JP2781661B2 - Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換ピラゾール - Google Patents

Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換ピラゾール

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換ピラゾール類、それらを含む医薬組成
物、及びストレス関連疾患その他の治療におけるそれら
の使用に係わる。該化合物は副腎皮質刺激ポルモン放出
因子（CRF）アンタゴニスト活性を有する。
CRFアンタゴニストは、それぞれペプチド及びピラゾ
リノンに関する米国特許第4,605,642号明細書及び同第
5,063,245号明細書に記載されている。CRFアンタゴニス
トの重要性は文献に示され、例えば米国特許第5,063,24
5号明細書で議論されており、該特許明細書は参照によ
り本明細書の一部を構成するものとする。CRFアンタゴ
ニストが有する種々の活性の最新の概要は、参照により
本明細書の一部を構成するものとするM.J.Owensら,Phar
m.Rev.,Vol.43,pp425〜473（1991）に見られる。上記２
つの分権その他に記載の研究に基づき、CRFアンタゴニ
ストは、ストレス誘発性抑うつ、不安及び頭痛といった
ストレス関連疾患；腹腸症候群；炎症性疾患；免疫抑
制；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；アルツハイ
マー病；胃腸疾患；神経性食欲不振；出血性ストレス；
薬物及びアルコール禁断症状；薬物中毒；及び妊娠困難
（fertility problems）を含む広範囲の疾患の治療に有
効である。
本発明は、式： 〔式中、ＡはCH2であり； R1は、水素；直鎖または分枝鎖C1-6アルキル;1つまた
は隣合わない２つの二重結合を含むC3-6アルキル；ヒド
ロキシ;O（C1-6アルキル）;SH;S（C1-6アルキル）;C3-6
シクロアルキル；モルホリニル、ピペリジニルまたはア
リール［アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｏ（C1-6アルキル）、S
H、Ｓ（C1-6アルキル）、アミノ、NH（C1-6アルキ
ル）、Ｎ（C1-6アルキル）２のうちの１〜３個、または
ヨード、ニトロもしくはシアノのうちの１個で置換され
ていてもよく、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、
ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミ
ダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラ
ニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズ
イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリ
ル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ピロリジニル及びチアゾリジニルから
なる群から選択される］であり； R3は、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8
アルケニル［この場合、X1がヘテロ原子であるならば二
重結合はX1に隣り合わない］、C3-7シクロアルキル（CH
2）ｎ［ここでｎは０〜４である］、または（CH2）qQ1R
19［ここでｑは０、１または２であり、Q1はＯ、Ｓ、N
H、Ｎ（C1-6アルキル）、またはX1が共有結合でないな
らば共有結合であり、R19は水素、直鎖C1-6アルキル、
分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-6シクロアル
キルまたはC3-6シクロアルキル（CH2）である］であ
り； X1は、共有結合、CH2、Ｏ、ＳまたはNR［ここでＲは
水素、直鎖C1-6アルキルまたは分枝鎖C3-8アルキルであ
る］であり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
ズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ
サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イン
ドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル
またはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種
の基１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換さ
れていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではなく； Ｚは、 （ａ） ｛式中、Ｂ環は、各々がメチル、メトキシ、トリフルオ
ロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで置
換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルも
しくはインドリルであるか、または、飽和５もしくは６
員炭素環または１もしくは２つの二重結合を有する一部
不飽和環であり； R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフ
ルオロメチルであり； R5は、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキ
ル、C3-8アルケニル、または（CH2）ｏ−X2−（CH2）ｒ
−Q2−R6であり； X2及びQ2は各々独立に、Ｏ、Ｓ、NH、Ｎ（C1-6アルキ
ル）であるか、またはX2及びQ2の一方は共有結合であり
得； R6は、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキ
ル、またはC3-8アルケニルであり； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり； ｒは０、１または２である｝； （ｂ） ｛式中、R4及びR5は前記定義の通りであり、ｔ及びｕは
各々独立に１または２である｝； （ｃ）−NR7R8｛式中、R7及びR8は各々独立に、水素、
各々がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-5ア
ルキルまたはC1-5アルコキシのうちの１もしくは２個で
置換されていてもよい、C1-6直鎖アルキル、分枝鎖C3-8
アルキル、C3-8アルケニル、（CH2）vCH2OH、（CH2）vN
R9R10［ここでｖは０〜３であり、R9及びR10は各々独立
に水素または直鎖C1-6アルキルである］、（C3-12シク
ロアルキル）（CH2）ｎ、（C6-10ビシクロアルキル）
（CH2）ｎ、ベンゾ縮合C3-6シクロアルキル、C1-6ヒド
ロキシアルキル、フェニル（CH2）ｎ［ここでｎは０〜
４である］であるか、或いは、R7とR8は窒素原子と一緒
になって、Ｏ、Ｓ、NHまたはＮ（C1-6アルキル）のうち
の１個を含み得、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはフェ
ニルで置換されていてもよい飽和または一部不飽和５〜
７員環［ここで二重結合はヘテロ原子と隣合っていな
い］を形成する｝； （ｄ） ｛式中、Ｂ、R4及びR5は前記定義の通りであり、ｗ、
ｘ、ｙ及びｚは各々独立に１または２であり、Ｗは（CH
2）ｑ［ここでｑは前記定義の通りである］、Ｎ（C1-6
アルキル）または酸素である｝； （ｅ） ｛式中、Ｂ、Ｗ、R4、ｍ及びｐは前記定義の通りであ
る｝； （ｆ） ｛式中、Ｂ及びR4は前記定義の通りである｝； （ｇ）Ｏ（CH2）vR11 ｛式中、ｖは０〜３であり、R11は、各々がフルオロ、
クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルのう
ちのいずれか１種の１または２個で置換されていてもよ
い、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、フェニ
ル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ
リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イ
ソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリ
ル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリ
ル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニ
ル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ま
たはチエニルである｝； （ｈ） ｛式中、Ａは前記定義の通りであって、１または２位に
結合しており、その一方でR14はそれぞれ２または１位
に結合しており;F、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫは独立にＣま
たはＮであるが、但しＨ、Ｉ、Ｊ及びＫのうち窒素は３
つまでであり、しかも隣合うのは２つまでであり;R12及
びR13は各々独立に、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C
3-8アルキル、C3-8アルケニル、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、C
1-12アルコキシ、C1-12チオアルカニル、またはC3-12ア
ルケノキシもしくはC3-12チオアルケニル［ここで二重
結合は酸素と隣合っでいない］であり;R14は、ヒドロキ
シ、C1-12アルコキシ、C3-12アルケノキシ［ここで二重
結合は酸素と隣合っていない］、−X2−（CH2）rQ2R
6［ここでX2、ｒ、Q2及びR6は前記（ａ）で定義した通
りであるが、但しQ2は硫黄ではない］、またはNR15R16
［ここでR15及びR16は各々独立に、水素、直鎖C1-6アル
キル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル（ここで二
重結合は窒素と隣合っていない）、もしくはC3-7シクロ
アルキル−（CH2）ｎ（ここでｎは前記定義の通りであ
る）であるか、またはR15とR16は窒素に一緒になって、
ベンゾと任意に縮合した飽和５もしくは６員環を形成す
る］である｝；または （ｉ） ｛式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは独立にＣまたはＮである
が、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧのうち窒素は２つまでであ
り、R12及びR14は前記定義の通りであり、前記定義のＡ
は式VIIIの炭素に結合しており、R14は、Ａが結合して
いる炭素と隣合う位置にある炭素に結合している｝ である〕 の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩に係わる。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｚが、R5で置換された1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン−２−イル［ここでR5は（C
H2）ｏ−X2−（CH2）ｒ−Q2−R6より好ましくはR5は（C
H2）kOH（ここでｋは１〜４である）またはCH2OCH2CH2O
R6である］であるものである。他の好ましい化合物は、
Ｚが1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル
［ここでR5は３位で置換されており、３位の絶対配置は
Ｓ、ＲまたはR,Sである］であるものである。更に好ま
しい化合物は、Ｚが式： 〔式中、絶対配置は（＋）−３−ヒドロキシメチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから得られる誘導体
として決定され、R19は、メチル、エチル、イソプロピ
ル、シクロプロピルメチレン、または２−ヒドロキシエ
チルである〕 を有し、より好ましくは更に、XR3がエチルまたはメチ
ルチオであり、Ｙが2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−
トリメチルフェニル、2,6−ジメチル−４−ブロモフェ
ニルまたは2,6−ジブロモ−４−フルオロフェニルであ
り、R1がメチルまたはエチルであるものである。
より特定の式Ｉの化合物は、Ｚが（ｈ）で定義された
ものであり、とりわけＡが１位に結合しており、R14が
２位にあってX2−（CH2）rQ2R6であるか、Ａが１位に結
合しており、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫが各々炭素であ
り、R14が２−メトキシ、２−エトキシ、２−イソプロ
ポキシまたは２−シクロプロピルメトキシであるか、 Ａが１位に結合しており、Ｋが窒素であり、Ｆ、Ｇ、
Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素であり、R14が２位にあってX2
−（CH2）rQ2R6であるものか、 Ａが１位に結合しており、Ｋが窒素であり、Ｆ、Ｇ、
Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素であり、R14が２位にあって、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロ
ピルメトキシ、HOCH2CH2O−またはCH3OCH2CH2Oである
か、或いは Ａが１位にあり、R14が２位にあって、エポキシ、イ
ソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、HOCH2CH2Oま
たはCH3OCH2CH2O−であるものである。
より特定の式Ｉの化合物としては、Ｚが 〔式中、ＫはＣまたはＮであり、R20はメチル、エチ
ル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン、メトキシ
エチレン、ヒドロキシエチレンである〕 であり、とりわけ更にX1R3がエチルまたはメチルチオで
あり、Ｙが2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル、2,4,6−トリクロロフェニルまたは2,6−ジブロ
モ−４−フルオロフェニルであり、R1及びR2が各々メチ
ルまたはエチルであるものが挙げられる。
他のより特定の化合物は、Ｚが（ａ）で定義されたも
のであり、Ｂがフェニルであり、ｐ及びｍが各々１であ
り、R5がCH2OCH3またはCH2OCH2CH2OHであるもの、及
び、Ｚが であるものである。
より特定の本発明の化合物として、Ｙが、２、４及び
６位に１つずつの３つの置換基で置換されたフェニル、
例えば2,4,6−トリクロロフェニル、2,6−ジメチル−４
−ブロモフェニル、2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル、2,6−ジクロロ−４−フルオロフェニ
ルまたは2,4,6−トリメチルフェニルであるものが挙げ
られる。他のより特定の式Ｉの化合物としては、X1R3が
エチルまたはメチルチオであるもの、R1が（C1-6）アル
キルであるもの、及びＺがNR7R8であって、R7がフェニ
ル、またはフルオロ、クロロ、ニトロ、メチルもしくは
メトキシのうちの１個で置換されたフェニルであり、R8
が前記定義のもの、好ましくは（CH2）3OH、CH2CH2OHま
たはメチルであるものが挙げられる。
特定の好ましい式Ｉの化合物としては、３−メトキシ
メチル−２−［５−メチル−３−メチルスルファニル−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール
−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン；（3R）−３−メトキシメチル−２−［５−メチル
−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン;3−メトキシメチル−
２−［５−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,
6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−1H
−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン；｛２−［５−メチル−３−メチルス
ルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H
−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−イル｝メタノール；｛２−［５
−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,6−ジク
ロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｈ−ピラゾ
ール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル｝メタノール;2−｛１−（2,6−ジ
クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−3,5−ジ
エチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレ
ン−２−イルオキシ｝−エタノール;2−｛８−［１−
（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］
−キノリン−７−イルオキシ｝−エタノール;2−［3,5
−ジエチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H
−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;1−（2,6−ジク
ロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−3,5−ジエ
チル−４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチ
ル）−1H−ピラゾール;2−｛２−［１−（2,6−ジクロ
ロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−3,5−ジエチ
ル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イルメトキシ｝−エタノ
ール;2−｛１−（3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］ナ
フタレン−２−イルオキシ｝−エタノール;2−［１−
（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3,5−ジエチ
ル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;2−
［［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3,5
−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−
エトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン；及び２−｛２−［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル
メトキシ｝−エタノールが挙げられる。
特定の最も好ましい式Ｉの化合物としては、２−［１
−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン;2−［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−
３−エトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン;2−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン；及び、２−［3,5−ジエチル−
１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾール
−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
本発明は、式I A（図示せず）の化合物及びその医薬
上容認可能な酸付加塩を含む。式I Aの化合物は、ＡがC
H（C1-6アルキル）、Ｃ（C1-6アルキル）２、Ｃ（C1-6
アルキル）（C3-8アルケニル）、またはＣ（CH2）ｎ（C
3-8アルケニル）（ここでｎは０〜４である）であるこ
とを除き、式Ｉのものと同一である。
本発明は更に、（ａ）副腎皮質刺激ホルモン放出因子
によって誘発または助長される疾患、または（ｂ）スト
レス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連
障害、腹腸症候群、免疫抑制、HIV感染症、アルツハイ
マー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、
薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困難
の治療用の医薬組成物であって、前記疾患または障害の
治療に有効な量の前述の式Ｉまたは式I Aの化合物と、
医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物にも係わる。
好ましい本発明組成物は、前述の好ましい式Ｉの化合物
を含むものである。
本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によっ
て誘発または助長される疾患の治療方法であって、かか
る治療が必要な患者に、かかる治療に有効な量の前述の
式Ｉまたは式I Aの化合物を投与することからなる方法
と、ストレス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び
不安関連障害、腹腸症候群、炎症性障害、免疫抑制、HI
V感染症、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不
振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬
物中毒、及び妊娠困難、特に抑うつの治療方法であっ
て、かかる治療が必要な患者に、かかる治療に有効な量
の前記式Ｉまたは式I Aの化合物を投与することからな
る方法にも係わる。好ましい本発明方法は、前述のごと
き好ましい式Ｉの化合物を投与するものである。
本発明は更に、式： 〔式中、ＡはCH2であり、R3は、直鎖C1-6アルキル、分
枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル［ここで二重結合は
ＮまたはX1が酸素または硫黄の場合にはX1と隣り合って
いない］、C3-7シクロアルキル（CH2）ｎ［ここでｎは
０、１、２、３または４である］、または（CH2）qQ1R6
［ここでｑは０、１または２であり、Q1はＯ、Ｓ、NH、
Ｎ（C1-6アルキル）または共有結合であり、R6は水素、
直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニ
ル、C3-6シクロアルキルまたはC3-6シクロアルキル（CH
2）ｎ（ここでｎは０〜４である）であるが、但し、ｑ
が１である場合はX1及びQ1はいずれもヘテロ原子ではな
い］であり； X1は、共有結合、CH2NR（ここでＲは水素または直鎖C
1-6アルキルである）、ＯまたはＳであり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
ズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ
サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イン
ドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニ
ル、またはピペリジニルであり、各々がフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはメチルうちの任意の１種の１〜３個
または１個のトリフルオロメチルで置換されていてもよ
いが、但しＹは未置換フェニルではなく； Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ
＝Ｏ）（C1-6アルキル）、OSO2（C1-6アルキル）、OSO2
アリール［ここで前記アリールは、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（C1-6アルキル）、SH、Ｓ（C
1-6アルキル）、アミノ、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C
1-6アルキル）２のうちの１〜３個、またはヨード、ニ
トロもしくはシアノのうちの１個で置換されていてもよ
いフェニルである］である〕 の中間化合物にも係わる。
本明細書において基（CH2）qQ1R19及び（CH2）ｏ−X2
−（CH2）rQ2R6に言及するとき、ｑまたはｒがそれぞれ
１であるならば、X1とQ1、及びX2とQ2はそれぞれ両方が
ヘテロ原子であることはない。
R1またはＹが複素環式基であるときは、該基は炭素原
子を介して結合している。
式Ｉの化合物は、式 〔式中、R1及びＹは式Ｉに関して定義した通りである〕
の化合物を式ZH（ここでＺは前記定義の通りである）の
化合物と反応させることにより製造し得る。
上記反応は、一般に約０℃〜85℃の温度、通常は室温
で進行する。該反応は、反応条件下で不活性である溶
剤、例えばアセトニトリル中で都合良く実施される。ZH
と反応させる前に、式IXの化合物をまず塩化メチルスル
ホニルのごとき活性化スルホン酸と、塩化メチレンのご
とき不活性溶剤中でトリエチルアミンのごとき酸中和剤
の存在下に、約−10℃〜約50℃で反応させる。
式IXの化合物は、式： 〔式中、R1、X1及びＹは式Ｉに関して定義した通りであ
り、R17はC1-6アルキルである〕 の化合物を、テトラヒドロフランまたはエーテルのごと
き反応不活性溶剤中で水素化ジイソブチルアルミニウム
のごとき還元剤と約−10℃〜約80℃で反応させることに
より製造し得る。
式Ｘの化合物は、式： 〔式中、X1、R1、R3及びＹは式Ｉに関して定義した通り
であり、ＭはＯまたはＳであり、R17は式Ｘに関して定
義した通りであり、R18はC1-6アルキルである〕 の化合物を式Ｙ−NHNH2の化合物と反応させることによ
り製造し得る。この反応は通常はC1-8アルコールのごと
き溶剤中で少なくとも50〜150℃、便宜的には反応混合
物の還流温度で実施される。式XI中の 立体異性体を示す慣用表記に従い、この化合物のいずれ
の異性体も含まれることを示す。
上記式XIの化合物は、適当なβ−ケトエステルを水素
化ナトリウムのごとき塩基と、ジメチルスルホキシドま
たはジメチルホルムアミドのごとき適当な溶剤または溶
剤混合物中で二硫化炭素の存在下に約−10℃〜約40℃で
反応させ、次いで、得られたジアニオンの反応をヨウ化
メチルのごとき適当なアルキル化剤を用いて停止させ、
R18即ちR3がCH3であり、Ｍ即ちX1がＳである3,3−ビス
メチルチオアクリレート誘導体XIとする。Ｍ即ちX1がＳ
であり、R3即ちR18がC1-6アルキルである式XIの化合物
をアルコールR3OHと塩基の存在下で反応させると、R18
がR3でありＭ即ちX1がＯである式XIの対応化合物が製造
される。
適当なβ−ケトエステルを、式： （C1-6アルキル）−（CH2）ｎ−Ｃ［Ｏ−（C1-6アルキル）］3; （C2-8アルケニル）−（CH2）ｎ−Ｃ［Ｏ−（C1-6アルキル）］3; または R19Q1（CH2）ｑ−X1−（CH2）ｎ−Ｃ［Ｏ−（C1-6アルキル）］３ 〔式中、ｎ、R19、Q1、ｑ及びX1は式Ｉに関して定義し
た通りである〕 のうちの１つのオルトエステルと、酢酸エチルのごとき
適当な溶剤中で約０℃〜約100℃の温度で反応させる
と、R18がC1-6アルキルであり、ＭがＯであり、X1がCH2
または共有結合であり、R3がそれぞれ（C1-6アルキル）
−（CH2n;（C2-8アルケニル）−（CH2）n;及びR19Q1（C
H2）ｑ−X1−（CH2）ｎ（ここでｎ、ｑ、R19、Q1及びX1
は前記定義の通りである）である式XIの化合物となる。
Ｍ即ちX1がＳであり、R3即ちR18がC1-6アルキルであ
る式XIの化合物をRNH2またはRR3NHのごときアミンとエ
タノールのごとき適当な溶剤中で約０℃〜約100℃の温
度で反応させると、R18−Ｍ及びX1−R3のいずれかまた
は両方がRNHまたはNRR3［ここでＲは式Ｉに関して定義
した通りであり、R3は直鎖アルキル、分枝鎖C3-8アルキ
ルまたはC3-8アルケニル（ここで二重結合は窒素と隣り
合っていない）である］である式XIの化合物となる。
Ｚが前記（ａ）、（ｈ）または（ｉ）［ここでR5また
はR14はX2（CH2）rQ2R6（但しQ2は酸素であり、X2、ｒ
及びR6は前記定義の通りであるが、R6は水素ではない）
である］に定義した通りである式Ｉの化合物は、R5また
はR14が（CH2）ｏ−X2−（CH2）２−Q2−R6及び−X2−
（CH2）rQ2R6［それぞれにおいて、R6は水素であり、Q2
は酸素である］である対応化合物をアルキル化すること
により製造し得る。R5及びR14が末端ヒドロキシ基を有
するこのようなケースでは、まずヒドロキシを強塩基、
例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、
ナトリウムまたはカリウムと、ジメチルホルムアミドの
ごとき溶剤中で約50℃〜100℃で反応させる。
得られたアルカリ金属アルコキシドを、次いで、式HO
（CH2）rQ2R6［ここでR6は前記（ａ）で定義した通りで
あるが、水素ではない］のアルキルまたはアリールスル
ホニルエステルと反応させる。この反応は、塩化メチレ
ンまたはトルエンのごとき溶剤の存在下で約50℃〜100
℃で実施される。上記スルホニルエステル、式IXの化合
物の活性化に対して記載したのと同じ方法で製造し得
る。
上記アルカリ金属水素化物は、ｎ−ブチルリチウムの
ごとき有機金属塩基や、リチウムジイソプロピルアミド
のごときアミンアニオン塩基を含む他の強塩基で代替し
得る。このような場合、金属アルコキシド形成反応はテ
トラヒドロフラン中で約−５℃〜約65℃の温度で実施し
得る。
同様のアルキル化により、X1が酸素であり、R3が（CH
2）qQ1R19（ここでｑ、Q1及びR19は式Ｉに関して定義し
た通りであるが、但しR19はヒドロキシではない）であ
る式Ｉの化合物を、X1R3がヒドロキシである対応化合物
から製造し得る。
R3が（CH2）qQ1R6［ここでｑは式Ｉに関して定義した
通りであり、Q1はＯであり、R6はメチルである］である
式IXの化合物を前述のごときZHと反応させると、式： の化合物が形成される。上記化合物を脱メチル化剤と反
応させると、R6が水素である対応化合物を形成し得る。
適当な脱メチル化剤は、従来記載されているような、ヨ
ウ化ナトリウム及び15−クラウン−５と組合せた三臭化
ホウ素である。
（式I B（図示せず）を有する）ＡがCH（C1-6アルキ
ルまたはCH（CH2）ｎ（C3-8アルケニル）（ここでｎは
０〜４である）である式I Aの化合物は、式IXの化合物
を、式R19MgHal［式中、R19はC1-6アルキルまたは（C
H2）ｎ（C3-8アルケニル）（ここでｎは０〜４である）
である］のグリニャール試薬と常法において、例えばジ
エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で約−78℃
〜50℃で反応させ、式： のケトンを形成することにより製造し得る。ケトンXVI
は、標準的な酸触媒脱水素化条件下で式ZH［ここでＺは
前記（ａ）〜（ｄ）で定義した通りである］の化合物と
反応させることにより対応エナミンに変換し得る。エナ
ミンは、貴金属触媒の存在下に加圧下で水素を用いて水
素化するか、または、シアノホウ水素化ナトリウムもし
くはリチウムのごとき水素化物を用いてジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフラン（THF）中で還元すること
により、ＡがCHR19である式I Aの化合物に変換し得る。
或いは、式I Bの化合物は、式IXの化合物をZH［ここ
でＺは上述の（ａ）〜（ｄ）である］とシアノホウ水素
化ナトリウムまたはリチウムのごとき水素化物還元剤の
存在下で反応させることにより製造し得る。
ＡがＣ（C1-6アルキル）２またはＣ（C1-6アルキル）
（C3-8アルケニル）である式I Aの化合物は、式IXの化
合物を濃塩酸と還流下で反応させ、式： の化合物を形成することにより製造し得る。化合物XVII
を例えば臭素化ピリジニウムを用いてTHF中で臭素化し
て対応の式XVIII（図示せず）の４−ブロミドを形成
し、これを例えばｔ−ブチルリチウムを用いてジエチル
エーテル中−78℃でその場で４−金属化し、更に式： 〔式中、R19は前記定義の通りであり、R20はR19であ
り、Ｚは前述のごとき（ａ）〜（ｄ）であり、Ｘはハロ
ゲンである〕 のイミニウム化合物を用いてその場で処理し得る。
ＡがCHR19［ここでR19は前記定義の通りである］であ
り、Ｚが前述のごとき（ｈ）または（ｉ）であり、R14
が酸性水素、例えばヒドロキシルを持たない式I Aの化
合物は、Ｚが（ｈ）または（ｉ）であり、他の置換基が
式Ｉに関して定義した通りである式Ｉの化合物を、ｔ−
ブチルリチウムのごとき強塩酸を用いてエーテルまたは
THF中で処理し、次いで同じ溶剤中で式R19X［ここでR19
及びＸは前記定義の通りである］のハロゲン化物を用い
てアルキル化することにより製造し得る。
本発明の化合物がキラル中心を有する場合、本発明は
かかる化合物のラセミ混合物及び個々の鏡像異性体を包
含するものと理解される。例えばＺが1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリニルである本発明化合物は、Ｚの３位
がR5［ここでR5は式Ｉに関して定義した通りであるが、
水素ではない］で置換されたとき、次のようなキラル中
心を有する： 〔キラル中心は＊で示されている〕。
好ましい本発明の式Ｉの化合物として、式： 〔式中、R5はヒドロキシメチルまたは（C1-6アルコキ
シ）メチルである〕 の中間化合物ZHの右旋性（＋）鏡像異性体から誘導され
るものが挙げられる。
酸付加塩は、式ＩまたはI Aの遊離塩基の溶液または
懸濁液を１化学当量の医薬上容認可能な酸で処理するこ
とにより慣用方法で製造される。塩を単離する際には慣
用の濃縮または結晶化技術が使用される。適当な酸の例
としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香
酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸（例
えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸）及び類縁の酸が挙げられる。
式ＩまたはI Aの本発明の新規化合物は、単独または
医薬上容認可能な担体と組合せて、一回または複数回の
服用で投与し得る。適当な医薬上容認可能な担体として
は不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液及び種々
の有機溶剤が挙げられる。式ＩまたはI Aの新規化合物
と医薬上容認可能な担体とを組合せて形成された医薬組
成物は、錠剤、粉剤、トローチ、シロップ、注射液など
の種々の剤形で容易に投与される。かかる医薬組成物
は、所望であれば、着香料、結合剤、賦形剤などの追加
成分を含み得る。従って経口投与のためには、クエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムとい
った種々の賦形剤を、澱粉、アルギン酸及びある種のケ
イ酸複塩といった崩壊剤及び、ポリビニルピロリドン、
スクロース、ゼラチン及びアカシアゴムといった結合剤
と一緒に含む錠剤を使用し得る。更に、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクといっ
た滑沢剤も錠剤形成に有用であることが多い。類似の固
体組成物は、軟及び硬ゼラチンカプセル内の充填物とし
ても使用され得る。これに好ましい物質としては、ラク
トースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール
が挙げられる。水性懸濁液またはエリキシールが経口投
与に所望される場合は、実質的な活性成分を、種々の甘
味料または着香料、着色料または染料、所望であれば乳
化剤または懸濁剤、更に水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンまたはこれらを組合せた希釈剤と
併用する。
非経口投与のためには、ゴマまたは落花生油、水性プ
ロピレングリコールまたは滅菌水溶液中に式Ｉの新規化
合物を含む溶液を使用し得る。かかる水溶液は必要であ
れば適当に緩衝し、希釈液を十分な生理食塩水またはグ
ルコースを用いて等張にすべきである。かかる特定の水
溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適
している。使用する滅菌水性溶媒は、当業者には公知の
標準方法により容易に得られる。
更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明化合
物を局所投与することができ、これは、標準医薬実施態
様に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト及び軟
膏によって行い得る。
式ＩまたはI Aの化合物の有効用量は、医師には公知
のように、予定される投与経路並びに患者の年齢及び体
重などの他の要素に従う。更に用量は治療すべき疾患に
も従うが、日投与量は一般に治療される患者の体重1kg
当たり約0.1〜50mgである。炎症性疾患の治療に対して
は一般に約0.1〜約100mg/kgが必要であり、胃腸疾患に
対しては約0.1〜50mgが必要であり、神経性食欲不振、
出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症状の治療、
並びに妊娠困難の治療に対しても同様である。日投与量
は一回に投与してもよいし、または３回に分割して投与
してもよい。
式Ｉ及びI Aの化合物のCRFアンタゴニスト活性を試験
する方法は、Endocrinology,116,1653−1659（1985）及
びPeptides,10,179−188（1985）に記載されており、CR
Fレセプターに対する試験化合物の結合活性を決定す
る。式Ｉの化合物の結合活性は概して約0.2nmol〜約10
μmolである。
以下、実施例によって本発明を説明する。記号Etはエ
チルを意味する。
実施例１ A.3,3−ビスメチルチオ−２−アセチルアクリル酸エチ
ル 火炎乾燥したフラスコ300ml中の乾燥ジメチルスルホ
キシド60ml中のアセト酢酸エチル6.50g（50.0ミリモ
ル）及び二硫化炭素4.18g（3.30ml、55.0ミリモル）の
溶液を、油を含まない水素化ナトリウム2.64g（110ミリ
モル）で少量ずつ16〜18℃で処理した。ジメチルスルホ
キシド100mlを追加して攪拌を促進した。添加完了後、
深紅色の溶液を75分間攪拌し、次いでヨウ化メチル15.6
2g（6.85ml、110ミリモル）で反応停止した。反応化合
物を室温で一晩攪拌した。溶液を水に注入し、エーテル
で抽出した。抽出物を水で洗浄し、脱水し、蒸発して赤
い油を得、それを更に精製せずに次の反応で使用した。1 H−NMR（CDCl3）δ1.24（3H,t,J＝７）,2.28（3H,s）,
2.37（6H,s）,4.21（2H,q,J＝７）． B.4−エトキシカルボニル−５−メチル−３−メチルチ
オ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピラゾール エタノール12ml中の3,3−ビスメチルチオ−２−アセ
チルアクリル酸エチル1.22g（5.23ミリモル）及び2,4,6
−トリクロロフェニルヒドラジン1.11g（5.23ミリモ
ル）の混合物を還流で２時間攪拌した。次いで冷却した
反応混合物を冷水に注入し、生成物をエーテルに抽出し
た。エーテル性の抽出物を脱水して蒸発し、残留物を、
6:1のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物
1.12g（56％）を結晶質固体として得た。
融点95〜98℃。1 H−NMR（CDCl3）δ1.38（3H,t,J＝７）,2.30（3H,s）,
2.49（3H,s.）,4.31（2H,q,J＝７）,7.47m（2H,s）． C.2−（５−メチル−３−メチルチオ−１−（2,4,6−ト
リクロロフェニル）ピラゾール−４−イル）メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン テトラヒドロフラン10ml中の４−エトキシカルボニル
−５−メチル−３−メチルチオ−１−（2,4,6−トリク
ロロフェニル）ピラゾール0.340g（0.89ミリモル）の溶
液を、乾燥窒素下、氷浴で０℃に冷却し、次いでトルエ
ン中の1.5Mの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液2.37
ml（3.56ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に加
温し、２時間攪拌した。次いで水を慎重に添加し、生成
物をエーテルに抽出し、それを脱水し、蒸発して生成物
を得、更にそれを精製せずに次の反応で使用した。1 H−NMR（CDCl3）δ2.07（3H,s）,2.53（3H,s）,4.56
（2H,d,J＝７）,7.45（2H,s）． 上記生成物を塩化メチレン10ml及びトリエチルアミン
0.62ml（0.45g、4.45ミリモル）に０〜５℃で溶解し、
塩化メタンスルホニル0.21ml（0.31g、2.67ミリモル）
で処理した。室温で１時間後、反応混合物を水に注入
し、酢酸エチルで抽出した。生成物の溶液をブライン及
び硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を蒸発して中間体の
メシレートを得、それを更に精製せずに次の工程で使用
した。
上記反応の生成物（0.98ミリモル）をアセトニトリル
10mlに溶解し、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.4
5ml（0.475g、3.57ミリモル）で処理した。溶液は暗化
したが次いで数分で明るくなり、次いで室温で一晩攪拌
した。形成された固体をろ別して廃棄し、ろ液を濃縮
し、4:1のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて生成物の
遊離塩基を得た。この材料をエーテルに溶解し、エーテ
ルの中の塩化水素（気体）の溶液で処理して生成物の塩
酸塩を得た（３回の反応を通じて53％）。融点205〜207
℃。
C21H20N3SCl3に対する計算値:C,51.55;H,4.33;N,8.59.
実測値,C,51.01;H,4.69;N,8.40. 実施例２ 以下の化合物を実施例１の方法によって製造した。
実施例３ A.4−メトキシカルボニル−3,5−ヘプタンジオン エーテル100ml中のプロピオニル酢酸メチル6.5g（50
ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム1.19g（50ミリモ
ル）で処理し、混合物を２時間攪拌した。次いで混合物
を５℃に冷却し、塩化プロピオニル6.93g（6.51ml、75
ミリモル）を５分かけて滴下添加した。反応混合物を一
晩室温で攪拌し、次いで冷水に注入した。この混合物を
硫酸で酸性化し、生成物をエーテルに抽出し、水で洗浄
して脱水した。蒸発して次の反応で使用できるほど純粋
な所望の生成物を収率88％で得た。1 H−NMR（CDCl3）δ1.08（6H,t,J＝７）,2.58（4H,q,J
＝７）,3.66（1H,s）,3.74（3H,s）． B.1−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−3,5−ジエチルピラゾール−４−カルボン酸メチ
ル エタノール50ml中の工程Ａの化合物7.5g（40ミリモ
ル）及び2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ
ニルヒドラジン11.85g（48ミリモル）の溶液を還流で８
時間加熱した。エタノールを蒸発によって除去し、残留
物を酢酸エチルと希塩化水素とに分配した。有機抽出物
を脱水し、蒸発して所望の生成物を収率43％で栗色の油
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ1.08（3H,t,J＝７）,1.24（3H,t,J
＝７）,2.22（2H,q,J＝７）,2.94（2H,q,J＝７）,3.86
（3H,s）,7.46（2H,s）． C.［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イ
ル］メタノール テトラヒドロフラン（THF）50ml中の工程Ｂの化合物8
g（20ミルモル）の溶液を、トルエン中の1.5Mの水素化
ジイソブチルアルミニウム溶液44.1mlで５分間かけて処
理した。反応物を２時間攪拌し、次いで水で慎重に反応
停止した。生成物を酢酸エチルに抽出し、脱水し、蒸発
して表題化合物を収率46％で得た。1 H−NMR（CDCl3）δ1.04（3H,t,J＝７）,1.26（3H,t,J
＝７）,2.44（2H,q,J＝７）,2.70（2H,q,J＝７）,4.54
（2H,s）,7.66（2H,s）． D.1−［3,5−ジエチル−１−（2,6−ジクロロ−４−ト
リフルオロメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イ
ルメチル］ナフタレン−２−オール 乾燥エーテル5ml中の２−ナフトール303mg（2.1ミリ
モル）の溶液を50mg（2.1ミリモル）の水素化ナトリウ
ムで処理し、混合物を15分間攪拌した。乾燥エーテル5m
l及びトリエチルアミン126mg（0.174ml、1.22ミリモ
ル）中の工程Ｃの化合物368mg（1.0ミリモル）の溶液を
０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル114mg（0.077ml、
1.0ミリモル）で処理した。塩酸トリエチルアミンをろ
過によって除去し、ろ液を上記のナトリウム２−ナフト
キシドの懸濁液に添加し、反応混合物を室温で12時間攪
拌した。次いで反応混合物を水とエーテルとに分配し、
有機抽出物を脱水し、蒸発して所望の生成物を収率29％
で得た。1 H−NMR（CDCl3）δ1.00（3H,t,J＝７）,1.20（3H,t,J
＝７）,2.44（2H,q,J＝７）,2.72（2H,q,J＝７）,4.58
（2H,s）,6.96−7.84（8H,m）． E.3,5−ジエチル−４−（２−メトキシナフタレン−１
−イルメチル）−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−1H−ピラゾール 乾燥THF5ml中の工程Ｄの化合物100mg（0.20ミリモ
ル）の溶液を水素化ナトリウム5mg（0.20ミリモル）で
処理し、15分間攪拌した。次いでヨウ化メチル85mg（0.
037ml、0.60ミリモル）を添加し、混合物を一晩室温で
攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、生成物を酢酸
エチルに抽出し、脱水し、蒸発した。フラッシュカラム
クロマトグラフィーによって所望の生成物を白い固体と
して得た。融点96〜98℃。1 H−NMR（CDCl3）δ0.6（3H,t,J＝７）,1.04（3H,t,J＝
７）,206（2H,q,J＝７）,251（2H,q,J＝７）,3.90（3H,
s）,4.14（2H,s）,7.18−7.34（3H,m）,7.58（2H,s,7.7
0−7.84（3H,m）． 実施例４ ８−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イ
ルメチル］キノリン−７−オール ２−ナフトールを７−ヒドロキシイソキノリンに置換
して、実施例3Dの一般的方法によって、表題化合物を、
実施例3Cの化合物264mg（0.75ミリモル）を出発材料と
して使用する反応から製造した［45mgの油、フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシ
ュ；容量比1:4の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）後に単
離］。1 H−NMR（CDCl3）:0.83（3H,t）,1.09（3H,t）,2.37（2
H,q）,2.50（2H,q）,4.64（2H,s）,7.14（1H,d）,7.30
（1H,dd）,7.64（1H,d）,770（2H,s）． 実施例５ A.2−｛１−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−
４−イルメチル］ナフタレン−２−イルオキシ｝エタノ
ール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル 実施例3Dの化合物（150mg、0.30ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン溶液（1.0ml）に、水素化ナトリウム（60
％の水素化ナトリウム鉱油分散液37mg;水素化ナトリウ
ム22.2mg、0.93ミリモル）を数分かけて少量ずつ添加し
た;1−ヨード−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エタン（858mg、0.30ミリモル）を添加し、反応物
を攪拌し、45℃で48時間加熱した。１−ヨード−２−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（858mg、
0.30ミリモル）を追加し、次いで反応物を更に18時間45
℃で加熱した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エ
チル／水（各100ml）に抽出した。分離した水性層を酢
酸エチル30mlずつで２回抽出した。合わせた有機抽出物
を脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して油
（1.95g）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比5:95の
酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（40
mg）を油として得た。1 H−NMR（CDCl3）:0.10（6H,s）,0.60（3H,t）,0.90（9
H,s）,1.10（3H,t）,2.10（2H,q）,2.56（2H,q）,4.00
（2H,q）,4.20（2H,q）,4.32（2H,s）,7.25−7.38（3H,
m）,7.65（2H,s）,7.73−7.87（3H,m）． B.2−｛１−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−
４−イルメチル］ナフタレン−２−イルオキシ｝エタノ
ール 工程Ａの化合物（40mg、0.06ミリモル）のテトラヒド
ロフラン溶液（0.40ml）及びフッ化テトラブチルアンモ
ニウム（1.00Mのテトラヒドロフラン（THF）溶液123μ
ｌ、0.123ミリモル）を周囲温度で３時間攪拌した。溶
剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各60m
l）に抽出した。分離した有機層を等量の水で２回抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して
油（49mg）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比3:7の
酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（24
mg）を非晶質固体として得た。1 H−NMR（CDCl3）:0.58（3H,t）,1.15（3H,t）,1.99（1
H,broad）,2.07（2H,q）,2.58（2H,q）,3.99（2H,m）,
4.23（2H,t）,4.32（2H,s）,7.2−7.45（3H,overlappin
g multiplets）,7.66（2H,s）,7.80（2H,dd）,7.91（1
H.d）． 実施例６ A.｛２−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−イル｝メタノール 塩化メチレン10ml及びトリエチルアミン0.2ml（2.5ミ
リモル）中の［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール
−４−イル］メタノール368mg（1.0ミリモル）の溶液を
０〜５℃に冷却した。これに塩化メタンスルホニル0.92
ml（1.2ミリモル）を添加し、反応混合物を０〜５℃で1
5分間攪拌した。次いでアセトニトリル1ml及びジメチル
ホルムアミド1mlを添加し、反応混合物を還流で一晩加
熱した。冷却した反応混合物を水及び酢酸エチルで処理
し、有機抽出物を、脱水し、蒸発してオレンジ色の油を
得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して所望の生成物を収率45％で得た。1 H−NMR（CDCl3）δ0.86（3H,t,J＝７）,1.21（3H,t,J
＝７）,2.28（2H,q,J＝７）,2.60（2H,q,J＝７）,2.92
−3.04（1H,m）,3.20−3.32（1H,m）,3.50−3.90 7H,
m）,6.90−7.24（4H,m）,7.68（2H,s）． B.2−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イ
ルメチル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン THF5ml中の工程Ａの化合物200mg（0.39ミリモル）の
溶得を水素化ナトリウム10mg（0.42ミリモル）で処理
し、室温で30分間攪拌した。次いでヨウ化メチル0.1ml
（1.6ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で24時間
攪拌した。反応を水で停止し、生成物を酢酸エチルに抽
出し、それを脱水して蒸発した。粗な生成物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望の生
成物を収率26％で無色の油として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ0.90（3H,t,J＝７）,1.20（3H,t,J
＝７）,2.39（2H,q,J＝７）,2.65（2H,q,J＝７）,2.88
−2.96（1H,m）,3.16−3.20（1H,m）,3.32（3H,s）,3.5
5−3.78 7H,m）,6.90−7.24（4H,m）,7.65（2H,s）． 実施例７ 以下の化合物を実施例６の方法によって製造した。
実施例８ 以下の化合物を実施例３及び５の方法によって製造し
た。
実施例９ A.3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）
ピラゾール 無水エタノール100ml中の塩酸2,4,6−トリメチルフェ
ニルヒドラジン7.46g（0.04モル）、3,5−ヘプタンジオ
ン5.12g（0.04モル）及びトリエチルアミン4.18ml（0.6
0モル）の溶液を一晩還流した。溶剤を冷却した反応混
合物から蒸発し、残留物を水と酢酸エチルとに分配し
た。有機抽出物をブライン及び硫酸マグネシウムで脱水
し、溶剤を蒸発して所望の生成物を収率95％で得た。こ
の化合物を次の反応で更に精製せずに使用した。1 H−NMR（CDCl3）:.11（3H,t,J＝７）,1.24（3H,t,J＝
７）,1.90（6H,s）,2.22（2H,q,J−７）,2.28（3H,s）,
2.65（2H,q,J＝７）,5.96（1H,s）,6.86（2H,s）． B.4−ブロモ−3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチ
ルフェニル）ピラゾール 氷酢酸20ml中の臭素6.4g（0.04モル）の溶液を、氷酢
酸100ml中の3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチル
フェニル）ピラゾール9.00g（37ミリモル）の攪拌した
溶液に滴下添加した。室温で１時間後、酢酸を減圧下で
蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽
和重炭酸ナトリウムで洗浄して残留酢酸を除去し、ブラ
イン及び硫酸マグネシウムで脱水して回転蒸発器上で濃
縮した。生成物は黄褐色の固体（10.26g、精製）であっ
た。1 H−NMR（CDCl3）:0.92（3H,t,J＝７）,1.15（3H,t,J＝
７）,1.86（6H,s）,2.24（2H,s）,2.32（2H,q,J＝７）,
2.60（2H,q,J＝７）,6.82（2H,s）． C.3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）
ピラゾール−４−メタノール 火炎乾燥した３首丸底フラスコ中の無水エーテル10ml
中の４−ブロモ−3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）ピラゾール1.0g（3.1ミリモル）の溶液
を、乾燥窒素下でペンタン中の1.7Mのｔ−ブチルリチウ
ム3.85mlで処理した。１時間後、反応混合物をエチルク
ロロホルメート0.355mlで処理し、次いで室温に加温し
た。反応混合物を水で反応停止し、次いで酢酸エチルを
添加した。水性層を酢酸エチルで再び抽出し、有機抽出
物を合わせ、ブライン及び硫酸マグネシウムで脱水し、
次いで溶剤を回転蒸発器上で除去した。この生成物、3,
5−ジエチル−４−エトキシカルボニル−１−（2,4,6−
トリメチルフェニル）ピラゾールは、ガスクロマトグラ
フィー（GC）分析によって純度59％であると測定され
た。
この材料約3.1ミリモルをエーテル10mlに溶解し、乾
燥窒素下で０℃に冷却した。次いでトルエン中の1.5Mの
水素化ジイソブチルアルミニウム7ml（10ミリモル）を
約10分かけて添加した。出発材料がGCによって観測され
なくなるまで反応混合物を０℃で攪拌し、次いで水で反
応停止した。生成物を酢酸エチルに抽出し、ブライン及
び硫酸マグネシウムで脱水して濃縮した。残留物を、溶
剤として4:1と1:1のヘキサン／酢酸エチルを使用してシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて所
望の生成物を油として0.565g（２つの反応に対する収率
69％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）:0.94（3H,t,J＝７）,1.23（3H,t,J＝
７）,1.88（6H,s）,2.26（3H,s）,2.35（2H,1,J＝７）,
2.66（2H,q,J＝７）,4.50（2H,s）,6.82（2H,s）． D.｛２−［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチルフ
ェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メタノール 25ml3首フラスコ中の乾燥窒素下で０℃に冷却した塩
化メチレン5ml中の3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリ
メチルフェニル）ピラゾール−４−メタノール272mg
（1.0ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン0.2ml（2.
5ミリモル）及び塩化メタンスルホニル0.092ml（2.0ミ
リモル）を添加した。混合物を０℃で15分間攪拌し、次
いで50:50のジメチルホルムアミドアセトニトリル1ml中
の（＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン0.648g（4.0ミリモル）を添加した。
反応混合物を一晩還流で加熱し、その結果、TLCによっ
て出発材料は見られなかった。冷却した反応混合物を水
で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。脱水（ブラ
イン洗浄、硫酸マグネシウム）及び蒸発後、粗な生成物
を10:1及び5:1のヘキサン／酢酸エチルで溶離してシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物18
4mg（44％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）:0.80（3H,t,J＝７）,1.18（3H,t,J＝
７）,1.92（6H,s）,2.21（2H,q,J＝７）,2.28（3H,s）,
2.55（2H,q,J＝７）,2.97（2H,d of d,J＝７）,3.25（1
H,m）,3.50−3.66（5H,m）,3.80（2H,d,J＝12）,6.82−
7.16（6H,m）． E.2−［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メト
キシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン THF5ml中の｛２−［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル｝メタノール150mg（0.36ミリモル）の溶液を乾燥窒
素下で攪拌しながら、油を含まない水素化ナトリウム11
mg（0.43ミリモル）を添加した。反応混合物を15分間攪
拌し、次いでヨウ化メチル0.044ml（0.72ミリモル）を
添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで水を希釈し
た。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機抽出物をブライ
ン及び硫酸マグネシウムで脱水して蒸発した。生成物を
10:1及び5:1のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使
用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって単
離精製し、金色の油84mg（52％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）:0.86（3H,t,J＝７）,1.20（3H,t,J＝
７）,1.92（6H,s）,2.28（3H,s）,2.32（2H,q,J＝７）,
2.63（2H,q,J＝７）,2.83（2H,d of ABq）,3.17（1H,
m）,3.33（3H,s）,3.34−3.38（1H,m）,3.54−3.76（5
H,m）,6.83−7.16（6H,m）． 以下の実施例は中間体の製造法を示す。
製造例１ ラセミ体の（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル）メタノール［（±）−３−ヒドロキシメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも称される］ 無水メタノール（600ml）中の塩酸1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸（75g、0.651モル、
Aldrich Chemical Co.）のよく攪拌し、氷浴冷却した
スラリーに、ナトリウムメトキシド（37.92g、0.702モ
ル）を10分かけて少量ずつの固体で添加した。30分間強
く攪拌後、メタノールを除去し、無色の残留物を真空下
で一晩乾燥した。全試料を無水テトラヒドロフラン中で
攪拌し、有機部分を完全に溶解させた。テトラヒドロフ
ラン通の水素化リチウムアルミニウムの1.0M溶液（351m
l、0.351モル）をよく攪拌した混合物に20分かけて急流
で添加した（弱い発熱反応）。次いで反応混合物を２時
間激しく還流した。５℃で、15％の水酸化ナトリウム水
を慎重に添加することによって反応を停止した。混合物
をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して黄色の固体を得た。
次いで全試料を塩化メチレン（400ml）に溶解し、ろ過
して残留無機塩を除去した。真空下での溶剤除去によっ
て表題化合物（47.01g、収率70％）をオレンジ色の固体
として得た。TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検
出；容量比5:95のメタノール／塩化メチレン）:0.4613 C NMR（CDCl3）:135.4,134.1,129.3,126.6,126.1,12
5.9,65.4,55.0,47.8,30.9. 製造例２ 右旋性の鏡像異性体の（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メタノール（（＋）−３−ヒドロキ
シメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも称
される） イソプロピルアルコール（159ml）中の（±）−３−
ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン（製造例1;47.01g、0.288モル）の溶液に、イソプロ
ピルアルコール（159ml）中の（Ｓ）−（＋）−マンデ
ル酸（43.81g、0.288モル）の溶液を添加した。生じた
溶液を周囲温度で48時間静置し、その間に重いオレンジ
色の結晶団が形成された。単離した結晶質固体（13.06
g）を熱いイソプロピルアルコール（63ml）に溶解し
た。周囲温度に１時間静置後、新たに形成された結晶質
固体をろ過によって単離した（8.2g、融点138℃）。再
結晶化を更に２回、イソプロピルアルコール63mlと60ml
を使用して繰り返し、それぞれ7.08gと6.76gの結晶材料
を得た（各ケースとも、結晶化を周囲温度で２時間実施
した後ろ過した。）最終的な結晶化の後、融点は138〜1
39℃であった。全試料を塩化メチレンと水（それぞれ30
0mlと100ml）に溶解し、pHを9.5に調整した（炭酸カリ
ウム）。層を分離し、水性部分を新たな塩化メチレン各
50mlで３回抽出した。合わせた有機層を脱水（無水硫酸
ナトリウム）し、真空下で濃縮して光学的に分割された
表題化合物（2.02g、収率8.6％）を無色の非晶質固体と
して得た。［α］20 D＋103゜（ｃ＝1.83、CH2Cl2）;13C
NMR（CDCl3）：製造例１で製造されたラセミ化合物と
同じ。
製造例３ 左旋性鏡像異性体の（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−３−イル）メタノール［（−）−３−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも称さ
れる］ 製造例２の手順の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を
（Ｒ）−（−）−マンデル酸に置換し（かつ製造例１で
製造したアルコール−アミン17.9gを使用して）、左旋
性の表題化合物（0.65g、収率7.3％）を無色の非晶質固
体として得た。［α］20 D−100.4゜（CH2Cl2、ｃ＝1.4
3）;1H NMR及び13C NMR（CDCl3）：ラセミ体（製造例
１）及び右旋性（製造例２）生成物について測定された
のと全ての点で同じ。
製造例４ 3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピ
ラゾール−４−カルボン酸メチル エタノール50ml中の２−プロピオニル−３−ケトペン
タン酸メチル11.0g（60.0ミリモル）及び2,4,6−トリク
ロロフェニルヒドラジン11.26g（65.0ミリモル）の混合
物を、出発材料の消滅が確認されるまで、窒素下で還流
した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと希
塩化水素とに分配した。有機層を脱水し、蒸発して生成
物をオフホワイトの固体として得、それを更に精製せず
に次の反応で使用した。1 H−NMR:（CDCl3）δ1.02（3H,t,J＝７）,1.21（3H,t,J
＝７）,2.62（2H,q,J＝７）,2.86（2H,q,J＝７）,3.82
（3H,s）,7.42（2H,s）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＣ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＣ ＡＤＱ ＡＤＱ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 231/12 - 231/38

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、ＡはCH2であり； R1は、水素；直鎖または分枝鎖C1-6アルキル;1つまたは
    隣合わない２つの二重結合を含むC3-6アルキル；ヒドロ
    キシ;O（C1-6アルキル）;SH;S（C1-6アルキル）;C3-6シ
    クロアルキル；モルホリニル、ピペリジニルまたはアリ
    ール［アリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
    キシ、Ｏ（C1-6アルキル）、SH、Ｓ（C1-6アルキル）、
    アミノ、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）２の
    うちの１〜３個、またはヨード、ニトロもしくはシアノ
    のうちの１個で置換されていてもよく、フェニル、チエ
    ニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ
    リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
    ル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イ
    ソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリ
    ル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリ
    ル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル
    またはチアゾリジニルからなる群から選択される］であ
    り； R3は、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8ア
    ルケニル［この場合、X1がヘテロ原子であるならば二重
    結合はX1に隣合わない］、C3-7シクロアルキル（CH2）
    ｎ［ここでｎは０〜４である］、または（CH2）qQ1R19
    ［ここでｑは０、１または２であり、Q1はＯ、Ｓ、NH、
    Ｎ（C1-6アルキル）、またはX1が共有結合でないならば
    共有結合であり、R19は水素、直鎖C1-6アルキル、分枝
    鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-6シクロアルキル
    またはC3-6シクロアルキル−（CH2）であるが、但しｑ
    が１である場合はX1及びQ1は同時にヘテロ原子ではな
    い］であり； X1は、共有結合、CH2、Ｏ、ＳまたはNR［ここでＲは水
    素、直鎖C1-6アルキルまたは分枝鎖C3-8アルキルであ
    る］であり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
    ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
    ル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
    チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
    ズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ
    サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イン
    ドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
    ゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル
    またはピペリジニルであって、これらの基は各々、フル
    オロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１
    種の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換さ
    れていてもよいが、Ｙは未置換フェニルではなく； Ｚは、 （ａ） ｛式中、Ｂ環は、各々がメチル、メトキシ、トリフルオ
    ロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで置
    換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、
    ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリ
    ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルも
    しくはインドリルであるか、或いは、飽和５もしくは６
    員炭素環または１もしくは２つの二重結合を有する一部
    不飽和環であり； R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキ
    シ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフル
    オロメチルであり； R5は、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、
    C3-8アルケニル、または（CH2）ｏ−X2−（CH2）ｒ−Q2
    −R6であり； X2及びQ2は各々独立に、Ｏ、Ｓ、NH、Ｎ（C1-6アルキ
    ル）であるか、またはX2及びQ2の一方は共有結合であり
    得； R6は、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、
    またはC3-8アルケニルであり； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり； ｒは０、１または２である｝； （ｂ） ｛式中、R4及びR5は前記定義の通りであり、ｔ及びｕは
    各々独立に１または２である｝； （ｃ）−NR7R8｛式中、R7及びR8は各々独立に、水素、
    各々がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-5ア
    ルキルまたはC1-5アルコキシのうちの１もしくは２個で
    置換されていてもよい、C1-6直鎖アルキル、分枝鎖C3-8
    アルキル、C3-8アルケニル、（CH2）vCH2OH、（CH2）vN
    R9R10［ここでｖは０〜３であり、R9及びR10は各々独立
    に水素または直鎖C1-6アルキルである］、（C3-12シク
    ロアルキル）（CH2）ｎ、（C6-10ビシクロアルキル）
    （CH2）ｎ、ベンゾ縮合C3-6シクロアルキル、C1-6ヒド
    ロキシアルキル、フェニル（CH2）ｎ［ここでｎは０〜
    ４である］であるか、或いは、R7とR8は窒素原子と一緒
    になって、Ｏ、Ｓ、NHまたはＮ（C1-6アルキル）のうち
    の１個を含み得、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはフェ
    ニルで置換されていてもよい飽和または一部不飽和５〜
    ７員環［ここで二重結合はヘテロ原子と隣合っていな
    い］を形成する｝； （ｄ） ｛式中、Ｂ、Ｗ、R4及びR5は前記定義の通りであり、
    ｗ、ｘ、ｙ及びｚは各々独立に１または２であり、Ｗは
    （CH2）ｑ［ここでｑは前記定義の通りである］、Ｎ（C
    1-6アルキル）または酸素である｝； （ｅ） ｛式中、Ｂ、R4、ｍ及びｐは前記定義の通りである｝； （ｆ） ｛式中、Ｂ及びR4は前記定義の通りである｝； （ｇ）Ｏ（CH2）vR11 ｛式中、ｖは０〜３であり、R11は、各々がフルオロ、
    クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルのう
    ちのいずれか１種の１または２個で置換されていてもよ
    い、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、フェニ
    ル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、チエ
    ニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ
    リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
    ル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イ
    ソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリ
    ル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリ
    ル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニ
    ル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ま
    たはチエニルである｝； （ｈ） ｛式中、Ａは前記定義の通りであって１または２位に結
    合しており、その一方でR14はそれぞれ２または１位に
    結合しており;F、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫは独立にＣまた
    はＮであるが、但しＨ、Ｉ、Ｊ及びＫのうち窒素は３つ
    までであり、しかも隣合うのは２つまでであり;R12及び
    R13は各々独立に、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C
    3-8アルキル、C3-8アルケニル、フルオロ、クロロ、ブ
    ロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、C
    1-12アルコキシ、C1-12チオアルカニル、またはC3-12ア
    ルケノキシもしくはC3-12チオアルケニル［ここで二重
    結合は酸素と隣合っでいない］であり;R14は、ヒドロキ
    シ、C1-12アルコキシ、C3-12アルケノキシ［ここで二重
    結合は酸素と隣合っていない］、−X2−（CH2）rQ2R
    6［ここでX2、ｒ、Q2及びR6は前記（ａ）で定義した通
    りであるが、但しQ2は硫黄ではない］、またはNR15R16
    ［ここでR15及びR16は各々独立に、水素、直鎖C1-6アル
    キル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル（ここで二
    重結合は窒素と隣合っていない）、またはC3-7シクロア
    ルキル−（CH2）ｎ（ここでｎは前記定義の通りであ
    る）であるが、またはR15とR16は窒素に一緒になって、
    ベンゾと任意に縮合した飽和５もしくは６員環を形成す
    る］である｝；または （ｉ） ｛式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは独立にＣまたはＮである
    が、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧのうち窒素は２つまでであ
    り、R12及びR14は前記（ｈ）で定義した通りであり、前
    記定義のＡは式VIIIの炭素に結合しており、R14は、Ａ
    が結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合して
    いる｝ である〕 の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｙが2,4,6−トリ置換フェニルである請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが、2,4,6−トリクロロフェニル、2,6−
    ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジ
    ブロモ−４−フルオロフェニル、2,6−ジメチル−４−
    ブロモフェニル、または2,4,6−トリメチルフェニルで
    ある請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】X1R3がエチルまたはメチルチオである請求
    項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1がC1-6アルキルである請求項１から４の
    いずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＺがNR7R8であって、R7がフェニルまた
    は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
    メチルまたはメトキシのうちの１個によって置換された
    フェニルである請求項１から５のいずれか一項に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】R8がCH2CH2CH2OH、CH2CH2OHまたはメチル
    である請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｚが、（CH2）ｏ−X2−（CH2）ｒ−Q2−R6
    であるR5によって置換された1,2,3,4−テトラヒドロイ
    ソキノリン−２−イルである請求項１から５のいずれか
    一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R5が（CH2）kOH（ここでｋは１〜４であ
    る）またはCH2OCH2CH2OR6である請求項８に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｚが1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−イル（ここでR5は３位に置換されており、３位
    の絶対配置はＳ、Ｒ、またはR,Sである）である請求項
    １から５のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｚが式： 〔式中、３位の絶対配置は（＋）−３−ヒドロキシメチ
    ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから得られる
    誘導体として決定され、R19は、メチル、エチル、イソ
    プロピル、シクロプロピルメチレンまたは２−ヒドロキ
    シエチルである〕 である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｚが前記（ｈ）に定義されているもので
    ある請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ａが１位に結合しており、R14が２位に
    あって、X2−（CH2）rQ2R6である請求項12に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素であ
    り、Ｋが炭素または窒素であり、R14が２−メトキシ、
    ２−エトキシ、２−イソプロポキシまたは２−シクロプ
    ロピルメトキシである請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｚが 〔式中、ＫはＣまたはＮであり、R20はメチル、エチ
    ル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン、メトキシ
    エチレンまたはヒドロキシエチレンである〕 である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｚが前記（ａ）で定義されているもので
    あり、Ｂがフェニルであり、ｐ及びｍが各々１であり、
    R5がCH2OCH3またはCH2OCH2CH2OHである請求項１に記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｚが 〔式中、Ｂはフェニルであり、ｍは０であり、ｐはであ
    る〕 である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】３−メトキシメチル−２−［５−メチル
    −３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロ
    フェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,
    3,4−テトラヒドロイソキノリン；（3R）−３−メトキ
    シメチル−２−［５−メチル−３−メチルスルファニル
    −１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾー
    ル−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
    ノリン;3−メトキシメチル−２−［５−メチル−３−メ
    チルスルファニル−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメ
    チル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；｛２−
    ［５−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6
    −トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメ
    チル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
    ル｝メタノール；｛２−［５−メチル−３−メチルスル
    ファニル−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメ
    チルフェニル）−Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−
    1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メタ
    ノール;2−｛１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
    メチルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−
    ４−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−エ
    タノール;2−｛８−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリ
    フルオロメチルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラ
    ゾール−４−イルメチル］−キノリン−７−イルオキ
    シ｝−エタノール;2−［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−
    トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチ
    ル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
    ソキノリン;1−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメ
    チルフェニル）−3,5−ジエチル−４−（２−メトキシ
    ナフタレン−１−イルメチル）−1H−ピラゾール;2−
    ［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメ
    チル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン;2−［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリ
    メチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］
    −３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
    ノリン;2−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
    メチルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−
    ４−イルメチル］−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テ
    トラヒドロイソキノリン；または、２−［3,5−ジエチ
    ル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾ
    ール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−1,2,3,
    4−テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の
    化合物。
  19. 【請求項１９】（ａ）副腎皮質刺激ホルモン放出因子に
    よって誘発または助長される疾患、または（ｂ）ストレ
    ス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連障
    害、腹腸症候群、炎症性障害、免疫抑制、HIV感染症、
    アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性
    ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及
    び妊娠困難の治療用の医薬組成物であって、前記疾患の
    治療に有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物と、医
    薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】式： 〔式中、ＡはCH2であり、R3は直鎖C1-6アルキル、分枝
    鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル［ここで二重結合はＮ
    またはX1が酸素または硫黄の場合にはX1と隣り合ってい
    ない］、C3-7シクロアルキル（CH2）ｎ［ここでｎは
    ０、１、２、３または４である］、または（CH2）qQ1R6
    ［ここでｑは０、１または２であり、Q1はＯ、Ｓ、NH、
    Ｎ（C1-6アルキル）または共有結合であり、R6は水素、
    直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニ
    ル、C3-6シクロアルキルまたはC3-6シクロアルキル（CH
    2）ｎ（ここでｎは０〜４である）であるが、但し、ｑ
    が１である場合はX1及びQ1は同時にヘテロ原子ではな
    い］であり； X1は、共有結合、CH2NR［ここでＲは水素または直鎖C
    1-6アルキルである］、ＯまたはＳであり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
    ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
    ル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
    チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
    ズイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ
    サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イン
    ドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
    ゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニ
    ル、またはピペリジニルであり、各々がフルオロ、クロ
    ロ、ブロモもしくはメチルうちの任意の１種の１〜３個
    または１個のトリフルオロメチルで置換されていてもよ
    いが、但しＹは未置換フェニルではなく； Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ＝
    Ｏ）（C1-6アルキル）、OSO2（C1-6アルキル）、OSO2ア
    リール［ここで前記アリールは、フルオロ、クロロ、ブ
    ロモ、ヒドロキシ、Ｏ（C1-6アルキル）、SH、Ｓ（C1-6
    アルキル）、アミノ、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6ア
    ルキル）２のうちの１〜３個、またはヨード、ニトロも
    しくはシアノのうちの１個で置換されていてもよいフェ
    ニルである］である〕 の化合物。
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