93 (m, 1H), 5,88-6,04 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H).
Ejemplo 145 1-2-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilfeniletil-metil-éter
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 2H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 1H), 1,80-2,04 (m, 4H), 2,02 (s, 2H), 2,05 (s, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,11 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 4,10-4,18 (m, 1H), 5,87-6,02 (m, 1H), 6,60 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,25 (s, 1H).
Ejemplo 146 1-2-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilfeniletil-me-til-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90-1,02 (m, 6H), 1,13 (d, J=6,4 Hz, 2H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 1H), 1,52-1,78 (m, 4H), 2,00 (s, 2H), 2,05 (s, 1H), 2,14 (s, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,10 (s, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,08-4,18 (m, 1H), 5,57-5,69 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,18 (s, 0,34H), 7,20 (s, 0,66H).
Ejemplo 147 8-(sec-Butil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,59 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,90-2,00 (m, H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,02-6,08 (m, 1H), 6,58 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 148 2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)-1-hexanol
Cristales de color marrón pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,25-1,42 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,60 (br S, 1H), 3,74-3,84 (m, 1H), 4,12 (dd, J=3,2, 11,2 Hz, 1H), 5,90-6,00 (m, 1H), 6,62 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 149 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8-(1-metilbutil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (dt, J=7,4, 4,4 Hz, 3H), 1,27 (dd, J=4,4, 2,2 Hz, 3H), 1,30-1,59 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,05 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,74 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,80-5,93 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Ejemplo 150 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8-(1-metilbutil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (dt, J=7,3, 2,0 Hz, 3H), 1,18-1,48 (m, 2H), 1,57 (dd, J=6,8, 2,4 Hz, 3H), 1,77-1,98 (m, 2H), 2,08 (d, J=8,4 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 6,10-6,22 (m, 1H), 6,58 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
Ejemplo 151 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil-4,6-dimetilbutil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (d, J=2,2 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,26 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 3H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,53-1,70 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,05 (t, J=9,5 Hz, 2H), 3,62-3,80 (m, 2H), 5,93-6,05 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Ejemplo 152 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-(1,3-dimetilbutil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo de color marrón pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91-1,00 (m, 6H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1, 55 (dd, J=6,6, 2,9 Hz, 3H), 1,83-1,94 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 6,20-6,32 (m, 1H), 6,58 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
Ejemplo 153 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil-8-(1,2-dimetilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, J=6,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,30 (dd, J=5,0, 1,7 Hz, 3H), 1,79-1,92 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,06 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,64-3,84 (m, 2H), 5,48-5,62 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Ejemplo 154 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-(1,2-dimetilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J=6,5 Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,57 (dd, J=4,2, 2,7 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,84-5,98 (m, 1H), 6,57 (dd, J=3,5, 1,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
Ejemplo 155 2-[3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-propil-metil-éter
Sólido amorfo amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,30 (t, J=6,9 Hz, 3H), 2,06 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,37 (d, J=7,3 Hz, 3H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 1H), 3,76-3,86 (m, 2H), 6,05-6,18 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Ejemplo 156 2-[3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il]propil-metil-éter
Sólido amorfo de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63 (dd, J=7,1, 4,1 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,70-3,84 (m, 2H), 6,29-6,42 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=4,8, 3,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
Ejemplo 157 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-isopentil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,2-a]pirrolo[3,2-a]pirimidina
Sólido amorfo de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,01 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,07 (dd, J=10,0, 8,2 Hz, 2H), 3,68-3,84 (m, 2H), 4,10-4,23 (m, 1H), 4,24-4,38 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Ejemplo 158 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-isopentil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-e]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (d, J=5,5 Hz, 6H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,71-4,90 (m, 2H), 6,53 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
Ejemplo 159 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-(sec-butil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2 e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (td, J=7,3, 5,3 Hz, 3H), 1,28 (dd, J=6,6, 4,0 Hz, 3H), 1,54-1,74 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,06 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,63-3,80 (m, 2H), 5,68-5,82 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Ejemplo 160 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-(sec-butil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (td, J=7,3, 3,1 Hz, 31H), 1,58 (dd, J=6,8, 1,7 Hz, 3H), 1,87-2,00 (m, 2H), 2,08 (d, J=7,5 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,95-6,12 (m, 1H), 6,58 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).
Ejemplo 161 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(1-feniletil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo de color marrón
MS (ESI) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 162 2-(7-Isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-metil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,02 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,15-3,27 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,86 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,94 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 163 8-Isopentil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,72-1,86 (m, 5H), 2,03 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,70 (t, J=8,0 Hz, 2H), 4,73 (t, J=6,4 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 164 8-(1-Bencilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]-pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,90-2,07 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,08-3,23 (m, 2H), 6,20-6,38 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,01-7,15 (m, 5H).
Ejemplo 165 N-5-[2,5-Dimetil-8-(1-propilbutil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-4-metil-2-piridil-N,N-dimetilamina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,05-1,40 (m, 4H), 1,78-1,86 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 6,13-6,20 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,59 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H).
Ejemplo 166 2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)hexil-metil-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,15-1,42 (m, 4H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,73-3,83 (m, 2H), 6,20-6,36 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,00 (d, J=3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 167 8-(Ciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,49-0,54 (m, 2H), 0,60-0,64 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,75 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,73 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 168 3-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)propil-metil-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,73 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,80 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 169 Cianuro de 2-(3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etilo
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,76-1,88 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,80 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,19 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,93 (t, J=6,4 Hz, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 170 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-[2-(3-piridil)etil]-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 410 MH^{+}
Ejemplo 171 8-(Diciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 399 MH^{+}
Ejemplo 172 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-fenetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
MS (ESI) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 173 Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(2-fenilpropil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]-pirimidina
MS (ESI) m/z 423 MH^{+}
Ejemplo 174 2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8H-il)-etil-metil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,90 (t, J=5,2 Hz, 2H), 5,00 (t, J=5,2 Hz, 2H), 6,52 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 175 Hidrocloruro de 3-(3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)propil-metil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,94 (s, 6H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,39 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,82 (t, J=7,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 7,35 (d, J=3,3 Hz, 1H).
Ejemplo 176
(Mezcla de diastereoisómeros)
Hidrocloruro de 3-mesitil-2,5-dimetil-8-(2-metilciclohexil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,66-0,82 (d x 2, J=6,6, 6,9 Hz, 3H), 1,16-2,12 (m, 9H), 1,90-1,95 (s x 2, 6H), 2,16-2,20 (s x 2, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 5,50-5,75 (m, 1H), 6,84-6,98 (br d x 2, J=3,0, 3,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,37-7,55 (br d x 2, J=3,0, 3,0 Hz, 1H).
Ejemplo 177 8-(1-Etil-1H-5-pirazolil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,92 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,48 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,69 (d, J=1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 178 8-Isobutil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, J=6,8 Hz, 6H), 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,76-1,81 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,69 (t, J=8,0 Hz, 2H), 4,45-4,58 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 179 8-(2-Etilbutil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,24-1,36 (m, 2H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,69 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,59-4,62 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 180 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(1-metilbutil)-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,11-1,22 (m, 2H), 1,23-1,44 (m, 2H), 1,65 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,81-1,87 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,84-6,92 (m, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 181 Hidrocloruro de 8-(1-bencilbutil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo marrón
MS (ESI) m/z 451 MH^{+}
Ejemplo 182 3-Mesitil-8-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
MS (ESI) m/z 407 MH^{+}
Ejemplo 183 4-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilfenil-metil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,82-2,04 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,97 (br S, 1H), 6,59 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,86 (d, J=3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 184 8-(1-Etil-3-metilbutil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,32-1,40 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,10-6,20 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 185 8-(2-Etoxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,14 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,78 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,51 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,90 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,89 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 186 Hidrocloruro de 8-cicloheptil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,57-1,88 (m, 8H), 1,94 (s, 6H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 5,90 (br S, 1H), 6,93 (br d, J=3,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,52 (br d, J=3,2 Hz, 1H).
Ejemplo 187 4-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilfenil-isopropil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,0 Hz, 6H), 1,36 (d, J=6,0 Hz, 6H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,50-4,62 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,86 (d, J=3,4 Hz, 1H).
Ejemplo 188 Dihidrocloruro de 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-3-(piridil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,71 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,90-2,00 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 5,80 (br s, 1H), 6,96 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J=3,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=8,4, 5,5 Hz, 1H), 8,77 (d, J=5,5 Hz, 1H), 9,01 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 9,40 (d, J=2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 189 Hidrocloruro de 8-isobutil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,93 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,93 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,58 (d, J=7,3 Hz, 2H), 6,85 (br d, J=3,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,32 (br d, J=3,0 Hz, 1H).
Ejemplo 190 3-Mesitil-8-(4-metoxibutil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo [3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,69-1,83 (m, 4H), 1,91-2,00 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (s, 3H) 2,71 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,48 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,76 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 191 8-Bencil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,64-1,72 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,53 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 6,21 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,11 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,24-7,33 (m, 3H).
Ejemplo 192 8-(2-Furilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo blanco
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,81 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,30 (dd, J=2,8, 3,2 Hz, 1H), 6,40 (dd, J=0,4, 2,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,35 (dd, J=0,8, 5,6 Hz, 1H).
Ejemplo 193 4-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)-1-butanol
Aceite amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,72-1,86 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,90 (dd, J=6,4, 12,0 Hz, 2H), 4,47 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,67 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 194 3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 11,58 (s, 1H).
Ejemplo 195 3-(4-Bromo-2-metilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,82-0,94 (m, 6H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 5,96 (br s, 1H), 6,62 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,1, 2,11 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 196 3-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-6-metil-2-piridilmetil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,78-2,03 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,97 (br s, 1H), 6,59 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 197 3-mesitil-2,5-dimetil-8H-(1-fenilpropil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 423 MH^{+}
Ejemplo 198 8-Bencidril-3-mesitil-2,5-dimetil-8-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
MS (ESI) m/z 471 MH^{+}
Ejemplo 199 Hidrocloruro de 8-(1,2-difeniletil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo amarillo
MS (ESI) m/z 485 MH^{+}
Ejemplo 200 8-(2-Isopropoxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06 (m, 3H), 1,10 (d, J=6,0 Hz, 6H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,79 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,57-3,63 (m, 1H), 3,89 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,86 (t, J=6,0 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 201 2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etilpropil-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,78 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,40 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,90 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 202 5-8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il]-6-metil-2-piridil-metil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,82-0,94 (m, 6H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,96 (br s, 1H), 6,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,3 Hz, 1H).
Ejemplo 203 3-(7-Etil-1-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il]propil-metil-éter
Cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,78 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,78 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 204 3-Mesitil-8-[(1R)-3-metoxi-1-(metoximetil)propil]-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,23-3,42 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76-3,96 (m, 2H), 6,38-6,58 (m, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,03 (br S, 1H).
Ejemplo 205
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5-dimetil-8-fenetil-7-propil-8H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a ]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,05 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,21 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,91 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,98 (s, 22H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H).
Ejemplo 206 N-(2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil)-N,N-dimetilamina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,73 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,86 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 207 3-Mesitil-8-(2-metoxietil)-7-(3-metioxipropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,95-2,06 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,89 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,90 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 208 7-(3-(Benciloxi)propil)-3-mesitil-8-(2-metoxietil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,72-2,20 (m, 2H), 1,95 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,85 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,55 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,80 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,82 (t, J=6,0 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H).
Ejemplo 209 7-Bencil-8-butil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 451 MH^{+}
Ejemplo 210 7-Bencil-3-mesitil-2,5,8-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,23 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,21-7,36 (m, 51H).
MS (ESI) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 211 7-Etil-8-(2-isopropoxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10 (d. J=6,0 Hz, 6H), 1,38 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,03 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,59 (hept., J=6,0 Hz, 1H), 3,89 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,86 (t, J=6,0 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 212 3-Mesitil-8-(2-(2-metoxietoxi)etil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite de color marrón rojizo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,77 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,46-3,48 (m, 2H), 3,63-3,65 (m, 2H), 3,97 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,91 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 213 2-Bromoetil-(2-(3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil)éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,79 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,00 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,91 (t, J 5,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 214 (3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil-metil-éter
Aceite de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,02 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 6,17 (s, 2H), 6,61 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 215 8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-3-piridil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85-0,92 (m, 6H), 1,83-2,05 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,95 (br S, 1H), 6,62 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H).
Ejemplo 216 4-[8-(1-Etilbutil)-2,5-metil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-3,5-dimetilfenil-metil-éter
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,13-1,40 (m, 2H), 1,82-2,03 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,06 (br s, 1H), 6,59 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,86 (d, J=3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 217 3-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)-8-[1-(metoximetil)propil]-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]-pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) 6,19 (br S, 1H), 6,57 (d, 1=3,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 7,00 (d, J=3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 218 3-(4-Etoxi-2,6-dimetilfenil)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,82-2,05 (m, 4H), 2,04 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,96 (br s, 1H), 6,59 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,85 (d, J=3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 219 3-(Mesitil-2,5-dimetil-8-[(1S)-1-feniletil]-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3-,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 220 3-Mesitil-8-(3-metoxibencil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 425 MH^{+}
Ejemplo 221 3-Mesitil-8-(4-metoxibencil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 425 MH^{+}
Ejemplo 222 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(2-metilbencil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 223 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(3-metilbencil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 224 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-[(1R)-1-feniletil]-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 225 Etil-4-(3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)butanona
MS (FAB) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 226 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-[2-(metilsulfanil)etil]-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 379 MH^{+}
Ejemplo 227 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(1,2,2-trimetilpropil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 389 MH^{+}
Ejemplo 228 (3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil-metil-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,79 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 6,27 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 229 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-pentil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 417 MH^{+}
Ejemplo 230 3-(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-7-il)propil-metil-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,26 (s, 3H). 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,82 (dd, J=7,2, 7,2 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 231 3-(6-Bromo-1,3-benzodioxol-5-il)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales blancos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,80-2,03 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 5,95 (br s, 1H), 6,02 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,02 (d, J=7,6 Hz, 1H). 6,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).
Ejemplo 232 8-Butil-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H). 1,51 (qt. J=7,2 Hz, 7,6 Hz, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,78 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 233 7,8-Dibutil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
MS (ESI) m/z 417 MH^{+}
Ejemplo 234 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-propil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 385 MH^{+}
Ejemplo 235 8-Butil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 399 MH+
Ejemplo 236 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-pentil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 413 MH^{+}
Ejemplo 237 8-(1-Etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 413 MH+
Ejemplo 238 8-(2-Etilbutil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 427 MH^{+}
Ejemplo 239 8-Isopentil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 413 MH^{+}
Ejemplo 240 8-Alil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 383 MH^{+}
Ejemplo 241 8-(2-Etoxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 415 MH^{+}
Ejemplo 242 2-[3-Mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il]etilpropil-éter
MS (ESI) m/z 429 MH^{+}
Ejemplo 243 8-(2-Isopropoxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 429 MH^{+}
Ejemplo 244 3-[3-Mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il]propil-metil-éter
MS (ESI) m/z 415 MH+
Ejemplo 245 2-[(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil]fenil-metil-éter
MS (ESI) m/z 467 MH^{+}
Ejemplo 246 3-[(3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirozolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil]fenil-metil-éter
MS (ESI) m/z 467 MH^{+}
Ejemplo 247 3-Mesitil-8-(4-metoxibencil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 467 MH^{+}
Ejemplo 248 8-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 481 MH^{+}
Ejemplo 249 8-(3-Etoxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 250 8-(3-Isopropoxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 447 MH^{+}
Ejemplo 251 3-Mesitil-2,5-dimetil-7,8-dipropil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 389 MH^{+}
Ejemplo 252 2-[3-Mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il]etil-metil-éter
MS (ESI) m/z 401 MH^{+}
Ejemplo 253 7-Butil-8-(2-isopropoxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 447 MH^{+}
Ejemplo 254 8-Bencil-7-butil-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 451 MH^{+}
Ejemplo 255 7-Butil-8-(1-etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 431 MH^{+}
Ejemplo 256 7-Butil-3-mesitil-2,5-dimetil-8-[(1S)-1-feniletil]-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 465 MH^{+}
Ejemplo 257 7-Butil-3-mesitil-8-(3-metoxipropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 258 8-(2-Isopropoxietil)-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 259 8-Bencil-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 439 MH^{+}
Ejemplo 260 3-Mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8-[(1S)-1-feniletil]-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 453 MH^{+}
Ejemplo 261 7-Butil-3-mesitil-8-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 262 8-(2-Etoximetil)-3-mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-pirimidina
MS (ESI) m/z 391 MH^{+}
Ejemplo 263 2-(3-Mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etilpropilo éter
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 264 8-(2-Isopropoxietil)-3-mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 265 3-(3-Mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)propil-metil-éter
MS (ESI) m/z 391 MH^{+}
Ejemplo 266 8-(3-Etoxipropil)-3-mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 267 3-(3-Mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il]propil-propil-éter
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 268 8-(3-Isopropoxipropil)-3-mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 269 8-Bencil-3-mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 270 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(3-propoxipropil)-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 447 MH^{+}
Ejemplo 271 4-((7-Alil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil)fenil-metil-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,04 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,34 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,11 (dd, J=1,2, 18,8 Hz, 1H), 5,18 (dd, J1,2, 10,4 Hz, 1H), 5,38-6,00 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2H).
Ejemplo 272 8-Bencil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 273 3-Mesitil-8-(4-metoxibencil)-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 463 MH^{+}
Ejemplo 274 8-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-(1-propinil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 477 MH^{+}
Ejemplo 275 8-Bencil-3-mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 409 MH^{+}
Ejemplo 276 3-Mesitil-8-(4-metoxibencil)-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 439 MH^{+}
Ejemplo 277 8-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-mesitil-2,5,7-trimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 453 MH^{+}
Ejemplo 278 8-Butil-7-isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,5-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 403 MH^{+}
Ejemplo 279 8-Alil-7-isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 387 MH^{+}
Ejemplo 280 8-(2-Etoxietil)-7-isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 281 8-(2-Isopropoxietil)-7-isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 282 3-(7-Isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)propil-metil-éter
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 283 8-Bencil-7-isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]-pirimidina
MS (ESI) m/z 437 MH^{+}
Ejemplo 284 4-((7-Isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil)fenil-metil-éter
MS (ESI) m/z 467 MH^{+}
Ejemplo 285 8-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-7-isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 481 MH^{+}
Ejemplo 286 7-Alil-8-butil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 401 MH^{+}
Ejemplo 287 7,8-Dialil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 385 MH^{+}
Ejemplo 288 2-(7-Alil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-metil-éter
MS (ESI) m/z 403 MH^{+}
Ejemplo 289 2-(7-Alil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-etil-éter
MS (ESI) m/z 417 MH^{+}
Ejemplo 290 2-(7-Alil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-isopropil-éter
MS (ESI) m/z 431 MH^{+}
Ejemplo 291 3-(7-Alil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)propil-metil-éter
MS (ESI) m/z 417 MH^{+}
Ejemplo 292 7-Alil-8-bencil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 293 7-Alil-8-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 479 MH^{+}
Ejemplo 294 8-(3-Isopropoxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Aceite amarillo
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
\newpage
Ejemplo 295
(Comparativo)
6,7-Dibromo-8-(3-isopropoxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 563 MH^{+}
Ejemplo 296
(Comparativo)
7-Bromo-8-(3-isopropoxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 483 MH^{+}
Ejemplo 297 8-(2-Isopropoxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color marrón pálido
MS (ESI) m/z 391 MH^{+}
Ejemplo 298
(Comparativo)
6-Bromo-8-(2-isopropoxietil)-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (d, J=6,0 Hz, 6H), 2,02 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,58 (hept., J=6,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 5,06 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo 299 3-Mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 391 MH^{+}
Ejemplo 300 3-Mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8-pentil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 301 8-(Ciclopropilmetil)-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 403 MH^{+}
Ejemplo 302 3-Mesitil-8-(2-metoxietil)-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 407 MH^{+}
Ejemplo 303 8-(2-Etoxietil)-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 421 MH^{+}
Ejemplo 304 3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8-(2-propoxietil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 305 3-Mesitil-7-(metoximetil)-8-(3-metoxipropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 421 MH^{+}
Ejemplo 306 8-(3-Etoxipropil)-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 307 (3-Isopropoxipropil)-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 449 MH^{+}
Ejemplo 308 3-Mesitil-8-(2-metoxibencil)-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 469 MH^{+}
Ejemplo 309 3-Mesitil-8-(3-metoxibencil)-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 469 MH^{+}
Ejemplo 310 3-Mesitil-8-(4-metoxibencil)-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2 e]pirimidina
MS (FAB) m/z 469 MH^{+}
Ejemplo 311 8-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-mesitil-7-(metoximetil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 483 MH^{+}
Ejemplo 312 7-Butil-8-(2-etoxietil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 313 7-Butil-3-mesitil-8-(4-metoxibencil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (FAB) m/z 481 MH^{+}
Ejemplo 314 4-[(3-Mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)-metil-fenol
Cristales blancos
MS (ESI) m/z 411 MH^{+}
Ejemplo 315 Hidrocloruro de 8-(4-isopropoxibencil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 453 MH^{+}
Ejemplo 316 4-(8-Butil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilfenil-metil-éter
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 317 8-(2-Etoxietil)-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 318 8-(2-Isopropoxietil)-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 449 NH^{+}
Ejemplo 319 3-(4-Metoxi-2-6-dimetilfenil)-8-(3-metoxipropil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 434 MH^{+}
Ejemplo 320 3-(4-Metoxibencil)-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 483 NH^{+}
Ejemplo 321 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-butil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 467 MH^{+}
Ejemplo 322 2-(3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-metil-éter
MS (ESI) m/z 469 MH^{+}
Ejemplo 323 2-(3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-etil-éter
MS (ESI) m/z 483 MH^{+}
Ejemplo 324 2-(3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-isopropil-éter
MS (ESI) m/z 497 MH^{+}
Ejemplo 325 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-(3-metoxipropil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 483 MH^{+}
Ejemplo 326 3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-(4-metoxibencil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-a]pirimidina
MS (ESI) m/z 531 MH^{+}
Ejemplo 327 8-(Ciclohexilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 443 MH^{+}
Ejemplo 328 8-Ciclohexil-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 429 MH^{+}
Ejemplo 329 8-(Diciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 441 MH^{+}
Ejemplo 330 4-((3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil)-1-bencenosulfonamida
MS (ESI) m/z 516 MH^{+}
Ejemplo 331 3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8-(2-piridilmetil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 438 MH^{+}
Ejemplo 332 3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8-(3-piridilmetil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 438 MH^{+}
Ejemplo 333 3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8-(4-piridilmetil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 438 MH^{+}
Ejemplo 334 7-Etil-8-(3-isopropoxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
(FAB) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 335 7-Etil-3-mesitil-8-(4-metoxibencil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 453 MH^{+}
Ejemplo 336 8-(2-Etoxietil-7-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Cristales de color amarillo pálido
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 337 7-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-8-(2-propoxietil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 338 8-(4-Clorobencil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 471 MH^{+}
Ejemplo 339 8-(4-Fluorobencil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 455 MH^{+}
Ejemplo 340 3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8-(4-(trifluorometil)bencil)-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 505 MH^{+}
Ejemplo 341 3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8-(4-(trifluorometil)bencil)-8H-pirazolo-[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 521 MH^{+}
Ejemplo 342 N-(4-((3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 480 MH^{+}
Ejemplo 343 3-Mesitil-2,5-dimetil-8-(4-metilbencil)-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 451 MH^{+}
Ejemplo 344 3-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)-8-(2-metoxietil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo)[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 421 MH^{+}
Ejemplo 345 7-Etil-3-mesitil-8-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Sólido amorfo amarillo
MS (ESI) m/z 454 MH^{+}
Ejemplo 346 5-[(7-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil]-1,2-dihidro-2-piridinona
Cristales blancos
MS (ESI) m/z 440 MH^{+}
Ejemplo 347 5-[(7-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)metil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
Cristales blancos
MS (ESI) m/z 454 MH^{+}
Ejemplo 348 2-(3-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-metil-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,77 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,88 (t, J=5,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,29 (s, 2H).
Ejemplo 349 2-(3-(4-Bromo)-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-8-il)etil-isopropil-éter
Aceite amarillo
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,01-1,03 (m, 3H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,81 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,78 (t, J=6,0 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,22 (s, 2H).
Ejemplo 350 3-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)-8-(4-metoxibencil)-2,5-dimetil-7-propil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 533 MH^{+}
Ejemplo 351 3-Benzo[b]furano-2-il-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se agitó a 120ºC durante un día una solución de 3-bromo-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (300 mg, 0,89 mmol), benzo[b]furano-2-il(tributil)estaño (0,72 g, 1,78 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4}
(103 mg, 0,90 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Se añadieron a la misma acetato de etilo y agua, seguido por filtración a través de Celita. La capa orgánica del filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-5%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (111 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,54-1,72 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,13 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,58-5,68 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,27 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H).
Ejemplo 352 3-(3-Bromobenzo[b]furano-2-il)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió bromo (solución 1,0 M en tetracloruro de carbono, 0,3 ml, 0,30 mmol) a una solución de 3-benzo[b]furano-2-il-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (50 mg, 0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,3 ml) a 0ºC, seguido por agitación durante una hora. Se añadió agua Hypo, y se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (57 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,54-1,72 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,12 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,60-5,66 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 2H).
Ejemplo 353 3-(3-Bromobenzo[b]furano-2-il)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-8H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió DDQ (33 mg, 0,15 mmol) a una solución de 3-(3-bromobenzo[b]furano-2-il)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (60 mg, 0,13 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante una hora. Después de evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (40 mg) como un aceite de color marrón rojizo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,78-2,04 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 5,90-6,00 (m, 1H), 6,65 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,50-7,59 (m, 2H).
Ejemplo 354
(Comparativo)
8-(1-Etilpropil)-3-(1H-2-indolil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se agitó a 120ºC durante un día una solución de 2-2-[8-(1-etinilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-il]-1-etinilanilina (540 mg, 1,45 mmol) y yoduro de cobre (551 mg, 2,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Después de filtrar a través de Celita, se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice empaquetado en seco (acetato de etilo al 30%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (15 mg) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,13 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J9,2 Hz, 2H), 5,58-5,70 (m, 1H)1, 6,55 (s, 1H), 7,06 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H).
Ejemplo 355
(Comparativo)
3-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió DDQ (79 mg, 0,35 mmol) a una solución de 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-carbaldehído (100 mg, 0,35 mmol) y 1,2-fenilendiamina (40 mg, 0,37 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante un día. Seguidamente, se añadió a la misma una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio, seguido por agitación durante cinco horas. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice empaquetado en seco (acetato de etilo al 50%/hexano) para dar el compuesto del epígrafe (23 mg) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,54-1,74 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,15 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J=9,2 Hz, 2H), 5,59-5,67 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,49 (dd, J=7,2 Hz, 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 356
(Comparativo)
8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]piri-midina
Según el método descrito en el anterior Ejemplo comparativo 354, se obtuvo el compuesto del epígrafe (65 mg) como cristales de un color marrón amarillento pálido a partir de 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-carbaldehído (100 mg, 0,35 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,54-1,72 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,12 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,62-5,71 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H).
Ejemplo 357
(Comparativo)
8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-3-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]piri-midina
Según el método descrito en el anterior Ejemplo comparativo 354, se obtuvo el compuesto del epígrafe (50 mg) como cristales de un color marrón amarillento pálido a partir de 8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidin-3-carbaldehído (200 mg, 0,70 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 6H x 1/2), 0,94 (t, J=7,6 Hz, 6H x 1/2), 1,54-1,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,60 (s, 3H x 1/2), 2,72 (s, 3H x 1/2), 2,93 (s, 3H x 1/2), 2,96 (s, 3H x 1/2), 3,14 (t, J=9,2 Hz, 2H x 1/2), 3,15 (t, J=9,2 Hz, 2H x 1/2), 3,72 (t, J=9,2 Hz, 2H x 1/2), 3,73 (t, J). 2 Hz, 2H x 1/2), 5,58-5,67 (m, 1H), 6,96-7,15 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H x 1/2), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H x 1/2), 11,50 (s, 1H x 1/2), 11,78 (s, 1H x 1/2).
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Ejemplo 358
(Comparativo)
2-[8-(1-Etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,-2-e]pirimidin-3-il]-1H benzo[d]imidazol-1-il-metil-sulfona
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12 ml, 0,16 mmol) a una solución de 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-8-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (50 mg, 0,13 mmol) en piridina (0,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante una hora. Se añadió agua a la misma, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (48 mg) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,54-1,72 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,09 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J=9,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,60-5,68 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H).
Ejemplo 359
(Comparativo)
6-Mesitil-1,3,4,7-tetrametil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[5,1-b]purin-2-ona
Se añadió monohidrato de hidrazina (5 ml) a una solución de 7-amino-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (809 mg, 2,30 mmol) en etanol (30 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante ocho horas. Se evaporó la mezcla de reacción tal cual, para dar un compuesto crudo. Se añadió una solución acuosa al 10% de cloruro de hidrógeno a una solución del compuesto crudo en etanol (25 ml) bajo enfriamiento con hielo, y se añadió gradualmente gota a gota una solución de nitrito de sodio (177 mg, 2,53 mmol) en agua (10 ml). Después de una hora, se elevó la temperatura a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante cinco horas. Se evaporó la mezcla de reacción tal cual, se añadió agua, y se secó el sólido resultante, para dar un compuesto crudo (571 mg). Se añadió hidruro de sodio (27 mg, 0,66 mmol) a una solución del compuesto crudo (107 mg, 0,33 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,052 ml, 0,83 mmol), seguido por agitación a la misma temperatura durante una hora. Se añadió agua bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano), para obtener el compuesto del epígrafe (65 mg) como cristales de color marrón.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, 6H). 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 360
(Comparativo)
7-[(1-Etilpropil)amino]-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo
Se añadió 3-aminopentano (5 ml) a una solución de 7-cloro-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1,94 g, 5,22 mmol) en acetonitrilo (20 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante ocho horas. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (1,70 g).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,35-1,60 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,92-4,12 (m, 1H), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,39 (d, J=8,1 Hz, 1H).
Ejemplo 361
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[1,5-b] purin-2-ona
Se añadió monohidrato de hidrazina (10 ml) a una solución de 7-[(1-etilpropil)amino]-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (1,25 g, 2,97 mmol) en etanol (30 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante cinco horas. Se evaporó la mezcla de reacción tal cual, para dar un compuesto crudo. Se añadió una solución acuosa al 10% de cloruro de hidrógeno (20 ml) a una solución del compuesto crudo en etanol (40 ml) bajo enfriamiento con hielo, y se añadió gradualmente gota a gota una solución de nitrito de sodio (229 mg, 3,27 mmol) en agua (10 ml). Después de una hora, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas. Se evaporó la mezcla de reacción tal cual, y se añadió al residuo una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) para obtener el compuesto del epígrafe (393 mg) como cristales amarillos.
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,68-1,84 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,08-2,24 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,20-4,31 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 9,67 (s, 1H).
Ejemplo 362
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-3,4,7-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[1,5-a]purin-2-ona (CRFA-343)
Se añadió hidruro de sodio (11,2 mg, 0,28 mmol) a una solución de 1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[1,5-b]purin-2-ona (100 mg, 0,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,018 ml, 0,28 mmol), seguido por agitación a la misma temperatura durante una hora. Se añadió agua bajo enfriamiento con hielo, y se extrajo la mezcla con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20-50%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (85 mg) y el compuesto (13 mg) del Ejemplo 363 como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,01 (s, 61H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,19-4,32 (m, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 363
(Comparativo)
4-Etil-1-(1-etilpropil)-6-mesitil-3,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[5,1-b]purin-2-ona (CRFA-344)
Cristales amarillos
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,79 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,56 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,66-1,80 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,46 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,16-4,32 (m, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 364
(Comparativo)
3-Bencil-1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[ 5,1-b]purin-2-ona
Se añadió hidruro de sodio (28 mg, 0,71 mmol) a una solución de 1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[5,1-b]purin-2-ona (230 mg, 0,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió bromuro de bencilo (0,079 ml, 0,65 mmol), seguido por agitación a 70ºC durante una hora. Se añadió agua bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15-20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (259 mg) como cristales de color marrón.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,66-1,90 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,95-2,20 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,26-4,46 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,14-7,46 (m, 5H).
Ejemplo 365
(Comparativo)
6-Mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidin-3-ona
Se añadió monohidrato de hidrazina (5 ml) a una solución de 7-cloro-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo (343 mg, 0,922 mmol) en etanol (10 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó la mezcla de reacción tal cual, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (298 mg) como cristales de color marrón.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (s, 2H).
Ejemplo 366
(Comparativo)
6-Mesitil-4,7-dimetil-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidina
Se añadió una gota de N,N-dimetilanilina a una solución de 6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidin-3-ona (60 mg, 0,187 mmol) en oxicloruro de fósforo (3 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante dos horas. Se añadió la mezcla de reacción a hielo, se agitó durante algún tiempo, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se añadieron formiato de amonio (70 mg, 1,12 mmol) y Pd al 10%-C (60 mg) a una solución del compuesto crudo resultante en metanol (3 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Se filtró la mezcla de reacción usando Celita, y se evaporó el filtrado resultante. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (5,5 mg) como cristales amarillos.
MS (ESI) m/z 306 MH^{+}
Ejemplo 367
(Comparativo)
6-Mesitil-2,4,7-trimetil)-2H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidina
Se añadieron formiato de amonio (15 mg, 0,237 mmol) y Pd al 10%-C (14 mg) a una solución de 3-cloro-6-mesitil-2,4,7-trimetil-2H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidina (14 mg, 0,14 mmol) en metanol (5 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Se filtró la mezcla de reacción usando Celita, y se evaporó el filtrado resultante. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 35%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (9 mg) como un sólido amorfo amarillo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,04 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,01 (s, 2H), 8,09 (s, 1H).
Ejemplo 368
(Comparativo)
1,2-Di-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidin-3-ona (CRFA-395)
Se añadieron 3-bromopentano (0,152 ml, 1,184 mmol), carbonato de potasio (744 mg, 5,38 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de litio a una solución de 6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]-pirimidin-3-ona (346 mg, 1,076 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), seguido por agitación a 100ºC durante tres horas. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-15%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (107 mg) y el compuesto (49 mg) del Ejemplo comparativo 369 como cristales de color marrón.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,70 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,00 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,62-1,90 (m, 8H), 2,04 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,40-4,52 (m, 1H), 4,84-4,95 (m, 1H), 6,99 (s, 2H).
Ejemplo 369
(Comparativo)
2-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4, 3-e]pirimidin-3-ona (CRFA-396)
Cristales de color marrón
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,01 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,00 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,81-4,89 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 8,69 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 370
(Comparativo)
4-Etil-2-(1-etilpropil-6-mesitil-3-metoxi-7-metil-2H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidina (CRFA-502)
Se añadió hidruro de sodio (31 mg, 0,766 mmol) a una solución de 2-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidin-3-ona (250 mg, 0,639 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,048 ml, 0,766 mmol), seguido por agitación a la misma temperatura durante tres horas. Se añadió agua bajo enfriamiento con hielo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-15%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (19 mg) y el compuesto (30 mg) del Ejemplo comparativo 371.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,71 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,56 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,62-1,94 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,58 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,41-4,52 (m, 1H), 6,99 (s, 2H).
Ejemplo 371
(Comparativo)
2-(1-Etilpropil)-4-isopropil-6-mesitil-1,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidin-3-ona (CRFA-503)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,70 (d, J=7,1 Hz, 6H), 1,68-1,97 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,05-4,19 (m, 1H), 4,65-4,78 (m, 1H), 6,98 (s, 2H).
Ejemplo 372
(Comparativo)
6-Mesitil-4,7-dimetil-1-propil-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidin-3-il-propil-éter
Se añadieron 3-bromopropano (0,109 ml, 1,20 mmol), carbonato de potasio (753 mg, 5,45 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de litio a una solución de 6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidin-3-ona (350 mg, 1,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), seguido por agitación a 100ºC durante tres horas. Después de extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (48 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,01 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,80-1,93 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,32 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,72 (t, J=6,9 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo 373
(Comparativo)
2-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidina
Se añadieron oxicloruro de fósforo (1,06 ml, 11,34 mmol), N,N-dimetilanilina (0,018 ml, 0,142 mmol) y cloruro de metiltrietilamonio (172 mg, 1,134 mmol) a una solución de 2-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-1-2,3-dihidro-1H-dipirazolo[1,5-a:4,3-e]pirimidin-3-ona (222 mg, 0,567 mmol) en acetonitrilo (10 ml) seguido por calentamiento a reflujo durante seis horas. Se añadió la mezcla de reacción a hielo, se agitó durante algún tiempo, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se añadieron formiato de amonio (215 mg, 3,40 mmol) y Pd al 10%-C (200 mg) a una solución del compuesto crudo resultante en metanol (5 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celita, y se evaporó el filtrado resultante. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (6,6 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,62 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,66-1,95 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,53-4,64 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 8,07 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 374
(Comparativo)
7-(1-Etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6,8-diona
Se añadió 3-aminopentano (0,283 ml, 2,43 mmol) a una solución de ácido 3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6,7-dicarboxílico (780 mg, 2,21 mmol) en ácido acético (10 ml), seguido por agitación a 100ºC durante dos horas. Se añadió agua, seguida por extracción con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (480 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,98-2,14 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,08-4,18 (m, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 375
(Comparativo)
2-Cloro-1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-1H-pirazolo[1,5-b]purina
Se añadieron dos gotas de N,N-dimetilanilina a una solución de 1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirazolo[5,1-b]purin-2-ona (100 mg, 0,225 mmol), seguido por calentamiento a reflujo durante siete horas. Se añadió la mezcla de reacción a hielo, se agitó durante algún tiempo, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano) para dar el compuesto del epígrafe (76 mg) como cristales de color marrón.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,76 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,75-1,89 (m, 2H), 2,02 (s, 61H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,27-4,50 (m, 1H), 6,99 (s, 2H).
Ejemplo 376
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-1H-pirazolo[1,5-b]purina
Se añadieron formiato de amonio (70 mg, 1,11 mmol) y Pd al 10%-C (76 mg) a una solución de 2-cloro-1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,7-dimetil-1H-pirazolo[5,1-b]purina (76 mg, 0,185 mmol) en metanol (5 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celita, y se evaporó el filtrado resultante. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 65%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (67 mg).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,79 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,82-1,93 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,36-4,45 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 377
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5-dimetil-6,7-dihidrofuro[3,2-e]pirazolo[1,5-a]pirimidina
Se calentó a reflujo durante dos horas una solución de 6-(2-hidroxietil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (500 mg, 1,54 mmol) y cloruro de tionilo (0,26 ml) en benceno (30 ml). Después de enfriamiento a temperatura ambiente, los cristales resultantes se recogieron por filtración. Se agitó a temperatura ambiente durante dos horas una suspensión de los cristales resultantes en carbonato de sodio al 2%. Se recogieron los cristales por filtración y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50-70%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (310 mg) como cristales de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,97 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J=6,4 Hz, 2H), 6,89 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo 378
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5,7-trimetil-6,7-dihidrofuro[3,2-e]pirazolo[1,5-a]pirimidina
Según el método del Ejemplo comparativo 377, se obtuvo el compuesto del epígrafe (66 mg) como cristales de un color marrón amarillento pálido a partir de 6-(2-hidroxipropil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (300 mg, 0,88 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,58 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,75-2,80 (m, 1H), 3,00-3,05 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 1H), 6,93 (s, 2H).
Ejemplo 379
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5-dimetil-7-propil-6,7-dihidrofuro[3,2-e]pirazolo[1,5-a]pirimidina
Según el método del Ejemplo comparativo 377, se obtuvo el compuesto del epígrafe (90 mg) como cristales de color marrón grisáceo pálido a partir de 6-(2-hidroxipentil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (1,00 g, 2,72 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (t, J=5,4 Hz, 3H), 1,32-1,46 (m, 1H), 1,50-1,61 (m, 1H), 1,63-1,84 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 4,29-4,38 (m, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 380
(Comparativo)
3-mesitil-2,5-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]tieno[3,2-e]pirimidina
Se calentó a reflujo durante una hora una solución de 7-cloro-6-(2-cloroetil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (500 mg, 1,38 mmol), tiourea (105 mg, 1,38 mmol) y carbonato de sodio (180 mg, 1,73 mmol) en etanol (10 ml). Después de evaporación, se añadió agua y se recogieron los cristales resultantes por filtración. Se lavaron los cristales con agua, para dar el compuesto del epígrafe (436 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, 61H), 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) 3,44 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 381
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5-dimetil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]pirimidina
Se calentó a reflujo durante siete horas una solución de 4-mesitil-3-metil-1H-5-pirazolamina (200 mg, 0,93 mmol) y 2-acetilciclopentanona (0,12 ml, 0,10 mmol) en tolueno (2 ml). Se evaporó la mezcla de reacción, y se lavaron los cristales resultantes con una mezcla de los disolventes acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del epígrafe (88 mg) como cristales blancos grisáceos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (tt, J=7,2 Hz, 8,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,42 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 306 MH^{+}
Ejemplo 382
(Comparativo)
2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-8-propil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil-metil-éter
Se disolvió 7-cloro-6-(3-clorohexil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (170 mg, 0,406 mmol) en 2-metoxietilamina (2 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, para dar un aceite de color amarillo pálido. Se disolvió el aceite en N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadieron al mismo yoduro de sodio (62 mg, 0,416 mmol) y carbonato de potasio (172 mg, 1,25 mmol). Se agitó la mezcla a 150ºC durante dos días. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (60 mg, 0,143 mmol) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,30-1,65 (m, 4H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50-2,68 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 2H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,95 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 421 MH^{+}
Según el método del Ejemplo comparativo 382, se sintetizaron los compuestos de los epígrafes de los Ejemplos comparativos 383 a 458.
Ejemplo 383
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5-dimetil-9-propil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,76-1,86 (m, 2H) 1,95-2,03 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,66 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,38-3,42 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 2H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 384
(Comparativo)
9-Butil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,01 (s, 61H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,66 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,38-3,42 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 2H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 385
(Comparativo)
2-(3-Mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil-metil-éter
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,95-2,02 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,66 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,81 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,21 (t, J=6,2 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo 386
(Comparativo)
9-(sec-Butil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,56-1,84 (m, 2H)., 1,90-2,06 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 2H), 5,86-5,94 (m, 1H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo 387
(Comparativo)
9-Etil-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e ]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,66 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 4,03 (q, J=6,8 Hz, 2H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 388
(Comparativo)
9-Isopropil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,31 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,94-2,02 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,66 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,33-3,37 (m, 2H), 5,89-5,96 (m, 1H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 389
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5-dimetil-8,9-dipropil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,53-1,72 (m, 3H), 1,82-2,00 (m, 3H), 2,03 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,52-2,68 (m, 2H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,98-4,04 (m, 1H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 390
(Comparativo)
9-Bencil-3-mesitil-2,5-dimetil-8-propil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,18-1,34 (m, 4H), 1,47-1,54 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,54-2,60 (m, 2H), 3,34-3,40 (m, 1H), 5,15-5,20 (m, 1H), 5,34-5,44 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,43-7,47 (m, 2H).
Ejemplo 391
(Comparativo)
9-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-8-propil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 33H), 2,52-2,68 (m, 2H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 392
(Comparativo)
9-(Ciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,25-0,30 (m, 1H), 0,47-0,52 (m, 1H), 0,85-0,90 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,97-4,03 (m, 2H), 6,94 (s, 2H).
Ejemplo 393
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5,9-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,98-2,05 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 394
(Comparativo)
2-(8-Etil-3-mesitil-2,5-metil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil-metil-éter
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,37-1,45 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,90-2,05 (In, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50-2,68 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,38-3,50 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 2H), 3,90-4,03 (m, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 395
(Comparativo)
8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-9-propil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta . 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,01 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50-2,68 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H), 4,00-4,12 (m, 1H), 6,96 (s, 2H).
Ejemplo 396
(Comparativo)
8,9-Dietil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 1H1H), 2,02 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,50-2,68 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,90-4,08 (m, 2H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo 397
(Comparativo)
9-(Ciclopropilmetil)-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12-0,15 (m, 1H), 0,38-0,46 (m, 2H), 0,48-0,56 (m, 1H), 1,02 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,14-1,23 (m, 1H), 1,23-1,28 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,02 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,52-2,70 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,83 (dd, J=6,2, 14,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=7,7, 14,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo 398
(Comparativo)
3-Mesitil-9-(2-metoxietil)-8-(metoximetil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta . 1,88-2,00 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,50-2,73 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 1H), 4,38-4,46 (m, 1H), 6,95 (s, 2H).
Ejemplo 399
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5,8-trimetil-9-propil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 377 MH^{+}
Ejemplo 400
(Comparativo)
9-Butil-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 391 MH^{+}
Ejemplo 401
(Comparativo)
2-(3-Mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil-metil-éter
MS (ESI) m/z 393 MH^{+}
Ejemplo 402
(Comparativo)
3-(3-Mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)propil-metil-éter
MS (ESI) m/z 407 MH^{+}
Ejemplo 403
(Comparativo)
9-(2-Isopropoxietil)-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 421 MH^{+}
Ejemplo 404
(Comparativo)
9-Isopentil-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]-pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 405
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5,8-trimetil-9-(1-feniletil)-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 439 MH^{+}
Ejemplo 406
(Comparativo)
3-(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)propil-metil-éter
MS (ESI) m/z 421 MH^{+}
Ejemplo 407
(Comparativo)
2-(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil-isopropil-éter
MS (ESI) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 408
(Comparativo)
8-Etil-9-isopentil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 409
(Comparativo)
8-Etil-3-Mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 453 MH^{+}
Ejemplo 410
(Comparativo)
9-(1-Bencilpropil)-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 481 MH^{+}
\newpage
Ejemplo 411
(Comparativo)
3-Mesitil-8-(metoximetil)-9-(3-metoxipropil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 437 MH^{+}
Ejemplo 412
(Comparativo)
9-(2-Isopropoxietil)-3-mesitil-8-(metoximetil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 451 MH^{+}
Ejemplo 413
(Comparativo)
(9-Isopentil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-8-il)metil-metil-éter
MS (ESI) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 414
(Comparativo)
9-Etil-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 363 MH^{+}
Ejemplo 415
(Comparativo)
(3-Mesitil-2,5-dimetil-9-propil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-8-il)metil-metil-éter
MS (ESI) m/z 407 MH^{+}
Ejemplo 416
(Comparativo)
(9-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-8-il)metil-metil-éter
MS (ESI) m/z 393 MH^{+}
Ejemplo 417
(Comparativo)
9-Butil-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 418
(Comparativo)
8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) M/z 419 MH^{+}
\newpage
Ejemplo 419
(Comparativo)
8-Etil-9-(1-etilpropil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 420
(Comparativo)
2-(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil-propil-éter
MS (ESI) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 421
(Comparativo)
9-(Ciclohexilmetil)-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 445 MH^{+}
Ejemplo 422
(Comparativo)
8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-9-(2-fenilpropil)-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 467 MH^{+}
Ejemplo 423
(Comparativo)
9-(1-Etilpropil)-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 405 MH^{+}
Ejemplo 424
(Comparativo)
8-Etil-9-(2-etilbutil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 425
(Comparativo)
9-(3,3-Dimetilbutil)-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 433 MH^{+}
Ejemplo 426
(Comparativo)
8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-9-(tetrahidro-2-furanilmetil)-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 433 MH^{+}
\newpage
Ejemplo 427
(Comparativo)
4-[2-(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil]fenil-metil-éter
MS (ESI) m/z 462 MH^{+}
Ejemplo 428
(Comparativo)
2-[(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil]morfolina
MS (ESI) m/z 469 MH^{+}
Ejemplo 429
(Comparativo)
3-[(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)etil]fenil-metil-éter
MS (ESI) m/z 469 MH^{+}
Ejemplo 430
(Comparativo)
4-[(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)metil]fenil-metil-éter
MS (ESI) m/z 469 MH^{+}
Ejemplo 431
(Comparativo)
8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-9-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 431 MH^{+}
Ejemplo 432
(Comparativo)
9-(2-Etoxietil)-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 421 MH^{+}
Ejemplo 433
(Comparativo)
9-(2-Etilbutil)-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 434
(Comparativo)
3-Mesitil-2,5,8-trimetil-9-(tetrahidro-2-furanoilmetil)-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
\newpage
Ejemplo 435
(Comparativo)
9-(2-Etoxietil)-3-mesitil-8-(metoximetil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 451 MH^{+}
Ejemplo 436
(Comparativo)
[9-(2-Etilbutil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-8-il]metil-metil-éter
MS (ESI) m/z 449 MH^{+}
Ejemplo 437
(Comparativo)
[3-Mesitil-2,5-dimetil-9-(tetrahidro-2-furanilmetil)-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-8-il]me-til-metil-éter
MS (ESI) m/z 449 MH^{+}
Ejemplo 438
(Comparativo)
9-(Ciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 389 MH^{+}
Ejemplo 439
(Comparativo)
9-(2-Etoxietil)-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 407 MH^{+}
Ejemplo 440
(Comparativo)
9-(2-Etoxietil)-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 421 MH^{+}
Ejemplo 441
(Comparativo)
9-(2-Etoxietil)-3-mesitil-8-(metoximetil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 437 MH^{+}
Ejemplo 442
(Comparativo)
9-(3-Etoxipropil)-3-mesitil-2,5,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 421 MH^{+}
\newpage
Ejemplo 443
(Comparativo)
9-(3-Etoxipropil)-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 435 MH^{+}
Ejemplo 444
(Comparativo)
9-(3-Etoxipropil)-3-mesitil-8-(metoximetil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 451 MH^{+}
Ejemplo 445
(Comparativo)
[9-(Ciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-8-il]metil]-metil-éter
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 446
(Comparativo)
4-[(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il]metil]-1-bencenosulfo-namida
MS (ESI) m/z 518 MH^{+}
Ejemplo 447
(Comparativo)
8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-9-[4-(trifluorometil)bencil]-6,78,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 507 MH^{+}
Ejemplo 448
(Comparativo)
9-(4-Clorobencil)-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 473 MH^{+}
Ejemplo 449
(Comparativo)
8-Etil-mesitil-2,5-dimetil-9-[3-(trifluorometil)bencil]-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 507 MH^{+}
Ejemplo 450
(Comparativo)
9-(3-Clorobencil)-8-etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 473 MH^{+}
Ejemplo 451
(Comparativo)
8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-9-(metilbencil)-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 453 MH^{+}
Ejemplo 452
(Comparativo)
3-[(8-Etil-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidin-9-il)metil]fenil-trifluorometil-éter
MS (ESI) m/z 523 MH^{+}
Ejemplo 453
(Comparativo)
1-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-8-etil-9-(2-metoxietil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 470 M^{+}
Ejemplo 454
(Comparativo)
3-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-9-(ciclopropilmetil)-8-etil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 466 M^{+}
Ejemplo 455
(Comparativo)
8-Etil-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-9-(2-metoxietil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 423 MH^{+}
Ejemplo 456
(Comparativo)
8-Etil-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-9-(ciclopropilmetil)-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pi-rimidina
MS (ESI) m/z 419 MH^{+}
Ejemplo 457
(Comparativo)
2-[8-(Ciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[1,3-e]pirimidin-9-il]etil-metil-éter
MS (ESI) m/z 433 MH^{+}
\newpage
Ejemplo 458
(Comparativo)
8,9-Di(ciclopropilmetil)-3-mesitil-2,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirimidina
MS (ESI) m/z 429 MH^{+}
Ejemplo 459
(Comparativo)
10-Butil-mesitil-2,5-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirazolo[5',1'-:2,3]pirimido[4,5-b]azepina
Se añadieron yoduro de sodio (cantidad catalítica) y carbonato de potasio (65 mg, 0,47 mmol) a una solución de N-butil-N-(6-(4-clorobutil)-3-mesitil-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)amina (65 mg, 0,15 mmol) en 1-metil-2-piperidona (2 ml), seguido por agitación a 150ºC durante cuatro horas. Después, se trató la mezcla con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (18 mg) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 2H), 1,65-1,74 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 4H), 1,95 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,75 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J=8,0 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H).
Ejemplo 460
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-4,8-dimetil-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropirazolo[3,4-b]pirrolo[2,3-d]piridina
Se disolvió 4-cloro-5-(2-cloroetil)-3,6-dimetil-1-(2,4,6-triclorofenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (185 mg, 0,437 mmol) en 3-aminopentano (6 ml), seguido por la adición de ácido p-toluenosulfónico (185 mg, 1,074 mmol). Se selló la mezcla en un tubo a 200ºC durante seis horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (145 mg, 0,331 mmol) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta . 0,96 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,04 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 7,47 (s, 2H).
Ejemplo 461
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-4,8-dimetil-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-b]pirrolo[2,3-d]piridina
Se disolvió en tolueno (7 ml), 1-(1-etilpropil)-4,8-dimetil-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropirazolo[3,4-b]pirrolo[2,3-d]piridina (70 mg, 0,160 mmol). Se añadió dióxido de manganeso (700 mg), seguido por agitación a 40ºC durante toda la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celita y se lavó con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (48 mg, 0,110 mmol) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 4,88-4,95 (m, 1H), 6,78 (bs, 1H), 7,10 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H).
Ejemplo 462
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se calentó a reflujo durante cinco días una solución de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2,6-dimetilimidazo[1,5-a]pirimidina (139 mg, 0,38 mmol) en 3-aminopentano (10 ml). Después de evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice empaquetado seco (acetato de etilo al 25-40%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (69 mg) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,50-1,68 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,95 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,64 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,90 (s, 2H).
Ejemplo 463
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4,6-dimetil-1H-imidazo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina
Se añadió dióxido manganeso (67 mg, 0,77 mmol) a una solución de 1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirrolo[3,2-e]pirimidina (58 mg, 0,15 mmol) en tolueno (10 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante tres días. Después de filtrar a través de Celita, se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (22 mg) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,83-2,06 (m, 4H), 2,12 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,85-4,94 (m, 1H), 6,64 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H).
Ejemplo 464
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
Se suspendieron 1-(1-etilpropil)-6-yodo-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (200 mg, 0,526 mmol), ácido mesitilbórico (95 mg, 0,579 mmol), hidróxido de bario octahidratado (249 mg, 0,782 mmol) y tetrakistrifenilfosfina-paladio (12 mg, 0,01 mmol) en una mezcla de dimetoxietano (6 ml) y agua (1 ml), seguido por agitación a 80ºC durante dos días en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (28 mg, 0,08 mmol) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,66-1,76 (m, 4H), 1,85 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,09 (t, J9,6 Hz, 3H), 3,75 (t, J=9,6 Hz, 3H), 4,40-4,50 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,19 (dd, J=1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=6,8, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 465
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
Se suspendieron 1-(1-etilpropil)-6-yodo-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (170 mg, 0,45 mmol), ácido mesitilbórico (82 mg, 0,50 mmol), hidróxido de bario octahidratado (213 mg, 0,68 mmol) y tetrakistrifenilfosfina-paladio (26 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (6 ml) y agua (1 ml), seguido por agitación a 80ºC durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (11 mg, 0,03 mmol) como un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,92 (s, 6H), 2,00-2,13 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,71 (br s, 3H), 5,05-5,14 (m, 1H), 6,75 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,28 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,6 Hz, 1H) 8,34 (d, J=7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 466
(Comparativo)
6-(2,4-diclorofenil)-1-(1-etilpropil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2]-quinolina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85-0,97 (m, 6H), 2,00-2,13 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 5,04-5,12 (m, 1H), 6,75 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 467
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,93 (s, 6H), 1,98-2,13 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,05-5,14 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,74 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 468
(Comparativo)
2-[6-(2,4-Diclorofenil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]butil-metil-éter
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92-1,00 (m, 3H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,37 (br s, 3H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 5,20-5,38 (m, 1H), 6,75 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 469
(Comparativo)
6-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)-1-[1-(metoximetil)propil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,99 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,81 (dd, J=4,5, 10,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (dd, J=4,5, 10,5 Hz, H), 5,22-5,30 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,74 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 470
(Comparativo)
2-(6-Mesitil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)butil-metil-éter
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,81 (dd, J=4,5, 10,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J=4,5, 10,5 Hz, 1H), 5,22-5,30 (m 1H), 6,74 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 471
(Comparativo)
6-Mesitil-1-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2]-quinolina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,90 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,70 (br S, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,92-4,02 (m, 4H), 5,45-5,50 (m, 1H), 6,72 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 472
(Comparativo)
1-[2-Etoxietil)-6-mesitil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,19 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,91 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,51 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,18 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,35 (dd. J=1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 473
(Comparativo)
6-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)-1-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2]-quinolina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,92 (s, 6H), 2,70 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,94-4,04 (m, 4H), 5,44-5,50 (m, 1H), 6,72 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,34 (dd, J=1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 474
(Comparativo)
1-(2-Etoxietil)-6-mesitil-4-metil-2-propil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,78-1,90 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,85 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,51 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,93 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,73 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,31 (dd, J=1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 475
(Comparativo)
3-(6-Mesitil-4-metil-2-propil-1H-pirrolo[3,2-quinolin-1-il)propil-metil-éter
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,78-1,90 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 2,18-2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,82 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,45 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,66 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 476
(Comparativo)
1-(2-Isopropoxietil)-6-mesitil-4-metil-2-propil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J=4,8 Hz, 6H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,85 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,91 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,70 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,31 (dd, J=1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=7,2, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 477
(Comparativo)
N-(5-1-[1-(Metoximetil)propil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-6-il-4-metil-2-piridil)-N,N-dimetilamina
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92-1,02 (m, 3H), 2,00-2,13 (m, 3H), 2,14-2,25 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,33-3,40 (m, 31H), 3,76-3,85 (m, 1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 5,20-5,30 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,74 (d, J=3,2 Hz, H), 7,35 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 478
(Comparativo)
N-5-[1-(1-Etilpropil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-6-il]-4-metil-2-pirizil-N,N-dimetilamina
MS (ESI) m/z 386 M^{+}
Ejemplo 479
(Comparativo)
6-(2,4-Dimetoxifenil)-1-(1-etilpropil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 388 M^{+}
Ejemplo 480
(Comparativo)
6-(2,6-Dimetoxi-4-metilfenil)-1-(1-etilpropil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 402 M^{+}
Ejemplo 481
(Comparativo)
6-(2,4-Dimetoxi-6-metilfenil)-1-(1-etilpropil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 402 M^{+}
Ejemplo 482
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-4-metil-6-(2,4,6-trimetoxifenil)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 418 M^{+}
Ejemplo 483
(Comparativo)
6-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-(1-etilpropil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 430 M^{+}
Ejemplo 484
(Comparativo)
6-(2-Metoxi-4,6-dimetilfenil)-1-[1-(metoximetil)propil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 402 M^{+}
Ejemplo 485
(Comparativo)
6-(2,4-Dimetoxifenil)-1-[1-(metoximetil)propil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 404 M^{+}
Ejemplo 486
(Comparativo)
2-6-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-ilbutil-metil-éter
MS (ESI) m/z 446-M^{+}
Ejemplo 487
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-(2-metoxi-4,6-dimetilfenil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 387 MH^{+}
\newpage
Ejemplo 488
(Comparativo)
6-Mesitil-4-metil-1-(1-(propilbutil)-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 399 MH^{+}
Ejemplo 489
(Comparativo)
6-(2,6-Dimetoxi-4-metilfenil)-1-[1-(metoximetil)propil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 418 M^{+}
Ejemplo 490
(Comparativo)
6-(2,4-Dimetoxi-6-metilfenil)-1-[1-(metoximetil)propil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 418 M^{+}
Ejemplo 491
(Comparativo)
1-[1-(Metoximetil)propil]-4-metil-6-(2,4,6-trimetoxifenil)-1H-pirrolo[3,2]quinolina
MS (ESI) m/z 434 M^{+}
Ejemplo 492
(Comparativo)
1-(1-Etilbutil)-6-mesitil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 384 M^{+}
Ejemplo 493
(Comparativo)
6-(2-Bromo-4-isopropilfenil)-1-(1-etilpropil)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
MS (ESI) m/z 448 M^{+}
Ejemplo 494
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,7]naftiridina
Se agitó a 200ºC durante seis horas en un tubo sellado una solución de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,7]naftiridina (100 mg, 0,28 mmol) en 3-aminopentano (5,0 ml). Después de evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30-50%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (104 mg) como cristales de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,91 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,09 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,24-4,32 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,80 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J=6,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 495
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c][1,7]naftiridina
Se añadió dióxido de manganeso activado (108 mg, 1,25 mmol) a una solución de 1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,7]naftiridina (93 mg, 0,25 mmol) en tolueno (9,0 ml) y cloruro de metileno (3,0 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante tres días. Después de filtrar a través de Celita, se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (55 mg) como cristales de color marrón pálido.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,92 (s, 6H), 1,98-2,15 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 5,01-5,10 (m, 1H), 6,81 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,40 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J=6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 496
(Comparativo)
2-(6-Mesitil-4-metil-2,1-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,7]naftiridin-il)butil-metil-éter
Según el método del Ejemplo comparativo 494, se obtuvo el compuesto del epígrafe (34 mg) como cristales blancos a partir de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,7]naftiridina (100 mg, 0,28 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 90 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,12 (t, J=9,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,57 (dd, J=10,0 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=10,0 Hz, 7,2 Hz, 1H), 3,83 (t, J=9,6 Hz, 2H), 4,51-4,60 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,83 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J=6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 497
(Comparativo)
2-(6-Mesitil-4-metil-1-pirrolo[3,2-c][1,7]naftiridin-il)butil-metil-éter
Según el método del Ejemplo comparativo 495, se obtuvo el compuesto del epígrafe (24 mg) como cristales de color amarillo pálido a partir de 2-(6-mesitil-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c][1,7]naftiridin-1-il)butil-metil-éter (30 mg, 0,08 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,99 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,03-2,28 (m, 2H 1), 2,37 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,83 (dd, J=10,0 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,91 (dd, J=10,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 5,18-5,27 (m, 1H), 6,81 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,50 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J=6,0 z, 1H).
Ejemplo 498
(Comparativo)
6-Mesitil-1-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c[][1,7]naftiridina
Según los métodos de los Ejemplos comparativos 495 y 495, se obtuvo el compuesto del epígrafe (59 mg) como cristales de color amarillo pálido a partir de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,7]naftiridina (180 mg, 0,50 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,91 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,92-4,02 (m, 4H), 5,39-5,45 (m, 1H), 6,80 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,62 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J=6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 499
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-6-mesitil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c][1,5]naftiridina
Se añadió dióxido de manganeso activado (47 mg, 0,54 mmol) a una solución de 1-(1-etilpropil)-6-mesitil-4-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo(3,2-c][1,5]naftiridina (40 mg, 0,11 mmol) en tolueno (4,0 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante un día. Después de filtrar a través de Celita, se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (32 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,86-2,10 (m, 4H), 1,93 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 6,71-6,62 (m, 1H), 6,76 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,25 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,77 (d, J4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 500
(Comparativo)
2-(6-Mesitil-4-mesitil-1H-pirrolo[3,2-c][1,5]naftiridin-1-il)-butil-metil-éter
Se agitó a 200ºC durante cuatro horas en un tubo sellado una solución de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,5]naftiridina (200 mg, 0,557 mmol) en 2-amino-1-metoxibutano (2,0 ml). Después de evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30-50%/hexano). Se añadió dióxido de manganeso activado (290 mg, 3,24 mmol) a una solución del producto resultante (130 mg, 0,33 mmol) en tolueno (20 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante un día. Después de filtrar a través de Celita, se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (108 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,96-2,18 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,76-3,94 (m, 2H), 6,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,75-6,86 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,25 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J=4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 501
(Comparativo)
6-Mesitil-1-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c][-1,5]naftiridina
Según el método del Ejemplo comparativo 500, se obtuvo el compuesto del epígrafe (115 mg) como cristales de color amarillo pálido a partir de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,5]naftiridina (200 mg, 0,56 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,92 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,41 (s, 6H), 3,90-4,06 (m, 4H), 6,73 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,26 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J=4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 502
(Comparativo)
Hidrocloruro de 6-mesitil-4-metil-1-(1-metilpropil)-1H-pirrolo[3,2-c][1,5]naftiridina
Según el método del Ejemplo comparativo 500, se obtuvo el compuesto del epígrafe (107 mg) como cristales de color amarillo pálido a partir de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,5]naftiridina (200 mg, 0,56 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,22-1,44 (m, 2H), 1,60 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,96-2,18 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 6,64-6,76 (m, 1H), 6,74 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J=4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 503
(Comparativo)
Hidrocloruro de 2-(6-mesitil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c][1,5]naftiridin-1-il)propil-metil-éter
Según el método de Ejemplo comparativo 500, se obtuvo el compuesto del epígrafe (83 mg) como cristales de color amarillo pálido a partir de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-8-mesitil-2-metil[1,5]naftiridina (200 mg, 0,56 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,68 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,78 (dd, J=10 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=10 Hz, 5,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,78-6,90 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J=4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 504
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-7-mesitil-4,6-dimetil-1-pirrolo[3,2-c]quinolina
Se agitó en un tubo sellado a 200ºC durante 8 horas una solución de 4-cloro-3-(2-cloroetil)-7-mesitil-2,8-dimetilquinolina (200 mg, 0,54 mmol) en 3-aminopentano (6,0 ml). Después de evaporación, se añadió dióxido de manganeso activado (101 mg, 1,16 mmol) a una solución del residuo en tolueno (9,0 ml) y se agitó mezcla la durante dos días. Después de filtrar a través de Celita, se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano) para dar el compuesto del epígrafe (12 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (t, J=7,6 Hz, 6H), 1,95 (s, 6H), 1,96-2,12 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 5,06-5,14 (m, 1H), 6,79 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 505
(Comparativo)
1-(1-Etilpropil)-7-mesitil-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
Se agitó a 80ºC durante un día una solución de 1-(1-etilpropil)-7-yodo-4-mesitil-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (32 mg, 0,09 mmol), ácido mesitilbórico (17 mg, 0,10 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg, 4,23 x 10^{-3} mmol) e hidróxido de bario octahidratado (40 mg, 0,13 mmol) en 2,2-dimetoxietano (6,0 ml) y agua (1,0 ml). Después de filtrar a través de Celita, se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano), para dar el compuesto del epígrafe (17 mg) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,96-2,14 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 5,05-5,14 (m, 1H), 6,81 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Ejemplos de Ensayo
Los presentes compuestos se evaluaron en cuanto a su capacidad para unirse a un receptor de la hormona liberadora de corticotropina (CRFR) y su capacidad inhibitoria de la actividad de la adenilato-ciclasa. Los procedimientos de cada ensayo y los resultados son como sigue:
Ejemplo de ensayo 1
Experimento de unión a CRFR
(1) Preparación de la célula que expresa CRFR: Como material experimental para el experimento de unión a CRFR, una fracción de membrana de un célula que expresa altamente el CRFR1 humano. La célula que expresa CRFR se preparó como sigue. Se obtuvo el gen de longitud completa de CRFR1 por un método PCT usando cerebro humano (QuickClone^{TM} Clontech) como genoteca de cDNA. El fragmento de DNA resultante se insertó en un vector de clonación para confirmar la secuencia de bases. Se ligó a un vector de expresión (pcDNA3.1^{TM}, Invitrogen) un cDNA con la secuencia de bases correcta. Se insertó un gen sobre la célula Hek 283 y se cultivó en una solución de cultivo celular que contiene G418 (1 mg/ml) para obtener una célula de resistencia, sobre la cual se clonó un vector de expresión de CRFR1 por un método de dilución límite. Finalmente se seleccionó de las células clonadas un clon que tiene una alta capacidad de unión de la membrana y la sauvagina por unidad de proteína mediante un experimento de unión mostrado por el método que se indica más adelante, que fue usado para un experimento.
(2) Preparación de una fracción de membrana: Se recogieron las células resistentes G418 en las que se introdujo un gen de CRFR1, y se llevó a cabo la ruptura celular mediante un generador de ultrasonidos con un tampón de sonicación (D-PBS-MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 mM). Se centrifugó una suspensión después de la ruptura por ultrasonidos (46,000Xg, 10 minutos), y su sedimento se volvió a suspender con un tampón de sonicación, y se repitieron los mismos procedimientos. Finalmente, se suspendió el sedimento en un tampón de unión (D-PBS-MgCl_{2}10 mM, EGTA 2 mM, BSA al 1,5%, bacitracina 0,15 mM, un coktail inhibidor de 1X proteasa (COMPLETE^{TM}, Boehringer), para ajustar la concentración de proteínas a 1,6 mg/ml, el cual se usó como una fracción de membrana.
(3) Experimento de unión: El experimento de unión con sauvagina se llevó a cabo usando una placa de 96 pocillos y SPA^{TM} (Amersham pharmacia). El experimento se hizo según las especificaciones de las perlas de SPA. Se dejaron estar a temperatura ambiente durante dos horas 40 mg de una proteína de la fracción de membrana, 0,5 mg de perlas y ^{125}I-sauvagina 40 pM (Amersham pharmacia) en la presencia un compuesto de ensayo, se centrifugaron (1,000 X g, 5 minutos), y después se midió la radiactividad de cada pocillo con TopCount^{TM}. (Packard).
(4) Cálculo de la capacidad de unión: La radiactividad de la unión no específica cuando se añadió una cantidad con un exceso de 1000 veces de sauvagina no radiactiva se restó de cada valor, la radioactividad cuando no se añade ningún material de ensayo se considera como 100% (control), y cada valor se expresa en % (% del control). La concentración que presenta el 50% en % (% del control) se obtuvo a partir de un gráfico en el que la concentración del material de ensayo se representa en el eje de abscisas y el % (% del control) se representa en el eje de ordenadas y se calculó el valor de IC_{50} (Tabla 1)
\newpage
Ejemplo de ensayo 2
Experimento para medir la actividad de adenilato-ciclasa usando célula AtT-20
(1) Procedimientos de ensayo: La célula AtT-20 es una cepa celular derivada de un tumor de la hipófisis de ratón, es conocido que el sistema intracelular de adenilato-ciclasa es activado en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRF), para producir AMP cíclico (cAMP), hormona liberadora adrenocortical (ACTH) (Biochem. Piophys. Res. Com. 106, 1364-1371, 1982). En este experimento, las células (1 x 10^{5}) suspendidas en medio D-MEM (FPS al 0,1%), se sembraron sobre una placa de 96 pocillos, se añadió un inhibidor de la fosfodiesterasa (IBMX, Calbiochem) a la concentración final de 1 mM, y se cultivó a 37ºC durante 30 minutos. Se añadieron una solución diluida del compuesto de ensayo y CRF (30 nM), y después se cultivó a 37ºC durante 10 minutos, se recogieron las células por centrifugación (500 Xg, 5 minutos), se lisaron las células con un tampón de lisis (Amersham Pharmacia), y se cuantificó la cantidad de cAMP intracelular producido usando el método ELISA. Para ELISA, se usó el sistema cAMP EIA (BIOTRAK^{TM} Amersham Pharmacia).
(2) Cálculo de la capacidad inhibitoria de la actividad de adenilato-ciclasa: El tratamiento de los datos resultantes se realizó como sigue. Se considera como 100% (control) una cantidad de cAMP producido por una célula a la que se añadió CRF 30 nM y el valor de cada muestra se expresa como % (% del control). La concentración que presenta el 50% en % (% del control) se obtuvo a partir de un gráfico en el que la concentración del material de ensayo se representa en el eje de abscisas y el % (% del control) se representa en el eje de ordenadas y se calculó el valor de IC_{50} (Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Capacidad de unión al receptor CRF1
Ejemplo Nº IC_{50} (nM)
1 100
2 500
3 600
6 1000
12 1500
13 2500
23 1500
33 1000
38 3000
44 400
45 1500
67 200
74 1400 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
Capacidad de adenilato-ciclasa
Ejemplo Nº IC_{50} (nM)
1 900
13 1500
67 2000
El presente compuesto tiene una excelente capacidad de unión a CRFR e inhibe significativamente la actividad de adenilato-ciclasa del CRF.
Según la presente invención, se pueden proporcionar nuevos compuestos que tienen antagonismo frente al receptor de CRF, una de sus sales farmacológicamente aceptables y uno de sus hidratos. El compuesto de la presente invención, una de sus sales farmacológicamente aceptables o uno de sus hidratos tienen un excelente antagonismo frente a un receptor de CRF, son poco tóxicos, muy seguros y muy útiles como fármacos. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente para tratar o prevenir las enfermedades en las que está implicado el CRF y/o su receptor. En particular, son útiles como un agente para tratar o prevenir la depresión, síntomas depresivos (gran depresión, depresión monostótica, depresión recurrente, tiranía en niños por depresión, depresión postparto etc.), manías, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, fobias, trastornos compulsivos, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, trastornos emocionales, trastornos sentimentales, trastorno bipolar, ciclotimia, esquizofrenia, úlcera péptica, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diarrea, coprostasis, íleo postoperacional, anormalidad de la función gastrointestinal asociada con estrés, vómitos neurales etc.

Claims (8)

1. Un compuesto representado por la fórmula:
15
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en la que:
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6} o un grupo alquil C_{1-6}-arilo;
R^{3} es:
(i)
un átomo de hidrógeno;
(ii)
-COR^{4} (donde R^{4} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido);
(iii)
-S(O)_{n}R^{5} (donde R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4} o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y n es un número entero entre 0, 1 ó 2);
(iv)
un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A;
(v)
un grupo alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A;
(vi)
un grupo alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con cualquiera, uno o más, de los grupos definidos en la siguiente lista A;
(vii)
un grupo arilo opcionalmente sustituido; o
(viii)
un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente condensado con un anillo bencénico opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
la lista A de los sustituyentes mencionada en la definición anterior de R^{3} es:
(1) átomo de halógeno;
(2) grupo hidroxi:
(3) grupo nitro:
(4) grupo ciano:
(5) grupo carboxi
(6) un grupo alquiloxi C_{1-6}-carbonilo;
(7) un grupo representado por la fórmula -S(O)_{r}R^{15} en la que r es un número entero entre 0, 1 ó 2; y R^{15}representa:
(i)
átomo de halógeno;
(ii)
un grupo alquilo C_{1-6};
(iii)
un grupo representado por la fórmula -NR^{16}R^{17} (donde R^{16} y R^{17} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquil C_{1-4}-acilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido);
(iv)
un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4};
(v)
un grupo arilo opcionalmente sustituido;
(vi)
un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-4}; o
(vii)
un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
(8) un grupo representado por la fórmula -NR^{18}R^{19} (donde R^{18} y R^{19} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alquil C_{1-4}-acilo);
(9) un grupo alquilo C_{1-6};
(10) un grupo alcoxi C_{1-6};
(11) un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
(12) un grupo alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6};
(13) un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
(14) un grupo arilo opcionalmente sustituido; y
(15) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido;
la estructura parcial - - - representa un enlace sencillo o doble;
M' representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R^{7}' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
W' representa un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo piridilo opcionalmente sustituido, un grupo tienilo opcionalmente sustituido o un grupo furilo opcionalmente sustituido;
"opcionalmente sustituido" como se ha usado antes, significa o bien sin sustituir o bien sustituido con uno o más grupos seleccionados de:
(1) átomo de halógeno;
(2) grupo hidroxi;
(3) grupo tiol;
(4) grupo nitro:
(5) grupo ciano:
(6) grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno o un grupo hidroxi;
(7) grupo alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno o un grupo hidroxi;
(8) grupo alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno o un grupo hidroxi;
(9) grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(10) grupo alqueniloxi C_{2-6} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(11) grupo alquiniloxi C_{2-6} opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(12) grupo alquil C_{1-6}-tio opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(13) grupo alquenil C_{2-6}-tio opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(14) grupo alquinil C_{2-6}-tio opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno;
(15) grupo acilo;
(16) grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} y grupo alquinilo C_{2-6};
(17) grupo amino cíclico;
(18) grupo carboxilo;
(19) grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo;
(20) grupo alqueniloxi C_{2-6}-carbonilo;
(21) grupo alquiniloxi C_{2-6}-carbonilo;
(22) grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con cualquier grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
(23) grupo acilamino;
(24) grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido con cualquier grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
(25) grupo alquil C_{1-6}-sulfonilo;
(26) grupo alquenil C_{2-6}-sulfonilo;
(27) grupo alquinil C_{2-6}-sulfonilo;
(28) grupo arilsulfonilo;
(29) grupo p-toluenosulfonilo;
(30) arilo;
(31) tolilo;
(32) anisolilo;
(33) grupo heteroarilo;
(34) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con grupo carboxi;
(35) grupo alquenilo C_{2-6} sustituido con grupo carboxi;
(36) grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con grupo carboxi;
(37) grupo alquiloxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6};
(38) grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con grupo carboxi;
(39) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con grupo arilo;
(40) grupo alquenilo C_{2-6} sustituido con grupo arilo;
(41) grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con grupo arilo;
(42) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo heteroarilo;
(43) grupo alquenilo C_{2-6} sustituido con un grupo heteroarilo;
(44) grupo alquinilo C_{2-6} sustituido con un grupo heteroarilo;
(45) grupo alquilendioxi;
(46) grupo cicloalquilo C_{3-8};
(47) grupo cicloalquenilo C_{3-8}; y
(48) un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, o un grupo alquil C_{1-6}-arilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que W' representa un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente halogenado y un grupo alcoxi C_{1-6}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como un producto farmacéutico.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehículo farmacológicamente aceptable.
7. El uso de un compuesto representado por la fórmula (IIa):
16
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en la que, R^{2}, R^{3}, R^{7}', M' y - - - son como se han definido en la reivindicación 1 y W' representa un grupo arilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un síntoma de depresión, manías, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, fobias, trastornos compulsivos, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, trastornos emocionales, trastornos sentimentales, trastorno bipolar, ciclotimia, esquizofrenia, úlcera péptica, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diarrea, coprostasis, íleo postoperacional, anormalidad de la función gastrointestinal asociada con estrés y vómitos neurales;
siendo la expresión "opcionalmente sustituido" usada en la definición de W', como se ha definido en la reivindicación 1.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que el síntoma de depresión es la gran depresión, depresión monostótica, depresión recurrente, tiranía en niños por depresión o depresión postparto.
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