KR100710402B1 - 3환식 축합 이항환 화합물, 그 제조법 및 그것을 함유하는의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 부신피질 자극 호르몬 방출인자 수용체에 대하여 우수한 길항작용을 가지는 신규 화합물을 제공한다. 즉, 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
Figure 112002016846618-pct00078
식에서, A, B 및 D는 동일 또는 상이하고
식 -(CR1R2)m-(식 중에서, R1 및 R2는 동일 또는 상이하고, C1-6알킬기 등을 나타냄), -NR3-(식에서, R3는 수소원자 등을 나타냄)로 표기되는 기 등을 나타내고;
E 및 G는 동일 또는 상이하고 식 -(CR6R7)p-(식에서, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 수소원자 등을 나타내고; p는 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄);
J는, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 등으로 각각 치환된 탄소원자 또는 질소원자, 등을 나타내고;
K 및 L은 동일 또는 상이하고 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
M은 수소원자, 할로겐원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 등을 나타내 고;
부분구조
Figure 112002016846618-pct00079
는, 단결합 또는 이중결합을 나타낸다.
부신피질 자극 호르몬 방출인자, 길항활성, 축합 이항환 화합물, 복소원자, CRF 수용체 앤타고니스트

Description

3환식 축합 이항환 화합물, 그 제조법 및 그것을 함유하는 의약 {FUSED HETEROTRICYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR PREPARING THE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 부신피질 자극 호르몬 방출인자(Corticotropin-releasing-factor) 수용체 길항 활성을 가지는 3환성 축합 이항환(異項環) 화합물, 그의 약리학적으로 허용되는 염 및 그들의 수화물, 및 그들의 제조법 및 그것의 의약 용도에 관한 것이다.
부신피질 자극 호르몬 방출인자(Corticotropin-releasing factor; 이하, "CRF"라고 함)는 41개의 아미노산으로 이루어지는 신경 펩티드이며, 처음에 양의 시상하부로부터 단리되고〔Science, 213, 1394(1981)〕, 이어서 래트〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851(1983)〕, 인간〔EMBO J. 5, 775(1983)〕에서 존재가 확인되었다. CRF는 하수체, 시상하부에 가장 많이 존재하며, 대뇌피질, 소뇌 등의 뇌 내에 넓게 분포하고 있다. 또한, 말초 조직에서는 태반, 부신, 폐, 간장, 이자나 소화관에 존재하는 것이 확인되어 있다. 〔J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176(1987), J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768(1988), Regul. Pept., 18, 173(1987), Peptides, 5(Suppl. 1), 71(1984)〕. CRF 수용체에는 CRF1과 CRF2의 2 개의 서브타입이 존재 하며, CRF1 수용체는 대뇌피질, 소뇌, 후구, 하수체, 편도핵 등에 많이 분포하는 것이 보고되어 있다. 최근, CRF2 수용체에는 CRF2α, CRF2β라는 2개의 서브타입의 존재가 확인되고, CRF2α 수용체는 시상하부, 중격부(septal area), 맥락막총에 많이 분포하고, CRF2β 수용체는 주로 골격근 등의 말초 조직에 분포하며, 중추에서는 뇌혈관에 분포하고 있는 것이 알려져 왔다〔J. Neuroscience, 15(10) 6340 (1995); Endocrinology, 137, 72(1996); BBA, 1352, 129(1997)〕. 각 수용체는 분포가 다르므로 그 역할도 다르다는 것이 시사된다. CRF는 시상하부에 있어서 생성ㆍ분비되어, 스트레스에 의한 부신피질 자극 호르몬(ACTH)의 방출을 촉구한다〔Recent Prog. Horm. Res., 39, 245(1983)〕. 내분비에 대한 역할에 가하여, CRF는 뇌 내에서 신경 전달 물질 또는 신경 조절 물질로서 작용하고, 스트레스에 대한 전기생리적 자율신경 및 행동 등을 통합하고 있다〔Brain Res. Rev., 15, 71(1990); Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)〕.
현재, CRF는 여러 가지 질환에 관여한다고 생각되며, 다음과 같은 보고가 있다.
[1] 우울증 환자의 뇌척수액 중의 CRF는 정상인에 비교하여 높은 값이다 〔Am. J. Psychiatry, 144(7), 873(1987)〕.
[2] 우울증 환자의 시상하부의 CRF-mRNA 레벨은 정상인에 비교하여 높은 값이다〔Am. J. Psychiatry, 152, 1372(1995〕.
[3] 자살자의 대뇌피질의 CRF 수용체는 감소하고 있다〔Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577(1988)〕.
[4] 우울증 환자에서는 CRF를 투여했을 때의 혈장 중의 ACTH의 상승이 적다〔N. Engl. J. Med., 314, 1329(1986))〕.
[5] 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 투렛(Tourette) 증후군 등의 특정 불안환자의 뇌척수액 중의 CRF는 정상인에 비교하여 높은 값이다〔Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997); Biol. Psychiatry, 39, 776(1996)〕.
[6] 패닉 장애 환자에서는 CRF를 투여했을 때의 혈장 중의 ACTH의 상승이 적다〔Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986)〕.
[7] 실험동물의 뇌 내에 CRF를 투여하면 불안행동이 확인된다〔Brain Res., 574, 70(1992); J. Neurosci., 10(1), 176(1992)〕. 또, CRF 과잉 발현 마우스에서는 정상 동물과 비교하여 불안행동이 많이 확인된다〔J. Neurosci., 14(5), 2579(1994)〕.
[8] 항불안제 투여에 의해 청반핵의 CRF는 감소한다〔J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349(1991)〕. 또, 펩티드성 CRF 앤타고니스트의 α-helical CRF(9-41)은 동물 모델에 있어서 항불안작용을 발휘한다〔Brain Res., 509, 80(1990); Regulatory Peptides, 18, 37(1987); J. Neurosci., 14(5), 2579(1994)〕.
[9] 알콜이나 코카인 등의 의존성 약물의 금단에 의한 이상행동을 펩티드성 CRF 앤타고니스트의 α-helical CRF(9-41)은 억제한다〔Psychopharmacology, 103, 227(1991)〕.
[10] CRF는 래트의 성행동을 억제한다〔Nature, 305, 232(1983)〕.
[11] CRF는 래트의 수면을 감소시키므로 수면장애에 관여한다고 생각된다〔Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699(1987)〕.
[12] 뇌허혈이나 NMDA 수용체의 활성화에 의한 뇌의 장애나 뇌파 이상을 펩티드성 CRF 앤타고니스트의 α-helical CRF(9-41)은 억제한다〔Brain Res., 545, 339(1991), Brain Res., 656, 405(1994)〕.
[13] CRF는 뇌파를 각성하여 경련을 유발한다〔Brain Res., 278, 332(1983)〕.
[14] 정신분열병 환자의 뇌척수액 중의 CRF는 정상인에 비교하여 높은 값이다 〔Am. J. Psychiatry, 144(7), 873(1987)〕.
[15] 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비 환자의 대뇌피질의 CRF는 감소하고 있다〔Neurology, 37, 905(1987)〕.
[16] 헌팅톤병의 신경절에서는 CRF는 감소하고 있다〔Brain Res., 437, 355(1987), Neurology, 37, 905(1987)〕. 또, 래트에 있어서 CRF 투여에 의해 학습 및 기억이 높아지는 것이 알려져 있다〔Nature, 378, 284(1995); Neuroendocrinology, 57, 1071(1993)〕.
[17] 근위축성 측삭경화증 환자의 뇌척수액 중의 CRF는 저하되어 있다. CRF과잉 발현 마우스에서는 ACTH와 부신피질 스테로이드의 과잉분비가 일어나서 근육의 위축, 탈모, 불임 등의 쿠싱(Cushing) 증후군과 유사한 이상이 확인된다 〔Endocrinology, 130(6), 3378(1992)〕.
[18] 신경성 식욕부진증 환자의 뇌척수액 중의 CRF는 정상인에 비교하여 높 은 값이며, 신경성 식욕부진증 환자에서는 CRF를 투여했을 때의 혈장 중의 ACTH의 상승이 적다〔J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319(1986)〕.
[19] 실험동물에 있어서 CRF는 섭식을 억제한다〔Neuropharmacology, 22(3A), 337(1983)〕. 또, 펩티드성 CRF 앤타고니스트의 α-helical CRF(9-41)은 동물모델에 있어서 스트레스 부하에 의한 섭식저하를 개선한다〔Brain Res. Bull., 17(3), 285(1986)〕.
[20] CRF는 유전성 비만동물에 있어서 체중증가를 억제한다〔Physiol. Behav., 45, 565(1989)〕.
[21] CRF값의 낮음과 비만증후군이 관계하는 것이 시사되어 있다〔Endocrinology, 130, 1931(1992)〕.
[22] 세로토닌 재취입 저해제의 섭식억제 및 체중감소 작용은 CRF의 유리(遊離)를 개재하고 있을 가능성이 시사되어 있다〔Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)〕.
[23] CRF는 중추성 또는 말초성에 작용하여, 위의 수축성을 약하게 하고, 위배출능을 저하한다〔Regulatory Peptides, 21,173(1988); Am. J. Physiol., 253, G241(1987)〕. 또, 복부의 수술에 의한 위의 기능 저하에 대해 펩티드성 CRF 앤타고니스트의 α-helical CRF(9-41)은 회복작용을 가진다〔Am. J. Physiol., 262, G616(1992)〕.
[24] CRF는 위의 중탄산 이온의 분비를 촉진하여, 위산분비를 감소함과 동시에 한냉 구속 스트레스궤양을 억제한다〔Am. J. Physiol., 258, G152(1990)〕. 또, 비구속 스트레스 동물에서는 CRF 투여에 의해 궤양은 증가한다〔Life Sci., 45, 907(1989)〕.
[25] CRF는 소장 수송을 억제하고 대장 수송을 촉진하여 배변을 야기한다. 또, 펩티드성 CRF 앤타고니스트의 α-helical CRF(9-41)은 구속 스트레스에 의한 위산분비 저하, 위배출 저하, 소장 수송 저하 및 대장 수송 항진에 대해 억제작용을 가진다〔Gastroenterology, 95, 1510(1988)〕.
[26] 건강한 보통 사람에 있어서 정신적 스트레스는 불안이나 장확장에 의한 가스, 복통을 증가하고 CRF는 불쾌의 임계값을 낮춘다〔Gastroenterol., 109, 1772(1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9(1996)〕.
[27] 과민성 장증후군 환자는 건강한 보통 사람에 비교하여 CRF 투여에 의해 대장운동이 지나치게 항진한다〔Gut, 42, 845(1998)〕.
[28] CRF 투여에 의해 혈압, 심박수, 체온이 상승한다. 또, 펩티드성 CRF 앤타고니스트의 α-helical CRF(9-41)은 스트레스에 의한 혈압, 심박수, 체온상승을 억제한다〔J. Physiol., 460, 221(1993)〕.
[29] 실험동물의 염증 부위나 류마티스성 관절염 환자의 관절액 중에서 국소적으로 CRF의 생성이 증가하고 있다〔Science, 254, 421(1991); J. Clin. Invest., 90, 2555(1992); J. Immunol., 151,1587(1993)〕.
[30] CRF는 비만세포의 탈과립(脫顆粒)을 야기하여, 혈관투과성을 항진한다〔Endocrinology, 139(1), 403(1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288(3), 1349(1999)〕.
[31] 자기면역성 갑상선염 환자에 있어서도 CRF가 검출된다〔Am. J. Pathol., 145, 1159(1994)〕.
[32] 실험적 자기면역성 뇌척추막염 래트에 CRF를 투여하면, 마비 등의 증상의 진행은 현저히 억제되었다〔J. Immumol., 158, 5751(1997)〕.
[33] 선단거대증 환자의 하수체선종 배양계에서 urocortin(CRF의 동족체)는 성장홀몬 분비를 증가시킨다〔Endocri. J, 44, 627(1997)〕. 또한, CRF는 백혈구에서의 인터로이킨1이나 인터로이킨2 등의 사이토카인의 분비를 자극한다〔J. Neuroimmunol., 23, 256(1989); Neurosci. Lett., 120, 151(1990)〕.
[34] CRF 투여 및 스트레스 부하에 의해 T 림프구의 증식, 내츄럴 킬러세포 활성은 저하된다. 펩티드성 CRF 앤타고니스트의 α-helical CRF(9-41)은 CRF 투여 및 스트레스 부하에 의한 이들 면역세포의 기능 저하를 개선한다〔Endocrinology, 128(3), 1329(1991)〕.
[35] CRF 투여에 의해 호흡이 현저하게 증가한다〔Eur. J. Pharmacol., 182, 405(1990)〕. 장기 인공호흡기를 장착한 고령의 환자에서는 CRF 투여에 의해 호흡의 악화 및 불면이 확인되었다〔Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200(1992)〕.
상기 연구 보고로부터, CRF 앤타고니스트는, 대우울증, 단발성 우울증, 재발성 우울증, 우울증에 의한 유아 학대, 산후 우울증을 포함하는 우울증 및 억울증상, 조병(躁病), 불안증, 전반성 불안장애, 패닉장애, 공포증, 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 자폐증, 감정장애, 정서장애, 쌍극성 장애, 순환성격, 분열병, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노년성 치매, 파킨슨병ㆍ헌팅톤병 등의 신경변성 질환, 다발경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식욕부진증, 식욕항진 및 다른 섭식장애, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 등에 대한 약물 기호, 약물 또는 알콜 금단증상, 수면장애, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경장애, 흥분독성 신경장애, 뇌졸중, 진행성 핵상마비, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 근육경련, 만성피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부외상, 척수외상, 서경, 경성사경(痙性斜頸), 근육경련, 경견완(頸肩腕) 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 심장 신경증, 위장 신경증, 방광 신경증을 포함하는 신경증, 소화성 궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 설사, 변비, 시술 후 일리어스, 스트레스에 따른 위장기능 이상 및 신경성 구토, 고혈압, 신경성 협심증을 포함하는 심장혈관 장애, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡증후군, 기관지천식, 무호흡 증후군, 유아 돌연사 증후군, 염증성 장애(예를 들면 류마티스성 관절염, 뼈관절염, 요통 등), 동통, 알레르기성 질환(예를 들면 아토피성 피부염, 습진, 담마진, 건선 등), 임포텐스, 갱년기 장해, 수정장애, 불임증, 암, HIV 감염 시의 면역기능 이상, 스트레스에 의한 면역기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿠싱 증후군, 갑상선기능 이상, 뇌척수염, 선단거대증, 실금, 골다공증 등의 치료ㆍ예방에 우수한 효과를 발휘하는 것으로 기대할 수 있다. CRF 앤타고니스트로서, 예를 들면, 인간이나 다른 포유류의 CRF의 아미노산 배열의 일부를 개변 또는 결손시킨 펩티드형의 CRF 수용체 앤타고니스트에 관한 보고가 있고, 상기 앤타고니스트의 ACTH 방출억제 작용이나 항불안 작용을 나타낸다고 되어 있다〔Science, 224, 889(1984), J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564(1994), Brain Research Reviews, 15, 71(1990)〕. 그러나, 펩티드 유도체는, 생체 내에서의 화학적 안정성이나 경구흡수성, 생체이용율, 뇌내이행성 등의 약물동태학적 관점에서, 의약품으로서의 이용가치는 낮다고 하지 않을 수 없다.
한편, 비펩티드형의 CRF 앤타고니스트에 관해서는, 다음과 같은 보고가 있다.
[1] 식
Figure 112002016846618-pct00001
〔식에서, R1는 NR4R5 등을 나타내고; R2는 C1-6알킬기 등을 나타내고; R3는 C1-6알킬기 등을 나타내고; R4는 C1-6알킬기 등을 나타내고; R5는 C 1-8알킬기 등을 나타내고; Ar는 페닐기 등을 나타냄〕으로 표기되는 화합물, 그의 입체이성체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 산부가염(WO97/29109).
[2] 식
Figure 112002016846618-pct00002
〔식에서, 파선은 단결합 또는 이중결합을 나타내고; A는 CR7 등을 나타내 고; B는 NR1R2 등을 나타내고; J 및 K는 동일 또는 상이하고 질소원자 등을 나타내고; D 및 E는 동일 또는 상이하고 질소원자 등을 나타내고; G는 질소원자 등을 나타내고; R1는 C1-C6 알킬기 등을 나타내고; R2는 C1-C 12 알킬기 등을 나타내고; R7는 수소원자 등을 나타냄〕으로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염(WO98/08847).
[3] WO95/10506에 기재된 아닐리노피리미딘 화합물, WO95/34563에 기재된 피라졸로피리딘 화합물, WO94/13661에 기재된 피라졸 화합물, WO94/13643에 기재된 피라졸 및 피라졸로피리미딘 화합물, WO94/18644에 기재된 아미노피라졸, WO94/13677에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, WO94/13676에 기재된 피롤로피리미딘 화합물, EP-659747, EP-611766에 기재된 티아졸 화합물, J. Med. Chem., 39, 4358(1996)에 기재된 아닐리노피리미딘 화합물, 동일 문헌 39, 4354(1996)에 기재된 아닐리노트리아진 화합물 및 WO97/29110에 기재된 티에노피리미딘 화합물 등.
상기한 바와 같이, 의약으로서 유용한 CRF 수용체 앤타고니스트의 제공이 갈망되고 있으나, 우수한 CRF 수용체 앤타고니스트 작용을 나타내고, 또한 의약으로서, 약리활성, 투여량, 안전성 등의 점을 만족시켜 임상에서 유효하게 작용하는 약제는 아직 발견되지 않았다. 즉, 본 발명의 목적은 그와 같은 우수한 CRF 수용체 앤타고니스트를 탐색하여 발견하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 사정을 감안하여 정력적으로 연구를 거듭하였다. 그 결과, 식
Figure 112002016846618-pct00003
〔식에서, A, B 및 D는 동일 또는 상이하고
(1) 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 복소원자,
(2) 식 -(CR1R2)m-(식에서, R1 및 R2는
(i) 동일 또는 상이하고 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, C3-8사이클로알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬C1-6알킬기 또는 C1-6알킬-아릴기를 나타내거나, 또는, R1와 R2가 서로 결합하여 함께 3 내지 8원환을 형성하고 있을 수도 있고,
(ii) 인접하는 -CR1R2-끼리가 탄소탄소 이중결합, 즉 식 -CR2=CR2 -로 표기되는 부분구조를 형성하도록 R1끼리 결합하거나, 또는
(iii) 인접하는 질소원자와 기 -CR1R2-가 식 -N=CR2-(R2은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 부분구조를 형성하도록, R1와 질소원자가 결합을 형성하고 있을 수도 있고;
m은 0℃ 내지 4의 정수를 나타냄),
(3) -CO-,
(4) -CS-,
(5) -NR3-(식에서, R3은
(i) 수소원자,
(ii) 식 -COR4(식에서, R4는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄),
(iii) -S(O)nR5(식에서, R5는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄),
(iv) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기,
(v) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기,
(vi) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기,
(vii) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는
(viii) 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합되어 있을 수도 있고 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기를 나타냄),
(6) -SO- 또는
(7) -SO2-로 표기되는 기를 나타내고;
E 및 G는 동일 또는 상이하고
(1) 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 복소원자,
(2) 식 -(CR6R7)p-(식에서, R6 및 R7은
(i) 동일 또는 상이하고 수소원자, C1-6알킬기, C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내거나,
(ii) 인접하는 -CR6R7-끼리가 탄소탄소 이중결합, 즉 식 -CR7=CR7 -(R7은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 부분구조를 형성하도록, R6끼리 결합하거나, 또는
(iii) 인접하는 질소원자와 기 -CR6R7-가 식 -N=CR7-(R7은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 부분구조를 형성하도록, R6와 질소원자가 결합을 형성하고 있을 수도 있고;
p는 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
여기에서, E 및 G가 모두 기 -(CR6R7)p-일 때, p는 0을 나타내지 않고, 또한, E와 G 중 최소한 한 쪽은 기 -CR6R7-를 나타냄),
(3) -CO-,
(4) -CS-,
(5) -NR8-(식에서, R8는
(i) 수소원자,
(ii) 식 -COR9(식에서, R9는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄),
(iii) -S(O)nR10(식에서, R10는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄),
(iv) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기,
(v) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기,
(vi) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기 또는
(vii) 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기를 나타냄),
(6) -SO- 또는
(7) -SO2-로 표기되는 기를 나타내고;
J는,
(1) 질소원자 또는
(2) (i) 수소원자,
(ii) 아미노기,
(iii) 시아노기,
(iv) 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
(v) C1-6알킬아미노설포닐기,
(vi) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 및
(vii) 치환되어 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 헤테로환
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 치환된 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
K 및 L은 동일 또는 상이하고 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
상기 식 (I)에 있어서 K, E, G, J 및 L로 구성되는 환은, 포화 또는 불포화인 5 또는 6원환을 나타내고;
M은
(1) 수소원자,
(2) 할로겐원자,
(3) 시아노기,
(4) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
(5) 식 -NR11R12-(식에서, R11 및 R12는 동일 또는 상이하고
(i) 수소원자,
(ii) 하기 A군에 제시된 어느 하나의 기,
(iii) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기,
(iv) C1-4알킬아실기,
(v) 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기,
(vi) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기,
(vii) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는
(viii) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄),
(6) -OR13(식에서, R13은 수소원자, 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-4알킬아실기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄),
(7) -S(O)qR14(식에서, R14는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; q는 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄)로 표기되는 기,
(8) 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기,
(9) 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기,
(10) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기,
(11) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기,
(12) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는
(13) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고;
부분구조
Figure 112002016846618-pct00004
는 단결합 또는 이중결합을 나타내고;
상기 정의에서의 A군이란,
(1) 할로겐원자,
(2) 수산기,
(3) 니트로기,
(4) 시아노기,
(5) 카르복시기,
(6) C1-6알킬옥시카르보닐기,
(7) 식 -S(O)rR15(식에서, r는 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고; R15는
(i) 수소원자,
(ii) C1-6알킬기,
(iii) 식 -NR16R17(식에서, R16 및 R17은 동일 또는 상이하고 수소원자, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-4알킬아실기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아 릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄)로 표기되는 기,
(iv) 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기,
(v) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기,
(vi) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는
(vii) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄),
(8) 식 -NR18R19(식에서, R18 및 R19는 동일 또는 상이하고 수소원자, C1-6알킬기 또는 C1-4알킬아실기를 나타냄)로 표기되는 기,
(9) C1-6알킬기,
(10) C1-6알콕시기,
(11) C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기,
(12) C1-4알콕시C1-6알킬기,
(13) C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 포화의 3 내지 8원식 헤테로환,
(14) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 및
(15) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기로 이루어지는 군을 나타내고;
단, 상기 정의에 있어서,
(1) K 및 L이 모두 질소원자인 경우 및
(2) K가 질소원자이고, L이 탄소원자이며, A 및 B가 각각 식 -(CR1R2)m-(식에서, R1 및 R2가 모두 수소원자를 나타내고; m은 1을 나타냄)로 표기되는 기이고, 또한 J가
(i) 아미노기,
(ii) 시아노기,
(iii) 질소원자가 직쇄 또는 분지의 C1-6알킬기로 치환된 아미노설포닐기 및
(iv) 1H-테트라아졸-5-일기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환된 탄소원자인 경우는 제외됨〕으로 표시되는 신규한 3환식 축합 이항환 화합물, 그의 약리학적으로 허용되는 염 및 그들의 수화물을 합성하는 것에 성공하고, 또한 놀랍게도, 상기 화합물 등이 우수한 CFR 앤타고니스트 작용을 가져 소기의 목적을 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 제1의 특징은,
[1] 상기 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있고, 또한,
[2] 상기 [1]에서, B 및/또는 D는 질소원자, 산소원자, 황원자, 식 -NR3-, -CO- 또는 -(CR1R2)m- 〔식에서, R1, R2, R3 및 m은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 기일 수도 있고,
[3] 상기 [1]에서, A 및/또는 B는 식 -(CR1R2)m-〔식에서, R1, R2 및 m은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 기일 수도 있고,
[4] 상기 [1]에서, D는 질소원자, 산소원자, 황원자 또는 식 -NR3-〔식에서, R3은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 기일 수도 있고,
[5] 상기 [1]에서, D는 식 -NR3-〔식에서, R3은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 기일 수도 있고,
[6] 상기 [1]에서, 부분구조
Figure 112002016846618-pct00005
는 식
Figure 112002016846618-pct00006
〔식에서, R2 및 R3은 각각 상기 정의와 같은 것을 나타내고, 또한 각각의 R2 및 R3은 동일 또는 상이한 기를 나타냄〕로 표기되는 기일 수도 있고,
[7] 상기 [6]에서, R2 및/또는 R3은 동일 또는 상이하고 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 C1-6알킬-아릴기일 수도 있고,
[8] 상기 [1]에서, K는 질소원자이고, 또한 L은 탄소원자일 수도 있고,
[9] 상기 [1]에서, K 및 L은 탄소원자일 수도 있고,
[10] 상기 [1]에서, E 또는 G은 질소원자일 수도 있고,
[11] 상기 [1]에서, E 또는 G은 식 -(CR6R7)p-〔식에서, R6 및 R7은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 기일 수도 있고,
[12] 상기 [1]에서, 부분구조
Figure 112002016846618-pct00007
는 식 -[CH(R7)]2-, -N=CR7-, -CR7=N-, -[CH(R7)]3-, -CR7=CR7-CR7=, -N=CR7-CR7= 또는 -CR7=CR7-N=〔식에서, R7은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 기일 수도 있고,
[13] 상기 [12]에서, R7은 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 C1-6알킬기일 수도 있고,
[14] 상기 [1]에서, J는 각각 치환되어 있을 수도 있는 (1) 아릴기 및 (2) 포화 또는 불포화의 헤테로환으로부터 선택되는 어느 1개의 기로 치환된 탄소원자 또는 질소원자일 수도 있고,
[15] 상기 [1]에서, J는 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기, 티에닐기 및 푸릴기로부터 선택되는 어느 1개의 기로 치환된 탄소원자 또는 질소원자일 수도 있고,
[16] 상기 [1]에서, J는 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기로 치환된 탄소원자 또는 질소원자일 수도 있고,
[17] 상기 [1]에서, M은 (1) 수소원자, (2) 할로겐원자, (3) 시아노기, (4) 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (5) 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기 또는 (6) 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기일 수도 있고,
[18] 상기 [1]에서, M은 수소원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 C1-6알킬티오기일 수도 있고,
[19] 상기 [1]에서, M은 메틸기일 수도 있고,
[20] 상기 [1]에서, A 및 B는 식 -(CR1'R2')m'-(식에서, R1' 및 R2'는 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고; m'는 1 내지 3의 정수를 나타냄)로 표기되는 기이고, D는 식 -NR3-(식에서, R3은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 기이고, E는 질소원자이고, 또한 G은 식 =CR8-(식에서, R8는 상기 정의와 같 은 것을 나타냄)로 표기되는 기일 수도 있고,
[21] 상기 [1]에서, 부분구조
Figure 112002016846618-pct00008
는 식 -CR2=CR2-(식에서, R2는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)로 표기되는 기이고, D는 식 -NR3-(식에서, R3 은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 기이고, E는 질소원자이고, 또한 G은 식 =CR8-(식에서, R8는 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 기일 수도 있고,
[22] 상기 [1]에서, A는 식 -(CR1R2)m'-(식에서, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고; m'는 1 내지 3의 정수를 나타냄)로 표기되는 기이고, B는 식 -CO- 또는 -CS-로 표기되는 기이고, D는 식 -NR3-(식에서, R3은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 기이고, E는 질소원자이고, 또한 G은 식 =CR8-(식에서, R8는 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 기일 수도 있고, 본 발명에 따른 화합물은,
[23] 식
Figure 112002016846618-pct00009
〔식에서, R2, R3 및 부분구조
Figure 112002016846618-pct00010
는 상기 정의와 같은 것을 나타내고; M' 는 수소원자, 할로겐원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고; R7'는 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; W는 수소원자, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노설포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 헤테로환을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물일 수도 있고,
[24] 식
Figure 112002016846618-pct00011
〔식에서, R2, R3, R7', M', W’ 및 부분구조
Figure 112002016846618-pct00012
는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물일 수도 있고,
[25] 식
Figure 112002016846618-pct00013
〔식에서, R2, R3, R7', M', W’ 및 부분구조
Figure 112002016846618-pct00014
는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물일 수도 있고,
[26] 식
Figure 112002016846618-pct00015
〔식에서, R2, R3, R7', M', W’ 및 부분구조
Figure 112002016846618-pct00016
는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물일 수도 있고,
[27] 식
Figure 112002016846618-pct00017
〔식에서, R2, R3, R7', M', W’ 및 부분구조
Figure 112002016846618-pct00018
는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물일 수도 있고,
[28] 식
Figure 112002016846618-pct00019
〔식에서, R2, R3, R7', M', W’ 및 부분구조
Figure 112002016846618-pct00020
는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물일 수도 있고, 또,
[29] 상기 [1]에서, 화합물은
8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
3-메시틸-8-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
8-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
3-메시틸-8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a] 피롤로[3,2-e]피리미딘;
2-에틸-8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-5-메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-3-피리딜)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
6-메시틸-2,4,7-트리메틸-2H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘;
9-(사이클로프로필메틸)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘;
2-(6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)부틸메틸에테르;
1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,7]나프틸리딘 및
2-(6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,5]나프틸리딘-1-일)부틸메틸에테르로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 1종일 수도 있다.
또, 본 발명의 제2의 특징은,
[30] 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 함유하여 이루어지는 의약에 있고, 또한,
[31] 상기 [30]에서의 의약은, CRF 및/또는 CRF 수용체가 관여하는 질환의 치료ㆍ예방제일 수도 있고,
[32] 상기 [30]에서의 의약은, CRF 수용체 앤타고니스트일 수도 있고,
[33] 상기 [30]에서의 의약은, 우울증, 억울증상 또는 조병의 치료ㆍ예방제일 수도 있고,
[34] 상기 [33]에서의 억울증상은, 대우울증, 단발성 우울증, 재발성 우울증, 우울증에 의한 유아학대 또는 산후 우울증일 수도 있고,
[35] 상기 [30]에서의 의약은, 불안증, 전반성 불안장애, 패닉장애, 공포증, 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 자폐증, 감정장애, 정서장애, 쌍극성 장애, 순환성격 또는 분열병의 치료ㆍ예방제일 수도 있고,
[36] 상기 [30]에서의 의약은, 소화성 궤양, 과민성 장증후군(Irritable bowel syndrome), 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 시술 후 일리어스, 스트레스에 따르는 위장기능 이상 또는 신경성 구토의 치료ㆍ예방제일 수도 있고,
[37] 상기 [30]에서의 의약은, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노년성치매, 신경변성 질환, 다발경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식욕부진증, 섭식장애, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 약물 기호, 약물 금단증상, 알콜 금단증상, 수면장애, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경장애, 흥분독성 신경장애, 뇌졸중, 진행성 핵상마비, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 근육경련, 만성피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부외상, 척수외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 신경증, 고혈압, 심장혈관장애, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지천식, 무호흡 증후군, 유아돌연사 증후군, 염증성 장애(예를 들면 류마티스성 관절염, 뼈관절염, 요통 등), 동통, 알레르기성 질환(예를 들면 아토피성 피부염, 습진, 담마진, 건선 등), 임포텐스, 갱년기 장해, 수정장애, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역기능 이상, 스트레스에 의한 면역기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿠싱 증후군, 갑상선기능 이상, 뇌척추막염, 선단거대증, 실금 또는 골다공증의 치료ㆍ예방제일 수도 있다.
본 발명은, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여함으로써, CRF 및/또는 CRF 수용체가 관여하는 질환, CRF 수용체 길항작용이 유효한 질환, 우울증, 대우울증, 단발성 우울증, 재발성 우울증, 우울증에 의한 유아학대 또는 산후 우울증을 포함하는 억울증상, 조병, 불안증, 전반성 불안장애, 패닉장애, 공포증, 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 자폐증, 감정장애, 정서장애, 쌍극성장애, 순환성격, 분열병, 소화성궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 시술 후 일리어스, 스트레스에 따르는 위장기능 이상, 신경성 구토, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노년성치매, 신경변성질환, 다발경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식욕부진증, 섭식장애, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 약물 기호, 약물 금단증상, 알콜 금단증상, 수면장애, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경장애, 흥분독성 신경장애, 뇌졸중, 진행성 핵상마비, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 근육경련, 만성피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부외상, 척수외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 신경증, 고혈압, 심장혈관 장애, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지천식, 무호흡 증후군, 유아돌연사 증후군, 염증성 장애, 동통, 알레르기성 질환, 임포텐스, 갱년기 장해, 수정장애, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역기능 이상, 스트레스에 의한 면역기능 이 상, 출혈성 스트레스, 쿠싱 증후군, 갑상선기능 이상, 뇌척추막염, 선단거대증, 실금 또는 골다공증을 치료ㆍ예방하는 방법을 제공한다.
또, 본 발명은, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 CRF 및/또는 CRF 수용체가 관여하는 질환, CRF 수용체길항 작용이 유효한 질환, 우울증, 대우울증, 단발성 우울증, 재발성 우울증, 우울증에 의한 유아학대 또는 산후 우울증을 포함하는 억울증상, 조병, 불안증, 전반성 불안장애, 패닉장애, 공포증, 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 자폐증, 감정장애, 정서장애, 쌍극성 장애, 순환성격, 분열병, 소화성 궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 시술 후 일리어스, 스트레스에 따르는 위장기능 이상, 신경성 구토, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노년성치매, 신경변성 질환, 다발경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식욕부진증, 섭식장애, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 약물 기호, 약물 금단증상, 알콜 금단증상, 수면장애, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경장애, 흥분독성 신경장애, 뇌졸중, 진행성 핵상마비, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 근육경련, 만성피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부외상, 척수외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 신경증, 고혈압, 심장혈관 장애, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지천식, 무호흡 증후군, 유아돌연사 증후군, 염증성 장애, 동통, 알레르기성 질환, 임포텐스, 갱년기 장해, 수정장애, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역기능 이상, 스트레스에 의한 면역기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿠싱 증후군, 갑상선 기능 이상, 뇌척추막염, 선단거대증, 실금 또는 골다공증의 치료ㆍ예방제의 제조에 이용하는 용도를 제공한다.
이하에, 본원 명세서에 있어서 기재하는 기호, 용어 등의 의미를 설명하며, 본 발명을 상세하게 설명한다.
또, 본원 명세서 중에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 것이 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소에 기초하는 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상의 식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 어느 한 쪽의 이성체일 수도 있고 혼합물일 수도 있다. 따라서, 본 발명 화합물에는, 분자 내에 부제탄소원자를 가지고 광학활성체 및 라세미체가 존재하는 것이 있을 수 있지만, 본 발명에서는 한정되지 않고, 어느 것이나 포함된다. 또, 결정다형(結晶多形)이 존재하는 것도 있지만 동일하게 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형이 단일형 또는 결정형 혼합물일 수도 있고, 무수물 이외에 수화물일 수도 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물이 생체 내에서 분해되어 생기는 이른바 대사물도 본 발명의 특허청구의 범위에 포함된다.
본원 명세서에서의 "및/또는"이라는 어구는, "및 "의 경우와 "또는"의 경우 중 어느 것이나 포함하는 의미로 사용된다. 따라서, 예를 들면 "A 및/또는 B"란, "A 및 B"인 경우와 "A 또는 B"인 경우의 양쪽을 포함하며, 어느 경우라도 좋다는 것을 나타내고 있다.
본원 명세서에서의 "신경변성 질환"이란, 급성변성 질환 또는 만성변성 질환 을 나타내고, 구체적으로는 예를 들면 지주막하출혈, 뇌혈관장애 급성기 등에 의한 신경장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증, 척수소뇌변성증 등을 나타낸다. 본원 명세서에서의 "섭식장애"란, 식욕항진, 거식증 등을 나타낸다. 본원 명세서에서의 "심장혈관장애"란, 신경성 협심증 등을 나타낸다. 본원 명세서에서의 "염증성장애"란, 예를 들면 류마티스성 관절염, 뼈관절염, 요통 등을 나타내고, "알레르기성 질환"이란, 예를 들면 아토피성 피부염, 습진, 담마진, 건선 등을 나타낸다.
[A군의 의의]
상기 식 (I)에 있어서, 각 기호의 정의에 있어서 이용되는 "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는"에서의 "A군"이란, (1) 할로겐원자, (2) 수산기, (3) 니트로기, (4) 시아노기, (5) 카르복시기, (6) C1-6알킬옥시카르보닐기, (7) 식 -S(O)rR13〔식에서, r는 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고; R13는 (i) 수소원자, (ii) C1-6알킬기, (iii) 식 -NR14R15(식에서, R14 및 R15는 동일 또는 상이하고 수소원자, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-4알킬아실기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄), (iv) 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, (v) 치 환되어 있을 수도 있는 아릴기, (vi) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 (vii) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄〕, (8) -NR16R17〔식에서, R16 및 R17는 동일 또는 상이하고 수소원자, C1-6알킬기 또는 C1-4 알킬아실기를 나타냄〕, (9) C1-6알킬기, (10) C1-6알콕시기, (11) C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, (12) C1-4알콕시C1-6알킬기, (13) C1-4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 포화의 3 내지 8원식 헤테로환, (14) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 및 (15) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기로 이루어지는 군을 나타낸다.
상기 "할로겐원자"에서의 바람직한 원자로는, 예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 불소원자, 염소원자, 브롬원자이다.
상기 "C1-6알킬옥시카르보닐기"에서의 "C1-6알킬기"란, 탄소수가 1 내지 6 개인 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2- 메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지상 알킬기이다. 또, 상기 "C1-6알킬옥시카르보닐기"에서의 바람직한 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥속시기, iso-헥속시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등으로부터 선택되는 어느 하나의 C1-6알킬옥시기가 결합한 카르보닐기를 들 수 있다.
또, A군의 정의에서의 "C1-6알킬기"란, 상기 정의에서의 "C1-6알킬기"와 같은 것을 나타낸다.
상기 "C1-4알킬아실기"에서의 "C1-4알킬기"란, 탄소수가 1 내지 4개인 알킬기를 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 예로서는, 상기 "C1-6알킬기"에 있어서 제시한 기중 탄소수 1 내지 4개의 알킬기에 대응하는 기를 들 수 있다.
상기 "치환되어 있을 수도 있는 아릴기" 또는 "치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기"에서의 "아릴기"란, "C6-14방향족 탄화수소환기"를 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 예로서는, 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 비페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기 등의 단환식, 2환식 또는 3환식의 C6-14 방향족 탄화수소환을 들 수 있다.
상기 "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기" 또는 "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기"에서의 "헤테로아릴기"란, 단환 또는 축합환으로부터 유도된 "5 내지 14원 방향족 복소환"을 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 예로서는, (1) 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리지닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 카르바졸리닐기, 피리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기 등의 함질소 방향족 복소환; (2) 티에닐기, 벤조티에닐기 등의 황함유 방향족 복소환; (3) 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기 등의 함산소 방향족 복소환; (4) 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 푸로피롤릴기, 피리독 사지닐기 등 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 2종 이상의 복소원자를 함유하는 방향족 복소환를 들 수 있다.
상기 "치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기"에서의 바람직한 기로는, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기(예를 들면, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 비페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기 등)으로 치환된 C1-4알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등이다. 또, 상기 "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기"에서의 바람직한 기로는, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기(예를 들면, 각각 치환되어 있을 수도 있는 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기 등)으로 치환된 C1-4알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 피리딜메틸기, 피리딜에틸기, 티에닐메틸기, 티에닐에틸기 등이다.
상기 "C1-6알콕시기"에서의 바람직한 기로는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec- 부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥속시기, iso-헥속시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기 "C1-4알콕시C1-6알킬기"에서의 "C1-4알콕시기"란, 상기 "C1-6알콕시기"에 있어서 제시한 기중 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기에 대응하는 기를 나타낸다. "C1-4알콕시C1-6알킬기"에서의 바람직한 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등으로부터 선택되는 어느 2개 이상의 기로 탄소원자가 치환된 C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등)를 들 수 있다.
상기 "C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기"에서의 "C3-8사이클로알킬기"란, 3 내지 8개의 탄소원자로 환이 형성된 사이클로알킬기를 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 예로서는, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다.
상기 "C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 포화의 3 내지 8원식 헤테로환"에서의 "포화의 3 내지 8원식 헤테로환"이란, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 복소원자를 함유하여 이루어지는 3 내지 8원식의 포화환을 나타내고, 상기 환에서의 바람직한 예로서는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 퍼하이드로아제핀, 퍼하이드로아조신, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오피란, 퍼하이드로피란, 퍼하이드로티오피란, 부티롤락톤, 부티롤락탐 등을 들 수 있다.
상기 "치환되어 있을 수도 있는 아릴", "치환되어 있을 수도 있는 아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴" 또는 "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기"에서의 상기 "치환기"로서 바람직한 예를 들면, (1) 할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등); (2) 수산기; (3) 티올기; (4) 니트로기; (5) 시아노기; (6) 할로겐원자 및 수산기로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기(예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 히드록시프로필기 등); (7) 각각 할로겐원자 등으로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기 또는 C2-6알키닐옥시기(예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시-이소프로폭시, 부톡시기 등); (8) 각각 할로겐원자 등으로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, C2-6알케닐티오기 또는 C2-6알키닐티오기(예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 이소프로필티오기 등); (9) 아실기(예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 벤조일기 등); (10) 아미노기; (11) C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6 알키닐기로부터 선택되는 어느 1 또는 2개의 기로 치환된 아미노기(예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등); (12) 환형 아미노기(예를 들면 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 퍼하이드로아제피닐기, 피페라지닐기 등); (13) 카르복시기; (14) C1-6알콕시카르보닐기, C2-6알케닐옥시카르보닐기 또는 C2-6알키닐옥시카르보닐기(예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필카르보닐기 등); (15) C1-6알킬기, C2-6알케닐기 및 C2-6알키닐기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기(예를 들면 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기 등); (16) 아실아미노기(예를 들면 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등); (17) C1-4알킬기, C2-6알케닐기 및 C2-6알키닐기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환되어 있을 수도 있는 설파모일기; (18) C1-6알킬설포닐기, C2-6알케닐설포닐기 또는 C2-6 알키 닐설포닐기(예를 들면 메틸설포닐기, 에틸설포닐기 등); (19) 치환되어 있을 수도 있는 아릴설포닐기(예를 들면 벤젠설포닐기, p-톨루엔설포닐기 등); (20) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기(페닐기, 톨릴기, 아니솔릴기 등); (21) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기(예를 들면 피롤기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 등); (22)카르복시기로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기; (23) C1-6 알킬옥시카보닐C1-6알킬기(예를 들면 메톡시카보닐메틸기, 에톡시카보닐메틸기, 메톡시카보닐에틸기 등); (24) 카르복시기로 치환된 C1-6알콕시기(예를 들면 카르복시메톡시기 등); (25) 아릴기로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기(예를 들면 벤질기, 4-클로로벤질기 등); (25) 헤테로아릴기로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C 2-6알키닐기(예를 들면 피리딜메틸기, 피리딜에틸기 등); (26) 알킬렌디옥시기(예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등); (27) 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기; (28) 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알케닐기; (29) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환기 등으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기를 들 수 있다.
[A, B 및 D의 의의]
상기 식 (I)에 있어서, A, B 및 D는, 동일 또는 상이하고 (1) 질소원자, 산 소원자 및 황원자로부터 선택되는 복소원자, (2) 식 -(CR1R2)m-(식에서, R1 및 R2는 (i)동일 또는 상이하고 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, C3-8사이클로알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬C 1-6알킬기 또는 C1-6알킬-아릴기를 나타내거나, 또는, R1와 R2가 서로 결합하여 함께 3 내지 8원환을 형성하고 있을 수도 있고, (ii) 인접하는 -CR1R2-끼리가 탄소탄소 이중결합, 즉 식 -CR2=CR2-으로 표기되는 부분구조를 형성하도록, R1끼리 결합하거나, 또는 (iii) 인접하는 질소원자와 기 -CR1R2- 가 식 -N=CR2-(R2은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 부분구조를 형성하도록, R1와 질소원자가 결합을 형성하고 있을 수도 있고; m은 0℃ 내지 4의 정수를 나타냄), (3) -CO-, (4) -CS-, (5) -NR3-(식에서, R3은 (i) 수소원자, (ii) 식 -COR4(식에서, R4는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄), (iii) -S(O)nR5(식에서, R5는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되 어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄), (iv) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기, (v) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기, (vi) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기, (vii) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 (viii) 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기를 나타냄), (6) -SO- 또는 (7) -SO2-로 표기되는 기를 나타낸다.
(1) 상기 "C1-6알킬기"란, A군에 있어서 정의한 "C1-6알킬기"와 같은 것을 나타낸다.
(2) 상기 "C2-6알케닐기"란, 탄소수가 2 내지 6개의 알케닐기를 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 기로는, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥산 디에닐기, 1,6-헥산디에닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기를 들 수 있다. 이하, 본원 명세서에서의 "C2-6알케닐기"란, 상기 정의와 같은 것을 나타낸다.
(3) 상기 "C2-6알키닐기"란, 탄소수가 2 내지 6개인 알키닐기를 나타내고, 상 기 기에서의 바람직한 예로서는, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디이닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 알키닐기를 들 수 있다. 이하, 본원 명세서에서의 "C2-6알키닐기"란, 상기 정의와 같은 것을 나타낸다.
A, B 및 D의 정의에서의 "C1-6알콕시기", "C3-8사이클로알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기"란, A군에서의 "C1-6알콕시기", "C3-8사이클로알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기"의 정의에 각각 동의의를 나타낸다. 또, 상기 "C1-6알콕시C1-6알킬기"란, 상기 정의에서의 "C 1-6알콕시기"와 같은 뜻의인 기로 치환된 "C1-6알킬기"를 나타내고, 또한, 상기 "C3-8사이클로알킬C 1-6알킬기"란, 상기 정의에서의 "C3-8사이클로알킬기"와 같은 뜻의 기로 치환된 "C 1-6알킬기"를 나타낸다.
A, B 및 D의 정의에 있어서, "R1와 R2가 서로 결합하여 함께 3 내지 8원환을 형성하고 있을 수도 있는"에서의 상기 "3 내지 8원환"이란, C3-8탄소환 또는 복소환 을 나타낸다. 상기 "C3-8탄소환"이란, C3-8사이클로알칸, C3-8사이클로알켄 또는 C3-8사이클로알킨을 나타내고, 또, 상기 "복소환"이란, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1개 이상의 복소원자를 함유하여 이루어지는 3 내지 8원환을 나타낸다.
(1) 상기 "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기"에서의 "C1-10알킬기"란, 탄소수가 1 내지 10개인 알킬기를 나타낸다. 상기 기에서의 바람직한 예로서는, 상기 정의에 있어서 "C1-6알킬기"로서 제시된 기 이외에, n-헵틸기, 1,2-디메틸펜틸기, 2,3-디메틸펜틸기, 1,3-디메틸펜틸기, 1-에틸-2-메틸부틸기, 1-메틸-2-에틸부틸기, 1,2-디에틸프로필기, 2,3-디에틸프로필기, 1,3-디에틸프로필기, 1-에틸-2-프로필에틸기, 1-프로필-2-메틸프로필기, 1-프로필부틸기, n-옥틸기, 1,2-디메틸헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,3-디메틸헥실기, 1-에틸-2-메틸펜틸기, 1-메틸-2-에틸펜틸기, 1,2-디에틸부틸기, 2,3-디에틸부틸기, 1,3-디에틸부틸기, 1-에틸-2-프로필프로필기, 1-프로필-2-메틸부틸기, 1-부틸부틸기, n-노닐기, 1,2-디메틸헵틸기, 2,3-디메틸헵틸기, 1,3-디메틸헵틸기, 1-에틸-2-메틸헥실기, 1-메틸-2-에틸헥실기, 1,2-디에틸펜틸기, 2,3-디에틸펜틸기, 1,3-디에틸펜틸기, 1-에틸-2-프로필부틸기, 1-프로필-2-메틸펜틸기, 1-프로필헥실기, 1-부틸펜틸기, n-데카닐기, 1,2-디메틸옥틸기, 2,3-디메틸옥틸기, 1,3-디메틸옥틸기, 1-에틸-2-메틸헵틸기, 1-메틸-2-에틸헵틸기, 1,2-디에틸헥실기, 2,3-디에틸헥실기, 1,3-디에틸헥실기, 1-에틸-2-프로필펜틸기, 1-프로필-2-메틸헥실기, 1-프로필헵틸 기, 1-부틸헥실기, 1-펜틸펜틸기 등을 들 수 있다. 이하, 본원 명세서에서의 "C1-10알킬기"란, 상기 정의와 같은 것을 나타낸다.
(2) 상기 "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기"에서의 "C2-10알케닐기"란, 탄소수가 2 내지 10개인 알케닐기를 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 기로는, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥산 디에닐기, 1,6-헥산디에닐기, 1-헵테닐기, 1-옥테닐기, 5-에틸레닐-1-헥세닐기, 1-노네닐기, 1-데세닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기를 들 수 있다. 이하, 본원 명세서에서의 "C2-10알케닐기"란, 상기 정의와 같은 것을 나타낸다.
(3) 상기 "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기"에서의 "C2-10알키닐기"란, 탄소수가 2 내지 10개인 알키닐기를 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 예로서는, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디인일기, 1-헵티닐기, 1-옥테닐기, 5-에틸레닐-1-헥시닐기, 1-노닌일기, 1-데시닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 들 수 있다. 이하, 본원 명세서 에서의 "C2-10알키닐기"란, 상기 정의와 같은 것을 나타낸다.
(4) 상기 "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기"에서의 가장 바람직한 기로는, 할로겐원자, 수산기, C1-6알콕시기, "C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C 3-8사이클로알킬기", "C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 포화의 3 내지 8원식 헤테로환", 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 들 수 있다. 상기 각 기는, 상기 "A군"에 있어서, 이 단어에 관한 정의에 각각 동의의를 나타낸다.
A, B 및 D의 정의에 있어서, R3로 표기되는 "치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기"란, "치환되어 있을 수도 있는 벤젠환"이 축합하고 있을 수도 있고, 또한 "C1-4알킬기"로 치환되어 있을 수도 있는 "C3-8사이클로알킬기"를 나타낸다. 상기 "C3-8사이클로알킬기"란, 상기 정의와 같은 것을 나타내고, 또, "치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고, 또한 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기"로는, 예를 들면 2,3-디하이드로인데닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, A, B 및 D 의 바람직한 형태로는 A, B 및/또는 D가 질소원자, 산소원자, 황원자, 식 -NR3-〔식에서, R3은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕, -CO-, -CS- 또는 -(CR1R2)m - 〔식에서, R1, R2 및 m은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 기인 경우를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, A, B 및/또는 D가 질소원자, 산소원자, 황원자, 식 -NR3-〔식에서, R3은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕, -CO-, -CS- 또는 -(CR1R2)m' -〔식에서, R1 및 R2는 상기 정의와 같은 것을 나타내고; m'는 0℃ 내지 2의 정수를 나타냄〕로 표기되는 기인 경우이다. 더욱 바람직하게는 식
Figure 112002016846618-pct00021
로 표기되는 부분구조가, 식
Figure 112002016846618-pct00022
〔식에서, R2 및 R3은 각각 상기 정의와 같은 것을 나타내고, 또한 또한, 각 각의 R2 및 R3은 동일 또는 상이한 기를 나타냄〕로 표기되는 기를 나타내는 경우 를 들 수 있다. 이러한 경우에 있어서, R2에서의 가장 바람직한 기로는, 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1-에틸프로필기, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-메톡시-n-프로필기, 에톡시메틸기, 2-에톡시에틸기, 2-에톡시-n-프로필기, 사이클로프로필메틸기, 1-사이클로프로필에틸기, 2-사이클로프로필에틸기 등을 들 수 있고, 또, R3에서의 가장 바람직한 기로는, (1) 수소원자, (2) 수산기, 할로겐원자, C1-6알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 모노 C1-6알킬-아미노기, 디 C1-6알킬-아미노기 및 3 내지 5원식 포화 복소환으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기, C2-10알케닐기 또는 C2-10알키닐기, (3) C1-6알킬아실기, (4) C1-6알킬설포닐기 등을 들 수 있다. 또, 각 기는 상기 정의와 같은 것을 나타낸다.
[E, G, J, K 및 L의 의의]
상기 식 (I)에 있어서,
E 및 G은 동일 또는 상이하고 (1) 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 복소원자, (2) 식 -(CR6R7)p-(식에서, R6 및 R7은 (i) 동일 또는 상이하고 수소 원자, C1-6알킬기, C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내거나, (ii) 인접하는 -CR6R7-끼리가 탄소탄소 이중결합, 즉 식 -CR7=CR7 -(R7은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 부분구조를 형성하도록, R6끼리 결합하거나, 또는 (iii) 인접하는 질소원자와 기 -CR6R7-가 식 -N=CR7-(R7은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 부분구조를 형성하도록, R6와 질소원자가 결합을 형성하고 있을 수도 있고; p는 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고; 여기에서, E 및 G이 모두 기 -(CR6R7)p-일 때, p는 0을 나타내지 않고, 또한, E와 G 중 최소한 한 쪽은 기 -CR6 R7-를 나타냄), (3) -CO-, (4) -CS-, (5) -NR8-(식에서, R8는 (i) 수소원자, (ii) 식 -COR9(식에서, R9는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄), (iii) -S(O)nR10(식에서, R10는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄), (iv) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기, (v) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기, (vi) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기 또는 (vii) 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기를 나타냄), (6) -SO- 또는 (7) -SO2- 로 표기되는 기를 나타내고;
J는, (1) 질소원자 또는 (2) (i) 수소원자, (ii) 아미노기, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (v) C1-6알킬아미노설포닐기, (vi) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 및 (vii) 치환되어 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 치환된 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
K 및 L은 동일 또는 상이하고 탄소원자 또는 질소원자를(단, K 및 L이 모두 질소원자인 경우는 제외됨) 각각 나타낸다.
E 및 G의 정의에서의 "C1-4알킬기", "C1-6알킬기", "C3-8 사이클로알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4 알킬기", "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기", "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기", "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기"란, 상기 A군, A, B 또는 D의 정의에 있어서 기재된 "C1-4알킬기", "C1-6알킬기", "C3-8사이클로알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기", "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기", "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기", "A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기"의 의미와 각각 동일한 의미를 나타낸다.
E 및 G에서의 바람직한 기는, J와 그 치환기 및 K 및 L의 형태 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 (1) 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 복소원자, (2) 식 -(CR6R7)p-(식에서, R6, R7 및 p는 상기 정의와 같은 것을 나타낸다. 또는 (3) -NR8-(식에서, R8는 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표 기되는 동일 또는 상이한 기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 부분구조
Figure 112002016846618-pct00023
가 식 -(CHR7-)2-, -N=CR7-, -CR7=N-, -(CHR7)3 -, -CR7=CR7-CR7=, -N=CR7-CR7= 또는 -CR7=CR7-N=〔식에서, R7은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 기인 경우를 들 수 있다. 이러한 경우, R7에서의 보다 바람직한 기는, 역시 J와 그 치환기 및 K 및 L의 형태 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 수소원자, C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, 1-에틸-n-프로필기 등), C3-8사이클로알킬기(예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등), 아릴기(예를 들면 페닐기 등), 헤테로아릴기(예를 들면 피리딜기, 피리미딜기, 피리다질기, 피라질기, 티에닐기, 푸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기 등) 등을 들 수 있다.
J의 정의에서의 "할로겐원자", "C1-6알킬기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 아릴기"란, 상기 A군, A, B 또는 D의 정의에 있어서 기재한 "할로겐원자", "C1-6알킬기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 아릴기"의 의의에 각각 동의의를 나타낸다.
J의 정의에서의 "C1-6알킬아미노설포닐기"란, "C1-6알킬기로 치환된 아미노기"로 치환된 설포닐기를 나타내고, 바람직한 예로서는, 메틸아미노설포닐기, 에틸아미노설포닐기, n-프로필아미노설포닐기, iso-프로필아미노설포닐기, n-부틸아미노설포닐기, tert-부틸아미노설포닐기 등을 들 수 있다.
J 에서의 바람직한 기로는, 예를 들면, 각각 치환되어 있을 수도 있는 (1) 아릴기 및 (2) 포화 또는 불포화의 헤테로환으로부터 선택되는 어느 1개의 기로 치환된 탄소원자 또는 질소원자를 들 수 있다. 상기 "아릴기"란, 상기 정의에서의 "아릴기"와 같은 것을 나타내고, 한편, "포화 또는 불포화의 헤테로환"이란, 구체적으로 "5 내지 14원 비방향족 복소환" 또는 "5 내지 14원 방향족 복소환"을 나타낸다.
상기 "5 내지 14원 비방향족 복소환"에서의 바람직한 환으로는, 예를 들면 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 모르포린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 아지리딘, 옥시란, 옥사티올란, 피리돈환 등의 5 내지 14원의 복소환; 프탈이미드환, 숙신이미드환 등의 불포화 축합환 등을 들 수 있다.
"5 내지 14원 방향족 복소환"이란, 상기 "헤테로아릴기"에 제시된 기에 대응하는 환을 나타내고, 바람직하게는, 피롤, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 푸린, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 이미다조트리아딘, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카르바졸, 카르바졸린, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 페노티아진, 이속사졸, 퓨라잔, 페녹사진, 피라졸록사졸, 이미다조티아졸, 티에노퓨란, 퓨로피롤, 피리도옥사진, 3-벤조[b]퓨란환 등이다.
J가 각각 치환되어 있을 수도 있는 (1) 아릴기 및 (2) 포화 또는 불포화의 헤테로환으로부터 선택되는 어느 1개의 기로 치환된 탄소원자 또는 질소원자인 경우 에서의 상기 "아릴기" 또는 "헤테로환"의 바람직한 예를 들면, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 나프틸기나, 각각 치환되어 있을 수도 있는 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 모르폴린, 테트라하이드로퓨란, 피리돈, 피롤, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸환 등을 들 수 있고, 보다 바람직한 기 또는 환으로는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딘환, 티오펜환, 퓨란환 등을 들 수 있고, 더욱 바람직한 환 또는 기로는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딘환를 들 수 있다.
또, 상기 "치환되어 있을 수도 있는 아릴기" 또는 "치환되어 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 헤테로환"에서의 상기 "치환기"로서 바람직한 기를 들면, 예로써, (1) 할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등), (2) 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기(예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, 트리플루오로메틸기 등), (3) C1-6알콕시기(예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기 등) 및 (4) 1 이상의 쇄상 탄화수소기(C1-6알킬기, C2-6알케닐기 및/또는 C2-6알키닐기)로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기(예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등) 등으로부터 선택되는 1 이상의 동종 또는 이종의 기를 들 수 있다.
K 및 L 에서의 바람직한 형태는, K 및 L이 질소원 원자인 경우를 제외하여 특별히 한정되지 않고, K 및 L이 탄소원자인 경우, K가 탄소원자이고 또한 L이 질소원자인 경우, K가 질소원자이고 또한 L이 탄소원자인 경우, 어느 경우라도 된다. 가장 바람직하게는 K가 질소원자이고, 또한 L이 탄소원자인 경우, 또는, K 및 L이 탄소원자인 경우 이다.
상기 식 (I) 중, K, E, G, J 및 L로 구성되는 식
Figure 112002016846618-pct00024
로 표기되는 환은, 포화 또는 불포화인 5 또는 6원환을 나타내고, 상기 환은, 탄화수소환일 수도 있고, 질소원자를 함유하는 복소환일 수도 있다. 상기 환에서의 가장 바람직한 형태로는, 식
Figure 112002016846618-pct00025
Figure 112002016846618-pct00026
〔식에서, R7은 상기 정의와 같은 것을 나타내고; W는 (1) 수소원자, (ii) 아미노기, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (v) C1-6알킬아미노설포닐기, (vi) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 및 (vii) 치환되어 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1개의 기를 나타냄〕로 표기되는 환을 들 수 있다. 이러한 경우의 바람직한 R7의 예는, 상기 정의에 있어서 R7에 관하여 기재한 바와 같다. 또, 바람직한 W의 예로서는, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 포화 또는 불포화의 헤테로환을 들 수 있고, 상기 기 또는 환에서의 바람직한 예는, 상기 정의에 있어서 J의 치환기에 관하여 기재한 바와 같다. 단, 상기에서, K가 질소원자이고, L이 탄소원자이고, A 및 B가 각각 식 -(CR1R2)m-(식에서, R1 및 R 2가 모두 수소원자를 나타내고; m은 1을 나타냄)로 표기되는 기이고, 또한 J가 (i) 아미노기, (ii) 시아노기, (iii) 질소원자가 직쇄 또는 분지의 C1-6알킬기로 치환된 아미노설포닐기 및 (iv) 1H-테트라졸-5-일기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환된 탄소원자인 경우는 제외된다.
[M의 의의]
상기 식 (I)에 있어서, M은 (1) 수소원자, (2) 할로겐원자, (3) 시아노기, (4) 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (5) 식 -NR11R12-(식에서, R11 및 R12는 동일 또는 상이하고 (i) 수소원자, (ii) 하기 A군에 제시된 어느 하나의 기, (iii) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, (iv) C1-4알킬아실기, (v) 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, (vi) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기, (vii) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 (viii) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄), (6) -OR11(식에서, R11는 수소원자, 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-4알킬아실기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄), (7) -S(O)qR12(식에서, R12는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; q는 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄)로 표기되는 기, (8) 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기, (10) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, (11) 하기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, (12) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 (13) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타낸다.
M의 정의에서의 "할로겐원자", "C1-6알킬기", "C1-4알킬아실기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기", "C2-10알케닐기", "C2-10알키닐기" 및 "C1-6알콕시기"란, 상기 A군, A, B 또는 D의 정의에 있어서 기재한 "할로겐원자", "C1-6알킬기", "C1-4알킬아실기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기", "치환되어 있을 수도 있는 아릴기", "치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기", "C2-10알케닐기", "C2-10알키닐기" 및 "C1-6알콕시기"의 의의에 각각 동의의를 나타낸다.
M의 정의에서의 "C1-6알킬티오기"에서의 바람직한 기로는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 2,2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 2-에틸프로필티오기, n-헥실티오기, 1-메틸-2-에틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오 기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1-프로필프로필티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기이다.
M에서의 바람직한 기는 특별히 한정되지 않지만, 보다 바람직한 기로는, 예를 들면 할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등), 상기 A군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 식 -NR9R10-(식에서, R9 및 R10는 동일 또는 상이하고 수소원자, 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-4알킬아실기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 의미함), 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기 등을 들 수 있다. M에서의 더욱 바람직한 기로는, 할로겐원자(예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등), C1-6알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기 등을 들 수 있고, 가장 바람직하게는할로겐원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기 등이다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물의 형태는 특별히 한정되지 않고, 당업자는, 상기 정의에 있어서 A, B, D, E, G, J, K, L 및 M 각각에 관하여 제시된 기를 자유롭게 조합하여, 그 범위 내에서의 모든 화합물을 실시할 수 있다. 그 중 보다 바람직한 형태를 들면, 예를 들면 식
Figure 112002016846618-pct00027
〔식에서, A, B, K, E, G, J, L 및 R3은 상기 정의와 같은 것을 나타내고; M'은 할로겐원자, 상기 A군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 식 -NR9R10-(식에서, R9 및 R10 는 상기 정의와 같은 것을 나타냄), 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기를 나타내고; W는 수소원자, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노설포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 헤테로환을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수 화물를 들 수 있다. 또 바람직한 형태로는, 예를 들면 식
Figure 112002016846618-pct00028
〔식에서, M', R2 및 R3은 상기 정의와 같은 것을 나타내고; R7'는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고; W'는 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 헤테로환을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에서의 구체적형태로서, 바람직하게는 이하의 화합물를 들 수 있다.
8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
3-메시틸-8-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
8-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
3-메시틸-8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
2-에틸-8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-5-메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-3-피리딜)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘;
6-메시틸-2,4,7-트리메틸-2H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘;
9-(사이클로프로필메틸)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘;
2-(6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c] 퀴놀린-1-일)부틸메틸에테르;
1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,7] 나프틸리딘 및
2-(6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,5]나프틸리딘-1-일)부틸메틸에테르.
본원 명세서에서의 "약리학적으로 허용되는 염"이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 할로겐화 수소산염(예를 들면 불화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 등), 무기산염(예를 들면 황산염, 질산염, 과염소산염, 인 산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복시산염(예를 들면 초산염, 트리플루오로초산염, 옥살산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 구연산염 등), 유기 술폰산염(예를 들면 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 캄포르술폰산염 등), 아미노산염(예를 들면 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있고, 상기 "약리학적으로 허용할 수 있는 염"으로서 더욱 바람직하게는 염산염, 옥살산염, 트리플루오로초산염 등이다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물의 대표적인 제조법에 대해 이하에 나타낸다.
[1] 본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, D가 질소원자인 화합물 (I-1)은, 식
제조 방법 1
Figure 112002016846618-pct00029
Figure 112002016846618-pct00030
〔식에서, R1, R2 및 R7은 상기 정의와 같은 것을 나타내고; R3'는 수소원자, 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기, 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기, 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 또한 또 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기를 나타내고; Ra는 C1-6알킬기를 나타내고; X는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고; W는 수소원자, 아미노기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알킬아미노설포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 헤테로환을 나타내고; M1는 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; s는 1 내지 4의 정수를 나타냄〕에 나타내는 공정 1-A 내지 E를 경유하여 제조할 수 있다.
화합물 (3)은, 아세토니트릴체(1)를 염기 존재 하 및 용매 중에서, 화합물 (2)와 -78℃ 내지 200℃에서 반응시켜 얻어진다(공정 1-A). 사용하는 염기는 출발원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디소프로필에틸아민, N,N-디소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 하이드라이드류 등이다. 사용하는 용매는 출발원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물, 또는 이들 혼합용매 등이다.
아미노피라졸유도체 (5)는, 화합물 (3)과 히드라진수화물(4)을, 산 존재 하 또는 비존재 하 및 용매 속에서 0℃ 내지 200℃에서 반응시킴으로써 얻어진다(공정 1-B). 이용하는 산은 사용하는 원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산류; p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 초산, 트리플루오로초산 등의 유기산류 등이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다.
피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 (8)는, 아미노피라졸 유도체 (5)와 아실락톤 유도체 (6)를 산 존재 하 또는 비존재 하 및 용매 중에서 0℃ 내지 200℃에서 반응시켜 얻어진다(공정 1-C). 이용하는 산은 사용하는 원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산류; p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 초산, 트리플루오로초산 등의 유기산류이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡 시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다. 또, 본 반응 도중에 피라졸로아미노메틸렌락톤체 (7)가 석출하는 경우도 있지만, 단리하고 다시 용매 속에서 가열함으로써 (8)이 얻어진다.
디할로게노 화합물 (9)은, 화합물 (8)과 할로겐화제를 염기 존재 하 또는 비존재 하에, 4급염 존재 하 또는 비존재 하에, 그리고 용매 중 또는 무용매 하에서 80℃ 내지 250℃에서 반응시킴으로써, 1단계 또는 2단계의 반응으로 얻어진다(공정 1-D). 사용하는 할로겐화제, 염기 및 4급염은, 사용하는 원료, 시약, 용매 등에 따라 다르지만, 할로겐화제에서의 바람직한 예로서는, 염화티오닐, 옥시염화인, 3염화인, 5염화인, 옥시브롬화인, 3브롬화인, 5브롬화인, 옥살릴클로라이드 등을 들 수 있고, 염기에서의 바람직한 예로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린 등의 아민류를 들 수 있고, 또, 4급염에서의 바람직한 예로서는, 테트라에틸암모늄클로라이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 트리에틸메틸암모늄클로라이드, 트리에틸메틸암모늄브로마이드 등을 들 수 있다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류 또는 이들 혼합물이다.
본 발명에 따른 피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 화합물 (I-1)은, 용 매 중 또는 무용매 하에, 디할로게노 화합물 (9)에 아민유도체 (10)를 부가시켜 얻어진다(공정 1-E). 용매 중에서 행하는 경우, 이러한 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류; 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 그들의 혼합용매 등이다. 본 반응은, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 행하여지고, 염기를 사용하는 경우, 이러한 염기는, 사용하는 원료나 다른 시약 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 하이드라이드류 등을 들 수 있다. 또, 반응시약인 아민(10)을 과잉으로 사용함으로써 염기로서 사용할 수도 있다. 반응 온도는 통상, -80℃ 내지 250℃ 이다.
상기 제조 방법 1에 관련하여, 상기 식 (I)중, A, B 및 D로 구성되는 환이 6 또는 7원환인 경우의 화합물은 이하와 같이 제조할 수 있다.
제조 방법 1'
Figure 112002016846618-pct00031
Figure 112002016846618-pct00032
화합물 (9")은, 불활성 용매 중 또는 무용매로써, 디할로게노 화합물 (9')에 아민 유도체 (10)를 부가시켜 얻어진다(공정 1'-C). 사용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥시산, 디메톡시에탄, 에탄올, 아세토니트릴 등이다. 또, 원료인 아민(10)을 용매로서 이용할수도 있다. 반응 온도는 통상, 실온 내지 용매의 비점이다.
본 발명에 따른 피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 화합물 (I-1')은, 공정 1'-C 에서 제조한 화합물 (9")을 분자 내에서 고리화시킴으로써 얻어진다(공정 1'-D). 사용하는 반응용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 1,4-디옥시산, 디메톡시에탄, 에탄올, 아세토니트릴 등이다. 본 반응은 염기(예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등)을 가하여 행하는 것이 바람직하고, 보다 양호한 결과가 얻어진다. 또, 반응계에, 촉매로서 요오드화나트륨을 가하는 것도 바람직한 방법이다. 반응 온도는 통상, 실온 내지 용매의 비점이다.
또, 상기 공정 1-C 에서 사용하는 락톤 (6)은, 통상은 시판되는 유도체를 사용하는 것이 가능하지만, (6)의 R1, R2에 해당하는 부분에 치환기를 유도하는 경우는, 이하에 나타내는 바와 같이 당업자에 있어서 용이한 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure 112002016846618-pct00033
상기 반응은, 통상, 염기 존재 하 또는 비존재 하 및 불활성 용매 속에서 행하여진다. 사용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥시산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 아세토니트릴 등이다. 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 리튬디이소프로필아미드, 부틸리튬 등이다. 반응 온도는 통상, 실온 내지 용매의 비점이다.
본 발명에 따른 화합물은, 상기 아미노피라졸유도체 (5)를 출발원료로 하여 제조 방법 1과 다른 방법, 즉, 식
제조 방법 2
Figure 112002016846618-pct00034
〔식에서, R1, R2, R3', R7, W, M1, X 및 s는 상기 정의와 같은 것을 나타내고; Rb 및 Rc은 동일 또는 상이한 C1-6알킬기를 나타냄〕로 표기되는 방법으로 제조할 수 있다.
먼저, 중간체인 피라졸로[1,5-a]피리미딘유도체 (12)는, 화합물 (5)을, 산 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 용매 중에서, 화합물 (11)과 0℃ 내지 200℃에서 반응시켜 제조한다(공정 2-A). 이용하는 산은, 사용하는 원료, 다른 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산이나, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 초산, 트리플루오로초산 등의 유기산류이다. 사용하는 불활성 용매에서의 바람직한 예로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등을 들 수 있다.
화합물 (13)은, 화합물 (12)을 염기 존재 하 또는 비존재 하, 그리고 4급염 존재 하 또는 비존재 하, 또 불활성 용매 중 또는 비존재 하에 할로겐화 시약과 -80℃ 내지 250℃에서 반응시켜 얻어진다(공정 2-B). 사용하는 할로겐화제, 염기 및 4급염은, 사용하는 원료, 시약, 용매 등에 의하여 다르지만, 할로겐화제에서의 바람직한 예로서는, 염화티오닐, 옥시염화인, 3염화인, 5염화인, 옥시브롬화인, 3브롬화인, 5브롬화인, 옥살릴클로라이드 등을 들 수 있고, 염기에서의 바람직한 예로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린 등의 아민류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 하이드라이드류 등을 들 수 있고, 또, 4급염에서의 바람직한 예로서는, 테트라에틸암모늄클로라이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 트리에틸메틸암모늄클로라이드, 트리에틸메틸암모늄브로마이드 등을 들 수 있다. 사용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다.
본 발명에 따른 피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 유도체 (I-2)는, 화합물 (13)을, 염기 존재 하 또는 비존재 하 및 불활성 용매 중 또는 비존재 하에서, 1급아민 (10)과 -80℃ 내지 250℃에서 반응시켜 얻어진다(공정 2-C). 사용하는 염기는 사용하는 원료, 시약, 용매 등에 의하여 다르지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 하이드라이드류 등이다. 반응시약인 아민 (10)도, 본 반응에 있어서 염기로서 작용시킬 수 있다. 사용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미 드류; 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류; 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 물 또는 이들 혼합용매 등이다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, D가 질소원자이며, 또한 A 또는 B가 식 -CO- 으로 표기되는 기인 화합물은, 식
제조 방법 3
Figure 112002016846618-pct00035
〔식에서, Ra, Rd, J, W, M1, R", X 및 s는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 나타내는 방법에 의해 얻어진다.
피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 (15)는, 화합물 (5)을, 염기 존재 하 또는 비존재 하 및 용매 중 또는 무용매 중에서, 화합물 (14)과 -80℃ 내지 300℃에서 반응시켜 얻어진다(공정 3-A). 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 금속 아미드류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 하이드라이드류; 메틸마그네슘브로마이드, 에틸마그네슘브로마이드 등의 유기 마그네슘화합물; 부틸리튬, 메틸리튬 등의 유기 리튬화합물 등이다. 사용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄, 디페닐에테르 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등의 아미드류; 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류; 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 물 또는 이들 혼합용매 등이다.
중간체(16)는, 화합물 (15)을, 염기 존재 하 또는 비존재 하 및 4급염 존재 하 또는 비존재 하 및 용매 중 또는 무용매 중에서, 할로겐화 시약과 -80℃ 내지 250℃에서 반응시켜 얻어진다(공정 3-B). 사용하는 할로겐화제, 염기 및 4급염은, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 할로겐화제에서의 바람직한 예로서는 염화티오닐, 옥시염화인, 3염화인, 5염화인, 옥시브롬화인, 3브롬화인, 5브롬화인, 옥살릴클로라이드 등을 들 수 있고, 염기에서의 바람직한 예로서는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디 메틸아닐린, 디에틸아닐린 등의 아민류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 하이드라이드류 등을 들 수 있고, 4급염에서의 바람직한 예로서는 테트라에틸암모늄클로라이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 트리에틸메틸암모늄클로라이드, 트리에틸메틸암모늄브로마이드 등을 들 수 있다. 사용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 그들의 혼합용매 등이다.
아미노피리미딘 유도체 (17)는, 화합물 (16)을, 염기 존재 하 또는 비존재 하 및 용매 중 또는 무용매 중에서, 1급아민(10)과 -80℃ 내지 250℃에서 반응시켜 얻어진다(공정 3-C). 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 하이드라이드류 등이다. 또, 반응시약인 아민(10)을 상기 염기로서 작용시킬 수도 있다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류; 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 물 또는 그들의 혼합용매 등이다.
카르복시산체 (18)는, 에스테르체 (17)를, 산 또는 염기 존재 하 및 용매 중에서 0℃ 내지 200℃에서 가수분해할 수 있어지는 (공정 3-D). 사용하는 산은 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산; p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 초산, 트리플루오로초산 등의 유기산류이다. 사용하는 염기도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류 등이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 그들의 혼합용매 등이다.
본 발명에 따른 화합물 (I-3)은, 카르복시산체 (18)를 축합제 존재 하 또는 비존재 하 및 염기 존재 하 또는 비존재 하에서, 용매 중 또는 무용매로, -80℃ 내지 250℃에서 상압 또는 감압 하에 반응시켜 얻어진다. 이용하는 축합제는, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카보닐디이미다졸, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린이나, 트리페닐포스핀과 4염화탄소가 조합된 것, 클로로인산디에틸 등을 들 수 있다. 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류 등이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, 부분구조 -A-B-D- 가 식 -CH=C(R2)-N(R3")- 〔식에서, R3"는 수소원자, 식 -COR 10(식에서, R10는 C1-6알킬 기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄), -S(O)pR11(식에서, R11는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; p는 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄)로 표기되는 기, 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기, 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기, 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 또한 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기를 나타냄〕로 표기되는 화합물 (I-4)는 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
제조 방법 4
Figure 112002016846618-pct00036
〔식에서, R2, R3", R7, M 및 W는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕
본 반응은, 통상, 염기 존재 하 또는 산화제 존재 하 및 용매 중 또는 무용매로 행하여진다. 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류; 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 금속 아미드류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 금속 하이드라이드류; 메틸마그네슘브로마이드, 에틸마그네슘브로마이드 등의 유기마그네슘화합물; 부틸리튬, 메틸리튬 등의 유기 리튬화합물 등이다. 사용하는 산화제로는, 예를 들면 활성화된 이산화망간 등의 금속 시약이나, DDQ 등의 유기 화합물 등이 바람직하다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄, 디페닐에테르 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등의 아미드류; 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류;아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 물 또는 이들 혼합용매 등이다. 반응 온도는, 사용하는 원료, 시약, 용매 등에 의하여 다르지만, 통상, -80℃ 내지 300℃ 이다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, 부분구조 -A-B- 가 식 -CH2-CH(R2)-CH2-로 표기되고, 또한 D가 치환된 질소원자인 화합물은, 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
제조 방법 5
Figure 112002016846618-pct00037
Figure 112002016846618-pct00038
〔식에서, R2, R3', Ra, Rb, E, G, W, M1 및 X는 상기 정의와 같은 것을 나타내고; K'는 질소원자 또는 NH를 나타냄〕
중간체 화합물 (22)은, 화합물 (20)과 (21)을, 산 또는 루이스산의 존재 하, 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 가열하여 얻어진다(공정 5-A). 본 반응은, 통상, p-톨루엔술폰산, 황산 또는 염화수소의 존재 하 및 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 중에서 가열하거나, 염화제2주석, 염화아연/염화수소 또는 염화알루미늄의 존재 하 및 디클로로에탄, 클로로포름 또는 디페닐에테르 등의 용매 중에서 가열하거나, 또는 폴리인산 중에서 가열하여 행하여진다.
포르밀 화합물 (23)은, 카르복시산 화합물 (22)의 환원에 의해 얻어진다(공정 5-B). 사용하는 환원제는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 수소화붕소리튬 등이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등이다. 반응 온도는 통상, -78℃ 내지 용매의 비점이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 20℃ 이다.
화합물 (25)은, 화합물 (23)을 화합물 (24)과 동시에 염기 존재 하에서 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응 또는 위티히-호르너(Wittig-Horner) 반응을 시킴으로써 얻어진다(공정 5-C). 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 나트륨알콕사이드, n-부틸리튬, 칼륨 t-부톡사이드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, n-헥산, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등이다. 반응 온도는 통상, -78℃ 내지 용매의 비점이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 20℃ 이다.
화합물 (26)은, 엔화합물(ene compound) (25)의 이중결합을 환원하여 얻어진 다(공정 5-D). 이용하는 환원법으로는, 예를 들면 Pd-C, 레이니 니켈 등의 금속촉매를 이용하는 수소 첨가반응을 들 수 있다. 사용하는 반응용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등이다. 반응 온도는 통상, -78℃ 내지 용매의 비점이고, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 이다.
알콜화합물 (27)은, 화합물 (26)의 카르복시산을 환원하여 얻어진다(공정 5-E). 사용하는 환원제에서의 바람직한 예로서는, 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 수소화붕소리튬 등을 들 수 있다. 사용하는 반응용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등이다. 반응 온도는 통상, -78℃ 내지 용매의 비점이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 20℃ 이다.
디할로게노화합물 (28)은, 화합물 (27)을 염기 존재 하 또는 비존재 하 및 4급염 존재 하 또는 비존재 하에서 할로겐화제와 반응시켜 얻어진다(공정 5-F). 사용하는 할로겐화제 및 반응용매 및 반응 온도는, 각각 상기 제조 방법 1에서의 공정 1-D에 기재된 시약, 용매, 온도와 동일한 것을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I-5)은, 디할로게노 화합물 (28)과 1급아민 (10)을 염기 존재 하 또는 비존재 하 및 용매 중 또는 비존재 하에, -80℃ 내지 250℃에서 반응시켜 얻을 수 있다(공정 5-G). 본 반응은, 상기 공정 1-E, 1'-C 및 1'-D와 동 일한 또는 준한 조건으로 행할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, A가 식 -CH2-CH(R2)-로 표시되는 기이고, B가 식 -CO-로 표기되는 기이고, D가 식 -N(R3')-으로 표기되는 기인 화합물은, 식
제조 방법 6
Figure 112002016846618-pct00039
〔식에서, R2, R3', Rc, E, G, W, M1, X 및 K'은 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 먼저, 상기 제조 방법 5에서의 공정 5-D에서 얻어지는 화합물 (26)을 할로겐화제로 할로겐화하여, 화합물 (29)을 제조한다. 상기 (29)를 1급아민 (10)과 처리하여 아미노에스테르체 (30)를 얻는다(공정 6-A; 상기 공정 5-F 에 기재된 반응조건과 동일함). 다음에, 화합물 (30)의 에스테르 부분을 가수분해하여 아미노카르복시산체 (31)를 제조하고(공정 6-B; 상기 공정 3-D 에 기재된 조작과 동일함), 마지막으로, 화합물 (31)을 상기 공정 3-E 에 기재된 조작에 준하여 처리하고, 본 발명에 따른 δ락탐체 (I-6)가 얻어진다.
탈리기(하기 식 중의 기호 -Lev로 표기되는 기)를 가지는 환 Ar를 3위치에 치환기로서 가지는 화합물 (32)을 원료로 하면, 본 발명에 따른 화합물 (I-7)는, 예를 들면 식
제조 방법 7
Figure 112002016846618-pct00040
〔식에서, M1, R1, R2, R3 및 R7은 상기 정의와 같은 것을 나타내고; 환 Ar는 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 등의 방향족기를 나타내고; Lev는 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄설포닐기 등의 탈리기를 나타내고; Rd 및 Rd'은 동일 또는 상이하고 수소원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, C1-6알킬옥시카르보닐기, 식 -S(O)pR12(식에서, R12는 수소원자, C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; p는 0, 1 또는 2 의 정수를 나타냄), -NR13R14(식에서, R13 및 R14는 동일 또는 상이하고 수소원자, C1-6알킬기 또는 C1-4알킬아실기를 나타냄), C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기, C1-4알콕시C1-6알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10알키닐기로 치환되어 있을 수도 있는 포화의 3 내지 8원 헤테로환, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; Rd는 알킬기, 시아노기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 알키닐기, 알콕시카르보닐기, N-모노치환카르바모일기 등을 나타냄〕로 나타내는 방법에 의해, 환 Ar 상의 탈리기 -Lev를 원하는 치환기 Rd로 변환하여, 제조할 수 있다.
즉, ① 식 (32)로 표시되는 화합물을 시안화제1구리나 시안화아연 등과 함께 고비점의 용매, 예를 들면 N-피롤리디논, 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 속에서 가열한다. 이어서, ② 팔라듐촉매를 이용하는 산화적 부가-환원적 탈리반응을 시켜, 탈리기 Lev를 Rd로 변환한다. 이러한 변환반응에 있어서, 사용하는 팔라듐촉매는 출발원료 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 Pd(PPh3), Pd2(dba)3 + L, Pd(OCOCH3)2 + L, PdCl 2L2 등이다(상기 식에서, L은 PPh3, dppe, dppf 등을 의미함). 반응은 통상, 3급아민의 존재 하에 용매 중에서 실온 또는 가열하여 행하여진다. 사용하는 3급아민은 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아 민, DBU, 디메틸아닐린 등이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 등의 에테르류; 디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 등이다. 바람직한 반응 온도는, 0℃ 내지 250℃이며, 보다 바람직하게는 환류 하이다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, 부분구조 -A-B-D- 가 식 -N=N-N(R3')- 으로 표기되는 화합물은, 식
제조 방법 8
Figure 112002016846618-pct00041
Figure 112002016846618-pct00042
〔식에서, R3', Ra, E, G, W, M1, X 및 K'은 상기 정의와 같은 것을 나타내고; ReX는 알킬할라이드, 산클로라이드, 산무수물 등을 나타냄〕로 나타내는 제조 방법에 의해 얻어진다.
먼저, 출발원료인 할로겐체 (33)은, 상기 공정 5-B에 의해 얻어지는 화합물 (22)을 할로겐화제로 할로겐화하여 얻어진다. 상기 (33)을 (10)과 처리하여, 아미노에스테르체 (34)를 얻는다(공정 8-A). 이러한 공정은, 상기 공정 5-F의 반응조건과 동일한 조건으로 행할 수 있다.
하이드라지드 화합물 (35)은, 화합물 (34)을, 히드라진과 함께 용매 중 가열하여 얻어진다(공정 8-B). 이러한 히드라진은, 화합물 (34)에 대하여 당량 관계로 과잉으로 사용하는 것이 바람직하다. 사용하는 반응용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알콜류; 테트라하이드로퓨란, N-피롤리디논, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등이다.
이미다졸론 화합물 (36)은, 화합물 (35)에 아질산나트륨을 작용시킴으로써 얻어진다(공정 8-C). 본 반응은, Curtius 전위반응의 조건을 응용하여 행하여진다. 사용하는 반응용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알콜류, 테트라하이 드로퓨란, N-피롤리디논, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등이다.
본 발명에 따른 피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 화합물은, 이미다졸론 화합물 (36)을 원료로 사용하여 2 가지의 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 먼저 제1의 방법은, 화합물 (36)을 알킬할라이드 등의 탈리기를 포함하는 알킬화제 또는 산클로라이드, 산무수물, 등의 아실화제와 -70℃ 내지 200℃에서 반응시키고, 본 발명에 따른 화합물 (I-8a)을 얻는 방법이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이다. 또, 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이다.
제2의 방법은, 화합물 (36)을 할로겐화하여 화합물 (38)을 제조하고(공정 8-E), 이어서, 상기 (38)를 수소 첨가반응에 이용하여, 본 발명에 따른 이미다졸 유도체 (I-8b)를 얻는 방법이다(공정 8-F). 공정 8-E는, 염기의 존재 하 또는 비존재 하 및 4급염의 존재 하 또는 비존재 하에서 행한다. 사용하는 염기, 4급염 및 할로겐화제는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 염기는 N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민 등이고, 바람직한 4급염은 테트라에틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄클로라이드, 트리에틸메틸암모늄브로마이드, 트리에틸메틸암모늄클로라이드 등이고, 또, 바 람직한 할로겐화제는 염화티오닐, 옥시염화인, 3염화인, 5염화인, 옥시브롬화인, 3브롬화인, 5브롬화인, 옥살릴클로라이드 등이다. 반응 온도는 통상, -20℃ 내지 150℃ 이다. 공정 8-F 에서의 수소 첨가반응은, 통상, 용매 중 또는 무용매 및 산의 존재 하 또는 비존재 하로, 또한 수소분위기 하에서 행한다. 수소의 압력은 바람직하게는 1 내지 100기압이다. 사용하는 용매의 바람직한 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 초산에틸, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 사용하는 산은 바람직하게는 초산, 염산 등이다. 또, 상기 수소 첨가반응은, 통상, 금속촉매를 사용하지만, 이러한 금속촉매에서의 바람직한 예는, Pd-C, PtO2, Pt-C, 레이니-Ni 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃이다. 또, 본 방법에 준한 방법으로서, 포름산암모늄 등을 용매 속에서 가열하여 계 내에서 수소를 발생시킴으로써, 본 발명 화합물을 제조할 수도 있다.
상기 제조 방법 2에서 얻어진 본 발명에 따른 화합물 (I-2)을 출발원료로서, 이하의 제조 방법 9에 의해 새롭게 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 것도 가능하다.
제조 방법 9
Figure 112002016846618-pct00043
〔식에서, R1, R2, R3', R7, X, W 및 s는 상기 정의와 같은 것을 나타내고; M2는 시아노기, 식 -NR13R14(식에서, R13 및 R14는 상기 정의와 같은 것을 나타냄), -OR15(식에서, R15는 상기 정의와 같은 것을 나타냄), -SH 또는 -SR16(식에서, R16는 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 기를 나타내고; M3는 시아노기, 식 -NR13R14(식에서, R13 및 R14는 상기 정의와 같은 것을 나타냄), -OR15(식에서, R15는 상 기 정의와 같은 것을 나타냄), -SH 또는 -S(O)qR16(식에서, q 및 R16는 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 기를 나타내고; Z는 수소원자 또는 알칼리 금속(예를 들면 나트륨, 칼륨 등)을 나타내고; Rf는 (i) 수소원자, (ii) 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 또한 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기 또는 (iii) 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내고; Rg는 (i) 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합하고 있을 수도 있고 또한 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬에틸기 또는 (ii) 상기 A군에 제시된 어느 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6알킬기를 나타냄〕
① 먼저, 제1의 방법으로서, 화합물 (I-2)을 식 M2-Z로 표시되는 구핵(求核) 시약과 처리하여, 본 발명에 따른 식 (I-9a)로 표시되는 화합물을 얻는 방법이 있다(공정 9-A). 본 반응은 상기 공정 5-F와 동일한 반응조건으로 행할 수 있다. 또, 설피닐 화합물 및 설포닐 화합물은, 본 제법에 의해 얻어진 티올화합물 또는 설파이드 화합물을, 당업자가 주지하는 통상의 방법으로 산화하여 얻을 수 있다.
② 제2의 방법은, 화합물 (I-2)을 식 Rf-C≡CH로 표기되는 알키닐 화합물과 반응시켜 본 발명에 따른 에티닐 화합물 (I-9b)을 얻는 방법과(공정 9-B), 또한, 화합물 (I-9b)을 환원하여 화합물 (I-9c)을 얻는 방법(공정 9-C)이다. 공정 9-B는 통상, 촉매량의 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(II), 요오드화제1구리 및 3급아민의 존재 하에, 실온 또는 가열하여 행하여진다. 사용하는 반응용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 등이다. 사용하는 3급아민에서의 바람직한 예로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 디메틸아닐린 등을 들 수 있다. 바람직한 반응 온도는, 0℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 실온이다. 또, 공정 9-C는 당업자이면 용이하게 행할 수 있는 통상의 방법에 의해 행할 수 있다.
이하의 식 (I-10)으로 표기되는 본 발명에 따른 화합물은, 식
제조 방법 10
Figure 112002016846618-pct00044
〔식에서, Rb, E, G, K', L, M1, W, X 및 ReX는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 나타내는 공정 10-A 내지 D를 거쳐 얻어진다.
중간체인 피라졸론 유도체 (39)를 얻기 위해서는, 화합물 (33)을, 산 존재 하 또는 비존재 하 및 불활성 용매 중에서 히드라진과 0℃ 내지 200℃에서 반응시킨다(공정 10-A). 사용하는 산은 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산; p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 초산, 트리플루오로초산 등의 유기산류이다. 사용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다.
화합물 (39)로부터 (40)을 제조하는 데에는, 화합물 (39)을 용매 중 또는 무용매 및 염기 존재 하 또는 비존재 하에 탈리기를 포함하는 알킬화제(예를 들면 알킬할라이드 등) 또는 아실화제(예를 들면 산클로라이드, 산무수물 등)과 -70℃ 내지 200℃에서 반응시킨다(공정 10-B). 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이다. 또, 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이다.
또한, 공정 10-A 및 B 대신, 화합물 (33)으로부터 직접 (40)을 제조할 수도 있다(공정 10-A'). 이러한 반응으로서는, 공정 10-A에서 사용한 히드라진 대신에 질소원자에 치환기를 가지는 히드라진을 사용한다.
다음에, 공정 10-C에서, 피라졸론 화합물 (40)을 염기의 존재 하 또는 비존재 하 및 4급염의 존재 하 또는 비존재 하에서 할로겐화제와 -20℃ 내지 150℃에서 반응시켜 중간체(41) 또는 (42)이 얻어진다. 사용하는 염기, 4급염 및 할로겐화제 는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 염기는 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민 등이고, 바람직한 4급염은 테트라에틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄클로라이드, 트리에틸메틸암모늄브로마이드, 트리에틸메틸암모늄클로라이드 등이며, 또, 바람직한 할로겐화제는 염화티오닐, 옥시염화인, 3염화인, 5염화인, 옥시브롬화인, 3브롬화인, 5브롬화인, 옥살릴클로라이드 등이다.
마지막으로, 화합물 (41) 또는 (42)을 수소 첨가반응 시키고, 본 발명에 따른 화합물 (I-10a 또는 10b)이 얻어진다(공정 10-D 또는 D'). 이러한 반응은, 용매 중 또는 무용매 및 산의 존재 하 또는 비존재 하에, 또한, 수소분위기 하에서 행하여진다. 수소의 압력은 바람직하게는 1 내지 100기압이다. 사용하는 용매의 바람직한 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 초산에틸, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 사용하는 산은 바람직하게는 초산, 염산 등이다. 또, 상기 수소 첨가반응은 통상, 금속촉매를 사용하지만, 이러한 금속촉매에서의 바람직한 예는, Pd-C, PtO2, Pt-C, 레이니-Ni 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃ 이다. 또, 본 방법과 다른 방법으로서, 포름산암모늄 등을 용매 중에서 가열하여 계 내에서 수소를 발생시킴으로써, 본 발명 화합물을 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, A 및 D가 식 -CO- 으로 표기되는 기이고, 또한 B가 식 -N(R3')으로 표기되는 기인 것은, 식
제조 방법 11
Figure 112002016846618-pct00045
〔식에서, R3', Rb, E, G, K', M1, W 및 X는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕으로 표기되는 방법으로 제조할 수 있다.
최초의 중간화합물 (43)은, 화합물 (33)을 0가의 팔라듐촉매 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 200℃에서 시안화아연과 반응시켜 얻어진다(공정 11-A).
다음에, 화합물 (43)을 가수분해하여 화합물 (44)을 제조하고(공정 11-B), 마지막으로 이러한(44)을 아민화합물 (10)과 반응시켜 본 발명에 따른 프탈이미드화합물 (I-11)이 얻어진다(공정 11-C). 상기 공정 11-B는, 산 또는 염기 존재 하 및 불활성 용매 속에서 행하여진다. 사용하는 산 또는 염기는, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 산은 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산 등이고, 또, 바람직한 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류 등이다. 사용하 는 불활성 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃ 이다. 상기 공정 -C은, 통상, 초산 등의 용매 속에서 행하여진다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃ 이다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, D가 산소원자인 것은, 이하의 제조 방법에 의해 얻어진다.
제조 방법 12
Figure 112002016846618-pct00046
〔식에서, R2, E, G, K', M1 및 W는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕
본 반응은, 디하이드록시체 (45)를, 염화티오닐 등과 불활성 용매 중에서 반응시켜 행한다. 반응 후에는, 반응계를 실온까지 냉각하여, 석출한 결정을 여과 채취하고, 얻어진 결정을 염기와 반응시키고, 최종적으로 본 발명 화합물인 디하이드로퓨란체 (I-11)를 얻을 수 있다. 사용하는 용매의 바람직한 예로서는, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 아세토니트릴 또는 이들 혼합용매 등을 들 수 있다. 사용하는 염기에서의 바람직한 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃ 이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, D가 황원자인 것은, 이하의 제조 방법에 의해 얻어진다.
제조 방법 13
Figure 112002016846618-pct00047
〔식에서, R2, E, G, K', M1 및 W는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕
본 반응은, 통상, 염기 존재 하 및 불활성 용매 중에서 행하여진다. 사용하는 염기는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N-디소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염류, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콜레이트류 등이다. 또, 이용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃ 이다.
상기 식 (I)에 있어서, 부분구조 -A-B-D- 가 치환되어 있을 수도 있는 알킬렌기인 화합물은, 예를 들면 식
제조 방법 14
Figure 112002016846618-pct00048
〔식에서, R1, R2, E, G, K', M1 및 W는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕로 표기되는 방법으로 제조할 수 있다.
반응은, 통상, 불활성 용매 속에서 행하여지고, 이러한 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃ 이다.
본 발명에 따른 화합물의 모핵 부분의 합성은, 상기 제조법에 기재된 방법이외에도, 이하와 같은 방법으로 행할 수 있다.
제조 방법 15
Figure 112002016846618-pct00049
〔식에서, E, G, K', M1 및 W는 상기 정의와 같은 것을 나타냄〕
본 제조법은, 화합물 (48)의 니트로기를 환원하면서 환화하는 방법으로, 아연분말 등의 금속분말 및 산 존재 하에, 또한 불활성 용매 중 또는 무용매로써 행한다. 사용하는 산은 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 초산, 트리플루오로초산 등의 유기산류이다. 사용하는 불활성 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합용매 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃ 이다.
또, 본 제조법에서의 출발원료로부터 목적 화합물 (I-15)을 제조하는 데에는, 수소 첨가반응을 사용할 수도 있다. 이러한 수소 첨가반응은, 산의 존재 하 또는 비존재 하에, 또한 수소분위기 하에서 행하여진다. 수소의 압력은 바람직하게는 1 내지 100기압이다. 사용하는 산 및 용매는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 산은 초산, 염산 등이고, 또, 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, 초산에틸, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등이다. 상기 수소 첨가반응에는, 통상, 금속촉매를 사용하지만, 이러한 금속촉매에서의 바람직한 예로서는, Pd-C, PtO2, Pt-C, 레이니-Ni 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 200℃ 이다. 또, 본 방법과 다른 방법으로서, 포름산암모늄 등을 용매 속에서 가열하여 계 내에서 수소를 발생시킴으로써, 본 발명 화합물을 제조할 수도 있다.
제조 방법 15에 준하면, 예를 들면 식
Figure 112002016846618-pct00050
Figure 112002016846618-pct00051
으로 나타내는 바와 같은 방법으로, 모핵에 이미다졸환을 도입할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물에 있어서, 모핵에 피라졸환을 함유하는 화합물 및 모핵환상의 질소원자에 치환기를 가지는 화합물은, 이하와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
제조 방법 16
Figure 112002016846618-pct00052
〔식에서, R2, R3', R7, M1 및 s는 상기 정의와 같은 것을 나타내고; Ar는 치환기를 가지는 방향족기를 나타냄〕
출발원료가 되는 피라졸환 화합물 (51)은, WO99/10350에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다(공정 16-A).
화합물 (53)은, 상기 (51)과 α-케토에스테르 (52)와의 탈수축합에 의해 얻어진다(공정 16-B). 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥시산, 디메톡시에탄, 에탄올 등이다. 또, 본 반응은, 탈수제를 더함으로써 양호한 결과를 얻을 수 있고, 이러한 탈수제에서의 바람직한 예로서는, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 초산, 트리플루오로초산, 옥살산, 인산, 등의 산를 들 수 있다. 반응 온도는 통상, 실온 내지 용매의 비점이며, 바람직하게는 용매의 비점이다.
다음에, 화합물 (54)은, 화합물 (53)의 할로겐화에 의해 얻어진다(공정 16-C). 사용하는 할로겐화제는, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 옥시염화인, 옥시브롬화인 등이다. 할로겐화는 무용매 또는 용매 존재 하로 행하지만, 이러한 용매는, 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세토니트릴 등이다. 또한, 본 반응은 염기를 가하는 것도 바람직하고, 이러한 염기의 바람직한 예로서는, 트리에틸아민, 디에틸, 이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 120℃ 이다.
또한, 공정 16-D에서, 화합물 (54)과 아민화합물 (55)의 고리화반응을 행하고, 화합물 (56)을 얻을 수 있다(공정 16-D). 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥시산, 디메톡시에탄, 에탄올, 아세토니트릴 등이고, 또, 아민화합물 (55)을 용매로서 사용할 수도 있다. 본 반응은, p-톨루엔술폰산, 페놀 등을 첨가하는 것도 바람직하다. 반응 온도는 통상, 실온 내지 용매의 비점이지만, 내압용기를 이용하면 용매의 비점 내지 200℃의 범위에서 반응을 행할 수도 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화합물인 (I-16)는, 화합물 (56)을 산화반응시킴으로써 얻어진다(공정 16-E). 이러한 산화반응에서의 바람직한 예로서는, 이산화망간에 의한 산화, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)에 의한 산화, 그리고, 공기산화 등을 들 수 있다.
제조 방법 17
Figure 112002016846618-pct00053
식에서, R1, R2, R3', E, G, K', M1, W, X 및 s는 상기 정의와 같은 것을 나타낸다. 디하이드로피롤 화합물 (58)은, 상기 제조 방법 1 등에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다(공정 17-A). 본 발명에 따른 화합물 (I-17)은, 상기 화합물 (58)을, 헤테로아릴붕산 화합물, 아릴붕산 화합물, 아릴금속 화합물 또는 화합물 (59)(예를 들면 헤테로아릴주석 화합물, 아릴주석 화합물 등)과 반응시켜 얻을 수 있다(공정 17-B). 반응은, 팔라듐이나 니켈금속 착물을 이용하여 행하여지고 바람직한 예로서는, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl 2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 등을 들 수 있다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, N-메틸-2-피리돈 또는 물 또는 그들의 혼합용매 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 250℃ 이다. 또, 본 반응은 염기 존재 하에 행하는 반응이며, 이러한 염기는, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 불 화세슘, 불화칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등이다.
상기 제조 방법 15 및 15'의 다른 방법으로서, 식 중의 W의 위치에 요오드원자를 부가시키는 방법이 있다(제조 방법 18).
제조 방법 18
Figure 112002016846618-pct00054
〔식에서, R1, R2, R3, E, G, K' 및 M1은 상기 정의와 같은 것을 나타내고; NIS란, N-요오도숙신이미드를 나타냄〕
즉, 준비한 요오드체 (64)를 아세틸렌 유도체 (66)로 하여, 다시 (66)에서 아닐린 유도체 (67)을 합성하고, 최종적으로 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체 (I-18)를 제조한다.
먼저, 화합물 (66)은, 불활성 용매 중에서 팔라듐촉매 및 염기 존재 하에, 또한 적당한 촉매를 첨가한 계에서, 요오드체 (64)를 보호된 트리메틸실릴아세틸렌 (65)과 반응시키고, 계속해서 탈보호 시약으로 처리함으로써 얻어진다(공정 18-A). 이러한 "적당한 촉매", 사용하는 염기 및 탈보호 시약은, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, "적당한 촉매"의 바람직한 예는 요오드화제1구리 등이고, 바람직한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 불화세슘, 불화칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등이다. 또, 바람직한 탈보호 시약은, 불소 음이온 등이고, 보다 바람직하게는 테트라부틸암모늄플로라이드, 불화세슘 등이다. 사용하는 팔라듐촉매 또는 니켈금속 착물에서의 바람직한 예로서는, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl 2 등을 들 수 있다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, N-메틸-2-피리돈, 물, 또는 이들 혼합용매 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 250℃ 이다.
다음 중간체인 아닐린 유도체 (67)는, 불활성 용매 중에서, 팔라듐촉매 및 염기 존재 하, 또한 적당한 촉매를 첨가한 계에서 아세틸렌체 (66)를 2-요오드아닐린과 반응시켜 얻어진다(공정 18-B). 사용하는 이러한 "적당한 촉매" 및 염기는, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, "적당한 촉매" 의 바람직한 예는 요오드화제1구리 등이고, 바람직한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 불화세슘, 불화칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등이다. 또, 사용하는 팔라듐 또는 니켈금속 착물의 바람직한 예로서는, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh 3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 등을 들 수 있다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, N-메틸-2-피리돈, 물, 또는 이들 혼합용매 등이다. 반응 온도는 통상, 0℃ 내지 250℃ 이다.
마지막으로, 상기 화합물 (67)로부터 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체 (I-18)를 얻기 위해서는, 아닐린체 (67)를, 불활성 용매 중에서 요오드화구리 등의 촉매 존재 하에 0℃ 내지 250℃에서 반응시킨다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, N-메틸-2-피리돈, 물, 또는 그들의 혼합용매 등이다.
그 밖에, 알데히드 중간체를 경유하여, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법도 있다(제조 방법 19).
제조 방법 19
Figure 112002016846618-pct00055
〔식에서, R1, R2, R3, E, G, K' 및 M1은 상기 정의와 같은 것을 나타내고; Rh 및 Ri는 치환기를 나타냄〕
즉, 먼저, 화합물 (63)을, Vilsmeier 법 등의 방법으로 포르밀화하고(화합물 (68); 공정 19-A), 이어서, 이러한 알데히드체를 1,2-페닐렌디아민 유도체 (69)와 반응시킴으로써(공정 19-B), 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체 (I-19)를 제조한다. 상기 포르밀화 반응(공정 19-A)은 통상, 0℃ 내지 100℃의 반응 온도로 행한다. 상기 포르밀화 반응에 있어서, Vilsmeier 법을 이용하는 경우는, 염화포스포릴과 N,N-디메틸포름아미드를 반응시켜 Vilsmeier 시약을 합성하고, 이러한 시약을 이용하여 반응을 행한다. 알데히드체 (68)와 1,2-페닐렌디아민 유도체 (69)와의 반응은, 불활성 용매 중에서 촉매 존재 하에 0℃ 내지 250℃에서 행한다(공정 19- B). 사용하는 촉매는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 등이다. 또, 사용하는 용매는 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥시산, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, N-메틸-2-피리돈, 물, 또는 그들의 혼합용매 등이다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, 6-6-5원환계의 모핵을 가지는 화합물은, 예를 들면 이하와 같은 방법으로 제조할 수 있다(제조 방법 20).
제조 방법 20
Figure 112002016846618-pct00056
Figure 112002016846618-pct00057
〔식에서, R2, R3', M1, X 및 Ar는 상기 정의와 같은 것을 나타내고; R j, Rk, Rl 및 Rm은 질소원자 또는 식 -C(R7)-(식에서, R7은 상기 정의와 같은 것을 나타냄)로 표기되는 기를 나타내고; Q는 식 -B(Rn)2, -Sn(Ro)3(식에서, Rn 및 Ro는 동일 또는 상이하고 알킬기 등을 나타냄), -ZnX' 또는 -MgX"(식에서, X' 및 X"는 동일 또는 상이한 할로겐원자를 나타냄)로 표기되는 기를 나타내고; t는 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄〕
화합물 (74)을 제조하는 데에는, 화합물 (70) 및 (71)을 경유하는 방법(공정 20-A, B)과, 화합물 (72)부터 유도하는 방법(공정 20-C), 그리고, 화합물 (73)부터 유도하는 방법(공정 20-D)이 있다.
화합물 (71)은, (70)과 유기 금속화합물과의 팔라듐촉매 크로스커플링 반응에 의해 얻어진다(공정 20-A). 사용하는 유기 금속화합물은, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 유기 붕소화합물, 유기 주석화합물, 유기 아연화합물, 그리냐르 시약 등이다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매; N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥시산, 1,2-디메톡시에탄, 에탄올, 아세토니트릴 등의 친수성 유기 용매; 친수성 유기 용매와 물의 혼합용매 등이다. 사용하는 촉매는, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 등을 단독으로 사용하거나, 팔라듐아세테이트, 비스디벤질리덴아세톤팔라듐 등과 트리페닐포스핀 등의 포스핀화합물과의 혼합물의 사용을 들 수 있다. 반응온도의 바람직한 예는, 실온 내지 용매의 비점이다. 또, 유기 금속화합물로서 유기 붕소화합물을 이용하는 경우, 본 크로스커플링 반응은 통상, 염기의 존재 하에서 행한다. 이러한 염기의 바람직한 예로서는, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨-tert-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화바륨, 초산칼륨, 인산칼륨 등을 들 수 있다.
화합물 (74)은, 니트로체 (71)의 환원으로 얻을 수 있고(공정 20-B), 유기 금속화합물 (72)과 할로겐화알릴의 팔라듐촉매 크로스커플링 반응으로 얻을 수도 있고(공정 20-C), 또는, 화합물 (73)과 유기 금속화합물과의 팔라듐촉매 크로스커플링 반응으로 얻을 수도 있다. 공정 20-B에서의 바람직한 환원반응으로는, 예를 들면 접촉수소화 반응이나, 철, 아연, 주석 등의 금속염을 이용한 환원반응을 들 수 있다. 공정 20-C 및 D에서의 커플링 반응은, 상기 공정 20-A에서의 반응조건과 동일한 조건 하에 행할 수 있다.
화합물 (74)로부터 본 발명에 따른 화합물 (I-20)을 제조하는 데에는, 식중의 공정 20-G, H, K 및 N을 차례로 경유하면 된다.
먼저, 화합물 (80)은, 화합물 (74)과 α-케토에스테르 (76)와의 탈수축합에 의해 얻어진다(공정 20-G). 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥시산, 디메톡시에탄, 에탄올 등이다. 본 반응은, 탈수제로서 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 초산, 트리플루오로초산, 옥살산, 인산 등의 산을 첨가하더라도 양호한 결과를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상, 실온 내지 용매의 비점이고, 바람직하게는 용매의 비점이다.
화합물 (81)은, 화합물 (80)의 할로겐화로부터 얻어지는 것(공정 20-H) 외에, 화합물 (73)에서 유도한 화합물 (77)과 유기 금속화합물의 팔라듐촉매 크로스커플링 반응에 의해 얻을 수도 있다(공정 20-I). 공정 20-H에서 사용하는 할로겐화제 및 용매는, 출발원료, 시약, 용매 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 할로겐화제로는 옥시염화인, 옥시브롬화인 등을 들 수 있고, 바람직 한 용매로는 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 또, 이러한 할로겐화 반응은, 무용매로써 행할 수도 있다. 또한, 본 할로겐화 반응은, 트리에틸아민, 디에틸, 이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등의 염기를 첨가하면 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 120℃이지만, 내압용기를 이용하면 120℃ 내지 180℃에서 반응시킬 수도 있다. 공정 20-I에서의 크로스커플링 반응은, 상기 공정 20-A의 반응조건과 동일한 조건으로 행할 수 있다.
화합물 (82)은, 아민(10)을 이용한 고리화반응에 의해 얻어진다(공정 20-K). 본 반응은, 통상, 용매 존재 하에 행하며, 또, p-톨루엔술폰산, 페놀 등을 첨가하여 행하는 것도 바람직하다. 사용하는 용매는 사용하는 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서는 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥시산, 디메톡시에탄, 에탄올, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 또, 이들 대신에 아민(10)을 용매로서 사용할 수도 있다. 반응 온도는 통상, 실온 내지 용매의 비점이지만, 내압용기를 이용하면 용매의 비점 내지 200℃에서 반응시킬 수도 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화합물 (I-20)은, 화합물 (82)을 산화함으로써 얻을 수 있다(공정 20-N). 이러한 산화반응에서의 바람직한 예로서는, 이산화망간산화, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 산화, 공기산화 등을 들 수 있다.
화합물 (73)으로부터 본 발명에 따른 화합물 (I-20)을 제조하는 데에는, 식중의 공정 20-E, F, J, L 및 M을 순차 경유하거나, 또는 공정 20-E, F, I, K 및 N을 순차 경유하면 된다.
먼저, 화합물 (75)은, 화합물 (73)과 α-케토에스테르 (76)와의 탈수축합에 의해 얻어진다(공정 20-E). 이러한 축합반응은, 상기 공정 20-G의 반응조건과 동일한 조건으로 행할 수 있다.
화합물 (77)은, 화합물 (75)의 할로겐화로부터 얻어진다(공정 20-F). 이러한 할로겐화 반응은, 상기 공정 20-H의 반응조건과 동일한 조건 하에서 행할 수 있다.
화합물 (78)은 아민 (10)을 이용하는 고리화반응에 의해 얻어진다(공정 20-J). 이러한 반응은, 상기 공정 20-K 에서의 반응조건과 동일한 조건 하에 행할 수 있다.
화합물 (79)는 화합물 (78)을 산화함으로써 얻어진다. 이러한 산화반응의 바람직한 예로는, 이산화망간 산화, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 산화, 공기산화 등을 들 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화합물 (I-20)은, 화합물 (79)과 유기 금속화합물과의 팔라듐촉매 크로스커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 이러한 크로스커플링 반응은, 상기 공정 20-A의 반응조건과 동일한 조건으로 행할 수 있다.
이상이 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제조 방법이지만, 상기 제조법에 제시된 원료화합물은, 염이나 수화물을 형성하고 있을 수도 있고, 이러한 염의 종류나, 수화물이거나 무수물이거나는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물이 유리체(free compound)로서 제조되는 경우는, 통상의 방법에 따라서 염의 상태로 변환할 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물 (I)에 대해 얻어지는 여러 가지 이성체(예를 들면 기하이성체, 부제탄소에 기초하는 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등)은, 보통의 분리수단[예를 들면 재결정, 다이어스테레오머염(diastreomer salt)법, 효소분할법, 여러 가지 크로마토그래피 등]을 이용함으로써 정제하여, 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식 (I)로 표기되는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물은, 관용되는 방법에 의해 제제화하는 것이 가능하고, 바람직한 제형으로는 정제, 산제, 미립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 토로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는, 통상 이용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화할 수 있다. 이들 성분으로는 예를 들면, 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알콜, 베헤닐알콜 등의 고급 알콜; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 솔비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리 옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알콜; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 솔비톨 등의 다가 알콜; 글루코오스, 자당 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다. 구체적으로, 부형제로는, 예를 들면 유당, 옥수수 녹말, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등; 결합제로는, 예를 들면 폴리비닐 알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 셀라크, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜ㆍ폴리옥시에틸렌ㆍ블록폴리머, 메글루민, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등; 붕괴제로는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로오스ㆍ칼슘 등; 활택제로는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등; 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면, 어떠한 것이라도 되고; 교미교취제로는, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등; 항산화제로는, 아스코르브산, α-토코페롤 등 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 각각 이용된다.
(1) 예를 들면 경구제제는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염 또는 이들 수화물과 부형제, 또 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 가루약, 미립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 제제화한다. (2) 정제ㆍ과립제의 경우에는, 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 의해 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. (3) 시럽제, 주사용제제, 점안제 등의 경우는, pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해보조제, 안정화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제 등을 가하여, 통상의 방법에 의해 제제화한다. 상기 제의 경우, 동결건조물로 하는 것도 가능하고, 또, 주사제는 정맥, 피하, 근육 내에 투여할 수 있다. 현탁화제의 바람직한 예로서는, 메틸 셀룰로오스, 폴리소르베이트80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트 분말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 용해보조제의 바람직한 예로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트80, 나이아신아미드, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 안정화제의 바람직한 예로서는, 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등; 보존제의 바람직한 예로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다. (4) 또, 외용제의 경우는, 특별히 제법이 한정되지 않고, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 기제 원료로는, 의약품, 의약 부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용하는 것이 가능하고, 예를 들면 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알콜류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알콜류, 다가 알콜류, 수용성 고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료을 들 수 있고, 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부-방미제(防腐防黴劑), 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라 분화 유도작용을 가 지는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여형태, 염의 종류, 약제에 대한 감수성 차이, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 성인의 경우는 1일당 경구투여로 약 30㎍ 내지 1000mg, 바람직하게는 100㎍ 내지 500mg, 더욱 바람직하게는 100㎍ 내지 100mg을, 주사투여로 약 1 내지 3000㎍/kg, 바람직하게는 3 내지 1000㎍/kg을, 각각 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.
실시예
이하에 제시하는 참고예 , 실시예 또 그의 약리학적으로 허용되는 염, 그들의 수화물 또는 이들을 포함하여 되는 의약) 및 시험예는 예시적인 것이고, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체적인 예에 제한되지 않는다. 당업자는 이하에 제시하는 실시예뿐 아니라 본원 명세서에 이러한 특허청구의 범위에 여러 가지 변경을 가하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있고, 이러한 변경은 본원 명세서에 따른 특허청구의 범위에 포함되는 것이다.
참고예 1; 4-메시틸-3-메틸-1H-5-피라졸아민
2-메시틸아세토니트릴(50g, 314mmol)을 테트라하이드로퓨란(700mL)에 녹였다. 빙냉(氷冷) 하에 수소화나트륨(31g (60%), 785mmol)을 천천히 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 빙냉 하에 초산에틸(92mL, 942mmol)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올(100mL)을 가한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20% 메탄올/초산에틸)로 처리하여, 2-메시틸- 3-옥소부탄니트릴의 조정제물(粗精製物)을 얻었다. 얻어진 2-메시틸-3-옥소부탄니트릴, 히드라진 2브롬화수소산염(300g), 물(200mL), 에탄올(1000mL)의 혼합물을 6일간 가열환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화했다. 생긴 결정을 여과 채취하여, 물로 잘 세정한 후, 50℃에서 통풍건조하고, 표기 화합물 (65g)을 회백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.03(s, 3H), 2.07(s, 6H), 2.32(s, 3H), 6.95(s, 2H).
참고예 2; 6-(2-하이드록시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
참고예 1에서 얻어진 4-메시틸-3-메틸-1H-5-피라졸아민(20g, 92.9mmol), 2-아세틸부티로락톤(10.5mL, 97.5mmol)과 자일렌(150mL)의 혼합물을 5시간 가열환류했다. 실온까지 냉각하고, 생긴 결정을 여과 채취하고, 표기 화합물 (22.7g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.03(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.40(br s, 1H), 2.86(t, J=6.0Hz, 2H), 3.85(t, J=6.0Hz, 2H), 6.98(s, 2H), 8.13(s, 1H).
상기 참고예 에 기재된 방법에 준하여 이하의 화합물을 합성했다.
참고예 3; 3-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리딜]-6-(2-하이드록시에틸)- 2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
피부색(살색) 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.99(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2, 27(s, 3H), 2.59(t, J=6.8Hz, 2H), 3.04(s, 6H), 3.45(dt, J=6.0Hz, 2H), 4.58(t, J=6.0Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 7.83(s, 1H), 11.46(s, 1H).
참고예 4; 6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-3-(3-메틸-2-나프틸)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ 2.21(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2, 28(s, 3H), 2.82(t, J=6.4Hz, 2H), 3.78(t, J=6.0H, 2H), 4.71(brs, 1H), 7.38-7.48(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.75-7.78(m, 2H).
참고예 5; 3-(4-브로모페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.24(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.60(t, J=7.0Hz, 2H), 3.44(t, J=7.0H, 2H), 4.59(t, J=5.6Hz, 1H), 7.34(d, J=8.5Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5Hz, 2H), 11.55(s, 1H).
참고예 6; 6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-4,7- 디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
참고예 7; 3-(1,3-벤조디옥소-루5-일)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.22(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.60(t, J=7.1Hz, 2H), 3.44(t, J=7.0Hz, 2H), 4.58(t, J=5.6Hz, 1H), 6.04(s, 2H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 11.45(s, 1H)
참고예 8; 6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-3-페닐-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
참고예 9; 3-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
갈색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.11(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.60(t, J=6.8Hz, 2H), 3.45(t, J=6.8Hz, 2H), 4.2(br s, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.77(s, 1H).
참고예 10; 3-(2-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
참고예 11; 3-(2,4-디메톡시페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
갈색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.12(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.59(t, J=7.2Hz, 2H), 3.44(t, J=6.8Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.80(s, 3H), 6.60(br d, J=8.4Hz, 1H), 6.64(br s, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H).
참고예 12; 6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-3-(2-메틸페닐)-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.06(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.60(t, J=6.8Hz, 2H), 3.46(t, J=7.2Hz, 2H), 7.20-7.35(m, 4H).
참고예 13; 6-(2-하이드록시에틸)-3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.14(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.60(t, J=7.2Hz, 2H), 3.45(t, J=6.8Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 6.83(d, J=7.2Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.11(d, J=7.6Hz, 1H).
참고예 14; 3-(3-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.24(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.61(t, J=6.8Hz, 2H), 3.42-3.49(m, 2H), 4.59(br s, 1H), 7.34(d, J=7.2Hz, 1H), 7.39(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.42(d, J=1.6Hz, 1H), 7.47(dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 11.61(s, 1H).
참고예 15; 3-(4-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(t, J=7.2Hz, 2H), 3.42-3.49(m, 2H), 4.59(br s, 1H), 7.39(dd, J=2.0, 6.4Hz, 2H), 7.49(dd, J=2.0Hz, 6.4, 2H), 11.55(s, 1H).
참고예 16; 3-(2,6-디메틸페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
묽은 차색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ1.95(s, 3H), 1.97(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.60(t, J=7.2Hz, 2H), 3.47(dt, J=7.2, 5.6Hz, 2H), 4.59(t, J=5.6Hz, 1H), 7.15(d, J=7.2Hz, 2H), 7.15-7.22(m, 1H), 11.47(s, 1H).
참고예 17; 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6);δ 2.07(s, 6H), 2.28(s, 3H), 2.59(t, J=6.7Hz, 2H), 3.45(t, J=6.6Hz, 2H), 4.58(t, J=5.4Hz, 1H), 7.14(d, J=8.1Hz, 1H), 7.43(d, J=8.1Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 11.45(s, 1H).
참고예 18; 3-(2,4-디메틸페닐)-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ2.06(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.61(t, J=7.2Hz, 2H), 3.47(dt, J=7.2, 5.6Hz, 2H), 4.59(t, J=5.6Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 7.16(s, 1H), 11.43(s, 1H).
참고예 19; 7-클로로-6-(2-클로로에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
제조예 2의 6-(2-하이드록시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온(22.7 g, 69.8mmol), N,N-디메틸아닐린(6방울)과 옥시염화인(45g)의 혼합물을 3시간 가열환류했다. 반응혼합물을 얼음(400g)에 붓고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(67% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 조정제 표기 화합물(9.7g)를 얻었다. 이것을 또 50% 초산에틸/헥산으로부터 재결정하고, 표기 화합물(5.4g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.56(s, 6H), 2.00(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.32(t, J=7.6Hz, 2H), 3.74(t, J=7.6Hz, 2H), 6.98(s, 2H).
참고예 20; 3-(4-브로모페닐)-7-클로로-6-(2-클로로에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.64(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.33(t, J=7.5Hz, 2H), 3.74(t, J=7.5Hz, 2H), 7.59(d, J=1.1Hz, 2H), 7.59(d, J=1.1Hz, 2H).
참고예 21; 7-클로로-6-(2-클로로에틸)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.36(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.29(t, J=7.7Hz, 2H), 3.70(t, J=7.7Hz, 2H), 3.72(s, 6H), 3.87(s, 3H), 6.26(s, 2H).
참고예 22; 3-(1,3-벤조디옥소-루5-일)-7-클로로-6-(2-클로로에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.63(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.32(t, J=7.5Hz, 2H), 3.74(t, J=7.5Hz, 2H), 6.00(s, 2H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.7, 8.0Hz, 1H), 7.22(d, J=1.7Hz, 1H).
참고예 23; 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-7-클로로-6-(2-클로로에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.17(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.33(t, J=7.5Hz, 2H), 3.74(t, J=7.5Hz, 2H), 7.10(d, J=8.1Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.1, 8.2Hz, 1H), 7.49(d, J=2.2Hz, 1H).
참고예 24; 7-클로로-6-(2-클로로에틸)-3-(2,4-디메틸페닐)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.16(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.32(t, J=7.6Hz, 2H), 3.74(t, J=7.6Hz, 2H), 7.08(d, J=7.6Hz, 1H), 7.13(d, J=7.6Hz, 1H), 7.16(s, 1H).
참고예 25; 7-클로로-6-(2-클로로에틸)-3-메시틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.09(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.35(t, J=7.6Hz, 2H), 3.77(t, J=7.6Hz, 2H), 6.98(s, 2H), 8.06(s, 1H).
참고예 26; 7-클로로-6-(2-클로로에틸)-2-에틸-3-메시틸-5-메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.16(t, J=7.6Hz, 3H), 1.99(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.67(q, J=7.6Hz, 2H), 3.32(t, J=7.7Hz, 2H), 3.74(t, J=7.7Hz, 2H), 6.97(s, 2H).
참고예 27; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)초산에틸
참고예 1의 4-메시틸-3-메틸-1H-5-피라졸아민(100mg)의 자일렌 용액(5mL)에 아세틸숙신산디에틸(0.3mL)과 4-톨루엔술폰산 1수화물을 촉매량 가했다. 가열환류 하에, Dean-Stark에서 수분제거를 행하면서, 3시간 교반했다. 반응액을 냉각 후, 물을 첨가하여 초산에틸로써 2회 추출하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로써 2회 세정했다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로써 건조하고, 용매를 감압제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물(200mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.27(t, J=6.8Hz, 3H), 2.01(s, 6H), 2.06(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.57(s, 2H), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 9.84(s, 1H).
참고예 28; 2-(7-클로로-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)초산에틸
참고예 27의 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)초산에틸(120mg)에 실온 하에, 옥시염화인(1.7g)를 가하고, 가열환류 하에 1시간 교반했다. 냉각 후, 반응액을 얼음 위에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로써 반응혼합물을 염기성으로 하여, 그 후 초산에틸로써 2회 추출을 행했다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로써 건조하고, 용매를 감압제거하여, 표기 화합물(130mg)을 적갈색 유상물(油狀物)로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 2.00(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.88(s, 2H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 6.98(s, 2H).
참고예 29; 2-[7-[(1-에틸프로필)아미노]-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]초산에틸
2-(7-클로로-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)초산에틸(130mg)의 아세토니트릴 용액(5mL)에 3-아미노펜탄(0.6mL)을 가하고, 가열환류 하에 1야 교반을 행했다. 반응액을 냉각 후, 물을 가하고, 초산에틸로 2번 추출을 행했다. 유기층은 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 하고, 표기 화합물(84mg)을 녹색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.58-1.80(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.69(s, 2H)3.85(m, 1H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 6.11(br s, 1H). 6.95(s, 2H).
참고예 30; 6-(2-히드록시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.07(d, J=6.4Hz, 3H), 1.93(s, 3H), 1.95(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.38-2.41(m, 1H), 2.52-2.56(m, 1H), 3.82(m, 1H), 4.50(d, J=4.8Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 11.40(s, 1H).
참고예 31; 7-클로로-6-(2-클로로프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘
황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.67(d, J=6.4Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.00-3.35(m, 2H), 4.39(m, 1H), 6.98(s, 2H).
참고예 32; 6-(2-하이드록시펜틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.86(t, J=6.8Hz, 3H), 1.26-1.39(m, 3H), 1.39-1.50(m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.95(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.35(dd, J=4.4, 13.6Hz, 1H), 2.59(dd, J=8.0, 13.6Hz, 1H), 3.63(br s, 1H), 4.42(d, J=5.2Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 11.39(s, 1H).
참고예 33; 6-(3-히드록시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.57(tt, J=7.6, 7.2Hz, 2H), 1.93(s, 6H), 1.95(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.45(t, J=8.0Hz, 1H), 3.38-3.43(m, 2H), 4.38(t, J=5.6Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 11.40(s, 1H).
참고예 34; 3-브로모-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
5-아미노-4-브로모-3-메틸피라졸·브롬산염(13g, 51mmol), α-아세틸-γ-부티로락톤(6.8g, 53mmol)의 에탄올(65mL) 용액을 9시간 가열환류했다. 실온까지 냉각하여, 석출한 결정을 여과 채취하고, 표기 화합물(4.6g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ2, 24(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.97(t, J=7.6Hz, 2H), 3.56(t, J=7.6Hz, 2H).
참고예 35; 3-브로모-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
3-브로모-6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(1.0g, 3.50mmol)의 N,N-디메틸아닐린(5mL) 용액에 실온에서 옥시염화인(3.3mL)을 가하고 120℃에서 20분간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 강한 교반 하에 얼음물에 천천히 적하하고 실온까지 서서히 승온하면서 2시간 교반했다. 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사의 아세토니트릴(30mL) 용액에 3-아미노펜탄(10mL)을 가하고 3시간 가열환류했다. 초산에틸로 희석하고 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 석출한 결정을 여과 채취하여, 표기 화합물(700mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.6Hz, 6H), 1.50-1.68(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.67(t, J=9.2Hz, 2H), 5.50-5.60(m, 1H).
참고예 36; 6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
3-아미노-5-메틸피라졸(25.0g, 0.26mol), α-아세틸-γ-부티로락톤(34.5g, 0.27mmol), 초산(5mL)의 톨루엔(350mL) 용액을 3시간 가열환류했다. 실온까지 냉각 후, 석출한 결정을 여과 채취하여, 초산에틸로 세정하고, 표기 화합물(48.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.24(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.57(t, J=6.8Hz, 2H), 3.42(t, J=6.8Hz, 2H), 5.83(s, 1H).
참고예 37; 7-클로로-6-(2-클로로에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
6-(2-하이드록시에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(10.0g, 48mmol), 옥시염화인(45mL, 0.48mol)의 N,N-디메틸아닐린(50mL) 용액을 실온에서 30분간, 계속해서 120℃에서 1시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 강한 교반 하에 얼음물에 천천히 적하하고 실온까지 서서히 승온하면서 2시간 교반했다. 초산에틸로 희석하고 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(6.5g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.54(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.31(t, J=7.6Hz, 2H), 3.72(t, J=7.6Hz, 2H), 6.44(s, 1H).
참고예 38; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
7-클로로-6-(2-클로로에틸)-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.0g, 16mmol), 3-아미노펜탄(40mL)의 아세토니트릴(120mL) 용액을 9시간 가열환류했다. 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(3.7g)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=7.6Hz, 6H), 1.50-1.65(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.07(t, J=9.2Hz, 2H), 3.65(t, J=9.2Hz, 2H), 5.53-5.63(m, 1H), 6.02(s, 1H).
참고예 39; 8-(1-에틸프로필)-3-요오드-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(3.7 g, 15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 실온에서 N-요오드숙신이미드(3.5g, 15mmol)를 가하고 1시간 교반했다. 하이포수를 첨가하여 초산에틸로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20-40% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(4.37g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.6Hz, 6H), 1.48-1.66(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.67(t, J=9.2Hz, 2H), 5.48-5.60(m, 1H).
참고예 40; 8-(1-에틸프로필)-3-(1-에티닐)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
8-(1-에틸프로필)-3-요오드-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(2.0g, 5.29mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(0.82mL, 5.82mmol), Cl2Pd(PPh3)2(0.19g, 0.26mmol), 요오드화구리(I)(50mg, 0.26mmol)의 트리에틸아민(20mL) 용액을 실온에서 2시간 교반했다. 셀라이트 여과하고 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액에 실온에서 불화테트라메틸암모늄(1.0M 테트라하이드로퓨란 용액 6.3mL, 6.3mmol)을 가하고 10분간 교반했다. 물을 첨가하여 초산에틸로 희석하고 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10-20% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(727mg)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.6Hz, 6H), 1.50-1.68(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.40(s, 1H), 3.67(t, J=9.2Hz, 2H), 5.48-5.60(m, 1H).
참고예 41; 2-2-[8-(1-에티닐프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-1-에티닐아닐린
8-(1-에틸프로필)-3-(1-에티닐)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(600mg, 2.13mmol), 2-요오드아닐린(465mg, 2.13mmol), Cl2Pd(PPh3)2(75mg, 0.11mmol), 요오드화구리(I)(20mg, 0.11mmol)의 트리에틸아민(6mL), N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액을 실온에서 3시간 교반했다. 셀라이트 여과하고 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30-50% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(540mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=7.6Hz, 6H), 1.50-1.70(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.10(t, J=9.2Hz, 2H), 3.68(t, J=9.2Hz, 2H), 4.33-4.50(m, 2H), 5.50-5.61(m, 1H), 6.68(dd, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 6.70(dt, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.07(dt, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.39(dd, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H).
참고예 42; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-카르브알데히드
8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(5.0g, 20mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 용액에 실온에서 옥시염화인(5.5mL, 60mmol)을 가하고 1시간 교반했다. 반응용액을 2N 수산화나트륨 수용액에 천천히 붓고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응혼합물을 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50-70% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(6.48g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=7.6Hz, 6H), 1.50-1.69(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.13(t, J=9.2Hz, 2H), 3.71(t, J=9.2Hz, 2H), 5.48-5.60(m, 1H), 10.19(s, 1H).
참고예 43; 에틸 7-아미노-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
4-메시틸-3-메틸-1H-5-피라졸아민(2.5g, 11.61mmol), 에틸 2-시아노-3-에톡시-2-부테노에트(2.13g, 11.61mmol)의 에탄올(30mL) 용액에 농축염산(0.1mL)을 가하고, 18시간 가열환류했다. 반응혼합물을 그대로 감압 하에 농축했다. 계속해서 물을 첨가하고 빙냉 하에 5N 수산화나트륨 수용액을 가하고 중화했다. 또한 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(835mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 2.02(s, 6H), 2.21(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.68(s, 3H), 4.39(q, J=7.1Hz, 2H), 6.95(s, 2H).
참고예 44; 에틸 3-메시틸-2,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
4-메시틸-3-메틸-1H-5-피라졸아민(5g, 23.22mmol), 디에틸 2-아세틸말로네이트(4.7 g, 23.22mmol)의 자일렌(40mL) 용액에 초산(5mL)을 가하고, 7시간 가열환류했다. 반응혼합물을 그대로 감압 하에 농축하여, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마 그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(3g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.39(t, J=7.1Hz, 3H), 2.00(s, 6H), 2.13(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.75(s, 3H), 4.41(q, J=7.1Hz, 2H), 6.96(s, 2H), 8.20(br s, 1H).
참고예 45; 에틸 7-클로로-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
에틸 3-메시틸-2,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(3g, 8.49mmol)의 옥시염화인(80g) 용액에 N,N-디메틸아닐린을 5방울 가하고, 4시간 가열환류했다. 반응혼합물을 얼음에 가하고 잠시 교반 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15-30% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(1.94g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(t, J=7.3Hz, 3H), 1.97(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.86(s, 3H), 4.47(q, J=7.1Hz, 2H), 6.96(s, 2H).
참고예 46; 3-클로로-6-메시틸-2, 4,7-트리메틸-2H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘
에틸 7-클로로-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이 트(209mg, 0.562mmol)의 에탄올(5mL) 용액에 메틸히드라진(1mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 그대로 감압 하에 농축했다. 얻어진 조화합물의 옥시염화인(14g) 용액에 N,N-디메틸아닐린을 2방울 가하고, 5시간 가열환류했다. 반응혼합물을 얼음에 가하고 잠시 교반 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(12% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(14mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.87(s, 3H), 7.01(s, 2H).
참고예 47; 에틸 7-시아노-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
에틸 7-클로로-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(1.1g, 2.96mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(691mg, 0.592mmol), 시안화아연(402mg, 3.25mmol)을 가하고, 150℃에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(1g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.49(t, J=7.1Hz, 3H), 1.96(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.13(s, 3H), 4.52(q, J=7.1Hz, 2H), 7.00(s, 2H).
참고예 48; 3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6,7-디카르복시산
에틸 7-시아노-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(800mg, 2.21mmol)의 에탄올(15mL) 용액에 수산화칼륨(441mg, 11.04mmol)을 가하고, 2시간 가열환류했다. 반응혼합물을 감압 하에 농축하여, 물을 첨가하고 빙냉 하에 2N 염산을 pH 1이 될 때까지 가했다. 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 표기 화합물(780mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.96(s, 6H), 2.37(s, 6H), 3.01(s, 3H), 7.01(s, 2H).
MS (ESI)m/z 354MH+
참고예 49; 6-(3-하이드록시헥실)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
3-아미노-4-메시틸-5-메틸피라졸(2g, 9.29mmol), 2-아세틸-5-프로필프로피오락톤(2.05g, 11.1mmol)을 자일렌(40mL)에 현탁하여 16시간 가열환류했다. 냉각 후 석출한 결정을 여과 채취하여 디에틸에테르로 세정 후, 감압 하에서 건조하고 표기 화합물(1.54g, 4.04mmol)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.85(t, J=7.6Hz, 3H), 1.30-1.55(m, 4H), 1.93(s, 6H), 1.95(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.30-2.60(m, 4H), 3.35-3.45(m, 1H), 6.95(s, 2H).
참고예 50; 7-클로로-6-(3-클로로헥실)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
6-(3-하이드록시헥실)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온(900mg, 2.36mmol)을 톨루엔(9mL)에 용해하고, 염화티오닐(0.18mL, 2.48mmol)을 가하고 80℃에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과 채취하여 톨루엔으로 세정 후 감압 하에 건조하고 백색 고체를 얻었다. 이것을 옥시염화인(4mL)에 용해하고, N,N-디메틸아닐린(0.4mL)을 가하고 2시간 가열환류했다. 옥시염화인을 감압 하에 제거 후, 잔사에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화중탄산나트륨수, 물, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고 표기 화합물(850mg, 2.03mmol)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.42-1.55(m, 1H), 1.56-1.66(m, 1H), 1.72-1.84(m, 2H), 1.88-1.99(m, 1H), 1.99(s, 6H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.08-3.17(m, 1H), 4.00-4.08(m, 1H), 6.98(s, 2H).
참고예 51; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세트알데히드
6-(2-하이드록시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온(2.65g, 8.14mmol)의 디클로로메탄(200mL) 용액 중에 데스 마틴(Des Martin) 시약을 실온 하에 서서히 가하고, 3시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 티오황산나트륨 용액을 가하고, 초산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50% 초산에틸/헥산, 10% 초산에틸/메탄올)로 정제하고, 표기 화합물(1.78g)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.01(s, 6H), 2.05(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.60(s, 2H), 6.76(s, 2H), 9.64(s, 1H).
참고예 52; 에틸 4-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)부타노에이트
질소기류 하에, 트리에틸포스포노아세테이트(5.9mL, 29.7mmol)의 디메틸포름아미드(150mL) 용액 중에, 수소화나트륨(900mg, 22.5mmol)을 가하고, 실온에서 10분간 교반한다. 그 후, 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)아세트알데히드(2.4g, 7.4mmol)를 가하고 실온하에 2시간 교반한다. 반응혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(25%- 100% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 올레핀체(2.5g)를 얻었다. 그 생성물을 메탄올(200mL)에 녹이고, 함수 팔라듐-카본(2.5g)을 가하고, 수소분위기 하 3일간 교반한다. 셀라이트 여과한 후 감압 하에 농축하여, 잔사를 디에틸에테르로써 세척하고, 표기 화합물(1.2g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.10(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.40(t, J=7.2Hz, 2H), 2.57(dd, J=7.6, 9.6Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.87(s, 2H), 9.02(br s, 1H)
참고예 53; 에틸 4-(7-(부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)부타노에이트
에틸 4-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)부타노에이트(700mg, 1.77mmol)에 옥시염화인(11.3g)과 N,N-디메틸아닐린(3방울)을 가하고, 1.5시간 가열환류했다. 반응 후 얼음물로써 처리 후, 탄산칼륨으로써 중화하여, 초산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 이 반응잔사를 아세토니트릴(5ml)에 녹여, n-부틸아민(2mL)을 가하고, 6시간 가열환류했다. 반응 후 물로써 처리 후, 탄산칼륨으로써 중화하여, 초산에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10%-25% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(2.5g)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01(t, J=7.6Hz, 3H), 1.28(dt, J=0.8, 7.6Hz, 3H), 1.50-1.55(m, 2H), 1.72-1.82(m, 2H), 1.82-1.92(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.44(t, J=7.2Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.71-2.76(m, 2H), 3.74(dd, J=6.8, 13.2Hz, 2H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 6.26(t, J=5.6Hz, 2H), 6.94(s, 2H).
참고예 54; 4-(7-(부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) -1-부탄올
질소기류 하에, 에틸 4-(7-(부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)부타노에이트(320mg, 0.71mmol)의 테트라하이드로퓨란(10mL)에 1.0M 디이소부틸알루미늄하이드라이드 헥산 용액을 적하하여 가하고, 30분간 교반했다. 셀라이트를 가한 후, 초산에틸과 물을 적하 처리하고, 불용물을 여과 제거했다. 초산에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 표기 화합물(320mg)을 갈색 유상물로서 얻었다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 3H), 1.46-1.57(m, 2H), 1.60-1.70(m, 3H), 1.72-1.83(m, 3H), 2.02(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.71-2.76(m, 2H), 3.60-3.71(m, 4H), 6.25(t, J=5.2Hz, 1H), 6.94(s, 2H).
참고예 55; N-부틸-N-(6-(4-클로로부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아민
4-(7-(부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1-부탄올(320mg, 0.78mmol)에 옥시염화인(11.3g)과 N,N-디메틸아닐린(3방울)을 가하고, 0.5시간 가열환류했다. 반응 후 얼음물로써 처리 후, 탄산칼륨으로써 중화하여, 초산에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10%-15% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(254mg)을 담황색 유상물로서 얻었다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.02(t, J=7.6Hz, 3H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.60-1.84(m, 4H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.74(t, J=8.0Hz, 2H), 2.60-3.67(m, 4H), 6.26(t, J=5.6Hz, 1H), 6.95(s, 2H).
참고예 56: 3-((E)-1-[3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-5-피라졸릴]아미노에틸리덴)테트라하이드로-2-푸라논
3-아미노-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸피라졸(1g, 3.62mmol)을 에탄올(10mL)에 용해하고, α-아세틸-γ-부티로락톤(0.409mL, 3.80mmol)을 가하고 2일간 가열환류했다. 에탄올을 감압 하에서 제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(700mg, 1.80mmol)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.06(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.85(t, J=8.0Hz, 2H), 4.30(t, J=8.0Hz, 2H), 5.90(s, 1H), 7.47(s, 2H), 9.77(brs, 1H).
참고예 57; 4-클로로-5-(2-클로로에틸)-3, 6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
3-((E)-1-[3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-5-피라졸릴]아미노에틸리덴)테트라하이드로-2-푸라논(500mg, 1.29mmol)을 옥시염화인(4mL)에 용해하고, 2시간 가열환류했다. 옥시염화인을 감압 하에 제거 후, 잔사에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화중탄산나트륨수, 물, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(166mg, 0.392mmol)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.66(s, 3H), 2.79(s, 3H), 3.39(t, J=8.0Hz, 2H), 3.72(t, J=8.0Hz, 2H), 7.52(s, 2H).
참고예 58; 5-메시틸-2-메틸-4-니트로-1H-이미다졸
5-브로모-2-메틸-4-니트로이미다졸(5.0g, 24mmol), 메시틸붕산(3.96g, 24mmol), Pd(PPh3)4(1.4g, 1.2mmol), 수산화바륨 8수화물(19.1g, 61mmol)의 2,2-디메톡시에탄(150mL), 물(25mL) 용액을 4시간 가열환류했다. 셀라이트 여과하고 여과액을 초산에틸로 희석하고 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 석출한 결정을 초산에틸로 세정하고, 표기 화합물(4.17g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.97(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.33(s, 3H), 6.97(s, 2H).
참고예 59; 3-(2-하이드록시에틸)-8-메시틸-2,6-디메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-4-올
5-메시틸-2-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(2.1g, 8.56mmol), α-아세틸-γ-부티로락톤(1.21g, 9.42mmol), 철분(2.39g, 42.8mmol)의 에탄올(40mL), 초산(10mL) 용액을 80℃에서 하루 교반했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축했다. 석출한 결정을 초산에틸로 세정하고, 표기 화합물(0.95g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.05(s, 6H), 2.30(s, 6H), 2.71(t, J=6.8Hz, 2H), 2.85(s, 3H), 3.68(t, J=6.8Hz, 2H), 6.95(s, 2H).
참고예 60; 3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2,6-디메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-4-올
3-(2-하이드록시에틸)-8-메시틸-2,6-디메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-4-올(500mg, 1.54mmol)의 톨루엔(5mL) 용액에 80℃에서 염화티오닐(112mL, 1.54mmol)을 가하고 1시간 교반했다. 실온까지 냉각하여, 석출한 결정을 디에틸에테르로 세정하여, 표기 화합물(360mg)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.15(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.00(t, J=6.8Hz, 2H), 3.09(s, 3H), 3.76(t, J=6.8Hz, 2H), 7.08(s, 2H).
참고예 61; 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2,6-디메틸이미다조[1,5-a]피리미딘
3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2,6-디메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-4-올(200mg, 0.58mmol), N,N-디메틸아닐린(0.3mL)의 옥시염화인(3mL) 용액을 6시간 가열환류했다. 감압 하에 농축하여, 잔사의 아세토니트릴(5mL) 용액에 3-아미노펜탄(2mL)을 가하고 80℃에서 3시간 교반했다. 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10-20% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(139mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.08(s, 6H), 2.30(s, 3H), 2.48(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.21(t, J=7.6Hz, 2H), 3.71(t, J=7.6Hz, 2H), 6.92(s, 2H).
참고예 62; 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-요오드-2-메틸퀴놀린
2-요오드아닐린(25g, 114mmol), α-아세틸-γ-부티로락톤(43.8g, 342mmol)을 에탄올(250mL)에 용해하여 2일간 가열환류했다. 용매를 제거하여 디에틸에테르를 가하고 결정화시켰다. 결정을 여과 채취하여 감압 하에 건조함으로써 담황색 고체(28g)를 얻었다. 이것을 옥시염화인(60mL)에 용해하고, 3시간 가열환류했다. 옥시염화인을 감압 하에 제거 후, 잔사에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화중탄산나트륨수, 물, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(3% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(19g, 50.0mmol)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.90(s, 3H), 3.50(t, J=7.6Hz, 3H), 3.76(t, J=7.6Hz, 3H), 7.28(t, J=8.0Hz, 1H), 8.19(d, J=8.0Hz, 1H), 8.33(d, J=8.0Hz, 1H).
참고예 63; 1-(1-에틸프로필)-6-요오드-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린
4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-요오드-2-메틸퀴놀린(900mg, 2.46mmol)을 3-아미노펜탄(10mL)에 용해하고, p-톨루엔설폰산(900mg)을 가하고 200℃에서 6시간 봉관(封管)했다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(450mg, 1.18mmol)을 백색 결정체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 6H), 1.48-1.70(m, 4H), 2.55(s, 3H), 3.08(t, J=9.6Hz, 3H), 3.70(t, J=9.6Hz, 3H), 4.18-4.26(m, 1H), 6.92(dd, J=7.6, 8.4Hz, 1H), 8.02(dd, J=1.0, 8.4Hz, 1H), 8.16(dd, J=1.0, 7.6Hz, 1H).
참고예 64; 1-(1-에틸프로필)-6-요오드-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1-(1-에틸프로필)-6-요오드-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(450mg, 1.18mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해하고, 활성화된 이산화망간(4.95g)을 가하고 40℃에서 하룻밤 가열했다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하여 초산에틸로 세정했다. 여과액을 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(334mg, 0.884mmol)을 백색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.90(s, 3H), 3.50(t, J=7.6Hz, 3H), 3.76(t, J=7.6Hz, 3H), 7.28(t, J=8.0Hz, 3H), 8.19(d, J=8.0Hz, 3H), 8.33(d, J=8.0Hz, 3H).
참고예 65; 2-메시틸-3-니트로피리딘
2-클로로-3-니트로피리딘(5.0g, 31.5mmol), 메시틸붕산(5.65g, 34.7mmol), Pd(PPh3)4(1.82g, 1.58mmol), 수산화바륨 8수화물(14.9g, 47.3mmol)의 2,2-디메톡시에탄(150mL), 물(25mL) 용액을 1일간 가열환류했다. 셀라이트 여과하고 여과액을 초산에틸로 희석하고 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(5.99g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.95(s, 6H), 2.32(s, 3H), 6.92(s, 2H), 7.51(dd, J=8.0Hz, 4.8Hz, 1H), 8.31(dd, J=8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 8.36(dd, J=4.8Hz, 1.2Hz, 1H).
참고예 66; 2-메시틸-3-피리딘아민
2-메시틸-3-니트로피리딘(5.99g, 23mmol)의 에탄올(120mL) 용액에 실온에서 팔라듐-탄소(10%, 0.6g)를 가하고, 수소분위기 하에서 1일간 교반했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축하고, 표기 화합물(5.2g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.01(s, 6H), 2.31(s, 3H), 6.94(s, 2H), 7.05(dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.0Hz, 4.4Hz, 1H), 8.36(dd, J=4.4Hz, 1.6Hz, 1H).
참고예 67; 3-1-[(2-메시틸-3-피리딜)아미노]에틸리덴테트라하이드로-2-푸라논
2-메시틸-3-피리디나민(3.9g, 18mmol), α-아세틸-γ-부티로락톤(4.7g, 37mmol)의 톨루엔(80mL) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물(39mg, 0.20mmol)을 가하고, Dean-Stark 장치를 이용하여 물을 제거하면서 7일간 가열환류했다. 감압 하에 농축하여 얻어진 결정을 60% 디에틸에테르/초산에틸로 세정하고, 표기 화합물(3.74g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.97(s, 6H), 2.03(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.82(t, J=7.6Hz, 2H), 4.26(t, J=7.6Hz, 2H), 6.93(s, 2H), 7.25(dd, J=8.0Hz, 4.8Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 8.46(dd, J=4.8Hz, 1.2Hz, 1H), 9.46(s, 1H).
참고예 68; 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸[1,7]나프틸리딘
3-1-[(2-메시틸-3-피리딜)아미노]에틸리덴테트라하이드로-2-푸라논(2.0g, 6.20mmol)의 옥시염화인(8.0mL) 용액을 120℃에서 1시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 강한 교반 하에 얼음물에 천천히 적하하고 실온까지 서서히 승온하면서 1시간 교반했다. 초산에틸로 희석하고 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-2% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(500mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.87(s, 6H), 2.36(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.50(t, J=7.6Hz, 2H), 3.79(t, J=7.6Hz, 2H), 6.96(s, 2H), 7.96(d, J=6.0Hz, 1H), 8.73(d, J=6.0Hz, 1H).
참고예 69; tert-부틸 N-(3-피리딜)카바메이트
3-아미노피리딘(34.2g, 0.36mol)의 테트라하이드로퓨란(800mL) 용액에 실온에서 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M 테트라하이드로퓨란 용액 800mL, 0.80M)을 가하고 2시간 교반하고 디-tert-부틸디카보네이트의 테트라하이드로퓨란(200mL) 용액을 가하고 30분간 교반했다. 물을 첨가하여 초산에틸로 희석하고 유기층을 1N 염산, 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 석출한 결정을 헥산으로 세정하고, 표기 화합물(55.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 6.85(br s, 1H), 7.24(ddd, J=8.4Hz, 4.8Hz, 0.8Hz, 1H), 7.95-8.04(m, 1H), 8.28(dd, J=4.8Hz, 1.6Hz, 1H), 8.35(dd, J=2.8Hz, 0.8Hz, 1H).
참고예 70; tert-부틸 N-(4-요오드-3-피리딜)카바메이트
tert-부틸 N-(3-피리딜)카바메이트(51.8g, 0.27mol), 테트라메틸에틸렌디아민(96.6mL, 0.64mol)의 디에틸에테르(1.5L) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액 400mL, 0.64mol)을 가하고 20℃에서 2.5시간 교반했다. 다시 -78℃로 냉각하고, 요오드(94.8g, 0.37mol)의 디에틸에테르(200mL) 용액을 가하고 실온까지 승온하면서 1일간 교반했다. 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하여, 유기층을 하이포물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 석출한 결정을 헥산으로 세정하고, 표기 화합물(53.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.54(s, 9H), 6.67(br s, 1H), 7.69(d, J=4.8Hz, 1H), 7.90(d, J=4.8Hz, 1H), 9.14(s, 1H).
참고예 71; tert-부틸 N-(4-메시틸-3-피리딜)카바메이트
tert-부틸 N-(4-요오드-3-피리딜)카바메이트(20.0g, 62mmol), 메시틸붕산(10.2g, 62mmol), Pd(PPh3)4(3.6g, 3.12mmol), 수산화바륨 8수화물(49.3g, 47.3mmol)의 1,2-디메톡시에탄(400mL), 물(67mL) 용액을 6시간 가 열환류했다. 셀라이트 여과하고 여과액을 초산에틸로 희석하고 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하고, 표기 화합물(22.3g 불순물 함유)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.95(s, 6H), 2.36(s, 3H), 5.95(br s, 1H), 6.97(d, J=4.8Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 8.35(d, J=4.8Hz, 1H), 9.42(s, 1H).
참고예 72; 4-메시틸-3-피리디나민
tert-부틸 N-(4-메시틸-3-피리딜)카바메이트(19.5g, 62mmol)의 초산에틸(100mL) 용액에 실온에서 4N 염산ㆍ초산에틸 용액(100mL)을 가하고 1시간 교반했다. 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(500mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 6H), 2.33(s, 3H), 3.53(br s, 2H), 6.88(d, J=4.8Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 8.06(d, J=4.8Hz, 1H), 8.19(s, 1H).
참고예 73; 3-1-[(4-메시틸-3-피리딜)아미노]에틸리덴테트라하이드로-2-푸라논
4-메시틸-3-피리디나민(5.0g, 24mmol), α-아세틸-γ-부티로락톤(6.0g, 47mmol)의 톨루엔(100mL) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.2g, 1.18mmol)을 가하 고, Dean-Stark 장치를 이용하여 물을 제거하면서 3일간 가열환류했다. 감압 하에 농축하여, 얻어진 결정을 60% 디에틸에테르/초산에틸로 세정하고, 표기 화합물(6.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.97(s, 6H), 2.08(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.83(t, J=8.0Hz, 2H), 4.27(t, J=8.0Hz, 2H), 6.97(s, 2H), 7.12(d, J=4.8Hz, 1H), 8.40(d, J=4.8Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 9.44(s, 1H).
참고예 74; 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸[1,5]나프틸리딘
3-1-[(4-메시틸-3-피리딜)아미노]에틸리덴테트라하이드로-2-푸라논(2.0g, 6.20mmol), 옥시염화인(5.8mL, 62mmol), N,N-디메틸아닐린(98mL, 0.78mmol), 트리에틸메틸암모늄클로라이드(0.94g, 6.20mmol)의 아세토니트릴(10mL) 용액을 24시간 가열환류했다. 실온까지 냉각 후, 강한 교반 하에 얼음물에 천천히 적하하고 실온까지 서서히 승온하면서 1시간 교반했다. 초산에틸로 희석하고 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(500mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.87(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.52(t, J=7.6Hz, 2H), 3.82(t, J=7.6Hz, 2H), 6.99(s, 2H), 7.45(d, J=4.4Hz, 1H), 9.04(d, J=4.4Hz, 1H).
참고예 75; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로 [3,2-c][1,5]나프틸리딘
4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸[1,5]나프틸리딘(150mg, 0.42mmol)의 3-아미노펜탄(7.5mL) 용액을 밀봉된 관 내에서 200℃에서 4시간 교반했다. 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30-50% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(52mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.2Hz, 6H), 1.55-1.70(m, 4H), 1.92(s, 6H), 2.32(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.08(t, J=9.6Hz, 2H), 3.72(t, J=9.6Hz, 2H), 5.86-5.98(m, 1H), 6.97(s, 2H), 7.14(d, J=4.0Hz, 1H), 8.58(d, J=4.0Hz, 1H).
참고예 76; 1-메시틸-2-메틸-3-니트로벤젠
2-브로모-6-니트로톨루엔(10.0g, 46mmol), 메시틸붕산(8.3g, 51mmol), Pd(PPh3)4(2.7g, 2.31mmol), 수산화바륨 8수화물(21.9g, 69mmol)의 2,2-디메톡시에탄(300mL), 물(50mL) 용액을 6시간 가열환류했다. 셀라이트 여과하고 여과액을 초산에틸로 희석하고 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-1% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(11.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.90(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.34(s, 3H), 6.96(s, 2H), 7.28(dd, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.38(t, J=7.6Hz, 1H), 7.84(dd, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H).
참고예 77; 3-메시틸-2-메틸아닐린
1-메시틸-2-메틸-3-니트로벤젠(11.0g, 43mmol)의 에탄올(220mL) 용액에 실온에서 팔라듐-탄소(10%, 1.1g)를 가하고, 수소분위기 하에서 1일간 교반했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(8.2g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.80(s, 3H), 1.94(s, 6H), 2.33(s, 3H), 3.60-3.75(br s, 2H), 6.49(d, J=7.6Hz, 1H), 6.69(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 7.08(t, J=7.6Hz, 1H).
참고예 78; 3-[1-(3-메시틸-2-메틸아닐리노)에틸리덴]테트라하이드로-2-푸라논
3-메시틸-2-메틸아닐린(5.0g, 22mmol), α-아세틸-γ-부티로락톤(14.2g, 0.11mol)의 에탄올(100mL) 용액을 3일간 가열환류했다. 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(7.08g)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.88(s, 3H), 1.90(s, 9H), 2.33(s, 3H), 2.92(t, J=8.0Hz, 2H), 4.36(t, J=8.0Hz, 2H), 6.91(dd, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 6.94(s, 2H), 7.04(dd, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.22(t, J=7.6Hz, 1H), 9.80(s, 1H).
참고예 79; 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-7-메시틸-2,8-디메틸퀴놀린
3-[1-(3-메시틸-2-메틸아닐리노)에틸리덴]테트라하이드로-2-푸라논(2.0g, 5.96mmol)의 옥시염화인(5.6mL) 용액을 120℃에서 2시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 강한 교반 하에 얼음물에 천천히 적하하고 실온까지 서서히 승온하면서 1시간 교반했다. 초산에틸로 희석하고 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-5% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(210mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.90(s, 6H), 2.36(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.90(s, 3H), 3.52(t, J=8.0Hz, 2H), 3.79(t, J=8.0Hz, 2H), 6.98(s, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H).
참고예 80; 3-[1-(3-요오드아닐리노)에틸리덴]테트라하이드로-2-푸라논
3-요오드아닐린(5.0g, 23mmol), α-아세틸-γ-부티로락톤(14.6g, 0.11mol)의 에탄올(100mL) 용액을 7일간 가열환류했다. 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(7.54g)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.03(s, 3H), 2.90(t, J=8.0Hz, 2H), 4.36(t, J=8.0Hz, 2H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.41-7.48(m, 2H). 9.96(s, 1H).
참고예 81; 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-7-요오드-2-메틸퀴놀린
3-[1-(3-요오드아닐리노)에틸리덴]테트라하이드로-2-푸라논(3.0g, 9.12mmol)의 옥시염화인(8.5mL) 용액을 2시간 가열환류했다. 실온까지 냉각 후, 강한 교반 하에 얼음물에 천천히 적하하고 실온까지 서서히 승온하면서 1시간 교반했다. 초산에틸로 희석하고 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50% 염화메틸렌/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(821mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.82(s, 3H), 3.46(t, J=8.0Hz, 2H), 3.76(t, J=8.0Hz, 2H), 7.83(dd, J=8.8Hz, 1.2Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 8.44(d, J=1.2Hz, 1H).
참고예 82; 1-(1-에틸프로필)-7-요오드-4-메시틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린
4-클로로-3-(2-클로로에틸)-7-요오드-2-메틸퀴놀린(300mg, 0.82mmol)의 3-아미노펜탄(10.0mL) 용액을 봉관 중에서 200℃로 8시간 교반했다. 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10-70% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(39mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, J=7.6Hz, 6H), 1.68-1.86(m, 4H), 2.70(s, 3H), 3.12(t, J=9.6Hz, 2H), 3.88(t, J=9.6Hz, 2H), 4.33-4.82(m, 1H), 7.66(dd, J=9.2Hz, 1.2Hz, 1H), 7.76(d, J=9.2Hz, 1H), 8.89(d, J=1.2Hz, 1H).
참고예 83; 1-(1-에틸프로필)-7-요오드-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1-(1-에틸프로필)-7-요오드-4-메시틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(39mg, 0.10mmol)의 톨루엔(4.0mL), 염화메틸렌(4.0mL) 용액에 활성화된 이산화망간(45mg, 0.51mmol)을 가하고 1일간 가열환류했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축하여, 표기 화합물(32mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(t, J=7.6Hz, 6H), 1.90-2.12(m, 4H), 2.90(s, 3H), 4.92-5.00(m, 1H), 6.83(d, J=3.2Hz, 1H), 7.32(d, J=3.2Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.8Hz, 1.2Hz, 1H), 8.06(d, J=8.8Hz, 1H), 8.61(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 1; 8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
7-클로로-6-(2-클로로에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.5g, 4.14mmol), 3-아미노펜탄(3mL)의 메틸에틸케톤(15mL) 용액을 1시간 가열환류했다. 3-아미노펜탄(6mL)을 가하고 또 4.5시간 가열환류했다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10-50% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(1.02g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=4.8Hz, 6H), 1.54-1.70(m, 4H), 2.02(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.08(t, J=7.8Hz, 2H), 3.68(t, J=7.8Hz, 2H), 5.60-5.69(m, 1H), 6.94(s, 2H).
상기 8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘(1.02g, 2.71mmol)을 에테르에 녹이고, 염화수소산의 1mol 에테르 용액(2.71mL)을 천천히 가했다. 생긴 결정을 여과 채취하여, 에테르로 세정하여 건조하고 표기 화합물(1.09g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.6Hz, 6H), 1.64(dq, J=6.0, 7.6Hz, 4H), 2.02(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.08(t, J=9.2Hz, 2H), 3.67(t, J=9.2Hz, 2H), 5.64(quint, 6.0Hz 1H), 6.93(s, 2H).
MS (ESI)m/z 377MH+
상기 실시예 1 기재의 방법에 준하여 실시예 2 내지 65의 화합물을 합성했다.
실시예 2; 8-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38(tq, J=7.2, 8.0Hz, 2H), 1.75(tt, J=8.0, 7.2Hz, 2H), 1.93(s, 6H), 2.07(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.10(t, J=8.8Hz, 2H), 4.10(t, J=8.8Hz, 2H), 4.29(t, J=7.2Hz, 2H), 7.01(s, 2H).
MS (ESI)m/z 363MH+
실시예 3; N-5-[2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-4-메틸-2-피리딜-N,N-디메틸아민 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, J=6.8Hz, 6H), 1.20-1.70(m, 8H), 2.25(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.17(br s, 2H), 3.40(s, 6H), 3.95(t, J=9.6Hz, 2H), 5.91-6.01(m, 1H), 6.78(s, 1H), 8.00(s, 1H).
실시예 4; N-5-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-4-메틸-2-피리딜-N,N-디메틸아민 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89-1.05(m, 6H), 1.50-1.85(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.12-3.25(m, 2H), 3.40(s, 6H), 3.94(t, J=7.6Hz, 2H), 5.71-5.85(m, 1H), 6.78(s, 1H), 7.99(s, 1H).
실시예 5; 8-사이클로펜틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
회백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.65-1.82(m, 6H), 1.92-2.06(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.06(t, J=9.2Hz, 2H), 3.78(t, J=9.2Hz, 2H), 6.04-6.15(m, 1H), 6.94(s, 2H).
MS (ESI)m/z 375MH+
실시예 6; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.22-1.36(m, 4H), 1.54-1.64(m, 2H), 1.64-1.76(m, 2H), 1.93(s, 6H), 2.07(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.12(t, J=8.4Hz, 2H), 3.99(t, J=8.4Hz, 2H), 5.82-5.90(m, 1H), 7.01(s, 2H), 12.79(br s, 1H).
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 7; 4-[2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸]모르폴린
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.01(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.59(br s, 4H), 2.73(t, J=6.4Hz, 2H), 3.10(t, J=9.2Hz, 2H), 3.64(t, J=4.4Hz, 4H), 3.85(J=9.2Hz, 2H), 4.36(t, J=6.4Hz, 2H), 6.94(s, 2H).
실시예 8; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(3-메틸-2-나프틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93-1.10(m, 6H), 1.55-1.87(m, 4H), 2.24(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.10-3.27(m, 2H), 3.87-4.05(m, 2H), 5.88(br s, 1H), 7.33-7.48(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.73-7.83(m, 3H).
실시예 9; 2,5-디메틸-3-(3-메틸-2-나프틸)-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm)0.93-1.05(m, 6H), 1.23-1.78(m, 8H), 2.24(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.10-3.23(m, 2H), 3.90-4.00(m, 2H), 6.00-6.10(m, 1H), 7.35-7.48(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.73-7.83(m, 3H).
실시예 10; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.21(S, 6H), 1.42(s, 6H), 1.40-1.60(m, 2H), 1.85(dd, J=12.0, 2.8Hz, 2H), 2.03(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.05(t, J=9.2Hz, 2H), 3.75(t, J=9.2Hz, 2H), 6.20(tt, J=12.0, 2.8Hz, 1H), 6.94(s, 2H).
MS (ESI)m/z 446MH+
실시예 11; 8-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
회백색 고체
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.36(d, J=6.8Hz, 6H), 1.93(s, 6H), 2.07(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.08(t, J=8.4Hz, 2H), 4.08(t, J=8.4Hz, 2H), 5.93(hept., J=6.8Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 12.69(s, 1H).
MS (ESI)m/z 349MH+
실시예 12; 9-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.6Hz, 6H), 1.60-1.73(m, 4H), 1.96-2.05(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.18(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.68(t, J=6.4Hz, 2H), 3.32(t, J=5.6Hz, 2H), 6.04-6.12(m, 1H), 6.94(s, 2H).
실시예 13; 8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-7,8-디하이드로-6H- 피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.82(t, J=6.8Hz, 3H), 1.13(t, J=6.8Hz, 3H), 1.39(d, J=5.6Hz, 3H), 1.60-1.90(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.17(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.52-2.62(m, 1H), 3.34-3.62(m, 1H), 4.07-4.22(m, 1H), 5.45(br s, 1H), 6.93(s, 2H).
실시예 14; 3-(4-브로모페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.5Hz, 6H), 1.50-1.75(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.10(t, J=9.2Hz, 2H), 3.68(t, J=9.2Hz, 2H), 5.55-5.70(m, 1H), 7.52(d, J=8.6Hz, 2H), 7.66(d, J=8.6Hz, 2H).
MS (ESI)m/z 415MH+
실시예 15; 3-(4-브로모페닐)-8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58-1.78(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.09(dd, J=3.7, 8.4Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.51(dd, J=4.3, 10.4Hz, 1H), 3.62(dd, J=7.6, 10.4Hz, 1H), 3.69-3.91(m, 2H), 5.88-6.04(m, 1H), 7.51(d, J=8.4Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H).
실시예 16; 3-(4-브로모페닐)-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(t, J=7.3Hz, 6H), 1.22-1.44(m, 4H), 1.45-1.65(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.68(t, J=9.2Hz, 2H), 5.80-5.91(m, 1H), 7.51(d, J=8.6Hz, 2H), 7.66(d, J=8.6Hz, 2H).
실시예 17; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.73(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.05(t, J=9.0Hz, 2H), 3.66(t, J=9.0Hz, 2H), 3, 74(s, 6H), 3.85(s, 3H), 5.60-5.73(m, 1H), 6.24(s, 2H).
실시예 18; 8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐) -7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00(t, J=7.4Hz, 3H), 1.60-1.75(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.03(dd, J=3.0, 7.2Hz, 1H), , 3.06(dd, J=3.0, 7.2Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.55(dd, J=4.4, 10.4Hz, 1H), 3.64(dd, J=6.7, 10.4Hz, 1H), 3.68-3.88(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.85-6.00(m, 1H), 6.24(s, 2H).
실시예 19; 2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.3Hz, 6H), 1.26-1.64(m, 8H), 2.21(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.03(t, J=9.1Hz, 2H), 3.64(t, J=9.1Hz, 2H), 3.73(s, 6H), 3.85(s, 3H), 5.80-5.92(m, 1H), 6.24(s, 2H).
실시예 20; 3-(1,3-벤조디옥소-루5-일)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.71(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.67(t, J=9.2Hz, 2H), 5.58-5.73(m, 1H), 5.96(s, 2H), 6.87(d, J=8.1Hz, 1H), 7.14(dd, J=1.6, 8.1Hz, 1H), 7.31(d, J=1.5Hz, 1H).
실시예 21; 3-(1,3-벤조디옥소-루5-일)-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3);δ(ppm)0.92(t, J=7.3Hz, 6H), 1.24-1.44(m, 4H), 1.45-1.68(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.08(t, J=9.2Hz, 2H), 3.67(t, J=9.2Hz, 2H), 5.80-5.94(m, 1H), 5.95(s, 2H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 7.14(dd, J=1.7, 8.1Hz, 1H), 7.32(d, J=1.7Hz, 1H).
실시예 22; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-페닐7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.66(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.10(t, J=9.1Hz, 2H), 3.68(t, J=9.1Hz, 2H), 5.60-5.74(m, 1H), 7.20(t, J=7.4Hz, 1H), 7.41(t, J=7.8Hz, 2H), 7.76(dd, J=1.2, 8.3Hz, 2H).
실시예 23; 2-에틸-8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-5-메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.4Hz, 6H), 1.15(t, J=7.5Hz, 3H), 1.53-1.72(m, 4H), 2.02(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.51(q, J=7.5Hz, 2H), 3.08(t, J=9.1Hz, 2H), 3.67(t, J=9.1Hz, 2H), 5.60-5.75(m, 1H), 6.92(s, 2H).
실시예 24; 8-(tert-부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.83(s, 9H), 2.03(s, 6H), 2.18(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.07(t, J=7.9Hz, 2H), 4.27(t, J=7.9Hz, 2H), 6.98(s, 2H).
MS (ESI)m/z 363MH+
실시예 25; 3-메시틸-2,5,8-트리메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.66(s, 3H), 2.02(s, 6H), 2.19(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.08(t, J=9.2Hz, 2H), 3.73(t, J=9.2Hz, 2H), 6.94(s, 2H).
MS (ESI)m/z 321MH+
실시예 26; 8-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm)2.05(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.14(t, J=9.0Hz, 2H), 3.95(t, J=9.0Hz, 2H), 5.65(s, 2H), 7.00(s, 2H), 7.32-7.47(m, 5H).
MS (ESI)m/z 397MH+
실시예 27; 3-메시틸-8-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.18(t, J=9.2Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 3.82(t, J=4.8Hz, 2H), 4.23(t, J=9.2Hz, 2H), 4.55(t, J=4.8Hz, 2H), 6.97(s, 2H).
MS (ESI)m/z 365MH+
실시예 28; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-프로필-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.06(t, J=7.2Hz, 3H), 1.88(tq, J=7.2, 7.2Hz, 2H), 2.01(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.21(t, J=5.7Hz, 2H), 4.13(t, J=5.7Hz, 2H), 4.34(t, J=7.2Hz, 2H), 6.97(s, 2H).
MS (ESI)m/z 349MH+
실시예 29; 8-(1-에틸프로필)-2-사이클로프로필-3-메시틸-5-메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
실시예 30; 4-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]벤조니트릴
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.4Hz, 6H), 1.51-1.73(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.58(s, 3H), 3.12(t, J=9.2Hz, 2H), 3.70(t, J=9.2Hz, 2H), 5.55-5.71(m, 1H), 7.66(dd, J=1.8, 6.8Hz, 2H), 7.99(dd, J=1.8, 6.8Hz, 2H).
MS (ESI)m/z 360MH+
실시예 31; 4-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]벤즈아미드
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.3Hz, 6H), 1.50-1.75(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.11(t, J=9.2Hz, 2H), 3.69(t, J=9.2Hz, 2H), 5.60-5.73(m, 1H), 7.85(d, J=8.6Hz, 2H), 7.92(d, J=8.6Hz, 2H).
MS (ESI)m/z 378MH+
실시예 32; 8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-5-메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
분홍색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.13(t, J=7.3Hz, 6H), 1.77-2.00(m, 4H), 2.25(s, 6H), 2.47(s, 3H), 2.87(s, 3H), 3.30-3.40(m, 2H), 4.07-4.18(m, 2H), 5.90-6.04(m, 1H), 7.13(s, 2H), 8.03(s, 1H).
실시예 33; 3-(2,4-디클로로페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=6.4Hz, 3H), 1.00(t, J=6.8Hz, 3H), 1.55-1.82(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.10-3.22(m, 2H), 3.87-4.00(m, 2H), 5.74-5.87(m, 1H), 7.40(s, 2H), 7.53(s, 1H).
실시예 34; 3-(2,4-디클로로페닐)-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92-1.01(m, 6H), 1.18-1.72(m, 8H), 2.27(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.15(t, J=8.8Hz, 2H), 3.94(t, J=9.2Hz, 2H), 6.00(quint, 6.0Hz, 1H), 7.40(s, 2H), 7.53(s, 1H).
실시예 35; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-노닐-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-1.52(m, 12H), 1.70-1.90(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.16(br s, 2H), 4.09(br s, 2H), 4.36(t, J=7.2Hz, 2H), 6.98(s, 2H).
MS (ESI)m/z 433MH+
실시예 36; 8-사이클로프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04-1.14(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.17(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.10(t, J=8.9Hz, 2H), 3.94(t, J=9.2Hz, 2H), 4.00-4.10(m, 1H), 6.98(s, 2H).
MS (ESI)m/z 347MH+
실시예 37; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 고체
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.47(t, J=7.2Hz, 3H), 2.02(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.19(t, J=8.8Hz, 2H), 4.11(t, J=8.8Hz, 2H), 4.45(q, J=7.2Hz, 2H), 6.98(s, 2H).
MS (ESI)m/z 335MH+
실시예 38; 8-(사이클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.46(dd, J=10.3, 3.8Hz, 2H), 0.72(dd, J=11.0, 3.8Hz, 2H), 1.18-1.26(m, 1H), 2.03(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.21(t, J=8.4Hz, 2H), 4.22(t, J=8.4Hz, 2H), 4.32(d, J=7.2Hz, 2H), 6.99(s, 2H).
MS (ESI)m/z 361MH+
실시예 39; 3-메시틸-8-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.08(tt, J=7.2, 5.6Hz, 2H), 2.16(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.13(t, J=8.8Hz, 2H), 3.27(s, 3H), 3.55(t, J=5.6Hz, 2H), 3.99(t, J=8.8Hz, 2H), 4.39(t, J=7.2Hz, 2H), 6.96(s, 2H).
MS (ESI)m/z 379MH+
실시예 40; 3-메시틸-8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.05(t, J=6.9Hz, 3H), 1.68-1.84(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.10-3.22(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.62-3.68(m, 2H), 3.80-4.40(m, 4H), 6.06-6.14(m, 1H), 6.98(m, 2H).
MS (ESI)m/z 393MH+
실시예 41; 3-(2-클로로페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.2Hz, 6H), 1.55-1.72(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.09(t, J=8.8Hz, 2H), 3.68(t, J=8.8Hz, 2H), 5.68(br s, 1H), 7.23(ddd, J=1.6, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.29(ddd, J=1.6, 7.2, 7.6Hz, 1H), 7.43(dd, J=2.0, 7.6Hz, 1H), 7.47(dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H).
실시예 42; 3-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.2Hz, 6H), 1.28-1.45(m, 4H), 1.46-1.66(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.08(t, J=8.8Hz, 2H), 3.69(t, J=8.8Hz, 2H), 5.86(br s, 1H), 7.23(ddd, J=1.2, 7.2, 8.0Hz, 1H), 7.29(ddd, J=1.2, 7.2, 7.6Hz, 1H), 7.43(dd, J=2.0, 7.6Hz, 1H), 7.47(dd, J=1.6, 8.0Hz, 2H).
실시예 43; 8-부틸-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
박황색(薄黃色) 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.94(t, J=6.8Hz, 3H), 1.32-1.43(m, 2H), 1.42(d, J=6.0Hz, 3H), 1.62-1.74(m, 1H), 1.75-1.86(m, 1H), 1.93(s, 6H), 2.06(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.65-2.76(m, 1H), 3.28-3.40(m, 1H), 3.73-3.83(m, 1H), 4.52(br s, 1H), 4.66-4.80(m, 1H), 7.00(s, 2H).
실시예 44; 3-메시틸-8-(2-메톡시에틸)-2,5,7-트리메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
박황색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.42(d, J=6.4Hz, 3H), 1.929(s, 3H), 1.933(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.72(dd, J=4.8Hz, 16.4, 1H), 3.28(s, 3H), 3.35(dd, J=10.4, 15.6Hz, 1H), 3.63-3.79(m, 2H), 3.83-3.92(m, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 5.10-5.20(m, 1H), 7.00(s, 2H), 12.84(br s, 1H).
실시예 45; 8-시클로헵틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.54-1.89(m, 10H), 2.03(s, 6H), 2.04-2.14(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.13(t, J=8.8Hz, 2H), 4.07(t, J=8.8Hz, 2H), 5.86-5.92(m, 1H), 6.98(s, 2H).
MS (ESI)m/z 403MH+
실시예 46; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2-피리딜메틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.20(t, J=8.8Hz, 2H), 4.19(t, J=8.8Hz, 2H), 5.84(s, 2H), 6.98(s, 2H), 7.40(t, J=6.0Hz, 1H), 7.56-7.66(m, 1H), 7.89(t, J=6.0Hz, 1H), 8.63(d, J=3.6Hz, 1H).
MS (ESI)m/z 398MH+
실시예 47; 8-사이클로헥실-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.46-1.68(m , 4H), 1.74-2.10(m, 6H), 2.03(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.14(t, J=8.8Hz, 2H), 4.07(t, J=8.8Hz, 2H), 5.61-5.72(m, 1H), 6.98(s, 2H).
MS (ESI)m/z 389MH+
실시예 48; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2-메틸사이클로헥실)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
회색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95-1.14(d x 2, J=7.2, 6.4Hz, 3H), 1.23-2.00, 2.55-2.63(m, 9H), 2.00-2.09(s x 3, 6H), 2.13-2.20(s x 2, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63-2.69(s x 2, 3H), 3.08-3.20(m, 2H), 3.93-4.18(m, 2H), 5.49-5.58(m, 1H), 6.98(s, 2H).
MS (ESI)m/z 403MH+
실시예 49; 3-(2,4-디메톡시페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 2.51-2.70(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.07(t, J=8.8Hz, 2H), 3.66(t, J=9.6Hz, 2H), 3, 78(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.65(br s, 1H), 6.56(d, J=2.8Hz, 1H), 6.59(dd, J=2.8, 10.8Hz, 1H), 7.36(d. J=8.0Hz, 1H).
실시예 50; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(2-메틸페닐)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.6Hz, 3H), 1.00(t, J=7.2Hz, 3H), 1.65-1.85(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.10-3.22(m, 2H), 3.85-3.97(m, 2H), 5.78-5.92(m, 1H), 7.17-7.40(m, 4H).
실시예 51; 2,5-디메틸-3-(2-메틸페닐)-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.98(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.50(m, 8H), 2.20(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.15(t, J=8.8Hz, 2H), 3.93(t, J=8.4Hz, 2H), 6.03(quint, J=6.0Hz, 1H), 7.15-7.40(m, 4H).
실시예 52; 8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-3-(2-메틸페닐)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00-1.08(m, 3H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.19(d, J=3.6Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.10-3.19(m, 2H), 3.38(d, J=3.2Hz, 3H), 3.58-3.67(m, 2H), 3.93-4.17(m, 2H), 6.05-6.18(m, 1H), 7.15-7.38(m, 4H).
실시예 53; 3-(4-클로로-2-메톡시페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.06(t, J=9.6Hz, 2H), 3.65(t, J=8.4Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 5.66(br s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33(d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 54; 3-(3-클로로페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 6H), 1.52-1.74(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.10(t, J=8.8Hz, 2H), 3.68(t, J=8.8Hz, 2H), 5.65(br s, 1H), 7.16(ddd, J=1.2, 2.0, 8.0Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.67(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.6, 2.0Hz, 1H).
실시예 55; 3-(4-클로로페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 6H), 1.55-1.70(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.10(t, J=8.8Hz, 2H), 3.68(t, J=8.8Hz, 2H), 5.65(br s, 1H), 7.37(ddd, J=2.0, 2.8, 8.4Hz, 2H), 7.72(ddd, J=2.0, 2.4, 8.8Hz, 2H).
실시예 56; 3-(2,6-디메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.2Hz, 6H), 1.56-1.72(m, 4H), 2.06(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.08(t, J=8.8Hz, 2H), 3.68(t, J=8.8Hz, 2H), 5.66(br s, 1H), 7.07-7.18(m, 3H).
실시예 57; 3-(2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
황색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.88(t, J=6.4Hz, 6H), 1.18-1.38(m, 4H), 1.51-1.64(m, 2H), 1.64-1.76(m, 2H), 1.96(s, 6H), 2.06(s, 3H), 2.26(s, 3H), 3.12(br s, 2H), 3.96(br s, 2H), 5.84(br s, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.20- 7.30(m, 1H).
실시예 58; N-[2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸]-N,N-디메틸아민 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.03(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.05(s, 6H), 3.24(br s, 2H), 3.74(br s, 2H), 4.31(br s, 2H), 4.90(br s, 2H), 6.95(s, 2H).
MS (ESI)m/z 378MH+
실시예 59; 3-(3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)-1-프로판올 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 6H), 2.00-2.11(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.58(s, 3H), 3.14-3.28(m, 2H), 3.73(t, J=5.6Hz, 2H), 4.15-4.25(m, 2H), 4.46(t, J=6.0Hz, 2H), 6.97(s, 2H).
MS (ESI)m/z 365MH+
실시예 60; 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88-1.02(m, 6H), 1.52-1.74(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.68(t, J=9.2Hz, 2H), 5.58-5.70(m, 1H), 7.12(d, J=8.1Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.0, 8.1Hz, 1H), 7.43(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 61; 8-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95-1.12(m, 6H), 1.36-1.56(m, 4H), 1.63-1.80(m, 2H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.83(br s, 1H), 3.29(br s, 1H), 3.69(br s, 1H), 4.35(br s, 1H), 4.98(br s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 62; 3-메시틸-8-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸-7-프로필-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
박황백색 분말
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04(t, J=6.8Hz, 3H), 1.34-1.50(m, 2H), 1.61-1.77(m, 1H), 1.88-2.10(m, 1H), 2.03(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.76-2.86(m, 1H), 3.23-3.25(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.70-3.85(m, 3H), 4.51(br s, 1H), 5.25-5.38(m, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 63; 3-메시틸-8-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.01(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.07(t, J=9.2Hz, 2H), 3.38(s, 6H), 3.67(dd, J=10.0, 4.8Hz, 2H), 3.78(dd, J=10.0, 6.8Hz, 2H), 3.92(t, J=9.2Hz, 2H), 6.17-6.27(m, 1H), 6.93(s, 2H).
MS (ESI)m/z 409MH+
실시예 64; 3-(2,4-디메틸페닐)-8-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.15(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.15(t, J=9.2Hz, 2H), 3.40(s, 6H), 3.66-3.74(m, 2H), 3.77-3.85(m, 2H), 4.19(t, J=9.2Hz, 2H), 6.25-6.33(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.16(s, 1H).
MS (ESI)m/z 395MH+
실시예 65; 3-(2,4-디메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.6Hz, 3H), 1.00(t, J=7.6Hz, 3H), 1.70-1.90(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.17(br s, 2H), 3.94(br s, 2H), 5.87(br s, 1H), 7.08(s, 2H), 7.17(s, 1H).
MS (ESI)m/z 363MH+
실시예 66; 8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-온
칼륨 tert-부톡시드(43mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(10mL)에 물(7mg)을 가하고, 제조예 30에서 얻어진 2-[7-[(1-에틸프로필)아미노]-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]초산에틸(84mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(5mL)을 적하하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 초산을 사용하여 약 pH 5으로 조절한 후, 초산에틸로써 2번 추출을 행하고, 포화식염수로써 2회 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로써 건조한 후, 용매를 감압제거하여, 카르복시산체(2-[7-[(1-에틸프로필)아미노]-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]초산)23mg을 얻었다. 상기 카르복시산체에 염화메틸렌(5mL)을 가하고, 또 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(WSC)(12mg), 4-디메틸아미노피리딘 촉매량을 순차 가하고, 실온 하에 1시간 교반했다. 용매를 제거한 후, 물을 첨가하여 초산에틸로써 2회 추출했다. 유기층은 포화식염수로써 2번 세정하여, 무수 황산마그네슘으로써 건조하고, 용매를 감압제거했다. 잔사를 실리카칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물(20mg)을 농적색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.23-1.36(m, 2H), 1.57(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.02-4.25(m, 2H), 5.86(m, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 67; 8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(468mg, 1.24mmol)의 N-메틸-2-피롤리디논(10mL) 용액을 200℃에서 15시간 가열했다. 반응용액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 처리하여, 표기 화합물(168mg, 36%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.80-2.08(m, 4H), 2.04(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 5.88-6.02(m, 1H), 6.59(d, J=3.5Hz, 1H), 6.85(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
상기 실시예 67 기재의 방법에 준하여 실시예 68 내지 71의 화합물을 합성했다.
실시예 68; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
연한 분홍색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 1.76-2.04(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.87(s, 3H), 5.85-6.03(m, 1H), 6.28(s, 2H), 6.55(d, J=3.5Hz, 1H), 6.81(d, J=3.5Hz, 1H).
실시예 69; 3-(2,4-디클로로페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.79(t, J=7.3Hz, 6H), 1.70-1.99(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 5.79-5.97(m, 1H), 6.54(d, J=3.5Hz, 1H), 6.81(d, J=3.5Hz, 1H), 7.25(dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H), 7.34(d, J=8.2Hz, 1H), 7.46(d, J=2.2Hz, 1H).
실시예 70; 3-(2,4-디클로로페닐)-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=7.3Hz, 6H), 1.06-1.22(m, 2H), 1.24-1.40(m, 2H), 1.77-1.92(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.66(s, 3H), 6.06-6.23(m, 1H), 6.61(d, J=3.5Hz, 1H), 6.88(d, J=3.5Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.41(d, J=8.2Hz, 1H), 7.53(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 71; 3-(4-브로모페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84(t, J=7.3Hz, 6H), 1.76-2.06(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.75(s, 3H), 5.87-6.02(m, 1H), 6.65(d, J=3.5Hz, 1H), 6.91(d, J=3.5Hz, 1H), 7.72(d, J=8.6Hz, 2H), 8.02(d, J=8.6Hz, 2H).
MS (ESI)m/z 413MH+
실시예 72; 3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
실시예 26에서 제조한 화합물의 프리체인 8-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(4.7g), 함수 5% 팔라듐카본 (3.0g), 에탄올(300mL)의 혼합물에 진한 염산(1mL)을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 2일간 교반했다. 셀라이트 여과후, 여과액을 감압 하에 농축하여, 이것을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 생긴 고체를 여과했다. 이 고체를 디클로로메탄, 메탄올초산에틸의 혼합 용액에 녹여, 불용물을 여과 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10-67% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물을 백색 결정(2.6g)으로서 얻었다. 1.0g의 원료를 회수했다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.21(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.21(t, J=8.8Hz, 2H), 3.94(t, J=8.8Hz, 2H), 5.95(br s, 1H), 6.95(s, 2H).
MS (ESI)m/z 307MH+
실시예 73; 3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
실시예 72에서 제조한 3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(80mg, 0.261mmol)의 THF(4mL) 용액에 실온에서 1.0M tert-BuOK/THF(0.29ml, 0.29mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 포화식염수 용액으로 세정 후 MgSO4로 건조하고, 감압 하 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여(25% 초산에틸/헥산), 표기 화합물(50mg, 63%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.05(s, 6H), 2.32(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.69(s, 3H), 6.63(d, J=2.9Hz, 1H), 6.96(d, J=3.5Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 11.1(s, 1H).
MS (ESI)m/z 305MH+
실시예 74; 1-(3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)-1-부타논
실시예 71에 있어서 제조한 3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(100mg, 0.326mmol)의 디클로로메탄(4mL) 용액에 트리에틸아민(0.091mL, 0.652mmol)을 가하고, 실온에서 부티릴클로라이드(0.037mL, 0.358mmol)을 적하하고 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출 하여, 포화식염수 용액으로 세정 후, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(7g) 처리하고, 초산에틸-헥산(1:4v/v)의 유분으로부터 표기 화합물(52mg, 42%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.3Hz, 3H), 1.71-1.86(m, 2H), 2.00(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.99(t, J=7.3Hz, 2H), 3.06(t, J=8.0Hz, 2H), 4.38(t, J=8.0Hz, 2H), 6.97(s, 2H).
실시예 75; 8-(부틸술포닐)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
실시예 72에 있어서 제조한 3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(100mg, 0.326mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리에틸아민(0.091mL, 0.652mmol)을 가하고, 실온에서 부탄술포닐클로라이드(0.047ml, 0.358mmol)을 적하하고 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 포화식염수 용액으로 세정 후, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 초산에틸-헥산(1: 4v/v)의 유분으로부터 표기 화합물(38mg, 27%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.03(t, J=7.3Hz, 3H), 1.54-1.65(m, 2H), 1.99(s, 6H), 1.94-2.07(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.17(t, J=8.2Hz, 2H), 4.34(t, J=7.9Hz, 2H), 4.44(t, J=8.2Hz, 2H), 6.96(s, 2H).
MS (ESI)m/z 427MH+
실시예 76; 4-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]벤조니트릴
실시예 14에 있어서 제조한 3-(4-브로모페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(1.5g, 3.63mmol)의 N-메틸-2-피롤리디논(20mL) 용액에 CuCN(585mg, 6.53mmol)를 가하고, 6시간 가열환유하, 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응액에 물을 첨가하고 석출한 개체를 여과 채취하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(100g) 처리하고, 초산에틸-헥산(1:2v/v)의 유분으로부터 표기 화합물(332mg, 25%)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 77; 2-클로로-2-(2-푸릴)-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.22(t, J=6.8Hz, 2H), 3.72(t, J=6.8Hz, 2H), 6.71(d, J=3.7Hz, 1H), 7.17(d, J=3.7Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.25(br s, 1H).
실시예 78; N5-(2-피리딜메틸)-2-(2-푸릴)-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
실시예 79; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일) -7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84-1.04(m, 6H), 1.50-1.70(m, 4H), 2.06(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.08(t, J=9.2Hz, 2H), 3.67(t, J=9.2Hz, 2H), 5.58-5.72(m, 1H), 5.97(d, J=9.5Hz, 2H), 6.71(dd, J=7.9, 0.6Hz, 1H), 6.76(d, J=7.9Hz, 1H).
MS (ESI)m/z 393MH+
실시예 80; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84(t, J=7.3Hz, 3H), 0.89(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76-2.05(m, 4H), 2.09(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.66(s, 3H), 6.00(d, J=6.0Hz, 2H), 5.88-6.04(m, 1H), 6.60(d, J=3.5Hz, 1H), 6.75(d, J=7.9Hz, 1H), 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 6.86(d, J=3.5Hz, 1H).
실시예 81; 2,5-디메틸-3-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.12(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.75(s, 3H), 6.01(d, J=9.7Hz, 2H), 6.64(s, 1H), 6.77(d, J=7.9Hz, 1H), 6.85(d, J=7.9Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 12.90(s, 1H).
실시예 82; 3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.06(s, 6H), 2.32(d, J=1.1Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.64(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.98(s, 2H), 11.50(s, 1H).
실시예 83; 3-메시틸-2,5,8-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 4.40(s, 3H), 6.52(d, J=3.6Hz, 1H), 6.72(d, J=3.2Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
MS (ESI)m/z 319MH+
실시예 84; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담황색 결정
MS (ESI)m/z 333MH+
실시예 85; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담황색 결정
MS (ESI)m/z 347MH+
실시예 86; 8-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담황색 결정
MS (ESI)m/z 361MH+
실시예 87; 2-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-5-메틸페놀
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.2Hz, 6H), 1.56-1.70(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.10(t, J=8.4Hz, 2H), 3.71(t, J=8.8Hz, 2H), 5.61-5.63(m, 1H), 6.77(dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 6.90(br s, 1H), 7.28(d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 88; 3-메시틸-2,5,7,8-테트라메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.34(s, 3H), 6.28(s, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 89; 2-(8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일)-3,5-디메틸페닐메틸에테르
황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85-0.90(m, 6H), 1.90-2.05(m, 4H), 2.09(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.73(s, 3H), 5.88-6.03(m, 1H), 6.57(d, J=3.2Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.83(d, J=3.2Hz, 1H).
실시예 90; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-펜틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
MS (ESI)m/z 375MH+
실시예 91; 8-헥실-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
MS (ESI)m/z 389MH+
실시예 92; 8-헵틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
MS (ESI)m/z 403MH+
실시예 93; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(td, J=4.8Hz, 2.8Hz, 6H), 1.82- 1.93(m, 2H), 1.95- 2.02(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.90-6.02(m, 1H), 6.60(d, J=3.6Hz, 1H), 6.86(d, J=3.6Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.37(s, 1H).
MS (ESI)m/z 441MH+
실시예 94; 2-사이클로부틸-8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-5-메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.2Hz, 6H), 1.60-1.70(m, 4H), 1.82-1.92(m, 2H), 1.98(s, 6H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.29-2.40(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.08(t, J=9.2Hz, 2H), 3.29(q, J=8.4Hz, 1H), 3.69(t, J=9.2Hz, 2H), 5.70-5.80(m, 1H), 6.91(s, 2H).
실시예 95; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-페닐8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 6H), 2.11(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.69(s, 3H), 6.71(d, J=3.2Hz, 1H), 6.95(d, J=3.2Hz, 1H), 6.91(s, 2H), 7.49-7.56(m, 3H), 7.60-7.66(m, 2H).
실시예 96; 8-(2-에틸페닐)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.03(t, J=7.6Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 1.99(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.30-2.44(m, 2H), 2.70(s, 3H), 6.69(d, J=3.2Hz, 1H), 6.80(d, J=3.6Hz, 1H), 6.95(s, 2H), 7.36(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.50(dd, J=7.2, 7.6Hz, 1H).
실시예 97; 8-(2,6-디메틸페닐)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
적색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 6H), 2.01(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 6.70(d, J=3.2Hz, 1H), 6.73(d, J=3.6Hz, 1H), 6.95(s, 2H), 7.21(d, J=7.6Hz, 2H), 7.34(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H).
실시예 98; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=7.2Hz, 6H), 1.05-1.20(m, 4H), 1.80- 1.94(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 6.12-6.20(m, 1H), 6.58(d, J=3.6Hz, 1H), 6.86(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 99; 2-사이클로프로필-8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-5-메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84-0.92(m, 8H), 1.01-1.03(m, 2H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.90-2.00(m, 4H), 2.11(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.61(s, 3H), 5.75-5.90(m, 1H), 6.57(d, J=3.6Hz, 1H), 6.83(d, J=3.6Hz, 1H), 6.98(s, 2H).
실시예 100; 8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-5-메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.80-2.10(m, 4H), 2.14(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.67(s, 3H), 5.88-6.00(m, 1H), 6.64(d, J=3.2Hz, 1H), 6.92(d, J=3.6Hz, 1H), 6.98(s, 2H), 7.87(s, 1H).
실시예 101; 2-에틸-8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-5-메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.2Hz, 6H), 1.19(t, J=7.6Hz, 3H), 1.80-2.01(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.59(q, J=7.6Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 5.90-6.10(m, 1H), 6.59(d, J=3.6Hz, 1H), 6.85(d, J=3.2Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 102; 8-(2,3-디하이드로-1H-2-인데닐)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.04(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.33(dd, J=4.8, 16.4Hz, 2H), 3.72(dd, J=8.0, 16.4Hz, 2H), 6.47(d, J=3.2Hz, 1H), 6.69(d, J=3.6Hz, 1H), 6.96-7.00(m, 3H), 7.25-7.33(m, 4H).
실시예 103; N-5-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-3-일]-4-메틸-2-피리딜-N,N-디메틸아민
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(t, J=7.6Hz, 6H), 1.80-2.02(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.12(s, 6H), 5.90-6.02(m, 1H), 6.51(s, 1H), 6.60(d, J=3.6Hz, 1H), 6.85(d, J=3.2Hz, 1H), 8.07(s, 1H).
실시예 104; 3-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8 -디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.4Hz, 6H), 1.53-1.74(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.13(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.68(t, J=9.2Hz, 2H), 5.56-5.70(m, 1H), 7.25(s, 2H).
실시예 105; 3-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.70-2.10(m, 4H), 2.05(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.82-6.04(m, 1H), 6.61(d, J=3.2Hz, 1H), 6.87(d, J=3.5Hz, 1H), 7.95(s, 2H).
실시예 106; 4-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸벤즈알데히드
황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.3Hz, 6H), 1.52-1.74(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.16(s, 6H), 2.28(s, 3H), 3.10(t, J=9.2Hz, 2H), 3.70(t, J=9.1Hz, 2H), 5.56-5.71(m, 1H), 7.62(s, 2H), 9.98(s, 1H).
실시예 107; 1-4-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸페닐1-에타논
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.74(m, 4H), 2.13(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.69(t, J=9.2Hz, 2H), 5.55-5.72(m, 1H), 7.71(s, 2H).
실시예 108; 1-4-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸페닐1-에타논
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.3Hz, 6H), 1.80-2.08(m, 4H), 2.14(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.88-6.02(m, 1H), 6.61(d, J=3.5Hz, 1H), 6.88(d, J=3.5Hz, 1H), 7.74(s, 2H).
실시예 109; 8-(1-에틸프로필)-3-(4-이소프로페닐-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.80-2.09(m, 4H), 2.10(s, 6H), 2.19(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.07(s, 1H), 5.41(s, 1H), 5.86-6.06(m, 1H), 6.61(d, J=3.5Hz, 1H), 6.87(d, J=3.5Hz, 1H), 7.27(s, 2H).
실시예 110; 2-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸페놀
황백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85-0.90(m, 6H), 1.80-1.92(m, 2H), 1.92-2.05(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.67(s, 3H), 5.93(br s, 1H), 6.63(d, J=3.6Hz, 1H), 6.75(s, 2H), 6.89(d, J=3.2Hz, 1H).
실시예 111; 2-(3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸메틸에테르
황갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.89(t, J=5.6Hz, 2H), 4.87(t, J=5.6Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.92(s, 2H).
실시예112; 2-(8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일)-3,5-디메틸페닐메탄설포네이트
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.81-0.91(m, 6H), 1.80-1.94(m, 2H), 1.94-2.04(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.95(br s, 1H), 6.61(d, J=3.6Hz, 1H), 6.89(d, J=3.6Hz, 1H), 7.12(d, J=4.0Hz, 1H), 7.19(d, J=4.0Hz, 1H).
실시예 113; 8-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
회백색 결정
MS (ESI)m/z 395MH+
실시예 114; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
MS (ESI)m/z 427, 429MH+
실시예 115; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2-피리딜메틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.92(s, 6H), 2.11(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.66(s, 3H), 6.23(s, 2H), 6.89(d, J=3.6Hz, 1H), 6.98(s, 2H), 7.32(d, J=3.6Hz, 1H), 7.35(d, J=7.2Hz, 1H), 7.45(dd, J=7.2Hz, 4.8Hz, 1H), 7.94(dd, J=7.2Hz, 7.2Hz, 1H), 8.59(d, J=4.8Hz, 1H).
MS (ESI)m/z 396MH+
실시예 116; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(3-피리딜메틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담황색 결정
MS (ESI)m/z 396MH+
실시예 117; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(4-피리딜메틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담황색 결정
MS (ESI)m/z 396MH+
실시예 118; 에틸 2-(2-(8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일)-3,5-디메틸페녹시)아세테이트
황백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85-0.91(m, 6H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 1.79-1.93(m, 2H), 1.93-2.03(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H), 4.45(d, J=16.4Hz, 1H), 4.51(d, J=16.0Hz, 1H), 5.98(br s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.58(d, J=3.2Hz, 1H), 6.82-6.86(m, 1H), 6.84(s, 1H).
실시예 119; 1-(2-(8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-3-일)-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸-2-프로판올
황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(t, J=7.2Hz, 3H), 0.84(s, 3H), 0.91(t, J=7.6Hz, 3H), 1.02(s, 3H), 1.70-1.85(m, 2H), 1.85-2.03(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.68(d, J=8.8Hz, 1H), 3.80(d, J=9.2Hz, 1H), 5.98(br s, 1H), 6.60(d, J=3.6Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.85(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 120; (2-(8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-3-일)-3,5-디메틸페녹시)메틸시아니드
연한 오렌지색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.79-1.92(m, 2H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.57(s, 2H), 5.94(br s, 1H), 6.60(d, J=3.6Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.60(d, J=3.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H).
실시예 121; 2-(2-(8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-3-일)-3,5-디메틸페녹시)아세트아미드
황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.876(t, J=7.2Hz, 3H), 0.880(t, J=7.2Hz, 3H), 1.80-1.92(m, 2H), 1.92-2.06(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.57(s, 3H), 4.39(d, J=16.0Hz, 1H), 4.56(d, J=16.4Hz, 1H), 5.46(br s, 1H), 5.96(br s, 1H), 6.61(d, J=3.6Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.88(d, J=3.2Hz, 1H), 8.32(br s, 1H).
실시예 122; 3-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H- 피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(t, J=7.2Hz, 3H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H), 1.80-2.02(m, 4H), 2.11(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.90-6.02(m, 1H), 6.43(d, J=2.8Hz, 1H), 6.51(d, J=2.4Hz, 1H), 6.57(d, J=3.6Hz, 1H), 6.83(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 123; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
MS (ESI)m/z 455, 457MH+
실시예 124; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
MS (ESI)m/z 469MH+
실시예 125; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-네오펜틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04(s, 9H), 2.02(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.72(s, 2H), 6.53(d, J=3.6Hz, 1H), 6.76(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 126; 8-(1-에틸부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(t, J=7.6Hz, 3H), 0.91(t, J=7.2Hz, 3H), 1.13-1.40(m, 2H), 1.80-2.00(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 6.00-6.13(m, 1H), 6.59(d, J=3.6Hz, 1H), 6.85(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 127; 8-(1,3-디메틸부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(d, J=6.8Hz, 3H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H), 1.44-1.52(m, 1H), 1.56(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60-1.68(m, 2H), 1.85-1.93(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.03(s, 3H), 6.20-6.30(m, 1H), 6.57(d, J=3.6Hz, 1H), 6.90(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 128; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1-메틸부틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 3H), 1.20-1.43(m, 2H), 1.58(d, J=7.2Hz, 3H), 1.80-1.97(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.61(s, 3H), 6.12-6.20(m, 1H), 6.57(d, J=3.6Hz, 1H), 6.90(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 129; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2-메틸부틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(d, J=6.8Hz, 3H), 1.00(t, J=7.2Hz, 3H), 1.25-1.37(m, 1H), 1.43-1.58(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.05-2.20(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 4.48(dd, J=8.0, 13.6Hz, 1H), 4.74(dd, J=6.8, 13.6Hz, 1H), 6.52(d, J=3.2Hz, 1H), 6.74(d, J=3.2Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 130; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-8-일)에틸메틸에테르
황갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(t, J=7.2Hz, 3H), 1.75-1.82(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.77(t, J=7.2Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.88(t, J=5.6Hz, 2H), 4.89(t, J=5.6Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 131; 8-(1-에틸프로필)-3-(2-이소프로페닐-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 0.88(t, J=7.3Hz, 3H), 1.62(s, 3H), 1.80-2.03(m, 4H), 2.05(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.62(s, 3H), 4.79(s, 1H), 4.80(s, 1H), 5.86-6.04(m, 1H), 6.59(d, J=3.5Hz, 1H), 6.85(d, J=3.5Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.05(s, 1H).
실시예 132; 3-메시틸-8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
MS (ESI)m/z 391MH+
실시예 133; 8-이소펜틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2 -e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04(d, J=6.8Hz, 6H), 1.65-1.80(m, 1H), 1.84-1.90(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.62(s, 3H), 4.79-4.83(m, 2H), 6.53(d, J=3.2Hz, 1H), 6.78(d, J=3.2Hz, 1H), 6.98(s, 2H).
실시예 134; 3-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl33) δ 0.87(t, J=7.2Hz, 6H), 1.80-2.00(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.75(s, 6H), 6.52(s, 2H), 6.55(d, J=3.2Hz, 1H), 6.81(d, J=3.2Hz, 1H).
실시예 135; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)프로필메틸에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl33) δ 1.63(d, J=7.2Hz, 3H), 2.02(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.70-3.82(m, 2H), 6.30-6.40(m, 1H), 6.56(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 7.01(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 136; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(1-에틸부틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83-0.93(m, 6H), 1.10-1.40(m, 2H), 1.80-2.00(m, 4H), 2.09(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.64(s, 3H), 6.00-6.10(m, 1H), 6.59(d, J=3.2Hz, 1H), 6.86(d, J=3.6Hz, 1H), 7.07(br s, 1H), 7.37(br s, 1H).
실시예 137; 8-(1,2-디메틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a] 피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06(d, J=6.8Hz, 3H), 1.58(d, J=6.8Hz, 3H), 2.02(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.05-2.20(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 5.85-5.96(m, 1H), 6.57(d, J=3.2Hz, 1H), 6.89(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 138; 2-(7-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸메틸에테르
적백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.38(t, J=7.6Hz, 3H), 2.03(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.88(t, J=6.0Hz, 2H), 4.88(t, J=5.6Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 139; 8-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.02(t, J=7.2Hz, 3H), 1.09(t, J=7.6Hz, 3H), 1.43-1.53(m, 2H), 1.75-1.83(m, 2H), 1.83-1.92(m, 2H), 2.03(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.70(t, J=7.6Hz, 2H), 4.72(t, J=7.6Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 140; 3-메시틸-2,5,8-트리메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.74-1.80(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.68(t, J=7.6Hz, 2H), 4.35(s, 3H), 6.27(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 141; 8-(1-에틸프로필)-3-(2-이소프로페닐-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.4Hz, 3H), 0.93(t, J=7.4Hz, 3H), 1.07(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10(d, J=6.9Hz, 3H), 1.80-2.08(m, 4H), 1.99(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.65-2.80(m, 1H), 5.84-6.07(m, 1H), 6.59(dd, J=3.3, 1.0Hz, 1H), 6.86(dd, J=3.3, 1.0Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.06(s, 1H).
실시예 142; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)-1-부탄올
갈색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.03(t, J=7.2Hz, 3H), 1.90-2.10(m, 2H), 2.04(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.60(br s, 1H), 3.80-3.85(m, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 5.80-5.90(m, 1H), 6.63(d, J=3.6Hz, 1H), 6.95(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 143; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)-1-펜타놀
갈색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33-1.45(m, 2H), 1.90-2.10(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.82(dd, J=8.8, 11.2Hz, 1H), 4.04-4.14(m, 1H), 5.95-6.05(m, 1H), 6.63(d, J=3.6Hz, 1H), 6.95(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 144; 8-(1-에틸프로필)-3-(2-이소프로필-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.27(d, J=7.0Hz, 6H), 1.80-2.04(m, 4H), 2.05(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.81-2.93(m, 1H), 5.88-6.04(m, 1H), 6.59(d, J=3.5Hz, 1H), 6.85(d, J=3.5Hz, 1H), 6.98(s, 2H).
실시예 145; 1-2-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸페닐에틸메틸에테르
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.3Hz, 3H), 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.14(d, J=6.4Hz, 2H), 1.30(d, J=6.4Hz, 1H), 1.80-2.04(m, 4H), 2.02(s, 2H), 2.05(s, 1H), 2.22(s, 2H), 2.24(s, 1H), 2.40(s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.11(s, 1H), 3.22(s, 2H), 4.10-4.18(m, 1H), 5.87-6.02(m, 1H), 6.60(d, J=3.3Hz, 1H), 6.88(d, J=3.3Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.25(s, 1H).
실시예 146; 1-2-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸페닐에틸메틸에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90-1.02(m, 6H), 1.13(d, J=6.4Hz, 2H), 1.30(d, J=6.4Hz, 1H), 1.52-1.78(m, 4H), 2.00(s, 2H), 2.05(s, 1H), 2.14(s, 2H), 2.16(s, 1H), 2.23(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.10(s, 1H), 3.21(s, 2H), 3.09(t, J=8.8Hz, 2H), 3.69(t, J=8.8Hz, 2H), 4.08-4.18(m, 1H), 5.57-5.69(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.18(s, 0.34H), 7.20(s, 0.66H).
실시예 147; 8-(sec-부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.59(d, J=6.4Hz, 3H), 1.90-2.00(m, H), 2.02(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 6.02-6.08(m, 1H), 6.58(d, J=3.6Hz, 1H), 6.90(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 148; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)-1-헥산올
담갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.2Hz, 3H), 1.25-1.42(m, 4H), 1.90-2.00(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.60(br s, 1H), 3.74-3.84(m, 1H), 4.12(dd, J=3.2, 11.2Hz, 1H), 5.90-6.00(m, 1H), 6.62(d, J=3.2Hz, 1H), 6.95(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 149; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8-(1-메틸부틸)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(dt, J=7.4, 4.4Hz, 3H), 1.27(dd, J=4.4, 2.2Hz, 3H), 1.30-1.59(m, 4H), 2.08(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.05(t, J=9.2Hz, 2H), 3.74(t, J=9.2Hz, 2H), 5.80-5.93(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.33(s, 1H).
실시예 150; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8-(1-메틸부틸)-8H-피 라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(dt, J=7.3, 2.0Hz, 3H), 1.18-1.48(m, 2H), 1.57(dd, J=6.8, 2.4Hz, 3H), 1.77-1.98(m, 2H), 2.08(d, J=8.4Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.63(s, 3H), 6.10-6.22(m, 1H), 6.58(d, J=3.5Hz, 1H), 6.91(d, J=3.5Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.37(s, 1H).
실시예 151; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐4,6-디메틸부틸)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(d, J=2.2Hz, 3H), 0.98(d, J=6.0Hz, 3H), 1.26(dd, J=5.3, 1.3Hz, 3H), 1.31-1.42(m, 1H), 1.53-1.70(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.05(t, J=9.5Hz, 2H), 3.62-3.80(m, 2H), 5.93-6.05(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.33(s, 1H).
실시예 152; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(1,3-디메틸부틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담갈색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91-1.00(m, 6H), 1.40-1.70(m, 2H), 1, 55(dd, J=6.6, 2.9Hz, 3H), 1.83-1.94(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.63(s, 3H), 6.20-6.32(m, 1H), 6.58(d, J=3.5Hz, 1H), 6.91(d, J=3.5Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.37(s, 1H).
실시예 153; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(1,2-디메틸프로필)-2,5-디메틸 -7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, J=6.1Hz, 3H), 1.04(d, J=6.8Hz, 3H), 1.30(dd, J=5.0, 1.7Hz, 3H), 1.79-1.92(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.06(t, J=9.2Hz, 2H), 3.64-3.84(m, 2H), 5.48-5.62(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.33(s, 1H).
실시예 154; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(1,2-디메틸프로필)-2,5-디메틸 -8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(t, J=6.5Hz, 3H), 1.05(d, J=6.8Hz, 3H), 1, 57(dd, J=4.2, 2.7Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.84-5.98(m, 1H), 6.57(dd, J=3.5, 1.1Hz, 1H), 6.89(d, J=3.3Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.37(s, 1H).
실시예 155; 2-[3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐 l)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일]프로필메틸에테르
황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.30(t, J=6.9Hz, 3H), 2.06(d, J=6.0Hz, 3H), 2.21(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.00-3.12(m, 2H), 3.37(d, J=7.3Hz, 3H), 3.47-3.55(m, 1H), 3.58-3.67(m, 1H), 3.76-3.86(m, 2H), 6.05-6.18(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.33(s, 1H).
실시예 156; 2-[3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일]프로필메틸에테르
담황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.63(dd, J=7.1, 4.1Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.70-3.84(m, 2H), 6.29-6.42(m, 1H), 6.57(d, J=3.5Hz, 1H), 7.02(dd, J=4.8, 3.5Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.37(s, 1H).
실시예 157; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-이소펜틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01(d, J=6.6Hz, 6H), 1.58-1.67(m, 2H), 1.67-1.79(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.07(dd, J=10.0, 8.2Hz, 2H), 3.68-3.84(m, 2H), 4.10-4.23(m, 1H), 4.24-4.38(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.33(s, 1H).
실시예 158; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-이소펜틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.03(d, J=5.5Hz, 6H), 1.67-1.79(m, 1H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.71-4.90(m, 2H), 6.53(d, J=3.3Hz, 1H), 6.78(d, J=3.5Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.37(s, 1H).
실시예 159; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(sec-부틸)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98(td, J=7.3, 5.3Hz, 3H), 1.28(dd, J=6.6, 4.0Hz, 3H), 1.54-1.74(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.06(t, J=9.2Hz, 2H), 3.63-3.80(m, 2H), 5.68-5.82(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.33(s, 1H).
실시예 160; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(sec-부틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(td, J=7.3, 3.1Hz, 3H), 1.58(dd, J=6.8, 1.7Hz, 3H), 1.87-2.00(m, 2H), 2.08(d, J=7.5Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.95-6.12(m, 1H), 6.58(d, J=3.5Hz, 1H), 6.91(d, J=3.5Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.37(s, 1H).
실시예 161; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1-페닐에틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 비정질
MS (ESI)m/z 409MH+
실시예 162; 2-(7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸메틸에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.35(d, J=6.8Hz, 6H), 2.02(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.15-3.27(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.86(t, J=5.6Hz, 2H), 4.94(t, J=5.6Hz, 2H), 6.29(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 163; 8-이소펜틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.07(d, J=6.4Hz, 6H), 1.09(t, J=7.2Hz, 3H), 1.72-1.86(m, 5H), 2.03(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.70(t, J=8.0Hz, 2H), 4.73(t, J=6.4Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 164; 8-(1-벤질프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.90-2.07(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.08-3.23(m, 2H), 6.20-6.38(m, 1H), 6.57(d, J=3.6Hz, 1H), 6.86(br s, 1H), 6.96(s, 2H), 7.01-7.15(m, 5H).
실시예 165; N-5-[2,5-디메틸-8-(1-프로필부틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-3-일]-4-메틸-2-피리딜-N,N-디메틸아민
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=7.2Hz, 6H), 1.05-1.40(m, 4H), 1.78-1.86(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.12(s, 6H), 6.13-6.20(m, 1H), 6.51(s, 1H), 6.59(d, J=3.6Hz, 1H), 6.86(d, J=3.6Hz, 1H), 8.08(s, 1H).
실시예 166; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)헥실메틸에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-1.42(m, 4H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.73-3.83(m, 2H), 6.20-6.36(m, 1H), 6.57(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 7.00(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 167; 8-(사이클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.49-0.54(m, 2H), 0.60-0.64(m, 2H), 1.10(t, J=7.2Hz, 3H), 1.29-1.40(m, 1H), 1.77-1.87(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.75(t, J=7.6Hz, 2H), 4.73(d, J=6.8Hz, 2H), 6.31(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 168; 3-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-8-일)프로필메틸에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(t, J=7.2Hz, 3H), 1.74-1.84(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.16-2.24(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.73(t, J=7.2Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.47(t, J=6.0Hz, 2H), 4.80(t, J=6.8Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 169; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-8-일)에틸시아니드
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.11(t, J=7.2Hz, 3H), 1.76-1.88(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.80(t, J=7.6Hz, 2H), 3.19(t, J=6.8Hz, 2H), 4.93(t, J=6.4Hz, 2H), 6.32(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 170; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-[2-(3-피리딜)에틸]-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 410MH+
실시예 171; 8-(디시클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 399MH+
실시예 172; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-페네틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
MS (ESI)m/z 409MH+
실시예 173; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2-페닐프로필)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
MS (ESI)m/z 423MH+
실시예 174; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리 미딘-8-일)에틸메틸에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.90(t, J=5.2Hz, 2H), 5.00(t, J=5.2Hz, 2H), 6.52(d, J=3.4Hz, 1H), 6.89(d, J=3.4Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 175; 3-(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)프로필메틸에테르 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.94(s, 6H), 2.11-2.20(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.39(t, J=6.0Hz, 2H), 4.82(t, J=7.0Hz, 2H), 6.92(d, J=3.3Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.35(d, J=3.3Hz, 1H).
실시예 176; (diastereomer mixture) 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2-메틸사이클로헥실)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
담황색 유상물
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.66-0.82(d x 2, J=6.6, 6.9Hz, 3H), 1.16-2.12(m, 9H), 1.90-1.95(s x 2, 6H), 2.16-2.20(s x 2, 3H), 2.31(s, 3H), 2.65(s, 3H), 5.50-5.75(m, 1H), 6.84-6.98(br d x 2, J=3.0, 3.0Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.37-7.55(br d x 2, J=3.0, 3.0Hz, 1H).
실시예 177; 8-(1-에틸-1H-5-피라졸릴)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.35(t, J=7.2Hz, 3H), 1.98(s, 6H), 2.09(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.92(q, J=7.2Hz, 2H), 6.48(d, J=1.2Hz, 1H), 6.73(d, J=3.6Hz, 1H), 6.82(d, J=3.6Hz, 1H), 6.95(s, 2H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 178; 8-이소부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, J=6.8Hz, 6H), 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.76-1.81(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.30-2.35(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.69(t, J=8.0Hz, 2H), 4.45-4.58(m, 2H), 6.27(s, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 179; 8-(2-에틸부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.6Hz, 6H), 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.24-1.36(m, 2H), 1.38-1.52(m, 2H), 1.74-1.84(m, 2H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.03(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.69(t, J=7.6Hz, 2H), 4.59-4.62(m, 2H), 6.28(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 180; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1-메틸부틸)-7-프로필-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H), 1.11-1.22(m, 2H), 1.23-1.44(m, 2H), 1.65(d, J=6.8Hz, 3H), 1.81-1.87(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.80-2.90(m, 2H), 6.32(s, 1H), 6.84-6.92(m, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 181; 8-(1-벤질부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
갈색 비정질
MS (ESI)m/z 451MH+
실시예 182; 3-메시틸-8-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
MS (ESI)m/z 407MH+
실시예 183; 4-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸페닐메틸에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82-2.04(m, 4H), 2.05(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.97(br s, 1H), 6.59(d, J=3.6Hz, 1H), 6.71(s, 2H), 6.86(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 184; 8-(1-에틸-3-메틸부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(t, J=7.2Hz, 3H), 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 0.95(d, J=6.4Hz, 3H), 1.32-1.40(m, 1H), 1.70-2.00(m, 4H), 2.03(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 6.10-6.20(m, 1H), 6.59(d, J=3.2Hz, 1H), 6.85(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 185; 8-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14(t, J=6.8Hz, 3H), 1.74-1.83(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.78(t, J=7.6Hz, 2H), 3.51(q, J=6.8Hz, 2H), 3.90(t, J=6.0Hz, 2H), 4.89(t, J=5.6Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 186; 8-시클로헵틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.88(m, 8H), 1.94(s, 6H), 2.00-2.20(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.66(s, 3H), 5.90(br s, 1H), 6.93(br d, J=3.2Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.52(br d, J=3.2Hz, 1H).
실시예 187; 4-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸페닐이소프로필에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.0Hz, 6H), 1.36(d, J=6.0Hz, 6H), 1.80-2.05(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.50-4.62(m, 1H), 6.59(d, J=3.4Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 6.86(d, J=3.4Hz, 1H).
실시예 188; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(3-피리딜)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 2염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.71(t, J=7.4Hz, 6H), 1.90-2.00(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.75(s, 3H), 5.80(br s, 1H), 6.96(d, J=3.5Hz, 1H), 7.49(d, J=3.5Hz, 1H), 8.14(dd, J=8.4, 5.5Hz, 1H), 8.77(d, J=5.5Hz, 1H), 9.01(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 9.40(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 189; 8-이소부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘 염산염
백색 결정
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.93(d, J=6.8Hz, 6H), 1.93(s, 6H), 2.17(s, 3H), 2.22-2.32(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.58(d, J=7.3Hz, 2H), 6.85(br d, J=3.0Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.32(br d, J=3.0Hz, 1H).
실시예 190; 3-메시틸-8-(4-메톡시부틸)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(t, J=7.6Hz, 3H), 1.69-1.83(m, 4H), 1.91-2.00(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.71(t, J=7.6Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.48(t, J=6.4Hz, 2H), 4.76(t, J=8.0Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 191; 8-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.6Hz, 3H), 1.64-1.72(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.19(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.53(t, J=8.0Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 6.21(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.97(s, 2H), 7.11(d, J=6.8Hz, 2H), 7.24-7.33(m, 3H).
실시예 192; 8-(2-푸릴메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.72-1.82(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.81(t, J=7.6Hz, 2H), 6.09(s, 2H), 6.28(s, 1H), 6.30(dd, J=2.8, 3.2Hz, 1H), 6.40(dd, J=0.4, 2.8Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 7.35(dd, J=0.8, 5.6Hz, 1H).
실시예 193; 4-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-8-일)-1-부탄올
담황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10(t, J=7.6Hz, 3H), 1.72-1.86(m, 4H), 2.02(s, 6H), 2.04-2.12(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.90(dd, J=6.4, 12.0Hz, 2H), 4.47(t, J=6.8Hz, 1H), 4.67(t, J=8.0Hz, 2H), 6.29(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 194; 3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.6Hz, 3H), 1.58-1.68(m, 2H), 2.06(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.62(t, J=7.6Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 6.27(s, 1H), 6.98(s, 2H), 11.58(s, 1H).
실시예 195; 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.82-0.94(m, 6H), 1.80-2.05(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.67(s, 3H), 5.96(br s, 1H), 6.62(d, J=3.5Hz, 1H), 6.88(d, J=3.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.1Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.48(d, J=2.1Hz, 1H).
실시예 196; 3-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-3-일]-6-메틸2-피리딜메틸 에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(t, J=7.3Hz, 6H), 1.78-2.03(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.97(br s, 1H), 6.59(d, J=3.5Hz, 1H), 6.85(d, J=3.5Hz, 1H), 6.86(d, J=7.3Hz, 1H), 7.71(d, J=7.3Hz, 1H).
실시예 197; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1-페닐프로필)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 423MH+
실시예 198; 8-벤즈하이드릴-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
MS (ESI)m/z 471MH+
실시예 199; 8-(1,2-디페닐에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
황색 비정질
MS (ESI)m/z 485MH+
실시예 200; 8-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.06(m, 3H), 1.10(d, J=6.0Hz, 6H), 1.74- 1.82(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.79(t, J=7.6Hz, 2H), 3.57-3.63(m, 1H), 3.89(t, J=6.0Hz, 2H), 4.86(t, J=6.0Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 201; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-8-일)에틸프로필에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(t, J=7.6Hz, 3H), 1.08(t, J=7.6Hz, 3H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.74-1.83(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.78(t, J=7.6Hz, 2H), 3.40(t, J=6.4Hz, 2H), 3.89(t, J=6.4Hz, 2H), 4.90(t, J=5.6Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 202; 5-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-3-일]-6-메틸2-피리딜메틸에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.82-0.94(m, 6H), 1.80-2.05(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.96(br s, 1H), 6.61(d, J=3.5Hz, 1H), 6.66(d, J=8.3Hz, 1H), 6.87(d, J=3.5Hz, 1H), 7.51(d, J=8.3Hz, 1H).
실시예 203; 3-(7-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)프로필메틸에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.39(t, J=7.6Hz, 3H), 2.02(s, 6H), 2.16-2.24(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.78(q, J=7.2Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.47(t, J=6.4Hz, 2H), 4.78(t, J=6.8Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 204; 3-메시틸-8-[(1R)-3-메톡시-1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.20-2.30(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.23-3.42(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.76-3.96(m, 2H), 6.38-6.58(m, 1H), 6.57(d, J=3.6Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 7.03(br s, 1H).
실시예 205; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-페네틸-7-프로필-8H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.05(t, J=7.6Hz, 3H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.05(s, 6H), 2.30(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.56(t, J=7.2Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 3.21(t, J=7.6Hz, 2H), 4.91(t, J=7.6Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.98(s, 2H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.28-7.34(m, 4H).
실시예 206; N-(2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-8-일)에틸)-N,N-디메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(t, J=7.2Hz, 3H), 1.74-1.84(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.45(s, 6H), 2.59(s, 3H), 2.73(t, J=7.2Hz, 2H), 2.81(t, J=7.6Hz, 2H), 4.86(t, J=7.6Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 207; 3-메시틸-8-(2-메톡시에틸)-7-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.95-2.06(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.89(t, J=8.0Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.52(t, J=6.0Hz, 2H), 3.88(t, J=6.0Hz, 2H), 4.90(t, J=5.6Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 208; 7-(3-(벤질옥시)프로필)-3-메시틸-8-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸 -8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.72-2.20(m, 2H), 1.95(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.85(t, J=7.2Hz, 2H), 3.27(s, 3H), 3.55(t, J=6.0Hz, 2H), 3.80(t, J=5.6Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 4.82(t, J=6.0Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 6.90(s, 2H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.25-7.31(m, 4H).
실시예 209; 7-벤질-8-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 451MH+
실시예 210; 7-벤질-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘
담황색 비정질
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 4.12(s, 2H), 4.23(s, 3H), 6.31(s, 1H), 6.97(s, 2H), 7.21- 7.36(m, 5H).
MS (ESI)m/z 409MH+
실시예 211; 7-에틸-8-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10(d, J=6.0Hz, 6H), 1.38(t, J=7.6Hz, 3H), 2.03(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.84(q, J=7.6Hz, 2H), 3.59(hept., J=6.0Hz, 1H), 3.89(t, J=6.0Hz, 2H), 4.86(t, J=6.0Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.97(s, 2H).
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 212; 3-메시틸-8-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
적갈색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.74-1.82(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.77(t, J=6.8Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.46-3.48(m, 2H), 3.63-3.65(m, 2H), 3.97(t, J=6.0Hz, 2H), 4.91(t, J=5.6Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 213; 2-브로모에틸(2-(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸)에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(t, J=7.2Hz, 3H), 1.74-1.83(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.79(t, J=7.2Hz, 2H), 3.40(t, J=6.0Hz, 2H), 3.80(t, J=6.0Hz, 2H), 4.00(t, J=5.6Hz, 2H), 4.91(t, J=5.6Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 214; (3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸메틸에테르
담황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.46(s, 3H), 6.17(s, 2H), 6.61(d, J=3.6Hz, 1H), 6.94(d, J=3.2Hz, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 215; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-3-피리딜)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85-0.92(m, 6H), 1.83-2.05(m, 4H), 2.06(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.64(s, 3H), 5.95(br s, 1H), 6.62(d, J=3.5Hz, 1H), 6.88(d, J=3.5Hz, 1H), 6.97(s, 1H).
실시예 216; 4-[8-(1-에틸부틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-3,5-디메틸페닐메틸에테르
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(t, J=7.6Hz, 3H), 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 1.13-1.40(m, 2H), 1.82-2.03(m, 4H), 2.05(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.06(br s, 1H), 6.59(d, J=3.6Hz, 1H), 6.71(s, 2H), 6.86(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 217; 3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-8-[1-(메톡시메틸)프로필]-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.95(t, J=7.4Hz, 3H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.03(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.74-3.79(m, 1H), 3.80-3.90(m, 1H), 3.82(s, 3H), 6.19(br s, 1H), 6.57(d, J=3.6Hz, 1H), 6.71(s, 2H), 7.00(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 218; 3-(4-에톡시-2,6-디메틸페닐)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.43(t, J=7.0Hz, 3H), 1.82-2.05(m, 4H), 2.04(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.05(q, J=7.0Hz, 2H), 5.96(br s, 1H), 6.59(d, J=3.5Hz, 1H), 6.70(s, 2H), 6.85(d, J=3.5Hz, 1H).
실시예 219; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-[(1S)-1-페닐에틸]-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 409MH+
실시예 220; 3-메시틸-8-(3-메톡시벤질)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 425MH+
실시예 221; 3-메시틸-8-(4-메톡시벤질)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤 로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 425MH+
실시예 222; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2-메틸벤질)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 409MH+
실시예 223; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(3-메틸벤질)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 409MH+
실시예 224; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 409MH+
실시예 225; 에틸 4-(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)부타논
MS(FABm)/z 419MH+
실시예 226; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-[2-(메틸설파닐)에틸]-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 379MH+
실시예 227; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(1,2,2-트리메틸프로필)-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 389MH+
실시예 228; (3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸메틸에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.75-1.84(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.79(t, J=7.2Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 6.27(s, 2H), 6.34(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 229; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-펜틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 417MH+
실시예 230; 3-(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)프로필메틸에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.51(t, J=7.2Hz, 3H), 2.00-2.08(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.84(t, J=7.6Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 3.52(t, J=6.0Hz, 2H), 4.82(dd, J=7.2, 7.2Hz, 2H), 6.28(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 231; 3-(6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-일)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
백색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 0.88(t, J=7.3Hz, 3H), 1.80-2.03(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.68(s, 3H), 5.95(br s, 1H), 6.02(d, J=7.6Hz, 1H), 6.02(d, J=7.6Hz, 1H), 6.61(d, J=3.5Hz, 1H), 6.86(d, J=3.5Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.16(s, 1H).
실시예 232; 8-부틸-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.03(t, J=7.2Hz, 3H), 1.51(qt, J=7.2Hz, 7.6Hz, 2H), 1.88- 1.98(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.36(s, 3H), 4.58(s, 2H), 4.78(t, J=7.2Hz, 2H), 6.52(s, 1H), 6.97(s, 2H).
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 233; 7,8-디부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘
담황색 결정
MS (ESI)m/z 417MH+
실시예 234; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-프로필-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 385MH+
실시예 235; 8-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 399MH+
실시예 236; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-펜틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 413MH+
실시예 237; 8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 413MH+
실시예 238; 8-(2-에틸부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 427MH+
실시예 239; 8-이소펜틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 413MH+
실시예 240; 8-알릴-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 383MH+
실시예 241; 8-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 415MH+
실시예 242; 2-[3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일]에틸프로필 에테르
MS (ESI)m/z 429MH+
실시예 243; 8-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 429MH+
실시예 244; 3-[3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일]프로필메틸에테르
MS (ESI)m/z 415MH+
실시예 245; 2-[(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-8-일)메틸]페닐메틸에테르
MS (ESI)m/z 467MH+
실시예 246; 3-[(3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-8-일)메틸]페닐메틸에테르
MS (ESI)m/z 467MH+
실시예 247; 3-메시틸-8-(4-메톡시벤질)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 467MH+
실시예 248; 8-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 481MH+
실시예 249; 8-(3-에톡시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 433MH+
실시예 250; 8-(3-이소프로폭시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 447MH+
실시예 251; 3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 389MH+
실시예 252; 2-[3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일]에틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 401MH+
실시예 253; 7-부틸-8-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 447MH+
실시예 254; 8-벤질-7-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 451MH+
실시예 255; 7-부틸-8-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 431MH+
실시예 256; 7-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8-[(1S)-1-페닐에틸]-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 465MH+
실시예 257; 7-부틸-3-메시틸-8-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 433MH+
실시예 258; 8-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 435MH+
실시예 259; 8-벤질-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 439MH+
실시예 260; 3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8-[(1S)-1-페닐에틸]-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 453MH+
실시예 261; 7-부틸-3-메시틸-8-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 419MH+
실시예 262; 8-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a] 피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 391MH+
실시예 263; 2-(3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸프로필에테르
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 264; 8-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 265; 3-(3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)프로필메틸에테르
MS (ESI)m/z 391MH+
실시예 266; 8-(3-에톡시프로필)-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 267; 3-(3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)프로필 프로필 에테르
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 268; 8-(3-이소프로폭시프로필)-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 269; 8-벤질-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 409MH+
실시예 270; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(3-프로폭시프로필)-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 447MH+
실시예 271; 4-((7-알릴-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸)페닐메틸에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.04(s, 6H), 2.21(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.34(d, J=6.0Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 5.11(dd, J=1.2, 18.8Hz, 1H), 5.18(dd, J=1.2, 10.4Hz, 1H), 5.38-6.00(m, 1H), 6.13(s, 2H), 6.34(s, 1H), 6.85(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97(s, 2H), 7.07(d, J=8.8Hz, 2H).
실시예 272; 8-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5- a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 433MH+
실시예 273; 3-메시틸-8-(4-메톡시벤질)-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 463MH+
실시예 274; 8-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-(1-프로피닐)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 477MH+
실시예 275; 8-벤질-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 409MH+
실시예 276; 3-메시틸-8-(4-메톡시벤질)-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 439MH+
실시예 277; 8-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-메시틸-2,5,7-트리메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 453MH+
실시예 278; 8-부틸-7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 403MH+
실시예 279; 8-알릴-7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 387MH+
실시예 280; 8-(2-에톡시에틸)-7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 281; 8-(2-이소프로폭시에틸)-7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 433MH+
실시예 282; 3-(7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)프로필메틸에테르
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 283; 8-벤질-7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 437MH+
실시예 284; 4-((7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸)페닐메틸에테르
MS (ESI)m/z 467MH+
실시예 285; 8-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-7-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 481MH+
실시예 286; 7-알릴-8-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 401MH+
실시예 287; 7,8-디알릴-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 385MH+
실시예 288; 2-(7-알릴-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 403MH+
실시예 289; 2-(7-알릴-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2- e]피리미딘-8-일)에틸에틸에테르
MS (ESI)m/z 417MH+
실시예 290; 2-(7-알릴-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸이소프로필에테르
MS (ESI)m/z 431MH+
실시예 291; 3-(7-알릴-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)프로필메틸에테르
MS (ESI)m/z 417MH+
실시예 292; 7-알릴-8-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 435MH+
실시예 293; 7-알릴-8-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 479MH+
실시예 294; 8-(3-이소프로폭시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 유상물
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 295; 6,7-디브로모-8-(3-이소프로폭시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 563MH+
실시예 296; 7-브로모-8-(3-이소프로폭시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 483MH+
실시예 297; 8-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담갈색 결정
MS (ESI)m/z 391MH+
실시예 298; 6-브로모-8-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5 -디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(d, J=6.0Hz, 6H), 2.02(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.85(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.58(hept., J=6.4Hz, 1H), 3.90(t, J=5.6Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 5.06(t, J=5.6Hz, 2H), 6.70(s, 2H).
실시예 299; 3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8-프로필-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 391MH+
실시예 300; 3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8-펜틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 419MH+
실시예 301; 8-(사이클로프로필메틸)-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 403MH+
실시예 302; 3-메시틸-8-(2-메톡시에틸)-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 407MH+
실시예 303; 8-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 421MH+
실시예 304; 3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8-(2-프로폭시에틸)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 435MH+
실시예 305; 3-메시틸-7-(메톡시메틸)-8-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸-8H-피 라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 421MH+
실시예 306; 8-(3-에톡시프로필)-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 435MH+
실시예 307; 8-(3-이소프로폭시프로필)-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸 -8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 449MH+
실시예 308; 3-메시틸-8-(2-메톡시벤질)-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 469MH+
실시예 309; 3-메시틸-8-(3-메톡시벤질)-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 469MH+
실시예 310; 3-메시틸-8-(4-메톡시벤질)-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 469MH+
실시예 311; 8-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-메시틸-7-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 483MH+
실시예 312; 7-부틸-8-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 433MH+
실시예 313; 7-부틸-3-메시틸-8-(4-메톡시벤질)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 481MH+
실시예 314; 4-[(3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸]페놀
백색 결정
MS (ESI)m/z 411MH+
실시예 315; 8-(4-이소프로폭시벤질)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘 염산염
MS (ESI)m/z 453MH+
실시예 316; 4-(8-부틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일)-3,5-디메틸페닐메틸에테르
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 317; 8-(2-에톡시에틸)-3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 435MH+
실시예 318; 8-(2-이소프로폭시에틸)-3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 449MH+
실시예 319; 3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-8-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 434MH+
실시예 320; 8-(4-메톡시벤질)-3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 483MH+
실시예 321; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-부틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 467MH+
실시예 322; 2-(3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라 졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 469MH+
실시예 323; 2-(3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸 에틸 에테르
MS (ESI)m/z 483MH+
실시예 324; 2-(3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸이소프로필에테르
MS (ESI)m/z 497MH+
실시예 325; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 483MH+
실시예 326; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-(4-메톡시벤질)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 531MH+
실시예 327; 8-(사이클로헥실메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 443MH+
실시예 328; 8-사이클로헥실-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 429MH+
실시예 329; 8-(디시클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 441MH+
실시예 330; 4-((3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로 [3,2-e]피리미딘-8-일)메틸)-1-벤젠술폰아미드
MS (ESI)m/z 516MH+
실시예 331; 3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8-(2-피리딜메틸)-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 438MH+
실시예 332; 3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8-(3-피리딜메틸)-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 438MH+
실시예 333; 3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8-(4-피리딜메틸)-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 438MH+
실시예 334; 7-에틸-8-(3-이소프로폭시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS(FABm)/z 433MH+
실시예 335; 7-에틸-3-메시틸-8-(4-메톡시벤질)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 453MH+
실시예 336; 8-(2-에톡시에틸)-7-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
담황색 결정
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 337; 7-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8-(2-프로폭시에틸)-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 338; 8-(4-클로로벤질)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 471MH+
실시예 339; 8-(4-플루오로벤질)-3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 455MH+
실시예 340; 3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 505MH+
실시예 341; 3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8-(4-(트리플루오로메톡시)벤질) -8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 521MH+
실시예 342; N-(4-((3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸)페닐)-N,N-디메틸아민
MS (ESI)m/z 480MH+
실시예 343; 3-메시틸-2,5-디메틸-8-(4-메틸벤질)-7-프로필-8H-피라졸로[1, 5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 451MH+
실시예 344; 3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-8-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 421MH+
실시예 345; 7-에틸-3-메시틸-8-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
황색 비정질
MS (ESI)m/z 454MH+
실시예 346; 5-[(7-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-8-일)메틸]-1,2-디하이드로-2-피리디논
백색 결정
MS (ESI)m/z 440MH+
실시예 347; 5-[(7-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3, 2-e]피리미딘-8-일)메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
백색 결정
MS (ESI)m/z 454MH+
실시예 348; 2-(3-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸메틸에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.75-1.82(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.21(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.77(t, J=8.0Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.87(t, J=5.6Hz, 2H), 4.88(t, J=5.6Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 7.29(s, 2H).
실시예 349; 2-(3-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-8-일)에틸이소프로필에테르
황색 유상물
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01-1.03(m, 3H), 1.03(d, J=6.4Hz, 6H), 1.69-1.75(m, 2H), 1.97(s, 6H), 2.14(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.72(s, 2H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.81(t, J=6.0Hz, 2H), 4.78(t, J=6.0Hz, 2H), 6.20(s, 1H), 7.22(s, 2H).
실시예 350; 3-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-8-(4-메톡시벤질)-2,5-디메틸-7-프로필-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 533MH+
실시예 351; 3-벤조[b]퓨란-2-일-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
3-브로모-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(300mg, 0.89mmol), 벤조[b]퓨란-2-일(트리부틸)주석(0.72g, 1.78mmol), Pd(PPh3)4(103mg, 0.09mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액을 120℃에서 하루 교반했다. 초산에틸, 물을 첨가하여 셀라이트 여과하고 여과액의 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-5% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표 기 화합물(111mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(t, J=7.2Hz, 6H), 1.54-1.72(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.13(t, J=9.2Hz, 2H), 3.69(t, J=9.2Hz, 2H), 5.58-5.68(m, 1H), 7.14-7.20(m, 2H), 7.27(d, J=0.8Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.53-7.56(m, 1H).
공정 4
실시예 352; 3-(3-브로모벤조[b]퓨란-2-일)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
3-벤조[b]퓨란-2-일8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(50mg, 0.13mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.3mL) 용액에 0℃에서 브롬(1.0M 4염화탄소 용액 0.3mL, 0.30mmol)을 가하고 1시간 교반했다. 하이포수를 첨가하여 초산에틸로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(57mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.2Hz, 6H), 1.54-1.72(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.12(t, J=9.2Hz, 2H), 3.70(t, J=9.2Hz, 2H), 5.60-5.66(m, 1H), 7.27-7.31(m, 2H), 7.48-7.54(m, 2H).
실시예 353; 3-(3-브로모벤조[b]퓨란-2-일)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-8H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
3-(3-브로모벤조[b]퓨란-2-일)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(60mg, 0.13mmol)의 염화메틸렌 용액(10mL)에 실온에서 DDQ(33mg, 0.15mmol)를 가하고 1시간 교반했다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(40mg)을 적갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(t, J=7.2Hz, 6H), 1.78-2.04(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.74(s, 3H), 5.90-6.00(m, 1H), 6.65(d, J=3.2Hz, 1H), 6.91(d, J=3.2Hz, 1H), 7.27-7.36(m, 2H), 7.50-7.59(m, 2H).
실시예 354; 8-(1-에틸프로필)-3-(1H-2-인돌릴)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
2-2-[8-(1-에티닐프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-1-에티닐아닐린(540mg, 1.45mmol), 요오드화구리(551 mg, 2.89mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액을 120℃에서 하루 교반했다. 셀라이트 여과하고 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 드라이팩 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(15mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 6H), 1.55-1.70(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.13(t, J=9.2Hz, 2H), 3.70(t, J=9.2Hz, 2H), 5.58-5.70(m, 1H), 6.55(s, 1H), 7.06(t, J=7.6Hz, 1H), 7.11(t, J=7.6Hz, 1H), 7.45(d, J=7.6Hz, 1H), 7.59(d, J=7.6Hz, 1H), 11.04(s, 1H).
실시예 355; 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-카르브알데히드(100mg, 0.35mmol), 1,2-페닐렌디아민(40mg, 0.37mmol)의 아세토니트릴(1mL) 용액에 실온에서 DDQ(79mg, 0.35mmol)를 가하고 1일 교반했다. 또 0.5N 수산화나트륨 수용액을 가하고 5시간 교반했다. 초산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 드라이팩 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(23mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.6Hz, 6H), 1.54-1.74(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.15(t, J=9.2Hz, 2H), 3.73(t, J=9.2Hz, 2H), 5.59-5.67(m, 1H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.49(dd, J=7.2Hz, 3.0Hz, 1H), 7.78(d, J=7.2Hz, 1H), 11.68(s, 1H).
실시예 356; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2- 일)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
상기 실시예 354에 기재된 방법에 준하여, 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-카르브알데히드(100mg, 0.35mmol)로부터 표기 화합물(65mg)을 담황갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.6Hz, 6H), 1.54-1.72(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.12(t, J=9.2Hz, 2H), 3.71(t, J=9.2Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 5.62-5.71(m, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.35-7.40(m, 1H), 7.74-7.79(m, 1H).
실시예 357; 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-3-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
상기 실시예 354에 기재된 방법에 준하여, 8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-카르브알데히드(200mg, 0.70mmol)로부터 표기 화합물(50mg)을 담황갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 6H x 1/2), 0.94(t, J=7.6Hz, 6H x 1/2), 1.54-1.75(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.60(s, 3H x 1/2), 2.72(s, 3H x 1/2), 2.93(s, 3H x 1/2), 2.96(s, 3H x 1/2), 3.14(t, J=9.2Hz, 2H x 1/2), 3.15(t, J=9.2Hz, 2H x 1/2), 3.72(t, J=9.2Hz, 2H x 1/2), 3.73(t, J=9.2Hz, 2H x 1/2), 5.58-5.67(m, 1H), 6.96-7.15(m, 2H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H x 1/2), 7.63(d, J=8.0Hz, 1H x 1/2), 11.50(s, 1H x 1/2), 11.78(s, 1H x 1/2).
실시예 358; 2-[8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로 [1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-3-일]-1H-벤조[d]이미다졸-1-일 메틸술폰
3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-8-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(50mg, 0.13mmol)의 피리딘(0.5mL) 용액에 실온에서 염화메탄설포닐(12mL, 0.16mmol)을 가하고 1시간 교반했다. 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(48mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 6H), 1.54-1.72(m, 4H), 2.24(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.09(t, J=9.2Hz, 2H), 3.69(t, J=9.2Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 5.60-5.68(m, 1H), 7.36-7.41(m, 2H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.89-7.94(m, 1H).
실시예 359; 6-메시틸-1,3,4,7-테트라메틸-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[5,1-b]푸린-2-온
에틸 7-아미노-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(809mg, 2.30mmol)의 에탄올(30mL) 용액에 히드라진1수화물(5mL)을 가하고, 8시간 가열환류했다. 반응혼합물을 그대로 감압 하에 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물의 에탄올(25mL) 용액에 빙냉 하에 10% 염산수용액을 가하고, 아질산나트륨(177mg, 2.53mmol)의 수(10mL) 용액을 서서히 적하했다. 1시간 후, 실온으로 만들고 15시간 교반했다. 반응혼합물을 그대로 감압 하에 농축하여, 물을 첨가하고 석출한 고체를 건조하고, 조화합물(571mg)을 얻었다. 조화합물(107mg, 0.33mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(27mg, 0.66mmol)을 가했다. 30분 후, 요오드화메틸(0.052mL, 0.83mmol)을 가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 빙냉 하에 물을 가하고, 에테르로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(25% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(65mg)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.08(s, 3H), 6.97(s, 2H).
실시예 360; 에틸 7-[(1-에틸프로필)아미노]-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
에틸 7-클로로-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(1.94g, 5.22mmol)의 아세토니트릴(20mL) 용액에 3-아미노펜탄(5mL)을 가하고, 8시간 가열환류했다. 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(1.70g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(t, J=7.4Hz, 6H), 1.43(t, J=7.1Hz, 3H), 1.35-1.60(m, 4H), 2.05(s, 6H), 2.17(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.92- 4.12(m, 1H), 4.41(q, J=7.1Hz, 2H), 6.94(s, 2H), 7.39(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 361; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[5,1-b]푸린-2-온
에틸 7-[(1-에틸프로필)아미노]-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(1.25g, 2.97mmol)의 에탄올(30mL) 용액에 히드라진 1수화물(10mL)을 가하고, 5시간 가열환류했다. 반응혼합물을 그대로 감압 하에 농축하여, 조화합물을 얻었다. 조화합물의 에탄올(40mL) 용액에 빙냉 하에 10% 염산수용액(20mL)을 가하고, 아질산나트륨(229mg, 3.27mmol)의 수(10mL) 용액을 서서히 적하했다. 1시간 후, 실온으로 만들고 13시간 교반했다. 반응혼합물을 그대로 감압 하에 농축하여, 잔사에 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(393mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(t, J=7.4Hz, 6H), 1.68-1.84(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.08-2.24(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.82(s, 3H), 4.20-4.31(m, 1H), 6.98(s, 2H), 9.67(s, 1H).
실시예 362; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-3,4,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[5,1-b]푸린-2-온(CRFA-343)
1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[5,1-b]푸린-2-온(100mg, 0.26mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(11.2mg, 0.28mmol)을 가했다. 30분 후, 요오드화메틸(0.018mL, 0.28mmol)을 가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 빙냉 하에 물을 가하고, 에테르로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20-50% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(85mg) 및 실시예 363의 화합물(13mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(t, J=7.4Hz, 6H), 1.65-1.80(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.19-4.32(m, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 363; 4-에틸-1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-3,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피라졸로 [5,1-b]푸린-2-온(CRFA-344)
황색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.79(t, J=7.4Hz, 6H), 1.56(t, J=7.4Hz, 3H), 1.66-1.80(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.46(q, J=7.4Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 4.16-4.32(m, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 364; 3-벤질-1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[5,1-b]푸린-2-온
1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[5,1-b]푸린-2-온(230mg, 0.59mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(28mg, 0.71mmol)을 가했다. 30분 후, 브롬화벤질(0.079mL, 0.65mmol)을 가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 빙냉 하에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15-20% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(259mg)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(t, J=7.3Hz, 6H), 1.66-1.90(m, 2H), 2.02(s, 6H), 1.95-2.20(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.26-4.46(m, 1H), 5.26(s, 2H), 6.98(s, 2H), 7.14-7.46(m, 5H).
실시예 365; 6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온
에틸 7-클로로-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트(343mg, 0.922mmol)의 에탄올(10mL) 용액에 히드라진1수화물(5mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 그대로 감압 하에 농축했다. 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(296mg)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.03(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.09(s, 3H), 7.13(s, 2H).
실시예 366; 6-메시틸-4,7-디메틸-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘
6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온(60mg, 0.187mmol)의 옥시염화인(3mL) 용액에 N,N-디메틸아닐린을 1방울 가하고, 2시간 가열환류했다. 반응혼합물을 얼음에 가하고 잠시 교반 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 조화합물의 메탄올(3mL) 용액에, 포름산암모늄(70mg, 1.12mmol), 10% Pd-C(60mg)을 가하고, 1시간 가열환류했다. 반응혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하여, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(5.5mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
MS (ESI)m/z 306MH+
실시예 367; 6-메시틸-2, 4,7-트리메틸-2H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘
3-클로로-6-메시틸-2,4,7-트리메틸-2H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘(14mg, 0.04mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 포름산암모늄(15mg, 0.237mmol), 10% Pd-C(14mg)을 가하고, 1시간 가열환류했다. 반응혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하여, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(35% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(9mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.04(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.93(s, 3H), 7.01(s, 2H), 8.09(s, 1H).
실시예 368; 1,2-디(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온(CRFA-395)
6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온(346mg, 1.076mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 3-브로모펜탄(0.152mL, 1.184mmol), 탄산칼륨(744mg, 5.38mmol) 및 촉매량의 요오드화리튬을 가하고 100℃에서 3시간 교반했다. 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10-15% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(107mg)과 실시예 369의 화합물(49mg)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.70(t, J=7.3Hz, 6H), 1.00(t, J=7.5Hz, 6H), 1.62-1.90(m, 8H), 2.04(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.12(s, 3H), 4.40-4.52(m, 1H), 4.84-4.95(m, 1H), 6.99(s, 2H).
실시예 369; 2-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온(CRFA-396)
갈색 결정
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01(t, J=7.5Hz, 6H), 1.75-1.90(m, 4H), 2.00(s, 6H), 2.32(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.15(s, 3H), 4.81-4.89(m, 1H), 6.98(s, 2H), 8.69(s, 1H).
실시예 370; 4-에틸-2-(1-에틸프로필)-6-메시틸-3-메톡시-7-메틸-2H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘(CRFA-502)
2-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온(250mg, 0.639mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(31mg, 0.766mmol)을 가했다. 30분 후, 요오드화메틸(0.048mL, 0.766mmol)을 가하고, 동온에서 3시간 교반했다. 빙냉 하에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10-15% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(19mg)과 실시예 371의 화합물(30mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.71(t, J=7.3Hz, 6H), 1.56(t, J=7.5Hz, 3H), 1.62-1.94(m, 4H), 2.05(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.58(q, J=7.5Hz, 2H), 4.09(s, 3H), 4.41-4.52(m, 1H), 6.99(s, 2H).
실시예 371; 2-(1-에틸프로필)-4-이소프로필-6-메시틸-1,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온(CRFA-503)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(t, J=7.3Hz, 6H), 1.70(d, J=7.1Hz, 6H), 1.68-1.97(m, 4H), 2.05(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.34(s, 3H), 4.05-4.19(m, 1H), 4.65-4.78(m, 1H), 6.98(s, 2H).
실시예 372; 6-메시틸-4,7-디메틸-1-프로필-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-일 프로필에테르
6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온(350mg, 1.09mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 3-브로모프로판(0.109mL, 1.20mmol), 탄산칼륨(753mg, 5.45mmol) 및 촉매량의 요오드화리튬을 가하고 100℃에서 3시간 교반했다. 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(48mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.08(t, J=7.4Hz, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 1.94-2.10(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.65(s, 3H), 4.32(t, J=6.4Hz, 2H), 4.72(t, J=6.9Hz, 2H), 6.97(s, 2H).
실시예 373; 2-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2H-디피라졸로[1,5-a: 4,3-e]피리미딘
2-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-디피라졸로[1,5-a:4,3-e]피리미딘-3-온(222mg, 0.567mmol)의 아세토니트릴(10mL) 용액에 옥시염화인(1.06mL, 11.34mmol), N,N-디메틸아닐린(0.018mL, 0.142mmol), 메틸트리에틸암모 늄클로라이드(172mg, 1.134mmol)를 가하고, 6시간 가열환류했다. 반응혼합물을 얼음에 가하고 잠시 교반 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 얻어진 조화합물의 메탄올(5mL) 용액에, 포름산암모늄(215mg, 3.40mmol), 10% Pd-C(200mg)을 가하고, 1시간 가열환류했다. 반응혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하여, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(6.6mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.62(t, J=7.3Hz, 6H), 1.66-1.95(m, 4H), 1.97(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.06(s, 3H), 4.53-4.64(m, 1H), 6.94(s, 2H), 8.07(s, 1H).
실시예 374; 7-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라졸로[1,5-a]피롤로[3,4-e]피리미딘-6,8-디온
3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6,7-디카르복시산(780mg, 2.21mmol)의 초산(10mL) 용액에, 3-아미노펜탄(0.283mL, 2.43mmol)을 가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 물을 첨가하고 에테르로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(480mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.74-1.87(m, 2H), 1.96(s, 6H), 1.98-2.14(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.20(s, 3H), 4.08-4.18(m, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 375; 2-클로로-1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-1H-피라졸로 [5,1-b]푸린
1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[5,1-b]푸린-2-온(100mg, 0.225mmol)의 옥시염화인(10mL) 용액에 N,N-디메틸아닐린을 2방울 가하고, 7시간 가열환류했다. 반응혼합물을 얼음에 가하고 잠시 교반 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(76mg)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.76(t, J=7.4Hz, 6H), 1.75-1.89(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.09(s, 3H), 4.27-4.50(m, 1H), 6.99(s, 2H).
실시예 376; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-1H-피라졸로[5,1-b]푸린
2-클로로-1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,7-디메틸-1H-피라졸로[5,1-b]푸린(76mg, 0.185mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 포름산암모늄(70mg, 1.11mmol), 10% Pd- C(76mg)을 가하고, 1시간 가열환류했다. 반응혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하여, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(65% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(67mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.79(t, J=7.4Hz, 6H), 1.82-1.93(m, 4H), 2.03(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.15(s, 3H), 4.36-4.45(m, 1H), 7.00(s, 2H), 7.95(s, 1H).
실시예 377; 3-메시틸-2,5-디메틸-6,7-디하이드로퓨로[3,2-e]피라졸로[1,5-a]피리미딘
6-(2-하이드록시에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(500mg, 1.54mmol), 염화티오닐(0.26mL)의 벤젠(30mL) 용액을 2시간 가열환류했다. 실온까지 냉각 후, 석출한 결정을 여과 채취하여, 얻어진 결정의 2% 탄산나트륨 현탁액을 실온에서 2시간 교반했다. 결정을 여과 채취하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50-70% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(310mg)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.97(s, 6H), 2.13(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.98(t, J=6.4Hz, 2H), 3.73(t, J=6.4Hz, 2H), 6.89(s, 2H).
실시예 378; 3-메시틸-2,5,7-트리메틸-6,7-디하이드로퓨로[3,2-e]피라졸로 [1,5-a]피리미딘
실시예 377의 방법에 준하여, 6-(2-히드록시프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(300mg, 0.88mmol)로부터 표기 화합물(66mg)을 담황갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.58(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.99(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.75-2.80(m, 1H), 3.00-3.05(m, 1H), 4.00-4.05(m, 1H), 6.93(s, 2H).
실시예 379; 3-메시틸-2,5-디메틸-7-프로필-6,7-디하이드로퓨로[3,2-e]피라졸로[1,5-a]피리미딘
실시예 377의 방법에 준하여, 6-(2-하이드록시펜틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(1.00g, 2.72mmol)로부터 표기 화합물(90mg)을 연한 회갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.88(t, J=5.4Hz, 3H), 1.32-1.46(m, 1H), 1.50-1.61(m, 1H), 1.63-1.84(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.94(s, 3H), 1.97(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 4.29-4.38(m, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 380; 3-메시틸-2,5-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]티에노[3, 2-e]피리미딘
7-클로로-6-(2-클로로에틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(50 0mg, 1.38mmol), 티오우레아(105mg, 1.38mmol), 탄산나트륨(183mg, 1.73mmol)의 에탄올(10mL) 용액을 1시간 가열환류했다. 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하여 석출한 결정을 여과 채취했다. 결정을 물로 세정하여, 표기 화합물(436mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.44(t, J=8.0Hz, 2H), 3.68(t, J=8.0Hz, 2H), 6.96(s, 2H).
실시예 381; 3-메시틸-2,5-디메틸-7,8-디하이드로-6H-사이클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘
4-메시틸-3-메틸-1H-5-피라졸로아민(200mg, 0.93mmol), 2-아세틸사이클로펜타논(0.12mL, 0.10mmol)의 톨루엔(2mL) 용액을 7시간 가열환류했다. 반응혼합물을 감압 하에 농축했다. 생긴 결정을 초산에틸/헥산의 혼합용매로 세정하여, 표기 화합물(88mg)을 회백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.00(s, 6H), 2.28(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.34(tt, J=7.2Hz, 8.0Hz, 2H), 3.01(t, J=7.2Hz, 2H), 3.42(t, J=8.0Hz, 2H), 6.97(s, 2H).
MS (ESI)m/z 306MH+
실시예 382; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-8-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)에틸메틸에테르
7-클로로-6-(3-클로로헥실)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(170mg, 0.406mmol)을 2-메톡시에틸아민(2mL)에 용해하고, 1시간 가열환류했다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 담황색 유상물을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 요오드화나트륨(62mg, 0.416mmol), 탄산칼륨(172mg, 1.25mmol)을 가하고 150℃에서 2일간 교반했다. 냉각 후, 반응혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5-10% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(60mg, 0.143mmol)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 3H), 1.30-1.65(m, 4H), 1.90-1.96(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.50-2.68(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.65-3.85(m, 2H), 3.92-4.01(m, 1H), 4.35-4.45(m, 1H), 6.95(s, 2H).
MS (ESI)m/z 421MH+
실시예 382의 방법에 준하여, 실시예 383 내지 458의 표제 화합물을 합성했다.
실시예 383; 3-메시틸-2,5-디메틸-9-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.76-1.86(m, 2H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.66(t, J=6.2Hz, 2H), 3.38-3.42(m, 2H), 4.00-4.05(m, 2H), 6.94(s, 2H).
실시예 384; 9-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33-1.42(m, 2H), 1.72-1.80(m, 2H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.19(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.66(t, J=6.2Hz, 2H), 3.38-3.42(m, 2H), 4.00-4.05(m, 2H), 6.94(s, 2H).
실시예 385; 2-(3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)에틸메틸에테르
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.95-2.02(m, 2H), 2.00(s, 6H), 2.19(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.66(t, J=6.2Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.48-3.52(m, 2H), 3.81(t, J=6.2Hz, 2H), 4.21(t, J=6.2Hz, 2H), 6.95(s, 2H).
실시예 386; 9-(sec-부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.28(d, J=6.8Hz, 3H), 1.56-1.84(m, 2H), 1.90-2.06(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.19(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.63-2.69(m, 2H), 3.26-3.40(m, 2H), 5.86-5.94(m, 1H), 6.95(s, 2H).
실시예 387; 9-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.34(t, J=6.8Hz, 3H), 1.95-2.02(m, 2H), 2.00(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.66(t, J=6.4Hz, 2H), 3.36-3.40(m, 2H), 4.03(q, J=6.8Hz, 2H), 6.94(s, 2H).
실시예 388; 9-이소프로필-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 1.94-2.02(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.66(t, J=6.2Hz, 2H), 3.33-3.37(m, 2H), 5.89-5.96(m, 1H), 6.94(s, 2H).
실시예 389; 3-메시틸-2,5-디메틸-8,9-디프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=6.8Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35-1.50(m, 2H), 1.53-1.72(m, 3H), 1.82-2.00(m, 3H), 2.03(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.52-2.68(m, 2H), 3.34-3.40(m, 1H), 3.78-3.86(m, 1H), 3.98-4.04(m, 1H), 6.94(s, 2H).
실시예 390; 9-벤질-3-메시틸-2,5-디메틸-8-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.78(t, J=6.8Hz, 3H), 1.18-1.34(m, 4H), 1.47-1.54(m, 1H), 1.60-1.72(m, 2H), 1.77-1.85(m, 1H), 2.05(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.54-2.60(m, 2H), 3.34-3.40(m, 1H), 5.15-5.20(m, 1H), 5.34-5.44(m, 1H), 6.94(s, 2H), 7.28-7.38(m, 3H), 7.43-7.47(m, 2H).
실시예 391; 9-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-8-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35-1.50(m, 2H), 1.55-1.70(m, 2H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.52-2.68(m, 2H), 3.32-3.40(m, 1H), 3.90-4.10(m, 2H), 6.94(s, 2H).
실시예 392; 9-(사이클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.25-0.30(m, 1H), 0.47-0.52(m, 1H), 0.85-0.90(m, 2H), 1.15-1.30(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.01-2.08(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.67(t, J=6.0Hz, 2H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.97- 4.03(m, 2H), 6.94(s, 2H).
실시예 393; 3-메시틸-2,5,9-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.98-2.05(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.67(t, J=6.0Hz, 2H), 3.35-3.39(m, 2H), 3.62(s, 3H), 6.96(s, 2H).
실시예 394; 2-(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)에틸메틸에테르
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00(t, J=7.6Hz, 3H), 1.37-1.45(m, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.50-2.68(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.38-3.50(m, 1H), 3.70-3.85(m, 2H), 3.90-4.03(m, 1H), 4.40-4.50(m, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 395; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.01(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.80-2.05(m, 3H), 2.03(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.50-2.68(m, 2H), 3.25-3.32(m, 1H), 3.80-3.88(m, 1H), 4.00-4.12(m, 1H), 6.96(s, 2H).
실시예 396; 8,9-디에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00(t, J=7.2Hz, 3H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38-1.48(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 1.95-2.02(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.50-2.68(m, 2H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.90-4.08(m, 2H), 6.95(s, 2H).
실시예 397; 9-(사이클로프로필메틸)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.12-0.15(m, 1H), 0.38-0.46(m, 2H), 0.48-0.56(m, 1H), 1.02(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14-1.23(m, 1H), 1.23-1.28(m, 1H), 1.38-1.48(m, 1H), 1.63-1.73(m, 1H), 1.96-2.03(m, 1H), 2.02(s, 6H), 2.20(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.52-2.70(m, 2H), 3.41-3.48(m, 1H), 3.83(dd, J=6.2, 14.4Hz, 1H), 4.22(dd, J=7.7, 14.4Hz, 1H), 6.95(s, 2H).
실시예 398; 3-메시틸-9-(2-메톡시에틸)-8-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-6,7,8,9 -테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.88-2.00(m, 1H), 2.01(s, 3H), 2.02(s, 3H), 2.12-2.22(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.50-2.73(m, 2H), 3.28-3.38(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.68-3.76(m, 1H), 3.77-3.86(m, 2H), 4.06-4.13(m, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 6.95(s, 2H).
실시예 399; 3-메시틸-2,5,8-트리메틸-9-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 377MH+
실시예 400; 9-부틸-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 391MH+
실시예 401; 2-(3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)에틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 393MH+
실시예 402; 3-(3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)프로필메틸에테르
MS (ESI)m/z 407MH+
실시예 403; 9-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 421MH+
실시예 404; 9-이소펜틸-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 405; 3-메시틸-2,5,8-트리메틸-9-(1-페닐에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 439MH+
실시예 406; 3-(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)프로필메틸에테르
MS (ESI)m/z 421MH+
실시예 407; 2-(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)에틸이소프로필에테르
MS (ESI)m/z 435MH+
실시예 408; 8-에틸-9-이소펜틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 409; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-(1-페닐에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 453MH+
실시예 410; 9-(1-벤질프로필)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라 하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 481MH+
실시예 411; 3-메시틸-8-(메톡시메틸)-9-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸-6,7, 8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 437MH+
실시예 412; 9-(2-이소프로폭시에틸)-3-메시틸-8-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 451MH+
실시예 413; (9-이소펜틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 435MH+
실시예 414; 9-에틸-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 363MH+
실시예 415; (3-메시틸-2,5-디메틸-9-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 407MH+
실시예 416; (9-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로 [1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-8-일)메틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 393MH+
실시예 417; 9-부틸-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 418; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 419; 8-에틸-9-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 420; 2-(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)에틸 프로필 에테르
MS (ESI)m/z 435MH+
실시예 421; 9-(사이클로헥실메틸)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 445MH+
실시예 422; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-(2-페닐프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 467MH+
실시예 423; 9-(1-에틸프로필)-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 405MH+
실시예 424; 8-에틸-9-(2-에틸부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 433MH+
실시예 425; 9-(3,3-디메틸부틸)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 433MH+
실시예 426; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-(테트라하이드로-2-푸라닐메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 433MH+
실시예 427; 4-[2-(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라 졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)에틸]모르포린
MS (ESI)m/z 462MH+
실시예 428; 2-[(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)메틸]페닐메틸에테르
MS (ESI)m/z 469MH+
실시예 429; 3-[(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)메틸]페닐메틸에테르
MS (ESI)m/z 469MH+
실시예 430; 4-[(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)메틸]페닐메틸에테르
MS (ESI)m/z 469MH+
실시예 431; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7, 8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 431MH+
실시예 432; 9-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 421MH+
실시예 433; 9-(2-에틸부틸)-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 434; 3-메시틸-2,5,8-트리메틸-9-(테트라하이드로-2-푸라닐메틸)-6, 7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 435; 9-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-8-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-6,7,8, 9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 451MH+
실시예 436; [9-(2-에틸부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-8-일]메틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 449MH+
실시예 437; [3-메시틸-2,5-디메틸-9-(테트라하이드로-2-푸라닐메틸)-6,7,8, 9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-8-일]메틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 449MH+
실시예 438; 9-(사이클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 389MH+
실시예 439; 9-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 407MH+
실시예 440; 9-(2-에톡시에틸)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 421MH+
실시예 441; 9-(2-에톡시에틸)-3-메시틸-8-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-6,7,8,9 -테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 437MH+
실시예 442; 9-(3-에톡시프로필)-3-메시틸-2,5,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 421MH+
실시예 443; 9-(3-에톡시프로필)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 435MH+
실시예 444; 9-(3-에톡시프로필)-3-메시틸-8-(메톡시메틸)-2,5-디메틸-6,7, 8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 451MH+
실시예 445; [9-(사이클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-8-일]메틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 446; 4-[(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)메틸]-1-벤젠술폰아미드
MS (ESI)m/z 518MH+
실시예 447; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 507MH+
실시예 448; 9-(4-클로로벤질)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 473MH+
실시예 449; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-6, 7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 507MH+
실시예 450; 9-(3-클로로벤질)-8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 473MH+
실시예 451; 8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-9-(3-메틸벤질)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 453MH+
실시예 452; 3-[(8-에틸-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일)메틸]페닐 트리플루오로메틸 에테르
MS (ESI)m/z 523MH+
실시예 453; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-8-에틸-9-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 470M+
실시예 454; 3-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-9-(사이클로프로필메틸)-8-에틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 466M+
실시예 455; 8-에틸-3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-9-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 423MH+
실시예 456; 8-에틸-3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-9-(사이클로프로필메틸)-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 419MH+
실시예 457; 2-[8-(사이클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘-9-일]에틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 433MH+
실시예 458; 8,9-디(사이클로프로필메틸)-3-메시틸-2,5-디메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,2-e]피리미딘
MS (ESI)m/z 429MH+
실시예 459; 10-부틸-3-메시틸-2,5-디메틸-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-피라졸로[5',1': 2,3]피리미도[4,5-b]아제핀
N-부틸-N-(6-(4-클로로부틸)-3-메시틸-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아민(65mg, 0.15mmol)의 1-메틸2-피페리돈(2mL) 용액에 요오드화나트륨(촉매량), 탄산칼륨(65mg, 0.47mmol)을 가하고, 150℃에서 4시간 교반했다. 반응 후 물로써 처리 후, 초산에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(18mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26-1.36(m, 2H), 1.65-1.74(m, 2H), 1.76-1.90(m, 4H), 1.95(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.75(t, J=5.6Hz, 2H), 3.49(t, J=6.0Hz, 2H), 3.69(t, J=8.0Hz, 2H), 6.87(s, 2H).
실시예 460; 1-(1-에틸프로필)-4,8-디메틸-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,3, 6-테트라하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘
4-클로로-5-(2-클로로에틸)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(185mg, 0.437mmol)을 3-아미노펜탄(6mL)에 용해하고, p-톨루엔설폰산(185mg, 1.074mmol)을 가하고 200℃에서 6시간 봉관했다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(145mg, 0.331mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(t, J=7.6Hz, 6H), 1.60-1.75(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.04(t, J=8.8Hz, 2H), 3.60(t, J=8.8Hz, 2H), 4.20-4.30(m, 1H), 7.47(s, 2H).
실시예 461; 1-(1-에틸프로필)-4,8-디메틸-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,6-디하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘
1-(1-에틸프로필)-4,8-디메틸-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘(70mg, 0.160mmol)을 톨루엔(7mL)에 용해하고, 이산화망간(700mg)을 가하고 40℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하여 초산에틸로 세정했다. 여과액을 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(48mg, 0.110mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.85-2.05(m, 4H), 2.73(s, 3H), 2.92(s, 3H), 4.88-4.95(m, 1H), 6.78(bs, 1H), 7.10(d, J=5.0Hz, 1H), 7.52(s, 2H).
실시예 462; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,8-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2,6-디메틸이미다조[1,5-a]피리미딘(139mg, 0.38mmol)의 3-아미노펜탄(10mL) 용액을 5일간 가열환류했다. 감압 하에 농축하여, 잔사를 드라이팩 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(25-40% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(69mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=7.6Hz, 6H), 1.50-1.68(m, 4H), 2.10(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 3.58-3.66(m, 1H), 3.64(t, J=7.2Hz, 2H), 6.90(s, 2H).
실시예 463; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,8-디메틸-1H-이미다조[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘
1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4,8-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피롤로[3,2-e]피리미딘(58mg, 0.15mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 이산화망간(67mg, 0.77mmol)을 가하고 3일간 가열환류했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(22mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(t, J=7.6Hz, 6H), 1.83-2.06(m, 4H), 2.12(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.55(s, 3H), 3.11(s, 3H), 4.85-4.94(m, 1H), 6.64(d, J=3.6Hz, 1H), 6.84(d, J=3.6Hz, 1H), 6.92(s, 2H).
실시예 464; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린
1-(1-에틸프로필)-6-요오도-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(200mg, 0.526mmol), 메시틸붕산(95mg, 0.579mmol), 수산화바륨 8수화물(249mg, 0.782mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(12mg, 0.01mmol)을 디메톡시에탄(6mL)과 물(1mL)의 혼합물에 현탁하여 질소 분위기 하에 80℃에서 2일간 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하고 표기 화합물(28mg, 0.08mmol)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.98(t, J=7.6Hz, 6H), 1.66-1.76(m, 4H), 1.85(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.09(t, J=9.6Hz, 3H), 3.75(t, J=9.6Hz, 3H), 4.40-4.50(m, 1H), 6.91(s, 2H), 7.19(dd, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=6.8, 8.4Hz, 1H), 8.16(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H).
실시예 465; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1-(1-에틸프로필)-6-요오드-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(170mg, 0.45 mmol), 메시틸붕산(82mg, 0.50mmol), 수산화바륨 8수화물(213mg, 0.68mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(26mg, 0.02mmol)을 1,2-디메톡시에탄(6mL)과 물(1mL)의 혼합물에 현탁하여 질소 분위기 하, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5% 초산에틸/헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(11mg, 0.03mmol)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.6Hz, 6H), 1.92(s, 6H), 2.00-2.13(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.71(br s, 3H), 5.05-5.14(m, 1H), 6.75(d, J=2.8Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.28(d, J=2.8Hz, 1H), 7.33(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52(t, J=7.6Hz, 1H), 8.34(d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 466; 6-(2,4-디클로로페닐)-1-(1-에틸프로필)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85-0.97(m, 6H), 2.00-2.13(m, 4H), 2.72(s, 3H), 5.04-5.12(m, 1H), 6.75(d, J=3.2Hz, 1H), 7.28(d, J=3.2Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=2.0Hz, 1H), 7.53(t, J=7.6Hz, 1H), 8.41(d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 467; 1-(1-에틸프로필)-6-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(t, J=7.6Hz, 6H), 1.93(s, 6H), 1.98-2.13(m, 4H), 2.70(s, 3H), 3.87(s, 3H), 5.05-5.14(m, 1H), 6.73(s, 2H), 6.74(d, J=3.2Hz, 1H), 7.28(d, J=3.2Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.51(t, J=8.0Hz, 1H), 8.34(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 468; 2-[6-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일]부틸메틸에테르
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92-1.00(m, 3H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.15-2.26(m, 1H), 2.72(s, 3H), 3.37(br s, 3H), 3.78-3.83(m, 1H), 3.86-3.93(m, 1H), 5.20-5.38(m, 1H), 6.75(d, J=3.2Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.36(d, J=3.2Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=2.0Hz, 1H), 7.54(t, J=7.6Hz, 1H), 8.37(d, J=7.6Hz, 1H).
실시예 469; 6-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1-[1-(메톡시메틸)프로필]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.99(t, J=7.6Hz, 3H), 1.92(s, 3H), 1.94(s, 3H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.17-2.26(m, 1H), 2.69(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.81(dd, J=4.5, 10.5Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.93(dd, J=4.5, 10.5Hz, 1H), 5.22-5.30(m, 1H), 6.73(s, 2H), 6.74(d, J=3.2Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(d, J=3.2Hz, 1H), 7.52(t, J=8.0Hz, 1H), 8.30(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 470; 2-(6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)부틸메틸에테르
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.99(t, J=7.2Hz, 3H), 1.90(s, 3H), 1.92(s, 3H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.17-2.26(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.81(dd, J=4.5, 10.5Hz, 1H), 3.93(dd, J=4.5, 10.5Hz, 1H), 5.22-5.30(m, 1H), 6.74(d, J=3.2Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(d, J=3.2Hz, 1H), 7.52(t, J=8.0Hz, 1H), 8.30(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 471; 6-메시틸-1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-메틸-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.90(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.70(br s, 3H), 3.43(s, 6H), 3.92-4.02(m, 4H), 5.45-5.50(m, 1H), 6.72(d, J=3.2Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(d, J=3.2Hz, 1H), 7.54(t, J=8.0Hz, 1H), 8.29(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 472; 1-(2-에톡시에틸)-6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.19(t, J=7.2Hz, 3H), 1.91(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.51(q, J=7.2Hz, 2H), 3.98(t, J=6.0Hz, 2H), 4.77(t, J=6.0Hz, 2H), 6.68(d, J=3.2Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.18(d, J=3.2Hz, 1H), 7.35(dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 7.54(dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 8.22(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H).
실시예 473; 6-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.92(s, 6H), 2.70(s, 3H), 3.43(s, 6H), 3.87(s, 3H), 3.94-4.04(m, 4H), 5.44-5.50(m, 1H), 6.72(d, J=3.2Hz, 1H), 6.73(s, 2H), 7.34(dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 7.46(d, J=3.2Hz, 1H), 7.53(dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 8.28(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H).
실시예 474; 1-(2-에톡시에틸)-6-메시틸-4-메틸-2-프로필-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.11(t, J=7.2Hz, 3H), 1.20(t, J=7.2Hz, 3H), 1.78-1.90(m, 2H), 1.90(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.85(t, J=7.6Hz, 2H), 3.51(q, J=7.2Hz, 2H), 3.93(t, J=6.8Hz, 2H), 4.73(t, J=6.8Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 7.00(s, 2H), 7.31(dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 7.53(dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 8.22(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H).
실시예 475; 3-(6-메시틸-4-메틸-2-프로필-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-일)프로필메틸에테르
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.11(t, J=7.6Hz, 3H), 1.78-1.90(m, 2H), 1.90(s, 6H), 2.18-2.32(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.68-2.76(m, 2H), 2.82(t, J=7.6Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 3.45(t, J=5.6Hz, 2H), 4.66(t, J=7.6Hz, 2H), 6.50(s, 1H), 7.00(s, 2H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.56(t, J=8.0Hz, 1H), 8.34(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 476; 1-(2-이소프로폭시에틸)-6-메시틸-4-메틸-2-프로필-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.11(t, J=7.6Hz, 3H), 1.14(d, J=4.8Hz, 6H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.91(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.85(t, J=7.6Hz, 2H), 3.52-3.60(m, 1H), 3.91(t, J=6.8Hz, 2H), 4.70(t, J=6.8Hz, 2H), 6.46(s, 1H), 7.00(s, 2H), 7.31(dd, J=1.6, 7.2Hz, 1H), 7.53(dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 8.22(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H).
실시예 477; N-(5-1-[1-(메톡시메틸)프로필]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 -6-일4-메틸-2-피리딜)-N,N-디메틸아민
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92-1.02(m, 3H), 2.00-2.13(m, 3H), 2.14-2.25(m, 1H), 2.74(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.33-3.40(m, 3H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.87-3.95(m, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 6.51(s, 1H), 6.74(d, J=3.2Hz, 1H), 7.35(d, J=3.2Hz, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(t, J=8.0Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.32(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 478; N-5-[1-(1-에틸프로필)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-6-일]-4-메틸-2-피리딜-N,N-디메틸아민
MS (ESI)m/z 386M+
실시예 479; 6-(2,4-디메톡시페닐)-1-(1-에틸프로필)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 388M+
실시예 480; 6-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-1-(1-에틸프로필)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 402M+
실시예 481; 6-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-1-(1-에틸프로필)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 402M+
실시예 482; 1-(1-에틸프로필)-4-메틸-6-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 418M+
실시예 483; 6-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(1-에틸프로필)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 430M+
실시예 484; 6-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-1-[1-(메톡시메틸)프로필]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 402M+
실시예 485; 6-(2,4-디메톡시페닐)-1-[1-(메톡시메틸)프로필]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 404M+
실시예 486; 2-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1H-피롤로[3, 2-c]퀴놀린-1-일부틸메틸에테르
MS (ESI)m/z 446M+
실시예 487; 1-(1-에틸프로필)-6-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 387MH+
실시예 488; 6-메시틸-4-메틸-1-(1-프로필부틸)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 399MH+
실시예 489; 6-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-1-[1-(메톡시메틸)프로필]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 418M+
실시예 490; 6-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-1-[1-(메톡시메틸)프로필]-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 418M+
실시예 491; 1-[1-(메톡시메틸)프로필]-4-메틸-6-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 434M+
실시예 492; 1-(1-에틸부틸)-6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 384M+
실시예 493; 6-(2-브로모-4-이소프로필페닐)-1-(1-에틸프로필)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
MS (ESI)m/z 448M+
실시예 494; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로 [3,2-c][1,7]나프틸리딘
4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸[1,7]나프틸리딘(100mg,0.28mmol)의 3-아미노펜탄(5.0mL) 용액을 봉관 중 200℃에서 6시간 교반했다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30-50% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(104mg)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00(t, J=7.2Hz, 6H), 1.60-1.80(m, 4H), 1.91(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.09(t, J=5.6Hz, 2H), 3.72(t, J=5.6Hz, 2H), 4.24-4.32(m, 1H), 6.94(s, 2H), 7.80(d, J=6.0Hz, 1H), 8.39(d, J=6.0Hz, 1H).
실시예 495; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,7]나프틸리딘
1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c][1,7]나프틸리딘(93mg, 0.25mmol)의 톨루엔(9.0mL), 염화메틸렌(3.0mL) 용액에 활성화된 이산화망간(108mg, 1.25mmol)을 가하고 2일간 가열환류했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(55mg)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.6Hz, 6H), 1.92(s, 6H), 1.98-2.15(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.74(s, 3H), 5.01-5.10(m, 1H), 6.81(d, J=3.2Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 7.40(d, J=3.2Hz, 1H), 8.10(d, J=6.0Hz, 1H), 8.64(d, J=6.0Hz, 1H).
실시예 496; 2-(6-메시틸-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c][1,7]나프틸리딘-1-일)부틸메틸에테르
실시예 494의 방법에 준하여, 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸 [1,7]나프틸리딘(100mg, 0.28mmol)으로부터 표기 화합물(34mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.65-1.85(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.92(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.12(t, J=9.6Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.57(dd, J=10.0Hz, 4.8Hz, 1H), 3.66(dd, J=10.0Hz, 7.2Hz, 1H), 3.83(t, J=9.6Hz, 2H), 4.51-4.60(m, 1H), 6.94(s, 2H), 7.83(d, J=6.0Hz, 1H), 8.42(d, J=6.0Hz, 1H).
실시예 497; 2-(6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,7]나프틸리딘-1-일)부틸메틸에테르
실시예 495의 방법에 준하여, 2-(6-메시틸-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로 [3,2-c][1,7]나프틸리딘-1-일)부틸메틸에테르(30mg, 0.08mmol)로부터 표기 화합물(24mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.99(t, J=7.6Hz, 3H), 1.91(s, 3H), 1.92(s, 3H), 2.03-2.28(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.83(dd, J=10.0Hz, 4.8Hz, 1H), 3.91(dd, J=10.0Hz, 6.0Hz, 1H), 5.18-5.27(m, 1H), 6.81(d, J=3.2Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 7.50(d, J=3.2Hz, 1H), 8.10(d, J=6.0Hz, 1H), 8.65(d, J=6.0Hz, 1H).
실시예 498; 6-메시틸-1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-메틸-1H-피롤로 [3,2-c][1,7]나프틸리딘
실시예 494 및 495의 방법에 준하여, 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸[1,7]나프틸리딘(180mg, 0.50mmol)으로부터 표기 화합물(59mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.91(s, 6H), 2.37(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.43(s, 6H), 3.92-4.02(m, 4H), 5.39-5.45(m, 1H), 6.80(d, J=3.2Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 7.62(d, J=3.2Hz, 1H), 8.11(d, J=6.0Hz, 1H), 8.66(d, J=6.0Hz, 1H).
실시예 499; 1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,5]나프틸리딘
1-(1-에틸프로필)-6-메시틸-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c][1,5]나프틸리딘(40mg, 0.11mmol)의 톨루엔(4.0mL) 용액에 활성화된 이산화망간(47mg, 0.54mmol)을 가하고 1일간 가열환류했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(32mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.86(t, J=7.2Hz, 6H), 1.86-2.10(m, 4H), 1.93(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.74(s, 3H), 6.71-6.62(m, 1H), 6.76(d, J=3.2Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.25(d, J=4.8Hz, 1H), 7.36(d, J=3.2Hz, 1H), 8.77(d, J=4.8Hz, 1H).
실시예 500; 2-(6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,5]나프틸리딘-1-일)부틸메틸에테르
4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸[1,5]나프틸리딘(200mg, 0.557 mmol)의 2-아미노-1-메톡시부탄(2.0mL) 용액을 봉관 중 200℃에서 4시간 교반했다. 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30-50% 초산에틸/헥산)로 정제했다. 얻어진 생성물(130mg, 0.33mmol)의 톨루엔(20mL) 용액에 활성화된 이산화망간(290mg, 3.34mmol)을 가하고 1일간 가열환류했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(108mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(t, J=7.2Hz, 3H), 1.91(s, 3H), 1.94(s, 3H), 1.96-2.18(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.76-3.94(m, 2H), 6.75(d, J=2.4Hz, 1H), 6.75-6.86(m, 1H), 7.00(s, 2H), 7.25(d, J=4.8Hz, 1H), 7.48(d, J=2.4Hz, 1H), 8.77(d, J=4.8Hz, 1H).
실시예 501; 6-메시틸-1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-메틸-1H-피롤로 [3,2-c][1,5]나프틸리딘
실시예 500의 방법에 준하여, 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸 [1,5]나프틸리딘(200mg, 0.56mmol)로부터 표기 화합물(115mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.92(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.41(s, 6H), 3.90-4.06(m, 4H), 6.73(d, J=3.6Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.02-7.12(m, 1H), 7.26(d, J=4.4Hz, 1H), 7.57(d, J=3.6Hz, 1H), 8.77(d, J=4.4Hz, 1H).
실시예 502; 6-메시틸-4-메틸-1-(1-메틸프로필)-1H-피롤로[3,2-c][1,5]나프틸리딘 염산염
실시예 500의 방법에 준하여, 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸 [1,5]나프틸리딘(200mg, 0.56mmol)로부터 표기 화합물(107mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(t, J=7.2Hz, 3H), 1.22-1.44(m, 2H), 1.60(d, J=6.8Hz, 3H), 1.96-2.18(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.95(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.73(s, 3H), 6.64-6.76(m, 1H), 6.74(d, J=3.2Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.26(d, J=4.4Hz, 1H), 7.41(d, J=3.2Hz, 1H), 8.79(d, J=4.4Hz, 1H).
실시예 503; 2-(6-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c][1,5]나프틸리딘-1-일)프로필메틸에테르 염산염
실시예 500의 방법에 준하여, 4-클로로-3-(2-클로로에틸)-8-메시틸-2-메틸 [1,5]나프틸리딘(200mg, 0.56mmol)로부터 표기 화합물(83mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.68(d, J=7.2Hz, 3H), 1.91(s, 3H), 1.93(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.78(dd, J=10Hz, 4.8Hz, 1H), 3.89(dd, J=10Hz, 5.6Hz, 1H), 6.74(d, J=3.2Hz, 1H), 6.78-6.90(m, 1H), 7.00(s, 2H), 7.26(d, J=4.4Hz, 1H), 7.50(d, J=3.2Hz, 1H), 8.78(d, J=4.4Hz, 1H).
실시예 504; 1-(1-에틸프로필)-7-메시틸-4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
4-클로로-3-(2-클로로에틸)-7-메시틸-2,8-디메틸퀴놀린(200mg, 0.54mmol)의 3-아미노펜탄(6.0mL) 용액을 봉관 중 200℃에서 8시간 교반했다. 감압 하에 농축하고, 잔사의 톨루엔(9.0mL) 용액에 활성화된 이산화망간(101mg, 1.16mmol)을 가하고 2일간 교반했다. 셀라이트 여과하여, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(12mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(t, J=7.6Hz, 6H), 1.95(s, 6H), 1.96-2.12(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.90(s, 3H), 5.06-5.14(m, 1H), 6.79(d, J=3.2Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(d, J=3.2Hz, 1H), 8.23(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 505; 1-(1-에틸프로필)-7-메시틸-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린
1-(1-에틸프로필)-7-요오드-4-메시틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(32mg, 0.09 mmol), 메실보론산(17mg, 0.10mmol), Pd(PPh3)4(5mg, 4.23×10-3mmol), 수산화바륨 8수화물(40mg, 0.13mmol)의 2,2-디메톡시에탄(6.0mL), 물(1.0mL) 용액을 80℃에서 1일간 교반했다. 셀라이트 여과하고 여과액을 초산에틸로 희석하고 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기 화합물(17mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.92(t, J=7.2Hz, 6H), 1.96-2.14(m, 4H), 2.06(s, 6H), 2.36(s, 3H), 2.90(s, 3H), 5.05-5.14(m, 1H), 6.81(d, J=3.2Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.29(d, J=3.2Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.36(d, J=8.0Hz, 1H).
시험예
본 발명 화합물에 대해, 코르티코트로핀(corticotrophin) 방출 호르몬 수용체(CRFR)에의 결합능 및 아데닐산 사이클라아제 활성 억제능을 평가했다. 각각의 시험 방법과 그 결과는 이하과 같다.
시험예 1
CRFR 결합 실험
(1) CRFR 발현세포의 제작: CRFR 결합 실험의 실험 재료에는 인간 CRFR1을 고발현한 세포의 막 분획(membrane fraction)을 이용했다. CRFR 발현세포는 아래와 같이 제작했다. cDNA 라이브러리로서 인간의 뇌(human brain)(QuickCloneTM, Clontech사)를 이용하여 CRFR1의 전장(全長)유전자를 PCR 법에 의해 얻었다. 얻어진 DNA 단편을 클로닝벡터에 삽입하여, 염기배열을 확인했다. 바른 염기배열을 갖는 cDNA를 발현벡터(pcDNA3.1TM, Invirogen사)에 연결하여 바꾸었다. CRFR1 발현벡터를 HEK293 세포에 유전자를 도입하고, G418(1mg/ml)을 포함한 세포 배양액 속에서 증식하고 있었던 내성세포를 한계 희석법에 의해 클론화했다. 클론 세포로부터 이하의 실험에서 제시하는 방법으로 나타내는 결합 실험에 의해, 단위 단백량당의 막 분획과 sauvagine과의 결합능이 높은 클론을 최종적으로 선택하여 실험에 이용했다.
(2) 막 분획의 조제: CRFR1을 유전자 도입한 G418 내성세포를 모아, sonicate buffer(D-PBS-10mM MgCl2, 2mM EGTA)로 초음파 발생기에 의해 세포파쇄를 행했다. 초음파 파쇄 후의 현탁액을 원심분리하고(46,000×g, 10분간), 그 침전물을 다시 sonicate buffer로 재현탁하여 동일 조작을 반복했다. 최종적으로, 침전물은 binding buffer(D-PBS-10mM MgCl2, 2mM EGTA, 1.5% BSA, 0.15mM bacitracin, 1×protease inhibitor cocktail, COMPLETETM, Boehringer사)로 현탁하고 단백질 농도를 1.6mg/ml로 조제하여, 막 분획으로서 사용했다.
(3) 결합 실험: Sauvagine과의 결합 실험은 96웰 플레이트를 사용하고 SPATM(Amersham pharmacia사)를 이용하여 행했다. 실험은 SPA beads 사용설명서에 따랐다. 막 분획 단백 40mg, beads 0.5mg과 40pM의 125I-sauvagine(Amersham pharmacia사)를 피검 화합물 존재 하에 2시간 실온에서 방치하여, 원심(1,000×g, 5분간) 후에 각 웰의 방사활성을 TopCountTM(Packard사)로 측정했다.
(4) 결합능의 산출: 1,000배 과잉량의 비방사 sauvagine를 가한 경우의 방사활성을 비특이적인 결합으로서 각각의 값으로부터 차감, 피검물질을 가하지 않은 방사활성을 100%(control)로 하여, 각 값을 %(control에 대한 %)로 나타내었다. 피검물질의 농도를 횡축에, %(control에 대한 %)를 종축에 플롯한 그래프로부터 %(control에 대한 %)로 50%를 나타내는 농도를 구하여 IC50 값으로서 산출했다(표 1).
시험예 2
AtT-20 세포를 이용한 아데닐산 사이클라아제 활성 측정 실험
(1)시험조작: AtT-20 세포는, 마우스의 뇌하수체종양 유래의 세포주이며, 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRF)에 응답하여 세포내 아데닐산 사이클라아제계가 활성화하여 환형 AMP(cAMP)을 산생하여, 부신피질 호르몬(ACTH)을 방출하는 것이 알려져 있다(Biochem. Biophys. Res. Com. 106. 1364-1371, 1982). 본 시험에서는, 상기 세포(1×105)를 D-MEM 배지(0.1% FBS)에 현탁하고, 96웰 플레이트에 시딩(seeding)하고, 포스포디에스테라아제 저해제(IBMX, Calbiochem사)를 최종 1mM의 농도로 첨가하여 30분간 37℃에서 배양했다. 피검화합물의 희석액과 CRF(30nM)를 가하고 10분간 다시 37℃에서 배양한 후에, 원심(500×g, 5분간)에 의해 세포를 모으고, lysis buffer(Amersham pharmacia사)로써 세포를 용해하고, ELISA 법을 이용하여 세포내 cAMP의 산생량을 정량했다. ELISA에는 cAMP EIA 시스템(BIOTRAKTM Amersham pharmacia사)를 이용했다.
(2) 아데닐산 사이클라아제 활성저해능의 산출: 얻어진 데이터의 처리는 아래와 같이 행했다. 30nM의 CRF를 첨가한 세포의 cAMP 양을 100%(control)로 하여, 각 시료의 값을 %(control에 대한 %)로 나타내었다. 피검물질의 농도를 횡축에, %(control에 대한 %)를 종축에 플롯한 그래프로부터 %(control에 대한 %)로 50%를 나타내는 농도를 구하여 IC50 값으로서 산출하였다(표 2).
[표 1]
Figure 112002016846618-pct00058
[표 2]
Figure 112002016846618-pct00059
본 발명 화합물은, CRFR에 대하여 우수한 결합능을 가지고, CRF에 의한 아데닐산 사이클라아제 활성을 유의적으로 억제했다.
본 발명에 의해, CRF 수용체 길항작용을 가지는 신규한 화합물, 그 약리학적 으로 허용되는 염 및 그들의 수화물을 제공할 수 있었다. 본 발명에 따른 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물은, CRF 수용체에 대하여 우수한 길항작용을 가지고, 저독성이고 또한 안전성이 높으며, 의약으로서의 유용성도 높다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 등은, CRF 및/또는 그 수용체가 관여하는 질환의 치료ㆍ예방에 유용하며, 특히, 우울증, 억울증상(대우울증, 단발성 우울증, 재발성 우울증, 우울증에 의한 유아학대, 산후 우울증 등), 조병, 불안증, 전반성 불안장애, 패닉장애, 공포증, 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 자폐증, 감정장애, 정서장애, 쌍극성 장애, 순환성격, 분열병, 소화성 궤양,과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 클론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색, 스트레스에 따르는 위장기능 이상, 신경성 구토 등의 치료ㆍ예방제로서 유용하다.

Claims (43)

  1. 식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006071475745-pct00080
    〔식에서, R2는
    수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, C3-8사이클로알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C3-8사이클로알킬C1-6알킬기 또는 C1-6알킬-아릴기를 나타내고,
    R3은
    (i) 수소원자,
    (ii) 식 -COR4(식에서, R4는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄),
    (iii) -S(O)nR5(식에서, R5는 C1-6알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄),
    (iv) 하기 A군에 제시된 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-10알킬기,
    (v) 하기 A군에 제시된 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알케닐기,
    (vi) 하기 A군에 제시된 기로 치환되어 있을 수도 있는 C2-10알키닐기,
    (vii) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는
    (viii) 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환이 축합되어 있을 수도 있고 C1-4알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8사이클로알킬기를 나타냄),
    부분구조
    Figure 112006071475745-pct00061
    는 단결합 또는 이중결합을 나타내고;
    상기 정의에서의 A군이란,
    (1) 할로겐원자,
    (2) 수산기,
    (3) 니트로기,
    (4) 시아노기,
    (5) 카르복시기,
    (6) C1-6알킬옥시카르보닐기, 및
    (7) 식 -S(O)rR15(식에서, r은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고; R15는
    (i) 수소원자,
    (ii) C1-6알킬기,
    (iii) 식 -NR16R17(식에서, R16 및 R17은 동일 또는 상이하고 수소원자, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C1-4알킬아실기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 또는 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄)로 표기되는 기,
    (iv) 치환되어 있을 수도 있는 아릴C1-4알킬기,
    (v) 치환되어 있을 수도 있는 아릴기,
    (vi) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴C1-4알킬기 또는
    (vii) 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 나타냄)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 군을 의미하고;
    M'는 수소원자, 할로겐원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고;
    R7'는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고;
    W'는 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기를 나타내고;
    상기 용어 '치환되어 있을 수도 있는'에서 치환기는 다음으로부터 선택됨:
    (1) 할로겐원자; (2) 수산기; (3) 티올기; (4) 니트로기; (5) 시아노기; (6) 할로겐원자 및 수산기로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기; (7) 각각 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기 또는 C2-6알키닐옥시기; (8) 각각 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬티오기, C2-6알케닐티오기 또는 C2-6알키닐티오기; (9) 아실기; (10) 아미노기; (11) C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기로부터 선택되는 어느 1 또는 2개의 기로 치환된 아미노기; (12) 환형 아미노기; (13) 카르복시기; (14) C1-6알콕시카르보닐기, C2-6알케닐옥시카르보닐기 또는 C2-6알키닐옥시카르보닐기; (15) C1-6알킬기, C2-6알케닐기 및 C2-6알키닐기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기; (16) 아실아미노기; (17) C1-4알킬기, C2-6알케닐기 및 C2-6알키닐기로부터 선택되는 어느 하나의 기로 치환되어 있을 수도 있는 설파모일기; (18) C1-6알킬설포닐기, C2-6알케닐설포닐기 또는 C2-6알키닐설포닐기; (19) 아릴설포닐기; (20) 아릴기; (21) 헤테로아릴기; (22) 카르복시기로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기; (23) C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬기; (24) 카르복시기로 치환된 C1-6알콕시기; (25) 아릴기로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기; (26) 헤테로아릴기로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기; (27) 알킬렌디옥시기; (28) C3-8사이클로알킬기; (29) C3-8사이클로알케닐기; (30) 5 내지 14원 비방향족 복소환기.]
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  30. 제1항의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 함유하여 이루어지는, 우울증, 억울증상, 조병, 불안증, 전반성 불안장애, 패닉장애, 공포증, 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 쌍극성 장애, 분열병, 과민성 장증후군, 시술 후 일리어스, 스트레스에 따르는 위장기능 이상, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노년성치매, 섭식장애, 알콜 의존증, 약물 기호, 약물 금단증상, 알콜 금단증상, 수면장애, 불면증, 허혈성 신경장애, 흥분독성 신경장애, 간질, 또는 고혈압의 치료ㆍ예방제인 의약.
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  33. 제30항에 있어서,
    우울증, 억울증상 또는 조병의 치료ㆍ예방제인 의약.
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  35. 제30항에 있어서,
    불안증, 전반성 불안장애, 패닉장애, 공포증, 강박성 장애, 심리적 외상 후 스트레스 장애, 쌍극성 장애 또는 분열병의 치료ㆍ예방제인 의약.
  36. 제30항에 있어서,
    과민성 장증후군, 시술 후 일리어스, 또는 스트레스에 따르는 위장기능 이상의 치료ㆍ예방제인 의약.
  37. 제30항에 있어서
    섭식장애, 알콜 의존증, 약물 기호, 약물 금단증상, 알콜 금단증상, 수면장애, 불면증, 허혈성 신경장애, 흥분독성 신경장애, 또는 고혈압의 치료ㆍ예방제인 의약.
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