MX2012006381A - Nuevos compuestos triciclicos. - Google Patents

Nuevos compuestos triciclicos.

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Neil Wishart
Anna M Ericsson
Dawn M George
Grier A Wallace
Kent D Stewart
Kristine E Frank
Michael J Morytko
Kelly D Mullen
Nathan S Josephsohn
Michael Friedman
Eric C Breinlinger
Kevin R Woller
Eric R Goedken
Biqin C Li
David J Calderwood
Bryan A Fiamengo
Maria A Argiriadi
Gagandeep Somal
Lu Wang
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Abstract

La invención proporciona un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (lg), (Ih), (Ii), (lj), (1k), o (II) como se define en la presente, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabilitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros de los mismos en donde las variables son como se define en la presente. Los compuestos de la invención son útiles para tratar condiciones inmunológicas y oncológicas.

Description

NUEVOS COMPUESTOS TRICICLICOS Referencia Cruzada a Solicitud Relacionada Esta solicitud reclama la prioridad a la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 61/265,591 presentada el 1 de diciembre de 2009, el contenido de la cual se incorpora en la presente.
Antecedentes de la Invención La invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con actividad de la cinasa anormal o desregularizada, particularmente enfermedades o trastornos que involucran la activación anormal de las cinasas Jakl, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK, Abl, Bcr-Abl, cMet, b-RAF, FGFR3, c-kit, PDGF-R, Syk, PKC o Aurora cinasas.
Las proteína cinasas representan una familia grande de proteínas que desempeñan una función central en la regulación de una gran variedad de procesos celulares y mantenimiento de la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas cinasas incluye: tirosina cinasas no receptor tal como la familia de cinasas Jano (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2); las cinasas de fusión, tal como BCR-Ab1, cinasa de adhesión focal (FAK por sus siglas en inglés), Fes, Lck y Syk; tirosina cinasas del receptor tal como cinasa de receptor del factor de crecimiento derivada de plaqueta (PDGF-R por sus siglas en inglés), la cinasa del receptor para el factor de célula de vástago, c-kit, el receptor del factor de crecimiento de hepatocito, c-Met, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto, FGFR3; y serina/treonina cinasas tal como b-RAF, proteínas cinasas activadas con mitógeno (por ejemplo, MKK6) y SAPK2p. La actividad de cinasa annormal se ha observado en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inadecuada de los sistemas inmunes y nerviosos. Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína cinasas y son, por lo tanto, esperadas sean útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por cinasa.
La tirosina cinasa del bazo (Syk por sus siglas en inglés) (J. bio. Chem, 1991, 266, 15790) es una tirosina cinasa no receptor que desempeña una función esencial en la señalización del inmunoreceptor en un huésped de células inflamatorias incluyendo células B, mastocitos, macrófagos y neutrófilos. La Syk se relaciona con la proteína 70 asociada a zeta (ZAP-70 por sus siglas en inglés) pero también demuestra similaridad con la familia de cinasas JAK, Src y Tec.
La Syk desempeña una función crítica y específica en la señalización del receptor de célula B (BCR por sus siglas en inglés) en células B auto-reactivas y en la señalización de FcR en mastocitos, macrófagos, osteoclasts y neutrófilos, (ver Immunology Today, 2002, 21(3), 148 and Current Opinión in Immunology 2002, 14(3), 341). La Syk desempeña una función clave en la activación mediada por receptores de Fe de células centinela (mastocitos y macrófagos) y células efector (neutrófilos, basófilos y eosinófilos). La importancia de Syk en artritis reumatoide es justificada por los datos que demuestran la importancia de la función de receptores de Fe (FcR por sus siglas en inglés) y complejos inmunes en la patogenesia de enfermedad. La Syk también media la activación de células B a través de BCR, que da lugar a su extensión y la producción de inmunoglobulinas antiespecíficas. Por lo tanto cualquier enfermedad que dependa de las interacciones del receptor del anticuerpo Fe puede modularse por la supresión de Syk. Así un inhibidor de Syk es probablemente para humedecer la iniciación de la enfermedad bloqueando la señalización de BCR y la fase efector de la enfermedad bloqueando la señalización de FcR en macrófagos, neutrófilos y mastocitos. Además, el bloqueo de Syk proporcionaría la ventaja agregada de inhibir la maduración osteoclasta y por lo tanto de atenuar las erosiones óseas, destrucción de articulaciones y osteopenia generalizada asociada a artritis reumatoide. Por otra parte Syk actúa corriente arriba cerca de los receptores en la iniciación de eventos de señalización de complejos y su inhibición influencia así todas las respuestas provocadas por el agente activante. En mastocitos por ejemplo, la inhibición de Syk bloquea la liberación temprana de un número de contenidos de gránulos, así como la producción y secreción subsecuentes de mediadores de lípido y citocinas. Los inhibidores de Syk pueden así impartir efectos beneficiosos múltiples mientras que cada uno de estos mediadores desempeñan distintas funciones en la respuesta inflamatoria integrada.
La inhibición de Syk debe afectar varios nodos críticos de la cascada inflamatoria dando por resultado una supresión efectiva y rápida de las respuestas deletéreas. La inhibición de Syk puede ser útil en tratar un huésped de enfermedades inflamatorias y alérgicas - por ejemplo (pero sin limitarse a), artritis reumatoide (RA por sus siglas en inglés), lupus eritematoso sistémico (SLE por sus siglas en inglés), esclerosis múltiple (MS por sus siglas en inglés) y reacciones de hipersensibilidad tipo I tal como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma alérgico y anafilaxis sistémica. Para una revisión en el Syk de direccíonamiento como un tratamiento de trastornos autoinmunes y alérgicos, ver Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7), 743.
Tomados juntos, los inhibidores de Syk proporcionan una modalidad amplia para tratar un huésped de enfermedades inflamatorias y trastornos inmunológicos.
Breve Descripción de la Invención En una primera modalidad la invención proporciona un compuesto de fórmula.
Fórmula (la) , Fórmula (Ib) , Fórmula (le) Fórmula (Id) , Fórmula (le) , Fórmula (If) Fórmula (Ij) , Fórmula (Ik) , Fórmula (II) sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabilitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros de eso en donde R es H, deuterio, halógeno, CF3, CN, ORa, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(0)-N(Ra)(Rb), -C(0)-ORa, -C(0)-opcionalmente sustituido alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(O)-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o R1 es -Z101-L1-Z102 en donde Z 01 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L1 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0), -C(O)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(O), -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(O)-, -C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustitu¡do-N(Ra)C(0)-, -C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-S(0)2N(Ra) -, -N(Ra)S(0)2 CH2-, -S(0)2N (Ra)-alq uileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)C(0)-, -S(0)2- -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2-, -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C(O)-, o -C(0)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-N(Ra)C(0)-; Z 02 es H, -CN, -N(Ra)(Rb), -ORa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido; R2 es H, deuterio, halógeno, CF3, CN, ORa, N(Ra)(R ), OCF3, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)N(Ra)(Rb), -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R3 es H, deuterio, CF3, CN, -C(0)ORa, ORa, OCF3, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o R3 es -A-D-E-G, en donde: A es un enlace, -C(O)-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)-, -Re-C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -Re-0-Re-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(0)2-Re-, -S(0)Re-, -C(0-Ra)(R )-R6-, -S(0)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(0)2-Re- o -N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-; D es un enlace, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 5 a 12 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 2 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido o un heterociclileno de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; E es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-Re-, -Re-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)0-Re-, -Re-C(0)C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)N(Ra)C(0)Re-, -Re-0-Re-, -Re-S(0)2-Re-, -Re-S(0)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-OC(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)ORe-, -Re-OC(0)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re-; o en donde en todos los casos, E se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno en D; G es H, deuterio, -N(Ra)(R ), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)R , un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; en donde en una parte que contiene -N(Ra)(Rb), el nitrógeno, Ra y Rb puede formar un anillo tal que -N(Ra)(Rb) representa un heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido ligado a través de un nitrógeno; R4 es H, deuterio, CF3, CN, ORa, OCF3, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R4 es -J-L-M-Q, en donde: J es un enlace, -C(O)-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)-, -Re-C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -Re-0-Re-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(0)2-Re-, -S(0)Re-, -C(0-Ra)(Rb)-Re-, -S(0)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(0)2-Re- o -N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-; L es un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 5 a 12 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 2 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido o un heterociclileno de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; M es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-Re-, -Re-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)0-Re, -Re-C(0)C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)-C(0)C(0)-Re-, -Re- C(0)N(Ra)C(0)Re-, -Re-0-Re-, -Re-S(0)2-Re-, -Re-S(0)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-OC(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)ORe-, -Re-OC(0)-Re, -Re-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re-; o todos los casos, M se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno en L; Q es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02> -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(R )2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)R , un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; en donde en una parte que contiene -N(Ra)(Rb), el nitrógeno, Ra y Rb puede formar un anillo tal que -N(Ra)(Rb) representa un heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido ligado a través de un nitrógeno; R5 es H, deuterio, N(Ra)(R ), halógeno, CN, CF3, ORa, opcionalmente sustituido alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OCF3, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R6 es H, deuterio, halógeno, CF3, CN, ORa, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(0)-N(Ra)(Rb), -C(0)-ORa, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(O)-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o R6 es -Z201-L2-Z202 en donde Z201 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L2 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0), -C(O)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2CH2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -S(0)2-; -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-; Z202 es H, -CN, -N(Ra)(Rb), -ORa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido; R7 es H, -(CH2)n-P( = 0)(ORa)(ORa) opcionalmente sustituido, -(CH2)n-0-P( = 0)(ORa)(ORa) opcionalmente sustituido, -(CH2)n-P( = 0)(ORa)(Ra) opcionalmente sustituido, -CH = CH- P( = 0)(ORa)(ORa); Ra y R son cada uno independientemente H, deuterio, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Re para cada ocurrencia es independientemente un enlace, un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquileno de 1 a 10 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y n es 1 , 2 ó 3; a condición de que R1 y R6 ambos no son H y cuando R6 es H entonces R1 no es H.
En una segunda modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la primera modalidad en donde R1 es H, halógeno, CF3, CN, OH, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo, 5,6,7,8- tetrahidro-imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrah¡dro-im¡dazo[1 ,5-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazinilo, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, pi ra n i lo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-cf]pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5/7-pirrolo[1 ,2-ajimidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[3,2-c]pirimid inilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-¿>]piridinilo opcionalmente sustituido, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazo I i lo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido; o R1 es -Z101-L1-Z102 en donde Z 01 es H, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L1 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0), -C(O)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustitu¡do-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido- S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2CH2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2- u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-; y Z 02 es -N(Ra)(Rb), -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
En una tercera modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R es H, halógeno, CF3, CN, OH, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-ajpirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazinilo, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-c/] p i ri m id i n i I o opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-c]piridinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, o tetrazolilo opcionalmente sustituido; o R es -Z101-L -Z102 en donde Z10 es H, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L1 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0), -C(O)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(O), -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(O)-, -C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2 CH2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)C(0-), -S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2- u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-; y Z 02 es, -N(Ra)(Rb), -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
En una cuarta modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde Z101 es indazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, o pirrolilo opcionalmente sustituido.
En una quinta modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde Z102 es -N(Ra)(Rb), -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, En una sexta modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R2 es H, halógeno, CF3, CN, ORa, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido o tropanilo opcionalmente sustituido.
En una séptima modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R3 es H, CF3, -C(0)ORa, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, benzo[b]tienilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido.
En una octava modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R3 es -A-D-E-G, en donde: A es un enlace, -C(O)-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)-, -Re-C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re, -O-R6-, -N(Ra)-Re, -S-Re-, -S(0)2-Re, -S(0)Re, -C(0-Ra)(Rb)-Re-, -S(0)2N(Ra)-Re, -N(Ra)S(0)2-Re- o -N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-.
En una novena modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R3 es -A-D-E-G, en donde D es un enlace, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, adamantanileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepanilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(£>)t¡enilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenileno opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidin ilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pirimid¡n¡lo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5--pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido [1 ,3,5]triazinilo, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido.
En una décima modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R3 es -A-D-E-G, en donde E es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-Re-, -Re-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)0-Re-, -Re-C(0)N(Ra)C(0)Re-, -Re-0-Re-, -Re-S(0)2-Re-, -Re-S(0)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-OC(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)ORe-, -Re-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re-; en donde en todos los casos, E se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno en D.
En una undécima modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde E es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)-, -CH2-C(0)-, -C(0)CH2-, -C(0)N(Ra)C(0)-, -O-, -S(0)2-, -S(O)-, -S-, -N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -OC(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)0-, -N(Ra)C(0)N(Rb)-, -N(Ra)S(0)2-, o -S(0)2N(Ra)-.
En una doceava modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R3 es -A-D-E-G, en donde G es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)Rb, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(6)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5/-/-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, ¡midazopiridinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, tropanilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
En una decimotercera modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde G es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)Rb, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R4 es H, CF3, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R4 es -J-L-M-Q, en donde: J es un enlace, -C(O)-, alquíleno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)-, -Re-C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -OR6-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(0)2-Re-, -S(0)Re-, -C(0-Ra)(Rb)-Re-, -S(0)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(Q)2-Re- o N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-.
En una decimosexta modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R4 es -J-L- -Q, en donde L es un enlace, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, adamantanileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(/?)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenileno opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4- /]pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2 ,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R4 es -J-L-M-Q, en donde M es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-Re-, -Re-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)0-Re-, -Re-C(0)N(Ra)C(0)Re-, -Re-0-Re-, -Re-S(0)2-Re-, -Re-S(0)-Re-, -Re-S-Re_ -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-OC(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)ORe-, -Re-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re-; en donde en todos los casos, M se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno en L.
En una decimoctava modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde M es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)-, -CH2-C(0)-, -C(0)CH2-, -C(0)N(Ra)C(0)-, -O-, -S(0)2-, -S(O)-, -S-, -N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -OC(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)0-, -N(Ra)C(0)N(Rb)-, -N(Ra)S(0)2-, o -S(0)2N(Ra)-.
En una decimonovena modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R4 es -J-L-M-Q, en donde Q es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(R ), -N(Ra)C(0)R , -N(Ra)C(0)OR , -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(R )2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)Rb, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pirimid inilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, tropanilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
En una vigésima modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde Q es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(R )2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(R ), -S(0)2N(Ra)C(0)R , un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo-fenilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
En una vigésima-primera modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde Rs es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirido[3,2-6]oxazin-3-(4/-/)-ona opcionalmente sustituida, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, o tienilo opcionalmente sustituido; o R6 es -Z20 -L2-Z202 en donde Z201 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, o tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido; L2 es un enlace, -CH2C(0)-, -C(0)CH2> -C(O)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0), -S(0)2, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-S(0)2N(Ra)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-; y Z202 es -CN, -N(Ra)(Rb), -ORa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o piperidinilo opcionalmente sustituido.
En una vigésimo-segunda modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-1 -/-pirrolo[3,2-c]piridina opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, p¡rrolo[2,3-£>]piraz¡nilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2 ,3-c]pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido; o R1 es -Z101-L1-Z102 en donde Z101 es indolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, o pirrolilo opcionalmente sustituido; L1 es un enlace, -C(O)-, -O-, -S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)C(0)-, -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C(O)-, o -C(O)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-N(Ra)C(0)-; y Z 02 es -N(Ra)(Rb), -ORa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperadinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
En una vigésima-tercera modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R2 es H, -CN o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
En una vigésimo-cuarta modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R3 es H, CF3, -C(0)OH, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido o R3 es A-D-E-G en donde A es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; D es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, E es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-Re-, -Re-0-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re- S(0)2N(Ra)-Re- G es -N(Ra)(Rb), -0Ra, -CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, diazepanilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido; En una vigésimo-quinta modalidad la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en donde R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, benzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido, dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido; R6 es -Z201-L2-Z202 en donde Z201 es indolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido; L2 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(O)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -S(0)2-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- Z202 es -N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido; R6 es H o quinoxalinilo opcionalmente sustituido.
En una vigésimo-sexta modalidad la invención proporciona un compuesto de Fórmula (la) Fórmula (la) sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabilitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros de los mismos en donde R2 es H, -NC, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido; R1 es indolilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido; o R1 es -Z 01-L1-Z102 en donde Z10 es indolilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, L1 es un enlace, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, o -O-; y Z102 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R2 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R5 es H; y R7 es H.
En una vigésimo-séptima modalidad la invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ib) Fórmula (Ib) sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabilitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros de los mismos en donde R1 es indolilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido; o R es -Z10 -L1-Z102 en donde Z 01 es ¡ndolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido pirazolilo L1 es un enlace, -C(O)-, -O-, -S(0)2-, Z102 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R2 es H, -CN, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, R3 es H, CF3, -C(0)OH, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido o R3 es A-D-E-G en donde A es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; D es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, E es un enlace , -Re-, -Re-C(0)-Re-, -Re-0-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re- G es -N(Ra)(Rb), -ORa, -CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido diazepanilo, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido; R5 es H R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, benzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido, dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido tienilo o tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido; R6 es -z201-|_2-Z202 en donde Z201 es indolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido; L2 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(O)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -S(0)2-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- Z202 es -N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido; R7 es opcionalmente sustituido -(CH2)n-0-P(=0)(OR7)(OR7); Ra y Rb son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Re es un enlace, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y n es 1.
En una vigésimo-octava modalidad la invención proporciona un compuesto of Fórmula (le) Fórmula (le) sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabilitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros de los mismos en donde R1 es indolilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido; o R1 es -Z101-L1-Z102 en donde Z101 es indolilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, L1 es un enlace, -O-; Z102 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido R3 es H, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R4 es H, R5 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y R7 es H.
En una vigésima-novena modalidad la invención proporciona un compuesto of Fórmula (Id) Fórmula (Id) sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabilitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros de los mismos en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido; y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son H.
En una trigésima modalidad la invención proporciona compuesto de Fórmula (le) Fórmula (le) sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabilitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros de los mismos en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[1 ,2-a]imidazol¡lo, 2,3-dihidro-1 --pirrolo[3,2-c]piridina opcionalmente sustituida, indazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-í)]pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-c]pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido; R1 es -Z101-L1-Z102 en donde Z es ¡ndolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, o pirrolilo opcionalmente sustituido; L1 es un enlace, -C(O)-, -O-, -S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)C(0)-, -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C(O)-, o -C(0)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-N(Ra)C(0)-; y Z102 es -N(Ra)(Rb), -ORa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperadinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; R2 es H, -CN, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R3 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R5 es H; R6 es H o quinoxalinilo opcionalmente sustituido; o R6 es -Z201-L2-Z202 en donde Z201 es fenilo opcionalmente sustituido; L2 es -C(0)N(Ra)- o -N(Ra)C(0)-; Z202 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y R7 es H.
En una trigésima-primera modalidad la invención proporciona un compuesto de Fórmula (If) En otra modalidad la invención es 1 -ciclopropil-7-(5-metoxi-1-metil-1/-/-indol-3-il)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -(ciclopropilmetil)-7-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-í)]pirid¡n-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6H-imidazo[1,5-a]p¡rrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-i ndol-3-il)- 1 -(pirrolid¡n-2-il)-6-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 - (trifluorometil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3- ejpirazina.
En otra modalidad la invención es 4-(3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]p¡rrolo[2,3-b]piridin-7-M)bencil)morfol¡na; En otra modalidad la invención es (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -i I) metan amina.
En otra modalidad la invención es 7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -fenil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-fluoro-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 - metil-1, 6-dihidropi razólo [3, 4- d]pirrolo[2,3-í)]piridina.
En otra modalidad la invención es 7-(benzofuran-3-il)-1 -metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 --i ndol-3-i I)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[3, 4- d] pirro lo [2, 3-b] piridina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina.
En otra modalidad la invención es n-(3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-ó]piridin-7-il)bencil)acetamida.
En otra modalidad la invención es (:?)-7-(5-metoxi-1 -metil-1 -/-indol-3-il)-1 -(pirrolidin-3-il)-6--imidazo[1 , 5-a] pirrólo [2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es n-metil-3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-ib]piridin-7-il)benzamida.
En otra modalidad la invención es 3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-D]piridin-7-il)benzonitrilo.
En otra modalidad la invención es 7-(3-fluorofenil)-1 -metil- 1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(5-metoxi-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿»]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -i l)-1 -morfolinetanona.
En otra modalidad la invención es ácido 2-(5-metoxi-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)acético.
En otra modalidad la invención es 4-(2-(5-metoxi-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)etil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 2-(5-metoxi-3-(1 -metil-1 , 6-d i h id ropirazolo[3,4-d]p i rrolo[2,3-¿>]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)etanol .
En otra modalidad la invención es (3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3- 5]piridin-7-il)fenil)metanamina.
En otra modalidad la invención es 2-(5-metoxi-3-(1 -metil-1 , 6-d i h id ropirazolo[3,4-cí]pirrolo[2, 3-b] piridin-7-il)-1 H-indol-1 -i I)-?/,/V-dimetiletanamina.
En otra modalidad la invención es 2-(dimetilamino)-A/-(3-(1 -metil-1, 6-dihidro pira zolo[3,4-d] pirro lo [2, 3- ¿>] p i ri din-7-il)bencil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿)]piridin-7-il)-A/-(2-morfolinoetil)benzamida.
En otra modalidad la invención es n-(3-metoxipropil)-3-(1- metil-1,6-dih¡dropirazolo[3, 4- d] pirro lo [2, 3-/b]piridin-7-il)benzamida.
En otra modalidad la invención es 3-metoxi-/V-(3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridin-7-il)bencil)p ropa nam ida.
En otra modalidad la invención es n-(3-(1 -metil-1 ,6-dihid ropirazolo[3,4-d] pirro lo[2,3-í)]pir id in-7-il)bencil)metansulfonamida.
En otra modalidad la invención es (3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-/b]piridin-7-il)fenil)(pirrolidin-1 -il)metanona.
En otra modalidad la invención es 2-(5-metox¡-3-( 1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-/)]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)-1 -(4-metilpiperacin-1-il)etanona.
En otra modalidad la invención es /7-(3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d|pirrolo[2,3-¿)]piridin-7-il)bencil)-3-morfolinopropanamida.
En otra modalidad la invención es 7-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1 - metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-ó]piridina.
En otra modalidad la invención es n-metil-2-(3-(1 -metil-1 , 6-d ih id ropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿)]piridin-7-il)fenil) aceta mida.
En otra modalidad la invención es n-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-(3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)fenil)acetamida.
En otra modalidad la invención es n-(3-(1 -metil-1 ,6- dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)bencil)pentanamida.
En otra modalidad la invención es 1 -(dimetilamino)-3-(5-metoxi-3-(1 -metí 1-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es n-(3-metoxipropil)-2-(3-(1 -metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]p¡rrolo[2,3-£»]piridin-7-il)fenil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 2-(3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-fe]piridin-7-il)fenil)-/V-(2-(4-metí I pipera cin-1 - il)etil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(piridin-4-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿»]piridina.
En otra modalidad la invención es 1-metil-7-(piridin-3-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6/--pirrolo[2 ,3-e][1 ,2 ,4]triazolo[4,3-a]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(5-metoxi-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -i I)-?/, A/-dimeti la ceta mida.
En otra modalidad la invención es 2-(3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-D]piridin-7-il)fenil)-/\/-(2-morfolinoetil)acetamida.
En otra modalidad la invención es N, A/-dimetil-3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-jb]piridin-7-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-1 -metil-1 ,6- dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 8-etil-1 -metil-7-(3-(metilsulfonil)fen¡l)-1,6-dih¡dropirazolo[3,4- ]pirrolo[2,3- 5]pir¡d¡na.
En otra modalidad la invención es 2-(5-metoxi-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)-1 H-indol-1 - il)-A/-(2-metoxietil)acetamida.
En otra modalidad la invención es n-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3-(1 -metí 1-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-ib]piridin-7-il)fenil)acetamida.
En otra modalidad la invención es /i-metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>]piridin-7-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es n-(2-hidroxietil)-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-/5]piridin-7-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 7-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-ib]piridina.
En otra modalidad la invención es 3-(5-metoxi-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-jb]piridin-7-il)-1 H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol.
En otra modalidad la invención es A/,A/-dimetil-2-(4-(1 -metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>]piridin-7-il)fenoxi)etanamina.
En otra modalidad la invención es 4-(2-(4-(1 -metil-1 ,6- dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridin-7-il)fenoxi)etil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 4-(3-(4-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-)]piridin-7-il)fenoxi)propil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 2-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6/--imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)etanamina.
En otra modalidad la invención es 3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il) -6 H-imidazo [1,5 -a] pirro lo[2,3-e]pirazin-1-il)pro pan-lamina.
En otra modalidad la invención es ( 1 S,3fi)-3-(7-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il) -6H- imidazo[1,5-a] pirro lo [2,3 -e]pirazin-1 -il)ciclopentanamina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-jt):2',3,- /]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -metil-1 ,2,3, 6-tetrahidrodipirrolo[2,3-6:2',3'-c/]piridin-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 7-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-(trifluorometil)-6--imídazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es (R)-1 -(3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il) -6 H-imidazo[1,5-a]pir rolo [2,3 -e]pirazin-1 -i I ) p i rro I id i n- 1 - il)etanona.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-6H-imidazo[1 , 5-a] pirro lo [2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(3- (metilsulfonil)fenil)-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]piraz¡na.
En otra modalidad la invención es 2,2,2-trifluoro-/V-(3-(7-(3-(metilsulfonil)fenil)-6H-im¡dazo[1,5-a]p¡rrolo[2,3-e]pirazin-1-il)propil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(tetrahidro-2/-/-piran-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es /7-(3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 -/-indol-3-il)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(tetrahidro-2 -piran-4-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es ( 1 S,3R)-3-(7-{3-(metilsulfonil)fenil)-6 --imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentanamina.
En otra modalidad la invención es 3-(7-(3-(metilsulfonil)fenil)-6 --imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)propan-1 -amina.
En otra modalidad la invención es 7-(3-(metilsulfonil)fenil)- 1 -(tetrahidro-2/--piran-3-il)-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(7-(3-(metilsulfonil)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -¡l)ciclopentanol.
En otra modalidad la invención es n-(( 1 S,3R)-3-(7-(3-(metilsulfonil)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)ciclopent¡l)acetamida.
En otra modalidad la invención es 1-metil-7-(quinolin-5-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina.
En otra modalidad la invención es acetato de 3-(1 -metil-6/-/-imidazo [1,5-a] pirro lo[2,3-e]pi razin-7-il)-N-(2-morfolinoetil)benzamida.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(quinolin-6-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-o']pirrolo[2,3-/)]piridina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(quinoxalin-6-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-ib]piridina.
En otra modalidad la invención es n-(3-(7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-1 -metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(8-etil-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)-N-(2-morfolinoetil)benzamida.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-/V;/V-dimet¡l-6 --imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-amina.
En otra modalidad la invención es 3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)propan-1-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propanonitrilo.
En otra modalidad la invención es 8 -eti I - 1 -metil-7-(1 -metil-1 /-/-indol-5-il)-1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridina.
En otra modalidad la invención es 8-etil-1 -metil-7-( 1 -metil-1 H-indol-4-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿b]piridina.
En otra modalidad la invención es 4-(4-(8-etil-1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-?]piridin-7-il)fenil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 7-(1 ,3-dimetil-1 H-p¡razol-4-il)-8-etil-1 - metil-1, 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2, 3 -£>] p i r id i n a .
En otra modalidad la invención es 7-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-8-etil-1-metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>]p¡ridina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(3-metoxipropil)-6--imidazo[1 , 5-a] pirro lo [2,3-e]p¡razina.
En otra modalidad la invención es 8-etil-7-(5-metoxi-1 -metil-1 H- n dol-3- i l)-1- metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridina.
En otra modalidad la invención es 4-(8-etil-1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-jb]piridin-7-il)-/V-(2-morfolinoetil)benzamida.
En otra modalidad la invención es A7-metil-7-p-tolil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-amina.
En otra modalidad la invención es 3-(8-etil-1 -metil-1 ,6- din id ropi razólo [3,4-d]pir rol o[2 ,3-o]piridin-7-il)-A/-propilbenzamida.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol .
En otra modalidad la invención es A/,/V-dietil-3-(8-etil-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es N, A-d i meti l-7-p-tol i I-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-amina.
En otra modalidad la invención es 3-(1 -metil-1 ,6-d ihid ropirazolo[3,4-d]pirrolo[2 ,3-t>]piridi n-7-il)-/V-(2-morfolinoetil)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es n-(2-metoxietil)-3-(1 -metil-1, 6-dihid ropi ra zolo[3, 4 -d] pirro lo [2,3-6] piridin-7-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 8-etil-7-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3 >]p¡r¡d¡na.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-fenil-6/--imidazo[1 , 5-a] pirro lo[2 ,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es ácido (£)-3-( 1 -ciclohexil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)acrílico.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)- 1 - (pirrolidin- 1 - i l)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]p¡razina.
En otra modalidad la invención es 1 -(pirrolidin- 1 -il)-7-p-tolil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 - etil-3-/'-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 8-etil-1 -metil-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-6/--pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-6/-/-pirrolo[2,3-e][1 ,2 ,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol .
En otra modalidad la invención es 4-(2-(4-(8-etil-1 -metil- ,6-dihidropirazolo[3,4-cl]pirrolo[2,3-ó]piridin-7-il)fenoxi)etil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 8-etil-7-(4-(2-m etoxietoxi)f en i l)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿)]piridin-7-il)fenoxi)-/\/, N-dimetiletanamina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-/v-(2-metoxietil)-W-metil-6H-imidazo[1 , 5-a] pirro lo [2,3-e]pirazin-1 -amina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -etil-3H-dipirrolo[1,2-a:2',3'-e]pirazin-2-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3- ]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(dimetilamino)-8-etil-6/-/-im¡dazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-ó]piridin-7-il)fenil)propan-2-amina.
En otra modalidad la invención es 7-(2,4-dimetilfenil)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-í]piridina.
En otra modalidad la invención es 7-(4-metoxifenil)-1 ,3-dimetil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(4-metoxifenil)-3-metil-6 --imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(5-metox¡-1 -metil-1 --indol-3-il)-6 -/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(4-metoxifenil)-1 -metil-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-ciclohexil-6 -/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(5-metoxi-1 --indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-ciclohexil-6 --imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-amina.
En otra modalidad la invención es 7-(1 -isopropil-5-metoxi- 1 H-indol-3-il)-1 -metil-1 , 6-d¡h id rop i razo lo[3,4-d] pirrólo [2,3-£)]piridina.
En otra modalidad la invención es 7-(1 -isopropil-1 H-indol-3-il)-1 - metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-í]piridina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(1 -metil-1 H- pirro lo[3, 2- c]piridin-3-il)-1 ,6-dihidropi razo lo[3,4-d] pirro lo[2, 3-¿>] p i r id i n a .
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indazol-3-il)-1-metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropi razólo [3 ,4-d] pirro lo [2, 3-6]piridin-7-il)-1 H-indol-5-il)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-3/-/-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(3-metil-4-(4-metilpiperacin-1 - i I ) fe n i I ) - 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>] p i r ¡d i n a .
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿»]piridin-7-il)-/\/-(2-morfolinoetil)-1 -/-indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es n-(1 -hidroxi-2-metilp ropan-2-il)-1-m etil-3-(1 - metil-1, 6-dihidropi razolo[3, -d]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)-1 /-/-indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-4-metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-1 -metil-6--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(7-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 - il)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es ácido 1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-Gf]pirrolo[2,3-jb]piridín-7-il)-1 H-indol-5-carboxílico.
En otra modalidad la invención es n-(2-(4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-il)acetam¡da.
En otra modalidad la invención es n-(3-hidrox¡-2,2-d i metí I p ro pi I)- 1 -met i l-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-c/]pirrolo[2,3-¿)]piridin-7-il)-1 -/-indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es n-{(1 S,3f?)-3-(3-(4-(2-h¡droxipropan-2-il)fenil)-6 --imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropansulfonamida.
En otra modalidad la invención es n-(( 1 S,3 )-3-(3-(4-(prop- 1-en-2-il)fenil)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropansulfonamida.
En otra modalidad la invención es 3-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1-metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(1 ,5-dimetil-1 /-/-indol-3-il)-1 - metil-1, 6-dihidropi razo lo [3 ,4-d] pirro lo [2, 3-/b]piridina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(1 H-pirrol-2-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-/)]piridina.
En otra modalidad la invención es 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf] pirrolo[2,3-¿>]pirid i ?-7-i I)- 1 H-pirro 1-1 -i l)-1 -(4-metilpiperacin-1 - il)etanona.
En otra modalidad la invención es n-(3-etoxipropil)-2-(2-(1 -metil-1, 6-dihidropi razolo[3,4-d] pirro lo [2,3 - ]piridin-7-il)-1H- pirro I-1 -il)acetamida.
En otra modalidad la invención es 2-(2-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridin-7-il)-1 H-pirrol-1 -il)-1 -morfolinetanona.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-p-tolil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(4-metoxifenil)-1 -metil- 6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es n-(2-hidroxietil)-1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es n-((íS,3R)-3-(7-(5-metoxi- 1 - metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1, 5 -a]pirrolo[2,3-e] pirazin-1-il)ciclopentil)acetamida.
En otra modalidad la invención es n-(( 1 S, 3?)-3-(7-(5-metoxi-1-metil- H-indol-3-il)-6/--imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)c¡clopentil)ciclopropansulfonamida.
En otra modalidad la invención es ácido 2-(2-(1 -metil-1 , 6-d ih id ropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-/b]p ir idin-7-il)-1 H-pirrol-1 -il)acético.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(quinolin-5-il)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es n-(2-(dimetilamino)etil)-1 -metil-3-(1-metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>]piridin-7-il)-1 --indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es (4-(hidroximetil)piperidin-1-il)(1 -metí l-3-(1 -metí 1-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridin-7-il)-1/-/-¡ndol-5-il)metanona.
En otra modalidad la invención es N,N,1 -trimetil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridin-7-il)-1 H-indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es n-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N,1-dimetil-3-(1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-ib]pir¡din-7-il)-1 H-indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(7-metil-1 H-indol-4-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es ácido 1 -metil-3-(1 -metil- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-jb]piridin-7-il)-1 H-indol-6-carboxílico.
En otra modalidad la invención es ( )-2-(4-(1 -(piperidin-3-il)-6--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 4-(2-(1 -metil-3-(1 -metil- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-c/]pirrolo[2>3-?]piridin-7-il)-1 /-/-indol-5-iloxi)etil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-í)]piridin-7-il)-/\/-(2-(4-metilpiperacin-1-il)-2-oxoetil)-1 --indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es N,N,1 -trimetil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-)]piridin-7-il)-1 H-indol-6-carboxamida.
En otra modalidad la invención es n-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1 -metí l-3-(1 -metí 1-1 ,6-dihidro irazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-j]piridin-7-il)-1H-indol-6-carboxamida.
En otra modalidad la invención es n-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1-metil-3-(1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d] p i rro lo [2, 3-b]p i rid i n -7- i l)-1 H- ndol-6-carboxam id a.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-c/]pirrolo[2,3-6]piridin-7-il)-/V-(2-morfolinoetil)-1 -indol-6-carboxamida.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-metil-6/-/-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6^-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(trifluorometil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es (S)-1 -(3-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)p¡peridin-1-carbonil)ciclopropancarbonitrilo.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(dimetilamino)-6 -- imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-A/-propilbenzamida.
En otra modalidad la invención es 3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-8-carbonitrilo.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(3-metoxifenil)-6 -/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(4-fluorofenil)-6H-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es n-(3-(1 -ciclohexil-6/-/-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 1-(3-(1-ciclohexil-6 --imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)etanona.
En otra modalidad la invención es 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1 -ciclohexil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(isoquinolin-4-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es n-(4-(1 -ciclohexil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-6/--imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(quinolin-3- il)-6--imidazo[1 ,5-a] pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-terc-butilfenil)-1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -(4-(1 -(pirrolidin-1 -carbón i l)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)etanona.
En otra modalidad la invención es 7-(4-acetilfenil)-/V-(2-(dimetilamino)etil)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-1-carboxamida.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-í)]piridin-7-il)-/\/-(metilsulfonil)-1 H-indol-5-carboxamida.
En otra modalidad la invención es 1 -(4-(1 ,8-dimetil-6/-/-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)fenil)etanona.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d] pirrolo[2,3-?]piridin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metox¡-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-ó]piridin-3-il)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-ib]piridina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-7-(5-metil-5H-pirrolo[2,3-£)]pirazin-7-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina.
En otra modalidad la invención es 4-(1 -metil-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-/\/-propilbenzamida.
En otra modalidad la invención es n-(4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)metansulfonamida.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(3-metil-4-(4-metilpiperacin-1 - il)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
En otra modalidad la invención es 4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-A/-metilbenzamida.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(4-((4-metilpiperacin-1-il)metil)fenil)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(pirazin-2-il)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-A/-(2-metoxietil)benzamida.
En otra modalidad la invención es n-(4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)bencil)metansulfonamida.
En otra modalidad la invención es n-(4-(1 -ciclohexil-6/7-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenetil)acetamida.
En otra modalidad la invención es (1 -(4-(1 -ciclohexil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)ciclopropil)metanol.
En otra modalidad la invención es 4-(2-(4-(1 -metil-6/-/- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenoxi)etil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 2-(3-fluoro-4-(1 -metil-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(quinoxalin-5-il)-6/-/-¡midazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(8-metoxiquinolin-5-il)-1 -metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es ácido 2-(4-(1 -metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenoxi)acético.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(2,4-dimetoxifenil)-1 -metil-6--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es (5-metoxi-2-(1 -metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)metanol.
En otra modalidad la invención es 3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-1-metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es-metil-6H-imidazo[1 ,5 a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-¿»]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-( 1 -ciclopropil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(3-metil-4-(1 -metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(2-fluoro-4-(1 -metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-metil-2-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-1 -ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-etil-6/-/-pirrolo[2,3-e][1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es (4-(1 -metil-6 -/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)metanol.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-6H-¡midazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]p¡rrolo[2,3-£>]piridina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-1 -(4-metilpiperacin-1-il)-6 -/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-6/--imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-il)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4- c/]pirrolo[2,3-jb]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-metil-3/-/-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -met¡l-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]p¡razina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es n-ciclopropil-4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(piridin-3-il)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclopropil-3-(4-metoxifenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -(2-metoxietil)-3-(4-metoxifenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -(3-(4-metoxifenil)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)-N, N-dimetilmetanamina.
En otra modalidad la invención es 3-(3,4-dimetoxifenil)-1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-metil-6H-im¡dazo[1,5-a]p¡rrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -metilpirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-t»]piridin-6(IH)-il)metildihidrógenofosfato.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metox¡-3,5- dimetilfenil)-1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es n-metil-4-(1 -metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]piraz¡n-3-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-A/-(2-hidroxietil)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 4-(1 -ciclohexil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-N,N-dimetilbenzamida.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(piridin-4-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(furan-3-il)-6 -/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(pirimidin-5-il)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]piraz¡na.
En otra modalidad la invención es 4-(1-ciclohexil-6 -/-imidazo[1, 5-a] pirro lo[2,3-e]p¡ razin-3-il) -N-(2-(dime ti lamino) etil)benzamida.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-m-tolil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es (4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)(morfolino)metanona.
En otra modalidad la invención es 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-1 - metí l-6H-imidazo[1 , 5-a] pirro lo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es ( 1 S,3R)-3-(3-(4-metoxifenil)-6 -/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)ciclopentanamina.
En otra modalidad la invención es 4-(2-metil-4-(1 -metil-6 -/-imidazo[1 ,5-cis-3-(3-(4-metoxifenil)-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclohexanamina.
En otra modalidad la invención es a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)morfolina.
En otra modalidad la invención es n-(cis-3-(3-(4-metox¡fenil)-6 -/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclohexil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-jt)]piridina.
En otra modalidad la invención es 2-(3-(4-metoxifenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-N,N-dimetiletanamina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -isopropil-3-(4-metox¡fenil)-6 --imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-1 -propil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿)]piridina-8-carbonitrilo.
En otra modalidad la invención es 2-metoxi-5-(1 -metil-6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-/V-propilbenzamida.
En otra modalidad la invención es 4-(1 -ciclohexil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-N,N-dimetilbencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-6--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es N,N-dimetil-4-(1 -metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 3-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-1 -metil-6--imidazo[1 , 5-a] pirro lo [2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es A7-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-5-(1-metil-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)benzamida.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(4-(metiltio)fenil)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina.
En otra modalidad la invención es ácido 3-(4-metoxifenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-1 -carboxílico.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es (1 -(4-(1 -metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)ciclopropil)metanol.
En otra modalidad la invención es n-(2-hidroxietil)-2-metoxi-5-(1-metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)benzamida.
En otra modalidad la invención es 8-¿>romo-3-(4-metox¡fenil)- 1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-c]pirrolo[2,3-ib]piridina.
En otra modalidad la invención es 1 -ciclohexil-3-(4-(metilsulfon¡l)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1 H)-ona.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(4-(4-metilpiperacin-1-ilsulfonil)fenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(6/-/-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)-2-metilpropan-1 -ol.
En otra modalidad la invención es 1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)metanol.
En otra modalidad la invención es 2-(2-fluoro-4-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(5-metoxitiofen-2-il)-1 -metil-6/-/-im¡dazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-6 -/-pirrolo[2,3-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-í)]piridina.
En otra modalidad la invención es 3-(3,4-dimetoxifenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxi-3-metilfenil)-6--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 3-(2-metoxipiridin-4-il)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -(4-(6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)piridin-2-il)etanona.
En otra modalidad la invención es (3-(4-metoxifenil)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metanol.
En otra modalidad la invención es n-((3-(4-metoxifenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metil)ciclopropanamina.
En otra modalidad la invención es 1 -(4-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)fenil)etanona.
En otra modalidad la invención es (5-(1 -metil-6-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-¡l)piridin-2-il)metanol.
En otra modalidad la invención es 2-metox¡-5-( 1 -metil-6--imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)benzamida.
En otra modalidad la invención es 2-metox¡-5-(1 -metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)benzamida.
En otra modalidad la invención es n-(2-hidroxietil)-3-(4-metoxifenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-1-carboxamida.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-t)]piridin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)acetato de metilo.
En otra modalidad la invención es 3-(2-metilpiridin-4-il)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-cloro-4-(1 -metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-/\/-propilbenzamida.
En otra modalidad la invención es 4-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)benzil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 2-(2-cloro-4-(1 -metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-1 -(piperacin-1 - ilmetil)-6 -/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-metil-1 -(4-(1 -metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-1 /-/-pirazol-1 - i l)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(3-(4-metoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-í)]piridin-1 (6H)-il)etanol.
En otra modalidad la invención es 1 -(5-(1 -metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)tiofen-2-il)etanona.
En otra modalidad la invención es 2-(5-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)tiofen-2-il)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-((3-(4-metoxifenil)-6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazin-1 - il)metilamino)ciclohexanol .
En otra modalidad la invención es (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1-metil-6-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metildihidrógenofosfato.
En otra modalidad la invención es n-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)bencil)ciclopropansulfonamida.
En otra modalidad la invención es 3-(4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 4-(4-(1 -metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)piperidin-4-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-1 -metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-c/]pirrolo[2,3-í)]piridina-8-carbonitrilo.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(piperacin-1 -ilmetil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-6-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol. (4-((3-(4-metoxifenil)-6-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin- 1-il)met¡l)piperacin-2-il)metanol.
En otra modalidad la invención es 2-((3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metil)morfolina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(trans-3- aminociclohexil)-6--¡midazo[1 , 5-a] pirro lo[2,3-e] pira zin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es tere-butilo 4-hidroxi-4-(4- (1 - metil-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)piperidin-1 -carboxilato.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(3-aminopropil)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(aminometil)-6H-imidazo[1, 5-a] pirro lo[2,3-e]pirazin-3-il) fe nil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es (S)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-(piperidin-3-il)-6-tosil-6-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 1 -(4-(6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-¡l)etanona.
En otra modalidad la invención es 4-(1 -metil-6--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]piraz¡n-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo.
En otra modalidad la invención es 8-etil-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-o']pirrolo[2,3-¿)] p i rid i n a .
En otra modalidad la invención es 8-etil- 1 -metil-3-(quinoxalin-6-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-/b]pirid¡na.
En otra modalidad la invención es 8-etil-3-(4- ¡sop ropoxi fe n i I ) - 1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]pir¡dina.
En otra modalidad la invención es n-ciclopropil-4-(8-etil-1 -metil-1 ,6-dih¡dropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]pirid¡n-3-il)benzamida.
En otra modalidad la invención es (4-(8-etil-1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-/b]piridin-3-il)fenil)metanol.
En otra modalidad la invención es 4-(8-etil-1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)bencensulfonamida.
En otra modalidad la invención es 8 -et i I - 1 -metil-3-(tiofen-3-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-jb]piridina.
En otra modalidad la invención es 8-etil-3-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-jb]piridina.
En otra modalidad la invención es 8-etil-1 -metil-3-(piridin-3-il)-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-í)]piridina.
En otra modalidad la invención es 8-eti I- 1 -metil-3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿i]piridina.
En otra modalidad la invención es 8-etil- 1 -metil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-d]pirrolo[2,3-<b]piridina.
En otra modalidad la invención es n-((3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)metil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 3-hidroxi-1 -(3-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)piperidin-1-il)propan-1-ona.
En otra modalidad la invención es (1 r,4r)-4-(3-(4- (metilsulfonil)fenil)-6/--¡midazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]piraz¡n-1-il)ciclohexanamina.
En otra modalidad la invención es 1 -(4-hidroxi-4-(4-(1 -metil-6/-/-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)piperidin-1 -il)etanona.
En otra modalidad la invención es 3-metoxi-1 -(3-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)piperidin-1-il)propan-1-ona.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(piridin-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -((3-metilpiperacin-1 - il)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-i I ) p icol i n o n itri I o .
En otra modalidad la invención es 3-(4-hidroxi-4-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)piperidin-1 - i I ) - 3 -oxopropanonitrilo.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-(2- (aminometil)fenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-((3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)metoxi)etanamina.
En otra modalidad la invención es 4-(4-(6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)piperidin-4-ol.
En otra modalidad la invención es (R)-3-hidroxi-1 -(3-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)-4-metilpiperacin-1 -il)propan-1 -o na.
En otra modalidad la invención es A/,A/-dimetil-1 -(1 -(3-(4-(metilsulfo nil) fe nil)-6/-/-imidazo[1 , 5-a] pirro lo [2,3 -e] pira zin-1 -il)pirrolidin-3-il)metanamina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-(2-(aminometil)fenil)-6 - -imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-(2-(hidroximetil)fenil)-6/- -imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-((2-aminoetoxi)metil)-6/--imidazo[1 , 5-a] pirro lo[2,3-e]pi razin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es /i-((trans)-1 -acetil-5-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)pirrolidin-3-il)ciclopropansulfonamida.
En otra modalidad la invención es n-((3R,5R)-A -(ciclopropilsulfonil)-5-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 - il)pirrolidin-3-il)acetamida.
En otra modalidad la invención es ( )-2-(4-(1 -(pirrolidin-3-il)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(2-metilpiridin-3-il)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -((4-metilpiperacin-1-¡l)metM)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -((4-metilpiperacin- 1- il)metil)-6/--imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan- 2- ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin- 3- il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -((1 ,4-diazepan-1 -il)metil)-6-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(piperidin-4-ilmetil)-6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-(2-(hidroximetil)piridin-3-il)-6/--imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(5-(1-metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)piridin-2-il)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1 -(3-amino-3-metilbutil)-6--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-0l.
En otra modalidad la invención es 1 -(2-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)pirrolidin-1-il)etanona.
En otra modalidad la invención es 1 -(2-(3-(4-(2-hidroxípropan-2-il)fenil)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)pirrolidin-1-il)etanona.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(7-6romo-1 -metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(4-metoxifenil)-8-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6H-imidazo[1 , 5-a] pirrólo [2,3-e]pirazina.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(1-((ÍR,2R)-2- (aminometil)ciclohexil)-6/--imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-¿)romo-1 -metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es 3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-metil-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-8-carbonitrilo.
En otra modalidad la invención es 2-hidroxi-/V-((3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6/-/-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)metil)acetamida.
En otra modalidad la invención es 3-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)oxetan-3-ol.
En otra modalidad la invención es 2-(4-(8-(hidroximetil)-6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol.
En otra modalidad la invención es (S)-1 -(2-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)pirrolidin-1-il)etanona.
Descripción Detallada de la Invención Las proteína cinasas son una clase amplia y diversa, de mas de 500 enzimas, que incluyen oncogenes, receptores de factores de crecimiento, intermediarios de transducción de señal, cinasas relacionadas a apoptosis y cinasas dependientes de ciclina. Son responsables de la transferencia de un grupo fosfato a residuos de aminoácido de tirosina, serina o treonina específicos, y se clasifican ampliamente como tirosina y serina/treonina cinasas como un resultado de su especificidad de sustrato.
La tirosina cinasa del bazo (Syk por sus siglas en inglés) es una tirosina cinasa de proteína del no receptor de 72 kDa cuyas funciones como un regulador de señalización dominante en células más hematopoyéticas. Su homólogo más cercano es la proteína 70 asociada a zeta (ZAP-70 por sus siglas en inglés). Como Zap70, la Syk de longitud completa lleva dos dominios de n-terminal SH2. Estos dominios permiten que Syk una motivos de activación basados en tirosina del inmunoreceptor di-fosforilado (ITAMS por sus siglas en inglés) en la porción intercelular de una variedad de receptores involucrados en la regulación inmune. Después de la activación y reclutamiento a inmunoreceptores, los fosforilados de Syk una variedad de proteínas celulares incluyendo Enlazador para el Activador de células T (LAT por sus siglas en inglés), Enlazador de célula B (BLNK por sus siglas en inglés), Vav, Tirosina Cinasa de Bruton, Gab, Bcap, Proteína-76 de Leucocito que contiene el dominio SH2 (SLP-76 por sus siglas en inglés) y Fosfolipasa Cy.
En células B, la Syk esencialmente está involucrada en la iniciación de la señal del receptor de célula B (BCR por sus siglas en inglés), llevando al desarrollo y supervivencia de linfocitos B en la ósea y periferia médula (Cheng y colaboradores 1995, Nature 378:3003; Turner y colaboradores 1995 Nature 378:298). Es activada por la cinasa Lyn de la familia Src después de que Syk une a ITAMs doblemente fosforilado en las cadenas lga/ß en el BCR. Los efectos corriente abajo del acoplamiento de BCR incluyen flujo de Ca2+, activación de proteína cinasa activada por mitógeno (MAP por sus siglas en inglés) y activación de Akt. La señalización a través de BCR es crítica para el desarrollo y supervivencia de linfocitos B en médula y periferia ósea.
En mastocitos y basófilos, la Syk es un componente crítico de la señalización de FcsRI donde los efectos corriente abajo de la activación incluyen desgranulación, liberación de citocinas un factor de necrosis tumoral a e interleucina-6 y liberación de mediadores de lípido tal como LTC4 (Costello y colaboradores 1996 Oncogene 13:2595). La señalización dependiente de Syk similar es conducida por reticulación de antígeno IgG mediante receptores Fcy en macrófagos, neutrófilos y células dendríticas (Kiefer y colaboradores 1998 Mol Cell Biol 18: 4209; Sedlik y colaboradores 2003 J Immun 170:846). En macrófagos, la actividad de Syk se desea para regular la fagocitosis de antígenos extranjeros opsonizados (y de los propios) mediante el FcyR, y la Syk es importante para la presentación de antígeno de y maduración de células dendríticas. Un papel para Syk se ha propuesto para la maduración osteoclasta y en señalización del receptor de DAP12 en estos tipos de célula involucrados en el metabolismo óseo. Las revisiones de éstos encuentradas pueden encontrarse en Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7), 743 and Expert Opin. Invest. Drugs, 2008, 17(5), 641.
Por lo tanto, la inhibición de Syk ofrece una oportunidad de afectar tipos de célula múltiple involucrados en inflamación, y podrá predecirse para servir como terapia para enfermedades autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, asma, lupus eritematoso sistémico (SLE por sus siglas en inglés), y esclerosis múltiple.
Las cinasas de la familia Jak (Jak1 , Jak2, Jak3 y Tyk2) son tirosina cinasas citoplásmicas que se asocian con receptores de citocina unida a la membrana. La citocina que une a su receptor inicia la activación de la Jak cinasa mediante procesos trans y autofosforilación. Los residuos de fosforilato de Jak cinasas activados en los receptores de citocina que crean los sitios de unión de fosfotirosina para el dominio SH2 que contiene proteínas tal como factores de Activadores de Transduccion de Señal de Transcripto (STAT por sus siglas en inglés) y otra transduccion de reguladores de señal tal como proteínas SOCS y fosfatasas SHIP. La activación de factores STAT mediante este proceso lleva a su dimerización, desplazamiento nuclear y nueva transcripción de mARN dando por resultado la expresión de factores de proliferación y supervivencia de inmunocitos así como citocinas, quimiocinas y moléculas adicionales que facilitan el tráfico celular (ver Journal of Immunology, 2007, 178, p. 2623). Las Jak cinasas transduce las señales para muchas diferentes familias de citocina y por lo tanto potencialmente juegan un paple en enfermedades con patologías ampliamente diferentes que incluyen pero no se limitan a los siguientes ejemplos. Jak1 y Jak3 controlan la señalización de las citocinas de cadena gamma comúnmente así llamadas (IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21), por lo tanto la inhibición simultánea o de Jak1 o Jak3 podrá predecirse para afectar las enfermedades mediadas por Th1 tal como artritis reumatoide mediante el bloqueo de la señalización de IL2, IL7 e IL15. Las enfermedades mediadas por Th2 tal como asma o dermatitis atópico mediante el bloqueo de señalización de IL4 e IL9. Señalización mediada por Jak1 y Tyk2 de IL13 (ver Int. Immunity, 2000, 12, p. 1499). Por lo tanto, el bloqueo de éstos puede también predecirse por tener un efecto terapéutico en asma.
Estas dos cinasas también se piensan para mediar la señalización del interferón tipo I; su bloqueo podrá por lo tanto predecirse para reducir la severidad del lupus sistémico eritematoso (SLE por sus siglas en inglés). Señalización mediada por Tyk2 y Jak2 de IL12 e IL23.
Jak2 también se activa en una gran variedad de cánceres humanos tal como cánceres de próstata, colon, ovárico y mama, melanoma, leucemia y otras malignidades hematopoyéticas. Además, la mutación de punto somático del gen Jak2 se ha identificado por asociarse altamente con trastornos mieloproliferativos clásicos (MPD por sus siglas en inglés) e infrecuentemente en otros trastornos mieloides. La activación constitutiva de la actividad de Jak2 también es causada por desplazamiento cromosómico en malignidades hematopoyéticas. Por consiguiente, la identificación de compuestos de molécula pequeña que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de cinasas, particularmente Jak2, es deseable como medios para tratar o prevenir enfermedades y condiciones asociadas con cánceres.
La familia de proteína cinasa C es un grupo de serina/treonina cinasas que comprende doce isoenzimas relacionadas. Sus miembros se codifican por diferentes genes y se subclasifican de acuerdo con sus requerimientos para activación. Las enzimas clásicas (cPKC por sus siglas en inglés) requieren el diacilglicerol (DAG por sus siglas en inglés), fosfatidilserina (PS por sus siglas en inglés) y calcio para activación. Las nuevas PKC (nPKC por sus siglas en inglés) requieren DAG y PS pero es independiente de calcio. Las PKC anormales (aPKC por sus siglas en inglés) no requieren calcio o DAG. PKCtheta es un miembro de la subfamilia nPKC (Baier, G., y colaboradores, J. Biol. Chem., 1993, 268, 4997). Tiene un patrón de expresión restringido, encontrado predominantemente en células T y músculo esquelético (Mischak, H. y colaboradores, FEBS Lett., 1993, 326, p. 51), con cierta expresión reportada en mastocitos (Liu, Y. y colaboradores, J. Leukoc. Biol, 2001, 69, p. 831) y células endoteliales (Mattila, P. y colaboradores, Life Sci., 1994, 55, p. 1253).
Trás la activación de célula T, una activación supramolecular compleja (SMAC por sus siglas en inglés) forma en el sitio de contacto entre la célula T y el antígeno que presentan la célula. PKCtheta es la única isoforma PKC encontrada para localizarla en el SMAC (Monks, C. y colaboradores, Nature, 1997, 385, 83), colocándolo en proximidad con otras enzimas de señalización que median los procesos de activación de célula T. En otro estudio (Baier-bitterlich , G. y colaboradores, Mol. Cell. Biol, 1996, 16, 842) el papel de PKCtheta en la activación de AP-1, se confirmó un factor de transcripción importante en la activación del gen IL-2. En células T no estimuladas, PKCtheta constitutivamente activo estimuló la actividad AP-1 mientras que en células con PKCtheta negativo dominante, la actividad AP-1 no se indujo sobre la activación por PMA.
También se ha mostrado que los ratones deficientes de PKCtheta muestran inflamación pulmonar deteriorada y hiperreactividad de vías respiratorias (AHR por sus siglas en inglés) en un modelo de asma murino dependente de Th2, sin defectos en la separación viral y función de célula T citotóxica dependiente de Th1 (Berg-brown, N.N. y colaboradores, J. Exp. Med., 2004, 199, p. 743; Marsland, B.J. y colaboradores, J. Exp. Med., 2004, 200, p. 181). La evidencia también existe en que PKCtheta participa en la respuesta mediada por el receptor IgE (FceRI por sus siglas en inglés) de mastocitos (Liu, Y. y colaboradores, J. Leukoc. Biol, 2001, 69, p. 831).
Los estudios citados antes y otros estudian confirman el papel crítico de PKCtheta en la activación de células T y en la señalización de mastocitos (MC por sus siglas en inglés). Así un inhibidor de PKCtheta sería de ventaja terapéutica en tratar trastornos inmunológicos y otras las enfermedades mediadas por la activación inadecuada de células T y señalización de MC.
Muchas de las cinasas, si una tirosina cinasa del receptor o no receptor o una cinasa de S/T se ha encontrado para involucrarse en los trayectorias de señalización celulares involucradas en numerosas condiciones patógenas, incluyendo inmunomodulación, inflamación, o trastornos proliferativos tal como cáncer.
Muchas enfermedades autoinmunes y enfermedad asociada con inflamación crónica, así como respuestas agudas, se han ligado a producción o actividad excesiva o no regulada de una o más citocinas.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tal como infarto del miocardio agudo, síndrome coronario agudo, paro cardíaco crónico, infarto del miocardio, ateroesclerosis, miocarditis viral, rechazo de aloinjerto cardiaco, y disfunción cardiaca asociada a sepsia. Además, los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tal como meningitis meningocócica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, asma alérgico, osteoartritis, artritis juvenil, espondilitis anquilosante, una condición ocular, un cáncer, un tumor sólido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, un rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, reacciones de hipersensibilidad, trastornos de movimiento hipercinético, neumonitis de hipersensibilidad, hipertensión, trastornos de movimiento hipocinético, aneurismas aórticos y periféricos, evaluación de eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerasis, fístula arteriovenosa, ataxia, degeneraciones espinocerebelosas, miositis estreptocócica, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerótica subaguda, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anaphalaxis sistémicos, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, célula T de FAB ALL, Telangiectasia, tromboangeítis obliterante, trasplantes, trauma/hemorragia, reacciones de hipersensibilidad tipo III, hipersensibilidad tipo IV, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, enfermedades cardíacas valvulares, varices, vasculitis, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, infecciones virales y fúngicas, encefalitis vital/meningitis aséptica, síndrome hemafagocítico asociado vital, síndrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de trasplante de corazón, hemocromatosis, hemodiálisis, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, fibrosis pulmonar idiopática, citotoxicidad mediada por anticuerpo, astenia, atrofia muscular espinal infantil, inflamación de la aorta, influenza A, exposición de radiación ionizante, iridociclitis/uveitis/neuritis óptica, atrofia muscular espinal juvenil, linfoma, mieloma, leucemia, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos, una condición diabética tal como glaucoma de diabetes mellitus dependiente de insulina, retinopatía diabética o microangiopatía, anemia de célula de la hoz, inflamación crónica, glomerulonefritis, rechazo de injerto, enfermedad de Lyme, enfermedad de von Hippel Lindau, penfigoide, enfermedad de Paget, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiro i d i ti s , síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma o quemaduras siguientes de edema, trauma, radiación, accidente cerebrovascular, hipoxia, isquemia, síndrome de híperestimulación ovárica, síndrome después de perfusión, síndrome después de bomba, síndrome de cardiotomía después de MI, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, hipertensión pulmonar, hemangioma infantil, o infección por herpes simple, herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos o toxoplasmosis, parálisis de supranucleo progresiva, hipertensión pulmonar primaria, radioterapia, fenómeno de Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Refsum, taquicardia de QRS estrecho regular, hipertensión renovascular, cardiomiopatía restrictiva, sarcoma, corea senil, demencia senil del tipo de cuerpo de Lewy, choque, aloinjerto de piel, síndrome de cambios de piel, edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, scleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, fosas ópticas, separación retinal crónica, complicaciones del tratamiento después de láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt, enfermedad de Eales, retinopatía, degeneración macular, restenosis, isquemia/lesión de reperfusión, accidente cerebrovascular isquémico, obstrucción vascular, enfermedad obstructiva de carótida, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes, diabetes mellitus, diabetes mellitus dependiente de insulina, enfermedades alérgicas, dermatitis de esclerodermia, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo del trasplante de órgano (incluyendo pero sin limitarse a médula y rechazo de órgano sólido), enfermedad inmune aguda o crónica asociadas con trasplante de órgano, sarcoidosis, coagulación intravascular disminuida, enfermedad de Kawasaki, síndrome nefrótico, síndrome de fatiga crónica, granulomatosis de Wegener, púrpura de Henoch-Schónlein, vasculitis microscópica de los ríñones, hepatitis activa crónica, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepsia, caquexia, enfermedades infecciosas, enfermedades parásitas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, mielitis transversal aguda, corea de Huntington, accidente cerebrovascular, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica, malignidades, enfermedad de Addison, enfermedad de Addison idiopática, esporádica, deficiencia poliglandular tipo I y deficiencia poliglandular tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome de distrés respiratorio (agudo) del adulto, alopecia, alopecia areata, artropatía seronegativa, artropatía, enfermedad de Reiter, artropatía psoriática, artropatía eolítica ulcerosa, sinovitis enteropática, clamidia, artropatía asociada a yersinia y salmonella, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, alergia atópica, enfermedad bulosa autoinmune, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, enfermedad de IgA lineal, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, candidiasis mucocutánea crónica, arteritis de célula gigante, hepatitis esclerótica primaria, hepatitis autoinmune criptogénica, Síndrome de Enfermedad de Inmunodeficiencia Adquirida, enfermedades relacionadas a inmunodeficiencia adquirida, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, arritmias de haz de His, infección por VIH/neuropatía por HIV, inmunodeficiencia variada común (hipogammaglobulinemia variable común), cardiomiopatía dilatada, infertilidad femenina, falla ovárica, falla ovárica prematura, enfermedad pulmonar fibrótica, curación de heridas crónicas, alveolitis fibrosante criptogénica, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, neumonitis intersticial, neumonía por Pneumocystis carinii, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad de tejido conectivo, enfermedad de tejido conectivo mezclada, enfermedad pulmonar asociada, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide, enfermedad pulmonar asociada lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada a dermatomiositis/polimiositis, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjógren, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedad pulmonar asociada a hemosiderosis, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármaco, fibrosis por radiación, bronquiolitis obliterante, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar infiltrativa linfocítica, enfermedad pulmonar intersticial postinfecciosa, artritis gotosa, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo 1 (hepatitis autoinmune o lupoide clásica), hepatitis autoinmune tipo 2 (hepatitis de anticuerpo anti-LKM) , hipoglucemia mediada autoinmune, resistencia a insulina tipo B con acantosis nigricans, hipoparatiroidismo, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órgano, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, osteoartritis, colangitis esclerosante primaria, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, leucopaenia idiopática, neutropaenia autoinmune, enfermedad renal con NOS, glomerulonefritis, vasulitis microscópica de los ríñones, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso discoide, infertilidad masculina idiopática o NOS, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), oftalmía simpática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, dolor agudo y crónico (diferentes formas de dolor), síndrome de Goodpasture, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, fiebre reumática aguda, espondilitis reumatoide, enfermedad de Still, esclerosis sistémica, síndrome de Sjógren, enfermedad/arteritis de Takayasu, trombocitopenia autoinmune, toxicidad, trasplantes, y enfermedades que involucran vascularización inadecuada por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de prematuro, neovascularización coroidea debido a degeneración macular relacionada con la edad, y hemangiomas infantiles en humanos. Además, tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tal como ascitis, efusiones, y exudados, incluyendo por ejemplo edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA por sus siglas en inglés), trastornos prolíferativos tal como restenosis, trastornos fibroticos tal como cirrosis hepática y aterosclerosis, trastornos prolíferativos de células mesangiales tal como nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, y glomerulopatías, angiogénesis del miocardio, colaterales coronarias y cerebrales, angiogénesis de extremidades isquémicas, daño por isquemia/reperfusión, enfermedades relacionadas con úlcera péptica por Helicobacter, trastornos angiogénicos viralmente inducidos, preeclampsia, menometrorragia, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tal como las asociadas con retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, o degeneración macular relacionada con la edad. Además, estos compuestos pueden utilizarse como agentes activos contra trastornos hiperproliferativos tal como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave), y cistas (como como hipervascularidad de característica estroma ovárico del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) y enfermedad del riñon poliquístico ya que tal enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para el crecimiento y/o metástasis.
Los compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) de la invención pueden utilizarse solos o en combinación con un agente adicional, por ejemplo, agente terapéutico, dicho agente adicional que es seleccionado por el experto para su propósito deseados. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico reconocido en la técnica como siendo útil para tratar la enfermedad o condición que es tratada por el compuesto de la presente invención. El agente adicional también puede ser un agente que imparte una cualidad beneficiosa a la composición terapéutica por ejemplo, un agente que afecte la viscosidad de la composición.
Debe entenderse además que las combinaciones que deben incluirse dentro de esta invención son las combinaciones útiles para su propósito deseado. Los agentes indicados más adelante son ilustrativos para los propósitos y no deseados para ser limitados. Las combinaciones, que son parte de esta invención, pueden ser los compuestos de la presente invención y por lo menos un agente adicional seleccionado de las listas más adelante. La combinación puede también incluir más de un agente adicional, por ejemplo, dos o tres agentes adicionales si la combinación es tal que la composición formada puede realizar su función deseada.
Las combinaciones preferidas son fármacos antiinflamatorios no esferoidales también designados como NSAIDS que incluyen fármacos como ibuprofeno. Otras combinaciones preferidas son corticoesteroides incluyendo prednisolona; los efectos secundarios bien conocidos del esteroide usado pueden reducirse o aún eliminarse disminuyendo la dosis de esteroide requerida cuando se tratarn pacientes en combinación con los compuestos de esta invención. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para artritis reumatoide con la cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) de la invención puede combinarse incluyen los siguientes: fármacos antiinflamatorios represivos de citocina (CSAIDs por sus siglas en inglés); anticuerpos a o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento humanas, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferones, EMAP-II, GM-CSF, FGF, MMP-13 y PDGF. Los compuestos de la invención pueden combinarse con anticuerpos a moléculas de superficie celular tal como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA o sus ligandos incluyendo CD154 (gp39 o CD40L).
Las combinaciones preferidas de agentes terapéuticos pueden interferir en diferentes puntos en la cascada inflamatoria autoinmune y subsecuente; ejemplos preferidos incluyen un antagonistas de TNF como anticuerpos quiméricos, humanizados o TNF humano, D2E7 (Patente Norteamericana 6,090,382, HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), SIMPONI™ (golimumab), CIMZIA™, ACTEMRA™, CDP 571, y receptores TNF p55 o p75 solubles, derivados, de los mismos, (p75TNFRIgG (ENBREL™) o p55TNFRIgG (Lenercept), y también inhibidores de enzima convertidora de TNFa (TACE por sus siglas en inglés); similarmente inhibidores de IL-1 (inhibidores de enzima convertidora de la interleucina-1 , IL-1RA etc.) pueden ser efectivos por la misma razón. Otras combinaciones preferidas incluyen Interleucina 11. Aún otras combinaciones preferidas son los otros protagonistas clave de la respuesta autoinmune que pueden actuar paralelamente a, dependientes en o en concreto con la función IL-18; especialmente preferidos son los antagonistas IL-12 incluyendo anticuerpos IL-12 o receptores IL-12 solubles, o proteínas de unión de IL-12. Se ha mostrado que IL-12 e IL-18 tienen superposición pero distintas funciones y una combinación de antagonistas pero ambos pueden ser más efectivos. Aún otra combinación preferida son inhibidores anti-CD4 sin reducción. Aún otras combinaciones preferidas incluyen antagonistas de la trayectoria co-estimulante CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) incluyendo anticuerpos, receptores solubles o ligandos antagónicos.
Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (l¡), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) de la invención puede también combinarse con agentes, tal como 6-mercaptopurina, sulfasalazina de azatioprina, mesalazina, olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, pencillamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, colchicina, corticosteroides (injection oral, inhalada y local), agonistas del adrenoreceptor beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, ketotifen, ipratropium y oxitropium, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tal como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos con la señalización mediante citocinas proinflamatorias tal como TNFa o IL-1 (por ejemplo, inhibidores de cinasa NIK, IKK, JAK1, JAK2, JAK3, p38 o MAP), inhibidores enzimáticos convertidores de IL-1 ß , inhibidores de señalización de células T tal como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, inhibidores enzimáticos convertidores de angiotensina, receptores de citocina solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores TNF de p55 o p75 solubles y los derivados p75TNFRIgG (Enbrel™) y p55TNFRIgG (Lenercept), slL-1RI, s I L- 1 R 11 , slL-6R), citocinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGF), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato sódico de oro, aspirina, acetónido de triamcinolona, napsilato de propoxifeno/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, diclofenaco de sodio, oxaprozin, HCI de oxicodona, bitartrato de hidrocodona/apap, diclofenaco de sodio/misoprostol, fentanilo, anakinra, HCI de tramadol, salsalato, sulindac, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofeno, sodio de alendronato, prednisolona, sulfato de morfina, clorhidrato de lidocaína, indometacina, sulf de glucosamina/condroitina, HCI de amitriptilina, sulfadiazina, HCI de oxicodona/acetaminofeno, misoprostol de HCI de olopatadina, sodio de naproxeno, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, agonistas S1P1 (tal como FTY720), inhibidores de la familia PKC (tal como Ruboxistaurina o AEB-071) y Mesopram. Las combinaciones preferidas incluyen metotrexato o leflunomida y en casos de artritis reumatoide moderados o severos, ciclosporina y anticuerpos antis-TNF como se observa antes.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para enfermedad inflamatoria intestinal con la cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (lk)o Fórmula (II) de la invención puede combinarse incluyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticoesteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de lipooxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; Antagonistas del receptor IL-1; anticuerpos monoclonales anti-IL-1ß; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; anticuerpos a o antagonistas de otras citocinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF; moléculas superficiales de célula tal como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; micofenolato mofetil; leflunomida; NSAIDs, por ejemplo, ¡buprofeno; corticoesteroides tal como prednisolona; inhibidores de fosfodiesterasa; agonistas de adenosina; agentes antítrombóticos; inhibidores de complemento; agentes adrenérgicos; agentes que interfieren con la señalización mediante citocinas proinflamatorias tal como TNFa o IL-1 (por ejemplo inhibidores de cinasa NIK, IKK, p38 o MAPA); inhibidores enzimáticos convertidores de IL-1 ß ; inhibidores enzimáticos convertidores de TNFa; inhibidores de señalización de células T tal como inhibidores de cinasa; inhibidores de metaloproteinasa; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores enzimáticos convertidores de angiotensina; receptores de citocina solubles y derivados y de los mismos (por ejemplo receptores TNF p55 o p75 solubles, slL-1RI, s I L- 1 R 11 , slL-6R) y citocinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGF). Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para enfermedad de Crohn con la cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede combinarse incluyen los siguientes: antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos antis-TNF, D2E7 (Patente Norteamericana 6,090,382, HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, constructos de TNFR-Ig, inhibidores (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™) e inhibidores de PDE4. Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse con corticoesteroides, por ejemplo, budenosida y dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico; olsalazina; y agentes que interfieren con la síntesis o acción de citocinas proinflamatorias tal como IL-1, por ejemplo, I L- 1 ß que convierte inhibidores enzimáticos e IL-Ira; Inhibidores de señalización de célula T, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa; 6-mercaptopurina; IL-11; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; succcinato sódico de metilprednisolona; sulfato de difenoxilato/atrop; clorhidrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacina/dextrosa-agua; bitartrato de hidrocodona/apap; clorhidrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sucrosa; clorhidrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de midazolam; HCI de oxicodona/acetaminofeno; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbofil; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida disódico; fosfato de codeína/apap; HCI de colesevelam; cianocobalamina; ácido fólico; levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab e interferón-gamma .
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para esclerosis múltiple con la cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse incluir los siguientes: corticoesteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferón-ß? a (AVONEX®; Biogen); interferón-ß? b (BETASERON®; Chiron/Berlex); interferón a-n3) (interferón Sciences/Fujimoto), interferón-a (Alfa Wassermann/J&J), interferón ß??-IF (Serono/I nhale Therapeutics) , Peginterferon a 2b (Enzon/Schering-Plough), Copolímero 1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; cladribina; anticuerpos a o antagonistas de otras citocinas humanas o factores de crecimiento y sus receptores, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF. Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede combinarse con anticuerpos a moléculas superficiales de célula tal como CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 o sus ligandos. Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede también combinarse con agentes tal como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, un agonista S1P1, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticoesteroides tal como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización mediante citocinas proinflamatorias tal como TNFa o IL-1 (por ejemplo, inhibidores de cinasa NIK, IKK, p38 o MAP), inhibidores enzimáticos convertidores de IL-1 ß , inhibidores de TACE, inhibidores de señalización de células T tal como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores enzimáticos convertidores de angiotensina, receptores de citocina solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores TNF p55 o p75 solubles, sIL-IRI, s I L- 1 R 11 , slL-6R) y citocinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-13 y TGF).
Ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para esclerosis múltiple en la cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse para incluir el interferón ß, por ejemplo, IFN 1a e IFN ib; Copaxono, corticoesteroides, inhibidores de caspasa, por ejemplo inhibidores de caspasa-1, inhibidores de IL-1, inhibidores de TNF, y anticuerpos a ligando CD40 y CD80.
Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede también combinarse con agentes, tal como alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, clorhidrato de xaliprodeno, fampridina, acetato de glatiramer, natalizumab, sinnabidol, a-inmunocina NNS03, ABR-215062, AnergiX. MS, antagonistas del receptor de quimiocina, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrono encapsulado de liposoma), THC.CBD (agonista de cannabinoide), MBP-8298, mesopram (inhibidor de PDE4), MNA-715, anticuerpo del receptor anti-IL-6, neurovax, pirfenidona alorrestricción 1258 (RDP-1258), sTNF-RI, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas VLA-4 (por ejemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas del interferón gamma y agonistas IL-4.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para espondilitis anquilosante con el cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse incluyen los siguientes: ibuprofeno, diclofenaco, misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, y anticuerpos antis-TNF, D2E7 (Patente Norteamericana 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, constructos de TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™) Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para asma con el cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse incluye los siguientes: albuterol, salmeterol/fluticasona, sodio de montelukast, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol, HCI de levalbuterol , sulfato de albuterol/ipratropio, fosfato sódico de prednisolona, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, bromuro de ipratropio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anhidra, succcinato sódico de metilprednisolona, claritromicina, zafirlukast, fumarato de formoterol, vacuna del virus de influenza, trihidrato de amoxicilina, flunisolida, inyección de alergia, sodio de cromolina, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilina/clavulanato, levofloxacina, dispositivo auxiliar de inhalador, guaifenesina, fosfato sódico de dexametasona, HCI de moxifloxacina, hiclato de doxiciclina, guaifenesina/d-metorfan, p-efedrina/cod/clorfenir, gatifloxacina, clorhidrato de cetirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfenir, HCI de cetirizina/pseudoefed, fenilefrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozil, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorofeniramida/hidrocodona, sodio de nedocromilo, sulfato de terbutalina, epinefrina, metilprednisolona, anticuerpo anti-IL-13, y sulfato de metaproterenol.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para COPD con el cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (lh), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse incluyen los siguientes: sulfato de albuterol/ipratropio, bromuro de ipratropio, salmeterol/fluticasona, albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidra, succcinato sódico de metilprednisolona, sodio de montelukast, budesonida, fumarato de formoterol, acetónido de triamcinolona, levofloxacina, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, HCI de levalbuterol, flunisolida, sodio de ceftriaxona, trihidrato de amoxicilina, gatifloxacina, zafirlukast, amoxicilina/clavulanato, flunisolida/mentol, clorofenamina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/cod/clorfenir, acetato de pirbuterol, p-ephedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast y roflumilast.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para HCV con de el cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (lj),. Fórmula (Ik) o Fórmula (II) pueden combinarse incluyen los siguientes: lnterferon-alfa-2a, I nterferon-alfa-2P, Interferón-alfa conl, lnterferón-alfa-nl, interferon-alfa-2a pegilado, interferon-alfa-2 pegilado, ribavirín, peginterferon alfa-2b + ribavirín, ácido ursodeoxicólico, ácido glicirrícico, timalfasina, Maxamina, VX-497 y cualquier compuesto que se utilice para tratar HCV a través de la intervención con los siguientes objetivos: Polimerasa de HCV, proteasa de HCV, helicasa de HCV, e HCV IRES (sitio de entrada de ribosoma interno).
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para fibrosis pulmonar idiopática con la cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede combinarse incluye los siguientes: prednisona, azatioprina, albuterol, colquicina, sulfato de albuterol, digoxina, interferón gamma, sueccinato sódico de metilprednisolona, lorazepam, furosemida, lisinoprilo, nitroglicerina, spironolactona, ciclofosfamida, bromuro de ¡pratropio, actinomicina d, alteplasa, propionato de fluticasona, levofloxacina, sulfato de metaproterenol, sulfato de morfina, HCI de oxicodona, cloruro de potasio, acetónido de triamcinolona, tacrolimus anhidro, calcio, interferón-alfa, metotrexato, micofenolato de mofetilo e interferon-gamma-1 ß.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para infarto del miocardio con el cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse incluyen los siguientes: aspirina, nitroglicerina, tartrato de metoprolol, sodio de enoxaparina, sodio de heparina, bisulfato de clopidogrel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, sueccinato de metoprolol, sodio de warfarina, lisinoprilo, mononitrato de isosorbida, digoxina, furosemida, simvastatina, ramiprilo, tenecteplasa, maleato de enalaprilo, torsemida, retavasa, potasio de losartán, clorhidrato de quinaprilo/carbonato de magnesio, bumetanida, alteplasa, enalaprilat, clorhidrato de amiodarona, m-hidrato de HCI de tirofiban, clorhidrato de diltiazem, captoprilo, irbesartán, valsartán, clorhidrato de propranolol, sodio de fosinoprilo, clorhidrato de lidocaína, eptifibatida, sodio de cefazolina, sulfato de atropina, ácido aminocapróico, spironolactona, interferón, clorhidrato de sotalol, cloruro de potasio, docusato de sodio, HCI de dobutamina, alprazolam, pravastatina de sodio, atorvastatina de calcio, clorhidrato de midazolam, clorhidrato de meperidina, dinitrato de isosorbida, epinefrina, clorhidrato de dopamina, bivalirudina, rosuvastatina, ezetimiba/simvastatina, avasimiba, y cariporida.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para psoriasis con el cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse incluye los siguientes: calcipotriena, propionato de clobetasol, acetónido de triamcinolona, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida, diprop aumentado, acetónido de fluocinolona, acitretina, champú de alquitrán, valerato de betametasona, furoato de mometasona, ketoconazol, pramoxina/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, flurandrenolida, urea, betametasona, propionato de clobetasol/emoll, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula hidratante, ácido fólico, desonida, pimecrolio, alquitrán de carbón, diacetato de diflorasona, folato de etanercept, ácido láctico, metoxsalen, he/ subgal de bismuto/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisona, protector solar, halcinonida, ácido salicílico, antralina, pivalato de clocortolona, extracto de carbón, alquitrán de carbón/ácido salicílico, alquitrán de carbón/ácido salicílico/azufre, desoximetasona, diazepam, emoliente, fluocinonida/emoliente, aceite mineral/aceite de ricino/na lact, aceite mineral/aceite de cacahuate, miristato de petróleo/isopropilo, ácido salicílico, jabón/tribromsalan, timerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclosporina, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazina, ABT-874 y ustekinamab.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para artritis psoriática con la cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede combinarse incluyen los siguientes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxeno, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacina, sulfato de hidroxicloroquina, prednisona, sulindac, diprop de betametasona aumentado, infliximab, metotrexato, folato, acetónido de triamcinolona, diclofenaco, dimetilsolfóxido, piroxicam, diclofenaco de sodio, ketoprofeno, meloxicam, metilprednisolona, nabumetona, sodio de tolmetina, calcipotrieno, ciclosporina, diclofenaco de sodio/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glucosamina, tiomalato sódico de oro, bitartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, risedronato de sodio, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept, D2E7 (Patente Norteamericana 6,090,382, HUMIRA™), y efalizumab.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para restenosis con el cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (lh), Fórmula (l¡), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse incluyen los siguientes: sirolio, paclitaxel, everolio, tacrolimus, ABT-578, y acetaminofeno.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para ciática con de la cual un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (lh), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) pueden combinarse incluyen los siguientes: bitartrato de hidrocodona/apap, rofecoxib, HCI de ciclobenzaprina, metilprednisolona, naproxeno, ibuprofeno, HCI de oxicodona/acetaminofeno, celecoxib, valdecoxib, acetato de metilprednisolona, prednisona, fosfato de codeína/apap, HCI de tramadol/acetaminofeno, metaxalona, meloxicam, metocarbamol , clorhidrato de lidocaína, diclofenaco de sodio, gabapentina, dexametasona, carisoprodol, trometamina de ketorolaco, indometacina, acetaminofeno, diazepam, nabumetona, HCI de oxicodona, HCI de tizanidina, diclofenaco de sodio/misoprostol, propoxifeno n-pap, asa/oxicod/oxicodona ter, ibuprofeno/porción de hidrocodona, HCI de tramadol, etodolac, HCI de propoxifeno, HCI de amitriptilina, carisoprodol/codeína phos/asa, sulfato de morfina, multivitaminas, naproxeno de sodio, citrato de orfrenadina, y temazepam.
Ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para SLE (Lupus) con los cuales un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) puede combinarse incluyen los siguientes: NSAIDS, por ejemplo, diclofenaco, naproxeno, ¡buprofeno, piroxicam, indometacina; inhibidores de COX2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-malariales, por ejemplo, hidroxicloroquina; esteroides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, budenosida, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, metotrexato; inhibidores de PDE4 o inhibidor de síntesis de purina, por ejemplo Cellcept®. Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede también combinarse con agentes tal como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, Imuran® y agentes que interfieren con síntesis, producción o acción de citocinas proinflamatorias tal como IL-1, por ejemplo, inhibidores de caspasa como IL-?ß que convierte inhibidores enzimáticos y IL-Ira. Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede también utilizarse con inhibidores de señalización de célula T, por ejemplo, inhibidores de la tirosina cinasa; o moléculas que dirigen moléculas de activación de célula T, por ejemplo, anticuerpos de la familia CTLA-4-lgG o anti-B7, anticuerpos de la familia anti-PD-1. Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede combinarse con IL-11 o anticuerpos antis-citocina, por ejemplo, fonotolizumab (anticuerpo anti-IFNg), o anticuerpos del receptor de anti-receptor, por ejemplo, anticuerpo del receptor anti-IL-6 y anticuerpos a moléculas superficiales de célula B. Un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) puede también utilizarse con LJP 394 (abetio), agentes que reducen o inactivan células B, por ejemplo, Rituximab (anticuerpo anti-CD20), lunfostat-B (anticuerpo anti-BlyS), antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (Patente Norteamericana 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REM ICADE™ ), CDP 571, constructos de TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
En esta invención, las siguientes definiciones son aplicables: Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) o una combinación de dos o más tales compuestos, que inhibe, total o parcialmente, la progresión de la condición o alivia, por lo menos parcialmente, uno o más síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede también ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. La cantidad que es terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, la condición a tratarse, la severidad de la condición y el resultado buscado. Para un paciente dado, una cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres y que son obtenidas mediante la reacción con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico o ácidos orgánicos tal como ácido sulfónico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgánico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido tartárico (por ejemplo ácido ( + ) o (-)-tartárico o mezclas de los mismos), aminoácidos (por ejemplo ( + ) o (-)-aminoácidos o mezclas de los mismos), y similares. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Ciertos compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (lh), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) que tienen sustityentes ácidos pueden existir como sales con bases farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Ejemplos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales de arginina. Estas sales pueden prepararse por los métodos conocidos por los expertos en técnica.
Ciertos compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (lh), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la presente invención incluye cada forma cristalina y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (lh), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) y sus sales pueden también existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (lh), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) pueden contener uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula ( I g ) , Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantiomáricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y mezclas de enantiómeros, tal como mezclas racémicas. Los enantiómeros pueden resolverse por los métodos conocidos por los expertos en técnica, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de gas-líquido o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía de gas-líquido o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que cuando el enantiómero deseado es convertido en otra entidad química por uno de los métodos de separación descritos antes, una etapa adicional es requerida para liberar la forma enantiomárica deseada. Alternativamente, los enantiómeros específicos pueden sintetizarse mediante síntesis asimétrica utilizando reactivo, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.
Cuando un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (l¡), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) contiene más de un centro quiral, puede existir en formas diastereoisoméricas. Los compuestos diastereoisoméricos pueden separarse por los métodos conocidos por los expertos en técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales pueden separarse como se describe anteriormente. La presente invención incluye cada diastereoisomer de compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) y las mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautomer e isómero geométrico de compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij) y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que puedan ser separables. La asimetría torsional debido al giro restringido sobre un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido al obstáculo estérico o cepa de anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) pueden existir en forma zwitteriónica y la presente invención incluye cada forma zwitteriónica de los compuestos de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula, Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) y mezclas de los mismos.
Como se utiliza en la presente el término "profármaco" se refiere a un agente que es convertido en el fármaco madre in vivo por un cierto proceso químico fisiológico (por ejemplo, un profármaco en ser traído al pH fisiológico es convertido a la forma de fármaco deseada). Los profármacos son a menudo útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco madre. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles mediante administración oral mientras no lo es el fármaco madre. El profármaco pudo también haber mejorado la solubilidad en composiciones farmacológicas sobre el fármaco madre. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención en donde se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde no es benéfica la solubilidad en agua, sino que por otra parte se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico una vez dentro de la célula donde es benéfica la solubilidad en agua.
Los profármacos tienen muchas propiedades útiles. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble en agua que el último fármaco, de tal modo facilitando la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco puede también tener un de alto nivel de biodisponibilidad oral que el último fármaco. Después de la administración, el profármaco es enzimático o químicamente dividido para liberar el Itimo fármaco en la sangre o tejido.
Profármacos ejemplares en caso división liberan el ácido libre correspondiente, y tales residuos formadores de éster hidrolyiable de los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a sustityentes del ácido carboxílico en donde el hidrógeno libre se sustituye por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 1 a 12 átomos de carbono, 1-(alcanoiloxi)etilo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, n-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-A/, /V-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, N,N-d -alquilcarbamoí lo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono.
Otros profármacos ejemplares liberan un alcohol de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula, Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) en donde el hidrógeno libre del sustityente de hidróxido (por ejemplo, R contiene hidroxilo) es sustituido por alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1-(alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono)etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono)etilo, alcoxicarboniloximetilo de 1 a 12 átomos de carbono, n-alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-metilo, succinoílo, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, a-amino-alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, arilactilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-cr-aminoacilo en donde las mitades de a-aminoacilo son independiente cualquiera de los L-aminoácidos que ocurren naturalmente encontrados en las proteínas, P(0)(OH)2)- P(0)(0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2 o glicosilo (el radical resultante de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato).
Como se utiliza en la presente, el término "grupo cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono enlazado" significa un grupo hidrocarburo enlazado saturado o insaturado, bicíclico o policíclico que tiene dos o tres anillos de cicloalquilo de de 3 a 10 átomos de carbono. Se excluyen los cicloalquilos no enlazados. El hidrocarburo cíclico enlazado puede incluir, tal como biciclo[2.1.1]hexilo, b ¡ciclo [2.2.1 ]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1 ]octilo, biciclo[4.3.1]decilo, biciclo[3.3.1]nonilo, bornilo, bornenilo, norbornilo, norbornenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 Jheptilo, triciclobutilo, y adamantilo.
Como se utiliza en la presente el término "heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono enlazado" significa grupos hidrocarburo aza-enlazados bicíclicos o policíclicos y puede incluir azanorbornilo, quinuclidinilo, isoquinuclidinilo, tropanilo, azabiciclo[3.2.1 joctanilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.2.1 ]octanilo, azabiciclo[3.2.1 joctanilo, azabiciclo[3.2.2]nonanilo, azabiciclo[3.3.0]nonanilo, y azabiciclo[3.3.1]nonanilo.
El término "heterocíclico", "heterociclilo" o "heterociclileno", como se utiliza en la presente, incluye sistemas del anillo no aromáticos, incluyendo, pero sin limitarse a, anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos y espirocíclicos, que pueden ser saturados completamente o que pueden contener una o más unidades de insaturación, para evitar dudas, el grado de insaturación no da lugar a un sistema del anillo aromático) y tiene 5 a 12 átomos incluyendo por lo menos un heteroatomo, tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre. Para fines de ejemplificación , que no deben interpretarse como que limitan el alcance de esta invención, los siguientes son ejemplos de anillos heterocíclicos: azepinilo, azetidinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, quinucludinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroindolilo, tiomorfolinilo y tropanilo.
El término "heteroarilo" o "heteroarileno" como se utiliza en la presente, incluye sistemas del anillo aromáticos, incluyendo, pero sin limitarse a, anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, y tiene 5 a 12 átomos incluyendo por lo menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre. Para fines de ejemplificación, que no debe interpretarse como que limitan el alcance de esta invención: azaindolilo, benzo(b)tienilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, indazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,3-cf] pirimidinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, quinolinilo, quinazolinilo, triazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tienilo, 6/-/-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-ajpirazinilo 6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinilo, 1,6-dihidropi razólo [3, 4-cf] pirrólo [2, 3-b]piridina, 3/-/-3,4,6,8a-tetraaza-asindacenilo, 3/-/-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazinilo, pirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridinilo, 1 , 6-d i hid ro- 1 , 2,5, 6-te traza -as-indacenilo, 3H-3,4,8a-triaza-as-indacenilo, 6/-/-3-oxa-2,5,6-triaza-as-indacenilo, 3,6-dihidro-2,3,6-tetraaza-as-indacenilo, 1,6-dihidro-dipirrolo [2,3-/3 ;2'3'-cf]piridinilo, 6/-/-3-tia-2, 5, 6-triaza -as-indacenilo o 1 ,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-6]piridina.
Un "grupo heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, es un grupo heterocíclico que es ligado a un compuesto por un grupo alifático que tiene de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo es un grupo morfolinometilo.
Como se utiliza en la presente, "alquilo", "alquileno" o notaciones tal como "1 a 8 átomos de carbono" incluyen hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que se saturan completamente. Ejemplos de alquilos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo e isómeros de los mismos. Como se utiliza en la presente, "alquenilo", "alquenileno", "alquinileno" y "alquinilo" significan de 2 a 8 átomos de carbono e inlcuyen hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen una o más unidades de insaturación, uno o más enlaces dobles para alquenilo y uno o más enlaces triples para alquinilo.
Como se utiliza en la presente, grupos "aromáticos" (o grupos "arilo"" o "arileno") incluyen sistemas del anillo carbocíclico aromático (por ejemplo fenilo) y sistemas del anillo aromático policíclico fusionado (por ejemplo naftilo, bifenilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo).
Como sé utiliza en la presente, "cicloalquilo" o "cicloalquileno" significa hidrocarburos monocíclicos o multicíclicos de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos, espirocíclicos, etc.) que se saturan completamente o tiene uno o más enlaces insaturados pero no asciende a un grupo aromático. Ejemplos de un grupo cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Como se utiliza en la presente, muchas mitades o sustityentes se denominan que son "sustituidos" o "sustituidos opcionalmente". Cuando una mitad es modificada por uno de estos términos, a menos que se indique de otra forma, significa que cualquier porción de la mitad que se conoce por un experto en la técnica como está disponible para la sustitución puede sustituirse, que incluye uno o más sustityentes, donde si hay más de un sustituyente entonces cada sustituyente se selecciona independiente. Tales medios para la sustitución son bien conocidos en la técnica y/o enseñados por la descripción inmediata. Para fines de ejemplificación, que no debe interpretarse como que limita el alcance de esta invención, algunos ejemplos de grupos que son sustityentes son: grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, halógeno (F, Cl, Br o I), grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenados (por ejemplo pero sin limitarse a -CF3), grupos -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -OH, -S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -SH, -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, grupos -NH2,-C(0)NH2, -C(0)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C(0)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, grupos -NHC(0)H, -NHC(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -NHC(O)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(0)H, grupos -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(0)NH2, grupos NHC(0)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, grupos -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(0)N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(0)NH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), grupos -C(0)H ,-C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -CN, -N02, -S(O)-alquil0 de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -S(O)2-alquil0 de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -S(0)2N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, grupos -S(0)2N H-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -S(0)2NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos -S(0)2NH2, grupos -NHS(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -N(alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono)S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -C(0)OH, -C(0)0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos NHOH, NHO-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos -O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenados (por ejemplo pero sin limitarse a -OCF3), grupos -S(0)2-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenados (por ejemplo pero sin limitarse a -S(0)2CF3), grupos -S- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono halogenados (por ejemplo pero sin limitarse a -SCF3), -heterociclo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo pero sin limitarse a pirrolidina, tetrahidrofurano, piran o morfolina), heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo pero sin limitarse a tetrazol, imidazol, furano, pirazina o pirazol), grupos -fenilo, -NHC(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos -C( = NH)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos -C( = NOH)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos -C(=N-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Uno o más compuestos de esta invención pueden administrarse a un paciente humano por sí mismos o en composiciones farmacéuticas donde se mezclan con portadores o excipientes biológicamente adecuados en dosis para tratar o mejorar una enfermedad o condición como se describe en la presente. Las mezclas de estos compuestos pueden también administrarse al paciente como una mezcla simple o en composiciones farmacéuticas formuladas adecuadas. Una dosis terapéutictiva efectiva se refiere a que cantidad del compuesto o compuestos suficientes dar lugar a la prevención o atenuación de una enfermedad o condición como se describe en la presente. Las técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en referencias bien conocidas por un experto en el técnica, tal como "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
Las rutas adecuadas de administración pueden, por ejemplo, incluir administración oral, gotas para ojos, rectal, transmucosal, tópica, o intestinal; liberación parenteral, incluyendo inyecciones intraoculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intraventriculares, intravenosas, intraperitoneales, intranasales, o intraoculares o intratecales, directas.
Alternativamente, uno puede administrar el compuesto de forma local internamente de una manera sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un sitio edematoso, a menudo en un depósito o una formulación de liberación continua.
Además, uno puede administrar el fármaco en un sistema de de liberación de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma cubierto con el anticuerpo específico para células endoteliales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de una manera que por sí misma se conoce, por ejemplo, por medio procesos de mezcla, disolución, granulado, fabricación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulado, captura o liofilizado convencionales.
Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden así formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente sobre la ruta de la administración elegida.
Para inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tal como solución de Hanks, solución de Ringer, o amortiguador salino fisiológico. Para administración transmucosal, los penetrantes apropiados para la barrera a impregnarse se utilizan en la formulación. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica.
Para administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente acetables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten a los compuestos de la invención formularse como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a tratarse. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Los excipientes adecuados son, particularmente, rellenos tal como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tal como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP por sus siglas en inglés). Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio.
Los núcleos de gragea se proporcionan con revestimiento adecuado. Con este fin, las soluciones de azúcar concentradas pueden utilizarse, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Los colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de gragea para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas suaves, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con relleno tal como lactosa, aglutinantes tal como almidones, y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional .
Para administración mediante inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se liberan convenientemente en la forma de una presentación de spray en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos por ejemplo de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada del tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación única, por ejemplo en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tal como aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintéticos, tal como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes de uso.
Los compuestos pueden también formularse en composiciones rectales tal como suppositories o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales tal como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden también formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción larga pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intraocularmente o mediante inyección intraocular). Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofobicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Un ejemplo de un portador farmacéutico para los compuestos hidrofobicos de la invención es un sistema cosolvent que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema cosolvente puede ser el sistema cosolvente de VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del polisorbato 80 de tensioactivo no polar y 65% p/v de polietilenglicol 300, compuesto a volumen en etanol absoluto. El sistema de cosolvente de VPD (VPD:5W) consiste de VPD diluido 1:1 con 5% de dextrosa en solución de agua. Este sistema de cosolvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, y por sí mismo produce toxicidad baja sobre la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema de cosolvente pueden ser variadas considerablemente sin la destrucción de sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes de cosolvente puede ser variada: por ejemplo, otros tensioactivos no polares de bajo toxicidad pueden utilizarse en vez del polisorbato 80; el tamaño de fracción del polietilenglicol puede ser variado; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir el polietilenglicol, por ejemplo polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir por dextrosa.
Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de liberación para fármacos hidrofóbicos. Ciertos solventes orgánicos tal como dimetilsulfóxido también pueden emplearse, aunque generalmente en costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden liberarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por algunas semanas hasta durante 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de proteína.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes de fase sólida o gel adecuados. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tal como polietilenglicoles.
Muchos de los compuestos de la invención pueden proporcionarse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo pero sin limitarse a clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros protónicos que son las formas base libres correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas adecuada para uso en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos se contienen en una cantidad efectiva para alcanzar su propósito deseado. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de o aliviar los síntomas existentes del sujeto a tratarse. La determinación de las cantidades efectivas está bien dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.
Para cualquier compuesto usado en un método de la presente invención, la dosis terapéuticticamente efectiva puede estimarse inicialmente de ensayos celulares. Por ejemplo, una dosis puede formularse en modelos celulares y animales para alcanzar un intertvalo de concentración de circulación que incluye el Cl50 como se determina en ensayos celulares (por ejemplo, la concentración del compuesto de prueba que alcanza una inhibición media-máxima de una actividad de proteína cinasa). Es en algunos casos es apropiado determinar el Cl50 en presencia de 3 a 5% de albúmina de suero puesto que tal determinación aproxima los efectos de unión de la proteína en plasma en el compuesto. Tal información puede utilizarse para determina más exactamente la dosis útil en humanos. Además, los compuestos más preferidos para la administración sistémica inhiben efectivamente la señalización de la proteína cinasa en células intactas a niveles que son con seguridad realizables en plasma.
Una dosis terapéuticticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto que resulta en el mejoramiento de síntomas en un paciente. La toxicidad y eficacia terapéutica de tales compuestos pueden determinarse por métodos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la dosis tolerada máxima (MTD por sus siglas en inglés) y la ED50 (dosis efectiva por 50% de respuesta máxima). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción entre MTD y ED50. Los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos son preferidos. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios animales pueden utilizarse en formular un intertvalo de dosificación para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intertvalo de concentraciones de circulación que incluyen la ED50 con poco o nada de toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación pueden elegirse por el médico individual en vista de la condición del paciente (ver por ejemplo Fingí y colaboradores, 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1). En el tratamiento de crisis, la administración de un bolo agudo o una infusión que se acerca a la MTD puede requerirse para obtener una respuesta rápida.
La cantidad e intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar los niveles de plasma de la mitad activa que son suficientes para mantener los efectos de modulación de la cinasa, o concentración efectiva mínima (MEC por sus siglas en inglés). La MEC variará para cada compuesto pero puede estimarse de datos in vitro; por ejemplo la concentración necesaria para alcanzar 50-90% de inhibición de la proteína cinasa utilizando los ensayos descritos en la presente. Las dosificaciones necesarias para alcanzar la MEC dependerán de las características individuales y ruta de administración. Sin embargo, los análisis de HPLC o bioensayos pueden utilizarse para determinar las concentraciones en plasma.
Los intervalos de dosificación pueden también determinarse utilizando el valor de MEC. Los compuestos deben administrarse utilizando un régimen que mantenga los niveles de plasma sobre la MEC por 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y más preferiblemente entre 50-90% hasta que el mejoramiento deseado de síntomas se alcance. En casos de la administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco no puede relacionarse con la concentración de plasma.
La cantidad de composición administrada, por supuesto, será dependiente en el sujeto a tratarse, en el peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un dispositivo de paquete o dispensador que pueda contener una o más formas de dosificación única que contienen el ingrediente activo. El paquete puede por ejemplo comprender la hoja de metal o plástico, tal como un paquete de ampolla. El dispositivo de paquete o dispensador puede acompañarse por las instrucciones para administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulada en un portador farmacéutico compatible pueden también prepararse, colocando en un recipiente apropiado, y etiquetado para el tratamiento de una condición indicada.
En algunas formulaciones puede ser beneficioso utilizar los compuestos de la presente invención en la forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo como se obtiene mediante el molido energético por fluido.
El uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas es ilustrado por la siguiente descripción. En esta descripción el término "compuesto activo" significa cualquier compuesto de la invención pero particularmente cualquier compuesto que es el producto final de uno de los siguientes Ejemplos. a) Cápsulas En la preparación de cápsulas, 10 partes en peso de compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa pueden desagregarse y mezclarse. La mezcla puede llenarse en las cápsulas de gelatina dura, cada cápsula que contiene una dosis única o parte de una dosis única del compuesto activo, b) Tabletas Las tabletas pueden prepararse, por ejemplo, de los siguientes ingredientes.
Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maíz 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnesio 3 El compuesto activo, la lactosa y algo del almidón pueden des-agregarse, mezclarse y la mezcla resultante puede granularse con una solución de polivinilpirrolidona en etanol. El granulado seco puede mezclarse con estearato de magnesio y el resto de almidón. La mezcla entonces se comprime en una máquina tableteadora para dar tabletas cada una que contiene una dosis única o una parte de una dosis única del compuesto activo. c) Tabletas cubiertas entéricas Las tabletas pueden prepararse por el método descrito en (b) antes. Las tabletas pueden ser de cubierta entérica de una manera convencional utilizando una solución de 20% de ftalato de acetato de celulosa y 3% de ftalato dietílico en etanol:diclorometano (1:1). d) Supositorios En la preparación de supositorios, por ejemplo, 100 partes en peso de compuesto activo pueden incorporarse en 1300 partes en peso de base de supositorio de triglicérido y la mezcla formada en supositorios cada una contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de ingrediente activo.
En las composiciones de la presente invención el compuesto activo puede, si se desea, se asocia con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse en combinación con otro agente terapéutico que es conocido para tratar una enfermedad o condición descrita en la presente. Por ejemplo, con uno o más agentes farmacéuticos adicionales que inhiben o previenen la producción de VEGF o angiopoyetinas, atenúan respuestas intracelulares a VEGF o angiopoyetinas, bloquean la transducción de señal intracelular, inhiben la hiperpermeabilidad vascular, reducen la inflamación, o inhiben o previenen la formación de edema o neovascularización . Los compuestos de la invención pueden administrarse antes, después o simultáneamente con el agente farmacéutico adicional, cualquier curso de administración es apropiado. Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, esferoides anti-edémicos, NSAIDS, inhibidores de ras, agentes anti-TNF, agentes anti-l L1 , antihistaminas, antagonistas de PAF, inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, inhibidores de NO sintasa, inhibidores de Akt/PTB, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de PKC, inhibidores de PI3 cinasa, inhibidores de calcineurina e inmunosupresores. Los compuestos de la invención y agentes farmacéuticos adicionales actúan aditivamente o sinérgicamente. Así, la administración de tal combinación de sustancias que inhiben la angiogénesis, hiperpermeabilidad vascular y/o inhiben la formación de edema puede proporcionar la mayor alvio de los efectos perjudiciales de un trastorno hiperproliferativo, angiogénesis, hiperpermeabilidad vascular o edema que la administración de cualquier sustancia sola. En el tratamiento de combinaciones trastornos malignos con quimioterapias antiproliferativas o citotóxicas o radiación se incluyen en el alcance de la presente invención.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) como un medicamento.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) o una sal de los mismos en la fabricación de un medicamento para tratar hiperpermeabilidad vascular, trastornos dependientes de angiogénesis, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmune en mamíferos, particularmente humanos.
La presente invención también proporciona un método para tratar hiperpermeabilidad vascular, neovascularización inadecuada, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmune que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (le), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg), Fórmula (lh), Fórmula (l¡), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) o Fórmula (II) a un mamífero, particularmente un humano, en necesidad de los mismos.
ABREVIATURAS aa aminoácidos AcCI Cloruro de acetilo de AcOH Ácido acético de AC20 Anhídrido acético ATP Trifosfato de adenosina Boc f-butoxicarbonilo Boc ON (2-(ter-butoxicarboniloxiimino)-2- fenilacetonitrilo) Boc-OSu (A/-succinimidilcarbonato de rere- butilo) BOc20 dicarbonato de di-ferc-butilo BOP-CI cloruro de bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosf ínico 7-buOH 1-butanol í-¿»uOH ferc-butanol BSA Albúmina de suero bovino n-BuLi n-butillitio sec-BuLi sec-butillitio t-BuLi ferc-butillitio Cbz carboxibencilo CDI 1,1 '-carbonildiimidazol CT Tomografía computada CyPFt-Bu 1 -d i ciclo hexilfosf i ??-2-di-f erc- butilfosfinoetilferroceno d doblete dba dibencilidenoacetona DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]umdec-7-eno DCC diciclohexilcarbodiimida DCE 1.2- dicloroetano DCI N, ?/'-diisopropilcarbodiimida DCM Diclorometano (cloruro de metileno) DD doblete de dobletes DDQ 2.3- dicloro-5,6-diciano-p- benzoquinona DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo DIBAL-H Hidruro de diisobutilaluminio IDEA N, N-d i isopropileti lamina DMA Dimetilacetamida DMAP 4-(?/, A/-dimetilamino)piridina DME 1 ,2-dimetoxietano DMEM Medio de Eagle modificado de Dulbecco DMF N, /V-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DNP-HSA Albúmina de suero de dinitrofenil- humano D-P6S Solución salina amortiguada de fosfato de Dulbecco DTT Ditiothreitol Dppf 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno EDOHCI hidrocloruro de n-(3- d¡metilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida EDTA Ácido tetraacético de etilendiamina EGTA Ácido tetraacético de etilenglicol EPO Eritropoetina equiv equivalente(s) Etl yodoetano Et2NH dietilamina EtOAc Acetato de etilo Et20 Dietiléter EtOH Etanol FBS Suero bovino fetal FLAG Secuencia del péptido de DYKDDDDK Fmoc fluorenilmetiloxicarbonilo Fmoc-CI carbonoclorhidrato de (9-fluoren-9- il)metilo FMOC-OSu carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo de (9--fluoren-9-il)metilo g grmo(s) GM-CSF factor estimulante de colonia de granulocito-macrófago GST glutationa S-transferasa h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1 -il)-/V, ?,?' ,?'- tetrametiluronio HBSS solución de sal amortiguada por Hanks HEPES ácido n-2-hidroxietilpiperacina-/V-2- etansulfónico HOBt ácido hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión HPMC hidroxipropilmetilcelulosa IBCF isobutilcloroformiato i d. intradérmico IFA adyuvante de Freunds incompleto IPA alcohol isopropílico KOAc acetato de potasio KOr-BU ferc-butóxido de potasio LC/MS Cromatografía líquida/espectrometría de masa LDA diisopropilamida de litio LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio m multiplete M molar MeCN acetonitrilo Mel yodometano MeMgBr bromuro de metilmagnesio MeMgCI cloruro de metilmagnesio MeOH alcohol metílico min minuto(s) mmol Millimole MOPS ácido 3-(/V-morfolino)-2 hidroxipropansulfónico MOPSO ácido 3-(A/-morfolino)-propansulfónico MS Espectrometría de masa MsCI cloruro de metansulfonilo MUG N-acetil-p-D-glucosaminida de 4 metilumbelíferas n- normal (no ramificado) NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro del sodio Na(CN)BH3 cianoborohidruro de sodio NaH hidruro de sodio NaOf-Bu rerc-butóxido de sodio NH4OAc acetato de amonio NBS A/-bromosuccinimida NCS /V-clorosuccinimida NIS /V-yodosuccinimida NMM /V-metilmorfolina NMO /V-óxido de n-etilmorfolina NMP /V-metilpirrolidinona NMR resonancia magnética Nuclear OD densidad óptica or giro óptica OVA ovalbumina PBS solución salida amortiguada de fosfato PdCI2(PPh3)2 dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) Pd2dba3 fr/'s(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Pd(OAc)2 acetato de paladio(ll) Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) pH -1og[H+] pNAG nitrofenil-/V-acet¡l- -glucosaminida PPh3 trifenilfosfina ppm Partes por millón /'-PrMgBr bromuro de /so-propilmagnesio PrOH n-propanol /-PrOH /so-propanol n-PrOH n-propanol psi libras por pulgada cuadrada Rae Racémico ref fuerza centrífuga relativa RP-HPLC cromatografía líquida de alta presión de fase inversa RPM Revoluciones por minuto Rt Tiempo de retención rt temperatura ambiente s singlete SEM 2-(trimetilsilil)etoximetilo SFC cromatografía de fluido supercrítica SLM Litros estándares por minuto t triplete t- terciario TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio TBDMSOTf trifluorometansulfonato de terc- butildimetilsililo TEA trietilamina terc- terciario ferc-butilo X-Fos 2-di-ferc-but¡lfosfino-2\4\6'- triisopropilbifenilo TFA ácido trifluoracético TFAA anhídrido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TIPS triisopropilsililo TLC cromatografía de capa fina TMS tri metí Is i I i I o Ts p-toluensulfonilo TsCI cloruro de p-toluensulfonilo TsOH ácido p-toluensulfónico USP Farmacopea de Estados Unidos UV ultravioleta wt% por ciento en peso Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno X-Fos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo ENSAYOS Actividad Syk cinasa in vitro midida por transferencia de energía de resonancia de luorescencia resuelta en tiempo 0.14 nM de dominio catalítico de Syk purificado (aa 356-635 con un His-marcado C-terminal purificado internamente por cromatografía de afinidad de ion de metal inmovilizado) se mezclaron con 0.2 µ? de sustrato de péptido (biotina-TYRI, Secuencia: Biotina-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH) en concentraciones de inhibidor variantes en amortiguador de reacción: 50 mM de MOPSO pH 6.5, 10 mM de MgCI2, 2 mM de MnCI2, 2.5 mM de DTT, 0.01% de BSA, 0.1 mM de Na3V04 y 0.001 mM de ATP. Después de aproximadamente 60 min de incubación a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de EDTA (concentración final: 100 mM) y desarrolló por la adición de reactivo de revelación (concentraciones aproximadas finales: 30 mM de HEPES pH 7.0, 0.06% de BSA, 0.006% de Tween-20, 0.24 M de KF, 80 ng/ml de PT66K (anticuerpo anti-fosfotirosina marcado de europio cat #61T66KLB Cisbio, Bedford, MA) y 0.6 g/ml de SAXL (aceptador de estreptavidina-aloficocianina Phycolink, cat #PJ25S, Prozyme, San Leandro, CA). La reacción desarrollada se incubó en la osucridad a aproximadamente 4°C por aproximadamente 14 h o por aproximadamente 60 min a temperatura ambiente, después de leer mediante un detector de fluorescencia resuelta en tiepo (Rubystar, BMG) utilizando un láser de 337 nm para excitación y longitudes de onda de emisión de supervisión en 665 nm. Dentro del intervalo lineal del ensayo, la señal observada en 665 nm se relacionó directamene con el producto fosforilado y puede utilizarse para calcular los valores Cl50. Con el fin de las Tablas y Ejemplos más adelante, el Cl50 de Syk de cada compuesto, que puede determinarse utilizando el método de ensayo descrito en la presente utilizando el dominio catalítico de Syk (aa 356-635 con un internamente purificado His-marcado C-terminal mediante cromatografía de afinidad de ión de metal inmovilizado), se expresa como sigue; A = un compuesto con un Cl50 de Syk menor de 0.1 µ?, B = un compuesto con un Cl50 de Syk dentro del intervalo de 0.1 a 1.0 µ?, C = un compuesto con un Cl50 de Syk dentro del intervalo de 1.0 a 10.0 µ? y D = un compuesto con un Cl50 de Syk mayor de 10 µ?.
La enzima de longitud completa de Syk comprada (Millipore cat #14-314; más detalles en la Tabla 1) también se utilizaron para evaluar la potencia enzimática. Los ensayo de cinasa adicionales usados para determinar la selectividad se realizaron utilizando un protocolo similar (ver Tabla 1). Las enzimas purificadas adicionales Jak1 (aa 845-1 142; expresado como fusión de GST y purificado por cromatografía de afinidad de glutationa); Enzima Jak3 (aa 811-1103; expresado como una fusión de GST y purificado por cromatografía de afinidad de glutationa); Lck (aa 62-509; purificado internamente mediante intercambio iónico de DEAE y cromatografía de afinidad de ATP-sefarosa), e ITK (aa 354-620 con His marcado, internamente purificado mediante afinidad de ion de metal inmovilizado y cromatografía de intercambio iónico mono Q) se expresaron en células SF9. Otras enzimas usadas están disponibles de fuentes comerciales. Las enzimas se mezclaron con sustratos biotinilados en concentraciones variantes de inhibidor en diferentes amortiguadores de reacción (ver Tabla 1). Después de aproximadamente 60 min de incubación a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de EDTA y desarrolló mediante la adición de reactivos de revelación (concentraciones aproximadas finales: 30 m de HEPES pH 7.0, 0.06% de BSA, 0.006% de Tween-20, 0.24 M de KF, cantidades variantes de anticuerpos marcados de europio y aceptador de aloficocianina marcado con estreptavidina (SAXL por sus siglas en inglés)). Las reacciones desarrolladas se incubaron en la obscuridad a 4°C por aproximadamente 14 h o por aproximadamente 60 min a temperatura ambiente, después de leer en un detector de fluorescencia resuelta en tiempo (Rubystar, BMG Labtech) como se describe anteriormente.
Tabla 1. Condiciones específicas (por 40 µ? de reacción enzimática) para varias enzimas son detalladas a continuación: Amortiguadores de Reacción: El amortiguador de MOPSO contiene: 50 mM de MOPSO pH 6.5, 10 mM de MgCI2, 2 mM de MnCI2, 2.5 mM de DTT, 0.01% de BSA, y 0.1 mM de Na3V04 El amortiguador de HEPES contiene: 50 mM de HEPES pH 7.1, 2.5 mM de DTT, 10 mM de MgCI2, 2 mM de MnCI2, 0.01% de BSA, y 0.1 mM de Na3V04 El amortiguador de MOPS contiene: 20 mM de MOPS pH 7.2, 10 mM de MgCI2, 5 mM de EGTA, 5 mM de Beta-fosfoglicerol , 1 mM de Na3V04, 0.01% de Triton-X-100 y 1 mM DTT Sustratos: secuencia de Biotin-TYRI-péptido: Biotin-(Ahx)- GAEEEIYAAFFA-COOH secuencia de Biotin-TYR2-péptido: Biotin-(Ahx)- AEEEYFFLFA-amida péptidos KinEASE SI se compraron de Cisbio (cat #62ST0PEB, Bedford, MA) Reactivo de Detección: PT66K se compró de Cisbio (cat #61T66KLB, Bedford, MA) EuSTK se compró de Cisbio (cat #62ST0PEB, Bedford, MA) SAXL se compró de Prozyme (cat #PJ25S, San Leandro, CA) Ensayo Celular de Blastos Humanos T IL-2 pSTAT5 Materiales: Las blastos T de fitohemaglutinina se prepararon de Paquetes leucocitarios comprado de Biological Specialty Corporation, Colmar, PA 18915, y criopreservados en 5% de DMSO/medio antes de ensayo.
Para este ensayo las células se descongelaron en medio de ensayo con la siguiente composición: El medio de RPMI 1640 (Gibco 11875093) con 2 mM de L-glutamina (Gibco 25030-081), 10 mM de HEPES (Gibco 15630-080), Pen/Strep (Gibco 15140-122) de 100 Mg/ml, y 10% de FBS inactivo caliente (Gibco 10438026). Otros materiales usados en el ensayo: DMSO (sigma D2650), placas de dilusión de 96 pozos (polipropileno) (Corning 3365), placas de ensayo de 384 pozos (gris, ½ área, 96 pozos) (PerkinElmer 6005350), D-PBS (Gibco 14040133), IL-2 (R&D 202-IL-10 (10 Mg)), kit de Alfascreen pSTAT5 (Perkin Elmer TGRS5S10K) y kit de proteína A de Alfascreen (Perkin Elmer los 6760617M).
Métodos: Los blastos T se descongelaron y cultivaron por aproximadamente 3 días en medio con IL-2 y después durante 24 h adicionales en medio sin IL-2 antes de ensayo. Los compuestos o controles de prueba se disolvieron y diluyeron en 100% de DMSO. Las soluciones madre de DMSO se diluyeron posteriormente 1:50 en medio de cultivo celular para crear la solución madre de compuesto 4x (que contiene 2% de DMSO). Las células se colocaron en placas grises de 384 pozos 1x105/5 µ?/???? en 2.5 µ? de medio seguido por la adición de 5 µ? de compuesto de prueba 4x dos veces. Se incubaron las células con el compuesto por aproximadamente 0.5 h a aproximadamente 37°C. Después, 2.5 µ? de solución madre de IL-2 se agregaron en 20 ng/ml de concentración final. IL-2 se almacenó como 10 µg/ml de solución madre, como se especifica por el fabricante, a aproximadamente -20°C en alícuotas y diluyó 1:50 con medio de ensayo (a 80 ng/ml) justo antes de uso. Los contenidos de los pozos se mezclaron cuidadosamente golpeando ligeramente los lados de las placas varias veces seguido por incubación a aproximadamente 37°C por aproximadamente 20 min. El ensayo se terminó agregando 2.5 µ? de amortiguador de lisis 5x AlfaScreen y agitando en un agitador orbital por aproximadamente 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de gránulo del aceptador de AlfaScreen y mezcla de gránulo de donante se reconstituyeron seguido del protocolo de Perkin Elmer. Se preparó ona mezcla de volúmenes iguales de gránulos de aceptador y gránulos de donante y 21 µ?/???? de gránulos mezclados se agregaron a las placas de ensayo. Las placas se cubrieron con la hoja después se agitaron en el agitador orbital por aproximadamente 16 h en punto bajo a aproximadamente 25°C. Las placas se leyeron en un lector de EnVision seguido de las instrucciones del protocolo de AlfaScreen de Perkin Elmer con excitación = 680 nm, emisión = 570 nm. Dentro del intervalo lineal del ensayo, la señal observada a 570 nm se relacionó directamente con la concentración de pSTAT5 y puede utilizarse para calcular los valores de CI5o-Ensayo Celular de TF-1 IL-6 pSTAT3 Materiales: Células TF-1 (ATCC #CRL-2003). Medio de cultivo: Medio de RPMI (Gibco 21870) con 2 mM de L-glutamina (Gibco 25030-081), 10 mM de HEPES (Gibco 15630-080), 100 pg/ml de Pen/Strep (Gibco 15140-122), 10% de FBS inactivado caliente (Gibco 10437-028), y 2 ng/ml de GM-CSF (R&D 215-GM-010). Otros materiales usados en este ensayo: DMSO (sigma D2650), placas de dilusión de 96 pozos (polipropileno) (Corning 3365), placas de ensayo de 384 pozos (gris, /2 área, 96 pozos) (Perkin Elmer 6005350), D-PBS (Gibco 14040133), IL-6 (R&D 206-IL/CF-050 (50 pg)), kit de AlfaScreen pSTAT3 (Perkin Elmer TGRS3S 10K) y kit de proteína A de AlfaScreen (Perkin Elmer 6760617M).
Métodos: Antes del ensayo, las células se cultivaron por aproximadamente 18 h en medio de cultivo sin GM-CFS. Los compuestos o controles de prueba se disolvieron y diluyeron en serie en 100% de DMSO. La solución madre de DMSO se diluyó posteriormente 1:50 en medio de cultivo celular para crear la solución madre de compuesto 4x (que contiene 2% de DMSO). Las células se colocaron en placas en placas grises de 3384 pozos en 1x107/5 en 5 µ? de medio seguido por la adición de 2.5 µ? de la solución madre de compuesto de prueba 4x dos veces. Las células se incubaron con el compuesto por aproximadamente 0.5 h a aproximadamente 37°C seguidos por la adición de 2.5 µ? de 400 ng/ml de IL-6. IL-6 se almacenó en 10 pg/ml de alícuotas utilizando D-PBS libre de endotoxina (0.1% de BSA) a aproximadamente -20°C. Antes del ensayo, IL-6 se diluyó a 400 ng/ml en medio de cultivo y aplicado (2.5 µ?/????) a todos los pozos, excepto a los pozos de control negativo donde se agregan 2.5 µ?/???? de medio. El contenido de los pozos se mezcló cuidadosamente golpeando ligeramente el lado de la placa varias veces. Las placas se incubaron a aproximadamente 37°C por aproximadamente 30 min. Las células se Usaron agregando 2.5 µ? de amortiguador de lisis de célula de 5X AlfaScreen a todos los pozos, agitaron por aproximadamente 10 min a temperatura ambiente después se ensayaron. Alternativamente, las placas de ensayo se congelaron a aproximadamente -80°C y descongelaron más adelante a temperatura ambiente. Utilizando el kit de ensayo de SureFire pSTAT3 (Perkin Elmer #TGRS3S10K), la mezcla de granulo del aceptador de AlfaScreen y la mezcla de gránulo de donante se reconstituyeron seguido del protocolo de Perkin Elmer. Una mezcla de volúmenes iguales de los gránulos de aceptador y gránulos de donante se preparó y 21 µ?/???? de gránulos mezclados se agregaron a las placas de ensayo. Las placas se cubrieron con la hoja después agitaron en un agitador orbital por aproximadamente 16 h en punto bajo a aproximadamente 25°C. Las placas se leyeron en un lector de EnVision seguido de las instrucciones del protocolo de AlfaScreen de Perkin Elmer con excitación = 680 nm, emisión = 570 nm. Dentro del intervalo lineal del ensayo, la señal observada en 570 nm se relacionó directamente con la concentración de pSTAT3 y puede utilizarse para calcular los valores de Cl50.
Ensayo celular de UT7/EPO pSTAT5 Materiales: Las células UT7/EPO se pasaron con eritropoyetina (EPO por sus siglas en inglés), dividieron dos veces por semana y medio de cultivo reciente se descongeló y agregó al momento de la divición. Medio de cultivo: Medio de DMEM (Gibco 1 1960-044) con 2 mM de L-glutamina (Gibco 25030-081), 10 mM de HEPES (Gibco 15630-080), Pen/Strep (Gibco 15140-122), FBS inactivado caliente (Gibco 10437-028), EPO (5 pg/ml = 7.1 µ? de 7 g/ml de solución madre por mi de medio). Medio de ensayo: DMEM, 2 mM de L-glutamina, 5% de FBS, 10 mM de HEPES. Otros materiales usados en el ensayo: DMSO (Sigma D2650), placas de dilusión de 96 placas (polipropileno) (Corning 3365), placas de ensayo de 96 pozos (blanco, ½ área, 96 pozos) (Corning 3642), D-PBS (Gibco 14040133), IL-2 (R&D 202-IL-10 (µ 10)), kit de AlfaScreen pSTAT5 (Perkin Elmer TGRS5S10K) y kit de proteína A de AlfaScreen (Perkin Elmer 6760617M) Métodos: Las células se cultivaron por aproximadamente 16 h sin EPO antes de iniciar el ensayo. Los compuestos o controles de prueba se disolvieron y diluyeron en serie en 100% de DMSO. La solución madre de DMSO se diluyó posteriormente 1:50 en medio de cultivo celular para crear la solución madre de compuesto 4x (que contiene 2% de DMSO). Utilizando 96 pozos vacíos de Corning, placa de área, las células se colocaron en 2x105/10 µ?/???? en 10 µ? de medio siguido por la adición de 5 µ? de solución madre de compuesto de prueba 4x dos veces. Las células se incubaron con el compuesto por aproximadamente 0.5 h a aproximadamente 37°C. Después de la incubación, 5 µ? de EPO se agregaron para producir una concentración final de 1 nM de EPO. El contenido de los pozos se mezcló cuidadosamente golpeando ligeramente los lados de la placa varias veces seguido por incubación a aproximadamente 37°C por aproximadamente 20 min. 5 µ? de amortiguador de lisis de 5x AlfaScreen se agregaron siguido por agitación en un agitador orbital por aproximadamente 10 min a temperatura ambiente. 30 µ?/???? de gránulos de aceptador se agregaron después de la reconstitución seguido del protocolo de AlfaScreen de Perkin Elmer, cubrieron con la hoja y agitaron en un agitador orbital por aproximadamente 2 min en punto alto, después aproximadamente 2 h en punto bajo. Los gránulos de donante se reconstituyeron seguido de las instrucciones del protocolo de AlfaScreen de Perkin Elmer seguidas por la adición de 12 µ?/????, cubiertas con la hoja y agitaron en un agitador orbital por aproximadamente 2 min en punto alto, aproximadamente 2 h en punto bajo. Las placas se leyeron en un lector de EnVision seguido de las instrucciones del protocolo de AlfaScreen de Perkin Elmer con excitación = 680 nm, emisión = 570 nm. Dentro del intervalo lineal del ensayo, la señal observada en 570 nm se relacionó directamente con la concentración de pSTAT5 y puede utilizarse para calcular los valores de Cl50.
Desgranulación Inducida por Antígeno de Células BL-2H3: Las células RBL-2H3 se mantuvieron en matraces T75 a aproximadamente 37°C y 5% de C02, y pasaron cada 3-4 días. Para cosechar las células, se utilizaron 20 mi de PBS para lavar el matraz una vez, y después se agregaron 3 mi de Tripsina-EDTA e incubaron a aproximadamente 37°C por aproximadamente 2 min. Las células se transfirieron a un tubo con 20 mi de medio, centrifugaron a 1000 RPM a temperatura ambiente por aproximadamente 5 min y resuspendieron en 1 x 106 células/ml. Las células se sensibilizaron agregando IgE de ratón específico DNP (Sigma #D8406) a una concentración final de 0.1 g/ml. Se agregaron 50 µ? de células a cada pozo de una placa de fondo plano de 96 pozos (50 x 103 células/pozo) e incubaron durante la noche a aproximadamente 37°C en 5% de C02. El día siguiente, se prepararon los compuestos en 100% de DMSO en 10 mM. Cada compuesto entonces se diluyó en serie 1:4 seis veces en 100% de DMSO. Cada dilusión de compuesto entonces se diluyó 1:20 y después 1:25, ambas dilusiones en amortiguador de Tyrode (HBSS con Ca + + y Mg + + (Gibco #14025) + 20 mM de Hepes (Gibco #15630) + 0.2 mg/ml de BSA (Sigma #8527,) + 5.6 mM de glucosa (Sigma G8270). El medio se aspiró de las placas de células y las células se lavaron dos veces con 100 µ? de amortiguador de Tyrode (preentibiado por aproximadamente 37°C). 50 µ? de compuestos diluidos en amortiguador de Tyrode se agregaron a cada pozo y las placas se incubaron por aproximadamente 15 min a aproximadamente 37°C en 5% de C02. 50 µ? de 0.2 g/ml de DNP-HSA (Bioresearch Technologies, Inc. #D-5059-100) en amortiguador de Tyrode después se agregaron a cada pozo y las placas se incubaron por aproximadamente 30 min a aproximadamente 37°C en 5% de C02. La concentración final de los varios componentes en la mezcla de incubación fue 0.002 -10 µ? de compuesto, 0.1% de DMSO, y 0.1 pg/ml de DNP-HSA. Como un control, se agregaron amortiguador de Tyrode con DNP-HSA a un conjunto de pozos que contiene 0.2% de DMSO sin compuestos para determinar el liberación estimulada máxima. Como un segundo control, se agregó el amortiguador de Tyrode sin DNP-HSA a un conjunto de pozos que contienen 0.2% de DMSO sin compuestos para determinar la liberación no estimulada. Al final de la incubación de 30 min, 100 µ? de 1 mM de n-acetil-p-D-glucosaminida de 4-metilumbeliferilo (MUG; Sigma #M2133) recién preparado después se agregaron a cada pozo y las placas se incubaron por aproximadamente 45 min a aproximadamente 37°C en 5% de C02. Las placas entonces se leyeron en un lector de placa de EnVision con excitación = 355 nm, emisión = 460 nm. Dentro del intervalo lineal del ensayo, la señal observada en 460 nm se relacionó directamente con la producción del producto de resolución de MUG y puede utilizarse para calcular los valores Cl50.
Ensayo Celular de Flujo de Calcio de Ramos Materiales: Las células de Ramos (ATCC # CRL-1596) se hicieron crecer en medio de RPMI (Invitrogen #21870-075) complementado con 10% de FBS inactivado caliente (Invitrogen #10438-026) y 1% de Pen/Strep (Invitrogen #15140-122). Amortiguador de ensayo: HBSS (Invitrogen: #14025-092) con 40 mM de Hepes (Invitrogen # 15630-080), 0.1% de albúmina de suero bovino (30%, Sigma #A8577), 2.5 mM de Probenecid (Invitrogen #P36400) y 10 mM de glucosa (Sigma #G-7528). Otros materiales usados en este ensayo: Tinte de Flou-4-?? (Invitrogen #F14201), Pluronic F-127 (Calbiochem #540025), y Fab2 purificado de afinidad de IgM antihumano de burro (Jackson I mmunoResearch Laboratories #709-006-073).
Métodos: Las células se sembraron en células 5x105 por mi en medio de cultivo 16-18 horas antes del ensayo. El día del ensayo, las células se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 min, resuspendieron en medio de cultivo y contaron. El volumen apropiado de suspensión celular se centrifugó y ajustó en una concentración 2x106 cells/ml en amortiguador de ensayo. El tinte de Flou-4-?? se preparó agregando 25 ul de DMSO y 50 ul de Pluronic F-127 por frasco de tinte (1 frasco de tinte por 10 mis de amortiguador de ensayo que contienen células). Las células se incubaron en tinte de calcio durante 1 hora a 37°C y 5% de C02. Después de la incubación, las células se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 min seguidas por aspiración del amortiguador de tinte. La pelotilla de célula de lavó dos veces en amortiguador de ensayo (sin tinte). Después de lavarse, la pelotilla se resuspendió con amortiguador de ensayo a aproximadamente 2x106 células/ml. 100 ul de la suspensión de célula se sembraron en placas de ensayo seguidos por 30 min de incubación a temperatura ambiente para permitir que las células se asienten. 50 ul de la solución madre de compuesto 4x se transfirieron a la placa de célula (0.5% de DMSO final) y leyeron para el flujo de calcio (longitud de onda de excitación: 470/495 nm, longitud de onda de emisión: 515/575 nm, 1er intervalo leudo: 1 segundo, # de lectura: 60, # de lectura antes de dispensar: 10, 2o intervalo leído: 6 segundos, # de lectura: 30). Las células se incubaron con compuestos durante 30 min a temperatura ambiente después de lo cual 50 ul de estímulo anti-lgM 4x se agregaron a las células (6 ug/ml final) y leyeron para flujo de calcio (longitud de onda de excitación: 470/495 nm, longitud de onda de emisión: 515/575 nm, 1er intervalo leido: 2 segundos, # de lectura: 60, # de lectura antes de dispensar: 10, 2o intervalo leído: 6 segundos, # de lectura: 80). Cl50s calculados basados en la inhibición del flujo de calcio inducido poro anti-lgM.
La medida ¡n vivo aguda de la inhibición de señalización del receptor FCy de los compuestos se mide utilizando el: Modelo de Arthus Pasivo Inverso El día 0, OVA se conforma en una concentración de 17 mg/ml, en PBS oscilando suavemente hasta que una solución se forma. 2% de solución de Evans Blue (Sigma Aldrich, cat# E2129) entonces se agregó para doblar el volumen para una concentración final de 8.5 mg/ml de OVA y 1% de tinte Evans Blue. El anticuerpo Anti-OVA (Abazyme), concentración madre 10 mg/ml, se descongeló y 4 mg/ml de solución se hicieron con PBS. Los compuestos se conforman en 0.5% de HPMC con 0.02% de Tween 80, y vortexed por aproximadamente 15 segundos seguido por homogeneización durante un mínimo de aproximadamente 2 min en 28,000 rpm hasta hubo una suspensión de partículas finas sin agregación. Las ratas se pesaron y dosificaron con el compuesto en un tiempo predeterminado basado en Tmax de compuesto determinado en estudios farmacocinéticos. Los animales después se colocaron bajo anestesia general con 5% de mezcla de isoflourano y oxígeno y afeitaron. Utilizando una jeringuilla de insulina de 0.5 ce dos los sitios se inyectaron i.d., 1 sitio con 100 µ? de 4.0 mg/ml de anticuerpo anti-OVA, y 1 sitio con 100 de PBS estéril. Cada sitio de inyección se circundó con un marcador permanente para marcar el sitio. Inmediatamente después de la inyección i.d., los animales se inyectaron con 200 µ? de OVA (10 mg/kg)/ 1% de mezcla de Evans Blue, i.v., utilizando una jeringuilla de insulina de 0.5 ce. Aproximadamente 4 h después de la inyección los animales se sometieron a eutanasia, sangrado mediante punción cardiaca y la sangre se colocó en tubos de separación de plasma. Las muestras de sangre se almacenaron en hielo hasta centrifugación (dentro de aproximadamente 2 h de recolección). Cada sitio de inyección se retiró con un punzón de biopsia disponible (Acuderm Acu-Punch Disposable de 12 mm), cortó en cuatro piezas y colocó en un tubo eppendorf de 2 mi premarcado. Un mi de DMF (99%) se agregó a cada tubo de biopsia y se colocó en un bloque caliente por aproximadamente 50°C durante aproximadamente 24 h. Después de la incubación, 100 µ? de cada muestra se transfirieron a una placa plana de 96 pozos y leyó a 620 nm en un lector de placa utilizando el software Softmax. El fondo se retiró sustrayendo el OD del sitio inyectado de PBS del OD del sitio inyectado anti-OVA para cada animal individual. Las muestras de plasma se centrifugaron en un microcentrífuga (Eppendorf 5415R) por aproximadamente 5 min a 16.1 rcf. 200 µ? de plasma se colocaron en un tubo de eppendorf de 1.7 mi para las medidas del nivel de fármaco y los tubos se almacenaron a aproximadamente -80°C hasta evaluación.
Artritis inducida por colágeno (CIA por sus siglas en inglés) Colágeno tipo II (Cll por sus siglas en inglés), derivado del septo nasal bovino (Elastin Products, cat# CN276) se solubilizaron en 0.01 M de AcOH (150 µ? de Grado de AcOH USP, J.T. Baker, order# 9522-03, y 250 mi de Milli Q Water) para dar una concentración de 4 mg/ml. El frasco se cubrió con papel de aluminio y colocó en un oscilador a aproximadamente 4°C durante la noche. La solución madre de colágeno se diluyó 1:1 con adyuvante de Freunds incompleto (IFA por sus siglas en inglés) (Difco labs, cat# 263910) y se hizo una emulsión en jeringas de seguridad de Hamilton luer de vidrio (SGE Syringe Perfection VWR cat# 007230), a una concentración final de 2 mg/ml. Las ratas de Lewis hembras, pesaron aproximadamente .150 g, (Charles River Laboratories) se anestesiaron en una cámara de anestesia utilizando isoflurano (5%) y oxígeno. La anestesia se mantubo utilizando un cono de nariz durante las inyecciones. Las ratas se afeitaron en la base de la cola y 600 pg de colágeno se suminstraron en tres inyecciones de i.d. de 100 µ? en el trasero de la rata (n = 9 por grupo). Se inmunizó un grupo de control negativo con una emulsión 1:1 de 0.01 M de AcOH e IFA (n = 6). Los animales se estimularon el día 6 del estudio de la misma manera como la inmunización. La dosificación de compuesto inició 10 días después de la inmunización inicial cuando los primeros signos de enfermedad se observaron. Los compuestos se formularon en un vehículo inerte tal como 0.5% de HPMC (Sigma, cat# H3785)/0.02% de Tween 80 (Sigma, cat# 4780) en agua) y dosificaron oral una vez o dos veces al día por lo menos 9 días. El volumen de la pata de línea base se tomó el día 7, antes del inicio de la enfermedad, utilizando un pletismografo de desplazamiento de agua (Vgo Basile North America Inc. PA 19473, Model # 7140). Las ratas se anestesiaron ligeramente con un anestésico inhalante (isoflurano) y ambas patas traseras se sumergieron en el pletismografo y el volumen de la pata se registró. Las ratas se marcaron 3 veces a la semana desde a partir del día 10-18 después de la inmunización. El el día 18 después de la inmunización, todas las ratas se desangraron mediante punción cardiaca bajo anestesia de isoflurano, y las patas traseras se recolectaron para determinar el impacto en la erosión ósea utilizando exploraciones micro-CT (SCANCO Medical, Southeastern, PA, Model # µ?? 40) en un tamaño de vóxel de 18 µp?, un umbral de 400, Sigma-gauss 0.8, soporte-gauss 1.0. El volumen y densidad ósea se determinaron para 360 µ?t? de sección vertical (200 portaobjetos) que comprenden la sección tarsal de la pata. 360 pm de sección se analizaron de la base de los metatarsos a la parte superior de la tibia, con el punto de referencia inferior fijado en la articulación tibiotalar. La exposición de fármaco se determinó del plasma utilizando LC/EM.
Las enseñanzas de todas las referencias, incluyendo los artículos del diario, patentes y solicitudes de patente publicadas, se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos y no deben interpretarse como que limitan el alcance de la presente invención.
ESQUEMAS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando las transformaciones sintéticas ilustradas en los Esquema de Reacción l-XVL. Las materias primas están comercialmente disponibles, pueden prepararse por los métodos descritos en la presente, por los métodos de literatura, o por los métodos que serían bien conocidos por un experto en la técnica de química orgánica.
El método general usado se designó a su letra mayúscula en negrita (por ejemplo A para el Método General A).
La enumeración de los sistemas del anillo fusionado usados a través de los Esquema de Reacción Sintéticos Generales (l-XVI) se asigna de acuerdo con las convenciones de CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 9.0.7. Ver Figura 1 para algunos ejemplos no limitantes.
Figura 1 Métodos para preparar los compuestos 5 y 7 de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-,]pirazina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción I. Los compuestos 5 y 7 de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/-pirrolo[2,3-6]pirazina son sustituidos en la posición 6 con un sustituyente R1 y pueden sustituirse opcionalmente en la posición 7 con un sustituyente R2 y/o la posición 3 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R2 y/o R5 o bien puede ser hidrógeno (para los compuestos 5) o un sustituyente (para los compuestos 7) en los Esquemas de Reacción l-lll así como los Esquemas de Reacción VI y IX. En el Esquema de Reacción I, 3,5-dibromopirazin-2-aminas 1 pueden hacerse reaccionar con alquinos terminales 2 mediante un acoplamiento de Sonogashira (Esquema de Reacción I, etapa a) como se describe por A para dar compuestos alquino 3 (por ejemplo, Sonogashira, K. y colaboradores Tetrahedron Lett., 1975, 4467). Las 3,5-dibromopirazin-2-aminas 1 pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse por un experto en la técnica (por ejemplo, ver el documento WO 2008/083070, Ejemplo 29, Parte B). Los alquenos terminales 2 o están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante un método conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Heravi, M. y colaboradores Tetrahedron 2009, 65, 7761 y Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grupo Preparations, 2a edición", 1999, Wiley-VCH), o realizando un acoplamiento de Sonogashira utilizando un haluro de arilo con trimetilsililacetileno como se describe por A seguido por una destilación como se describe por Q. Los alquinos 3 pueden entonces ciclizarse a 2-bromo-5/-/-pirrolo[2,3-b]pirazinas 4 (Esquema de Reacción I, etapa b) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica, por ejemplo con una base como se describe por B. En este punto las 2-bromo-5/-/-pirrolo[2,3-bjpirazinas 4 pueden estar protegidos en la posición 5 (Esquema de Reacción I, etapa c), por un trimetilsililetoximetilo utilizando C por ejemplo, o por métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Larock, R.C. [referido antes] o Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. "Protective Grupos in Organic Synthesis, 3a Edición", 1999, Wiley-I nterscience) para dar compuestos 5 de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5 --pirrolo[2,3- )]pirazina.
Alternativamente, la conversión de alquinos 3 a compuestos 5 de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-6]pirazina puede llevarse a cabo en una reacción utilizando los métodos descritos en AM (Esquema de Reacción I, etapa d). Las 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-jb]pirazinas 5 pueden utilizarse directamente materias primas por los Esquemas de Reacción II, VI y IX o puede funcionalizar adicionalmente en la posición 7 tratando las 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-ó]pirazinas 5 con un agente se yodación (Esquema de Reacción I, etapa e) para dar 2-bromo-7-yodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/-pirrolo[2,3-<b]pirazinas 6 utilizando un método conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Ketcha, D. M. y colaboradores J. Org. Chem. 1989, 54, 4350). Alternativamente, una podrá combinar la yodación con incorporación de un grupo protector en la posición 5 de las 2-bromo-5H-pirrolo[2,3-&]pirazinas 4 en un recipiente utilizando el método descrito en la Preparación #5, Etapa A, para dar las 2-bromo-7-yodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/- pirro lo [2,3-bjpirazinas 6 directamente (Esquema de Reacción I, etapa f). Las 2-bromo-7-yodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazinas 6 pueden entonces convertirse a compuestos 7 de 7-alquil-2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5f -pirrolo[2,3-6]pirazina mediante la transmetalación del yodo y reacción del anión con un yoduro de alquilo (Esquema de Reacción I, etapa g) de una manera descrita en la Preparación #5, Etapa B. Las 7-alquil-2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡l)-5 V-pirrolo[2 ,3-£>]piraz¡nas 7 pueden entonces utilizarse directamente como materias primas para los Esquemas de Reacción II, VI y IX.
Esquema de Reacción I: Métodos para preparar compuestos 14 de n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/--pirrolo[2,3-ó]pirazin-2-il)alquil)amida de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción II. Las n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-£)]pirazin-2-il)alquil)amidas 14 son sustituidas en la posición 6 con un sustituyente R y pueden sustituirse opcionalmente ya sea en la position amida con un sustituyeme R3 y/o la posición 7 con un sustituyente R2 y/o en la posición metileno con un sustituyente R6 y/o en la posición 4 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R2, R3, R5 y/o R6 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción II y III. En el Esquema de Reacción II, o 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-j]pirazinas 5 o 7-alquil-2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/-pirrolo[2,3-b]pirazinas 7, de fuentes comerciales o Esquema de Reacción I, pueden someterse a un acoplamiento Suzuki con un ácido vinilborónico o vinilboronato para dar un alqueno (Esquema de Reacción II, etapa a) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Suzuki, A. J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147) para dar alquenos 8. Los ácidos vinilborónicos y/o ésteres vinilborónicos usados en el acoplamiento Suzuki o están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocido por un experto en la técnica (Miyaura, N. y colaboradores Chem. Rev. 1995, 95, 2457). Los alquenos 8 pueden entonces dividirse para formar o aldehidos o cetonas 9 (Esquema de Reacción II, etapa b) utilizando el protocolo de Lemieux- Johnson (por ejemplo, Pappo, R. y colaboradores J. Org. Chem. 1956, 21, 478 o como se describe en E) o por cualquier otro método conocido por un experto en la técnica (Petasis, N. "Oxidative Cleavage of Olefeins Transition Metals for Organic Synthesis, 2a ed.", pp 427-436, 2004, Wiley-VCH y Larock, R.C. [referido antes]). Alternativamente los aldehidos o cetonas 9 pueden formarse directamente a través de transmetalacion del bromuro seguido por reacción con una amida apropiada utilizando las condiciones descritas en Ejemplo #9 (Esquema de Reacción II, etapa c). Los aldehidos o cetonas 9 pueden entonces reducirse a alcoholes de alquilo 10 (Esquema de Reacción II, etapa d) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Larock, R.C. [referido antes] o ver F). Los alcoholes de alquilo 10 pueden entonces convertirse a azidas de alquilo 12 a través de intermediarios 11 de cloruro de alquilo (Esquema de Reacción II, etapas e y f) como se describe por la secuencia de G. Las azidas de alquilo 12 entonces se reducen mediante un método conocido por un experto en la técnica (Vaultier, M. Tetrahedron 1983, 24, 763 o ver I) para dar aminas de alquilo 13 (Esquema de Reacción II, etapa g) que posteriormente se hace reaccionar con ácidos carboxilico utilizando un agente acoplante de péptido (por ejemplo, Han, S.-Y. Tetrahedron 2004, 60, 2447 o ver J.1), o utilizando cloruros de ácido carboxilico o anhídridos del ácido carboxilico con base (por ejemplo, ver J.2) para dar compuestos 14 de n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)alquil)amida (Esquema de Reacción II, etapa h). Alternativamente, en donde R3 es un hidrógeno, las aminas de alquilo 13 pueden hacerse reaccionar con o formiatos u ortoformiatos (por ejemplo, ver J.3) para dar las n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-ó]pirazin-2-il)alquil)amidas 14 (Esquema de Reacción II, etapa h).
Las n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5 /-/-pirro lo [2,3 -t)]piraz¡n-2-il)alquil)amidas 14 preparadas en esta secuencia pueden utilizarse como una materia prima para el Esquema de Reacción III. Adicionalmente, los aldehidos o cetonas 9 pueden utilizarse como una materia prima para el Esquema de Reacción XII y las aminas de alquilo 13 pueden utilizarse como materias primas en el Esquema de Reacción X, por lo tanto Ri es un sustituyente y R2, R3, R5 y/o R6 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción X y Esquema de Reacción XII.
Esquema de Reacción II: Métodos para preparar compuestos 19 de 6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]p¡razina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción III. 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 19 son sustituidas en la posición 7 con un sustituyente y pueden sustituirse opcionalmente ya sea en la posición 1 con un sustituyente R3 y/o la posición 8 con un sustituyente R2 y/o la posición 3 con un sustituyente R6 y/o la posición 4 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R2, R3, 5 y/o R6 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción III. En el Esquema de Reacción III, las n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/7-pirrolo[2,3-/b]pirazin-2-il)alquil)amidas 14 del Esquema de Reacción II pueden convertirse a 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 19 a través de una o varias rutas. Las n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-)]piraz¡n-2-il)alquil)amidas 14 pueden tratarse con reactivo de Lawesson para dar intermediarios 15 de n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-¿>]pirazin-2-il)alquil)tioamida (Esquema de Reacción III, etapa c) y posteriormente ciclizarse con un agente activante tal como una sal de mercurio, una sal plata o una sal cobre (por ejemplo, ver L.1) para dar 6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 17 (Esquema de Reacción III, etapa d). Alternativamente, la conversión de las n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-¿)]pirazin-2-il)alquil)amidas 14 directamente a las 6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 17 (Esquema de Reacción III, etapa e) puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas anhidras (por ejemplo, ver L.2). El grupo protector de SEM pueden entonces eliminarse por métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o como se describe en M) para dar las 6/-/-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 19 (Esquema de Reacción III, etapa g). Alternativamente, el grupo protector puede eliminarse de las n-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5--pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)alquil)amidas 14 primero utilizando los métodos descritos antes para dar n-((5/--pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)metil)amidas 16 (Esquema de Reacción III, etapa a) y después ciclizarse utilizando los mismos métodos descritos antes a través de los intermediarios 18 de n-((5--pirrolo[2,3-o]pirazin-2-il)alquil)tioamida para dar las 6/--imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 19 (Esquema de Reacción III, etapas b y f). En cualquier caso, funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo Compuestos 1-7 en el Esquema de Reacción I, Compuestos 8-14 en el Esquema de Reacción II y/o Compuestos 15-18 en el Esquema de Reacción III) y/o los compuestos 19 de 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina puede realizarse con funcionalidad apropiada en R,, R2, R3, R5 y/o R6, si se desea, utilizando reacciones conocidas por un experto en la técnica (ver, por ejemplo, Larock, R.C. [referido antes] o los Métodos generales más adelante). Por ejemplo, la formación de amidas o sulfonamidas puede lograrse mediante la reacción de los compuestos 19 que contienen una amina primaria o secundaria (ver, por ejemplo, J.1, J.2, J.3 y K). Adicionalmente, las amidas podrán prepararse mediante la saponificación de ésteres a un ácido carboxílico (ver, por ejemplo, V.1 o V.2) y después reacción subsiguiente con aminas primarias o secundarias (ver, por ejemplo, J.1, J.2, J.3 y K). Adicionalmente, los alcoholes pueden obtenerse mediante la reacción de cetonas, aldehidos o ésteres con reactivos de Grignard (ver, por ejemplo, S y AA) o también mediante reducción de cetonas o aldehidos con agentes reductores (ver, por ejemplo, F). Adicionalmente, las iminas pueden formarse a través de la reacción de un reactivo de Grignard con un nitrilo (ver, por ejemplo AF). Adicionalmente, las iminas pueden hidrolizarse a cetonas (ver, por ejemplo AT). Adicionalmente las aminas pueden formarse o a través de aminación reductiva de cetonas y aldehidos (ver, por ejemplo AH) o a través de la reducción de una imina (ver, por ejemplo AG). Adicionalmente, las sulfonas pueden obtenerse a través de la oxidación de sulfuros (ver, por ejemplo AR). Y los alcoholes pueden convertirse a cetonas a través de oxidación (ver, por ejemplo AV o Gabriel T., Marcos F. "Oxidation of Alcohole to Aldehydes and Ketons, 1a Edición", 2006, Springer, New York). También, la desprotección de los compuestos 19 para producir compuestos desprotegidos puede realizarse utilizando condiciones tal como las descritas en Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. [referido antes]. Por ejemplo, un grupo protector tal como un grupo í-butoxicarbonilo puede eliminarse de una amina protegida para producir la amina desprotegida (ver, por ejemplo, Ejemplo #4, Etapa C) y los compuestos 19 desprotegidos pueden entonces hacerse reaccionar además como se describe antes. En algunos casos, la desprotección de múltiples grupos protectores de una naturaleza diferente puede eliminarse en una reacción (ver, por ejemplo, T.1, T.2, T.3 y T.4).
Esquema de Reacción III Métodos para preparar compuestos 26 de 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción IV. Las 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]p¡ridinas 26 pueden sustituirse opcionalmente ya sea en la posición 1 con un sustituyente R3 y/o en la posición 8 con un sustituyente R2. Por lo tanto, R2 y/o R3 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en los Esquemas de Reacción IV así como Esquema de Reacción V. En el Esquema de Reacción IV, las 4-cloro-1 -triisopropilsilil-1 H-pirrolo[2,3-)]pindinas 23 pueden prepararse o iniciarse con 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]pir¡d¡nas 20, comercialmente obtenidas o prepararse utilizando un método conocido por un experto en la técnica, y después protegerse con un grupo protector (ver, por ejemplo, en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver Preparación #1, Etapa A)(Esquema de Reacción IV, etapa a) o iniciarse con 4-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 21 comercialmente disponible (GLSYNTECH, LLC) la cual es protegida utilizando el método descrito antes (Esquema de Reacción IV, etapa b) y puede después convertirse a 4-cloro-1 -triisopropilsilil-1 H-pirrolo[2, 3-¿)]piridinas 23 mediante la transmetalación del yodo y reacción del anión con un yoduro de alquilo (Esquema de Reacción IV, etapa c) de una manera descrita en la Preparación #2, Etapa B. Las 4-cloro-1-triisopropisilil-1 H-pirrolo[2,3-)]piridinas 23 pueden entonces tratarse secuencialmente con sec-BuLi y DMF para dar compuestos 24 de 4-cloro-1 -triisopropilsilil-1 H-pirrolo[2,3-ft]piridina-5-carbaldehído y posteriormente desprotegerse (Esquema de Reacción IV, etapas d y e) mediante un método conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes]) para dar compuestos 25 de 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído o preferiblemente, las dos etapas anteriores pueden conducirse en una reacción (Esquema de Reacción IV, etapa f) (ver, por ejemplo, Preparación #1, Etapa B) para dar los 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na-5-carbaldehídos 25. Los 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-£>]pirid¡na-5-carbaldehídos 25 pueden entonces convertirse a compuestos 26 de 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-c/]pirrolo[2,3-í)]piridina tratando con hidracinas (Esquema de Reacción IV, etapa g) (ver, por ejemplo, Preparación #1, Etapa C). La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 21-25 en el Esquema de Reacción IV) y/o los compuestos 26 de 1,6-dihidropirazoio[3,4-d]pirrolo[2,3-)]piridina pueden realizarse en R2 y/o R3, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos generales más adelante.
Las 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-6]piridinas 26 preparadas en esta secuencia pueden utilizar una materia prima para el Esquema de Reacción V. Adicionalmente, los compuestos 23 de 4-cloro-1-triisopropilsilil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na pueden utilizar materias primas para los Esquemas de Reacción VII y XIV, por lo tanto R2 y/o R3 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en los Esquemas de Reacción VII y XIV.
Esquema de Reacción IV Métodos para preparar compuestos 31 de 7-sustituido- ,6-dihidropirazolo[3,4-ii|pirrolo[2,3-b]pir¡dina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción V. Los compuestos 31 de 7-sustituido-6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridina son sustituidos en la posición 7 con un sustituyente Ri y pueden sustituirse opcionalmente en la posición 1 y con un sustituyente R3 y/o en la posición 8 con un sustituyente R2. Por lo tanto, R2 y/o R3 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción V. En el Esquema de Reacción V, las 1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿»]piridinas 26 son protegidas con un grupo protector de tosilo (Esquema de Reacción V, etapa a) mediante un método conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P G M. [referido antes] o ver Preparación #1, Etapa D) para dar 6-tosi 1-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-o']pirrolo[2,3-¿)]p¡ridinas 27. Las 6-tos i 1-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-c/]p¡rrolo[2,3-£)]piridinas 27 pueden entonces convertirse a 7-yodo-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-ii|pirrolo[2,3-ib]piridinas 28 mediante tratamiento con LDA seguido por reacción del intermediario de anión con una fuente de yodo (Esquema de Reacción V, etapa b) (ver, por ejemplo Preparación #1, Etapa E).
Las 7-yodo-6-tosil-1,6-d¡hidrop¡razolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>]p¡rid¡nas 28 resultantes pueden convertirse a los compuestos 31 de 7-sustituido-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£)]piridina mediante o un acoplamiento de Suzuki con arilo o ácidos heteroarilborónicos o ésteres, un acoplamiento de Stille con estannanos de arilo o vinilo o un acoplamiento de Negishi con un zincato de arilo para dar 7-sustituido-6-tosil-1 ,6-d¡hidropirazolo[3,4-d]p¡rrolo[2,3-/}]p¡r¡d¡nas 29 (Suzuki, A. [referido antes] o ver, por ejemplo D, Stille [Tin Chemistry 2008, 579-606] o ver, por ejemplo Preparación # 16, Etapa B, Negishi [Tetrahedron 1999, 55(52), 15067-15070] o ver, por ejemplo Preparación # 13) seguido por desprotección (Esquema de Reacción V, etapas c y d) mediante un método conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver N) o la desprotección se hace primero seguido por un acoplamiento de Suzuki o acoplamiento de Stille (Esquema de Reacción V, etapas e y f) utilizando los mismos métodos descritos anteriormente. A través de los Esquemas de Reacción Sintéticos Generales, los ácidos borónicos y/o ésteres borónicos usados en el acoplamiento de Suzuki, los estannanos de arilo y/o estannanos de vinilo usados en el acoplamiento de Stille o zincatos usados en el acoplamiento de Negishis o están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos conocido por un experto en la técnica (ácidos borónicos y/o ésteres borónicos, Miyaura, N. [referido antes] o ver, por ejemplo, H; estannanos de arilo y/o estannanos de vinilo [J. Med. Chem., 1997, 40, 2430-2433] o ver, por ejemplo Preparación # 16, Etapa A; zincatos [referidos antes] o ver, por ejemplo Preparación # 13). La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 26-30 en el Esquema de Reacción V) y/o los compuestos 31 de 7-sustituido-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-ii|pirrolo[2,3-/b]piridina pueden realizarse en Ri, R2 y/o R3, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos generales más adelante. Los compuestos 27 de 6-tos i I- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-ii|pirrolo[2,3-£>]piridinas preparados en esta secuencia pueden utilizar materias primas para el Esquema de Reacción XI, por lo tanto R2 y/o R3 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XI. Adicionalmente, cuando el sustituyente R2 es un hidrógeno, los compuestos 27 de 6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-ii|pirrolo[2,3-£]piridinas preparados en esta secuencia pueden utilizar materias primas para el Esquema de Reacción XIV, por lo tanto R3 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XIV.
Métodos para preparar compuestos 37 de 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción VI. Las 6H-p¡ rrolo[2 , 3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas 37 son sustituidas en la posición 7 con un sustituyente R y pueden sustituirse opcionalmente en la posición 1 con un sustituyente R3 y/o en la posición 8 con un sustituyente R2 y/o en la posición 4 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R2, 3 y/o R5 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción VI. En el Esquema de Reacción VI, o 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-&]pirazinas 5 o 7-alquil-2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-6]pirazinas 7 del Esquema de Reacción I pueden someterse a un acoplamiento de Buchwald con hidracina protegida de n-Boc (Esquema de Reacción VI, etapa a) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046 o ver O) para dar una mezcla de compuestos 32a y 32b del regioisómero de 2-(5 -/-pirrolo[2,3-&]pirazin-2-il)hidrac¡nacarbox¡lato de tere- butilo. El grupo protector de Boc pueden entonces eliminarse de la mezcla de 2-(5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)hidracinacarboxilatos de ferc-butilo 32a y 32b (Esquema de Reacción VI, etapa b) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver P.2) para dar 2-hidracinil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/-pirrolo[2,3-£)]pirazinas 33. Alternativamente, o 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etox¡)metil)-5H-pirrolo[2,3-£>]pirazinas 5 o 7-alquil-2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-í)]pirazinas 7 puede convertirse directamente a 2-hidracinil-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5 --pirrolo[2,3-6]pirazinas 33 con hidracina (Esquema de Reacción IV, etapa c) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (ver, por ejemplo O). Las 2-hidracinil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5 --pirrolo[2,3-t)]pirazinas 33 pueden entonces convertirse a 6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡nas 36 por uno o varios métodos. Por ejemplo, las 2-hidracinil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazinas 33 pueden hacerse reaccionar con aldehidos para formar hidrazonas 34 que pueden posteriormente ciclizarse (Esquema de Reacción VI, etapas d y e) con un agente oxidante (ver, por ejemplo, R.1) o, las 2-hidracinil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-bjpirazinas 33 pueden hacerse reaccionar con cloruros del ácido carboxílico o ácido carboxílico activado para dar hidracidas 35 que pueden posteriormente ciclizarse (Esquema de Reacción VI, etapas f y g) utilizando ácido un otras condiciones deshidratantes conocidas por un experto en la técnica (Huisgen, R. y colaboradores Tetrahedron 1962, 17, 3). Alternativamente, en donde R-? es un hidrógeno, las 2-hidracinil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-6]pirazinas 33 pueden hacerse reaccionar con o formiatos o ortoform iatos (por ejemplo, ver R.2) para dar las 6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1 , 2, 4] tria zo lo [4,3-a]pirazinas 36 (Esquema de Reacción VI, etapa h). Las 6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas 36 resultantes pueden desprotegerse (Esquema de Reacción VI, etapa i) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver M) para dar los compuestos 37 de 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina. La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo Compuestos 32 - 36 en el Esquema de Reacción VI) y/o los compuestos 37 de 6 -/-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina pueden realizarse en Ri, R2, R3 y/o R5, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos generales más adelante.
Esquema de Reacción VI Métodos para preparar compuestos 46 de 1,2,3,6-tetrahidrod¡pirrolo[2, 3-6:2', 3'-d]piridina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción VII. Las 1,2,3,6-tetrahidrod¡p¡rrolo[2,3-&:2',3'-c/]pirid¡nas 46 son sustituidas en la posición 7 con un sustituyente R, y pueden sustituirse opcionalmente en la posición 1 y con un sustituyente R3 y/o en la posición 8 con un sustituyente R2. Por lo tanto, R2 y/o R3 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción VII. En el Esquema de Reacción VII, las 4-cloro-1-triisopropisilil-1 /--pirrolo[2,3-£)]pir¡dinas 23 preparadas en el Esquema de Reacción IV pueden hacerse reaccionar con sec-BuLi seguido por cloruro de alilo (Esquema de Reacción VII, etapa a) para dar 5-alil-1 -triisopropilsilil-1 /-/-pirrolo[2,3-6]piridinas 38 (ver, por ejemplo, Preparación #3, Etapa A). Las 5 -a l i I - -triisopropilsilil-1 H-p i r ro I o [2 , 3-£>] p i r i d i n a s 38 pueden entonces tener los grupos protectores intercambiados mediante primero eliminación del grupo TIPS (Esquema de Reacción VII, etapa b) para dar 5-allil-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinas 39 y después tosilación (Esquema de Reacción VII, etapa c) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver Preparación #3, Etapas B y C) para dar 5-alil-4-cloro-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-6]piridinas 40. El alqueno de las 5-alil-4-cloro-1 - tosil-1 H-p i rrolo[2 ,3-¿>]piridinas 40 puede entonces convertirse a un aldehido (Esquema de Reacción VII, etapa d) mediante métodos conocido por un experto en la técnica (Petasis, N. [referido antes] y Larock, R.C. [referido antes] o ver, por ejemplo, E o Preparación #3, Etapa D) para dar aldehidos 41. Una aminación reductiva de aldehidos 41 con aminas (Esquema de Reacción VII, etapa e) pueden entonces realizarse para dar aminas 42 (Abdel-Magid , A. F. Org. Proc. Res. & Dev. 2006, 10, 971 y Larock, R.C. [referido antes] o ver, por ejemplo, AH o Preparación #3, Etapa E). Las aminas 42 pueden entonces ciclizarse (Esquema de Reacción VII, etapa f) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (Huisgen, R. [referido antes] o ver, por ejemplo, Preparación #3, Etapa F) para dar las 6-tosil-1 ,2,3, 6-tetrahidrodipirrolo[2, 3-6:2', 3'-d]piridinas 43.
Las 6-tosil-1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-£>:2',3'-d]piridinas 43 pueden entonces yodarse mediante desprotonación y haciendo reaccionar el anión resultante con una fuente de yoduro (ver, por ejemplo, Preparación #3, Etapa G) para dar 7-yodo-6-tosil- 1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-£>:2',3'-d]piridinas 44 (Esquema de Reacción VII, etapa g). Las 7-yodo-6-tosil-1 ,2,3,6- tetrahidrodip¡rrolo[2,3-/b:2',3'-d]piridinas 44 pueden entonces acoplarse (Esquema de Reacción VII, etapa h) con arilo y/o • ácidos heteroarilborónicos y/o esteres borónicos utilizando condiciones de Suzuki (Suzuki, A. [referido antes] o ver, por ejemplo, D) para dar 7-sustituido-6-tosil-1 ,2 ,3,6- tetrahidrodipirrolo[2,3-6:2',3'-d]piridinas 45. Las 7-sustituido-6- tosil-1 ,2,3,6-tetrahidrod¡pirrolo[2,3-b:2',3'-d]piridinas 45 pueden entonces desprotegerse (Esquema de Reacción VII, etapa i) para dar los compuestos 46 de 1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-¿):2',3'- d]piridina utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver N). La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 38-45 en el Esquema de Reacción VII) y/o los compuestos 46 de 1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-3:2',3'-d]piridina pueden realizarse en R,, R2 y/o R3, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante.
Esquema de Reacción VII Métodos para preparar compuestos 59 de imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción VIII. Los compuestos 59 de imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina son sustituidos en la posición 3 con un sustituyente R6 y pueden sustituirse opcionalmente en la posición 1 y con un sustituyente R3 y/o la posición 8 con un sustituyente R2 y/o la posición 4 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R2, 3 y o R5 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción VIII. En el Esquema de Reacción VIII, etapa a, cianación mediada por Pd de bromuros 47, preparada por métodos conocido por un experto en la técnica (ver, por ejemplo, Ejemplo #2, Etapa A), dio los nitrilos 48 correspondientes (por ejemplo ver Ejemplo #2, Etapa B, AE o Tetrahedron Letters 1999, 40(47), 8193-8195). Se debe notar que los bromuros 47 están relacionados en los compuestos 7 de 7-alquil-2-bromo-5-((2-(trimetilsiMI)etoxi)met¡l)-5 --pirrolo[2,3-¿b]piraz¡na del Esquema de Reacción I en donde es un hidrógeno. La reducción subsiguiente de nitrilos 48 dio (5-tosil-5/-/-pirrolo[2,3-£>]pirazin-2-il)metanaminas 49 (Esquema de Reacción VIII, etapa b) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Ejemplo #2, Etapa B o Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(4), 461-473). El acoplamiento de (5-tosil-5H-pirrolo[2 ,3-&]pirazin-2-il)metanaminas 49 con ácidos carboxilicos o cloruros del ácido carboxílico proporciona amidas 50 (Esquema de Reacción VIII, etapa c) utilizando condiciones bien conocidas tal como las dadas en J.1 y J.2 (por ejemplo, ver Ejemplo #2, Etapa C). Alternativamente, en donde Ri es un hidrógeno, las (5-tosil-5 --pirrolo[2,3-&]pirazin-2-il)metanaminas 49 pueden hacerse reaccionar con o formiatos u ortoformiatos (por ejemplo, ver J.3) para dar amidas 50 (Esquema de Reacción VIII, etapa c). Como se muestra en el Esquema de Reacción VIII, etapas d y e, la ciclización de amidas 50 puede lograrse mediante conversión a las tioamidas 51 seguido por tratamiento con un agente activante (tal como una sal de mercurio, una sal plata o una sal de cobre) proporcionado las imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 52 (por ejemplo L.1, o ver Ejemplo #2, Etapa D). Alternativamente, la conversión de las amidas 50 directamente a las imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 52 (Esquema de Reacción VIII, steb f) puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas anhidras (por ejemplo, ver L.2). Las im¡dazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]piraz¡nas 52 pueden entonces halogenarse en la posición 3 (Esquema de Reacción VIII, etapa g) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (ver, por ejemplo, Ejemplo #2, Etapa E o ver AB) para dar 3-haloimidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 53. Las 3-haloimidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 53 pueden entonces acoplarse (Esquema de Reacción VIII, etapa h) con arilo y/o ácidos heteroarilborónicos y/o ésteres borónicos utilizando condiciones de Suzuki (Suzuki, A. [referido antes] o ver, por ejemplo, D, o ver, por ejemplo, Ejemplo #2, Etapa F) para dar 3-sustituido-6-tosilimidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 54. Una secuencia alterna a las 3-sustituido-6-tosilimidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 54 inicia con los nitrilos 48 que se hacen reaccionar con reactivos de Grignard (Esquema de Reacción VIII, etapa k) seguido por reducción de los nitrilos 55 resultantes (Esquema de Reacción VIII, etapa 1) para dar aminas 56 (por ejemplo, ver AF y AG). Las aminas 56 pueden entonces hacerse reaccionar con ácidos carboxilicos o cloruros del ácido carboxílico para proporcionar amidas 57 (Esquema de Reacción VIII, etapa m) utilizando condiciones bien conocidas tal como las dadas en J.1 y J.2. Alternativamente, en donde R-? es un hidrógeno, las aminas 56 pueden hacerse reaccionar con o formiatos u ortoformiatos (por ejemplo, ver J.3) para dar amidas 57 (Esquema de Reacción VIII, etapa m). Como se muestra en el Esquema de Reacción VIII, etapas o y p, la ciclización de amidas 57 puede lograrse mediante conversión a las tioamidas 58 seguido por tratamiento con un agente activante (tal como una sal de mercurio, una sal de plata o una sal de cobre) que proporciona las imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 54 (por ejemplo, ver L.1). Alternativamente, la conversión de las amidas 57 directamente a las imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 54 (Esquema de Reacción VIII, steb n) puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas anhidras (por ejemplo, ver L.2). Las 3-sustituido-6-tosilimidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 54 pueden entonces desprotegerse (Esquema de Reacción VIII, etapa i) para dar los compuestos 59 de 3-sustituido-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P G M. [referido antes] o ver N). Alternativamente, para las 3-haloimidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-ejpirazinas 53, la reacción de Suzuki y desprotección del grupo tosilo pueden combinarse en una reacción para dar compuestos 59 de 3-sustituido-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (por ejemplo, ver AC). La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 47-58 en el Esquema de Reacción VIII) y/o los compuestos 59 de 3-sustituido-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina puede realizarse en R2, R3, 5 y/o R6, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante. Las aminas 49 y 56 pueden utilizarse como materias primas para el Esquema de Reacción XVI, por lo tanto R2 y/o R5 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XVI. Cuando el sustituyente R2 es un hidrógeno, los compuestos 59 de 3- sustituido-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina pueden utilizarse como materias primas para el Esquema de Reacción XV, por lo tanto R3 y/o R5 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XV.
Esquema de Reacción VIII Métodos para preparar compuestos 64 de 3H-imidazo[1 ,2- a]pirrolo[2,3-e]pirazina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción IX. Los compuestos 64 de 3/-/-¡midazo[1 ,2- a]pirrolo[2,3-e]pirazina son sustituidos en la posición 2 con un sustituyente y pueden sustituirse opcionalmente en la posición 1 y con un sustituyente R2 y/o la posición 7 con un sustituyente R4 y/o la posición 8 con y el sustituyente R3 y/o la posición 4 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R2, R3, R4 y/o R5 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción IX. En el Esquema de Reacción IX, o 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-í)]pirazinas 5 o 7-alquil-2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/-pirrolo[2,3-6]pirazinas 7 del Esquema de Reacción I puede convertirse a ácidos 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/-pirrolo[2,3-í)]pirazina-2-carboxílicos 60 mediante métodos conocido por un experto en la técnica (Sheldon, R. A. "Chemicals from Synthesis Gas Catalytic Reactions of CO y H2 Series: Catalysis by Metal Complexes, Vol. 3", 1983, Springer o ver, por ejemplo, Ejemplo #4, Etapa A). Los ácidos 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/--pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílicos 60 entonces se someten a una reorganización de Curtius (Lebel, H. and Leogane, O. Org. Lett. 2005, 7, 4107, o ver, por ejemplo, Ejemplo #4, Etapa B) para dar 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/--pirrolo[2,3-£»]pirazin-2-i lea rba mates de ferc-butilo 61. Alternativamente, o las 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/7-pirrolo[2,3-ó]pirazinas 5 o 7-alquil-2-bromo-5-((2-(tri metí lsilil)etoxi)metil)-5/--pirrolo[2, 3-5] pirazi ñas 7 pueden convertirse directamente a los 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-D]pirazin-2-ilcarbamatos de íerc-butilo 59 mediante una reacción de Buchwaid con carbamato de rere-butilo utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, ver Preparación #24, Etapa A o ver L. L. Hill, L. R. Moore, R. Huang, R. Craciun, A. J. Vincent, D. A. Dixon, J. Chou, C. J. Woltermann, K. H. Shaughnessy, J. Org. Chem., 2006, 71, 4951-4955). El grupo protector de Boc puede entonces eliminarse mediante métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver Ejemplo #4, Etapa C) para dar 5-((2-(trimetilsilM)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]piraz¡n-2-aminas 62. Las 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5Ay-pirrolo[2,3- 3]pirazin-2-aminas 62 pueden entonces ciclizarse a 3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 63 utilizando métodos descritos en el Ejemplo #4, Etapa D (Esquema de Reacción IX, etapa e). Las 3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3/-/-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 63 pueden entonces desprotegerse mediante métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver Ejemplo #4, Etapa E) para dar los compuestos 64 de 3H-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina. La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 60-63 en el Esquema de Reacción IX) y/o los compuestos 64 de 3H-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina puedes realizarse en R2, R3, R4 y/o R5, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante.
Esquema de Reacción IX 64 Métodos para preparar compuestos 67 de 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]piraz¡n-1 -amina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción X. Los compuestos 67 de 6/-/-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina son sustituidos en la posición 7 con un sustituyente Ri y pueden sustituirse opcionalmente en la position amina y con un sustituyente R7 y/o R8 y/o la posición 8 con un sustituyente R2 y/o la posición 3 con un sustituyente Rs y/o la posición 4 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R2, R5, R6, R7 y/o R8 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción X. En el Esquema de Reacción X, la (5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-¿)]pirazin-2-il)metanamina 13 del Esquema de Reacción II pueden convertirse a 3-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5/-/-pirrolo[2,3-£>]pirazin-2- il)metil)ureas 65 (Esquema de Reacción X, etapa a) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (ver, por ejemplo, X). Las 3-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-/)]pirazin-2-il)metil)ureas 65 pueden entonces convertirse a 6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-iH-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -aminas 66 (Esquema de Reacción X, etapa b) utilizando las condiciones descritas en Y. El grupo protector pueden entonces eliminarse (Esquema de Reacción X, etapa c) para dar los compuestos 67 de 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina utilizando condiciones estándares (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver M). La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 65-66 en el Esquema de Reacción X) y/o los compuestos 67 de 6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina puedes realizarse en R2, R5, Re, R7 y/o R8, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante.
Esquema de Reacción X Métodos para preparar compuestos 70 de 3-sustituido-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-i¡|p¡rrolo[2,3-¿ ]p¡r¡dina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción XI. Los compuestos 70 de 3-sustituido-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-f)]piridina son sustituidos en la posición 3 con un sustituyente R6 y pueden sustituirse opcionalmente en la posición 7 y con un sustituyente R2 y/o la posición 1 con un sustituyente R3. Por lo tanto, R2 y/o R3 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XI. En el Esquema de Reacción XI, los compuestos 27 de 6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£i]piridinas del Esquema de Reacción V pueden halogenarse en la posición 3 mediante métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, ver AJ) para dar 3-halo-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-<b]piridinas 68 (Esquema de Reacción XI, etapa a). Las 3-halo-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-?]piridinas 68 resultantes pueden entonces convertirse a los compuestos 69 de 3-sustituido-6-tosil-1 , 6-dihidropi razolo[3,4-d] pirro lo [2,3- ¿] p i rid i n a mediante un acoplamiento de Suzuki con arilo o ácidos heteroarilborónicos o ésteres (Suzuki, A. [referido antes] o ver, por ejemplo D) seguido por desprotección (Esquema de Reacción XI, etapas b y c) mediante un método conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver N). Alternativamente, el acoplamiento de Suzuki y desprotección pueden llevarse a cabo en una reacción (Esquema de Reacción XI, etapa d) utilizando métodos descritos en AC. La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 68-69 en el Esquema de Reacción XI) y/o los compuestos 70 de 3-sustituido-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-¿>]piridina pueden realizarse en R2, R3 y/o R6, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante.
Esquema de Reacción XI 70 Métodos para preparar compuestos 72 de 6/-/-pirrolo[2,3-e][1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]pirazina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción XII. Los compuestos 72 de 6/-/-pirrolo[2,3-e][1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]pirazina son sustituidos opcionalmente en la posición 7 con un sustituyente R, y/o la posición 8 con un sustituyente R2 y/o la posición 4 con un sustituyente R5 y/o la posición 3 con un sustituyente R6. Por lo tanto, R2, R5 y/o R6 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XII. En el Esquema de Reacción XII, los aldehidos o cetonas 9 del Esquema de Reacción II se hacen reaccionar con sulfonilhidrazidas (por ejemplo, ver AS) para dar 6-((5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]pirazinas 71 (Esquema de Reacción XII, etapa a). El grupo protector pueden entonces eliminarse (Esquema de Reacción XII, etapa b) para dar los compuestos 72 de 6 -/-pirrolo[2,3-e][1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]pirazina utilizando condiciones estándares (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver M). La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 71 en el Esquema de Reacción XII) y/o los compuestos 72 de 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]pirazina pueden realizarse en R( l R2, R5 y/o R6, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante.
Esquema de Reacción XII Métodos para preparar compuestos 82 de 1,6-dihidropirazolo[3,4-ii|pirrolo[2,3-?]piridina-8-carbonitrilo de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción XIII. En este Esquema de Reacción, los compuestos 82 de 1,6- dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina-8-carbonitrilo son sustituidos en la posición 7 con un sustituyente y en la posición 8 con un sustituyente nitrito y opcionalmente sustituido en la posición 1 con un sustituyente R3. Por lo tanto, R3 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XIII. En el Esquema de Reacción XIII, las 6-tos i I- 1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>]piridinas 27a pueden halogenarse en la posición 8 (Esquema de Reacción XIII, etapa a) utilizando métodos descritos en AK. Las 6-tosil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>]p¡r¡dinas 27a se originan de las 6-tos i I- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿»]piridinas 27 en el Esquema de Reacción V en donde el Sustituyente R2 es un hidrógeno. Las 8-halo-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]pirid¡nas 78 resultantes pueden entonces convertirse a 6-tosil- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£)]piridina-8-carbonitrilos 79 (Esquema de Reacción XIII, etapa b) utilizando los métodos conocido por un experto en la técnica (Littke, A.; Soumeillant, M . ; Kaltenbach, R. F. , III; Cherney, R. J.; Tarby, C. M. ; Kiau, S. Organic Letters 2007, 9, 171 1-1714 o por ejemplo ver AE). Los 6-tosil- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿>]piridina-8-carbonitr¡los 79 pueden convertirse a 7-halo-1,6-dih id rop ¡razo lo[3,4-d] pirrólo [2,3-6] piridina-8-carbonitrilos 81 por cualquiera de las etapas mediante halogenación (Esquema de Reacción XIII, etapa c) a través del intermediarios 80 de 7-cloro-6-tos i 1-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridina-8- carbonitrilo seguido por desprotección del grupo tosilo (Esquema de Reacción XIII, etapa d) o en directamente en una reacción (Esquema de Reacción XIII, etapa e) utilizando el método descrito en la Preparación #23. La desprotección del grupo tosilo mediante un método conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver N) da los compuestos 82 de 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-ii|pirrolo[2,3-¿>]piridina-8-carbonitrilo. La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 78-81 en el Esquema de Reacción XII) y/o los compuestos 82 de 6-dihidropi razo lo[3,4-cí]pirrolo[2,3-3]piridina-8-carbonit rilo pueden realizarse en R y/o R3, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante. Esquema de Reacción XIII Métodos para preparar compuestos 89 de 3,6-dihidroimidazo[4,5-ii|pirrolo[2,3- )]piridin-2(1 H)-ona de la invención se ¡lustran en el Esquema de Reacción XIV. En este Esquema de Reacción, los compuestos 89 de 3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-¿)]piridin-2(1 H)-ona son sustituidos en la posición 1 con un sustituyente R3 y la posición 3 con un sustituyente R6 y opcionalmente sustituido en la posición 8 con un sustituyente R2. Por lo tanto, R2 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XIV. En el Esquema de Reacción XIV, las 4-cloro-1 -triisopropilsilil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinas 23 del Esquema de Reacción IV pueden convertirse a 4-cloro-1 - (triisopropilsilil)-l /-/- pirro lo [2,3-6] piridina-5-carboxilatos 83 utilizando el método descrito en la Preparación #12, Etapa A (Esquema de Reacción XIV, etapa a). El cloruro es entonces desplazado con una amina mientras también elimina el grupo protector triisopropilo para dar 4-(amino)-1 H-pirrolo[2,3-ó]piridina-5-carboxilatos 84 (Esquema de Reacción XIV, etapa b) utilizando el método descrito en la Preparación #12, Etapa B. En este punto, la posición 7 pueden entonces protegerse por un trimetilsililetoximetilo (Esquema de Reacción XIV, etapa c) utilizando C o, por ejemplo, Ejemplo #8, Etapa C o mediante métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Larock, R.C. [referido antes] o Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes]) para dar 4-(metilamino)-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-¿>]piridina-5-carboxilatos 85. El éster es entonces hidrolizado bajo condiciones básicas (por ejemplo, ver V.1 o Preparación #12, Etapa D) para dar ácidos 4-(meti lamí no)- 1-((2-(tri metí lsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3- ?]piridina-5-carboxíl¡cos 86 (Esquema de Reacción XIV, etapa d). La funcionalidad del ácido es entonces sometida a condiciones mediante reacción de Curtius (por ejemplo, ver Lebel, H. ileogane, O. Org. Lett. 2005, 7, 4107) y el intermediario isocianato es restringido in situ mediante el grupo 4-amino para producir 1 -sustituido-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihídroimidazo[4,5-c/]pirrolo[2,3-¿]piridin-2(1H)-onas 87 (Esquema de Reacción XIV, etapa e) utilizando el método descrito en la Preparación #12, Etapa E. La arilación en la posición 3 es realizada a través de un acoplamiento mediado de cobre con un ácido arilborónico (por ejemplo ver Tet. Lett. 1998, 39(19), 2933-2936) utilizando las condiciones descritas en la Preparación #13, Etapa F para dar las 3-ari I- 1 -sustituido-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-cf]pirrolo[2,3-¿>]piridin-2(1 H)-onas 88 (Esquema de Reacción XIV, etapa f). Finalmente, eliminación del grupo protector de SEM mediante un método conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes] o ver M) da los compuestos 89 de 3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-£>]pir¡din-2(1 H)-ona (Esquema de Reacción XIV, etapa g). La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 83-87 en el Esquema de Reacción XV) y/o los compuestos 89 de 3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-?]piridin-2(1 H)-ona pueden realizarse en R2, R3 y/o R6, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante.
Esquema de Reacción XIV Métodos para preparar compuestos 91 de 6/-/-imidazo[1 ,5-a]p¡rrolo[2 ,3-e]pirazina-8-carbonitrilo de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción XV. En este Esquema de Reacción, los compuestos 91 de 6-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-8-carbonitrilo son sustituidos en la posición 3 con un sustituyente R6 y en la posición 8 con un sustituyente nitrilo y opcionalmente sustituido en la posición 1 con un sustituyente R3 y/o posición 4 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R3 y/o R5 o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XV. En el Esquema de Reacción XV, las 6 -/-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 59a pueden protegerse en la posición 6 con un grupo protector adecuado tal como a TIPS o un SEM utilizando AX o C (Esquema de Reacción XV, etapa a) o mediante métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes]). Las 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 59a se originan de las 6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3- ejpirazinas 59a en el Esquema de Reacción V en donde el sustituyente R2 es un hidrógeno. Los grupos protectores pueden reemplazarse con otros grupos protectores por eliminación y después protección en cualquier momento de la secuencia mediante métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes]). Algunos métodos generales para la eliminación de un grupo protector de un anillo heteroaromático protegido por TV se muestran en M, N, P.1 y AY mientras los ejemplos de la introducción de un grupo protector a NH heteroaromático se muestran en C, AM y AX. Las 6/-/-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 59a pueden obtenerse del Esquema de Reacción VIII en donde el sustituyente R2 es un hidrógeno. Las 6-protegido-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-ejpirazinas 90 resultantes pueden entonces halogenarse en la posición 8 con un agente halogenante (por ejemplo, ver AD) para dar 8-halo-6-protegido-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 91 (Esquema de Reacción XV, etapa b). Las 8-halo-6-protegido-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazinas 91 resultantes pueden entonces someterse a acoplamiento de reacción con una fuente de nitrito para dar los compuestos 92 de 6-protegido-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-8-carbonitrilo (Esquema de Reacción XV, etapa d) utilizando los métodos descritos en AE. La eliminación del grupo protector (Esquema de Reacción XV, etapa d) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, ver C o AX o Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes]) da los compuestos 93 de 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3- e]pirazina-8-carbonitrilo. Adicionalmente, las 8-halo-6-protegido- 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinas 91 podrán usarse como una materia prima de una manera alterna para preparar compuestos 59 de 3-sustituido-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Ver Esquema de Reacción VIII) mediante métodos descritos antes (Esquema de Reacción XV, etapas e y f). En cualquier caso la funcionalización adicional de los intermediarios (por ejemplo compuestos 90-92 en el Esquema de Reacción XV) y/o los compuestos 93 de 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-8- carbonitrilo pueden realizarse en R3, R5 y/o R6 o funcionalización de los intermediarios 54a junto con los compuestos 59 de 3- sustituido-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazina pueden realizarse en R2, R3, R5 y/o R6, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante.
Esquema de Reacción XV Métodos para preparar compuestos 105 de 6H-imidazo[1 ,5- a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina de la invención se ilustran en el Esquema de Reacción XVIII. En este Esquema de Reacción, los compuestos 105 de 6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina son sustituidos en la posición 3 con un sustituyente R6 y pueden sustituirse opcionalmente en la amina position con el sustituyente R7 y/o R8 y/o en la posición 8 con un sustituyente R2 y/o la posición 4 con un sustituyente R5. Por lo tanto, R2, Rs, R7 y Re o bien puede ser hidrógeno o un sustituyente en el Esquema de Reacción XVI. En el Esquema de Reacción XVI, hay dos rutas que se describen. La primera ruta involucra iniciar con (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-&]pirazin-2-il)metanaminas 49, preparada en el Esquema de Reacción VI, y reaccionando con aminas 49a utilizando métodos descritos en X para dar 1 -((5-tosil-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)metil)ureas 100 (Esquema de Reacción XVI, etapa a). Las 1 -((5-tosil-5H-p¡rrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)ureas 100 pueden entonces convertirse a 6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -aminas 101 (Esquema de Reacción XVI, etapa b) utilizando las condiciones descritas en Y. La halogenación en la posición 3 puede hacerse utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, ver AB) para dar 3-halo-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-aminas 102 (Esquema de Reacción XVI, etapa c). Los compuestos 105 de 6/-/-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina son obtenidos por un acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, ver D o Suzuki A., [referido antes]) seguido por desprotección del grupo tosilo (Esquema de Reacción XVI, etapas d y g) utilizando métodos conocido por un experto en la técnica (por ejemplo, ver N o Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. [referido antes]). Alternativamente, la reacción de Suzuki y desprotección de tosilo podría llevarse a cabo en una etapa (Esquema de Reacción XVI, etapa h) de una manera similar al Esquema de Reacción VI (por ejemplo, ver AC). Una segunda ruta inicia de aminas 56, preparada en el Esquema de Reacción VI, en donde R6 es un sustituyente. Una secuencia similar como se describe antes utiliza X para formar las 1 -(1 -(5-tosil-5/-/-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)alquil)ureas 103 seguido por Y para dar 3-sustituido-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazin-1 -aminas 104 (Esquema de Reacción XVI, etapas e y f). La desprotección del grupo tosilo como se describe antes entonces proporciona compuestos 105 de 6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina (Esquema de Reacción XVI, etapa g). El compuesto 105 se relaciona a los compuestos 67 de 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina del Esquema de Reacción X en donde el sustituyente Ri es un hidrógeno. La funcionalización adicional de cualquiera de los intermediarios (por ejemplo compuestos 100-104 en el Esquema de Reacción XVI) y/o los compuestos 105 de 6/-/-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina pueden realizarse en R2, R5, Re, 7 y/o R8, si se desea, como se describe para los compuestos 19 antes o en los Métodos Generales más adelante.
Esquema de Reacción XVI MÉTODOS Y EJEMPLOS GENERALES Los Esquemas de Reacción sintéticos generales que se utilizaron para el constructo la mayoría de los compuestos descritos en esta solicitud son descritos más adelante en los Esquemas de Reacción 1-61. Estos Esquemas de Reacción se proporcionan para propósitos ilustrativos solamente y no deben interpretarse como que limitan el alcance de la invención.
Esquema de Reacción 1. Reacción de Sonogashira de un alquino terminal con un haluro de arilo o heteroarilo (Método General A) Esquema de Reacción 2. Formación de una 5H-pirrolo[2,3-6]pirazina de una 3-alquinilpirazin-2-amina (Método General B) Esquema de Reacción 3. Formación de un anillo heteroaromático protegido por n-SEM (Método General C) Esquema de Reacción 4. Reacción de Suzuki de un ácido borónico o boronato con un haluro de arilo o heteroarilo (Método General D) Esquema de Reacción 5. Oxidación de Lemieux-Johnson de un alqueno a un aldehido (Método General E) Esquema de Reacción 6. Reducción de un aldehido o cetona a un alcohol (Método General F).
Esquema de Reacción 7. Conversión de un alcohol de alquilo a un azida de alquilo (Método General G) Esquema de Reacción 8. Conversión de un haluro de arilo o heteroarilo a un boronato de arilo o heteroarilo o arilo o ácido heteroarilborónico (Método General H) Esquema de Reacción 9. Reducción de un azida de alquilo a una alquilamina (Método General I) N3^Riv I H2 ^R,V Esquema de Reacción 10. Formación de una amida de una amina y un ácido carboxilico o sal de carboxilato (Método General J.l) Esquema de Reacción 11. Formación de una amida de una amina y un cloruro de ácido carboxilico o anhídrido de ácido carboxilico (Método General J.2) Esquema de Reacción 12. Formación de una formamida de una amina y un formiato o un ortoformiato (Método General J.3) Esquema de Reacción 13. Formación de una sulfonamida una amina y un cloruro de sulfonilo (Método General K) Esquema de Reacción 14. Ciclación para formar una 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina de una n-((5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)amida con reactivo de Lawesson y una sal de mercurio (Método General L.1) Esquema de Reacción 15. Ciclación para formar una 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina de una n-((5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)amida con condiciones ácidas anhidras (Método General L.2) Esquema de Reacción 16. Eliminación de un grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido por p-SEM (Método General M) Esquema de Reacción 17. Eliminación de un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido por n-tosilo (Método General N) Esquema de Reacción 18. Reacción de una 2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina con una hidracina (Método General O) Esquema de Reacción 19. Eliminación de un grupo Boc de un anillo heteroaromático protegido por n-Boc (Método General P.1) Esquema de Reacción 20. Eliminación de un grupo Boc de una hidracina protegida por n-Boc (Método General P.2) RlVÑH Esquema de Reacción 21. Eliminación de un grupo protegido por n-Boc de una amina protegida por n-Boc (Método General P.3) Esquema de Reacción 22. Eliminación de un grupo TMS de un alquino protegido por TMS (Método General Q) Esquema de Reacción 23. Formación de una 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina de una 2-hidrazinil-5H-pirrolo[2,3-o]pirazina utilizando un aldehido (Método General R.1) Esquema de Reacción 24. Formación de una 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina de una 2-hidrazinil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina utilizando un ortoéster (Método General R.2) Esquema de Reacción 25. Reacción de un reactivo de Grignard con una cetona o aldehido para dar un alcohol (Método General S) Esquema de Reacción 26. Eliminación de un grupo Boc de una amina protegida por n-Boc y un grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido por ?'-SEM (Método General T.1) Esquema de Reacción 27. Eliminación de un grupo Fmoc de una amina protegida por n-Fmoc y un grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido por ?'-SEM (Método General T.2) Esquema de Reacción 28. Eliminación de un grupo Boc de una amina protegida por n-Boc y un grupo, tosilo de un anillo heteroaromático protegido por ?'-tosilo (Método General T.3) Esquema de Reacción 29. Eliminación de un grupo Fmoc de una amina protegida por n-Fmoc y un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido por A'-tosilo (Método General T.4) Esquema de Reacción 30. Alquilación de un indol, 1H-pirrolo[3,2-6]piridina o 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (Método General U) Esquema de Reacción 31. Conversión de un éster a un ácido carboxílico bajo condiciones básicas (Método General Esquema de Reacción 32. Conversión de un éster a un ácido carboxílico bajo condiciones ácidas (Método General V.2) Esquema de Reacción 33. Preparación de una cetona de un cetal (Método General W) R'^OR- *"''^^ **~ Esquema de Reacción 34. Formación de una urea de dos aminas (Método General X) Esquema de Reacción 35. Formación de una 6H-imidazo[1 ,5-a] pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina de una 1 -((5H-pirrolo[2,3-b] pirazin-2-il)metil)urea (Método General Y) Esquema de Reacción 36. Eliminación de un grupo sililo de un O- alcohol protegido por sililo (Método General Z) Esquema de Reacción 37. Adición de Grignard a un éster dar un alcohol (Método General AA) Esquema de Reacción 38. Conversión de una 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina a una 3-halo-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Método General AB) Esquema de Reacción 39. Reacción de Suzuki de un haluro de arilo o heteroarilo con un ácido borónico o éster borónico con Eliminación de un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido por n-tosilo (Método General AC) Esquema de Reacción 40. Conversión de una 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina a una 8-halo-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Método General AD) Esquema de Reacción 41. Cianación de un haluro de arilo (Método General AE) Esquema de Reacción 42. Adición de un reactivo de Grignard a un nitrilo (Método General AF) Esquema de Reacción 43. Reducción de un imina a un amina (Método General AG) Esquema de Reacción 44. Aminación reductiva de un aldehido o cetona (Método General AH) Esquema de Reacción 45. Halogenación de una 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina para dar una 1-halo-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Método General Al) Esquema de Reacción 46. Halogenación de una 1,6-dihidropirazolo[3,4-</]pirrolo[2,3-b]piridina para dar una halo-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d|pirrolo[2,3-b]piridina (Método General AJ) Esquema de Reacción 47. Halogenación de una 1,6-dihidropirazolo[3,4-d]p¡rrolo[2,3-(b]piridina para dar una 8-halo-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (Método General AK) Esquema de Reacción 48. Formación de una 6-(4-metoxifenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina de una 3-((aril)etinii)pirazin-2-amina de una 3-alquinilpirazin-2-amina (Método General AM) Esquema de Reacción 49. Hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico bajo condiciones básicas y Eliminación de un grupo tosilo de un anillo heteroarilo protegido por n-tosilo (Método General AN) Esquema de Reacción 50. Formación de un cloruro de ácido carboxílico de un ácido carboxílico (Método General AO) Esquema de Reacción 51. Formación de una amina protegida por n-Boc (Método General AP.1) Esquema de Reacción 52. Formación de una amina protegida por n-Fmoc (Método General AP.2) H AP.2 ^™00 R * w' Esquema de Reacción 53. Formación de una 3-halo-1 -alquil-1H-indol de un 1H-indol o una 3-halo-1 -alquil-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina de una 1 W-pirrolo[3,2-c]piridina (Método General AQ) sulfona (Método General AR) Esquema de Reacción 55. Preparación de una 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,3]triazol[1 ,5-a]pirazina de una carbonil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (Método General AS) Esquema de Reacción 56. Hidrólisis de una imina a una cetona (Método General AT) Esquema de Reacción 57. Preparación de una 1,6-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-b]piridina de una 5-carbonil-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (Método General AU) Esquema de Reacción 58. Oxidación de un alcohol cetona (Método General AV) Esquema de Reacción 59. Eliminación de un grupo PMB de un alcohol protegido por O-PMB (Método General AW) AW PMB^R' HO" Esquema de Reacción 60. Formación de un anillo heteroarilo protegido por n-TIPS (Método General AX) Esquema de Reacción 61. Eliminación de un grupo TIPS de un anillo heteroarilo protegido por n-TIPS (Método General AY) LISTA DE METODOS GENERALES Método General A Reacción de Sonogashira de un alquino terminal con un haluro de arilo o heteroarilo Método General B Formación de una 5H-pirrolo[2,3- 6]pirazina de una alquinilpirazin-2- amina Método General C Formación de un anillo heteroaromático protegido por n-SEM Método General D Reacción de Suzuki de un ácido borónico o boronato con un haluro de arilo o heteroarilo Método General E Oxidación de Lemieux-Johnson de un alqueno a un aldehido Método General F Reducción de un aldehido o cetona a un alcohol Método General G Conversión de un alcohol de alquilo a un azida de alquilo Método General H Conversión de un haluro de arilo/heteroarilo a un boronato de arilo/heteroarilo o arilo/ácido heteroarilborónico Método General I Reducción de una azida de alquilo a una amina de alquilo Método General J.1 Formación de una amida de una amina y un ácido carboxílico o sal de carboxilato Método General 3.2 Formación de una amida de una amina y un cloruro de ácido carboxílico o ácido carboxílico anhídrido Método General J.3 Formación de una formamida de una amina y un formiato o un ortoformiato Método General K Formación de una sulfonamida de una amina y un cloruro de sulfonilo Método General L.1 Ciclación para formar una 6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina de una r?-((5H-pirrolo[2,3-ft]pirazin-2- ¡l)metil)amida con reactivo de Lawesson y una sal de mercurio Método General L.2 Ciclación para formar una 6H- imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina de una n-((5H-pirrolo[2,3-ó]pirazin-2- il)metil)amida con condiciones ácidas anhidras Método General M Eliminación de un grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido por n- SEM Método General N Eliminación de un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido por n- tosilo Método General O Reacción de una 2-bromo-5H- pirrolo[2,3-ó]pirazina con una hidracina Método General P.1 Eliminación de un grupo Boc de un anillo heteroaromático protegido por n- Boc Método General P.2 Eliminación de un grupo Boc de una hidracina protegida por n-Boc Método General P.3 Eliminación de un grupo Boc de una amina protegida por n-Boc Método General Q Eliminación de un grupo TMS de un alquino protegido por TMS Método General R.1 Formación de una 6A/-pirrolo[2,3- e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina de una 2- hidrazinil-5H-pirrolo[2,3-ft]pirazina utilizando un aldehido Método General R.2 Formación de una 6/V-pirrolo[2,3- e][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina de una 2- hidrazinil-5H-pirrolo[2,3-/ ]pirazina utilizando un ortoéster Método General S Reacción de un reactivo de Grignard con una cetona o aldehido para dar un alcohol Método General T.1 Eliminación de un grupo Boc de una amina protegida por n-Boc y un grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido por ?/'-SEM Método General T.2 Eliminación de un grupo Fmoc de una amina protegido por n-Fmoc y un grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido por ?/'-SEM Método General T.3 Eliminación de un grupo Boc de una amina protegida por n-Boc y un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido por ?/'-tosilo Método General T.4 Eliminación de un grupo Fmoc de una amina protegida por n-Fmoc y un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido por ?/'-tosilo Método General U Alquilación de un indol, 1 H-pirrolo[3,2- b]p¡ridina o 5/-/-pirrolo[2,3-/)]pirazina Método General V.1 Conversión de un éster a un ácido carboxílico bajo condiciones básicas Método General V.2 Conversión de un éster a un ácido carboxílico bajo condiciones ácidas Método General W Preparación de una cetona de un cetal Método General X Formación de una urea de dos aminas Método General Y Formación de una 6H-imidazo[1 ,5- a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina de una 1- ((5/-/-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)urea Método General Z Eliminación de un grupo sililo de un alcohol protegido por O-sililo Método General AA Adición de Grignard a un éster para dar un alcohol Método General AB Conversión de una 6H-imidazo[1 ,5- a]pirrolo[2,3-e]pirazina a una 3-halo-6/-/- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina Método General AC Reacción de Suzuki de un haluro de arilo o heteroarilo con un ácido borónico o éster borónico con eliminación de un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido por n-tosilo Método General AD Conversión de una 6/V-imidazo[1 ,5- a]pirrolo[2,3-e]pirazina a una 8-halo-6 -/- imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]p¡razina Método General AE Cianación de un haluro de arilo Método General AF Adición de un reactivo de Grignard a un nitrilo Método General AG Reducción de una imina a una amina Método General AH Aminación reductiva de un aldehido o cetona Método General Al Halogenación de una 6 -/-¡midazo[1 ,5- a]pirrolo[2,3-e]pirazina para dar una 1- halo-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3- e]pirazina Método General AJ Halogenación de una 1,6- dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3- ¿>] p i ríd i n a para dar una 3-halo-1,6- d¡hidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3- £>]piridina Método General AK Halogenación de una 1,6- dihidropirazolo[3,4-o']pirrolo[2,3- £>]piridina para dar una 8-halo-1,6- dihidropirazolo[3,4-d]p¡rrolo[2,3- ¿>] p i r i d i n a Método General AM Formación de una 6-(4-metoxifenil)-5- ((2-(tr¡met¡lsil¡l)etoxi)metil)-5H- pirrolo[2,3-cí]piraz¡na de una 3- ((aril)etinil)pirazin-2-amina de una 3- alquinilpirazin-2-amina Método General AN Hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico bajo condiciones básicas y eliminación de un grupo tosilo de un anillo heteroarilo protegido por A?-tosilo Método General AO Formación de un cloruro de ácido carboxílico de un ácido carboxílico Método General AP.1 Formación de una amina protegida por n-Boc Método General AP.2 Formación de una amina protegido por n-Fmoc Método General AQ Formación de una 3-halo-1 -alquil-1 H- indol de un 1 H-indol o una 3-halo-1- alquil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina de una 1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina Método General AR Oxidación de un sulfuro a una sulfona Método General AS Preparación de una 6H-pirrolo[2,3- e][1 ,2,3]triazol[1 ,5-a]pirazina de una 2- carbonil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Método General AT Hidrólisis de una ¡mina a una cetona Método General AU Preparación de una 1,6- dihidropirazolo[3,4-o']pirrolo[2,3- £>]pir¡dina de una 5-carbon¡l-4-cloro-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina Método General AV Oxidación de un alcohol a una cetona Método General AW Eliminación de un grupo PMB de un alcohol protegido por O-PMB Método General AX Formación de un anillo heteroarilo protegido por n-TIPS Método General AY Eliminación de un grupo TIPS de un anillo heteroarilo protegido por ??-TIPS Los siguientes ejemplos están ordenados de acuerdo al método general final utilizado en su preparación. Las rutas sintéticas a cualquiera de los nuevos intermediarios se detallan secuencialmente listando el método general (códigos de letras) entre paréntesis después de su nombre con reactantes adicionales o reactivos o, como sea apropiado. Un ejemplo práctico de este protocolo se da más adelante utilizando el Ejemplo # W.1 como una ilustración no limitante. El Ejemplo # W. 1 es 1-(4-(8-etil-1-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)etanona, que se preparó de la 8-etil-1-metil-7-(4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina utilizando W como se representa en el Esquema de Reacción A.
Esquema de Reacción A Precursor para el Ejemplo #W. 1 El precursor para el Ejemplo #W.1 , 8-eti I- 1 -metil-7-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazina, se preparó como se muestra en el Esquema de Reacción B . 2-bromo-7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetils¡lil)etoxi)metil)-5 -/-pirrolo[2 ,3-ft]pirazina (Preparación #5) y ácido (E)-estirenborón ico se hacen reaccionar sig uiendo las condiciones dadas en D para dar (£)-7-etil-6-(4-(2-metil-1 , 3-dioxolan-2-il)fenil)-2-estiril-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2 ,3-/bjpirazina . Este alqueno entonces se dividió siguiendo las condiciones dadas en E para dar un aldeh ido , se red ujo utilizando las cond iciones descritas en F para dar un alcohol, se convirtió a u na azida sig uiente de G , y se redujo siguienso las condiciones dadas en I para dar (7-etil-6-(4-(2-metil-1 , 3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsil i l)etoxi)metil)-5 - -pirrolo[2 ,3-ó]pirazin-2-il) metan amina . La amina entonces se acopló con Ac20 sig uiendo las condiciones descritas en J.2 y después se ciclizó utilizando las condiciones descritas en L.1 con trifluoroacetato de mercu rio(l l) como la sal de mercurio para dar el precu rsor para el Ejemplo #W.1 . La secuencia de reacción detalladas antes se transdujo en las preparaciones y sección de ejemplos para "preparase utilizando D de la Preparación #5 con ácido (E)-estirenborónico, E , F, G, I, J.2 con AC20 y L.1 con trifluoracetato de mercurio(l I)".
Esquema de Reacc ión B Comercialmente disponible de Sigma-Aldrick Comercialmente disponible de Sigma-Aldrick Métodos Analíticos Los datos analíticos son incluidos dentro de los métodos más adelante, en las ilustraciones de los métodos generales, o en las tablas de ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todos los datos de 1H RMN de recolectaron en un instrumento Varían Mercury Plus 400 MHz o un Varían Inova 600 MHz y los cambios químicos se cotizan en partes por millón (ppm por sus siglas en inglés). Los datos de LC/EM y HPLC se refieren a la tabla de de las condiciones de de LC/EM y HPLC utilizando la letra del método minúscula proporcionada en la Tabla 2.
Tabla 2. Métodos de LC/EM y HPLC Métodos de Purificación Los intermediarios y compuestos finales preparados mediante los Métodos Generales pueden purificarse opcionalmente utilizando uno o más de los Métodos de Purificación descritos más adelante. Los compuestos finales pueden purificarse por cualquier técnica o combinación de técnicas conocidas por un experto en la técnica. Algunos ejemplos que no están limitando incluyen cromatografía instantánea con una fase sólida (por ejemplo gel de sílice, alúmina, etc.) y un solvente (o combinación de solventes) que eluyen los compuestos deseados (por ejemplo hexanos, heptano, EtOAc, DCM, MeOH, EtOH, MeCN, agua, etc.); TLC preparativa con una fase sólida (por ejemplo gel de sílice, alúmina etc.) y un solvente (o combinación de solventes) que eluyen los compuestos deseados (por ejemplo hexanos, heptano, EtOAc, DCM, MeOH, EtOH, MeCN, agua, etc.); HPLC de fase inversa (ver la Tabla 2 para algunas condiciones no limitantes); recristalización de un solvente apropiado (por ejemplo MeOH, EtOH, /-PrOH, EtOAc, tolueno, etc.) o combinación de solventes (por ejemplo EtOAc/heptano, EtOAc/MeOH, etc.); LC quiral con una fase sólida y un solvente apropiado (por ejemplo EtOH/heptano, MeOH/heptano, /-PrOH/heptano, etc. con o sin un modificador tal como dietilamina, TFA, etc.) para eluir el compuesto deseado; SFC quiral con una fase sólida y C02 con un modificador apropiado (por ejemplo MeOH, EtOH, /-PrOH con o sin modificador adicional tal como dietilamina, TFA, etc.); precipitación de una combinación de solventes (por ejemplo DMF/agua, DMSO/DCM, EtOAc/heptano, etc.); trituración con un solvente apropiado (por ejemplo EtOAc, DCM, MeCN, MeOH, EtOH, -PrOH, n-PrOH, etc.); extracciones disolviendo un compuesto en un líquido y lavando con un líquido inmiscible apropiadamente (por ejemplo DCM/agua, EtOAc/agua, DCM/NaHC03 saturado, EtOAc/NaHC03 saturado, DCM/10% de HCI acuoso, EtOAc/10% de HCI acuoso, etc.); destilación (por ejemplo simple, fraccionario, Kugelrohr, etc.); cromatografía de gas utilizando una temperatura apropiada, gas de portador y caudal y; sublimación a una temperatura y presión apropiada; filtración con un medio (por ejemplo Florosil®, alúmina, Celite®, gel de sílice, etc.) con un solvente (por ejemplo heptano, hexanos, EtOAc, DCM, MeOH, etc.) o combinación de solventes; formación de sal con o sin soporte sólido (basada en resina, por ejemplo intercambio iónico). Algunas descripciones de estas técnicas pueden encontrarse en las siguientes referencias, Gordon, A. J. and Ford, R. A. "The Chemist's Companion", 1972; Palleros, D. R. "Experimental Organic Chemistry", 2000; Still, W. C, Kahn, M. and Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923; Yan, B. "Analysis and Purification Methods ¡n Combinatorial Chemistry" 2003; Harwood, L. M . , Moody, C. J. and Percy, J. M. "Experimental Organic Chemistry: Standard y Microscale, 2a Edición, 1999; Stichlmair, J. G. and Fair, J. R. "Distillation; Principies y Practices" 1998; Beesley T. E. and Scott, R. P. W. "Chiral Chromatography", 1999; Landgrebe, J. A. "Theory and Practice ¡n the Organic Laboratory, 4a Edición, 1993; Skoog, D. A. y Leary, J. J. "Principies of Instrumental Analysis, 4a Edición 1992; Subramanian, G. "Chiral Separation Techniques 3a Edición 2007; Kazakevich, Y. and Lobrutto, R. "HPLC for Pharmaceutical Scientists" 2007.
Preparaciones y Ejemplos Los métodos sintéticos generales usados en cada Método General siguen e incluyen una ilustración de un compuesto que se sintetizó utilizando el Método General designado. Ninguna de las condiciones y reactivos específicos señalados en la presente son para considerarse como que limitan el alcance de la invención y se proporcionan solamente para efectos ilustrativos. Todas las materias primas están comercialmente disponibles de Sigma-Aldrich (incluyendo Fluka and Discovery CPR) a menos que se indique de otra forma después del nombre químico. Los nombres del reactivo/reactante dados están como se nombran en la botella comercial o como se generaron por las convenciones de IUPAC, CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 9.0.7, o AutoNom 2000. Los compuestos señalados como sales (por ejemplo hidrocloruro, acetato) pueden contener más de un equivalente molar de la sal. Las fracciones se analizaron bajo condiciones de calentamiento por microondas, los parámetros fueron 300 vatios con una presión máxima de 250 psi.
Preparación #1. 7-yodo-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina Etapa A: 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina Un matraz se cargó con 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-jb]piridina (6.0 g, 39 mmol, Arkpharm) y THF (100 mi). La mezcla se enfrió a aproximadamente 0°C y 60% en peso de NaH (1.89 g, 47.2 mmol) se agregó en porciones. La mezcla se entibió a temperatura ambiente y después aproximadamente 45 min. Se agregó TIPSCI (12.5 mi, 59.0 mmol) gota a gota y mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió rápidamente con agua (100 mi) y extrajo con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente de 0 a 10% de EtOAc/heptano para dar 4-cloro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina (11.0 g, 91%): H RMN (d-DMSO) d 8.20 (d, J = 5.17 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 7.23(d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.06 (m, 18H).
Etapa B: 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído Un matraz se cargó con 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina (25.2 g, 82.0 mmol) en THF (400 mi) y enfrió a aproximadamente -78°C. Se agregó sec-BuLi (1.4 M en ciclohexano, 116 mi, 163 mmol) gota a gota por arriba de aproximadamente 15 min. La mezcla se agitó a -78°C por aproximadamente 1 h. Se agregó a la mezcla DMF (18.9 mi, 245 mmol) gota a gota y la temperatura se mantuvo a aproximadamente -78°C por aproximadamente 1 h. La mezcla se enfrió rápidamente mediante la adición lenta de una solución de HCI (4.0 M en 1,4-dioxano, 20.4 mi, 82.0 mmol) seguido por la adición de NaHC03 acuoso saturado (100 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (500 mi). La capa orgánica se dejó asentarse a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado formado se recolectó mediante filtración. El filtrado formó más precipitado el cual se recolectó mediante filtración de nuevo. El material precipitado de las filtraciones se combinó para dar 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído (12.9 g, 88%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.85 min; EM m/z 181 (M + H) + .
Etapa C: 1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-ü]piridina Una solución de 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldeh ido (1.37 g, 7.59 mmol) y metilhidracina (0.59 mi, 11.4 mmol) en n-BuOH (7 mi) se calentó a 95°C. Después de 15 min, se agregó 38% de HCI acuoso (0.55 mi, 8.83 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C. Después de 4 h, se agregó agua (10 mi) a la mezcla y extrajo con EtOAc (20 mi). La capa acuosa se separó y basificó con NaHC03 acuoso saturado a pH de 8 y extrajo con EtOAc (2x20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre MgS04 anhidro y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con un gradiente de 5 a 60% de EtOAc/heptano para dar 1- et \-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]p¡rrolo[2,3-d]piridina (0.960 g, 73%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R, = 1.49 min; EM m/z 173 (M + H) + .
Etapa D: 1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina Una mezcla de 60% en peso de NaH (1.74 g, 43.6 mmol) en DMF (70 mi) a 0°C se trató con una mezcla de 1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-d]piridina (5.00 g, 29.0 mmol) en DMF (20 mi). Después de 20 min, se agregó TsCI (8.30 g, 43.6 mmol). Después de 2 h, se agregó agua (90 mi) y el precipitado formado se recolectó mediante filtración para dar 7-metil-6-fos/7-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (9.0 g, 95%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.44 min; EM m/z 327 (M + H) + . Etapa E: 7-yodo-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4- d]pirrolo[2,3-b]piridina Se enfrió diisopropilamina (4.32 mi, 30.6 mmol) en THF (20 mi) a -74°C. Se agregó /?-BuLi (1.6 M en ciclohexano, 21.04 mi, 33.7 mmol) gota a gota durante 15 min. Después de aproximadamente 20 min, se agregó la mezcla a 1 -metil-6-tosil- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (5.0 g, 15 mmol) en THF (100 mi) a aproximadamente -74°C por arriba de aproximadamente 10 min. Después de aproximadamente 1 h, se agregó una solución de yodo (4.51 g, 17.7 mmol) en THF (30 mi) por arriba de aproximadamente 20 min. La mezcla se agitó a aproximadamente -74°C por aproximadamente 3 h y después se dejó entibiar a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se agregó a la mezcla agua (80 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x100 mi). Se combinaron las capas orgánicas, secaron sobre MgS04 anhidro y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea con un gradiente de 0 a 80% de EtOAc/heptano para dar 7-yodo-7-metil- 6-tosil-1 ,6-d¡hidrop¡razolo[3, 4-d]pirrolo[2, 3-d]piridina (2.08 g , 30%): LC/EM (Tabla 2, Método a) R, = 2.44 min; EM m/z 453 (M + H)\ Preparación #2: 8-eti I -1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina 4-cloro-3-yodo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3- Se trató la 4-cloro-3-yodo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡na (5.00 g, 17.9 mmol, US 2006128661 Ejemplo 1) en DMF (50 mi) con 60% en peso de NaH (0.790 g, 19.7 mmol) después se agitó por aproximadamente 15 min. El TIPSCI (4.18 mi, 19.8 mmol) después se agregó a la mezcla y la mezcla se agitó por aproximadamente 30 min. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida después el material se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y EtOAc (50 mi). Se separaron las capas después la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mi). Se lavaron los orgánicos con agua (25 mi) después salmuera (25 mi), secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una columna de sílice de 120 g y eluyendo con heptano para dar 4-cloro-3-yodo-1 -(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (5.34 g, 68%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt = 2.58 min; EM m/z 435 (M + H) + .
Etapa B: 4-cloro-3-etil-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina Se enfrió la 4-cloro-3-yodo-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]pi ridina (27.0 g, 62.1 mmol) en THF (300 mi) a aproximadamente -75°C después se agregó t-BuLi (1.7 M en pentano, 73.1 mi, 124 mmol) por arriba de aproximadamente 30 min manteniendo la temperatura interna por debajo de aproximadamente -70°C. Después de completar la adición, se agregó Etl (15.0 mi, 186 mmol). Se entibió la mezcla lentamente a aproximadamente -40°C después la mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente. Se agregó NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y se agitó la mezcla por aproximadamente 30 min. Se filtró la mezcla y lavaron los sólidos con EtOAc (3x50 mi). Se eliminaron los solventes bajo presión reducida después se dividió el material entre EtOAc (200 mi) y agua (50 mi). Se separaron las capas después se lavó la capa orgánica con NaCI acuoso saturado (50 mi), secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se trató el material resultante con MeOH (80 mi) después entibió a aproximadamente 60°C. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y agitó la suspensión resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se recolectaron los sólidos mediante filtración después lavaron con MeOH (10 mi). Se concentró el filtrado bajo presión reducida después purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una columna de gel de sílice de 120 g y eluyendo con heptano. Se agitó el material con MeOH (15 mi) durante la noche después recolectó el sólido mediante filtración y lavó con MeOH (2 mi). Se combinó el material sólido con la primera cosecha de sólidos y secaron bajo presión reducida para dar 4-cloro-3-eV\\-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina (17.4 g, 83%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt = 3.21 min; EM m/z 337 (M + H) + .
Etapa C: 4-cloro-3-etil-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído Se enfrió 4-cloro-3-etil-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina (1.5 g, 4.45 mmol) en THF (25 mi) a aproximadamente -70°C después se agregó el sec-Bul_i (1.4 M en ciclohexano, 6.36 mi, 8.90 mmol) por arriba de aproximadamente 10 min. La mezcla se agitó por aproximadamente 1.25 h a aproximadamente -70°C después se agregó DMF (1.00 mi, 13.4 mmol) por arriba de aproximadamente 5 min. La mezcla se agitó por aproximadamente 30 min después se agregó HCI (4.0 M en 1,4-dioxano, 1.11 mi, 4.45 mmol). La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente después se agregaron NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y EtOAc (50 mi). Se separaron las capas después se extrajo la capa acuosa con EtOAc (25 mi) después se extrajeron los orgánicos con NaCI acuoso saturado (25 mi), secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el material en una columna de gel de sílice de 80 g con 9.1 de de heptano/EtOAc como un eluyente para dar 4-cloro-3-et'\\-1 -(tr¡¡sopropHsilH)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído (1.48 g, 91%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt = 2.44 min; EM m/z 365 (M + H) + .
Etapa D: 4-cloro-3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído Se trató 4-cloro-3-etil-1 -(tr i i so p ro p i I s i I i I )- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído (1.48 g, 4.05 mmol) en 1,4-dioxano (15 mi) con HCI (4.0 N en 1,4-dioxano, 2.0 mi, 8.1 mmol) después se agitó la mezcla por aproximadamente 16 h a temperatura ambiente. Se evaporaron los solventes después se suspendió el material en Et20 (15 mi) después se recolectaron los sólidos mediante filtración y secaron bajo presión reducida durante la noche para dar 4-cloro-3-et \-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡dina-5-carbaldehído (0.762 g, 90%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.21 min; EM m/z 209 (M + H) + .
Etapa E: 8-etil-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina Se suspendió 4-cloro-3-etil-1 H-pyirolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído (0.76 g, 3.6 mmol) en n-PrOH (15 mi) después se agregó metilhidracina (0.185 g, 4.01 mmol). Se calentó la mezcla a aproximadamente 85°C por aproximadamente 20 min. Se trató la mezcla con HCI acuoso concentrado (0.330 mi, 4.01 mmol) después calentó a aproximadamente 110°C por aproximadamente 3.5 h. Se evaporó el solvente bajo presión reducida después se dividió la mezcla entre agua (20 mi) con HCI acuoso (5.0 N, 2 mi) y EtOAc (20 mi). Se separaron las capas después se basificó la capa acuosa con NaHC03 acuoso saturado y extrajo con EtOAc (3x20 mi). Se secaron los orgánicos sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 8-etil-í-metil-í ,6-d¡h¡dropirazolo[3, 4-d]pirrolo[2, 3-b]piridina (0.465 g, 64%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.83 min; EM m/z 201 (M + H)+.
Etapa F: 8-eti 1-1 -meti l-6-tos¡l-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina Se enfrió 8-eti I- ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-bjpiridina (10.5 g, 56.3 mmol) en DMF (200 mi) a aproximadamente 0°C después trató con 60% en peso de NaH (2.36 g, 59.1 mmol). Después de aproximadamente 20 min, se agregó TsCI (11.3 g, 59.1 mmol) en porciones. Después de aproximadamente 40 min se vertió la mezcla lentamente en agua con hielo (300 mi) y agitó. Se recolectaron los sólidos mediante filtración después se disolvió el material en DCM (300 mi). Se separó la capa de agua después se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida. Se trituró el material con Et20 después se recolectaron los sólidos mediante filtración y secaron a peso constante para proporcionar 8-et \-1 -met \-6-tosil-1 , 6-dihidropirazolo[3, 4-d]pirrolo[2, 3-b]piridina (14.8 g, 78%): LC/EM (Tabla 2, Método c) R, = 1.55 min; EM m/z 355 (M + H) + .
Etapa G: 8-etil-7-yodo-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina Se enfrió diisopropilamina (0.260 mi, 1.83 mmol) en THF (5 mi) a aproximadamente -70°C después se agregó el n-BuLi (1.6 M en hexanos, 1.04 mi, 1.67 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla a aproximadamente -70°C por aproximadamente 15 min después se dejó entibiar a aproximadamente 20°C. Se agregó la solución resultante gota a gota a la 8-eti I- 1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-ii]pirrolo[2,3-b]piridina (0.295 g, 0.832 mmol) en THF (5 mi) a aproximadamente -60 a -70°C después se agitó la mezcla por aproximadamente 1 h. Se agregó yodo (0.239 g, 0.942 mmol) en THF (2 mi) gota a gota a la mezcla y después se agitó a aproximadamente -70°C por aproximadamente 1 h. Se trató la reacción con AcOH (0.143 mi, 2.50 mmol) después se agregó aproximadamente 1 mi de NH4CI acuoso saturado después se entibió la solución a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc (50 mi) y agua (20 mi) después se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con NaCI acuoso saturado (20 mi) después secó sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el material en una columna de gel de sílice de 10 g con 94:6 DCM/EtOAc como un eluyente para dar 8-etil-7-yodo- 7-metil-6-fos/7-7, 6-dihidropirazolo[3, 4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.155 g, 39%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.78 min; EM m/z 481 (M + H) + .
Preparación #3: 7-yodo-1 -metil-6-tosil-1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-b:2',3'-d]piridina Etapa A: 5-alil-4-cloro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina Se enfrió la 4-cloro-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2 ,3-bjpiridina (3.10 g, 10.0 mmol, Preparación #1, Etapa A) en THF (40 mi) a aproximadamente -75°C después se agregó sec-BuLi (1.4 M en hexano, 14.3 mi, 20.0 mmol) lentamente manteniendo la temperatura por debajo agitó la mezcla aproximadamente -75°C por aproximadamente 45 min después se agregó cianuro de cobre(l) (0.090 g, 1.00 mmol). Se agitó la mezcla por aproximadamente 5 min después se agregó bromuro de alilo (2.61 mi, 30.1 mmol) gota a gota. Después de aproximadamente 10 min se agregaron NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y EtOAc (50 mi) a la mezcla. Se dividió la mezcla entre agua (20 mi) y EtOAc (50 mi). Se separaron las capas después se extrajo la capa acuosa con EtOAc (25 mi). Se lavaron las capas combinadas con NaHC03 acuoso saturado (40 mi) después secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron in vacuo. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea en 120 g de gel de sílice con 98:2 de heptano/EtOAc como un eluyente para dar 5-alil-4-c/oro- 1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2, 3-d]piridina (3.2 g, 91%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt = 2.63 min; EM m/z 349 (M + H) + .
Etapa B: 5-alil-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina Se trató 5-alil-4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3- bjpiridina (5.38 g, 15.4 mmol) en 1,4-dioxano (75 mi) con HCI (4.0 N en 1,4-dioxano, 5.0 mi, 20 mmol) después agitó a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla por aproximadamente 10 h después se agregó HCI (4.0 N en 1,4-dioxano, 2.0 mi, 8.0 mmol) y agitó la mezcla por aproximadamente 45 min a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con Et20 (50 mi), después enfrió a aproximadamente -5°C y agitó por aproximadamente 30 min. Se recolectó el sólido mediante filtración, lavó con Et20 (3x10 mi) y secó bajo vacío a aproximadamente 65°C a un peso constante. Se suspendió el material en agua (30 mi) después se basificó la mezcla con NaHC03 acuoso saturado. Se extrajo la mezcla con EtOAc (40 mi después de 20 mi) después se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida para dar 5-alil-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (2.24 g, 75%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.52 min; EM m/z 193 (M + H)+.
Etapa C: 5-alil-4-cloro-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina Se enfrió 5-alil-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (2.24 g, 11.6 mmol) en DMF (25 mi) a aproximadamente 0°C después trató con 60% en peso de NaH (0.558 g, 13.9 mmol). Se agitó la mezcla por aproximadamente 30 min después se agregó TsCI (2.44 g, 12.8 mmol). Se agitó la mezcla por aproximadamente 15 min a aproximadamente 0°C después entibió a temperatura ambiente por aproximadamente 30 min. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida después se agitó el residuo con DCM (40 mi) y NaHC03 acuoso saturado (35 mi) por aproximadamente 15 min. Se separaron las capas después se extrajo la capa acuosa con DCM (20 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron in vacuo para dar 5-alil-4-cloro-1 -tosil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina (4.0 g, 111%, crudo): LC/EM (Tabla 2, Método a) R, = 3.18 min; EM m/z 347 (M + H) + .
Etapa D: 2-(4-cloro- -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetaldehído Se trató 5-a I i l-4-clo ro- 1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (3.90 g, 11.2 mmol) en 1,4-dioxano (75 mi) y agua (15 mi) con Nal04 (9.62 g, 45.0 mmol) y Os04 (2.5% en f-BuOH, 5.65 mi, 0.450 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 1 h después diluyó con EtOAc (100 mi). Se recolectaron los sólidos mediante filtración y lavó la torta con EtOAc (2x100 mi). Se lavó el filtrado con agua (100 mi) y NaCI acuoso saturado (50 mi) después secó sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 2-(4-cloro-1 -tosil-1 H -pirro lo [2, 3-b]piridin-5-il)acetaldehído como una mezcla de aldehido e hidrato (1.45 g, 37%); LC/E (Tabla 2, Método b) Rt = 2.51 min; EM m/z 349 (M + H) + .
Etapa E: 2-(4-cloro-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-metiletanamina Se burbujeo gas de metilamina en una solución de 2-(4-cloro-1 -tosil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetaldehído (1.45 g, 4.16 mmol) en DCE (50 mi) por aproximadamente 10 min. Se agregó NaBH(OAc)3 (1.69 g, 7.97 mmol) y agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después aproximadamente 45 min, se concentró la mezcla bajo presión reducida después se disolvió en MeOH (25 mi) y trató con NaBH4 (0.236 g, 6.24 mmol). Después de aproximadamente 10 min, se concentró la mezcla bajo presión reducida después dividió entre DCM (50 mi), NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y agua (30 mi). Se separaron las capas después se extrajo la capa acuosa con DCM (20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron ¡n vacuo. Se purificó el material mediante HPLC de fase preparativa (Tabla 2, Método I). Se recolectaron las fracciones deseadas después se eliminó más del MeCN bajo presión reducida. Se basificó la solución con NaHC03 acuoso saturado y se recolectaron los sólidos mediante filtración para dar 2-(4-cloro-1 -tosil-1 H-pirrolo[2, 3-d]pir¡din-5-il)-N-met \etanamina (0.67 g, 44%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.88 min; EM m/z 364 (M + H) + .
Etapa F: 1 -metil-6-tosil-1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-b:2',3'-d]piridina Se calentó 2-(4-cloro-1 -tosil-1 H-pirrolo[2 ,3-b]piridin-5-il)-/V-metiletanamina (0.670 g, 1.84 mmol) en PrOH (20 mi) a aproximadamente 105°C por aproximadamente 44 h. Se agregó DIEA (0.39 mi, 2.2 mmol) y continuó el calentamiento a aproximadamente 105°C por aproximadamente 24 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se trató el material con NaHC03 saturado (15 mi) y agua (10 mi) después extrajo con DCM (25 mi después 10 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron in vacuo. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea en 10 g de sílice con EtOAc como un eluyente para dar 1-meii\-6-tosil-1 ,2,3,6-tetrahidrod¡pirrolo[2,3-b:2',3'-d]pir¡dina (0.308 g, 51%): LC/EM (Tabla 2, Método a) R, = 2.53 min; EM m/z 328 (M + H) + .
Etapa G: 7-yodo-1 -metil-6-tosil-1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-b:2',3'-d]piridina Se enfrió diisopropilamina (0.29 mi, 2.0 mmol) en THF (5 mi) a aproximadamente -70°C después trató con n-BuLi (1.6 M en hexanos, 1.1 mi, 1.8 mmol) manteniendo la temperatura interna de la reacción a aproximadamente -60 a -70°C . Después de aproximadamente 15 min se entibió la mezcla a aproximadamente 20°C. Se agregó la mezcla lentamente a la 1 -metil-6-tosil-1 ,2,3,6-tetrahidrodipirrolo[2,3-b:2',3,-d]piridina (0.300 g, 0.916 mmol) en THF (5.0 mi) de aproximadamente -60°C a -70°C. Se agitó la mezcla a aproximadamente -70°C por aproximadamente 1 h después se agregó yodo (0.27 g, 1.1 mmol) en THF (2 mi) manteniendo la temperatura de la mezcla de aproximadamente -65 a -70°C. Se agitó la mezcla por aproximadamente 1 h a aproximadamente -70°C después se agregaron AcOH (0.16 mi, 2.8 mmol) y aproximadamente 1 mi de NH4CI acuoso saturado. Se entibió la mezcla a temperatura ambiente después diluyó con agua (10 mi), NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y DCM (50 mi). Se separaron las capas después extrajo la capa acuosa con DCM (15 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se trituró el material en EtOAc (8 mi) después filtró y lavó con EtOAc (2 mi) para dar el compuesto de título (0.24 g, 58%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.52 min; EM m/z 454 (M + H) + .
Preparación #4: 2-(4-yodofenil)-2-metil-1 ,3-dioxolano Se trataron 1 -(4-yodofenil)etanona (15.0 g, 61 mmol) y etilenglicol (7.17 g, 122 mmol) en tolueno (120 ml) con TsOH-H20 (0.290 g, 1.52 mmol). Se equipó el matraz con un aparato Dean-Stark y condensador y calentó a reflujo por aproximadamente 4 h. Se enfrió la mezcla y concentró bajo presión reducida para dar un material. Se disolvió el material en EtOAc (120 ml) después lavó con NaHC03 acuoso saturado (25 ml) después NaCI acuoso saturado (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida para dar 2-(4-yodofenil)-2-met \-1,3-dioxolano (17.54 g, 99%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.80 min; EM m/z 291 (M + H) + .
Preparación #5: 2-bromo-7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Etapa A: 2-bromo-7-yodo-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-M)fenil)-5-((2-tr¡metils¡lil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Se agitó 2-bromo-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina (15.5 g, 43.0 mmol, se prepararon utilizando A de la Preparación #4 con etiniltrimetilsilano, Q, A con 3,5-dibromopirazin-2-amina, y B) en DMF (200 mi) por aproximadamente 15 min a temperatura ambiente. Se trató la mezcla con KOH en polvo (2.90 g, 51.6 mmol), después se agregó yodo (11.3 g, 44.4 mmol) en dos porciones más o menos iguales por arriba de aproximadamente 15 min después se agitó la mezcla por aproximadamente 2 h a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla 60% en peso de NaH (2.07 g, 51.6 mmol) en dos porciones más o menos iguales después agitó por aproximadamente 10 min a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla a aproximadamente 0°C después se agregó SEMCI (8.01 mi, 45.2 mmol) por arriba de aproximadamente 10 min. Después de agitar por aproximadamente 10 min a aproximadamente 0°C la mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1 h se concentró la mezcla bajo presión reducida después dividió entre EtOAc (300 mi) y agua (200 mi). Se lavó la capa orgánica con NaCI acuoso saturado (100 mi) después se extrajeron las capas acuosas combinadas con EtOAc (100 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron in vacuo. Se purificó el material en dos columnas de sílice sucesivamente de 120 g con 8:2 de heptano/EtOAc como un eluyente para dar 2-bromo-7-yodo-6-(4-(2-mel\\-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (20.1 g, 76%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt = 1.76 min; EM m/z 616 (M + H) + .
Etapa B: 2-bromo-7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Se enfrió 2-bromo-7-yodo-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (17.5 g, 28.4 mmol) en THF (200 mi) a aproximadamente -75°C después se agregó n-BuLi (1.6 M en hexanos, 19.5 mi, 31.2 mmol) manteniendo la temperatura entre aproximadamente -70 y -75°C. Se agitó la mezcla por aproximadamente 5 min a aproximadamente -75°C. Se trató la mezcla con Etl (6.2 mi, 77 mmol) después se elevó la temperatura de la mezcla a aproximadamente 15°C por arriba de aproximadamente 5 a 10 min. Se agitó la mezcla a aproximadamente 20°C por aproximadamente 30 min después se agregó NH4CI acuoso saturado (10 mi). Se agitó la mezcla por aproximadamente 15 min a aproximadamente 20°C después concentró bajo presión reducida. Se dividió el material entre Et20 (200 mi) y agua (100 mi) se separaron las capas y después extrajo la capa acuosa con Et20 (100 mi). Se lavaron las capas combinadas con NaCI acuoso saturado (50 mi), secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron in vacuo. Se aplicó el material a una columna de sílice de 120 g y eluyó con 9:1 de heptano/EtOAc. Las fracciones en gran medida libres de impurezas se recolectaron. Las fracciones impuras se combinaron y evaporaron después una segunda columna de sílice de 80 g se analizó en este material con 9:1 de heptano/EtOAc como un eluyente para dar un segunda lote de material en gran medida libres de impurezas. El material de las dos columnas se combinó después purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea en un cartucho de de sílice de 220 g con un gradiente de 0 a 10% de EtOAc/heptano para dar 2-bromo-7-e \-6-(4-(2-met\\-1 ,3-dioxolan-2-il)fen¡l)-5-((2-(trimetHsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (7.16 g, 49%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt = 2.0 min; EM m/z 518 (M + H) + .
Preparación #6: 3-(5-metoxi-3-(1 -met¡l-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1H-indol-1-il)propan-1 ,2-diol Se agregó a un matraz 7-(1 -alil-5-metoxi-1 H-indol-3-il)-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.094 g, 0.184 mmol, preparados utilizando U de la Preparación #P.1.1 con cloruro de alilo), NMO (0.022 g, 0.184 mmol), acetona (3 mi), agua (0.3 mi) y Os04 (2.5% en f-BuOH, 0.115 mi, 0.009 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con saturado acuoso Na2S203 (10 mi) y extrajo con DCM (30 mi). Se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro y concentró in vacuo para proporcionar 3-(5-metoxi-3-(1 -metil-6-tosil-1, 6-dihidro irazolo[3, 4-d]pirrolo[2, 3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)propan-1,2-diol (0.091 g, 90%): LC/EM (Tabla 2, Método c) R, = 1.35 min; EM m/z 546 (M + H) + .
Preparación #7: 7-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazoilo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina Se agregó a un matraz 3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-ajimidazol (0.250 g, 1.33 mmol, Apollo) y THF (3 mi). Se enfrió la mezcla a aproximadamente -30°C y después se agregó /'-PrMgBr (2.0 M en THF, 0.735 mi, 1.47 mmol). Después de aproximadamente 15 min, en un matraz separado, se disolvió cloruro de zinc (0.219 g, 1.604 mmol) en THF (3 mi) y después se agregó la solución gota a gota a la mezcla. Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente -20°C, 7-yodo-1-metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.250 g, 0.553 mmol; Preparación #1) y Pd(Ph3P)4 (0.093 g, 0.080 mmol), se disolvió en DMF (2 mi) después se agregó a la mezcla y después calentó a aproximadamente 80°C por aproximadamente 90 min. Se agregó agua (30 mi) y se recolectaron los sólidos mediante filtración y secaron bajo presión reducida para proporcionar 7- (6, 7-dihidro-5H-pirrolo[ 1 , 2-a] midaz o l-3-i I) - 1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3, 4-d]pirrolo[2, 3-b]piridina (0.578 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método c) R, = 1.27 min; EM m/z 433 (M + H)\ Preparación #8: 1 -(dimetilamino)-3-(5-metoxi-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]p¡rrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -¡l)propan-2-ol Etapa A: 7-(5-metoxi-1 -(oxiran-2-ilmetil)-1 H-indol-3-¡l)-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina Se agregó a un matraz de reacción 7-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-1 - metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.100 g, 0.212 mmol; Preparación #P.1.1), DMF (3 mi) y 60% en peso de NaH (0.010 g, 0.254 mmol) y 2-(clorometil)oxirano (0.026 g, 0.276 mmol). Se agitó la mezcla por aproximadamente 2 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla in vacuo para proporcionar 7-(5-metoxi-1 -(oxiran-2-ilmetil)-1H-indol-3-il)-1 -meti\-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]p¡ridina (100% rendimiento asumido y llevado hacia la Etapa B): LC/EM (Tabla 2, Método c) R, = 1.49 min; EM m/z 528 (M + H) + .
Etapa B: 1 -(dimetilamino)-3-(5-metoxi-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)propan-2-ol En un matraz, se agitó una mezcla de 7-(5-metox¡-1 -(oxiran-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il)-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.212 mmol) en DMF (5 ml) y dimetilamina (0.054 ml, 1.061 mmol) por aproximadamente 17 h a temperatura ambiente. Se agregó dimetilamina adicional (0.054 ml, 1.061 mmol) y calentó la mezcla a aproximadamente 50°C por aproximadamente 5 h, después a temperatura ambiente por aproximadamente 17 h. Se concentró la mezcla in vacuo para proporcionar 1 -(dimetilamino)-3-(5-metoxi-3-(1 -met\\-6-tosil-1 , 6-dihidropirazolo[3, 4-d]pirrolo[2, 3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)propan-2-ol (0.120 g, 99%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.29 min; EM m/z 573 (M + H) + .
Preparación #9. 3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1,5-fl]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propan-1 -ol Etapa A: 4-hidroxi-N-((6-(5-metoxi -1 -meti 1-1 H-i ndol-3-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2- ¡l)metil)butanamida Se cargó un matraz con (6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-¡l)metanamina (0.300 g, 0.686 mmol, Preparación #1.1), dihidrofuran-2(3H)-ona (0.063 mi, 0.823 mmol), 1 ,2,4-triazol (0.009 g, 0.13 mmol), DBU (0.021 mi, 0.13 mmol) y DCM (10 mi). Se calentó la mezcla a aproximadamente 60°C y agitó durante la noche. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se diluyó el residuo con EtOAc (10 mi) y lavó con agua (10 mi). Se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró in vacuo. Se purificó el material mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente de elución de 0 a 100% de EtOAc/heptano para dar 4-hidroxi-N-((6-(5-metoxi-1-mel\\-1 H-indol-3-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metH)-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2- il)metil)butanamida (0.150 g, 42%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R, = 2.40 min; EM m/z 524 (M + H) + .
Etapa B: 4-(ferc-butildimetilsililoxi)-N-((6-(5-metoxi-1 -metil- 1H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]p¡razin-2-il)metil)butanamida Se cargó un matraz con 4-h¡drox¡-/V-((6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-¡ndol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)butanamida (0.130 g, 0.248 mmol) y DCM (5 mi). Se enfrió la mezcla a aproximadamente -5°C. Se agregó a la mezcla 2,6-lutidina (0.064 mi, 0.54 mmol). Después de aproximadamente 2 min, se agregó TBDMSOTf (0.063 mi, 0.273 mmol). Se agitó la mezcla de aproximadamente -5 a 0°C por aproximadamente 2 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se purificó el residuo utilizando cromatografía en gel de sílice con un gradiente de elución de 0 a 80% de EtOAc/heptano para dar 4-(terc-butildimet¡ls¡IHoxi)-N-((6-(5-metoxi-1-me\\\-1 H-indol-3-H)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)5H-pirrolo[2,3.b]pirazin-2-il)metil)butanamida (0.117 g, 74%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 3.40 min; EM m/z 638 (M + H) + .
Etapa C: 4-(íerc-butildimet¡lsililoxi)-N-((6-(5-metoxi-1 -metil- 1H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)butanotioamida Se cargó un matraz con 4-(ferc-butildimetilsililoxi)-A/-((6-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]p¡raz¡n-2-il)metil)butanam¡da (0.100 g, 0.157 mmol) y 1,4-dioxano (5 mi). Se agregó reactivo de Lawesson (0.095 g, 0.235 mmol) y agitó la mezcla a aproximadamente 85°C por aproximadamente 1 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, concentró in vacuo y se dividió el residuo con EtOAc (10 mi) y NaHC03 acuoso saturado (7 mi). Se separó la capa orgánica, secó sobre MgS04 anhidro, filtró, y concentró bajo presión reducida para dar 4-(terc-butHdimetilsililoxi)-N-((6-(5-mefox/- 7 -metil- 7 H-indol-3-H)-5-((2-(trimetilsili¡)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)butanotioamida (0.103 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 3.84 min; EM m/z 654 (M + H) + .
Etapa D: 3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propan-1 -ol Se cargó un matraz con 4-(ferc-butildimetilsililox¡)-N-((6-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-i l)-5-((2-(trimet¡lsil i l)etoxi)met¡ l)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-¡l)metil)butanotioam¡da (0.158 g, 0.241 mmol) y 1,4-dioxano (3 mi). Se agregó a la mezcla bis(2,2,2-trifluoroacetox¡)mercurio (0.103 g, 0.241 mmol). Se calentó la mezcla a aproximadamente 65°C durante 1 h. La mezcla después se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el material utilizando cromatografía en gel de sílice con un gradiente de elución de 15 a 100% de EtOAc/heptano seguido por 0 a 5% de MeOH/DCM para dar 3-(7-(5-metoxi-1 -metil-7 H-indol-3-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2, 3-e]pirazin-1 -il)propan-1-ol (0.022 g, 18%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R, = 2.59 min; EM m/z 506 (M + H) + .
Preparación #10: i7-((7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin- 2-il)metil)formamida (7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (0.250 g, 0.533 mmol, preparados utilizando D de la Preparación #5 con ácido (E)-estirilborónico, E, F, G y I) en etilformiato (3.30 mi, 40.5 mmol) se calentó a aproximadamente 65°C por aproximadamente 2 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente después se eliminó el solvente bajo presión reducida para dar n-((7-et \-6-(4-(2-met \-1 , 3-dioxolan-2-H)fenil)-5-((2-(tr¡metilsilil)etoxi)met¡l)-5H-pirrolo[2, 3-d]pirazin-2-il)metil)formamida (0.265 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 2.71 min; EM m/z 497 (M + H) + .
Preparación #11. 5-metoxi-1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol 3-yodo-5-metoxi-1-metil-1H-indol Se agitó un matraz que contiene 5-metoxi-1 H-indol (5.15 g, 35.0 mmol) en DMF (100 mi) a temperatura ambiente con KOH (2.06 g, 36.7 mmol) por aproximadamente 15 min y después trató con yodo (9.06 g, 35.7 mmol). Después de aproximadamente 30 min, se agregó 60% en peso de NaH (1.68 g, 42.0 mmol) en porciones. Después de aproximadamente 15 min, se agregó Mel (2.41 mi, 38.5 mmol) y agitó la mezcla por aproximadamente 15 min. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida y agitó el residuo con agua (300 mi) por aproximadamente 15 min a temperatura ambiente. Se trató la suspensión con DCM (100 mi) y separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM (30 mi) y lavaron los orgánicos con agua (100 mi), secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron in vacuo para dar 3-iodo-5-metoxi-1 -me\ \-1 H-indol (9.90 g, 99%) como un intermediario crudo que se llevó a cabo en la siguiente etapa sin caracterización .
Etapa B: 5-metoxi-1 -metil-3-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol Se trató el 3-yodo-5 -metox¡-1 -metil-1 H-indol (9.90 g, 34.5 mmol) en 1,4-dioxano (200 mi) con PdCI2(dppf)-CH2CI2 (1.41 g, 1.72 mmol), TEA (33.6 mi, 241 mmol) y 4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolano (28.7 g, 224 mmol). Se calentó la mezcla a aproximadamente 100°C por aproximadamente 40 min. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se agitó el material con EtOAc (300 mi) a temperatura ambiente por aproximadamente 30 min y después filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 100% de DC para dar 5-metoxi-1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborola n-2-íl)-1 H-i ndol (3.7 g, 37%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.68 min; EM m/z 288 (M + H) + .
Preparación #12: 1 -ciclohexil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-((2-(trimetilsil¡l)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1 H)-ona.
Etapa A: 4-cloro-1 -(triisopropilsilil)-l H -pirrólo [2, 3-b] p i ri di na-5-carboxilato de etilo A un solución de 4-cloro-1 - ( t r i i s o p ro p i I s i I i I > - 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (0.856 g, 2.77 mmol, Preparación #1, Etapa A) en THF (20 mi) a aproximadamente -78°C se agregó sec-BuLi (4.35 mi, 6.10 mmol) gota a gota. Se agitó la reacción a -78°C por aproximadamente 80 min. Se agregó a la mezcla cloroformiato de etilo (0.665 mi, 6.93 mmol. Se retiró el matraz del baño de enfriamiento y agitó por aproximadamente 70 min a temperatura ambiente. Se enfrió ia mezcla rápidamente por la adición de NH4CI acuoso saturado (5 mi). Se agregaron EtOAc (20 mi) y agua (20 mi) y separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x15 mi), y lavaron las capas combinadas con salmuera (20 mi). Se secó la capa orgánica sobre MgS04, filtró, y concentró in vacuo. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea (40 g de columna de sílice Redi-Sep™) eluyendo con 0-10% de EtOAc en heptano para dar 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridina-5-carboxilato de etilo (1.02 g, 97%): H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.69 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.6, 1H), 6.72 (dd, J = 68.4, 3.5, 1H), 4.34 (q, J = 7.0, 2H), 1.86 (dt, J = 15.0, 7.5, 3H), 1.34 (t, J = 7.1, 3H), 1.05 (d, J = 7.5, 18H).
Etapa B: 4-(ciclohexilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etilo Se agitó una mezcla de 4-cloro.-1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etilo (1.5 g, 3.9 mmol) y ciclohexilamina (2.34 g, 23.6 mmol) a aproximadamente 80°C por aproximadamente 24 h. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en Et20 y se recolectó el precipitado mediante filtración y secó bajo vacío. Se lavó el sólido con agua y secó bajo vacío de nuevo para dar 4-(ciclohexilamino)-l H-pirrolo[2, 3-b]piridina-5-carbox¡lato de etilo (0.54 g, 48%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 2.56 min.; EM m/z: 288 (M + H) + .
Etapa C: 4-(ciclohexilamino)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etilo Se enfrió una suspensión de NaH (60% en peso en aceite mineral, 0.077g, 1.9 mmol) en DMF (15 mi) a aproximadamente 0°C. Se agregó 4-(ciclohexilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etilo (0.52 g, 1.8 mmol) y se agitó la mezcla resultante por aproximadamente 20 min a aproximadamente 0°C. Se agregó SEMCI (0.308 g, 1.84 mmol) y agitó la mezcla resultante por aproximadamente 2 h mientras se entibiaba a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y dividió el residuo entre EtOAc (120 mi) y NH4CI acuoso saturado (40 mi). Se aisló la fase orgánica, lavó con salmuera (50 mi), secó sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida para dar 4-(ciclohexilamino)-1 -((2- (trimetilsiHI)etox¡)metil)-1 H-p¡rrolo[2, 3-b]piridina-5-carboxilato de etilo (0.77 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 3.29 min.; EM m/z: 418 (M + H) + .
Eta a D: 4-(ciclohexilamino)-1-((2-(trimetilsilil)etox¡)met¡l)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato Se agregó a la suspensión de 4-(ciclohexilamino)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etilo (0.77 g, 1.9 mmol) en 1,4-dioxano (12 mi) NaOH acuoso (1 N, 12 mi, 12 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 48 h. Se agregó a la mezcla EtOH (1 mi) y calentó la mezcla a aproximadamente 50°C por aproximadamente 24 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se agregó HCI acuoso (0.5 M, 10 mi) y extrajo la mezcla con EtOAc (25 mi). Se recolectó el sólido en la capa orgánica mediante filtración al vacío. Se recombinaron el filtrado y capa acuosa y separaron. Se disolvió el sólido en EtOAc (-150 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04, filtraron y concentraron in vacuo y secaron bajo presión reducida a aproximadamente temperatura ambiente para dar ácido 4-(ciclohexHamino)-1 -((2-(trimetilsilH)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2, 3-d] iridina-5-carbox ílico (0.713 g, 99%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 2.74 min.; EM m/z: 390 (M + H) + .
Etapa E: 1 -ciclohexil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1 H)-ona Se combinaron ácido 4-(ciclohexilamino)-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (0.713 g, 1.83 mmol) y TEA (0.638 mi, 4.58 mmol) en 1,4-dioxano (14 mi) para dar una suspensión. Se agitó la mezcla hasta que la suspensión se ha disuelto. Se agregó azida de difenilfosforilo (0.790 mi, 3.66 mmol) y calentó la reacción a aproximadamente 100°C por aproximadamente 5 h. Se agregaron DCM (50 mi) y NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM (25 mi). Se lavaron las capas combinadas con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea (40 g de columna Silicycle™) eluyendo con 20-80% de EtOAc en DCM. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida. Se trituró el material con heptano y recolectó el sólido mediante filtración al vacío y lavó con heptano. Se secó el sólido bajo vacío a aproximadamente 50°C a un peso constante para dar 1 -ciclohexil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metH)-3, 6-dihidro¡midazo[4, 5-d]pirrolo[2, 3-d]piridin-2(1H)-ona (0.501 g, 70%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 2.78 min.; EM m/z: 387 (M + H)\ Etapa F: 1 -ciclohexi l-3-(4-(meti Isu Ifon i I )fen i l)-6-((2- (tr¡metilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona Se agregaron 1 -ciclohexi l-6-((2-(tr¡ metí lsilil)etox¡) metí l)-3, 6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1 H)-ona (0.100 g, 0.259 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0.103 g, 0.517 mmol, Acros), TEA (0.072 mi, 0.52 mmol) y 4Á de tamices moleculares (130 mg) a DCM (2.6 mi) en un frasco. Se agregó acetato de cobre(ll) (0.047 g, 0.259 mmol) (Aldrich) en una porción y selló el frasco. Se agitó la mezcla por aproximadamente 22 h a temperatura ambiente. Se agregaron DCM (15 mi), agua (5 mi), y NH4OH concentrado (5 mi) y separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM (5 mi). Se lavaron las capas combinadas con agua (10 mi), lavaron con salmuera (10 mi), secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea (25 g de columna Silicycle™) eluyendo con 10-50% de EtOAc en DCM para dar 1 -ciclohexil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-((2-(trimetilsilil)etox¡)metil)-3, 6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1 H)-ona (0.068 g, 48%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 3.16 min.; EM m/z: 541 (M + H) + .
Preparación #13: 1 -(6-(4-metoxifenil)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)etanona Se enfrió 2-bromo-6-(4-metoxifenil)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2 ,3-ft]pirazina (1.5 g, 3.5 mmol, preparados utilizando A de la 3,5-dibromopirazin-2-amina con 1 -etinil-4-metoxibenceno, B y C) en THF (20 mi) a aproximadamente -75°C después se agregó n-BuLi (1.44 mi, 3.45 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de-70°C. Después de aproximadamente 5 min se agregó DMA (1.30 mi, 13.8 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente -65°C. Se agitó la mezcla por aproximadamente 30 min a aproximadamente-75°C después se dejó entibiar lentamente a aproximadamente 0°C. Se agregó AcOH (-0.5 mi) después diluyó la mezcla con agua (40 mi), Na2C03 acuoso saturado (20 mi) y EtOAc (40 mi). Sé separaron las capas después lavó la capa orgánica con salmuera (20 mi), secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea en una columna de sílice de 80 g con 85:15 de DCM/EtOAc como un eluyente para dar 1 -(6-(4-metoxifenil)-5-((2- (tr¡metilsilH)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-U)etanona (1.04 g, 76%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 3.42 min; EM m/z 398 (M + H) + .
Preparación #14: 2-alil-7-etil-6-(4-(2-met¡l-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Se enfrió 2-bromo-7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2 ,3-b]pirazina (0.500 g, 0.964 mmol, Preparación #5) en THF (6 mi) a aproximadamente -75°C después se agregó n-Bul_i (2.4 M en hexanos, 0.482 mi, 1.16 mmol) gota a gota. Después de aproximadamente 10 min se agregó CuCN (0.009 g, 0.010 mmol) seguido por bromuro de alilo (0.250 mi, 2.89 mmol). Se agitó la mezcla a aproximadamente -70°C por aproximadamente 30 min entibió a aproximadamente -40°C se trató la mezcla con aproximadamente 2 mi de NaHC03 acuoso saturado después entibió a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mi) y agua (10 mi). Se separaron las capas y extrajo la capa acuosa con EtOAc (10 mi). Se lavaron los orgánicos con salmuera (10 mi), secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el material en una columna de sílice de 10 g con 9:1 de DCM/EtOAc como un eluyente para dar 2-alil-7-el \-6-(4-(2-mel\\-1,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetHs¡HI)etoxi)metH)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0.323 g, 70%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 3.53 min; EM m/z 480 (M + H) + . Preparación #15: 7-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-3-¡l)-1-metil-6- tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina Se agregó en un matraz 3-bromo-5-metoxi-1 -metil-1 H- indazol (0.18 g, 0.75 mmol, preparados utilizando U del 3-bromo- 5-metoxi-1 H-indazol [Sinova]) y Pd(Ph3P)4 (0.31 g, 0.27 mmol, Strem) en tolueno (6 mi). Se agregó 1,1,1,2,2,2- hexametildistannano (0.318 g, 0.971 mmol) y calentó la solución resultante a aproximadamente 110°C por aproximadamente 1 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, concentró y después purificó en una columna de sílice de 12 g eluyendo con 0 a 30% de EtOAc/heptano para proporcionar 5-metoxi- í-metil-3- (trimetilestanil)-l H-indazol (0.070 g, 29%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 2.59 min; EM m/z 326 (M + H) + .
Etapa B: 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indazol-3-il)-1 -metil-6-tosil- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina Se agregó a un matraz 7-yodo-1 -meti l-6-tos i I- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.090 g, 0.20 mmol, Preparación #1), Pd(Ph3P)4 (0.018 g, 0.016 mmol) y 5-metoxi-1-metil-3-(trimetilestanil)-1 H-indazol (0.071 g, 0.22 mmol) en DMF (3 mi) y calentó la mezcla a aproximadamente 80°C por aproximadamente 17 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y después cargó directamente en una columna de sílice de 12 g y eluyó con 0 a 100% de EtOAc/DCM para proporcionar 7-(5-metoxi- 1 -meti I- 1 H-indazol-3-il)- 1 -met\\-6-tosil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.045 g, 47%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.47 min; EM m/z 487 (M + H) + .
Preparación #16: 3-(3-bromo-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)picolinaldehído Se trató la 3-bromo-1 -(2-metilpiridin-3-il)-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.500 g, 1.03 mmol, preparados utilizando J.1 del Ejemplo #2, Etapa B con ácido 2-metilnicotínico, L.2 con POCI3 y AB) en 1,4-dioxano (20 mi) con Se02 (0.210 g, 1.89 mmol) después se calentó la mezcla a aproximadamente 105°C por aproximadamente 1 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente después se agregó agua (0.6 mi). Se calentó la mezcla a reflujo por aproximadamente 3 días. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente después concentró in vacuo. Se purificó el material utilizando una columna de sílice de 10 g eluyendo con EtOAc. Se combinaron las fracciones impuras y concentraron después se purificó el material utilizando una columna de sílice de 10 g eluyendo con EtOAc. Se combinaron los materiales para dar 3-(3-bromo-6-tosil-6H-imidazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)picolinaldehido (0.355 g, 69%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R, = 3.53 min; EM m/z 480 (M + H) + .
Preparación #17: 4-(2-(1 -metil-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-5-iloxi)etil)morf olina Se enfrió una solución de 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)- 1 -metil-6-tosil-1 ,6-dih¡dropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.22 g, 0.46 mmol, [WO2009/152133, Ejemplo #42]) en DCM (10 mi) a aproximadamente 0°C. Se agregó BBr3 (1.0 M en DCM, 1.39 mi, 1.39 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 16 h. Se enfrió la mezcla a aproximadamente 0°C y agregó MeOH (0.5 mi) gota a gota seguido por una solución de NaHC03 acuoso saturado (6 mi). Se concentró la mezcla in vacuo y dividió el residuo entre EtOAc (2x75 mi) y NaHC03 acuoso saturado (50 mi). Se aisló la capa orgánica y lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mi), salmuera (50 mi), secó sobre Na2S04, filtró, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (12 g columna de gel de sílice, EtOAc/MeOH/Et3N 100:10:0 a 100:10:1) para dar 1 -met \-3-(1 -met\\-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-5-ol (0.21 g, 99%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.10 min; EM m/z 472 (M + H) + .
Etapa B: 4-(2-(1 -metil-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-5-iloxi)etil)morfolina Se calentó una mezcla de 1 -metil-3-(1 -m eti l-6-tos i I- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-ii]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-5-ol (0.21 g, 0.42 mmol), 4-(2-cloroetil)morfolina (0.12 g, 0.78 mmol, Beta Pharm) y Cs2C03 (0.42 g, 1.27 mmol) en DMF (4 mi) a aproximadamente 50°C por aproximadamente 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró la mezcla. Se purificó el filtrado mediante HPLC de fase preparativa (Tabla 2, Método j) para dar 4-(2-(1 -rre\ \-3-(1 -met\\-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3, 4-d]pirrolo[2,3-d]piridin-7-il)-1 H-indol-5-iloxi)etil)morfolina (0.053 g, 21%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.07 min; EM m/z 585 (M + H) + .
Preparación #18: 3-yodo-1 -metil-1 H-indol-5-carboxilato de metilo Se trató el ácido 1 H-indol-5-carboxílico (6.5 g, 40.3 mmol) en DMF (50 mi) con KOH en polvo (4.75 g, 85 mmol) después agitó por aproximadamente 15 min. Se agregó l2 (10.75 g, 42.3 mmol) y agitó la mezcla por aproximadamente 1 h. Se agregó NaH (60% en peso en aceite mineral, 1.94 g, 48.4 mmol), se agitó la mezcla por aproximadamente 15 min después se agregó Mel (2.77 mi, 44.4 mmol). Después de aproximadamente 1 h se agregaron una porción adicional de NaH (60% en peso en aceite mineral, 3.87 g, 97.0 mmol) y Mel (5.6 mi, 89 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 48 h. Se vertió la mezcla en agua (400 mi) después extrajo con EtOAc (3x100 mi). Se lavaron los orgánicos con agua (3x100 mi) después salmuera (100 mi), secaron sobre MgS0 , filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 3-yodo-1-met\\-1 H-indole-5-carboxilato de metilo (13.1 g, 103%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.60 min; EM m/z 316 (M + H) + .
Preparación #19: (7-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de tere-butilo Etapa A: (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de tere-butilo Se cargó un matraz con (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina, clorhidrato (0.400 g, 1.18 mmol, Ejemplo #2, Etapa B), MeCN (5.0 mi), agua (1.0 mi), y Na2C03 (0.375 g, 3.54 mmol). Se agregó a la mezcla Boc20 (0.271 g, 1.24 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 30 min. Se filtró la mezcla y recolectó un sólido de color blanco. Se combinaron el sólido y filtrado y dividieron entre DCM (30 mi) y agua (15 mi). Se aisló la capa orgánica y secó sobre MgS04, filtró, y concentró bajo presión reducida para dar (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-H)metilcarbamato de tere-butilo (0.45 g, 95%): LC/EM (Tabla 2, Método c) R, = 1.51 min; EM m/z 403 (M + H)+.
Etapa B: (5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de ferc-butilo Se trató (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de ferc-butilo (5.08 g, 12.6 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (40 mi) y agua (10 mi) con NaOH (2.02 g, 50.5 mmol) después calentó a aproximadamente 85°C por aproximadamente 75 min. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente después se eliminó más del solvente bajo presión reducida. Se diluyó la mezcla con agua (25 mi) después se agregaron DCM (25 mi) y EtOAc (50 mi). Se separaron las capas después extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x25 mi). Se lavaron los orgánicos con salmuera (15 mi), secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar (5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de tere-butilo (2.45 g, 78%o): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 1.75 min; EM m/z 249 (M + H)+.
Etapa C: (7-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de ferc-butilo Se trató (5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de ferc-butilo (2.45 g, 9.87 mmol) en DMF (50 mi) con NBS (1.76 g, 9.87 mmol) a temperatura ambiente. Después aproximadamente 15 min se eliminaron los solventes bajo presión reducida después se suspendió el material en agua (25 mi). Se agitó la suspensión por aproximadamente 30 min después recolectaron los sólidos mediante filtración y secaron a un peso constante bajo vacío a aproximadamente 70°C para dar (7-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]metilcarbamato de tere-butilo (3.15 g, 98%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 1.99 min; EM m/z 327 (M + H) + .
Etapa D: (7-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de ferc-butilo Se cargó un matraz con NaH (60% en peso en aceite mineral, 0.025 g, 0.64 mmol) en DMF (2.0 mi). Se enfrió la suspensión a aproximadamente 0°C, seguido por la adición de una solución de (7-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de rere-butilo (0.16 g, 0.49 mmol) en DMF (2.0 mi). Se agitó la mezcla a aproximadamente 0°C por aproximadamente 10 min y después a temperatura ambiente por aproximadamente 20 min. Se enfrió la mezcla a aproximadamente 0°C seguido por la adición de una solución de TsCI (0.112 g, 0.587 mmol) en DMF (1.0 mi). Se agitó la mezcla a 0°C por aproximadamente 20 min y entibió a temperatura ambiente y agitó por aproximadamente 1 h. Se agregaron a la mezcla DCM (10 mi) y agua (10 mi). Se aisló la capa orgánica y secó sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida. Se agregaron EtOAc (10 mi) y heptano (10 mi) y después concentró la mezcla bajo presión reducida para dar (7-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metilcarbamato de tere-butilo (0.24 g, 91%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.59 min; EM m/z 481 (M + H)\ Preparación #20: 2-bromo-7-metil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimet¡lsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Se enfrió 2-bromo-7-yodo-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2 ,3-b]pirazina (1.0 g, 1.6 mmol, Preparación #5, Etapa A) en THF (12 mi) a aproximadamente-75°C después se agregó f-BuLi (1.7 M en hexanos, 1.05 mi, 1.79 mmol) manteniendo la temperatura aproximadamente -70 y -75°C. Se agitó la mezcla por aproximadamente 5 min a aproximadamente-75°C. Se agregó t-BuLi adicional (1.7 M en hexanos, 0.286 mi, 0.487 mmol) y agitó la mezcla 15 min adicionales. Se trató la mezcla con Mel (0.461 g, 3.24 mmol) después se elevó la temperatura de la mezcla a aproximadamente 15°C por arriba de aproximadamente 10 min. Se agitó la mezcla a aproximadamente 20°C durante la noche después se agregó NH4CI acuoso saturado (5 mi). Se agitó la mezcla por aproximadamente 15 min a aproximadamente 20°C después dividió el material entre EtOAc (50 mi) y agua (20 mi). Se separaron las capas y después extrajo la capa acuosa con EtOAc (10 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron ¡n vacuo. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea con una columna de gel de sílice de 25 g y eluyó con 0 a 40% de EtOAc/heptano para proporcionar 2-£>romo-7-met¡l-6-('4-('2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenH)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirazina (0.54 g, 66%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt = 2.25 min; EM m/z 504, 506 (M + H) + .
Preparación #21: 2-(azidometil)ciclohexancarboxilato de (frans)-metilo Etapa A: 2-((metilsulfoniloxi)metil)ciclohexancarboxilato de (frans)-metilo Se agregó MsCI (0.543 mi, 6.97 mmol) a un solución de 2-(hidroximetil)ciclohexancarboxilato de metilo (1.0 g, 5.8 mmol, Rieke) en DCM (4 mi) a aproximadamente 0°C. TEA (0.971 mi, 6.97 mmol) después se agregó. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 4 h. Se lavó la mezcla con agua (10 mi) y extrajo con EtOAc (2x10 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 2- ((metilsulfoniloxi)metil)ciclohexancarbox\\aio de (trans)-metWo (1.4 g, 100%). LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.35 min; EM m/z 251 (M + H) + .
Etapa B: 2-(azidometil)ciclohexancarboxilato de(frans)-metilo Se agregó a una solución de 2- ((metilsulfoniloxi)metil)ciclohexancarboxilato de (trans)-m etilo (1.4 g, 5.6 mmol) en DMF (6 ml) NaN 3 (0.730 g, 11.0 mmol). Se calentó la mezcla a aproximadamente 100°C por aproximadamente 3 h. Se diluyó la mezcla con agua (30 ml) y extrajo con EtOAc (2x45 ml). Se lavaron las capas combinadas con NaOH 1N acuoso (1x40 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgS0 , filtró y concentró bajo presión reducida para dar 2-(azidometil)ciclohexancarboxilato de (frans)-metilo (1.1 g, 100%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.69 (d, J = 6.0, 3H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.97-1.73 (m, 5H), 1.46 (dd, J = 12.2, 3.2, 1 H), 1.36-1.05 (m, 3H).
Preparación #22: 2-bromo-7-etil-3-metil-6-(4-(2-met¡l-1 ,3-dioxolan-2-¡l)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Etapa A: 2-bromo-7-yodo-3-metil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Se trató la 2-bromo-3-metil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5H-pirrolo[2,3-b]piraz¡na (10.4 g, 27.7 mmol, preparados utilizando A de la Preparación #4 con etiniltrimetilsilano, Q, A con 2-amino-3,5-dibromo-6-metilpirazina [WO2008/083070, Ejemplo 29, Parte B] y B) en DMF (125 mi) con KOH (1.87 g, 33.3 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla por aproximadamente 10 min y se agregó yodo (7.74 g, 30.5 mmol) por arriba de aproximadamente 15 min en dos porciones iguales. Se agitó la mezcla por aproximadamente 45 min después se agregó NaH (60% en peso en aceite mineral, 1.33 g, 33.3 mmol) en porciones por arriba de aproximadamente 5 min. Se agitó la mezcla por aproximadamente 10 min después se agregó SEMCI (5.17 mi, 29.1 mmol). Se agitó la mezcla por aproximadamente 30 min después se eliminaron los solventes bajo presión reducida. Se dividió el material entre EtOAc (200 mi) y agua (200 mi) que contiene AcOH (3.18 mi, 55.5 mmol). Se separaron las capas y extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x100 mi). Se lavaron los orgánicos con agua (2x100 mi) después salmuera (100 mi). Se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida. Se disolvió el material purificado con una columna de gel de sílice de 80 g y eluyó con 9:1 de heptano/EtOAc para dar 2-bromo-7-yodo-3-rret'\\-6-(4-(2-met\\-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]p¡razina (12.7 g, 73%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt = 1.91 min; EM m/z 630 (M + H) + .
Etapa B: 2-bromo-7-etil-3-metil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazina Se enfrió 2-bromo-7-yodo-3-metil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (12.7 g, 20.2 mmol) en THF (200 mi) a aproximadamente-75°C después se agregó n-BuLi (1.5 M, 14.8 mi, 22.2 mmol) mientras que se mantiene la temperatura interna de la mezcla entre -70 y -75°C. Se agitó la mezcla por aproximadamente 20 min después se trató la mezcla con Mel (6.51 mi, 81 mmol). Se eliminó el baño de enfriamiento y reemplazo con un baño de agua tibia. Se elevó la temperatura de la mezcla a aproximadamente 20°C por arriba de aproximadamente 10 min. Se agitó la mezcla a aproximadamente 20°C por aproximadamente 30 min después se agregó NH4CI acuoso saturado (10 mi). Se agitó la mezcla por aproximadamente 15 min después concentró bajo presión reducida. Se dividió el material entre Et20 (200 mi) y agua (100 mi). Se aisló la capa orgánica y extrajo la capa acuosa con Et20 (50 mi). Se lavaron los orgánicos con agua (50 mi) después salmuera (50 mi), secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el material con una columna de sílice de 80 g y eluyó con 85:15 de heptano/Et20 para dar 2-bromo-7-eti\-3-rr\et \-6-(4-(2-rr\et \-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H- irrolo[213-d]pirazina (6.83 g, 64%): LC/EM (Tabla 2, Método g) R, = 2.17 min; EM m/z 532 (M + H) + .
Preparación #23: 7-bromo-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina-8-carbonitrilo Se cargó a un frasco de reacción de microondas de 10 mi con 1 -metí l-6-tosi 1-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina-8-carbonitrilo (0.011 g, 0.30 mmol, preparados utilizando el Método General AK de la Preparación #1, Etapa D con NBS, Método General AE), NBS (0.012 g, 0.66 mmol) y DMF (2 mi). Se calentó la suspensión en un microondas a aproximadamente 150°C por aproximadamente 30 min (250 psi presión máxima, 2 min de gradiente, 300 vatios máximos). Se agregó NBS adicional (134 mg, 0.754 mmol) y agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 2 h. Se agregó a la mezcla de reacción agua (4 mi) y recolectó el sólido mediante filtración y lavó con agua (5 mi). Se secó el sólido en un horno al vacío a aproximadamente 70°C por aproximadamente 40 min para dar 7-b rom o- 1 -metil- 1 , 6-dihidrop i razólo [3, 4-d]pirrolo[2, 3-b]piridina-8-carbonitrilo (0.036 g, 43%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.25 min; EM m/z: 276 (M + H) + .
Preparación #24: 2-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1 ,2-fl]pirrolo[2,3-e]pirazina Etapa A: 6-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-i l)-5-(( 2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilcarbamato de íerc-butilo Se agregó en un matraz Pd2(dba)3 (0.094 g, 0.10 mmol) y di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-M)fosf¡na (0.087 g, 0.21 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi). Se calentó la mezcla a aproximadamente 80°C por aproximadamente 10 min. 2-bromo-6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0.500 g, 1.03 mmol, Preparación #C.1), carbamato de rere-butilo (0.180 g, 1.54 mmol) y NaOf-Bu (0.148 g, 1.54 mmol) después se agregó y continuó el calentamiento por aproximadamente 45 min. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y diluyó con EtOAc (20 mi), lavó con agua (15 mi) y secó sobre MgS04. Se filtró la mezcla y concentró in vacuo y purificó mediante una columna de sílice de 12 g eluyendo con 0 a 30% de EtOAc/DCM para proporcionar 6-(5-metoxi-1 -rre\ \-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimet¡lsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]p¡razin-2-ilcarbamato de tere-butilo (0.224 g, 42%): LC/EM (Tabla 2, Método g ) Rt = 1.99 min; EM m/z 524 (M + H) + .
Etapa B: 6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-amina En un matraz se agregó 6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilcarbamato de ferc-butilo (0.200 g, 0.382 mmol) y TFA (0.088 mi, 1.15 mmol) en DCM (1 mi). Se agitó la mezcla por aproximadamente 2 h a aproximadamente 30°C. Se agregó TFA adicional (0.100 mi, 1.29 mmol) y agitó la mezcla a aproximadamente 40°C durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc (10 mi) y lavó con Na2C03 acuoso saturado (5 mi) y secó sobre MgS04, filtró y concentró in vacuo. Se purificó el material mediante una columna de sílice de 4 g eluyendo con 10 a 100% de EtOAc/DCM para proporcionar 6-(5-metox¡-1-mel\\-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-amina (0.065 g, 40%): LC/EM (Tabla 2, c) Rt = 1.62 min; EM m/z 424 (M + H) + .
Etapa C: 2-(5-metoxi-1 -meti 1-1 H-i ndol-3-i I )-3-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-ejpirazina Se agregó en un matraz redondo 6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetMsM¡l)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b)]p¡raz¡n-2-amina (0.065 g, 0.15 mmol) y 2-cloroacetaldehído (-50% en peso de solución en agua, 0.030 mi, 0.23 mmol) en EtOH (2 mi) y calentó mezcla a aproximadamente 80°C por aproximadamente 45 min. Se concentró la mezcla bajo presión reducida para dar 2-(5-metox¡-1-me \-1 H-indol-3-il)-3-((2-(trimetils¡lil)etoxi)metH)-3H- imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.065 g, 95%): LC/EM (Tabla 2, b) Rt = 1.79 min; EM m/z 448 (M + H) + .
Preparación #25: 1 -(4-(1 -etil-3H-dipirrolo[1 ,2-a:2',3'-e]pirazin-2-il)fenil)etanona Etapa A: 3-(7-et¡ l-6-(4-(2-metil-1 ,3-d ioxolan-2-i I )fenil)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)propan- 1,2-diol Se trató 2-alil-7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0.323 g, 0.673 mmol, Preparación #14) en acetona (9 mi) y agua (1 mi) con NMO (0.083 g, 0.707 mmol) y 2.5% en peso de Os04 en í-BuOH (0.42 mi, 0.034 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 1.5 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y después purificó el material utilizando una columna de sílice de 10 g con 95:5 de DCM/MeOH como un eluyente para dar 3-(7-e{\\-6-(4-(2-met\\-1 ,3-clioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]p¡razin-2-il)propan- 1,2-diol (0.21 g, 61%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 2.55 min; EM m/z 514 (M + H) + .
Etapa B: 1 -etil-2-(4-(2-metil-1 ,3-d ioxolan-2-i l)feni I )-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-dipirrolo[1 ,2-a:2',3'-e]pirazina Se trató 3-(7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)propan-1 ,2-diol (0.21 g, 0.41 mmol) y PPh3 (0.225 g, 0.858 mmol) en DCM (10 mi) con CBr4 (0.285 g, 0.858 mmol) después agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 7 h. Se agregó TEA (0.344 mi, 2.47 mmol) y agitó la mezcla por aproximadamente 20 min. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y después purificó utilizando una columna de sílice de 10 g eluyendo con EtOAc para dar 1-el\\-2-(4-(2-met\\-1,3-d¡oxolan-2-il)fenil)-3-((2-(trimet¡lsilil)etoxi)metil)-3H-dipirrolo[1 , 2-a:2', 3'-e]pirazina (0.194 g, 99%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R, = 3.21 min; EM m/z 478 (M + H) + .
Etapa C: 1 -(4-(1 -etil-3H-d ipi rrolo[1 , 2-a : 2' ,3'-e] pi razi n-2-il)fenil)etanona Se disolvió 1 -etil-2-(4-(2 -metí 1-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-dipirrolo[1 ,2-a:2',3'-e]pirazina (0.194 g, 0.406 mmol) en acetona (6 mi) después trató con HCI acuoso concentrado (36% en peso, 0.170 mi, 2.08 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida y después trató el material con DCM (3 mi) y TFA (1.5 mi, 19 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por aproximadamente 15 min después evaporaron los solventes bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en 1,4-dioxano (4 mi) después trató con NH4OH acuoso concentrado (26% en peso, 2 mi, 13.87 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min después entibió a aproximadamente 50°C por aproximadamente 15 min. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y eliminaron los solventes bajo presión reducida. Se trató el material con agua (15 mi) después agitó por aproximadamente 5 min a temperatura ambiente. Se recolectaron los sólidos mediante filtración después secaron bajo vacío a aproximadamente 60°C a un peso constante para dar 1-(4-(1-et\\-3H-dipirrolo[1 ,2-a:2',3'-e]pirazin-2-il)fenil)etanona (0.074 g, 60%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R, = 2.37 min; EM m/z 304 (M+H)\ Preparación #26: 4-(4-yodo-2-metilfenil)morfolina Se cargó un matraz con 4-yodo-2-metilanilina (2.0 g, 8.6 mmol), éter de 2,2'-dicloroetilo (2.45 g, 17.2 mmol), NH4Br (8.28 g, 25 mmol), y una solución acuosa de NaOH (42% en peso, 4.10 g, 42.9 mmol). La mezcla se se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla reacción a temperatura ambiente y diluyó con EtOAc (20 mi). Se separó la capa orgánica, y extrajo la capa acuosa con EtOAc (20 mi). Se lavaron las capas combinadas con agua (20 mi), secaron sobre MgS04 y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el material en gel de sílice eluyendo con 10:1 de hexano/EtOAc para dar 4-(4-yodo-2-met \fenil)morfolina (1.3 g, 50%): H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 3.84-3.82 (m, 4 H), 2.88-2.85 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H).
Preparación #27: 1 -(4-(8-metil-3H-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)etanona Etapa A: 6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-i l)fenil)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilcarbamato de ferc-butilo Se combinaron acetato de paladio(ll) (0.027 g, 0.12 mmol), ácido fenilborónico (0.030 g, 0.25 mmol), y X-Phos (0.122 g, 0.257 mmol) en un frasco y purgado con N2. Se transfirió 1,4-dioxano desgasificado (2.9 mi) en vía una cánula. La mezcla se dejó agitar por aproximadamente 1 h a temperatura ambiente. Esta mezcla después se transfirió mediante una cánula en alcohol rere-amílico desgasificado (11.5 mi). La mezcla después se transfirió a una mezcla desgasificada de ferc-butilcarbamato de sólidos (0.955 g, 8.16 mmol), K2C03 (1.69 g, 12.2 mmol), y 2-bromo-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (2.0 g, 4.1 mmol, preparados utilizando A de la Preparación #4 con etiniltrimetilsilano, Q, A con 3,5-dibromopirazin-2-amina y B). La mezcla después se calentó a aproximadamente 95°C por aproximadamente 18 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y agregó EtOAc (~25 mi). Se filtró la mezcla para eliminar los sólidos y lavó la almohadilla de filtro con EtOAc (25 mi). Se eliminaron los solventes bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea (120 g de columna Silicycle™) eluyendo con 10-40% de EtOAc/heptano para dar 6-^4-^2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetHsHil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il-carbamato de tere-butilo (1.44 g, 67%): LC/EM (Tabla 2, Método h) Rt = 2.03 min.; EM m/z: 527 (M + H)\ Etapa B: 6-(4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-M)fenil)-5-((2- (trimet¡lsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2- metilalil)carbamato de ferc-butilo Se combinaron 6-(4-(2-met¡l-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]piraz¡n-2-ilcarbamato de ferc-butilo (0.50 g, 0.95 mmol) y Cs2C03 (1.55 g, 4.75 mmol) en DMF (19 mi). Se agregó 3-bromo-2-metilpropeno (0.191 mi, 1.90 mmol) y calentó la mezcla a aproximadamente 65°C por aproximadamente 3 h. Se agregaron EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) y separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con 5% de LiCI acuoso (3x15 mi) y salmuera (15 mi), secó sobre Na2S04, filtró, y concentró in vacuo para dar 6-(4-(2-me{\\-1 , 3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-¡l(2-met \ali¡)carbamato de tere-butilo (0.584 g, 106%): LC/EM (Tabla 2, Método h) Rt = 2.43 min.¡ EM m/z: 581 (M + H) + . Etapa C: 6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il(2-oxopropil)carbamato de ferc-butilo Se combinaron 6-(4-(2-metil-1 ,3-d¡oxolan-2-il)fenil)-5-((2-(tr¡metilsil¡l)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]piraz¡n-2-il(2-met¡lalil)carbamato de ferc-butilo (0.55 g, 0.95 mmol) y Nal04 (0.194 mi, 3.79 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (14.0 mi) y agua (4.9 mi). Se agregó a la mezcla de Os04 (2.5% en peso en f-BuOH, 0.475 mi, 0.038 mmol) y agitó la mezcla por aproximadamente 6 h a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc (50 mi) y agua (30 mi) y separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (20 mi). Se lavaron las capas combinadas con salmuera (10 mi), secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea (40 g gel de sílice Redi-Sep™) eluyendo con 50-100% de EtOAc/heptano. Se agregó la mezcla a Nal0 (0.194 mi, 3.79 mmol), acetona (14.0 mi) y agua (4.9 mi). Se agregó a la mezcla de Os04 (2.5t% en peso en í-BuOH, 0.475 mi, 0.038 mmol) y agitó la mezcla por aproximadamente 3 h a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc (50 mi) y agua (30 mi) y separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con salmuera (10 mi), secó sobre MgS04, filtró, y concentró in vacuo para dar 6-(4-(2-met \-1 , 3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-il(2-oxopropil)carbamato de tere-butilo (0.473 g, 86%): LC/EM (Tabla 2, Método h) R, = 2.05 min.; EM m/z: 583 (M + H)+.
Etapa D: 1 -(4-(8-metil-3H-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-2-il)fenil)etanona 6-(4-(2-metil-1 ,3-d¡oxolan-2-il)fenil)-5-((2-tr¡metilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il(2-oxopropil)carbamato de tere-butilo (0.425 g, 0.729 mmol) se agitó en TFA (4.0 mi, 52 mmol). A la mezcla se agregó TFAA (4 mi, 28.3 mmol) y la reacción se agitó durante aproximadamente 20 h a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron bajo vacío y 1,4-dioxano (12 mi) se agregó junto con NH4OH concentrado (8 mi). La mezcla se agitó durante aproximadamente 3 h. El sólido resultante se recolectó por filtración al vacío lavado con agua y se secó bajo vacío a aproximadamente 50°C en presencia de P205 en un peso constante proporcionando 1 -(4-(8-metil-3H-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-2-il)fenil)etanona (0.121 g, 57%): LC/EM (tabla 2, método h) Rt, = 1.06 min.; EM m/z: 291 (M + H)+.
Preparación # 28: 3-(4-(6-tosil-6H-imidazo[ ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-3-il)fenoxi)pirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo A una mezcla de 4-(6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3- e]pirazina-3-il)fenol (0.1 g, 0.247 mmol), preparados usando AF de la preparación # AE.1 con (4-terc-butoxifenil)bromuro de magnesio [Nuevo], AG, J.3 con formato de etilo y L.2 con POCI3) y PPh3 (0.10 g, 0.40 mmol) en THF (1 mi) se agregó DIAD (0.077 mi, 0.40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente aproximadamente 20 min y 3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo (0.058 g, 0.31 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 h y la mezcla se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (25 g) eluyendo con un gradiente de 40 a 90% EtOAc/DCM para producir 3-(4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2, 3-e]pirazina-3-il)fenoxi)pirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo (0.14 g, 100%): LC/EM (tabla 2, método c) R, = 1.51 min; EM m/z 574 (M + H)+.
Preparación # 29: 1 -metil-4-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazina Etapa A: 1 -metil-4-o-tolilpiperazina A una solución de 1 -o-tolilpiperadina (3.0 g, 17 mmol) en MeOH (100 m) se agregó paraformaldehído (3.3 g, 19 mmol), AcOH (0.3 mi) y MgS04 (4.08 g, 34 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h a temperatura ambiente y después se agregó NaBEL (1.3 g, 34 mmol). La mezcla se calentó aproximadamente a 100°C durante aproximadamente 16 h.
Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtro se lavó con MeOH (5x20 ml_). Después el líquido filtrado se concentró en vacío para proporcionar 1-metil-4-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)piperazina, (3.0 g, 93%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.17 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.95 - 2.93 (m, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3 H).
Etapa B: 1 -(4-lodo-2-metilfenil)-4-metilpiperazina A una mezcla de b¡s(p¡ridina)iodonio tetrafluoroborato (2.15 g, 5.78 mmol) y DCM (50 mi) a temperatura ambiente se agregó 1-metil-4-o-tolilpiperazina (1.00 g, 5.26 mmol). Una solución de ácido trifluorometanosulfónico (1 mi, 11 mmol) en DCM (25 mi) se agregó durante aproximadamente 3 minutos a temperatura ambiente. La mezcla después se trató con Na acuoso saturado Na2S203 (30 mi), extraído con DCM (2x50 mi), lavado con salmuera, secado en Na2S0 , filtrado y concentrado en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/petróleo éter: 20% - 100%) para proporcionar 1-(4-iodo-2-metilfen¡l)-4-metilpiperazina, (0.40 g, 24%).
Etapa C: 1 -metil-4-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡ 1-1 , 3, 2-dioxaborol-2-il)fenil)piperazina Una solución de 1 -(4-iodo-2-metilfenil)-4-metilpiperazina (2-2.0 g, 6.3 mmol), KOAc (1.86 g, 18.4 mmol), bis(pinacolato)diboron (1.9 g, 7.6 mmol), y complejo 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll) dicloruro DCM (0.20 g, 0.25 mmol) en tolueno (40 mi) se purgaron con N2, después se calentaron a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 16 h. Después la mezcla se filtró, lavó con EtOAc (40 mi) y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo; 20% - 100%) para proporcionar 1 - metil-4-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 -3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazina (1.07 g, 54%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 2.99 - 2.97 (m, 4 H), 2.59 (s, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.26 (s, 12 H).
Preparación # 30. Preparación de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol Etapa A: 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol Referencia para la formación de 4-litiobromobenceno: Organometallics, 2009, 28, 4406-4415, 1 -bromo-4-iodobenceno (0.65 g, 2.3 mmol, Lancaster) se agitó en pentano (7 mi) y después n-BuLi (1.6 M en hexano, 1.4 mi, 2.3 mmol) se agregaron gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h. Un precipitado blanco se formó y el precipitado se dejo estabilizar. El pentano se eliminó por pipeta. La mezcla se diluyó con pentano (7 mi) respaldando el volumen original. La mezcla después se agregó a una solución de 3-oxetanona (0.315 g, 4.37 mmol) en THF (7 mi) que se enfrío en un baño de hielo. La mezcla después se dejó venir a temperatura ambiente y agitó durante aproximadamente 2 h. La mezcla se enfrío rápidamente por la adición de NH4CI saturado (10 ml) y dejó agitar durante la noche. EtOAc (15 mi) se agregó y las capas se separaron. La capa acuosa después se extrajo con EtOAc (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), secaron en MgS04, filtraron, y concentraron en vacío. El sólido se purificó por cromatografía de columna instantánea (columna 40 g Silicycle™) eluyendo con 20-50% EtOAc/heptano. El sólido se recristalizó disolviendo en una mezcla de heptano y DCM y concentrándose bajo presión reducida hasta que un precipitado se había formado. El sólido se recolectó por filtración y lavó con heptano (10 mi) para proporcionar 3-(4-bromofenil)oxetan-3-ol (0.333 g, 63%): 1H RMN (400 MHz, DMSO)57.65 - 7,43 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 50.6, 6.8, 4H).
Etapa B. 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol 3-(4-bromofenil)oxetan-3-ol (0.333 g, 1.45 mmol), bis(pinacolato)diboron (0.406 g, 1.60 mmol), y KOAc (0.428 g, 4.36 mmol) se combinaron en DMF (3.6 mi). La mezcla se desgasificó por nitrógeno burbujeante directamente en la mezcla durante aproximadamente 10 min. El complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)dicloruro de dicloro me ta no (0.059 g, 0.073 mmol) se agregó, la desgasificación fue continúa durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla se calentó a 80 °C durante 4h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y EtOAc (25 mi) y agua (15 mi) se agregaron. La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% acuoso de LiCI (3 x 15 mi) y salmuera (10 mi), secó en MgS04, filtró, y concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (25 g columna Silicycle ) eluyendo con 50-100% EtOAc/heptano para proporcionar 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol (0.265 g, 66%): H RMN (400 MHz, DMSO)6 7.69 (d, J = 8.3, 2H), 7.61 (d, J = 8.3, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.8, 2H), 4.62 (d, J = 6.8, 2H), 1.28 (s, 12H).
Procedimiento General A: Reacción de sonogashira de un alquino terminal con un arilo o haluro de heteroarilo Una mezcla de un haluro de arilo (preferiblemente 1.0 equivalente) un solvente orgánico o mezcla de solventes (tal como THF, MeCN, DMF, Et20 o 1,4-dioxano, preferiblemente THF), un alquino terminal (0.67 a 1.5 equivalentes, preferiblemente 0.9 a 1.2 equiv), un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, preferiblemente Pd(PPh3)2CI2; 0.01 a 1.0 equivalente, preferiblemente 0.025 a 0.10 equivalente), cobre(l) yoduro (0.01 a 1.0 equivalente, preferiblemente 0.045 a 0.10 equivalente) y una base (tal como TEA, DIEA, K2C03, CS2C03 o dietilamina, preferiblemente TEA, 1.0 a 5.0 equivalentes, preferiblemente 1.5 a 4.5 equivalentes) se agitan de aproximadamente -10 a 90°C (preferiblemente aproximadamente de 15 a 80°C) durante aproximadamente 5 minutos a 24 h (preferiblemente aproximadamente de 30 minutos a 2 h). La mezcla se enfrío a temperatura ambiente. La mezcla se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través de un medio (tal como gel de sílice Celite®) que se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, eOH, EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o la solución pueden dividirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o las soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrado y concentrado en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Ilustración del Procedimiento General A Preparación # A.1: 5-bromo-3-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etinil)pirazina-2-amina A un matraz de fondo redondo se agregó 4-eti n i I - 1 -metil-1 H-pirazol (8.5 g, 80 mmol, Preparación # Q.1), 3.5-dibromopirazina-2-amina (16.8 g, 66.4 mmol), THF (166 mi), PdCI2(PPh3)2 (2.33 g, 3.32 mmol), cobre(l) yoduro (0.633 g, 3.32 mmol) y TEA (27.8 mi, 199 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 1 h. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron lejos y aclararon con THF (50 mi). El filtrado se dividió con agua (300 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (400 mi). La capa orgánica se secó con MgS0 anhidro, filtró y concentró en vacío. El residuo se trituró con EtOH (100 mi) y el material sólido se recolectó por filtración. El licor madre se purificó por cromatografía instantánea (300 g de columna de gel de sílice, heptano/EtOAc 10:1 a 0:1) para proporcionar 5-bromo-3-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)pirazina-2-amina (15.2 g, 82%): LC/EM (tabla 2, método c) Rt = 1.40 min; EM m/z 278 (M + H) + .
Procedimiento General B: Formación de un 5H-pirrolo[2,3-b]pirazinaa de un 3-alquinilpirazina-2-amina A un frasco que contiene un alquino en un solvente (tal como NMP, DMF, DMA, preferiblemente DMF o NMP) se agrega una base (tal como NaH, KOt-Bu, NaOH , KOH, NaOt-Bu, preferiblemente NaH o KOt-Bu; 0.9 a 5.0 equivalentes, preferiblemente 0.9 a 2.0 equivalentes) en porciones o todos a la vez. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos a 24 h (preferiblemente aproximadamente de 45 minutos a 3 h) a aproximadamente -10°C a 45°C (preferiblemente aproximadamente de 0 a 30°C). Opcionalmente, se agrega más base (0.1 a 1.0 equivalente, preferiblemente 0.1 a 0.3 equivalente) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min a 12 h (preferiblemente aproximadamente de 1 a 3 h) a aproximadamente -10°C a 45°C (preferiblemente aproximadamente de 0 a 30°C). La mezcla puede opcionalmente enfriarse rápidamente con ácido acuoso (tal como AcOH acuoso o HCI acuoso, preferiblemente AcOH acuoso) y agitada durante aproximadamente 5 a 30 minutos (preferiblemente aproximadamente de 10 a 15 minutos). La mezcla después se diluye con agua y el sólido es recolectado por filtración de vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través de un medio (tales como gel de sílice o Celite®) el cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución se pueden dividir opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General B Preparación # B.1: 2-bromo-6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina A un matraz de fondo redondo se agregó 5-bromo-3-((5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)etinil)pirazina-2-amina (11.1 g, 30.9 mmol) preparado usando el Procedimiento General A del etiniltrimetilsilano con 3,5-dibromopirazina-2-amina, Q, A con 3-¡odo-5-metoxi-1 -metil-1 H-indol (Preparación # 11, Etapa A), NMP (100 mi) y KOt-Bu (6.94 g, 61.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos y después se calentó a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 1.25 h. La mezcla se enfrío a aproximadamente 0°C y después se diluyó con agua (550 mi). El sólido se recolectó por filtración y lavó con agua (100 mi). El material se secó bajo vacío a aproximadamente 65°C durante la noche para proporcionar el 2-bromo-6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (6.61 g; 60%): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 2.47 min; EM m/z 357 (M + H) + .
Procedimiento General C: Formación de un anillo heteroaromático protegido N-SEM A una solución de un anillo heteroaromático (1 equivalente) a aproximadamente -10 a 25°C (preferiblemente aproximadamente 0°C) en un solvente orgánico (tal como THF, 1 ,4-dioxano o DMF, preferiblemente DMF) se agregó una base (tal como NaH, CS2C03 o KOH, preferiblemente NaH; 1 a 3 equivalente, preferiblemente 1.2 equivalente). La mezcla se agitó durante aproximadamente de 1 a 60 min (preferiblemente aproximadamente de 15 min a 1 h) en aproximadamente -10 a 25°C (preferiblemente aproximadamente 0°C). SEMCI (1 a 3 equivalente, preferiblemente 1.5 equivalentes) después se agrega a la mezcla. La mezcla se agita en aproximadamente 0 a 25°C (preferiblemente aproximadamente 20°C) durante aproximadamente 5 min a 24 h (preferiblemente aproximadamente de 15 min a 1 h). La mezcla después se vierte opcionalmente lentamente en agua de hielo y se agita para proporcionar una suspensión. Los sólidos son recolectados por filtración y secados opcionalmente para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto final. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) el cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o las soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH , KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtró y concentró en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General C Preparación # C.1: 2-bromo-6-(5-metoxi-l-metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina 2-bromo-6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0.500 g, 1.40 mmol; Preparación # B.1) en DMF (15 mi) se enfriaron a aproximadamente 0°C y después se trataron con 60% en peso de NaH (0.112 g, 2.80 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 0°C seguidos por la adición de SEMCI (0.372 mi, 2.10 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos después se concentró bajo presión reducida y purificó en una columna de gel de sílice de 40 g eluyendo con DCM para proporcionar 2-bromo-6-(5-metoxi-1 -metí 1-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-bjpirazina (0.61 g, 89%): LC/EM (tabla 2, método b) Rt = 3.88 min; EM m/z 487 (M + H) + .
Procedimiento General D: Reacción suzuki de un ácido borónico o boronato con un arilo o un haluro de heteroarilo A una mezcla de haluro de arilo (1 equivalente) en una mezcla solvente (tal como 1 ,4-dioxano/agua, EtOH/agua, MeCN/agua, o EtOH/1 ,4-dioxano/agua) o un solo sistema solvente (tal como DMF) se agrega un ácido borónico o éster, (1 a 2 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 1.5 equivalentes), un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd2dba3, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf)-CH2CI2 o SiliaCat DPP-Pd®, preferiblemente Pd(PPh3)4 o PdCI2(PPh3)2, SiliaCat DPP-Pd®; 0.02 a 1.0 equivalente, preferiblemente 0.04 a 0.07) y una base (tal como Na2C03, Cs2C03, CsF K3P04, NaOt-Bu, KOt-Bu, KOAc, preferiblemente Na2C03 o Cs2C03; 1 a 5 equivalentes, preferiblemente 2 a 3 equivalentes). Opcionalmente, cobre(l) yoduro (0.05 a 0.15 equivalente, preferiblemente 0.09 a 0.11 equivalente) puede agregarse a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 60 a 120°C (preferiblemente de aproximadamente 80 a 100°C) durante aproximadamente 1 a 24 h (preferiblemente aproximadamente de 2 a 5 h) en un baño de aceite, o calentado opcionalmente en una microonda a aproximadamente 100 a 200°C durante aproximadamente 5 minutos a 2 h. El catalizador se retiró opcionalmente por filtración. La mezcla se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto final. Alternativamente, la mezcla de reacción se filtra opcionalmente a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) el cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4C1) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o las soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S0 anhidro), filtrarse y concentrarse opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General D Preparación # D.1: 5-metoxi-3-(1 -metil-6-tos¡l-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -carboxilato Un matraz se cargó con 7-¡odo-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dih¡dropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.80 g, 1.76 mmol, preparación #1), 5-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-l-carboxilato de tere-butilo (0.792 g, 2.12 mmol, preparado usando H de 3-bromo-5-metox¡-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo (SynChem) con 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano), Cs2C03 (1.44 g, 4.42 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.074 g, 0.106 mmol), agua (2.6 mi) y 1,4-dioxano (8.0 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 2 h y después se enfrío a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (60 mi) y lavó con agua (30 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 20% EtOAc/DCM para producir 5-metoxi-3-(1-metil-6-tosil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo, (1.01 g, 100%): LC/EM (tabla 2, método c) Rt = 1.71 min; EM m/z 572 (M + H) + .
Tabla D.1. Ejemplos preparados de 7-iodo-1 -metil-1 ,6- dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]pirid¡na (Preparados usando el Procedimiento General N de 7-iodo-1-metil-6-tosil- 1,6 dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina [Preparación #1] con NaOH) con un ácido borónico o boronato usando Procedimiento General D Tabla D2. Ejemplos preparados de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)propan-2-ol (Preparación # H.1) con un haluro de arilo utilizando el Procedimiento General D.
Tabla D.3: Ejemplos preparados de 2-(4-(1 -bromo-6H- imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-3-il)fenil)propan-2-ol (preparado usando el Procedimiento General N de 2-(4-(1- bromo-6-tosil-6H-im¡dazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-3- il)fenil)propan-2-ol [Preparación # Al.1 con NaOH ]) usando el Procedimiento General D Procedimiento General E: Oxidación de Lemieux-Johnson de un alqueno a un aldehido A una solución de un alqueno (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF o 1,4-dioxano, preferiblemente 1,4-dioxano) se agrega Os04 (0.02 a 0.1 equivalente, preferiblemente 0.04 equivalente) y Nal04 (2 a 10 equivalentes, preferiblemente 4 equivalentes). Se agrega agua (10 a 30 equivalentes, preferiblemente 16 equivalentes) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 20 h (preferiblemente aproximadamente de 1 a 5 h). La mezcla se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) que se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, ácido acético o NH CI) y/o las soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHCC, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o las soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrarse y concentrarse en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Ilustración del Procedimiento General E Preparación # E.1: Ácido 3-(2-formil-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-6-il)benzoico Ácido (E)-3-(2-estiril-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-6-il)benzoico (0.940 g, 1.99 mmol; preparado usando D de la Preparación # V.1 con ácido (E)-estirilborónico), Os04 (2.5 % en peso en t-BuOH, 1.00 mi, 0.080 mmol) y Nal04 (1.71 g, 7.97 mmol) se agregó a una mezcla agitada de 1,4-dioxano (10 mi) y agua (2 mi) a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 4.5 h la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y extrajo con EtOAc (40 mi). La capa orgánica se secó en MgS04 anhidro y concentró bajo presión reducida para proporcionar Ácido 3-(2-formil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pir rolo [2, 3-b]pirazina-6-il) benzoico (0.792 g, 100%): LC/EM (tabla 2, método c) Rt = 1.45 minutos; EM m/z 398 (M + H) + .
Procedimiento General F: Reducción de un aldehido o cetona a un alcohol Un agente de reducción (o tal como NaBH(OAc)3, NaBH4, NaBH3CN preferiblemente tal como NaBH4; 1.0 a 2.0 equivalentes, preferiblemente 1.0 equivalentes) se agrega a una solución de un aldehido o cetona (1 equivalente) en un solvente orgánico o mezcla de solventes orgánicos (tal como THF, 1,4-dioxano o EtOH, preferiblemente una mezcla de 1,4-dioxano y EtOH) de aproximadamente 0 a 30°C (preferiblemente a aproximadamente 25 °C). La reacción se agita durante aproximadamente 5 min a 48 h (preferiblemente aproximadamente de 1 a 16 h) de aproximadamente 0 a 30°C (preferiblemente aproximadamente 25 °C). La mezcla se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) el cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, ácido acético o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o las soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrado y concentrado en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Ilustración del Procedimiento General F Preparación # F.1: (6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metanol 6-(5- me toxi-l- metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsil il)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazinaa-2-carbaldehído (5.03 g, 11.5 mmol, preparado usando D de la Preparación # C.1. con ácido (E) estirilborónico y E) en 1,4-dioxano (65 mi) y EtOH (13 mi) se trató con NaBH4 (0.436 g, 11.5 mmol) después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, después el residuo se repartió entre EtOAc (125 mi) y NaHC03 acuoso saturado (100 mi). Las capas se separaron, después la capa acuosa se extrajo con EtOAc (75 mi). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera (50 mi) después se secaron con MgS04 anhidro, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El material se purificó por cromatografía instantánea en alúmina neutral con 8:2 DCM/EtOAc después 7:3 DCM/EtOAc después finalmente EtOAc para proporcionar (6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metanol (3.19 g, 63%): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 2.76 min; EM m/z 439 (M + H) + .
Procedimiento General G: Conversión de un alcohol de alquilo a un azida de alquilo A una solución de un alcohol de alquilo (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM, THF, ET20 o 1,4-dioxano, preferiblemente DCM) se agrega un agente de esterilización (tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente cloruro de tionilo; 1 a 2 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 1.5 equivalente). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos a 4 h (preferiblemente aproximadamente de 5 minutos a 2 h). La mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en DMF y se trata con un azida (tal como NaN3, LiN3 o azida de nicotinoilo, preferiblemente NaN3; 1 a 4 equivalentes, preferiblemente 2 a 3 equivalentes) durante aproximadamente 1 a 48 h (preferiblemente aproximadamente de 2 a 24 h). La mezcla se filtra opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN , DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH 4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General G Preparación # G.1: 2-(azidametil)-6-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Un matraz se cargó con (6-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-metanol (4.00 g, 9.12 mmol, Preparación # F.1), DCM (90 mi) y cloruro de tionilo (0.732 mi, 10.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 minutos y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (90 mi) y trató con NaN3 (1.48 g, 22.8 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (150 mi). La suspensión se extrajo con EtOAc (3x125 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 2-(azidometil)-6-(5-metoxi-1-metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirrolo[2,3-]pirazina (4.23 g, 100%): LC/EM (tabla 2, método b) Rt, = 3.16 minutos; EM m/z 464 (M + H) + .
Procedimiento General H: Conversión de un haluro de arilo o heteroarilo a un boronato de arilo o heteroarilo o ácido borónico de heteroarilo Un ácido borónico o boronato podría prepararse por cualquiera de los dos métodos más abajo.
Método 1 : Un matraz se carga con un haluro de heteroarilo o arilo (1 equivalente), y un borano o diborano (tal como 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano o bis(pincaolato)diborono; 1 a 4 equivalente, preferiblemente 1 a 2 equivalente), una base (tal como KOAc, Na2C03 o CsC03, preferiblemente KOAc, 1 a 6 equivalente, preferiblemente 1 a 3 equivalente), un catalizador de paladio (tal como PdCI2(dppf), 0.02-1 equivalente, preferiblemente 0.03 a 0.08 equivalente) y un solvente orgánico (tal como THF, 1 ,4-dioxano, DMSO o DCM , preferiblemente 1,4-dioxano o DMSO). La mezcla se calienta de aproximadamente 60 a 110°C (preferiblemente aproximadamente de 80 a 105°C) durante aproximadamente 1 a 48 h (preferiblemente aproximadamente de 2 a 10 ). La mezcla se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. La mezcla de reacción se filtra opcionalmente a través del medio (tales como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o las soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Método 2: El haluro de heteroarilo o arilo (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF, 1,4-dioxano o ET20, preferiblemente THF) se enfría de aproximadamente -65°C a -75 °C. A la mezcla se agrega lentamente n-BuLi (1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes). Después de aproximadamente 30 a 45 minutos, se agrega un borato (tal como trimetilborato, trietilborato, tributilborato y triisopropilborato, preferiblemente trietilborato; 1 a 4 equivalente, preferiblemente 2 a 3 equivalente). La mezcla después se deja agitar durante aproximadamente 1 a 5 h y se deja opcionalmente a temperatura ambiente. La mezcla se concentra opcionalmente en vacío. La mezcla se trata opcionalmente con una solución acuosa de HCI (1 a 6 N) y se extrae con un solvente orgánico conveniente (tal como DCM, EtOAc o ET20, preferiblemente EtOAc). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrarse y concentrarse en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General H Preparación # H.1: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol Un matraz se cargó con 2-(4-bromofenil)propan-2-ol (5.00 g, 23.3 mmol, preparado de acuerdo con Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 662), bis(pinacolato)diborono (6.49 g, 25.6 mmol), KOAc (6.84 g, 69.7 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0.949 g, 1.16 mmol) y DMSO (155 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 4 h. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre salmuera (400 mi) y EtOAc (100 mi). La capa orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de EtOAc (2x50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera (5x100 mi), MgS04 anhidro y concentraron en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice con un gradiente de 0 a 100% EtOAc/hexano para proporcionar 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (2.76 g, 45%): 1H RMN (d-DMSO)ó 7.80 (s J = 8, 2H), 7.50 (s, J = 8, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.34 (s, 12H).
Procedimiento General I: Reducción de un azida de alquilo a una alquilamina Método 1 : Una fosfina (tal como trifenilfosfina, tributilfosfina o tri-terc-butilfosfina, preferiblemente trifenilfosfina; 1.0 a 1.05 equivalente, preferiblemente 1.0 equivalente) y agua (3 a 13 equivalentes, preferiblemente 8 equivalentes) se agregan a una solución de un azida de alquilo (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF) a aproximadamente 25°C. La mezcla se calentó a aproximadamente 60 a 75°C (preferiblemente aproximadamente 65°C) durante aproximadamente 45 minutos a 16 h (preferiblemente aproximadamente 4 h).. La mezcla se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtró opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacio para proporcionar el compuesto marcado.
Método 2: A un azida (preferiblemente 1 equivalente) en un solvente orgánico tal como EtOH, MeOH, EtOAc o THF (preferiblemente MeOH) se agrega un catalizador tal como 20% en peso de hidróxido de paladio en carbón o 10% en peso de paladio en carbón (preferiblemente 10% en peso de paladio en 0.05 a 0.5 eq., preferiblemente 0.1 a 0.3 equivalente). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente bajo de hidrógeno (1 presión de atmósfera) durante aproximadamente 1 a 48 h, preferiblemente aproximadamente de 4 a 16 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de un cojín de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General I Preparación # 1.1: (6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pir rolo [2,3- b] pira zina-2-il)metanamina 2-(azidometil)-6-(5-metoxi-1 - metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (4.23 g, 9.12 mmol, Preparación # G.1) en THF (100 mi) se trató con trifenilfosfina (2.39 g, 9.12 mmol) y agua (1.4 mi, 78 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. El material se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice con 98:2 después 9:1 DCM/MeOH que contenía 2.5% de vol de una solución de 37% de NH4OH acuoso para proporcionar (6-(5-metoxi-1 -metí 1-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metanomina (2.32 g, 58%): LC/EM (tabla 2, método a) R, = 2.30 minutos; EM m/z 438 (M + H) + .
Procedimiento General J.1: Formación de una amida desde una amina y un ácido carboxílico o sal de carboxilato A un matraz se agrega sin ningún orden particular, un ácido carboxílico o sal de carboxilato (1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 1.5 equivalentes) una amina (1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 a 1.5 equivalentes), un solvente orgánico (tal como DCM, DCE, THF, o 1,4-dioxano, preferiblemente DCM), un reactivo de acoplamiento de péptido (tal como BOP-CI, IBCF, HATU, DCI o EDOHCI, preferiblemente HATU; 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes), una base (tal como TEA, DIEA, piridina o DIEA, preferiblemente DIEA; 1 a 20 equivalentes, preferiblemente 1 a 5 equivalentes) y opcionalmente HOBt (0 a 5 equivalentes, preferiblemente 0 a 1 equivalente). La mezcla después se agita de aproximadamente 10 a 60°C (preferiblemente aproximadamente de 25 a 50°C) durante aproximadamente 15 minutos a 48 h (preferiblemente aproximadamente de 15 minutos a 12 h). La mezcla se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. La mezcla se filtra opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o la solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y se puede lavar opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o las soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03> Na2C03, NaOH, KOH o NH OH) y/o las soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General J.1 Preparación # J.1.1: 3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-N-(2-morfolinetil)benzamida Un matraz se cargó con ácido 3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihid ro pi ra zolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piri din -7 -il) benzoico (0.10 g, 0.22 mmol, preparados usando D de la preparación #1 con ácido 3-boronobenzoico), DIEA (0.039 mi, 0.224 mmol), HATU (0.085 g, 0.224 mmol) y DMF (3 mi). La mezcla se agitó a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 30 minutos. A la mezcla se agregó 2-morfolinoetanamina (0.038 mi, 0.291 mmol). La mezcla se dejo agitar a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 2 h. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (10 mi) y lavó con agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice con un gradiente de elución de 0 a 7.5% MeOH/DCM para proporcionar 3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-N-(2-morfolinetil)benzamida (0.123 g, 98%): LC/E (tabla 2, método c) R, = 1.20 minutos; EM m/z 559 (M + H)+.
Tabla J.1.1 Ejemplos preparados de (3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)metanamina [ejemplo # T.3.1.1] con un ácido carboxílico usando el Procedimiento General J.1 Tabla J.1.2 Ejemplos preparados de ácido 3-(4-metoxifenil)- 6H-imidazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-1 -carboxilico [ejemplo # AN.1.2] con una amina usando el procedimiento general J.1 Tabla J.1.3: Ejemplos preparados de 4-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3e]pirazina-3-il)fenil)piperidin-4-ol [ ejemplo # P.3.2.3 ] con un ácido carboxílico usando el procedimiento general J.1 Tabla J.1.4: Ejemplos preparados de Ácido 1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-6-carboxílico (ejemplo # AN.1.4) con una amina usando el procedimiento general J.1 Tabla J.1.5: Ejemplos preparados de ácido 7-(4-acetilfenil)-6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-1 -carboxílico (preparado usando A de 2-(4-iodofenil)-2-metil-1 ,3-dioxolano [Preparación # 4] con etiniltrimetilsilano, Q, A con 3,5-dibromopirazina-2- amina, B, C, D con ácido (E)-estirilborónico, E, F, G, I, J.2 con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo, L.1 con mercuri(ll) acetato, W, M y V.1) con una amina usando J.1 Tabla J.1.6: Ejemplos preparados desde ácido 2-cloro-4-(1-metil-6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)benzoico (preparado utilizando D de 3-bromo-1 metil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina [Prepracion #AB.1] con ácido 3-cloro-4-metoxicarbonil)fenilborónico [Bloques combinados] y AN) con una amina utilizando J.1 Tabla J.1.7 Ejemplos preparados de ácido 2-metoxi-5-(1-metil-6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-3-il)benzoico (preparado usando AC del ácido 3-carboxi-4-metoxifenilborónico [Frontier] y ácido 2-metoxi-5-(1- metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e)pirazina-3-il)benzoico [Preparación # AB.1]) con una amina usando el Procedimiento General J.1 Tabla J.1.8 Ejemplos preparados de ácido 1 -metil-3-(1 -metil- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indole- 5-carboxílico (ejemplo # AN.1.1) con una amina utilizando el Procedimiento General J.1 Procedimiento General J.2: Formación de una amida desde una amina y un cloruro del ácido o anhídrido del ácido A una solución de una amina (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM, THF, ET20 o 1,4-dioxano, preferiblemente THF) se agrega una base (tal como TEA, DIEA o piridina; 1 a 2 equivalentes, preferiblemente 1 a 1.5 equivalente) y un cloruro del ácido o un anhídrido del ácido (1 a 2 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 1.5 equivalente). La mezcla se deja agitar en aproximadamente 10 a 60°C (preferiblemente aproximadamente 25 a 50°C) durante aproximadamente 5 min a 12 h (preferiblemente aproximadamente de 5 min a 3 h). La mezcla se neutraliza opcionalmente con AcOH. La mezcla se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. La mezcla se filtró opcionalmente a través del medio (tales como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o la solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como gS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General J.2 Preparación # J.2.1: N-((6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metil)acetamida (6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metanamina (0.185 g, 0.423 mmol, Preparación # 1.1) en THF (5 mi) se trató con piridina (0.044 mi, 0.55 mmol) y AC20 mi (0.044 mi, 0.46 mmol). Después de aproximadamente 5 minutos la mezcla se trató con AcOH (0.024 mi, 0.42 mmol), diluida con EtOAc (20 mi) y después lavada con agua (15 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó en MgS04 anhidro, filtró y evaporó bajo presión reducida para proporcionar N-((6-(5-metoxi-1 -1 H-i ndo l-3-i l)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metil)acetamida (0.207 g, 102%, crudo): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 2.63 minutos; EM m/z 480 (M + H) + .
Tabla J 2.1 Ejemplos preparados de Ac20 o AcCI y una amina usando el Procedimiento General Tabla J.2.2: Ejemplos preparados de cloruro de 1 -metil-3-(1 - metí 1-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H- indol-5-carbonilo (preparado usando el Procedimiento General AO de ácido 1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3 b] pi r i d i ?-7-i I ) -1 H-indol-5-carboxílico [ejemplo # AN.1]) con una amina usando el Procedimiento General J.2 Tabla J.2.3: Ejemplos preparados de cloruro de 2-(2-(1 -metil- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-pirrol-1 -il)acetilo (Preparación # A0.1) con una amina usando el Procedimiento General J.3: Formación de un formamida de una amina y de un formato o ortoformato Una amina (1 equivalente) se disuelve en un formato o un ortoformato (1 a 300 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 50 equivalentes) y una base (tal como TEA, DIPEA, piridina, 2,6-lutidina, preferiblemente DIPEA; 0.5 a 3 equivalente, preferiblemente aproximadamente 1.3 equivalente) se agrega opcionalmente. La mezcla se calienta de aproximadamente 20 a 90°C (preferiblemente aproximadamente 60°C) durante aproximadamente 0.5 a 17 h (preferiblemente aproximadamente de 3 h). La mezcla se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través del medio (tales como gel de sílice o Celite®) el cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o la solución pueden repartirse opcionalmente entre el agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, ácido acético o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Ilustración del Procedimiento General J.3 Preparación # J.3.1: (4-metoxifenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metanamina clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metanamina (4.00 g, 11.8 mmol, ejemplo # 2, etapa B) se suspendieron en formato de etilo (50 mi, 610 mmol) y después DIPEA (3.09 mi, 17.7 mmol) se agregó. La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C. Después de aproximadamente 3 h la mezcla se enfrío a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material se trituró con agua (75 mi) y los sólidos recolectados por filtración y lavados con agua adicional (50 mi). El material se secó bajo vacío a aproximadamente 60°C para proporcionar (4-metoxifenil)-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metanamina (3.66 g, 94%): LC/E (tabla 2, método a) Rt = 1.80 min; EM m/z 331 (M + H) + .
Procedimiento General K: Formación de una sulfamida desde una amina y un cloruro de sulfonilo A un matraz se agrega una amina (1.0 equivalente), un solvente orgánico (tal como DCM o DMF, preferiblemente DMF), una base (tal como TEA, DIEA, NaHC03, NaH, KOt-Bu o NaOt-Bu, preferiblemente TEa o DIEA; 1.0 a 5.0 equivalente, preferiblemente 1.0 a 3.0 equivalente) y un cloruro de sulfonilo (0.9 a 2.0 equivalente, preferiblemente 1.0 a 1.25 equivalente). La mezcla se agitó de aproximadamente 0 a 80°C (preferiblemente aproximadamente de 15 a 25°C) durante aproximadamente 5 minutos a 12 h (preferiblemente aproximadamente de 5 minutos a 1 h). La mezcla puede concentrarse opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtró opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH, o EtOH) y después se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo como el compuesto marcado. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o las soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03> Na2C03l NaOH , KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2 S04 anhidro), filtrada y concentrada opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General K Ejemplo # K.1: N-(3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]pirid¡n-7-il)bencil)metanosulfonamida A un matraz se agregó (3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3, 4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)metanamina (0.075 g, 0.27 mmol, ejemplo # T.3.1), DMF (2.7 mi), DIEA (0.118 mi, 0.676 mmol) y MsCI (0.025 mi, 0.325 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla se purificó directamente por cromatografía instantánea (25 g columna de gel de sílice, DCM/MeOH 1:0 a 10:1 con 2% 2.0 M NH3 en EtOH). El sólido se secó bajo presión reducida a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1 h para proporcionar N - (3- (1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2, 3-b]piridin-7-il)bencil)metansulfonamida (0.057 g, 58%): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 1.84 min; EM m/z 356 (M + H) + . Cl50 de Sky = B.
Tabla K.1 Ejemplos preparados de cloruro de ciclopropilsulfonilo [Matriz] con una amina usando el Procedimiento General K Procedimiento General L.1: Ciclización para formar un 6H- ¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina de un N-((5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2-il)metil)amida con el reactivo Lawesson y una sal mercúrica.
A un matraz se agrega un N-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- il)metil)amida (1.0 equivalente), un solvente (tal como 1,4- dioxano o THF, preferiblemente 1.4-dioxano) y el reactivo de Lawesson (0.4 a 2 equivalentes, preferiblemente 0.5 a 1.0 equivalentes). La mezcla se calienta de aproximadamente 15 a 90°C (preferiblemente de aproximadamente 50 a 85°C) durante aproximadamente de 15 minutos a 24 h (preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 3 h). Opcionalmente, el reactivo Lawesson adicional (0.2 a 1.0 equivalente, preferiblemente de 0.4 a 0.8 equivalente) puede agregarse y la mezcla agitada aproximadamente durante 15 minutos a 6 h (preferiblemente aproximadamente de 30 min a 2 h) de aproximadamente 15 a 90 °C (preferiblemente aproximadamente de 50 a 90°C). La mezcla se filtra opcionalmente a temperatura ambiente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un intermediario. El intermediario o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacío para proporcionar un intermediario. El intermediario resultante se agrega a un frasco junto con un solvente orgánico (tal como 1,4-dioxano o THF, preferiblemente 1,4-dioxano). A la mezcla se agrega una sal de mercurio (tal como acetato de mercurio(ll) o trifluoroacetato de mercurio(l I), preferiblemente trifluoroacetato de mercurio(ll) o ambos; 0.8 a 1.2 equivalente, preferiblemente 1.0 a 1.1 equivalente). La mezcla se agita en aproximadamente de 15 a 90°C (preferiblemente aproximadamente de 50 a 85°C) durante aproximadamente 5 min a 24 h (preferiblemente aproximadamente de 15 min a 12 h). Opcionalmente, puede agregarse la sal de mercurio adicional (0.1 a 1.0 equivalente, preferiblemente 1.0 equivalente) y la mezcla se agita aproximadamente de 15 min a 6 h (preferiblemente aproximadamente de 15 min a 2 h). La mezcla se filtra opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH, EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado como residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH , KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S0 anhidro), filtrada y concentrada opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General L.1 Ejemplo # L.1.1: 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(trifluorometil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina A un matraz de fondo redondo se agregó 2 ,2,2-trifluoro-N-((6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5H-pirrolo[2 ,3-b]pirazina-2-il)metil)acetamida (0.086 g, 0.213 mmol, preparados usando J.1 de la preparación #1.1 con anhídrido trifluoroacético y M con TBAF), 1,4-dioxano (5 mi) y el reactivo Lawesson (0.052 g, 0.128 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 90 minutos. Más del reactivo Lawesson (0.052 g, 0.128 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a aproximadamente 85 °C durante aproximadamente 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y agitó durante la noche. A la mezcla se agregó acetato de mercurio(ll) (0.075 g, 0.235 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), secó con MgS04 anhidro, filtró y concentró en vacío para proporcionar un residuo. El residuo se agregó a un frasco de fondo redondo y se agregó 1,4-dioxano (5 mi) y trifluoroacetato de mercurio(ll) (0.122 g, 0.286 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi), filtró a través de Celite® y concentró en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (40% columna de gel de sílice, DCM/MeOH 1:0 a 10:1) para proporcionar un sólido. El material se purificó nuevamente por cromatografía instantánea (120 g columna de gel de sílice, heptano/EtOAc 1:0 a 0:1) para proporcionar un sólido. El sólido se purificó por HPLC de fase preparatoria inversa (tabla 2, método e) para proporcionar fracciones con el producto. Las fracciones se combinaron y extrajeron con EtOAc (50 mi). El orgánico se lavó con agua (50 mi), secó con MgS04 anhidro, filtró y concentró en vacío. El sólido se secó bajo presión reducida a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 16 h para proporcionar el compuesto de título (0.007 g, 7%): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 2.41 minutos; EM m/z 386 (M + H) + . Cl50 de Syk = B.
Tabla L.1.1 Ejemplos preparados de un 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metil)amida usando el Procedimiento General L Procedimiento General L.2: Ciclización para formar un 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina de un N-((5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il)metil)amida con condiciones ácidas anhidras A una solución de una amida (1 a 3 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como 1,4-dioxano, DCE, THF o DCM, preferiblemente DCE) se agrega un ácido (tal como POCI3, TFAA, TFA, SOCI2l o PC15, preferiblemente POCI3; 1 a 30 equivalentes, preferiblemente 3 a 15 equivalentes). La mezcla se calienta en aproximadamente 25 a 120°C (preferiblemente aproximadamente de 60 a 100°C) durante aproximadamente 0.5 a 16 h (preferiblemente aproximadamente de 1 a 8 h). La mezcla puede concentrarse opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtró opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH, EtOH) y después se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo como el compuesto de la blanco. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre el agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHCC, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtró y concentró en vacío para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General L.2 Preparación # L.2.1: 6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina N-((5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-il) metí l)formam ida (3.66 g, 11.1 mmol, preparado usando J.3 del ejemplo # 2, Etapa C con formato de etilo) se suspendió en DCE (80 mi) después se agregó POCI3 (1.08 mi, 11.6 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 90 minutos y después se enfrío a temperatura ambiente. La mezcla se trató con aproximadamente 50 mi de NaHC03 acuoso saturado y después se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (40 mi). Los orgánicos combinados se secaron en MgS04, filtraron y evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (3.46 g, 100%): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 1.97 min; EM m/z 313 (M + H)+.
Procedimiento General M: Eliminación de un grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido con N-SEM Cualquiera de los dos procedimientos siguientes puede utilizarse: 1. A una solución de un anillo heteroaromático protegido con N-SEM (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DMF, 1,4-dioxano, o DCM, preferiblemente DCM) se agregó TFA (5 a 50 equivalentes, preferiblemente 30 equivalentes) y la reacción se agitó a aproximadamente 0 a 50°C (preferiblemente aproximadamente de 15 a 25°C) durante aproximadamente 1 a 48 h (preferiblemente aproximadamente de 4 a 16 h). Alternativamente, puede agregarse TFA adicional (5 a 20 equivalentes, preferiblemente 10 equivalentes). La mezcla se concentró bajo presión reducida después el material se disuelve en un solvente orgánico (tal como MeOH, EtOH, THF o 1,4-dioxano, preferiblemente MeOH o 1,4-dioxano), se agregó una base acuosa (tal como etilendiamina o NH4OH, preferiblemente NH4OH) y la mezcla se calentó de aproximadamente 30 a 100°C (preferiblemente aproximadamente de 50 a 80°C) durante aproximadamente 0.5 a 10 h (preferiblemente aproximadamente de 1 a 5 h). 2. A una solución de un anillo heteroaromático protegido con N-SEM (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DMF, 1,4-dioxano, o DCM, preferiblemente DCM) se agregó TFA (1 a 10 equivalentes, preferiblemente 4 equivalentes) seguido por etilendiamina (5 a 40 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 30 equivalentes) y la mezcla se agitó de aproximadamente 30 a 110°C (preferiblemente aproximadamente de 90°C) durante aproximadamente 1 a 20 h (preferiblemente aproximadamente 2 h). Opcionalmente, puede agregarse TBAF adicional (1 a 10 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes) y la mezcla se agitó de aproximadamente 30 a 110°C (preferiblemente aproximadamente 90°C) durante aproximadamente 1 a 20 h (preferiblemente aproximadamente 2 h).
Para cualquier método, el compuesto marcado puede aislarse opcionalmente enfriando la mezcla y filtrando el precipitado. Alternativamente, la mezcla se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o las soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03l NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrarse y concentrarse en vacío para proporcionar el compuesto marcado. Ilustración del Procedimiento General M Ejemplo # M.1: 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina A una mezcla de 7-(5-metoxí-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-3-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.245 g, 0.461 mmol; preparado usando J.1 de la preparación #1.1 con ácido tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico [Acella], y L.1 con trifluoroacetato de mercurio(ll)) en DCM (5 mi) se agregó TFA (0.887 mi, 11.5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 h, la mezcla se concentró en vacío. El material se disolvió en MeOH (5 mi) y después trató con 30% de una solución acuosa de NH4OH (1.79 mi, 13.8 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1 h después se enfrío con agua a temperatura ambiente. Se agregó (10 mi) de agua y los sólidos se recolectaron por filtración después se lavaron con agua (10 mi). El material se secó en un horno al vacío a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 16 h para proporcionar 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-ind ol-3-il)- 1 - (tetrahidro-2H-piran-3-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.072 g, 39%): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 2.16 min; EM m/z 402 (M + H) + . Cl50 de Syk = A.
Tabla M.1 Ejemplos preparados de un anillo heteroaromático protegido con N-SEM con TFA seguido por NH4OH usando el Procedimiento General M Tabla M.2 Ejemplos preparados de un anillo heteroaromático protegido con N-SEM con TBAF utilizando el Procedimiento General M Procedimiento General N: Eliminación de un grupo de protección de tosil de un anillo heteroaromático protegido con N-tosilo A una solución de un anillo heteroaromático de N-tosilo (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como 1,4-dioxano o MeOH, preferiblemente MeOH) se agrega una solución acuosa de una base (tal como 1 a 6 N; NaOH o KOH; 4 a 20 equivalentes, preferiblemente 2 a 15 equivalentes). La mezcla después se calienta d aproximadamente 60 a 110°C (preferiblemente aproximadamente de 70 a 95°C) en un baño de aceite durante aproximadamente 1 a 48 h (preferiblemente aproximadamente de 2 a 16 h) o calentada en un microondas a aproximadamente 120 °C durante aproximadamente 20 min (250 psi de presión máxima, 2 tiempo de rampa, 300 vatios máximos). La mezcla se concentró opcionalmente en vacío para proporcionar el compuesto marcado. La mezcla se filtró opcionalmente directamente o a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se aclara con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente en vacío para proporcionar un residuo. El residuo o solución pueden repartirse opcionalmente entre el agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede lavarse opcionalmente sin ningún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 o Na2S04 anhidro), filtrada y concentrada en vacio para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Procedimiento General N Ejemplo # N.1: 2-(3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d] pirrólo [2,3- b]piridin -7 -i I )f en i I ) -N -( 2-(4-metilpipe ra zin-1 -il)etil)acetamida Un tubo de reacción de microonda se cargó con 2-(3-(1-metil-6-tosil-1, 6-dihidropi razólo [3, -d]pirrolo[2, 3-b]piridin-7-il)fenil)-N-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)acetamida (0.05 g, 0.085 mmol, preparados usando D de la Preparación #1 con ácido 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético [Frontier] y J.1 con clorhidrato 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etanamina [Anichem]) y MeOH (3 mi). A la mezcla se agregó una solución acuosa de NaOH (5 N, 0.17 mi, 0,854 mmol). El tubo de reacción se selló y calentó en un microonda a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 20 minutos (250 psi de presión máxima, 2 min tiempo de rampa, 300 vatios máximo). La mezcla se filtró, concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía de gel de sílice con un gradiente de elución de 0 a 10% MeOH/DCM para proporcionar el compuesto de título (0.007 g, 19%): LC/EM (tabla 2, método a) Rt, = 1.58 min.; EM m/z 432 (M + H) + . Cl50 de Syk = C.
Table N.1. Ejemplos preparados de un anillo de heteroarilo protegido con N-tosilo con NaOH usando el Procedimiento General N.
Tabla N.2 Ejemplos preparados de un anillos de heteroarilo protegido con N-tosilo con KOH usando el Procedimiento General N Procedimiento General O: Reacción de una 2-bromo-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina con una hidracina A un matraz se agrega, sin algún orden particular, una 2- bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (1.0 de equivalente), un solvente orgánico (tal como 1 ,4-dioxano), y una hidracina (0.9 a 10.0 de equivalente, preferiblemente 1.5 de equivalente). Opcionalmente, se puede agregar un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2 o alternativamente Pd2dba3 y un ligando (tal como X-phos de tere-butilo (relación de 1:2), X-Phos (relación de 1:2) o xantfos (relación de 1:2)), preferiblemente Pd2dba3 más un ligando (tal como X-Phos de tere-butilo (relación de 1:2); 0.01 a 1.0 de equivalente, preferiblemente 0.10 de equivalente) y una base (tal como KOt-Bu, NaOt-Bu, Cs2C03, preferiblemente NaOt-Bu o KOt-Bu; 1.0 a 2.0 de equivalente, preferiblemente 1.5 de equivalente). La mezcla se calienta a aproximadamente 40 a 150°C (de preferencia aproximadamente 80°C) térmicamente o en un reactor de microondas durante aproximadamente 5 minutos a 24 h (de preferencia aproximadamente 1 a 4 h). La mezcla se filtra opcionalmente a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) que se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, EtOH) y después se concentra opcionalmente in vacuo para proporcionar los compuestos objetivo como un residuo. El residuo o la solución se pueden dividir opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y se puede lavar opcionalmente, sin algún orden particular, con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHCC, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o las soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 anhidro o Na2S0 ), filtrar y concentrar in vacuo para proporcionar el compuesto objetivo.
Ilustración del procedimiento general O Preparación #0.1: 2-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)hidrazinacarboxilato un matraz se agregó estaba Pd2dba3 (0.309 g, 0.338 mmol), X-Phos de terc-butilo (0.287 g, 0.676 mmol) y 1,4-dioxano (25 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente de 10 minutos y entonces se agregaron 2 bromo-6-(1 - metil-1 H-pi ra zol -4 -il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (1.38 g, mmol 3.38, preparada al uar B de la preparación #A.1 y C), hidrazinacarboxilato de terc-butilo (0.670 g, 5.07 mmol) y NaOt-Bu (0.487 g, 5.07 mmol) entonces y la mezcla se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1 h. La mezcla se enfrió, filtró a través de Celite® y la almohadilla filtrante se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo entonces purificó por cromatografía instantánea (elución de columna de sílice de 40 g con 0 a 100% de EtOAc/DCM para proporcionar 2-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)hidrazinacarboxilato de terc-butilo (0.510 g, 33%): LC/EM (tabla 2, método c) Rt = 1.59 minutos; EM m/z 460 (M + H)+.
Procedimiento general P.1: Eliminación del grupo Boc de un anillo heteroaromático protegido con N-Boc A una solución de un anillo heteroaromático protegido con N-Boc (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM, 1,4-dioxano, o MeOH, preferiblemente 1,4-dioxano) se agrega un ácido (tal como TFA o HCI, preferiblemente TFA; 2 a 35 equivalentes, preferiblemente 20 a 30 equivalentes). La reacción se agitó a aproximadamente 0°C a 100°C (preferiblemente de aproximadamente 20 a 60) durante aproximadamente de 1 a 24 h (preferiblemente de aproximadamente 1 a 6 h). Opcionalmente, ácido adicional (2 a 35 equivalentes, preferiblemente 20 a 25 equivalentes) se puede agregar y la mezcla agitar a aproximadamente 0°C a 100°C (preferiblemente de aproximadamente 20 a 60°C) durante aproximadamente 1 a 24 ti (preferiblemente de aproximadamente 1 a 6 h). Si un sólido está presente en la mezcla, la mezcla se puede filtrar y el sólido lavar opcionalmente con un solvente orgánico tal como 1,4-dioxano o ET20. El sólido resultante entonces se seca opcionalmente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla se puede concentrar opcionalmente in vacuo para proporcionar el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) que se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente in vacuo para proporcionar un residuo. El residuo o solución se puede dividir opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y se puede lavar opcionalmente, sin algún orden particular, con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 anhidro o Na2S04), filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto objetivo.
Ilustración del procedimiento general P.1 Preparación #P.1.1: 7-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2.3-b]piridina 5-metoxi-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1H-indol-1-carboxilato de te re- bu ti lo (1.75 g, 3.06 mmol; Preparación #D.1) en DCM (30 mi) se trató con TFA (5.9 mi, 77 mmol) y después agitó a ta. Después de aproximadamente 3 h, la mezcla se concentró y diluyó con agua (50 mi). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 25 mi) entonces los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtró y entonces concentró bajo presión reducida. El material se purificó por cromatografía instantánea en 80 g de gel de sílice al usar 8:2 de DCM/EtOAc como eluyente para proporcionar 7-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-metil-6-tosil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (1.11 g, 77%): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 2.34 min; EM m/z 472 (M + H) + .
Procedimiento General P.2: Eliminación de un grupo Boc de una hidracina protegida con N-Boc A un matraz se agrega una hidracina protegida con Boc (1.0 equivalente), un solvente orgánico (tal como DCM, DCE, THF, 1,4-dioxano, o MeOH; preferiblemente DCM o 1,4-dioxano) y un ácido (tal como HCI, TFA, H2S04, HBr o TsOH, preferiblemente HCI; 1.0 a 5.0 equivalentes, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 80°C (preferiblemente de aproximadamente 50 a 70°C) durante aproximadamente 5 minutos a 24 h (preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a 1 h). La mezcla se filtró opcionalmente a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) que se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, EtOH) y después se concentró opcionalmente in vacuo para proporcionar un residuo. El residuo o solución se puede dividir opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y se puede lavar opcionalmente con agua, y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI), y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS04 anhidro o Na2S04), filtrase y concentrarse in vacuo para proporcionar el compuesto objetivo.
Ilustración del procedimiento general Preparación #P.2.1: 2-hidrazinil-6-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-6]pirazina A un matraz se agregó 2-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-((2-trimetilsilil)etoxi) metí l)-5 H-pi rrolo[2,3-b]pi razin-2-il)hidracinacarboxilato de tere-butilo (0.152 g, 0.331 mmol, Preparación #0.1), HCI (4.0 M en 1,4-dioxano, 0.827 mi, 3.31 mmol) y 1,4-dioxano (5 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1 h entonces agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mi), lavó con NaHC03 saturado acuoso, secó sobre MgS04 anhidro y concentrado in vacuo para proporcionar 2-hidrazinil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0.100 g, 84%): LC/EM (tabla 2, método c) Rt = 1.43 min; EM m/z 360 (M + H) + .
Procedimiento general P.3. Eliminación de un grupo Boc de una amina protegida con N-Boc.
Al matraz se agrega una amina protegida con N-Boc (1.0 equivalente), un solvente orgánico (tal como DCM, DCE, THF, 1,4-dioxano, o MeOH; preferiblemente DCM o 1,4-dioxano) y un ácido (tal como HCI, TFA, H2S04, HBr, o TsOH; preferiblemente TFA o HCI, 1.0 a 5.0 equivalentes; preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes). La mezcla se agita a aproximadamente 0 a 80°C (preferiblemente 50 a 70°C) durante aproximadamente 5 minutos a 24 h (preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a 1 h). La mezcla se filtra opcionalmente para recolectar el intermediario sólido. Alternativamente, la mezcla de reacción se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) que se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, ACN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente in vacuo para proporcionar el intermediario. El intermediario o solución se puede dividir opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET20 o DCM). La capa orgánica se aisla y opcionalmente se puede lavar con agua, y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI), y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI o Na2S03). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS0 o Na2S04), filtrar y concentrar in vacuo para proporcionar el compuesto objetivo.
Ilustración del procedimiento general P.3 Preparación #P.3.1: 2-(4-(1 -((1 R,3S)-3-aminociclopentil)-6-tosil-6H-imidazo(1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol, ácido clorhídrico A un matraz se agregó (1 S,3R)-3-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentilcarbamato de tere-butilo (0.48 g, 0.76 mmol; preparado usando J.1 del ejemplo #2, etapa B con ácido (1R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentancarboxílico [PepTech], L.1 con trifluoroacetato de mercurio(ll), AB y D con la preparación #H.1), 1,4-dioxano (7.6 ml) y HCI (4.0 M en 1,4-dioxano, 1.9 ml, 7.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con ET20 (20 ml). El sólido se recolectó por filtración, lavó con ET20 (10 ml) y secó bajo presión reducida a aproximadamente 60°C durante la noche para proporcionar 2-(4-(1-((1R,3S)-3-aminociclopentil)-6-tosil-6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol, ácido clorhídrico (0.39 g, 91% de producción): LC/EM (tabla 2, método a) Rt = 3.06 min; E m/z 574 (M + H) + .
Tabla P.3.1. Ejemplos preparados a partir de una amina protegida con N-Boc al usar el procedimiento general P.3 Procedimiento General Q: Eliminación de un grupo TMS de un alquino protegido con TMS A un matraz que contiene un alquino protegido con TMS (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como 1.4- dioxano, MeOH o EtOH, preferiblemente MeOH) se agrega una base (tal como K2C03, DBU o NaC03, preferiblemente DBU o K2C03; 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes). La mezcla se agita a aproximadamente 0 a 100°C (preferiblemente de aproximadamente de 10 a 30°C) durante aproximadamente 1 a 48 h (preferiblemente de aproximadamente 1 a 8 h). La mezcla se concentra opcionalmente in vacuo para proporcionar el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) que se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, ET20, MeOH, o EtOH) y después se concentra opcionalmente in vacuo para proporcionar un residuo. El residuo o solución se puede dividir opcionalmente entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, ET2O o DCM). La capa orgánica se aisla y se puede lavar opcionalmente, sin algún orden particular, con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHCO3, Na2C03, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2SO3 o Na2S203). La solución orgánica después puede secarse opcionalmente con un agente de secado (tal como MgS0 anhidro o Na2S04), filtrarse y concentrarse in vacuo para proporcionar el compuesto marcado.
Ilustración del Método General Q Preparación #Q.1: 4-Eti n i 1-1 -metil-1 H-pirazol En un matraz se agregó 1 -metil-4-((trimetilsilil)etinil)-1 H-pirazol (4.20 g, 23.5 mmol preparado utilizando A de etiniltrimetilsilano con 4-yodo-1 -metil-1 H-pirazol), K2C03 (6.51 g, 47.1 mmol) y MeOH (50 mi). La mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora. La mezcla se concentro bajo presión reducida para obtener 4-eti n i I- 1 -metil-1 H-pirazol (2.01 g, 80%); 1H RMN (DMSO) d ppm 7.70-7.48 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
Método General R.1. Formación de 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4][triazol[4,3-a]pirazina de 2-hidrazinil-5H-p¡rrolo[2,3-b]pirazina utilizando un aldehido A un matraz se agregó 2-hidrazinil-5/-/-pirrolo[2,3-ó]pirazina (1.0 equivalente), un solvente orgánico (tal como DCM, DCE, THF, 1,4-dioxano o MeOH; preferiblemente DCM) y un aldehido (1.0 a 20 equivalentes, preferiblemente 5 equivalentes) La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 80°C (preferiblemente aproximadamente 10 a 30°C) por aproximadamente 5 min a 12 horas (preferiblemente 1 a 2 h). La mezcla se filtra opcionalmente a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y posteriormente opcionalmente se concentra en vacío para obtener un intermedio como residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener un intermedio. El intermedio después se agregó al matraz seguido por la adición de un solvente orgánico (tal como DCM, MeOH o DMF; preferiblemente DMF) y un agente oxidante (tal como diacetato yodobenceno o cloruro de cobre (II), preferiblemente cloruro de cobre (II); 1.0 a 5.0 equivalentes, preferiblemente 1.0 a 2.0 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 100°C (preferiblemente 80 a 90°C) por aproximadamente 15 minutos a 24 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 5 horas). La mezcla opcionalmente se diluye con agua y el sólido es recolectado por filtración en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla puede opcionalmente ser particionada entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM).
La capa orgánica es aislada y se puede opcionalmente lavar sin alguna orden en particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). Una vez lavada, la solución orgánica se puede opcionalmente secar con un agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General R Preparación # R.1.1: 1 -metil-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina A un matraz se agregó 2-hidrazinil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-((2-(trimetilsilil)metil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0.100 g, 0.278 mmol, Preparación # P.2.1) y acetaldehído (0.079 mi, 1.3 mmol) en DCM (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 90 minutos. La mezcla se concentró en vacío para obtener un residuo. El residuo se transfirió a un matraz y se agregó cloruro de cobre (II) (0.075 g, 0.56 mmol) en DMF (3 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 90°C por aproximadamente 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada (50 mi) y el sólido se recolecto por filtración. El sólido se llevó a DCM/MeOH y los sólidos insolubles se recolectaron por filtración mientras los licores madre se purificaron por cromatografía instantánea (25 g de columna de gel de sílice, DCM/EtOAc/MeOH 1:0:0 a 0:1:0 a 9:0:1) para obtener un sólido. Los sólidos se combinaron para obtener 1 -metilo-7-(7-metilo-7 H-pirazol-4-il)-6-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2, 3-e][1,2, 4]triazol[4, 3-ajpirazina (0.04 g, 37%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.48 min; EM m/z 384 (M + H) + .
Método General R.2: Formación de 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirazina de 2-hidrazinil-5H-pirrolo[2,3-£>]pirazina utilizando un ortoéster A un matraz se agregó 2-hidrazinil-5H-pirrolo[2,3-/?]pirazina (1.0 equivalente), un ortoéster (tal como ortoformiato trietilo u ortoformiato trimetilo, preferiblemente ortoformiato trietilo, 1 a 50 equivalentes, preferiblemente 10 equivalentes) y opcionalmente un solvente orgánico (tal como DCM, DCE, THF, 1,4-dioxano o MeOH; preferiblemente DCM). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 110°C (preferiblemente aproximadamente 90 a 100°C) por aproximadamente 5 minutos a 48 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 24 horas). La mezcla se puede concentrar hasta secarse para obtener el compuesto objetivo. La mezcla es opcionalmente filtrada a través del medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se enjuaga con un solvente apropiado (talo como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un intermedio o el compuesto objetivo. El residuo o la solución se pueden opcionalmente repartir entre agua y solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica es aislada y se puede opcionalmente lavar sin algún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contiene un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede después opcionalmente secar con un agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General R.2 Preparación #R.2.1: 8-metilo-7-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4] triazol[4,3-a]pirazina A un matraz se agregó 2-hidrazinil-7-metil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3- 6]pirazina (0.357 g, 0.784 mmol preparado utilizando O de Preparación #20 con hidrato de hidracina) en ortoformiato trietilo (3.91 mi, 23.5 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 100° por aproximadamente 20 horas. La mezcla se concentró en vacío para obtener un residuo. El residuo se cargó directamente en la columna de gel de sílice y se eluyó con 0 a 8% MeOH/DCM para obtener 8-metil-7-f4-f2-metil 1 , 3-dioxolan-2-il)fen¡l)-6-((2-trimeti!silil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2, 3-e][1 ,2, 4]triazol[4,3-ajpirazina (0.220 g, 60%): LC/EM (Tabla 2, Método g) Rt=1.66 min; EM m/z 466 (M + H) + .
Método General S: Reacción de un reactivo haluro Grignard con una cetona o aldehido para obtener un alcohol A una solución de un haluro de alquilmagnesio (2 a 12 equivalentes, preferiblemente 5 a 10 equivalentes) en un solvente orgánico (tal como THF o Et20, preferiblemente THF) a aproximadamente -40 a 25°C (preferiblemente aproximadamente -20 a 0°X) se agregó lentamente una solución de cetona o aldehido (1 equivalente) en THF. Alternativamente, el haluro alquilmagnesio (2 a 12 equivalentes, preferiblemente 5 a 10 equivalentes) se agregó a una solución de cetona o aldehido (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF o Et20, preferiblemente THF) a aproximadamente -49 a 25°C (preferiblemente aproximadamente -20 a 0°C). La mezcla se agitó a aproximadamente -40 a 25°c (preferiblemente aproximadamente -20 a 0°C) por aproximadamente 1 a 3 horas (preferiblemente 2 horas). La adición de los reactivos se puede hacer opcionalmente gota a gota. A la mezcla se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 o NH4CI. La mezcla es opcionalmente concentrada en vacío para obtener el compuesto objetivo. La mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución, puede ser opcionalmente particionada entre agua y/o solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin algún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede después opcionalmente secar con un agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método S Preparación #S.1: 2-(4-(8-Eti 1-1 -metí l-6-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol 1-(4-(8-etil-1-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)etanona (0-092 g, 0.205 mmol, Preparación # W.1) en THF )5 mi) se enfrió a aproximadamente -20°C y eMgCI (3.0 M en THF, 0.1 mi, 0.3 mmol) se agregó. Después de aproximadamente 5 minutos MeMgCI (3.0 M en THF, 0-1 mi, 0.3 mmol) se agregó y después la mezcla se calentó a aproximadamente 0°C. MeMgCI (3.0 M en THF, 0.2 mi, 0.6 mmol) se agregó y la mezcla se dejo calentarse a aproximadamente 15°C en aproximadamente 2 horas. MeMgCI (3.0 M en THF, 0.2 mi, 0.600 mmol) se agregó a THF (3 mi) y la solución se agregó a la mezcla por porciones. Una solución acuosa de NH4CI (4 mi) se agregó lentamente. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y EtOAc (25 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 mi). La capas combinadas orgánicas se secaron con MgS04 anhidro, se filtró y se concentró en vacío para obtener 2-(4-(8-etilo-1 -metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)propan-2-ol (0.108 g, 113%): LS/EM (Tabla 2, Método a) Rt=2.96 min.; EM m/z 465 (M + H) + .
Método General T.1: Eliminación de grupo Boc de una amina protegida N-Boc y grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido N'-SEM Un ácido (tal como TFA o HCI, preferiblemente TFA; 5 a 60 equivalentes, preferiblemente 20 a 50 equivalentes) se agregó a una solución de sustrato protegido N-SEM y N'-Boc (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM) a aproximadamente 25°C. La mezcla se agitó por aproximadamente 1 a 16 horas (preferiblemente aproximadamente 1.5 horas) antes de evaporación de los solventes bajo presión reducida. El material es disuelto en un solvente orgánico (tal como MeOH, EtOH, THF o 1,4-dioxano, preferiblemente MeOH o 1,4-dioxano) después la mezcla se trata con NH4OH concentración acuosa (30 a 50 equivalentes, preferiblemente 45 equivalentes). La mezcla se calienta a aproximadamente 50 a 65°C (preferiblemente aproximadamente 60°) por aproximadamente 15 minutos a 2 horas, preferiblemente aproximadamente 30 minutos. La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General T.1 Ejemplo # T.1.1: diacetato cis-3-(7-5-Metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)ciclopentanamina cis-3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoximetil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentilcarbamato rere-butilo (0.331 g, 0.524 mmol, preparado usando J.1 de Preparación #1.1 con ácido cis-3-(ferc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Peptech] y L.1 con trifluoroacetato de mercurio (II) en DCM (8 mi) se trató con TFA (2.0 mi, 26 mmol) y después se agitó por aproximadamente 1.5 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y después el material se disolvió en 1,4-dioxano (4 mi) y se trató con NH OH acuoso concentrado (2.5 mi, 24 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C por aproximadamente 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se disolvió en AcOH (1 mi) y DMF (3.5 mi) y después el material se purificó por fase inversa preparativa HPLC (Tabla 2, Método i) para obtener diacetato cis-3- (7-(5-metox i-1 -me til- 1 H-indol-3-il) -6H-im id azo[1 ,5-a] irrólo [2,3-e]pirazin-1 -il)ciclopentanamina (0.145 g, 53%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=1.73 min; EM m/z 401.2 (M + H) + . Syk CI50=A.
Tabla T.1.1 Ejemplos preparados de un sustrato protegido N-SEM y N'-Boc con TFA usando el Método General T.1 Método General T.1: Eliminación de grupo Fmoc de una amina protegida W-Fmoc y un grupo SEM de un anillo heteroaromático protegido ?/'-SEM A un matraz se agregó un compuesto con grupo protector N-Fmoc-N'-SEM (1.0 equivalente), un solvente orgánico (tal como DMF o THF, preferiblemente DMF), TBAF (3 a 20 equivalentes, preferiblemente 4-10 equivalentes) y etilendiamina (10 a 50 equivalentes, preferiblemente 20 a 30 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 15 a 100°C (preferiblemente aproximadamente 80 a 90°C) por aproximadamente 1 a 24 horas (preferiblemente 6 horas). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla es opcionalmente concentrada en vacío para obtener el compuesto final. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y posteriormente opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Los compuestos intermedios y finales preparados de acuerdo con el método general se pueden opcionalmente purificar utilizando uno o más métodos de purificación anteriormente descritos.
Ilustración del Método General T.2 Ejemplo#T.2.1 : (7-(5-Metoxi-1-meyil-1H-indol-3-il)-6H-imidaxo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metanamina A un matraz de fondo redondo se agregó (9H-fluoren-9-I) metí l(7-(5-metoxi-1 -metí 1-1 H-indol-3-il)-6-((2-(trimet¡lsilil)etoxi)met¡l)-6H-¡m¡dazo[1,5-a]pir rolo [2,3- e] pira zin-1-il)metilcarbamato (0.300 g, 0.429 mmol, preparado usando J.1. de Preparación #1.1 con ácido 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)acético y L.1 con trifluoroacetato de mercurio (II), DMF (10 mi), TBAF (1.0 M en THF, 1.72 mi, 1.72 mmol) y etilendiamina (0.870 mi, 12.9 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 85°C por aproximadamente 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía (120 g gel de columna de sílice, DCM/MeOH 1:0 a 10:1). El sólido fue purificado por HPLC preparatorio de fase inversa (Tabla 2, Método e) para obtener fracciones con el compuesto. Las fracciones se combinaron y se concentraron en vacío hasta que se forma un precipitado. El sólido fue recolectado por filtración en vacío y después se secó bajo presión reducida a aproximadamente 60°C para aproximadamente 16 horas para obtener 17-(5-metoxi-1 - metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5- a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)metanamina (0.021 g, 14%): LC/EM (Tabla 2, Método e) Rt=1.53 min; EM m/z 347 (M + H) + . Syk Cl50 = B.
Método General T.3. Eliminación de grupo Boc de una amina N-Boc y un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido N'-tosilo A un matraz se agregó un compuesto protegido N-Boc-N'-(1.0 equivalente), un solvente orgánico (tal como DCM, DCE, THF, 1,4-dioxano o MeOH, preferiblemente DCM o 1,4-dioxano) y un ácido (tal como HCI, TFA, H2S04> HBR o TsOH, preferible TFA o HCI; 1.0 a 5.0 equivalentes, preferiblemente 1.0 a 5.0 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 80°C (preferiblemente aproximadamente 60 a 80°C) por aproximadamente 5 min a 24 h (preferiblemente aproximadamente 15 min a 4 horas). La mezcla es enfría a temperatura ambiente y opcionalmente si filtra para recolectar el intermedio sólido. Si no existe sólido, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y posteriormente opcionalmente se concentra en vacío para obtener un intermedio. Sea el intermedio o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S0 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el intermedio. El intermedio después se agregó al matraz junto con un solvente orgánico (tal como 1,4-dioxano o MeOH, preferiblemente MeOH) se agregó una solución acuosa de una base (1 a 6 M, tal como NaOH o KOH; 4 a 20 equivalentes, preferiblemente 2 a 15 equivalentes). La mezcla se calienta a aproximadamente 60 a 110°C (preferiblemente aproximadamente 70 a 95°C) por aproximadamente 1 a 12 horas (preferiblemente aproximadamente 2 a 8 horas) o se calienta en un microondas a aproximadamente 100 a 170°C (preferiblemente aproximadamente 120 a 150°C) por aproximadamente 5 a 30 min (preferiblemente 15 a 20 min) (250 psi presión máxima, 2 min tiempo de rampa, 300 watts máximo). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. La mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y posteriormente opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General T.3 Ejemplo #T.3.1: (3-(1 -metil-l,6-dihidropirazol[3,4-i/] pirro lo [2,3-6]piridin-7-il)fenil)metanoamina A un matraz de fondo redondo se agregó 3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidrop razol[3,4-d]pirrolo[2,3-D]piridin-7-il)bencilcarbamato rere-butilo (1.22 g, 2.30 mmol, preparado utilizando D de Preparación #1 con ácido 3-((ferc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborónico [Frontier], 1,4-dioxano (23 mi) y HCI (4.0 M en 1,4-dioxano, 5.74 mi, 23.0 mmol). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C por aproximadamente 1 hora y después se calentó a aproximadamente 80°C por aproximadamente 2 horas.
El sólido se recolectó por filtración y se secó en un horno de vacío a aproximadamente 60°C por aproximadamente 1 hora para obtener un material. El material se agregó a un matraz de fondo redondo con HOH (0.676 g, 12.1 mmol) y MeOH (12 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C por aproximadamente 30 minutos. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mi) y el pH se ajustó a aproximadamente 5 con AcOH. La capa acuosa se ajustó a aproximadamente 9 con NaHC03 sólido y la solución acuosa se extrajo con DCM (2x50 mi). La capa orgánica se secó con gS04 anhidro, se filtró y se concentró en vacío para obtener el compuesto título (0.334 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.50 min; EM m/z 278 (M + H) + . Syk CI50 = C.
Tabla T.3.1. Ejemplos preparados de un sustrato protegido N-Boc y ?G-Tosilo con NaOH utilizando el método General T.3.
Método General T.4: Eliminación de un grupo Fmoc de una amida protegida N-Fmoc y un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido W-tosilo A una solución de un sustrato que contiene un anillo heteroatómico N-tosilo y una amina protegida N'-Fmoc (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como 1,4-dioxano o MeOH, preferiblemente 1,4-dioxano) se agregó una base (tal como 1 a 6: LiOH, NaOH, KOH o NaOMe preferiblemente NaOH o KOH; 4 a 20 equivalente, preferiblemente 2 a 15 equivalentes). La mezcla después se calienta a aproximadamente 60 a 110°C (preferiblemente aproximadamente 70 a 95°C) en un baño de aceite por aproximadamente 1 a 12 horas (preferiblemente 1 a 8 horas) o se calienta en un horno de microondas a aproximadamente 120°C por aproximadamente 20 minutos (250 psi presión máxima, 2 min de tiempo de rampa, 300 watts máximo). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. La mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM , Et20, MeOH o EtOH) y posteriormente opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03¡ NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S0 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General T.4 Ejemplo #T.4.1: 2-(4-(l-((2-aminoetoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol A una solución de (9H-fluoren-9-il)metil 2-((3-(4-(2- hidroxipropan-2-il)fenil)-6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metoxi)etillcarbamato (0.030 g, 0.040 mmol, Preparación #AW.1) en 1,4-dioxano (1 mi) se agregó NaOH (5.0 N acuoso, 0.040 ml, 0.20 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 70°C por aproximadamente 4 horas. La mezcla después se concentró a presión reducida, se disolvió en MeOH/DMSO (1:1) (2mL) y se purificó a través de HPLC preparatoria de fase inversa /Tabla 2, Método n). Las fracciones deseadas se recolectaron y concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (4 ml) y se liofilizó por 16 horas para obtener 2-(4-(l-((2-aminoetoxi)metil)-6H-imidazo[1 , 5-a]pirrolo[2, 3 -e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (6.5mg, 44 %): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=1.30 min.; EM m/z\ 364 (M-H)\ Tabla T.4.1. Ejemplos preparados de un sustrato que contiene una amina protegida N'-Fmoc y un anillo heteroaromático protegido N-tosilo con NaOH utilizando el Método general T.4 Método General U: Alquilación de un indolo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina o 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina A una solución de un índole o 1 H-pirrolo[3,2- ]piridina o 5H-pirrolo[2,3-¿>]pirazina (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF o Et20, preferiblemente THF) se agregó una base (tal como NaH, KOH o Cs2C03, preferiblemente NaH, 1 a 3 equivalentes, preferiblemente 1.5 equivalentes). Opcionalmente, Nal (1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes) se pueden agregar a la mezcla. Después de aproximadamente 5 a 30 minutos (preferiblemente aproximadamente 10 a 15 minutos) un haluro alquilo (1 a 6 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes) se agregó y la mezcla se agitó a aproximadamente 20 a 120°C (preferiblemente 40 a 80°C) por aproximadamente 0.5 a 48 h (preferiblemente aproximadamente 1 a 24 horas). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y opcionalmente, más base (1 a 3 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes) se agregó a la mezcla y la mezcla se agitó a aproximadamente 20 a 120°C (preferiblemente aproximadamente 40 a 80°C) por aproximadamente 0.5 a 48 horas (preferiblemente 1 a 24 horas). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo.
Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General U Preparación #U.I: 2-(5-Metoxi-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-d i hidropirazol[3,4-d| pirrólo [2,3-6]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)-?,?-dimet ¡lace ta mida 7-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)-1-metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazol[3,4-c/]pirrolo[2,3-6]p¡r¡dina (0.100 g, 0.212 mmol; Preparación #P.1.1) y NaH de 60% de peso (0.009 g, 0.212 mmol) se suspendieron en DMF (3 mi). Después de aproximadamente 10 min, ser agregó 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.052 g, 0.424 mmol, Pfaltz-Bauer) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
Después de aproximadamente 1 hora adicional NaOH de 60% de peso (0.005 g, 0.212 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a aproximadamente 40°C por aproximadamente 16 horas. La mezcla se concentró en vacío en una columna de sílice de 4g eluyendo EtOAc para obtener 2-(5-metoxi-3-(1 -met \-6-tosil-1 ,6-dihidro irazol[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (0.097 g, 82%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt=1.46 min; EM m/z 557 (M + H) + .
Método General V.1: Conversión de un éster a un ácido carboxílico en condiciones básicas A un matraz que contiene un éster (1 equivalente) neto o en solvente orgánico (tal como 1,4-dioxano, MeOH, o THF/MeOH, preferiblemente 1,4 dioxano) se agregó una base acuosa (tal como Na2C03, KOH , Cs2C03, K2C03, NaOH o LiOH acuosa, preferiblemente KOH, K2C03 y/o NaOH, 1 a 10 equivalentes Preferiblemente 2 a 6 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 100°C (preferiblemente aproximadamente 10 a 25°C) por aproximadamente 1 a 48 horas (preferiblemente aproximadamente 4 a 24 horas). Opcionalmente, se agregó más base (tal como Na2C03, KOH, Cs2C03, K2C03, NaOH o LiOH acuosa, preferiblemente KOH, K2C03 y/o NaOH, 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 2 a 6 equivalentes) y la mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 100°C (preferiblemente a aproximadamente 10 a 25°C) por aproximadamente 4 a 24 horas). La mezcla se acidificó con la adición de una solución acuosa ácida (tal como HCI o AcOH acuosa). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General V.1 Preparación #V.1.1: Ácido 3-(2-Bromo-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)benzoico 3-(2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-6-il)benzoato ferc-butilo (2.5 g, 4.96 mmol, preparado usando A de 3-bromobenzoato ferc-butilo [Frontier Scientific] con trimetilsililacetileno, Q con K2C03, A con 3,5-dibromopirazin-2-amina, B y C) y K2C03 (0.685 g, 4.96 mmol) en MeOH (20 mi) se agregaron al matraz. La mezcla se calentó a aproximadamente 60°C por aproximadamente 17 horas. Una solución acuosa de NaOH al 40% (2 mi) se agregó y la mezcla se calentó a aproximadamente 60°C por aproximadamente 17 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con aproximadamente 3 mi de solución de HCI acuosa 5N y después se extrajo con EtOAc (100 mi). Los sólidos se removieron por filtración y después el filtrado se secó con MgS04 anhidro y se concentro a presión reducida para obtener ácido 3-(2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-ó]pirazin-6-il)benzoico (2.01 g, 90%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R,=2.80 min; EM m/z 448 (M + H) + .
Método General V.2: Conversión de un éster a un ácido en condiciones ácidas A una solución de un éster (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM, 1,4-dioxano, EtOH, agua o MeOH, preferiblemente DCM) o una mezcla de solventes (tal como DCM y MeOH o 1,4-dioxano y EtOH) se agregó un ácido (tal como TFA o HCI, preferiblemente TFA; 2 a 100 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 60 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 100°C (preferiblemente aproximadamente 50°C) por aproximadamente 1 hora a 24 horas (preferiblemente aproximadamente 16 horas). La mezcla opcíonalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcíonalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcíonalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcíonalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcíonalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcíonalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General V.2 Preparación #V.2.1: Ácido 2-(5-Metoxi-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazol[3,4-d]|pirrolo[2,3-6]pirídín-7-il)-IH-indol-l-il)acético 2-(5-metoxi-3-(1-met¡l-6-tosil-1,6-dihidropirazol 3,4-di|pirrolo[2,3-bt]piridin-7-il)-1 H-indol-1 - il)acetato /ere-butilo (0.350 g, 0.598 mmol, preparado usando U de la Preparación #P.1.1 con 2-cloroacetato rerc-butil), TFA (1.15 mi, 14.9 mmol) y DCM (5 mi) se calentó a aproximadamente 50°C por aproximadamente 16 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida y después el residuo se repartió entre EtOAc (15 mi) y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se acidificó con solución de HCI acuosa 5N y después se extrajo con EtOAc (20 mi). La solución orgánica se secó con MgS04 anhidro y después de filtró. El filtrado se concentró para obtener ácido 2-(5-metoxi-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazol[3,4-d]pirrolo[2,3-ó]piridin-7-il)-1 H-indol-1 -il)acético (0.316 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt=1.35 min; EM m/z 530 (M + H) + .
Método General W: Preparación de una cetona de un cetal Se agregó un ácido (tal como TFA, TsOH o HCI acuoso, preferiblemente HCI acuoso: 25 a 75 equivalentes, preferiblemente 50 equivalentes) a una solución de un cetal (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM, DCE, EtOAc, THF, 1,4-dioxano, Et20, MeOH, EtOH, /-PrOH, o acetona, preferiblemente acetona). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a 50°C (preferiblemente aproximadamente 10 a 25°C) por aproximadamente 5 minutos a 16 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 4 horas). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del método General W Preparación #W.1: 1 -(4-(8-Eti 1-1 -meti l-6-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7-il)fenil)etanona 8-Etil-1-metil-7-(4-(2-metil-1,3-díoxolan-2-il)fenil)-6-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]piraz¡na (0.147 g, 0.298 mmol, preparado usando D de la Preparación #5 con ácido (E)-estirenoborónico, E, F, G, I, J.2 con Ac20 y L.1 con trifluoroacetato de mercurio (II)) se disolvió en acetona (10 mi) y después el HCI (5.0N acuoso, 3.0 mi, 15 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y después se trató con NaHC03, solución acuosa saturada (5 mi) y agua (10 mi). Las capas se separaron y después la mezcla acuosa se extrajo con DCM (25 mi y después 2x10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para obtener 1 -(4-(8-etil-1 -metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 , 5-a] pirrólo [2,3-e]pirazin-7-il)fenil)etanona (0.092 g, 69%): LC/EM (Tabla 2, Método a) R,= 3.30 min; EM m/z 449 (M + H) + .
Tabla W.1 Ejemplos preparados de un cetal con HCI utilizando el Método general W Método General X: Formación de una urea de dos aminas Un matraz es cargado con una amina (1 equivalente), CDI (1 a 2 equivalentes) y un solvente orgánico (tal como THF, 1,4-dioxano, Et20, o DCM, preferiblemente THF). A la mezcla se agregó una base (tal como DIEA, TEA o piridina, preferiblemente DIEA; de 2 a 5 equivalentes, preferiblemente 2 a 3 equivalentes). La mezcla se deja agitar a aproximadamente 0 a 80°C (preferiblemente 20 a 50°C) por aproximadamente 1 a 8 horas (preferiblemente aproximadamente a 1 6 horas). Una segunda amina se agregó (1 a 2 equivalentes) y la mezcla se dejó agitar a aproximadamente 0 a 80°C (preferiblemente aproximadamente 20 a 50°C) por aproximadamente 1 a 72 horas (preferiblemente 3 a 24 horas). Opcionalmente, más de una segunda mina se agregó completamente o en porciones (1 a 2 equivalentes) y la mezcla se deja agitar a aproximadamente 0 a 80°C (preferiblemente aproximadamente 20 a 50°C) por aproximadamente 1 a 72 horas (preferiblemente 3 a 24 horas). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General X Preparación #X.1: 3-((6-(5-Metoxi-1 -metí 1-1 H-i ndol-3-i l)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)-1 ,1 -dimetilurea Se cargó un matraz con (6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡l)-5H-pirrolo[2,3-/b]pirazin-2-il)metanimina (0.413 g, 0.944 mmol, Preparación #1.1), CDI (0.184 g, 1.13 mmol), DIEA (0.412 mi, 2.36 mmol) y THF (10 mi). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por aproximadamente 1 hora. La dimetilamina (2.0 M en THF, 0.472 mi, 0.944 mmol) se agregó a la mezcla. Después de aproximadamente 4 horas, se agregó dimetilamina adicional (2.0 M en THF, 0.236 mi, 0.472 mmol). Después de aproximadamente 12 horas, se agregó dimetilamina (2.0 M en THF, 0.236 mi, 0.472 mmol). Después de aproximadamente 8 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (10 mi). La solución orgánica después se lavó con agua (2 x 4 mi). La capa orgánica se secó con MgS04 anhidro y se concentró en vacío. El residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice eluyendola con 0 a 10% MeOH/DCM para obtener 3-((6-(5-Metoxi-1-rnet\\-IH-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)-1 , 1 -dimetilurea (0.114 g, 24%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 2.62 min; EM m/z 509 (M + H) + .
Método General Y: Formación de un 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina de un 1 -((5H-pirrolo[2,3-í>]pirazin-2-il)metil)urea Un matraz es cargado con 1-((5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)urea (1 equivalente), un solvente orgánico tal como DCM o DCE (preferiblemente DCE) y POCI3 (1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes). La mezcla después se calentó a aproximadamente 65 a 85°C) por aproximadamente 1 a 12 horas (preferiblemente 1 a 4 horas). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHCOa, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2SC*3 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General Y Preparación #Y.1: 7-(5-Metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-N, N-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina Un matraz se cargó con 3-((6-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-¿)]pirazin-2-i I ) metil ) - 1 , 1 -dimetilurea (0.114 g, 0.224 mmol, Preparación #X.1) y DCE (5 mi). Se agregó una solución de POCI3 (0.063 mi, 0.672 mmol) en DCE (2 mi) y la mezcla se calentó a aproximadamente 85°C por aproximadamente 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y después de diluyó con EtOAC (15 mi) y se lavo con solución acuosa saturada de NaCI (10 mi). La capa orgánica se secó con MgS04 anhidro, se filtró y concentró en vacío. El material se purificó con cromatografía de gel de sílice eluyéndola con 0 a 100% EtOAc/heptano para obtener -(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-N,N-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -amina (0.47 g, 43%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=3.14 min; EM m/z: 491 (M + H) + .
Método General Z: Eliminación del grupo sililo de un alcohol protegido O -s i I i I o Un ácido (tal como TFA, TsOH, HCI acuoso, preferiblemente HCI) (1 a 10 equivalentes, preferiblemente 6 equivalentes) se agregó a una solución de alcohol protegido de sililo (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM, DCE, EtOAc, THF, 1,4-dioxano. Et20, MeOH, EtOH, i-PrOH, preferiblemente MeOH). La mezcla se agitó por aproximadamente 5 minutos a 1 hora (preferiblemente aproximadamente 15 minutos) a aproximadamente 0 a 50°C (preferiblemente aproximadamente 15 a 30°C). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General Z Preparación #Z.1: 2-(5-Metoxi-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazol[3,4-d|pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H -indo 1-1 -il)etanol 7-(1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il)-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazol[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina (0.130 g, 0.212 mmol, preparado usando U de la Preparación #P.1.1 con (2-bromoetoxi)(ferc-butil)dimetilsilano) se disolvió en MeOH (5 mi) y después se agregó HCI (37 % acuoso, 0.15 g, 1.3 mmol). La mezcla se concentró a presión reducida para obtener 2-(5-metoxi-3-(1-met \-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]p¡ridin-7-il)-1H-indol-1-il)etanol (0.10 g, 91%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R,=2.19 min; EM m/z: 516 (M + H) + .
Método General AA: Adición de Grignard a un éster para obtener un alcohol A una solución de un haluro alquilmagnesio (2 a 12 equivalentes, preferiblemente 5 a 10 equivalentes) en un solvente inorgánico (tal como THF o Et20, preferiblemente THF) a aproximadamente -60 a 25°C (preferiblemente aproximadamente -45 a 0°C) se agregó lentamente una solución de éster (1 equivalente) en THF. Alternativamente, el haluro alquilmagnesio (2 a 12 equivalentes, preferiblemente 5 a 10 equivalentes.) se agregó a una solución de éster (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF o Et20, preferiblemente THF) a aproximadamente -60 a 25°C (preferiblemente aproximadamente -45 a 0°C)). La mezcla se agitó a aproximadamente -45 a 25°C (preferiblemente aproximadamente 0°C a 25°C) por aproximadamente 30 minutos a 3 horas (preferiblemente aproximadamente 1 hora). La adición de los reactivos se puede opcionalmente hacer por porciones. A la mezcla se agregó un ácido orgánico tal como AcOH o una solución acuosa de NaHC03 o NH4CI. La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AA Preparación #AA.1: 2-(1 -metil-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-D]piridin-7-il)-1 H-indol-5-il)propan-2-ol Una solución de MeMgCI (3M en THF, 0.65 mi, 1.95 mmol) en THF (4 mi) se enfrió a aproximadamente 40°C y después se agregó 1 - metil-3-(1 - metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-j ]piridin-7-il)-1 H-indolo-5-carboxilato (0.125 g, 0.243 mmol, preparado usando D de la Preparación #1 y la Preparación #18 en THF (3 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agito por aproximadamente 1 hora. La mezcla se trató con AcOH (-0.75 mi) y después la mezcla se diluyó con agua (30 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina, secados con MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron en vacío para obtener 2-(1-metil-3-(1-metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3- <b]piridin-7-il)-IH-indol-5-il)propan-2-ol (0.115 g, 92%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=2.26 min; EM m/z 514 (M + H) + .
Tabla AA.1: Ejemplos preparados de Grignard metilo con un éster utilizando Método General AA Método General AB; Conversión de 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina a un 3-halo-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-ejpirazina El 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (1 equivalente) se disuelve o se suspende en un solvente apropiado tal como DMF, DCE, DCM, 1,4-dioxano, Et20 o THF (preferiblemente DCM o DMF). La mezcla se agitó a aproximadamente -40°C a temperatura ambiente (preferiblemente temperatura ambiente) y se trata con agente de halogenación (tal como NBS, NIS, NCS, Br2, o tribromuro de piridinio, preferiblemente NBS o NIS, 0.8 a 12 equivalentes, preferiblemente 0.8 a 1.0 equivalente) y la reacción se agitó por aproximadamente 5 min a aproximadamente 24 horas (preferiblemente 5 minutos a 2 horas) a aproximadamente -30°C a 50°C (preferiblemente temperatura ambiente). La mezcla opcionalmente se vacío en agua y el producto se aisla con filtración en vacío. La reacción es opcionalmente concentrada en vacío. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AB Preparación #AB.1: 3-Bromo-1 -metil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina A una mezcla de clorhidrato de 1 -metil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (2.11 g, 5.81 mmol) en DMF (58 mi) se agregó NBS (1.03 g, 5.81 mmol). La mezcla se agitó por aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vacío en agua agitada rápidamente (-300 mi). NaHC03 acuoso saturado (-15 mi) se agregó y la mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua (-50 mi). El sólido se disolvió en DCM (100 mi) y se lavó con Na2C03 acuoso saturado (20 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM; (2x15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (10 mi), se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna flash (columna 80 g Silicycle™) eluyendo con 10% con EtOAc en DCM para obtener 3-bromo-1 - metil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (1.62 g, 69%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=2.52 min.; EM m/z: 404.96, 406 (M + H) + .
Método General AC: reacción Suzuki de un haluro de arilo o heteroarilo con un ácido boronico o éster boronico de un grupo tosilo de un anillo heteroaromático protegido N-tosilo A una mezcla de haluro de arilo (1 equivalente) en una mezcla de solvente (tal como 1 ,4-dioxano/agua, EtOH/agua, MeCN/agua, EtOH/1 ,4-dioxano/agua, preferiblemente 1,4-dioxano/agua o EtOH/-dioxano/agua) o un único sistema de solvente tan como DMF se agregó a un ácido boronico o éster (1 a 2 equivalentes, preferiblemente a 1.1 a 1.5 equivalentes) un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd2dba3, Pd(OAC)s, PdCI2(dppf)-CH2CI2 o SiliaCat DPP-Pd®, preferiblemente Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2 o SiliaCat DPP-Pd®; 0.02 a 1.0 equivalente, preferiblemente 0.04 a 0.07) y una base (tal como Na2C03, Cs2C03, CsF K3P04, NaOt-Bu, KOAc, preferiblemente Na2C03 o Cs2C03; 1 a 5 equivalentes. Preferiblemente 2 a 3 equivalentes). Opcionalmente, el yoduro de cobre (II) (0.05 a 0.15 equivalentes, preferiblemente 0.09 a 0.11 equivalentes) se puede agregar a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 60 a 120°C (preferiblemente aproximadamente 80 a 100°C) por aproximadamente 1 a 24 horas (preferiblemente 2 a 5 horas), u opcionalmente se calentó en un horno de microondas a aproximadamente 100 a 200°C por aproximadamente 5 minutos a 2 horas. Opcionalmente, se puede agregar un ácido borónico o éster (0.1 a 1 equivalentes) y/o catalizador de paladio (0.01 a 0.1 equivalentes) y posteriormente se calienta (con la temperatura anteriormente mencionada, por aproximadamente a 1 6 horas (se puede aplicar). Opcionalmente una base de hidróxido (NaOH, KOH, LiOH, o alguna combinación de los mismos, preferiblemente NaOH) se puede agregar, junto con calentamiento posterior a aproximadamente 60 a 120°C (preferiblemente aproximadamente 80 a 100°C) por aproximadamente 30 minutos a 2 horas (preferiblemente 1 hora). La mezcla opcionalmente se vacío en agua y el producto se aisla con filtración en vacío. La reacción es opcionalmente concentrada en vacío. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Los intermedios y compuestos finales preparados a través del método general se pueden opcionalmente purificar utilizando uno o más de los métodos de purificación anteriormente descritos.
Ilustración del Método General AC Preparación #AC1: 4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)benzaldehído A un vial de horno de microondas que contiene 3-bromo-1-metil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.100 g, 0.247 mmol, Preparación #AB.1), ácido 4-formilfenilborónico (0.074 g, 0.493 mmol, Lancaster) y SiliaCat ® DPP-Pd (0.031 g, 0.025 mmol, Silicycle) en 1,4-dioxano (1.0 mi) y EtOH (1.0 mi) se agregó una solución de Cs2C03 (0.177 g, 0.543 mmol) en agua (0.3 mi). La mezcla se calentó en un horno de microondas a 150°C por 30 minutos. La mezcla se filtró a través de un tubo de filtración con un filtro de polietileno y el sólido resultante se enjuagó con EtOAc (5 mi). El sólido se disolvió en una solución DCM/MeOH 9:1 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida seguido por secado durante la noche en un horno de vacío a aproximadamente 65°C para obtener el compuesto título (0.052 g, 76 %): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt=1.67 min.; EM m/z: 277 (M + H) + .
Tabla AC.1: Ejemplos preparados de 3-bromo-|-metil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Preparación #AB.1) con un ácido borónico o éster borónico utilizando el Método General AC Acido borónico o boronato Producto Ejemplo Rt min m/z SyK # (Tabla 2, ESI+ IC50 Método) (M+H)+ 5-Metoxi-1-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dixaborolan-2- AC.2.2 1.87 (a) 333 A il)-1 H-p¡rrolo[2m3-bpiridina [Biopharm] Tabla AC.3: Ejemplos preparados de 3-bromo-1-ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Ejemplo #2, Etapa E) con un ácido borónico o boronato usando el Método General AC Tabla AC.4: Ejemplos preparados de 3-yodo-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparado usando J.3 del Ejemplo #2, Etapa B con etilformiato, L.2 con POCI3, y AB) con un boronato o ácido borónico utilizando el Método General AC Tabla AC.5: Ejemplos preparados de 2-(4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Preparación #1-1.1) con un haluro heteroarilo utilizando un Método General AC Tabla AC.6: Ejemplos preparados de 2-(4-(1 -bromo-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (Preparación #AI.1) Método General AD: Conversión de un 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina a un 8-halo-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina A una mezcla de 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]p¡raz¡na (1 equivalente) en un solvente tal como DMF, DCE, DCM, 1,4-dioxano, Et20 o THF (preferiblemente DCM o THF) a aproximadamente -40°C a 25°C (preferiblemente aproximadamente -20°C a -10°C) se agregó un agente de halogenación (tal como NBS, NIS, NCS, Br2, o tribromuro de piridinio, preferiblemente NBS o NIS; 0.8 a 1.2 equivalentes, preferiblemente 0.8 a 1.0 equivalente) La mezcla se agitó a aproximadamente -40°C a 25°C (preferiblemente aproximadamente -20°C a -10°C) por aproximadamente 5 minutos a 2 horas 8preferiblemente aproximadamente 15 a 45 minutos). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo o es opcionalmente diluida con un solvente apropiado (tal como agua, EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, eOH o EtOH) y después el compuesto objetivo se recolecta por filtración. La mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®) la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución, puede ser opcionalmente particionada entre agua y/o solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin algún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede después opcionalmente secar con un agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AD Preparación #AD.1.1: 2-(4-(8-Bromo-1 -metil-6- (triisoprop¡lsilil)-6H-imidazo[1,5-a] pirro lo[2,3-e] pira zin-3-il)fenil)propan-2-ol A una solución de 2-(4-(1 -metil-6-(triisopropilsilil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (1.5 g, 3.2 mmol, Preparación #AX.I) en DCM (32.4 mi) a aproximadamente -20°C se agregó NBS (0.46 g, 2.6 mmol). La mezcla se agitó a aproximadamente -20°C por aproximadamente 40 minutos. La mezcla se diluyó con DC; (100 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (75 mi). La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentro en vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (120 de columna de gel de sílice; 0 a 50% EtOAc/heptano) para obtener 2-(4-(8-bromo-1 -met \-6-(triisopropilsi¡il)-6H-im¡dazo[1 ,5-a]pirrolo[2, 3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.52 g, 29%). LC/EM (Tabla 2, Método h) Rt=2.51 min; EM m/z 543 (M + H) + .
Método General AE: Cianación de un haluro arilo A una solución de haluro heteroarilo (preferiblemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como 1,4-dioxano, NMP, DMA o DMF, preferiblemente DMA) se agregó una sal cianida (tal como KCN o Zn(CN)2, preferiblemente Zn(CN)2; 0.5 a 4 equivalentes, preferiblemente 0.5 a 2 equivalentes) un catalizador de paladio (tal como Pd(Ph3P)4, PdCI2(dppf) o Pd(OCOCF3)2, preferiblemente Pd(OCOCF3)2; 0.01 equivalentes a 1 equivalentes, preferiblemente 0.02 a 1 equivalentes). Los aditivos tales como rac-2-(di-butilfosfino)1 -1 '-binaftil (0.02 a 2 equivalentes, preferiblemente 0.3 a 0.8 equivalentes), zinc (0.1 a 1 equivalentes, preferiblemente 0.1 a 0.5 equivalentes), yoduro de cobre (I) (1 a 4 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes) y/o 18-corona-6 (0-01 a 1.0 equivalentes, preferiblemente 0.06 a 0.07 equivalentes) se pueden agregar opcionalmente. La mezcla se calentó térmicamente a aproximadamente 50 a 110°C (preferiblemente 50 a 95°C) por aproximadamente 1 a 24 horas (preferiblemente aproximadamente 5 a 20 horas) o en un horno de microondas a aproximadamente 90 a 200°C (preferiblemente aproximadamente 100 a 150°C) por aproximadamente 0.5 a 2 horas (preferiblemente aproximadamente 0.5 a 1 hora). La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo o es opcionalmente diluida con un solvente apropiado (tal como agua, EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentró en vacío para obtener un residuo como el compuesto objetivo. Sea el residuo o la solución, puede ser opcionalmente particionada entre agua y/o solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin algún orden particular con agua y/o soluciones acuosas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH , KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede después opcionalmente secar con un agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AE Preparación #AE.1: 5-Tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo de 3 litros se colocó en 5 ciclos de evacuación/purga con argón. El matraz se cargó con 2-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-e]pirazina (75 g, 213 mmol, Syngene), zinc (2.65 g, 40.5 mmol), racémico-(di-r-butilfosfino)-1 , 1 '-binaftil (7.47 g, 18.7 mmol) y trifluoroacetato de paladio (II) (3.04 g, 9.16 mmol) y el matraz se purgó con argón por aproximadamente 30 minutos, seguido por la adición de DMA (1.5 L) que ha sido purgado por aproximadamente 30 minutos con argón. La mezcla se calentó a aproximadamente 50°C por aproximadamente 30 minutos, mientras se burbujea argón a través de la mezcla. Zn(CN)2 (14.0 g, 110 mmol) se agrego por porciones a la solución por aproximadamente 15 minutos. La temperatura se incrementó a aproximadamente 95°C por aproximadamente 18 horas en atmósfera de argón. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente y después se agregó agua a aproximadamente 10°C (10.5 I). El sedimento se agitó por aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 10°C y el precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua (1 L) y se secó a vacío durante la noche. El material crudo se trituró por aproximadamente 3 horas con 4:1 MeOH/DCM (600 mi). El sólido se filtró, se lavó con MeOH (250 mi) y el sólido se secó a vacío a una masa constante para obtener 5-tosil-5H-pirrolo[2,3-í)]pirazina-2-carbon¡trilo (45.6 g, 70%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=2.44 min.; EM m/z: 299.16 (M + H)\ Tabla AE.1: Ejemplos preparados de un bromuro de arilo usando el Método General AE Método General AF: Adición de un reactivo Grignard a un nitrilo A una solución agitada o suspensión de nitrilo arilo (preferiblemente 1.0 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF, 1,4-dioxano, tolueno o Et20, preferiblemente THF) opcionalmente se agregan tamices moleculares (4A, perlas, malla 8-12). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 15 minutos a 24 horas (preferiblemente 24 horas). Una solución de reactivo Grignard (1.0 equivalente a 2.0 equivalentes, preferiblemente 1.2 equivalentes) en un solvente orgánico (tal como THF o Et20, preferiblemente THF) se agregó gota a gota a aproximadamente 0°C a 40°C (preferiblemente 10°C a 25°C). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos a 16 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 2 horas). La mezcla se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo, la cual se utiliza inmediatamente en la siguiente etapa.
Ilustración del Método General AF Preparación #AF.1: (4-Metoxifenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanimina A una suspensión de 5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carbonitrilo (0.500 g, 1.68 mmol) en THF anhidro (3.35 mi) se agregaron tamices moleculares (4A, perlas, malla 8-12, 0.643 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 40 minutos. Una solución de bromuro de (4-metoxifenil)magnesio (0.5 M en THF, 4.12, 2.01 mmol) se agregó gota a gota por aproximadamente 3 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró en vacío para obtener (4-metoxifenil)(5- tosil-5H-pirrolo[2, 3- b]pirazin-2-il)metan m\na la cual se asumió que es cuantitativa y se utiliza inmediatamente en la siguiente etapa: LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=2.25 min; EM m/z: 407 (M + H) + .
Método General AG: Reducción de una amina a una amina A un matraz que contiene una amina (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF, MeOH, 1,4-dioxano, EtOH o n-PrOH, preferiblemente MeOH) se agregó un agente reductor (tal como NaBH(OAc)3) NaBH4, o NaB(CN)H3, preferiblemente NaBH4; 0.5 a 2.0 equivalentes, preferiblemente 1.0 equivalente). La mezcla se agitó por aproximadamente 5 minutos a 48 horas (preferiblemente aproximadamente 0.5 a 1 hora) a aproximadamente 0 a 30°C (preferiblemente aproximadamente 25°C). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener un compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S0 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AG Preparación #AG.1: (4-Metoxifenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-D]piraz¡n-2-il)metanimina A un matraz se agregó (4-metoxifenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanoimina (1.36 g, 3.35 mmol, Preparación #AF 1) y NaBH 4 (0.127 g, 3.35 mmol) en MeOH (20 mi). La mezcla se agitó por aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró en vacío, se agregó DCM (10 mi) al residuo y el material insoluble se removió a través de filtración. El filtrado se cargo en una columna de sílice de 40 g y el producto se eluyó con 50 a 100°% EtOAc/DCM para obtener (4-metoxifenil)(5-tosil-5H-p¡rrolo[2, 3- b]p¡raz i n- 2 -i / metanimina 0.595 g, 44%): 1H RMN (d-DMSO) d 8.56 (s, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 8.3, 0.9 Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.96 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Método General AH: Aminación reductora de un aldehido o cetona Un aldehido o cetona (preferiblemente 1.0 equivalente) y una amina (1.0 a 2.2 equivalentes) se agregan en un solvente orgánico o mezcla de solventes orgánicos (tal como DCM, DCE o MeOH, o una mezcla de DCE y MeOH, preferiblemente DCE) a temperatura ambiente. Adicionalmente se agregó AcOH (0.1 equivalente a 5.0 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 15 minutos a 96 horas. Un agente reductor (tal como NaBH(OAc)3, Na(CN)BH3, Na(CN)BH4, MP-Cianoborohidruro de Biotage™, 0.5 a 5.0 equivalentes, preferiblemente 3.0 equivalentes) se agregó como sólido o como una solución (como DCM, DCE o MeOH, o una mezcla de DCE y MeOH). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos a 72 horas. El material crudo se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AH Preparación #AH.1: N-((3-(4-Metoxifenil)-6-tos¡ I-6H-imidazo[1, 5-a] pirrólo [2,3- e]pirazin-1 -il)metil)ciclopropanoamina 3-(4-Metoxifenil)-6-tosil-6H-imidazo[1 , 5-a] pirro lo [2,3-e]pirazina-1-carbaldeh¡do (0.075 g, 0.17 mmol), AcOH (0.048 mi, 0.84 mmol), y ciclopropanoamina (0.026 mi, 0.37 mmol) se agregaron en DCE (1.68 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. MP-Cianoborohidruro (0.23 g, 0.50 mmol, 2.15 mmol/g, Biotage™) se agregó en una porción. La mezcla se agitó a 25°C por 72 horas. La mezcla se purificó directamente por cromatografía instantánea (columna de gel de sílice de 40 g, MeOH/DC =% a 10%) para obtener N-((3-(4-metoxifenil)-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metil) clopropanoamina (0.050 g, 61%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt=1.49 min; EM m/z: 488 (M + H) + .
Tabla AH.1: Ejemplos preparados de 4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-yl)benzaldehído (Preparación #AC.1) con una amina usando el Método General AH Método General Al: Halogenación de un 6H-imidazo[1 ,5- a]pirrolo[2,3-e]pirazina para obtener un 1 -halo-6H-im idazo[1 ,5- a]pirrolo[2,3-e]pirazina El 6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e)pirazina (1 equivalente) se disuelve o suspende en un solvente apropiado tal como DMF, DCE, DCM, 1,4-dioxano, Et20 o THF (preferiblemente DMF). La mezcla se trató con agente de bromación (tal como NBS, bromuro o tribromuro piridinio, preferiblemente NBS; 0.9 a 1.1 equivalentes, preferiblemente 0.95 a 1.05 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 20 a 35°C (preferiblemente aproximadamente 25°C a 30°C) por aproximadamente 30 minutos a 3 horas (preferiblemente aproximadamente 1 hora). La mezcla opcionalmente se concentró a vacío para obtener el compuesto objetivo u opcionalmente se diluye con un solvente apropiado (tal como agua, EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN , DCM, Et20, MeOH o EtOH) y el compuesto objetivo se recolectó por filtración. La mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et2C\ MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General Al Preparación #A1.1: 2-(4-(1 -Bromo-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol 2-(4-(6-Tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.285 g, 0.638 mmol, preparado utilizando J.3 del Ejemplo #2, Etapa B con formiato de etilo, L.2 con POCI3, AB y D con Preparación #1-1.1) se disolvió en DMF (3 mi) y después se trató con NBS (0.114 g, 0.638 mmol). La mezcla se agitó por aproximadamente 15 minutos y después se eluyó con agua (20 mi). El sólido se recolectó por filtración y después se lavó con agua (5 mi). El material se secó bajo vacío a aproximadamente 70°C a un peso constante para obtener 2-(4-(1 -bromo-6-tosil-6H- imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2 ,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.285 g, 85%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=2.58 min; EM m/z 527 (M + H)+.
Método General AJ: Halogenación de un 1,6-dihidropirazolo[3,4-d|pirrolo[2,3-o]piridina para obtener un 3-halo-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-o]piridina A una solución de 1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-d]pirrolo[2,3-¿»]pir¡dina (preferiblemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM, DMF, MeOH o THF, preferiblemente THF) se agregó un reactivo de halogenación (tal como bromuro, perbromuro hidrobromuro piridinio, NBS, yoduro, NIS, NCS, preferiblemente NBS; 0.8 a 3 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes). La reacción se agitó a aproximadamente -20 a 150°C (preferiblemente a aproximadamente -20 a 60°C) por aproximadamente 10 minutos a 48 horas (preferiblemente aproximadamente 10 minutos a 24 horas). Si la reacción no procede hasta el final como se monitorea por LC/EM, HPL o TLC, se puede agregar NBS adicional (0.1 a 2.0 equivalentes) hasta que la reacción no sigue. La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como gS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AJ Preparación #AJ.1: 3-Bromo-8-etil-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropi razólo [3, 4-d]pirrolo[2,3-d]piridina NBS (0.708 g, 3.98 mmol) se agregó a una solución de 8-etil-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidrpirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-6]piridina (1.41 g, 3.98 mmol, Preparación #2, Etapa f) en THF (60 mi). La mezcla se dejo en agitación a temperatura ambiente. Después de 16 horas adicionales se agregó NBS (0.106 g, 0.597 mmol) y la reacción se agitó por aproximadamente 3 horas, y después otra porción de NBS (0.213 g, 1.19 mmol) se agregó en aproximadamente 6 horas. La mezcla después se diluyó con Na2S203 acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con EtOAc (2x20 mi). Las capas combinadas orgánicas se secaron con MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se suspendió en Et20 (10 mi) y se sónico por aproximadamente 3 minutos. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con Et20 (10 mi) y se secó en vacío a aproximadamente 60°C por aproximadamente 3 horas para obtener 3-bromo-8-etil-1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (1.3 g, 75 %): LC/E (Tabla 2, Método c) Rt=1.58 min.; EM m/z: 433 (M + H) + .
Método General AK: Halogenación de un 1,6-dihidropirazolo[3,4-c/]pirrolo[2,3-c/]piridina para obtener un 8-halo-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-d]piridina A una mezcla de 1.6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-bjpiridina (1 equivalente) se agregó un solvente, tal como DMF, DCM o THF (preferiblemente THF) a aproximadamente 0o a 60°C (preferiblemente aproximadamente 15 a 50°C), se agregó un agente de halogenación (tal como NBS, NIS, NCS, Br2, o tribromuro piridinio, preferiblemente NBS o NIS; 0.8 a 1.2 equivalentes, preferiblemente 0.8 a 1.0 equivalente). La mezcla se agitó a aproximadamente 0°C a 60°C (preferiblemente aproximadamente 15 a 50°C) por aproximadamente 1 a 24 horas (preferiblemente aproximadamente 8 a 16 horas.). Opcionalmente, un agente de halogenación adicional (tal como NBS, NIS, NCS, Br2, o tribromuro piridinio, preferiblemente NBS o NIS; 0.2 a 2 equivalentes, preferiblemente 0.5 equivalentes) se puede agregar y la mezcla se agitó a aproximadamente 0°C hasta 60°C (preferiblemente a aproximadamente 15 hasta 50°C) por aproximadamente 1 hasta 6 horas (preferiblemente aproximadamente 3 horas). La mezcla opcionalmente se diluyó con un solvente apropiado tal como agua y el compuesto objetivo se recolectó por filtración. La mezcla opcionalmente se concentró a vacío para obtener el compuesto objetivo u opcionalmente se diluye con un solvente apropiado (tal como agua, EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y el compuesto objetivo se recolectó por filtración. La mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AK Ejemplo #AK.1: 8-Bromo-3-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-d]piridina A una solución de 3-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-d]piridina (0.264 g, 0.949 mmol; Ejemplo #AU.1.1) en DMF (3 mi) se agregó NBS (0.169 g, 0.949 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. NBS adicional (0.085 mg, 0.478 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a aproximadamente 50°C por aproximadamente 3 horas. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (columna de gel de sílice, 10 a 100% EtOAc/heptano) para obtener 8-bromo-3-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-/)]piridina (0.150 g, 44%). LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=2.35 min.; EM m/z: 357 (M + H) + . Syk CI50=A.
Método General AM: preparación de un 5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina de un 3-((aril)etinil)pirazin-2-amina) A un matraz que contiene un alquino en un solvente (tal como NMF, DMF, DMA, preferiblemente DMF o NMP) se agregó una base (tal como NaH, KOf-Bu, NaOH, KOH, NaOf-Bu, preferiblemente NaH o KOf-Bu; 0.9 a 2.0 equivalentes, preferiblemente 0.8 a 1.2 equivalentes) sea en porciones o todo completo. La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 30 minutos a 24 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 3 horas) a aproximadamente -10°C hasta 40°C (preferiblemente 0 a 20°C). Opcionalmente, más base se agregó (0.1 a 1.0 equivalentes, preferiblemente 0.1 a 0.3 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 30 minutos a 12 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 3 horas) a aproximadamente -10°C hasta 45°C (preferiblemente 0 hasta 20°C). SEMCI (1 a 3 equivalentes, preferiblemente 1.5 equivalentes) después se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó a aproximadamente 0 hasta 25°C preferiblemente aproximadamente 20°C) por aproximadamente 5 minutos hasta 24 horas preferiblemente aproximadamente 15 minutos hasta 4 horas). La mezcla opcionalmente se vacío lentamente en agua helada y se agitó para obtener una suspensión. Los sólidos opcionalmente se recolectaron por filtración y se secó para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AM Preparación #AM.1: 2-Bromo-6-(4-metoxifenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-6]pirazina A un matraz de fondo redondo se agregó 5-bromo-3-((4-metoxifenil)etinil)pirazin-2-amina (11.9 g, 39.1 mmol, preparado usando A de 1 -etinil-4-metoxibenceno con 3,5-dibromopirazin-2-amina), DMF (98 mi) y NaH (60% en aceite mineral) (2.03 g, 50.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas y posteriormente se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetil (7.63 mi, 43.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó NaH (60% en aceite mineral)(0.469 g, 19.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con agua (400 mi) y se extrajo con EtOAc (3x250 mi). La capa orgánica se lavó con solución salina (250 mi), se secó con MgS04, se filtró y concentró en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (columna 300 g Silicycle®, DCM/MeOH 1:0 hasta 10:1) para obtener el compuesto título (14.3 g; 84 %): LC/EM (Tabla 2, Método b) R,=3.11 min; EM m/z 436.2 (M + H) + .
Método General AN: Hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico bajo condiciones básicas y eliminación de un grupo tosilo de un anillo heteroarilo protegido /V-tosilo A un matraz que contiene un compuesto con éster con funcionalidad del anillo heteroatómico protegido por tosilo (1 equivalente) sea neto o en un solvente orgánico (tal como 1,4-dioxano, MeOH o THF/MeOH, preferiblemente 1,4-dioxano) se agregó una base o combinación de bases (tal como Na2C03, KOH, Cs2C03, K2C03> NaOH o LiOH, preferiblemente LiOH o NaOH; 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 5 a 10 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 hasta 100°C (preferiblemente aproximadamente 40 hasta 85°C) por aproximadamente 1 hasta 48 horas (preferiblemente aproximadamente 1 hasta 24 horas). Opcionalmente, más base se agregó (tal como Na2C03, KOH, Cs2C03, K2C03, NaOH o LiOH, preferiblemente LiOH o NaOH; 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 2 a 6 equivalentes) y la mezcla se agitó a aproximadamente 0 hasta 100°C (preferiblemente aproximadamente 10 hasta 100°C) por aproximadamente 1 hasta 48 horas (preferiblemente aproximadamente 4 a 24 horas). La mezcla es después acidificada con la adición de un ácido acuoso apropiado (tal como HCI o AcOH acuoso). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AN Ejemplo #AN.1: Ácido 1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indolo-5-carboxílico A un matraz se agregó 1 -metil-3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d[pirrolo[2,3-/)]piridin-7-il)-1Hindolo-5-carboxilato de metilo (0.42 g, 0.82 mmol, preparado usando D de la Preparación #1 con 1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indolo-5-carboxilato de metilo [Preparación #19]) y NaOH (0.30 g, 7.5 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) y agua (2 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 85°C. Después de aproximadamente 1 hora, LiOH (0.196 g, 8.18 mmol) se agregó y se continuó con calentamiento a aproximadamente 100°C por aproximadamente 5 horas. La mezcla se enfrió y concentró bajo presión reducida para remover la mayoría de los orgánicos. La mezcla se diluyó con agua (30 mi) y después se ajustó el pH a aproximadamente 4 con AcOH. La mezcla se filtró a un peso constante bajo vacío a aproximadamente 60°C para obtener el compuesto título acido 1 -metil-3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-£>]piridin-7-il)-1 H-indolo-5-carboxílico (0.17 g, 60%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=1.73 min; EM m/z 346 (M + H) + . Syk CI50=A.
Tabla AN.1 Ejemplos preparados de un éster que contiene un anillo heteroaromático protegido de ??-tosilo con NaOH utilizando el Método General AN Método General AO: Formación de un cloruro de acilo de un ácido carboxílico A un matraz que contiene ácido carboxílico (1 equivalente) neto o en un solvente orgánico (tal como 1 ,4-dioxano, DCE o DCM, preferiblemente DCM) se agregó un agente de cloración (tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalil o 1-cloro-/V,/V-2-trimetil-1 -propenilamína, preferiblemente cloruro de oxalil, 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes). Una cantidad analítica de DMF se puede agregar para iniciar la reacción. La mezcla se agitó a aproximadamente 0 hasta 100°C (preferiblemente a aproximadamente 10 a 25°C) por aproximadamente 0.5 a 48 horas preferiblemente aproximadamente 0.5 a 1 hora). Opcionalmente, más agente de cloración se agregó (tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalil 0 1 -cloro-A/, A7-2-trimetil-1 -propenilamina, preferiblemente cloruro de oxalil, 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes) y la mezcla se agitó a aproximadamente 0 hasta 100°C preferiblemente a aproximadamente 10 hasta 25°C) por aproximadamente 1 hasta 48 horas (preferiblemente aproximadamente por 1 hora). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AO Preparación #A0.1: Cloruro 2-(2-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-cr]pirrolo[2,3-¿>7piridin-7-il)-1 H-pirrol-1 - 1 I ) a ceti I A un matraz se agregó ácido 2-(2-(1 -metil-dihidropirazolo[3,4-cf]pirrolo[2,3-£)]piridin-7-il)-1 H-pirrol-1 - il)acético (0.125 g, 0.423 mmol, Ejemplo #AN.1.2) y cloruro de oxalil (0.275 mi, 0.550 mmol) en DCM (4 mi) seguido por una gota de DMF. La mezcla se agitó por aproximadamente 40 minutos a temperatura ambiente y después se concentró hasta secarse para obtener cloruro 2-(2-(1 -metil-f , 6-dihidropirazolo[3, 4- d]pirrolo[2, 3-b]piridin-7-il)-1 H-pirrol-1 -il)acetil. La mezcla se utilizado inmediatamente en la siguiente etapa. Los analíticos se llevaron a cabo enfriando una muestra con MeOH y el éster metilo se observó (M + H) + : LC/EM (Tabla 3, Método c) Rt=1.30 min; EM m/z 310 (M + H) + .
Método General AP.1: Formación de una amina protegida A-Boc A una solución de una amina o sal de amina (preferiblemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como MeCN, 1,4-dioxano, DCM, DMF o THF, preferiblemente DCM) se agregó una base acuosa tal como Na2C03, NaOH, K2C03 o NaHC03, preferiblemente Na2C03 (2 a 20 equivalentes, preferiblemente 2 a 10 equivalentes) o una base orgánica tal como TEA o DIEA, preferiblemente TEA (1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes) seguido por la adición de un reactivo de transferencia Boc tal como BoC20, Boc ON, Boc-azida o Boc-OSu, preferiblemente Boc20 (1 a 4 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes). La adición de la base es opcional si no se utiliza una sal de amina. La mezcla se agitó a aproximadamente 0 hasta 40°C (preferiblemente aproximadamente 0 hasta 25°C) por aproximadamente 2 hasta 24 horas (preferiblemente aproximadamente 2 hasta 16 horas). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S0 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AP.1 Preparación # AP.1.: 2-(4-bromofenil)propan-2-ilcarbamato ferc-butil A una solución de 2-(4-bromofenil)propan-2-amina, ácido clorhídrico (1.0 g, 4.0 mmol, AKOS) en DCM (30 mi) a aproximadamente 0°C se agregó TEA (1.11 mi, 7.98 mmol). Una solución de BOC20 (1.623 mi, 7.01 mmol) en DCM (10 mi) se agrego gota a gota aproximadamente en 10 minutos. Después de aproximadamente 30 minutos, se removió el baño de hielo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con DCM (2x30 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (columna de gel de sílice de 40 g, 0-40% EtOAc/Heptano) para obtener el compuesto título 2-(4-bromofhenil)propan-2-ilcarbamato ferc-butilo (1.13g, 90 %): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=2.66 min.; EM m/z: 315 (M + H) + .
Método General AP.2: Formación de una amina protegida W-Fmoc A una solución de una amina o sal de amina (preferiblemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como MeCN, 1,4-dioxano, DCM o THF, preferiblemente 1,4-dioxano) se agregó en base acuosa tal como Na2C03, NaOH, K2C03 o NaHC03, preferiblemente Na2C03, (2 a 20 equivalentes, preferiblemente 2 a 10 equivalentes) o una base orgánica tal como TEA o DIEA, preferiblemente TEA (1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes) seguido por la adición de un reactivo Fmoc tal como Fmoc-CI o FMOC-OSu, preferiblemente Fmoc-CI (1 a 4 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 0°C hasta 40°C (preferiblemente temperatura ambiente) por aproximadamente 2 hasta 24 horas (preferiblemente aproximadamente por 2 hasta 16 horas). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN , DC , Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o N H OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AP.2 Preparación #AP.2.1: Ácido 4-(((9H-Fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-4-metilpentanoico Una solución agitada que contiene acido 4-amino-4-metilpentanoico (0.90 g, 6.86 mmol, Chembridge), Na2C03 (2.9 g, 27 mmol) y 1,4-dioxano (10 mi) se enfrió en un baño de hielo y Fmoc-CI (2.1 mg, 8.2 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (10 mi) se agregó en aproximadamente 2 min. La mezcla se agitó a aproximadamente 0°C por aproximadamente 1 hora y después se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HCI 6N acuosa y se extrajo con EtOAc (3x25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (columna de gel de sílice de 40 g, 0-40% EtOAc/Heptano) para obtener el compuesto título ácido 4-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-4-meti\pentanoico (1.2 g, 49%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=2.31 min.; EM m/z: 352(M-H) + .
Método General AQ: Formación de un 3-halo-1 -alquil-1 H-indolo de un 1H-indoio o un 3-halo-1 -alquil-1 H-pirrolo[3, 2-c]piridina de un 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina A una solución de un indol o 1 H-pirrolo[3,s-c]piridina (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DMF o THF, preferiblemente DMF) se agregó una base (NaH, KOH, NaOH o Cs2C03, preferiblemente NaOH; 1 a 3 equivalentes, preferiblemente 1-0 a 1.05 equivalentes). Un agente de halogenación (tal como bromuro o yoduro, preferiblemente yoduro; 0.95 a 1.1 equivalentes, preferiblemente 1.0 a 1.05 equivalentes) se agregó en una porción o opcionalmente en pociones. La mezcla se agitó a aproximadamente o hasta 45°C (preferiblemente aproximadamente 20 a 30°C) por aproximadamente 0.5 hasta 3 horas (preferiblemente por 1 hasta 2 horas). La mezcla se agitó a aproximadamente -5 hasta 35°C (preferiblemente aproximadamente 0 hasta 25°C) después se agregó NaH (1 a 4 equivalentes, preferiblemente 2 a 2.5 equivalentes) en una porción u opcionalmente en porciones. Después de aproximadamente 5 a 30 minutos (preferiblemente aproximadamente 10 hasta 15 minutos) se agregó un haluro alquilo (1 a 6 equivalentes, preferiblemente 1.2 a 2 equivalentes) y la mezcla se agitó a aproximadamente 15 hasta 45°C (preferiblemente 20 hasta 30°C) por aproximadamente 0.5 a 48 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 2 horas). Un haluro alquilo adicional (0.2 a 1 equivalente, preferiblemente 0.5-0.7 equivalentes) opcionalmente se agregó durante el tiempo de reacción si la reacción no progresa como se monitorea por TLC, HPLC o LC/EM. La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHCOs, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AQ Preparación #AQ.1: 3-yodo-1 -isopropil-5-metoxi-1 H-indolo 5-metoxi-1 H-indolo (4-50 g, 30.6 mmol) en DMF (50 mi) se trató con KOH (1.80 g, 32.1 mmol) después se agitó por aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente. El yoduro (7.84 g, 30.9 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora. El NaH (60% de peso en aceite mineral, 3.06 g, 76 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por aproximadamente 15 minutos. El 2-yodopropano (3.67 mi, 36.7 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora. Una segunda porción de 2-yodopropano (1.83 mi, 18.4 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por aproximadamente 15 minutos. La mezcla se trató con agua (10 mi) y después se vació en agua (250 mi). La mezcla se extrajo con Et20 (2x75 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x100 mi) y después solución salina (50 mi). La capa orgánica se secó en MgS04, se filtró y se concentró en vacío para obtener 3-yodo-1-isopropil-5-metoxi-1 H-indol (10.5 g, 110%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=2.95 min; EM m/z 316 (M + H) + .
Método General AR: Oxidación de un sulfuro a una sulfona A una solución de un sulfuro (preferiblemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como DCM, THF, preferiblemente THF) a aproximadamente 0 hasta 30°C, preferiblemente aproximadamente 0°C se agregó un agente oxidante (tal como m-CPBA, Oxone®, preferiblemente Oxone®)(1 a 4 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes). La reacción se agitó a aproximadamente 0 hasta 30°C, preferiblemente aproximadamente 0°C por aproximadamente 24 horas (preferiblemente aproximadamente 1 hora). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03) Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Preparación #AR.1: (4-(Meti Isulfonil )fenil)(5-tosi I-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanoamina En un matraz de fondo redondo se agregó (4-(metiltio)fenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-/j]pirazin-2-il)metanoamina (0.453 g, 1.067 mmol, preparado usando AF de la Preparación #AE.1 con bromuro 4-(metiltio)magnesio y AG) y THF (5 mi) y la mezcla se enfrió a aproximadamente 0°C. Oxone® (1,312 g, 2.134 mmol) en agua (2 mi) se agregó y la mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo con DCM (10 mi), se seco con gS04 y se concentró para obtener (4-(metilsulfonil)fenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-¿>]pirazin-2-il)metanoamina (0.487 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método c) R,= 1.25 min; EM m/z 457 (M + H) + .
Tabla AR.1: Ejemplos preparados de un sulfuro utilizando el Método General AR Método General AS: Preparación de un 6H-pirrolo[2,3-e] [1 ,2,3]triazol[l,5-a]pirazina de un 2-carbonil-5H-pirrolo[2,3-6] pirazina A 2-carbonil-5H-pirrolo[2,3-6]pirazina (1 equivalente) en un solvente orgánico o sistema de solvente (tal como MeOH, EtOH, PrOH, i-PrOH, 1,4-dioxano o PrOH/1 ,4-dioxano, preferiblemente PrOH/1 ,4-dioxano) se agregó 4-metilbencenosulfonohidrazida (0.9 a 1.5 equivalentes, preferiblemente 1.0 a 1.1 equivalentes). Opcionalmente se agregó una cantidad catalítica (0.01 a 0.05 equivalentes, preferiblemente 0.02 equivalentes) de un ácido inorgánico tal como HCI a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a aproximadamente 20 a 110°C (preferiblemente aproximadamente 90 hasta 100°C) por aproximadamente 0.5 hasta 15 horas (preferiblemente aproximadamente 2 hasta 4 horas). Los solventes son eliminados bajo presión reducida y después el material es tratado con morfolina (20 a 120 equivalentes, preferiblemente 20 a 40 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 90 hasta 130°C preferiblemente aproximadamente 95 a 105°C) por aproximadamente 5 minutos hasta 1 hora (preferiblemente aproximadamente 10 hasta 15 minutos) y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla opcionalmente se concentra en vacío para obtener un compuesto título u opcionalmente diluido con un solvente apropiado o combinación de solventes (tal como agua, EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y el compuesto objetivo se recolectó por filtración. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AS Preparation #AS.1: 3-(4-Metoxifenil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e] [1,2,3]triazolo[1 , 5-a]pirazina El (4-metoxifenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-ib]pirazin-2-il)metanona (2.25 g, 5.52 mmol, preparado utilizando AT de la preparación # AF.1) se disolvió en 1,4-dioxano (25 mi) y PrOH (5 mi) y se trató con 4-metilbencenosulfonohidrazida (1.08 g, 5.80 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 100°C por aproximadamente 2 horas y después se trató con 1 gota de HCI concentrado. La mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora a aproximadamente 100°C y después la mezcla se concentró bajo presión reducida. El material se disolvió en morfolina (15. o mi, 172 mmol) y después la mezcla se calentó a aproximadamente 100°C por aproximadamente 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material se trató con agua (100 mi) y EtOAc (-40 mi). La mezcla se agitó por aproximadamente 10 minutos después de la filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc (~7 mi) y después se secaron a un peso constante bajo vacío a aproximadamente 70°C para obtener 3-(4-metoxifenil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e] [1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a]pirazina (0.760 g, 33%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=2.74 min; EM m/z 420 (M + H) + .
Método General AT: Hidrólisis de una imina a una cetona A una imina (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como MeOH , EtOH, PrOH, /'-PrOH, THF o 1,4-dioxano, preferiblemente THF) se agregó un ácido inorgánico acuoso (tal como 1 a 6N HCI, 6N o ácido clorhídrico concentrado (36% de peso); 2 a 10 equivalentes, preferiblemente 3 a 6 equivalentes). La mezcla se agitó a aproximadamente 15 hasta 40°C (preferiblemente aproximadamente 20 a 25°C) por aproximadamente 30 minutos a 24 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 4 horas). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AT Preparación #AT.1: (4-( etiltio)feni I )(5-tosi I-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)metanona (4-(Metiltio)fenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)metanoimina (1.00 g, 2.37 mmol, preparado utilizando AT de la Preparación #AE.1 con bromuro (4-(metiltio)fenil)magnesio se disolvió en THF (25 mi) y después se agregó 6N HCI (1.18 mi, 7.10 mmol). La mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora y después se concentró bajo presión reducida. NaHC03 acuoso saturado (40 mi) y agua (10 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (50 mi y 15 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener (4-(metiltio)fenil)(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-jb]pirazin-2-il]metanona (0.754 g, 75%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=2.77 min; EM m/z 424 (M + H)+.
Método General AU: Preparación de un 1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina de un 5-carbonil-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina A una solución de 5-carbonil-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina en un solvente orgánico (tal como MeCN, 1,4-dioxano, DCM, THF o ó-BuOH, preferiblemente n-BuOH) se agregó una hidracina. Un ácido (tal como HCI o AcOH, preferiblemente HCI; 0.5 a 3 equivalentes) se puede agregar opcionalmente. La reacción se agitó a aproximadamente 50 hasta 110°C (preferiblemente aproximadamente 80 a 100°C) por aproximadamente 0.5 a 24 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 10 horas). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S0 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AU Ejemplo #AU.1: 1 -metil-3-(4-(metiltio)fenil)-1 ,6- dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina A (4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-/b]piridin-5-il)(4-(metiltio)fenil) metanona (0.20 g, 0.66 mmol, preparado utilizando S de 4-cloro- 1 H-pirrolo[2,3-/?]piridina-5-carbaldehído [Preparación #1, Etapa B] y AV) en BuOH (4 mi) se agregó metilhidracina 0.052 mi, 0.991 mmol). La mezcla se agitó por aproximadamente 1.5 a aproximadamente 95°C y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc (2 mi) y se secó en un horno a vacío a aproximadamente 70°C por aproximadamente 2 horas para obtener 1-metil-3-(4-(metiltio)fenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4- d]pirrolo[2,3-b]p¡rid¡ne (0.15 g, 77 %): LC/EM (Tabla 2, Método a) R,=2.23 min.; EM m/z: 295(M + H) + . Syk CI50=A.
Tabla AU.1: Ejemplos preparados de (4-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)(4-metoxifenil)metanona (Preparación #AV.1) con una hidrazina utilizando el Método General AU Método General AV: Oxidación de un alcohol a una cetona A una solución de un alcohol (preferiblemente 1 equivalente) en DCM se agregó un agente oxidante, tal como periodinano Dess-Martin, dicromato piridinio o clorocromato piridinio, preferiblemente periodinano Dess-Martin (1.0 a 1.5 equivalentes, preferiblemente 1.2 equivalentes). La reacción se agito a temperatura ambiente por aproximadamente 0.5 hasta 24 horas (preferiblemente aproximadamente 1 a 16 horas). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AV Preparación #AV.1: (4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-J ]piridin-5-il)(4-metoxifenil)metanona A una solución de (4-cloro-1 H-pirrolo[2 ,3-6]piridin-5-il)(4-metoxifenil)metanol (2.34 g, 8.10 mmol, preparado utilizando S de la Preparación #1, Etapa B con bromuro de (4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)magnesio [NOVEL]) y DCM (30 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (3.44 g, 8.10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas. El agua se agregó (15 mi) y el precipitado resultante fue recolectado por filtración y se secó bajo presión reducida a aproximadamente 60°C por aproximadamente 2 horas para obtener (4-cloro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il)(4-metoxifenil]metanona (2.14g, 92 %): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=2.17min.; EM m/z: 287 (M + H) + .
Método General AW: Eliminación del grupo PMB de un alcohol protegido O- PMB A un alcohol protegido PMB (preferiblemente 1 equivalente) en una mezcla de solventes, tales como DCM y agua (1:1 a 7:1, preferiblemente 5:1) se agregó un agente oxidante (tal como DDQ 0 CAN, preferiblemente DDQ; 1 a 3 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos hasta 24 horas (preferiblemente aproximadamente 30 minutos hasta 8 horas). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AW Preparación #AW.1: (9H-Fluoren-9-il )metil 2-((3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metoxi)etilcarbamato A una solución de (9H-fluoren-9-il)metil 2-((3-(4-(2-(4-metoxibenciloxi)propan-2-il)fenil)-6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metoxi)etilcarbamato (0.077 g, 0.089 mmol, preparado utilizando AF del Ejemplo #2, Etapa B intermedio ciano con bromuro de ((4-(2-(4-metoxibenciloxi)propan-2-il)fenil)magnesio [NOVEL], AG, J.1 con ácido 2-(2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)etoxi)acético [Chem Impex] y L.1 con trifluoroacetato de mercurio (II)) en DCM (0.94 mi) y Agua (0.05 mi) se agregó DDQ (0.030 gg, 0.134 mmol). La mezcla se purificó directamente por cromatografía instantánea (columna de gel de sílice de 12 g, 35 a 100% EtOAc/heptano) para obtener (9H-fluoren-9-il)metil 2-((3-(4-(2-hidrox¡propan-2-il)fenil)-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)metoxi)etilcarbamato (0.03 g, 45 %): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt=2.90 min.; EM m/z: 742(M + H) + .
Método General AX: Formación de un anillo heteroarilo protegido N-TIPS A una mezcla de anillo de heteroarilo que contiene una funcionalidad de NH (1 equivalente) a aproximadamente -40 hasta 25°C (preferiblemente aproximadamente -20°C) en un solvente orgánico (tal como THF, 1,4-dioxano o DMF, preferiblemente THF) se agregó una base (tal como NaH, KOH o Cs2C03, preferiblemente NaH, 1 a 3 equivalentes, preferiblemente 1.05 -1.1 equivalentes). La mezcla se agitó por aproximadamente 1 a 60 minutos (preferiblemente aproximadamente 15 minutos a 1 hora) a aproximadamente -40 hasta 25°C (preferiblemente -20°C). TIPSCI (1 a 3 equivalentes, preferiblemente 1.05-1.1 equivalentes) se agregó a la mezcla, la cual después se agitó a aproximadamente -40 hasta 25°C (preferiblemente aproximadamente -20°C) por aproximadamente 5 minutos hasta 24 horas (preferiblemente aproximadamente 15 minutos hasta 1 hora). La mezcla después opcionalmente se diluyó lentamente con agua helada o una solución acuosa de NaCI en agua helada y se agitó. Los sólidos se recolectaron opcionalmente por filtración y se secaron para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla se concentró opcionalmente en vacío para obtener el compuesto final. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración del Método General AX Preparación #AX.1: 2-(4-(1 -metil-6-(tri¡sopropilsilil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol A una solución de 2-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (1.03 g, 3.36 mmol; Ejemplo # N.1.50) en THF (32 mi) a aproximadamente -20°C se agregó NaH (0.148 g, 3.70 mmol). La mezcla se dejó en agitación a aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 20 minutos. TIPSCI (0.790 mi, 3.70 mmol) se agregó y la solución resultante se dejo en agitación a aproximadamente -20°C por aproximadamente 1 hora. La mezcla se trató con 15 mi de solución NaCI acuosa saturada helada y la mezcla restante se repartió entre EtOAc (100 mi) y agua (50 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x25 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCI acuosa saturada (100 mi), se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron en vacío para obtener 2-(4-(1 -metil-6-(triisopropilsilil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil) propan-2-ol (1.5 g, 96 %). LC/EM (Tabla 2, Método h) R,=2.28 min; EM m/z 463 (M + H)+.
Método General AY: Eliminación de grupo TIPS de un anillo heteroarilo protegido N-TIPS A una solución de compuesto de anillo de heteroarilo protegido /V-TIPS (1 equivalente) en un solvente orgánico (tal como THF, DMF, 1,4-dioxano, o DCM, preferiblemente THF) se agregó TBAF (1 a 10 equivalentes, preferiblemente 10 equivalentes) y la mezcla se agitó a aproximadamente 60°C (preferiblemente aproximadamente 10 a 30 °C) por aproximadamente 15 minutos hasta 4 horas (preferiblemente aproximadamente 1 hora). Opcionalmente, TBAF adicional (1 a 10 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes) se puede agregar a la mezcla y se agitó a aproximadamente 0 hasta 60°C (preferiblemente aproximadamente 10 a 30°C) por aproximadamente 15 minutos hasta 2 horas (preferiblemente aproximadamente 1 hora). La mezcla opcionalmente se concentró en vacío para obtener el compuesto objetivo. Alternativamente, la mezcla opcionalmente se filtra a través de un medio (tal como gel de sílice o Celite®), la cual se enjuaga con un solvente apropiado (tal como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et20, MeOH o EtOH) y después opcionalmente se concentra en vacío para obtener un residuo. Sea el residuo o la solución se puede opcionalmente repartir entre agua y un solvente orgánico (tal como EtOAc, Et20 o DCM). La capa orgánica se aisla y puede opcionalmente lavarse sin alguna orden particular con agua y/o soluciones orgánicas que contienen un ácido (tal como HCI, AcOH o NH4CI) y/o soluciones acuosas que contienen una base (tal como NaHC03, Na2C03; NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contienen una sal inorgánica (tal como NaCI, Na2S03 o Na2S203). La solución orgánica se puede opcionalmente secar con agente secador (tal como MgS04 o Na2S04 anhidros), se filtra y se concentra en vacío para obtener el compuesto objetivo.
Ilustración de Método General AY Ejemplo #AY.1: 2-(4-(8-Bromo-1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol A una mezcla de 2-(4-(8-bromo-1 -metil-6-(triisopropilsilil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.300 g, 0.554 mmol; Preparación #AD.1) en THF (5 mi) se agregó TBAF (0.504 mi, 0.554 mmol). La mezcla se agitó a temperatura aproximadamente ambiente por aproximadamente 1 hora y después se repartió entre DCM (50 mi) y agua (25 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 mi) y después el sólido se recolectó por filtración para obtener 2-(4-(8-bromo-l-met\\-6H-¡midazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.082 g, 39 %). LC/EM (Tabla 2, Método a) R,= 1.87 min.; EM m/z: 387 (M + H) + . Syk CI50=A.
Ejemplo #1: Preparación de N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)acetamida A una mezcla de ácido 2-(3-(1 -metil-6-tosil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-í]piridin-7-il)fenil)acético (0.09 g, 0.195 mmol. preparado utilizando D de la Preparación #1 con ácido 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético [Frontier]), HOBt (0.026 g, 0.195 mmol), DCI (0.03 mi, 0.195 mmol) y DCM (7 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos y se agregó diamina N1.N1-dimetiletileno (0.021 mi, 0.195 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida a la mitad del volumen original y se purificó con cromatografía de gel de sílice con un gradiente de elución de 0 a 40% MeOH/DCM con 2 de una solución de NH3 (2.0 M en EtOH). El sólido se lavó con agua (2 mi) y se secó en un horno de vacío a aproximadamente 60°C por aproximadamente 16 horas a N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3-(1 -metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-p¡ridin-7-il)fenil)acetamida (0.025 g, 34%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt=1.46 min; EM m/z: 377 (M + H) + . Syk Cl50 = B.
Ejemplo #2: 1 -ciclohexil-3-fen¡l-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina Etapa A: 2-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]p¡razina Se agregó a una solución de 5-bromo-3-((trimetilsilil)etinil)pirazin-2-amina (3.00 g, 11.1 mmol, preparados utilizando A de la 3,5-dibromopirazin-2-amina con etiniltrimetilsilano) en DMF (60 mi) a aproximadamente 0°C 60% en peso de NaH (0.577 g, 14.4 mmol) en tres porciones. Después de aproximadamente 15 min, se agregó TsCI (2.75 g, 14.4 mmol) y la mezcla se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 16 h, se vertió la mezcla en agua fría con hielo (120 mi) y recolectó el precipitado mediante filtración al vacío. Se disolvió el sólido crudo en DCM (15 mi) y purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM para dar 2-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (2.16 g, 52%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.58 min; EM m/z: 352 (M + H) + .
Etapa B: Clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina Se cargó un reactor con 2-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (98.8 g, 281 mmol), polvo de zinc (3.50 g, 53.3 mmol), trifluoroacetato de paladio(ll) (4.0 g, 12 mmol), y racémico-2-(di-t-butilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (9.8 g, 24.7 mmol). Se equipó el matraz con un dispositivo de adición de polvo en el cual se colocó cianuro de zinc (10.0 g, 157 mmol) para agregarse en una etapa posterior. Se purgó el recipiente con argón por no más de aproximadamente 30 min y después se agregó argón de aspersión de DMA (2 I) al reactor. Se agitó la mezcla y calentó a aproximadamente 50°C mientras se mantiene un argón de aspersión. Se calentó la solución resultante además a aproximadamente 95°C mientras se agrega el cianuro de zinc, del dispositivo de adición de polvo, en porciones por arriba de aproximadamente 15 min. Al llegar a aproximadamente 95°C, se agitó la mezcla por aproximadamente 16 h adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, que resulta en la precipitación de sales. Se filtró la mezcla a través de un embudo Buchner que contiene el auxiliar de embudo y se lavó la torta de filtro con DMA (20 mi). Se agregó una solución del producto crudo en DMA a agua fría (<10°C) (16 I) y agitó por aproximadamente 30 min. Se filtró la suspensión resultante y la torta de filtro se enjuagó de nuevo con agua (1 I). La torta húmeda resultante se secó en un horno al vacío a aproximadamente 50°C. Se disolvió el sólido crudo en DCM (1.5 L) y además se secó sobre anhidro MgS04. Después de la filtración, la solución se pasó a través de una almohadilla de sílice (140 g), lavándose con el solvente adicional hasta que solamente las impurezas predominantemente se detectado eluyendo la almohadilla. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y trituró el sólido crudo con MeOH/DCM (4:1, 10 volúmenes de solvente por gramo de sólido crudo) a temperatura ambiente por aproximadamente 5 h. Se filtró el sólido y lavó con MeOH (300 mi). Se secó el producto en un horno al vacío para proporcionar 5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carbonitrilo (58.8 g, 70%) como un sólido: H RMN (CDCI3) d 8.67 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). Se cargó un reactor de presión de acero inoxidable 316 de 2-I con 5% de Pd/C (15.4 g de 63.6% en peso de material humedecido con agua, 5.6 g de base seca, Johnson Matthey A503032-5), 5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carbonitrilo (55 g, 184 mmol), THF (1.1 I), agua desionizada (165 mi), HCI (37% en peso acuosos, 30 mi, 369 mmol) y quinolina (1.1 mi, 9.0 mmol). Se purgó el recipiente, presurizó, y mantuvo a 40 psi con hidrógeno suministrado de un depósito a alta presión. Se agitó vigorosamente la mezcla aproximadamente 25°C. Después aproximadamente 5 h se ventiló el reactor y purgó con nitrógeno para eliminar la mayor parte del hidrógeno disuelto, y filtró la mezcla de reacción para eliminar el catalizador. Se lavaron la torta de reactor y catalizador con THF: H20 (1:1THF:H20 (2x40 mi)). Se concentraron el filtrado y lavados combinados y agregó EtOH (500 mi). Después de dos intercambios de solventes adicionales con EtOH (2 x 500 mi), se concentró el residuo crudo bajo presión reducida para dar un residuo (76 g) que se suspendió en EtOH (550 mi) y agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 4 h. Se recolectó el sólido mediante filtración y lavó con EtOH frío (50 mi). La torta húmeda se secó en un horno al vacío para proporcionar clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-il)metanamina (51.2 g, 82%): LC/MS (Tabla 2, Método a) Rt = 1.44 min; EM m/z: 303 (M + H) + .
Etapa C: n-((5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2- il)metil)ciclohexancarboxamida Se agregó a una suspensión de clorhidrato (5-tosil-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina crudo (asumido 0.498 mmol) en DCM (10 mi) TEA (0.208 mi, 1.49 mmol) seguido por cloruro de ciclohexancarbonilo (0.101 mi, 0.747 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente y después se diluyó con DCM y lavó con NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y salmuera (25 mi). Se secó la capa orgánica sobre Na2S04 anhidro, filtró, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el material mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 40 a 80% de EtOAc en DCM para proporcionar n-((5-tosil-5H- pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-il)metil)c¡clohexancarboxamida como un sólido de color marrón (0.081 g, 39%). LC/EM (Tabla 2, Método a) R, = 2.40 min; EM m/z: 413 (M + H) + .
Etapa D: 1 -ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3- ejpirazina agregó a una solución de n-((5-tosil-5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-2-il)metil)ciclohexancarboxamida (0.081 g, 0.196 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente 2,4-bis(4-fenoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (0.104 g, 0.196 mmol, TCI). Después de aproximadamente 15 h a temperatura ambiente, se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en EtOAc/DCM (1:1) y filtró a través de un tapón de gel de sílice (5 g) eluyendo con EtOAc/DCM (1:1, aproximadamente 100 mi). Se concentró el filtró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Se disolvió el residuo en THF (1 mi) y agregó acetato de mercurio(ll) (0.0626 g, 0.196 mmol). Después de aproximadamente 30 min a temperatura ambiente, se agregó acetato de mercurio(ll) adicional (0.0626 g, 0.196 mmol). Después de aproximadamente 4 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con EtOAc, filtró, concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50 a 95% de EtOAc en heptano para proporcionar 1 -ciclohexil-6-tos¡l-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.020 g, 25%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.77 min; EM m/z: 395 (M + H) + .
Etapa E: 3-bromo-1 -ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pi rrolo[2,3-e]pirazina Se agregó a una solución de 1 -ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.27 g, 0.672 mmol) en THF (10 mi) a aproximadamente 0°C una solución de NBS (0.12 g, 0.672 mmol) en THF (2 mi). Después de aproximadamente 30 min, se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mi) y NaHC03 acuoso saturado (20 mi). Se separó la capa orgánica, concentró in vacuo, y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyendo con EtOAc:DCM:heptano (1:1:2) para proporcionar 3-b rom o- 1 -ciclo hex il-6-tosil-6H-¡mid azo[1 , 5-a] pirrólo [2, 3-e]pirazina (0.27 g, 83%). LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 3.12 min; EM m/z 473 (M + H) + .
Etapa F: 1 -ciclohexM-3-fenil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-ejpirazina Se agregó a una solución de 3-bromo-1 -ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.27 g, 0.056 mmol) y PdCI2(dppf).DCM (0.0046 g, 0.0056 mmol) en THF (1 mi) una solución de ácido fenilborónico (0.12 g, 0.098 mmol) y Na2C03 (0.009 g, 0.084 mmol) en agua (0.25 mi). Se calentó la mezcla a aproximadamente 60°C. Después de aproximadamente 6 h, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y diluyó con EtOAc (5 mi) y salmuera (5 mi). Se separó la capa orgánica y concentró in vacuo. Se disolvió el residuo en 1,4-dioxano (5 mi) y agregó NaOH acuoso (2 N, 1 mi). Se calentó la mezcla a aproximadamente 65°C. Después de aproximadamente 15 h, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y HCI acuoso (1 N, 3 mi) y se agregó EtOAc (5 mi). Se separó la capa orgánica, concentró in vacuo, y purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (12 g) eluyendo con 20 a 80% de EtOAc en DCM para proporcionar 1-ciclohexil-3-fenil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.005 g, 28%): LC/EM (Tabla 2, Método a) R, = 2.75 min; EM m/z: 317 (M + H) + . Syk Cl50 = C.
Ejemplo #3: ácido (E)-3-(1 -ciclohexil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)acrílico Etapa A: 3-(1 -ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)acrilato de (E)-etilo Se agregó a una solución de 3-bromo-1 -ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.026 g, 0.056 mmol, Ejemplo #2, Etapa E) y PdCI2(dppf)»DCM (0.005 g, 0.006 mmol) en THF (1 mi) 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etilo (0.052 g, 0.23 mmol) y Na2C03 (0.021 g, 0.20 mmol) seguido por agua (0.25 mi). Se calentó la mezcla a aproximadamente 65°C. Después de aproximadamente 15 h, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice (12 g) eluyendo con 20 a 80% de EtOAc:DCM (1:1) en heptano para proporcionar 3-(1 -ciclohexil-6-tosil-6H-¡midazo[1 ,5-a]p¡rrolo[2, 3-e]pirazin-3-il)acrilato de (E)-etilo (0.045 g, 70%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 3.15 min; EM m/z: 493 (M + H) + .
Etapa B: ácido (E)-3-(1 -ciclohex¡l-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)acrílico Se agregó a una solución de 3-(1 -ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)acrilato de (E)-etilo (0.064 g, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) NaOH acuoso (2 N, 1.30 mi, 2.60 mmol). Se calentó la mezcla a aproximadamente 65°C. Después de aproximadamente 15 h, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se ajustó el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente pH = 1 con HCI concentrado. Se concentró la mezcla pardamente in vacuo y recolectó el precipitado mediante filtración y secó in vacuo para proporcionar ácido (E)-3-(1-ciclohexil-6H-imidazo[1, 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-i¡]acrílico (0.015 g, 37 %): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.85 min; EM m/z: 311 (M + H) + . Syk Cl50 = B.
Ejemplo #4: 2-(4-(1-etil-3H-imidazo[1,2-e]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)propan-2-ol Etapa A: ácido 7-t¡ l-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-¡ l)feni l)-5-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico Se desgasificó una mezcla de 2-bromo-7-til-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (2.00 g, 3.86 mmol, Preparación #5) y PdCI2(PPh3)2 (0.406 g, 0.579 mmol) en DMF (25 mi) bajo presión reducida y colocó la solución bajo una atmósfera de CO. Se agregaron MeOH (4.70 mi, 116 mmol) y TEA (2.15 mi, 15.4 mmol) y después se desgasificó la mezcla bajo presión reducida y colocó la solución bajo un atmósfera de CO. La mezcla después se calentó a 95°C bajo una atmósfera de CO mantenida mediante un globo durante 6.5 h. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida después se disolvió el material en dioxano 1.4 (50 mi).
Se agregaron agua (10 mi) y LiOH (0.65 g, 27 mmol) después se calentó la mezcla a 75°C durante 90 min. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y después se eliminó la mayor parte del 1, 4-dioxano bajo presión reducida. Se trató la mezcla con agua (50 mi) y Et20 (50 mi). Se separaron las capas después se extrajo la capa orgánica con agua (4x50 mi). Se acidificaron los extractos acuosos combinados con HCI acuoso (5.0 N, 6.2 mi, 31 mmol) y después extrajeron con DCM (50 mi, 2x30 mi). Se combinó la materia orgánica y secó sobre gS04 anhidro después filtró y concentró bajo presión reducida para dar ácido 7-e\ \-6-(4-(2-metil-í ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico (0.92 g, 49%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.63 min; EM m/z 484 (M + H) + .
Etapa B: 7-eti l-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-i l)fen i l)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilcarbamato de ferc-butilo Una mezcla de ácido 7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2-carboxílico (0.92 g, 1.9 mmol) en f-BuOH (10 mi), se trató con azida de difenilfosforilo (0.538 g, 1.96 mmol). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 10 min a temperatura ambiente y después entibió a aproximadamente 75°C por aproximadamente 15 min. Se agregó TEA (0.583 mi, 4.18 mmol) y se calentó la mezcla aproximadamente 75°C durante aproximadamente 16 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente después se evaporaron los solventes bajo presión reducida. Se purificó el material en una columna de gel de sílice de 40 g con 75:25 de heptano/EtOAc como un eluyente para dar 7-et \-6-(4-(2-rreti\-1 , 3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazin-2-ilcarbamato de tere-butilo (0.71 g, 67%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 3.61 min; EM m/z 555 (M + H) + .
Etapa C: 1 -(4-(2-amino-7-etil-5-((2-(trimet¡lsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil)etanona Se trató 7-etil-6-(4-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)fenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilcarbamato de ferc-butilo (0.35 g, 0.631 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) con TFA (0.073 mi, 0.946 mmol) después se agitó la solución durante aproximadamente 15 min a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 15 min y después se agregó TFA (0.145 mi, 1.88 mmol) y el calentamiento continuó aproximadamente 75°C durante aproximadamente 1 h. Se enfrió la solución a temperatura ambiente después se agregó HCI acuoso concentrado (37%) (0.083 mi, 1.015 mmol). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 15 min a temperatura ambiente después entibió a aproximadamente 75°C durante aproximadamente 4 h. Se enfrió la mezcla después trató con acuoso saturado NaHC03 (10 mi), EtOAc (25 mi) y agua (10 mi). Se separaron las capas después extrajo la capa acuosa con EtOAc (15 mi). Se combinaron los orgánicos después secaron sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el material en una columna de gel de sílice de 10 g con EtOAc como un eluyente para dar 1 -(4-(2-amino-7-el\\-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil)etanona (0.217 g, 84%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.72 min; EM m/z 411 (M + H) + .
Etapa D: 1 -(4-( 1 -eti l-3-((2-(tri meti lsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1 ,2-fl]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)etanona Se trató 1 -(4-(2-amino-7-etil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil)etanona (0.217 g, 0.529 mmol) en EtOH (5 mi) con 2-cloroacetaldehído (~50% en peso de solución en agua, 0.100 g, 0.634 mmol). Se calentó la mezcla a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 2 h después enfrió a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se purificó el material mediante una columna de sílice de 10 mg con EtOAc después 9:1 de DCM/MeOH como eluyentes para dar 1-(4-(1-etil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2 ,3-]pirazin-2-il)fenil)etanona (0.12 g, 52%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 3.06 min; EM m/z 435 (M + H)\ Etapa E: 1 -(4-(1 -etil-3H-imidazo[1 ,2-]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)etanona Se trató 1 -(4-(1 -etil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-im¡dazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)etanona (0.12 g, 0.28 mmol) en DCM (2 mi) con TFA (1.50 mi, 19.5 mmol) después agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 min. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida después se disolvió el material en 1,4-dioxano (2 mi) y trató con ~28% en peso de NH4OH acuoso (1.2 mi, 31 mmol). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 15 min después diluyó con agua (10 mi). Se eliminaron los volátiles mediante evaporación bajo presión reducida (temperatura de baño 40°C, 85 mm de Hg) después la mezcla se diluyó adicionalmente con agua (20 mi). Se recolectaron los sólidos mediante filtración después secó el material hasta peso constante bajo vacío a aproximadamente 60°C para dar 1 -(4-(1 -et \-3H-¡midazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-]pirazin-2-il)feni¡)etanona (0.062 g, 74%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.92 min; EM m/z 305 (M + H) + .
Etapa F: 2-(4-(1 -etil-3H-imidazo[1 ,2-]pirrolo[2,3-]pirazin-2-¡l)fenil)propan-2-ol Se agregó MeMgCI (3 M en THF, 0.54 mi, 1.6 mmol) a THF (3 mi) después enfrió a aproximadamente -20°C. Se suspendió 1-(4-(1-etil-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)etanona (0.062 g, 0.204 mmol) en THF (3 mi) después agregó a la solución de MeMgCI con agitación mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de aproximadamente -15 a -20°C. Se enjuagó el matraz con la 1 -(4-(1 -etil-3H-imidazo[1 ,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)etanona con THF (2 mi) después esta solución también se agregó a la mezcla de MeMgCI. Se agitó la mezcla durante aproximadamente 10 min después se agregó AcOH (1 mi). Se purificó el material en dos porciones iguales mediante HPLC de fase inversa preparativa (Tabla 2, método j). Las fracciones de la HPLC preparativa que contiene el compuesto de título se concentraron bajo presión reducida para eliminar la mayoría o la totalidad del 1,4-dioxano. Se basificó la mezcla con NaHC03 acuoso saturado y recolectaron los sólidos mediante filtración. Se secó el material durante la noche bajo vacío a aproximadamente 60°C para dar 2-(4-(1 -et'\\-3H-im¡dazo[1 , 2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-2-il)fenil)propan-2-ol (0.033 g, 51%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.85 min; EM m/z 321 (M + H) + .
Syk CI50 = B.
Ejemplo #5: n-(3-(7-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propil)acetamida Etapa A: (1 -(3-aminopropil)-7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metanol Se agregó a una solución de 3-(7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡l)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propilcarbamato de rere-butilo (0.347 g, 0.574 mmol, preparada utilizando J.1 de la Preparación #1.1 con ácido 4-(rerc-butoxicarbonilamino)butírico y L.1 con trifluoroacetato de mercurio(l I)) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente TFA (1.10 mi, 14.3 mmol). Después de aproximadamente 16 h, se concentró la mezcla in vacuo para proporcionar (1 - (3-am i nopropil)-7-(5-metoxi-1 - metil-1 H-indol-3-il)- 6H-im¡dazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metanol (0.232 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método c) R, = 1.26 min; EM m/z 405 (M + H) + .
Etapa B: n-(3-(6-(hidroximetil)-7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6H-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propil)acetamida Se agregó a una solución de (1 -(3-aminopropil)-7-(5-metoxi-1 - metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metanol (0.116 g, 0.287 mmol) en THF (3 mi) a temperatura ambiente Ac20 (0.032 mi, 0.344 mmol) y piridina (1.0 mi, 12.36 mmol). Después de aproximadamente 10 min, se agregó Ac20 adicional (0.027 mi, 0.287 mmol). Después de aproximadamente 15 min se diluyó la mezcla con NaHC03 acuoso (10 mi) y extrajo con EtOAc (20 mi). Se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró in vacuo para dar n-(3-(6-(hidroximetil)-7 -(5-metox i-1 -metil- 1 H-indol-3-il) -6 H-im id azo[1 ,5-a] pirrólo [2,3-e]pirazin-1-il)propil)acetamida (0.128 g, 100%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.26 min; EM m/z 447 (M + H) + .
Etapa C: n-(3-(7-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-f l]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propil)acetamida Se agregó a una solución de n-(3-(6-(hidroximetil)-7-(5-metoxi-1-metil-1 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propil)acetamida (0.128 g, 0.287 mmol) en MeOH (3 mi) a temperatura ambiente 30% en peso de NH4OH acuoso (0.37 mi, 2.87 mmol) y calentó la mezcla a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 30 min. Se enfrió la mezcla a aproximadamente 0°C y se sónico para proporcionar un sólido el cual se recolectó mediante filtración. Se llevó el material sólido en EtOAc (15 mi) y lavó con agua (10 mi). Se secaron los orgánicos sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron in vacuo. Se purificó el residuo resultante mediante una columna de sílice de 12 g eluyendo con 0 a 10% de MeOH en DCM para proporcionar n-(3-(7-(5-metoxi-1 -metí I- 7 H-indol-3-il)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)propil)acetamida (0.025 g, 21%): LC/EM (Tabla 2, Método c) Rt = 1.25 min; EM m/z 417 (M + H) + . Syk Cl50 = A.
Ejemplo #6: 3-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)picolinonitrilo Se trató el 3-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)picol¡nonitrilo (0.030 g, 0.076 mmol, preparados utilizando AC de la Preparación #AI.1 con 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)picolinonitrilo [Frontier]) en AcOH (2 mi) con 10% de Pd/C (0.025 g, 0.023 mmol) después agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión y temperatura ambiente. Después de aproximadamente 100 min se diluyó la mezcla con DMF (3 mi) después filtró. Se purificó el material mediante HPLC de fase inversa preparativa (Tabla 2, Método i). Se concentraron las fracciones después liofilizaron. Se purificó el material utilizando un Si-Carbonato de 5 g (Silicycle™) eluyendo con MeOH. Se trituró el material con 1:3 de EtOAc/heptano (5 mi) y recolectó el sólido mediante filtración y secó a un peso constante a aproximadamente 70°C bajo vacío para dar 3-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6H-imidazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)picolinonitrilo (0.0098 g, 32%): LC/EM (Tabla 2, Método a) R, = 1.79 min; EM m/z 395 (M + H) + . Syk Cl50 = C.
Ejemplo #7: 2-(4-(1 -(2-(aminometil)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol Etapa A: 2-(2-(3-(4-(2-hid roxi propan-2-il)fenil)-6-tos¡ I-6H-imidazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1 -il)bencil)isoindolina-1 ,3-diona Se agregó el 2-(4-(1 -(2-(hidroximetil)fenil)-6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]p¡rrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.125 g, 0.226 mmol, preparado utilizando D de la Preparación #AI.1 con 2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído y F), PPh3 (0.065 g, 0.25 mmol) y ftalimida (0.037 g, 0.249 mmol) a THF (4 mi). Se agregó DIAD (0.048 mi, 0.249 mmol) y agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Se agregó una porción adicional del PPh3 (0.065 g, 0.249 mmol), ftalimida (0.037 g, 0.249 mmol) y DIAD (0.048 mi, 0.249 mmol) después agitó la mezcla durante aproximadamente 15 min a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y después purificó utilizando una columna de sílice de 10 g eluyendo con EtOAc para dar 2-(2-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2, 3-e]pirazin-1 - il)bencil)isoindolin-1 ,3-diona (0.23 g, 149%): LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 2.58 min; EM m/z 682 (M + H) + .
Etapa B: 2-(4-(1 -(2-(aminometil)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol Se trató el 2-(2-(3-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)bencil)isoindol¡n-1,3-diona (0.154 g, 0.226 mmol) en EtOH (4 mi) con hidracina (0.147 mi, 4.68 mmol) después calentó a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 15 min. Se diluyó la mezcla con EtOAc (20 mi). Se eliminó el material insoluble mediante filtración y lavó con EtOAc (5 mi). Se concentró el filtrado bajo presión reducida después disolvió el material en 1,4-dioxano (4 mi) y trató con NaOH acuoso (50% en peso, 0.260 g, 3.25 mmol). Se calentó la mezcla en un microondas aproximadamente 120°C durante aproximadamente 20 min. Se concentró la mezcla bajo presión reducida después disolvió en AcOH (1 mi) y DMF (3 mi). Se purificó el material mediante HPLC de fase inversa preparativa (Tabla 2, Método i). Se recolectaron las fracciones con material deseado y liofilizaron . Se purificó el material utilizando una columna Si-Carbonato de 5 g (Silicycle™) y eluyó con MeOH. Se trató el material con EtOAc (~10 mi) después concentró bajo presión reducida. Esto se repitió varias veces hasta que se obtuvo un sólido de color amarillo. Se trituró el material con EtOAc (3 mi) y heptano (15 mi) y recolectó el sólido mediante filtración y secó hasta peso constante bajo vacío a aproximadamente 70°C para dar 2-(4-(1 -(2-(aminometH)fenil)-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2, 3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.022 g, 25%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.62 min; EM m/z 398 (M + H) + . Syk Cl50 = B.
Ejemplo #8: 1 -metil-3-(1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-N-(metilsulfonil)-1 H-indol-5-carboxamida Se combinaron ácido 1 -metil-3-(1 -metil-1 , 6-dihidropirazolo[3,4-d] pirro lo[2,3-b]piridin-7-il)-1 H-indol-5-carboxílico (0.047 g, 0.14 mmol, Ejemplo #AN.1), metansulfonamida (0.039 g, 0.41 mmol) y EDC (0.065 g, 0.34 mmol) en una mezcla de DCE (1.31 mi) y f-BuOH (1.31 mi). Se agregó DMAP (0.050 g, 0.41 mmol) y agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Se purificó la mezcla mediante cromatografía instantánea (columna de gel sílice de 12 g, (6:3:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH saturado)/EtOAc 50-85%) para dar 1- metil-3-(í-metil-7, 6-dih¡dropirazolo[3, 4-d]pirrolo[2, 3-b]piridin-7-il)-N-(metilsulfonil)-1H-indol-5-carboxamida (0.024 g, 42%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.55 min; EM m/z 423 (M + H) + . Syk Cl50 = A.
Ejemplo #9: (7-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -metilpirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1 H)-il)metildihidrógenofosfato Etapa A: (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H -i ndol-3-il)-1 -metilpi razo lo [3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1 H)-il)metilfosfato de di-ferc-butilo Se agregó 7-(5-metox¡-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -metil-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridina (1.00 g, 3.02 mmol [WO2009/152133, Ejemplo #42]) y NaH (60% en peso en aceite mineral, 0.200 g, 5.00 mmol) a DMF (40 mi) después agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min.
Después se agregaron Nal (0.068 g, 0.453 mmol) y clorometilfosfato de di-ferc-butilo (1.60 g, 6.19 mmol, [Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(5), 1111-1114]) después entibió la mezcla a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 45 min. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente después concentró bajo presión reducida. Se dividió el material entre agua (50 mi) y EtOAc (50 mi). Se aisló la capa orgánica y extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x50 mi) después DCM (2x30 mi). Se secaron los orgánicos combinados sobre MgS04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el material utilizando una columna de sílice de 80 g y eluyó con EtOAc para dar (7-(5-metoxi-1 -metil-7 H-indol-3-il)-1 -me\ \pirazolo[3, 4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1 H)-il)metilfosfato de di-terc-butilo (0.486 g, 29%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.68 min; EM m/z 554 (M + H)+.
Etapa B: (7-(5-metoxi-1 -metil-1H-indol-3-il)-1 -metilpi razólo [3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1 H)-il)metildihidrógenofosfato Se disolvió (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H - i nd o I-3- i I)- 1 tilpirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)metilfosfato de di ferc-butilo (0.486 g, 0.878 mmol) en DCM (10 mi) después se agregó TFA (1.00 mi, 13.0 mmol). Se agitó la mezcla 10 min después concentró bajo presión reducida. Se disolvió el material en DMF (12 mi) y purificó el material mediante HPLC de fase inversa preparativa (Tabla 2, Método i). Se recolectaron las fracciones que contiene el compuesto de título después concentraron bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del MeCN. Se recolectó el sólido mediante filtración y lavó con agua (0.5 mi). Se secó el sólido a peso constante a aproximadamente 60°C bajo vacío para dar (7-(5-metox i- 1 -metil - 1 H-indol-3-il)-1 -meti Ip/razo/o [3, 4-d]pirrolo[2, 3-b]p¡ridin-6(1H)-il)metild¡hidrógenofosfato (0.165 g, 43%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.58 min; EM m/z 442 (M + H) + . Syk Cl50 = C.
Ejemplo #10: (7-(5-metoxi-1 -metí 1-1 H-i ndol-3-i l)-1 -metí I-6H-imidazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metildisodiofosfato Etapa A: (7-(5-metoxi-1 -meti 1-1 H-i ndol-3-i l)-1 -meti I-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metilfosfato de di-íerc-butilo Se disolvió 7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (1.00 g, 3.02 mmol, [WO2009/152133, Ejemplo #20]) en DMF (40 mi) después trató con NaH (60% en peso en aceite mineral, 0.205 g, 5.13 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min después se agregaron Nal (0.068 g, 0.453 mmol) y clorometilfosfato de di-terc-butilo (1.561 g, 6.04 mmol, [Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(5), 1111-1114]). La mezcla después se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se agitó el material con EtOAc (125 mi) y eliminó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado bajo presión reducida después purificó el material utilizando una c olumna de sílice de 40 g y eluyó con EtOAc para dar (7-(5-metoxi-1 -rr\et \- 1 H-indol-3-il)-1-me\ \-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-H)metilfosfato de di-terc-butilo (0.800 g, 48%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.51 min; EM m/z 554 (M + H) + .
Etapa B: (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-¡ ndol-3-il)-1 -meti I-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metildihidrógenofosfato Se disolvió (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -metil-6H-¡midazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metilfosfato de di-íerc-butilo (0.2 g, 0.361 mmol) en DCM (5 mi) después se agregó TFA (0.2 mi, 2.60 mmol). Después de aproximadamente 20 min a temperatura ambiente se concentró la mezcla reacción bajo presión reducida. Se disolvió el material en DMF (7.5 mi) después purificó el material mediante HPLC de fase inversa preparativa (Tabla 2, Método i). Se recolectaron las fracciones y concentraron bajo presión reducida para eliminar la mayoría o la totalidad del MeCN. Se recolectó el sólido mediante filtración y secó bajo vacío a un peso constante a aproximadamente 60°C para proporcionar (7-(5-metox i- 1 -metil- 1 H-indol-3-il)-1 -metil-6/-/-imidazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]p¡razin-6-il)metildihidrógenofosfato (0.065 g, 41%): LC/EM (Tabla 2, Método a) R, = 1.42 min; EM m/z 442 (M + H) + .
Etapa C: (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pi rrolo[2, 3-e]pirazin-6-il)meti Idisodiofosf ato Se suspendió (7-(5-metoxi-1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-6-il)metildihidrógenofosfato (0.065 g, 0.15 mmol) en agua (5 mi). Se trató la mezcla con NaOMe (25% en peso en MeOH, 63.6 mg, 0.295 mmol). Se liofilizó la solución resultante para dar (7-(5-metox¡-1-me\\\-1 H-indol-3-il)-1 -mel \-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2, 3-e]piraz¡n-6-il)metildisodiofosfato (0.073 g, 102%): LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 1.42 min; EM m/z 442 (M + H) + . Syk Cl50 = C.
Ejemplo #11: 2-(4-(7-bromo-1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol Se agregó a una solución de 2-(4-(1 -metil-6-(triisopropilsilil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.755 g, 1.63 mmol, Preparación #AX.I) en DCM (16.3 mi) a aproximadamente -20°C NBS (0.462 g, 2.59 mmol). La suspensión resultante se dejó agitar a aproximadamente -20°C durante aproximadamente 15 min. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (columna de sílice gel de 40 g; elución de gradiente con 0 a 50% de EtOAc/heptano) para dar 2-(4-(7-bromo-1 -n\e\'\\-6H-imidazo[ 1, 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)fenil)propan-2-ol (0.11 g, 18%). LC/EM (Tabla 2, Método a) Rt = 2.41 min; EM m/z 385 (M + H) + . Syk Cl50 = B.
Ejemplo #12: 2-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)acetato de metilo Etapa A: ácido 2-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-1 H-pirazol-1 - il)ac ético Se combinaron 3-bromo-1 -metil-6-tosil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.356 g, 0.878 mmol) (Preparación #AB.1), ácido 1 -(etoxicarbonilmetil)-l H-pirazole-4-borónico, pinacol éster (0.295 g, 1.05 mmol), y Cs2C03 (0.1716 g, 2.20 mmol) en 1,4-dioxano (7.0 mi) y agua (1.8 mi). Se desgasificó la mezcla bose burbujeando N2 directamente en la mezcla. Después de aproximadamente 10 min, se agregó PdCI2(PPh3)2 (0.043 g, 0.061 mmol) y continuó desgasificando durante aproximadamente 5 min más. Se calentó la mezcla a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 16 h. Se agregó NaOH acuoso (1 N, 3 mi) y continuó calentando durante aproximadamente 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y agregó HCI acuoso (1 N, 10 mi). Se concentró la mezcla in vacuo para dar ácido 2-(4-(1-me\\\-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-1 H-pirazol-1-il)acetico: LC/EM (Tabla 2, Método b) Rt = 1.37 min.; EM m/z: 297 (M + H) + .
Etapa B: 2-(4-(1 -metil-6H-¡midazo[1 , 5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)acetato de metilo Se agregó AcCI (20 mi) lentamente con agitación a MeOH (100 mi) que se enfrió en un baño con hielo. Después de aproximadamente 1 h se transfirió la solución al ácido 2-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)acético. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y se agregó Na2C03 saturado (25 mi). Se extrajo el producto con DCM (5x20 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron, y concentraron in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (40 g gel de sílice) y eluyó con un gradiente de 2-9% de MeOH en DCM para dar 2-(4-(1 -metil-6H-imidazo[1 ,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-3-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de metilo (0.109 g, 40%): LC/EM (Tabla 2, Método b) R, = 1.46 min.; EM m/z: 311 (M + H)\ Syk Cl50 = B.

Claims (21)

    REIVINDICACIONES compuesto de fórmula. sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabilitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros de eso en donde R es H, deuterio, halógeno, CF3, CN, ORa, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(0)-N(Ra)(R ), -C(0)-ORa, -C(0)-opcionalmente sustituido alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-heteroar¡lo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(O)-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o R1 es -Z10 -L1-Z102 en donde Z101 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L1 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0), -C(O)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(O), -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(O)-, -C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-S(0)2N(Ra) -, -N(Ra)S(0)2 CH2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)C(0)-, -S(0)2- -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2-, -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C(O)-, o -C(0)-alqu¡leno de 1 a 6 átomos de carbono-N(Ra)C(0)-; Z102 es H, -CN, -N(Ra)(Rb), -ORa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido; R2 es H, deuterio, halógeno, CF3, CN, ORa, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)N(Ra)(Rb), -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R3 es H, deuterio, CF3, CN, -C(0)ORa, ORa, OCF3, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o R3 es -A-D-E-G, en donde:
  1. A es un enlace, -C(O)-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)-, -Re-C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -Re-0-Re-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(0)2-Re-, -S(0)Re-, -C(0-Ra)(Rb)-Re-, -S(0)2N (Ra)-Re-, -N(Ra)S(0)2-Re- o -N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-; D es un enlace, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 5 a 12 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 2 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido o un heterociclileno de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; E es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-Re-, -Re-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)0-Re-, -Re-C(0)C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)N(Ra)C(0)Re-, -Re-0-Re-, -Re-S(0)2-Re-, -Re-S(0)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-OC(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)ORe-, -Re-OC(0)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re-; o en donde en todos los casos, E se enlaza a un átomo carbono o nitrógeno en D; G es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(R ), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)OR , -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(Q)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)Rb, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; en donde en una parte que contiene -N(Ra)(Rb), el nitrógeno, Ra y Rb puede formar un anillo tal que -N(Ra)(Rb) representa un heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido ligado a través de un nitrógeno; R4 es H, deuterio, CF3, CN, ORa, OCF3, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o R4 es -J-L-M-Q, en donde: J es un enlace, -C(O)-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)-, -Re-C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -Re-0-Re-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(0)2-Re-, -S(0)Re-, -C(0-Ra)(Rb)-Re-, -S(0)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(0)2-Re- o -N(Ra)C(0)N(R )-Re-; L es un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 5 a 12 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 2 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido o un heterociclileno de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; M es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-Re-, -Re-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)0-Re, -Re-C(0)C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)N(Ra)C(0)Re-, -Re-0-Re-, -Re-S(0)2-Re-, -Re-S(0)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-OC(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)ORe-, -Re-OC(0)-Re, -Re-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re-; o todos los casos, M se enlaza a un átomo de carbono o nitrógeno en L; Q es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)Rb, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; en donde en una parte que contiene -N(Ra)(Rb), el nitrógeno, Ra y Rb puede formar un anillo tal que -N(Ra)(Rb) representa un heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido ligado a través de un nitrógeno; R5 es H, deuterio, N(Ra)(Rb), halógeno, CN, CF3> ORa, opcionalmente sustituido alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OCF3, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R6 es H, deuterio, halógeno, CF3, CN, ORa, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(0)-N(Ra)(Rb), -C(0)-ORa, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(O)-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(R ), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o R6 es -Z20 -L2-Z202 en donde Z201 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L2 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0), -C(O)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2CH2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -S(0)2-; -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-; Z202 es H, -CN, -N(Ra)(Rb), -ORa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono unido opcionalmente sustituido; R7 es H, -(CH2)n-P( = 0)(ORa)(ORa) opcionalmente sustituido, -(CH2)n-0-P( = 0)(ORa)(ORa) opcionalmente sustituido, -(CH2)n-P( = 0)(ORa)(Ra) opcionalmente sustituido, -CH = CH-P( = 0)(ORa)(ORa); Ra y R son cada uno independientemente H, deuterio, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Re para cada ocurrencia es independientemente un enlace, un alquileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo alquileno de 1 a 10 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y n es 1 , 2 ó 3; a condición de que R1 y R6 ambos no son H y cuando R6 es H entonces R1 no es H.
  2. 2. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es H, halógeno, CF3, CN, OH, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazinilo, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[3,2-cjpirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2 ,3-6]piridinilo opcionalmente sustituido, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrof uranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido; o R1 es -Z101-L -Z102 en donde Z101 es H, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L1 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0), -C(O)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alqu¡leno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sust¡tuido-N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2CH2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2- u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-; y Z102 es -N(Ra)(Rb), -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es H, halógeno, CF3, CN, OH, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(Rb), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazinilo, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-c]piridinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, o tetrazolilo opcionalmente sustituido; o R es -Z 0 -L1-Z102 en donde Z 01 es H, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclileno de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arileno de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; L1 es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2C(0), -C(O)-, -C(0)CH2-, -N(Ra)-, -O-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sust¡tuido-C(0)N(Ra)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(O) , -N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(O)-, -C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-, -C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)C(0)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-C(0)N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)S(0)2-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2 CH2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, -C(0)N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)C(0-), -S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-, -N(Ra)S(0)2- u -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-; y Z 02 es, -N(Ra)(Rb), -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde Z 01 es indazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, o pirrolilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde Z102 es -N(Ra)(Rb), - alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es H, halógeno, CF3, CN, ORa, N(Ra)(Rb), OCF3, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -S(0)2N(Ra)(R ), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -C(0)N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido o tropanilo opcionalmente sustituido.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es H, CF3, -C(0)ORa, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, benzo[b]tienilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, p i ra n i I o opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es -A-D-E-G, en donde: A es un enlace, -C(O)-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido,, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)-, -Re-C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -OR6-,-N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(0)2-Re-, -S(0)Re-, -C(0-Ra)(Rb)-Re-, -S(0)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(0)2-Re- o-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es -A-D-E-G, en donde D es un enlace, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, adamantanileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepanilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5/-/-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenileno opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidínilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5--pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrof uranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es -A-D-E-G, en donde E es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-RE, -Re-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)0-RE, -Re-C(0)N(Ra)C(0)Re-, -Re-0-Re-, -Re-S(0)2-Re-, -Re-S(0)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-OC(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(Q)ORe-, -Re-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re-¡ en donde en todos los casos, E se enlaza a un carbono o un átomo de nitrógeno en D.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde E es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)-, -CH2-C(O)-, -C(0)CH2-, -C(0)N(Ra)C(0)-, -O-, -S(0)2-, -S(O)-, -S-, -N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -OC(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)0-, -N(Ra)C(0)N(Rb)-, -N(Ra)S(0)2-, o-S(0)2N(Ra)-.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es -A-D-E-G, en donde G es H, deuterio, - N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)Rb, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfoliniio opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1,3 ,5]triazin ilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, tropanilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde G es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)R , un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo-fenilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es H, CF3, N(Ra)(Rb), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -J-L- -Q, en donde: J es un enlace, -C(O)-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-N(Ra)-, -Re-C(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -O-R6-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(0)2-Re-, -S(0)Re-, -C(0-Ra)(Rb)-Re-, -S(0)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(0)2-Re- o -N(Ra)C(0)N(R )-Re-.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -J-L-M-Q, en donde L es un enlace, un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, adamantanileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquenileno de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5--ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, ¡ndolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenileno opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pir¡midinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[1 ,2 -a] imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, o tropanilo opcionalmente sustituido.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -J-L- -Q, en donde M es un enlace, -Re-, -Re-C(0)-RE, -Re-C(0)C(0)-Re-, -Re-C(0)0-Re-, -Re-C(0)N(Ra)C(0)Re-, -Re-0-Re-, -Re-S(0)2-Re-, -Re-S(0)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)-Re-, -ReC(0)N(Ra)Re-, -Re-OC(0)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(0)ORe-, -Re-N(Ra)C(0)N(Rb)-Re-, -Re-N(Ra)S(0)2-Re-, o -Re-S(0)2N(Ra)-Re-; en donde en todos los casos, M se enlaza a un carbono o un átomo de nitrógeno en L.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde M es un enlace, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)-, -CH2-C(O)-, -C(0)CH2-, -C(0)N(Ra)C(0)-, -O-, -S(0)2-, -S(O)-, -S-, -N(Ra)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -OC(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0)0-, -N(Ra)C(0)N(Rb)-, -N(Ra)S(0)2-, o -S(0)2N(Ra)-.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -J-L-M-Q, en donde Q es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -NO2, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb, -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2> -C(0-Ra)(Rb)2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)Rb, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azaindolilo opcionalmente sustituido, azepinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5/-/-ciclopentapirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, indolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, isotiazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidiniio opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, piranilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinucludinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, tropanilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde Q es H, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -N02, -C(0)ORa, -CN, -C(0)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)R , -N(Ra)C(0)ORb, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(R )2, -C(0)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb, -S(0)2N(Ra)(Rb), -S(0)2N(Ra)C(0)Rb, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido, [1 ,3,5]triazinilo opcionalmente sustituido, tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, un -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un -alquilo-fenilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirido[3,2-6]oxazin-3-(4H)-ona opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, o tienilo opcionalmente sustituido; o R6 es-Z20 -12-Z202 en donde Z201 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, o tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido; L2 es un enlace, -CH2C(0)-, -C(0)CH2, -C(O)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)C(0), -S(0)2, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sust¡tu¡do-S(0)2N(Ra)-, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido- N(Ra)S(0)2-, -S(0)2N(Ra)-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido-, o-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-; y Z202 es-CN, -N(Ra)(R ), -ORa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido o piperidinilo opcionalmente sustituido.
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