HUT65822A - Process for producing substituted pyrazoles and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Process for producing substituted pyrazoles and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT65822A
HUT65822A HU9303615A HU9303615A HUT65822A HU T65822 A HUT65822 A HU T65822A HU 9303615 A HU9303615 A HU 9303615A HU 9303615 A HU9303615 A HU 9303615A HU T65822 A HUT65822 A HU T65822A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
HU9303615A
Other languages
English (en)
Inventor
Gene Michael Bright
Willard Mjr Welch
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT65822A publication Critical patent/HUT65822A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

KIVONAT
A vegyületek kortikotripin szabaddá válást biztosító faktor (CRF) antagonista hatásúak, alkalmasak a CRF által kiváltott megbetegedések, így a stressz és a szorongásos megbetegedések kezelésére.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű helyettesített pirazol-származékok, előállítási eljárásuk és gyógyászati készítményekben való alkalmazásuk képezi. Az (I) általános képletben
A jelentése-CH2' képletű csoport;
R-^ jelentése hidrogénatom; C3-C5 alkilcsoport; hidroxilcsoport;-SH; S(alkil)-, cikloalkil-, morfolinil-, piperidinil- vagy arilcsoport, és az arilcsoport helyettesítve lehet ;
R3 jelentéseí alkil-, alkenilcsoportr cikloalkil-(CH2)n ' általános képletű csoport, vagy (CH2)qQiRi9 általános
- 2 f
X^ jelentése kovalens kötés,-CH^, O, S vagy NR általános képletű csoport,
Y jelentése arilcsoport, amely helyettesítve lehet; és képletűcsoportT -NRyRg általános képletű csoport, (IV), (V), képletű csoport,
O(CH2)vr11 általános képletű csoport, (VII) vagy (VIII) általános képletű csoport, < · b ; , <(/ , - -1 ·' ' '
KÉPVISELŐ: DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 658 22
BUDAPEST
Q ? 1) yü Xc t • Λ XV
U” D 1< XV
/- íJ / r
Eljárás helyettesített pirazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására PFIZER INC., New York, State -of New York,
Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
BRIGHT Gene Michael, Groton, Connecticut
Ϋ WELCH Williard M., Mystic, Connecticut
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1993. 12. 16.
Elsőbbsége: 1992. 12. 17. (07/992 228)
Amerikai Egyesült Államok
78174-4185-SZŐ/KmO
- 2 A találmány tárgyát helyettesített pirazol-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és a vegyületeknek a stresszel kapcsolatos, és más megbetegedések kezelésére történő alkalmazása képezi.
A vegyületek kortikotripint szabaddá bocsátó faktor (CRF) antagonista hatásúak.
CRF antagonista vegyületeket ismertetnek a 4 605 642 és
063 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, és ezek peptidek, illetve pirazolinon-származékok. A CRF antagonista vegyületek fontosságát például az 5 063 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A CRF antagonista hatású vegyületek különböző hatásirányára vonatkozóan adatok találhatók M.J. Owens és munkatársai, Pharm. Rév., 43. kötet, 425-473. oldal (1991) irodalmi helyen. Az előbb említett két irodalmi hely alapján a CRF antagonista vegyületek hatásosak számos stresszel kapcsolatos megbetegedés kezelésében. Ilyenek a stressz által indukált depresszió, szorongás és fejfájás; a hasi bélszindróma; a gyulladásos megbetegedések; az immunitás elnyomásával kapcsolatos megbetegedések; a humán immunelégtelenség vírus (HÍV) fertőzései; az Alzheimer-féle megbetegedés; a gyomor-bél rendszer megbetegedései; az ideges étvágytalanság; a vérzéses stressz; a gyógyszer és alkohol megvonással kapcsolatos tünetek; a gyógyszerfüggőség és a termékenységi problémák.
Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. A képletben
A jelentése CH2 képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncü Cx-Cg alkilcsoport; egy vagy két nem egymás melletti kettőskötést tartalmazó C3-C6 alkilcsoport; hidroxilcsoport; O(Ci~Cg alkil)-csoport; SH képletű csoport; S(Cj-Cg alkil)-csoport; C3-C6 cikloalkilcsoport; morfolinil-, piperidinil- vagy arilcsoport, és az arilcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehet fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, hidroxil-, O(Cj-Cg alkil)-, SH, SCC^-Cg alkil)-, amino-, NHÍCj-Cg alkil)-, NfC^-Cg alkil)2-csoporttal vagy egyszeresen jódatommal, nitro- vagy cianocsoporttal, és az arilcsoport fenil-, tienil-, benzotienil-, piridil-, kinolil-, pirazinolil-, pirimidil-, imidazolil-, benzimidazolil-, furanil-, benzofuranil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, benzizotiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, triazolil-, pirazolil-, pirrolil-, indolil-, azaindolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, pirrolidi— nil- vagy tiazolidinil-csoport;
R3 jelentése lineáris Cj^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3~Cg alkil-, C3-C3 alkenilcsoport, és ebben a kettőskötés nem szomszédos az Χχ szubsztituenssel, ha X^ jelentése heteroatom, vagy C3-C7 cikloalkil-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4, vagy (CH2)qQ1R1g általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, Qj jelentése O, S, NH, N(Ci-Cg alkil)-csoport, vagy kovalens kötés, ha jelentése kovalens kötéstől eltérő, és R19
- 4 jelentése hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3~Cg alkil-, C3-Cg alkenil-, C3-Cg cikloalkilvagy C3-Cg cikloalkil-(CH2)-csoport;
Xj jelentése kovalens kötés, CH2, 0, S vagy NR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy lineáris C^-Cg alkil- vagy elágazó szénláncú C3-Cg alkilcsoport;
Y jelentése fenil-, tienil-, benzotienil-, piridil-, kinolil-, pirazinolil-, pirimidil-, imidazolil-, benzimidazolil-, furanil-, benzofuranil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, benzizotiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, triazolil, pirazolil-, pirrolil-, indolil-, azaindolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, pirrolidinil-, tiazolidinil-, morfolinil- vagy piperidinil-csoport, amelyek egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek fluor-, klór-, brómatommal vagy metilcsoporttal, vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal; azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése helyettesítetlen fenilcsoporttól eltérő; és
Z jelentése (a) (II) általános képletű csoport, ahol a B gyűrű jelentése fenil-, naftil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tienil- vagy indolil-csoport, amelyek helyettesítve lehetnek metil-, metoxi-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal; vagy 5- vagy 6-tagú telített karbociklusos gyűrű, vagy részben telítetlen, egy vagy két kettőskötést tartalmazó gyűrű;
R4 jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, Cj-Cg alkoxi-, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-C3 alkil-, C3-C3 alkenil- vagy (CH2)O -X2“ (CH2)r“Q2-R6 általános képletű csoport;
X2 és Q2 jelentése egymástól függetlenül 0, S, NH, N(Ci~Cg alkil)-csoport, vagy X2 és Q2 közül az egyik jelentése kovalens kötés;
Rg jelentése hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-C3 alkil- vagy C3-C3 alkenil-csoport;
m értéke 0 vagy 1;
0 értéke 1 vagy 2;
P értéke 1 vagy 2; és
r értéke 0 , 1 vagy 2;
(b) (III) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a megadott és t és u értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;
(c) -NR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C^-Cg lineáris alkil-, elágazó szénláncú C3-Cg alkil-, C3-C8 alkenil-csoport, (CH2)vCH2OH' (CH2)vNRgRio általános képletű csoport, ahol v értéke 0-3, és R9 és R^q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy lineáris C^-Cg alkilcsoport; (C3-C12 cikloalkil)-(CH2)n, (Cg-C^O bicikloalkil)-(CH2)n általános képletű csoport, benzolgyűrűvel kondenzált C3~Cg ciklo6
alkil-, Ci-Cg hidroxi-alkil-, fenil-(CH2)n általános képletű csoport, amelyek helyettesítve lehetnek egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, Cj-Cs alkil- vagy Ci-Cs alkoxicsoporttal; vagy R7 és Rg a közrezárt nitrogénatommal együtt telített vagy részben telítetlen 5-7-tagú gyűrűt képez, amely tartalmazhat 0, S atomot, NH- vagy N(Ci~Cg alkil)csoportot, és amely helyettesítve lehet C^-Cg alkil-, hidroxil- vagy fenilcsoporttal, és a kettőskötések nem szomszédosak heteroatommal; és n értéke 0-4;
(d) (IV) általános képletű csoport, ahol B, R4 és R5 jelentése a megadott, w, x, y és z értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2, és W jelentése (CH2)q általános képletű csoport, ahol q értéke a megadott, vagy N(Cj-Cg alkil)-csoport vagy oxigénatom;
(e) (V) általános képletű csoport, ahol B, W, R4 jelentése, m és p értéke a megadott;
(f) (VI) általános képletű csoport, ahol B és R4 jelentése a megadott;
(g) 0(CH2)vRh általános képletű csoport, ahol v értéke 0-3, és Rji jelentése lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-Cg alkil, fenil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, tienil-, benzotienil-, piridil-, kinolil-, pirazinolil-, pirimidil-, imidazolil-, benzimidazolil-, furanil-, benzofuranil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, benzizotiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, triazolil-, pirazolil-, pirrolil-, indolil-, azaindolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, pirrolidinil-, tiazolidinil-, morfolinil-, piperidinil- vagy tienil-csoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet egyszeresen vagy kétszeresen fluor-, klór- vagy brómatommal, metil- vagy trifluor-metil-csoporttal;
(h) (VII) általános képletű csoport, ahol A jelentése a megadott és az 1- vagy 2-helyzethez kapcsolódik, míg R^4 a 2vagy 1-helyzethez kapcsolódik; F, G, Η, I, J és K jelentése egymástól függetlenül C vagy N, azzal a megkötéssel, hogy Η, I, J és K közül legfeljebb három jelentése lehet N, és legfeljebb két nitrogénatom lehet szomszédos; R^2 és r13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, lineáris Cj_—Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-C3 alkil-, C3-C3 alkenil-csoport, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil-, tiol-, C^-C^j alkoxi-, CpC^ tio-alkanil, vagy C3-C12 alkenoxi- vagy C3-C12 tio-alkenil-csoport, és a kettőskötés az oxigén- vagy kénatommal nem szomszédos; és R^4 jelentése hidroxil-, C3-C12 alkoxi-, C3-C12 alkenoxi-csoport, ahol a kettőskötés az oxigénatommal nem szomszédos, vagy -X2~(CH2)rQ2R6 általános képletű csoport, ahol X2, Q2 és Rg jelentése és r értéke az (a) pont alatt megadott, azzal a megkötéssel, hogy Q2 jelentése kénatomtól eltérő, vagy R14 jelentése NRisR^g általános képletű csoport, ahol R15 és R^g jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-Cs alkil-, C3-C8 alkenil-csoport, ahol a kettőskötés a nitrogénatommal nem szomszédos, vagy C3-C7 « · 4 · ·· • · 4 ·· 4
444 · 4 · ·4··44
- 8 cikloalkil-(CH2)η általános képletű csoport, ahol n értéke a megadott, vagy R15 és Rig jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt telített 5- vagy 6-tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű; vagy (i) (VIII) általános képletű csoport, ahol D, E, F és G jelentése egymástól függetlenül C vagy N, azzal a megkötéssel, hogy D, E, F és G közül legfeljebb kettőnek a jelentése N, Rj2 és R14 jelentése a megadott, A jelentése a megadott és a (VIII) általános képletű csoportban szénatomhoz kapcsolódik, és R^4 azzal a szénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, amelyhez A kapcsolódik.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-il-csoport, amely R5 szubsztituenssel helyettesített, és ennek jelentése (CH2)0-X2-(ch2)r“Q2~R6 általános képletű csoport, vagy különösen előnyösen R5 jelentése (CH2)kOH általános képletű csoport, ahol k értéke 1-4, vagy CH2OCH2CH2OR6 általános képletű csoport. További előnyös vegyületek azok, amelyeknek képletében Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport, ahol R5 a 3-helyzethez kapcsolódik, és a 3-helyzet abszolút konfigurációja S, R vagy R,S. További előnyös vegyületek azok, amelyeknek képletében Z jelentése (XVIII) általános képletű csoport, amelynek abszolút konfigurációja a 3-helyzetben megfelel a (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnak, és ahol R^g jelentése metil-, etil-, izopropil-, ciklopropil-metilén- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, és különösen előnyösen XR3 jelentése etil- vagy metil-tio-csoport, Y jelen9 tése 2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4,6-triklór-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, 2,6-dimetil-4-bróm-fenil- vagy
2,6-dibróm-4-fluor-fenil-csoport, és Rx jelentése inetil- vagy etilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Z jelentése a (h) pont alatt megadott, és különösen azok, ahol A az 1-helyzethez kapcsolódik, és R14 a 2-helyzethez kapcsolódik, és jelentése X2”(CH2)rÖ2R6 általános képletű csoport; vagy A az 1-helyzethez kapcsolódik, és F, G, Η, I, J és K jelentése szénatom, és R^4 jelentése 2-metoxi-, 2-etoxi-, 2-izopropoxi- vagy 2-ciklopropil-metoxi-csoport; vagy
A az 1-helyzethez kapcsolódik, K jelentése nitrogénatom, F, G, Η, I és J jelentése szénatom, és R^4 a 2-helyzethez kapcsolódik, és jelentése X2~(CH2)rQ2R6 általános képletű csoport; vagy
A az 1-helyzethez kapcsolódik, K jelentése nitrogénatom, F, G, Η, I és J jelentése szénatom, és R14 a 2-helyzethez kapcsolódik, és jelentése metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy ciklopropil-metoxi-csoport vagy HOCH2CH2O- vagy CH3OCH2CH2O képletű csoport; vagy
A az 1-helyzethez kapcsolódik és R14 a 2-helyzethez kapcsolódik, és jelentése etoxi-, izopropoxi-, ciklopropil-metoxi-csoport, HOCH2CH2O- vagy CH3OCH2CH2O- képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyeknek képletében Z jelentése (XIX) általános képletű csoport, ahol K jelentése C vagy N, és R20 jelentése
- 10 metil-, etil-, izopropil-, ciklopropil-metilén-, metoxi-etilén-, hidroxi-etilén-csoport, és különösen ahol X1R3 jelentése etil- vagy metil-tio-csoport, Y jelentése 2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4,6-triklór-fenil vagy 2,6-dibróm-4-fluor-fenil-csoport és R^ és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport.
További előnyös vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Z jelentése az (a) pont alatt megadott, B jelentése fenilcsoport, p és m értéke 1, és R5 jelentése CH2OCH3 vagy CH2OCH2CH2OH képletű csoport; és azok, ahol Z jelentése (Ha) általános képletű csoport.
További különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében Y jelentése a 2-, 4- és 6-helyzetben háromszorosan helyettesített fenilcsoport, példul
2,4,6-triklór-fenil-, 2,6-dimetil-4-bróm-fenil-, 2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil-, 2,6-diklór-4-fluor-fenil- vagy 2,4,6-trimetil-fenil-csoport. További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében X1R3 jelentése etilvagy metil-tio-csoport, és azok, ahol Rj jelentése (C^-Cg alkil)-csoport, és azok, ahol Z jelentése NR7R3 általános képletű csoport, és R7 jelentése fenilcsoport, vagy egyszeresen fluor-, klóratommal, nitro-, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és Rg jelentése a megadott, előnyösen (CH2)3OH, CH2CH2OH képletű csoport vagy metilcsoport.
Külön megemlítjük a következő előnyös vegyületeket:
3-(metoxi-metil)-2-[5-metil-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklór-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizo11 kinolin; (3R)-3-(metοχi-metil)-2-[5-metil-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklór-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 3-(metoxi-metil)-2-{5-metil-3-(metil-szulfanil)-l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-1H-pirazol-4-il-metil}-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin; (2-[5-metil-
3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklór-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol; <2-{5-metil-3-(metil-szulfanil)-l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-lH-pirazol-4-il-metil}-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il>-metanol; 2-<{1—[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil}-naftalin-2-il-oxi>-etanol; 2—<8-{l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil}-kinolin-7-il-oxi>-etanol; 2-[3,5-dietil-1-(2,4,6-triklór-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-3-(metoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; vagy l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-4-(2-metoxi-naftalin-l-il-metil)-lH-pirazol; 2-<2-{l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil) -fenil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil}-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il-metoxi>-etanol; 2-{l-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2-il-oxi}-etanol; 2-[1-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil]-3-(metoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 2-[1-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil]-3-(etoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; és 2-{2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il-metoxi}-etanol.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők: 2-{l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil}-3- (metoxi-inetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-3-(etoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 2-{l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietillH-pirazol-4-il-metil}-3-(metoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin és 2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-3-(etoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
Találmányunk magában foglalja az (la) (a képletét nem mutatjuk) jelű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat is. Az (IA) jelű vegyületek azonosak az (I) általános képletű vegyületekkel, azzal az eltéréssel, hogy A jelentése CHfCx-Cg alkil), CÍCi-Cg alkil)2, CÍCi-Cg alkil)(C3-C3 alkenil)2 vagy CH(CH2)n(C3~Cg alkenil) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 - 4.
A találmány vonatkozik gyógyászati készítményekre is, amelyek alkalmasak (a) a cortikotropint szabaddá bocsátó faktor által indukált vagy elősegített megbetegedés kezelésére, valamint (b) a stresszel és szorongással kapcsolatos megbetegedések kezelésére, ilyenek a stressz által indukált depresszió és fejfájás, a hasi bélszindróma, az immunitás elnyomásával kapcsolatos megbetegedések, a HÍV fertőzések, az Alzheimer-féle megbetegedés, a gyomor-bél rendszer megbetegedései, az ideges étvágytalanság, a vérzéses stressz, a gyógyszer és alkohol elvonási tünetek, a gyógyszerfüggőség és megtermékenyítési problémák, a kezelési eljárásokban az (I) általános képletű ve- 13 gyületeknek vagy az (IA) jelű vegyületeknek az adott betegség vagy rendellenesség kezeléséhez szükséges hatásos mennyiségét adagoljuk gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. Előnyös találmány szerinti készítmények azok, amelyek a felsorolt előnyös (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák.
A találmányunk vonatkozik a kortikotropint szabaddá bocsátó faktor által indukált, vagy kiváltott megbetegedések kezelési eljárására is, amely szerint a betegnek az (I) általános képletű vegyületnek vagy az (IA) jelű vegyületnek az ilyen kezelésben hatásos mennyiségét adjuk. A találmány vonatkozik stresszel és a szorongással kapcsolatos rendellenességek kezelési eljárására is. Ilyen rendellenességek a stressz által indukált depresszió és fejfájás, a hasi bélszindróma, az immunitás elnyomásával kapcsolatos megbetegedések, a HÍV fertőzések, az Alzheimer-féle megbetegedés, a gyomor-bél rendszer megbetegedései, az ideges étvágytalanság, a vérzéses stressz, a gyógyszer és alkohol elvonási tünetek, a gyógyszerfüggőség és megtermékenyítési problémák, különösen a depresszió, az eljárásban a betegnek az (I) általános képletű vegyületnek vagy (IA) jelű vegyületnek az ilyen kezelés szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk. Előnyös eljárás szerint az előzőekben felsorolt előnyös (I) általános képletű vegyületeket adagoljuk.
A találmányunk magában foglalja a (XX) általános képletű intermediereket is. A képletben A jelentése CH2 képletű csoport, R3 jelentése lineáris Cp-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-C3 alkil-, C3-C3 alkenil-csoport, ahol a kettőskötés nem szomszédos az N atommal vagy X^-gyel, ha X^ jelentése oxigén atom vagy kénatom, C3-C7 cikloalkil-(0Η2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; vagy (CH2)qQiR6 általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, Qi jelentése O, S, NH, NfCj-C^ alkil)-csoport, vagy kovalens kötés, és Rg jelentése hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-C3 alkil-, C3~Cg alkenil-, C3-C5 cikloalkilcsoport, vagy Cg-Cg cikloalkil-(CHg)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4, azzal a megkötéssel, hogy ha q értéke 1, akkor Χχ és nem jelenthet egyszerre heteroatomot;
Χχ jelentése kovalens kötés, CH2NR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy lineáris Cg-Cg alkilcsoport, O vagy S atom;
Y jelentése fenil-, tienil-, benzotienil-, piridil-, kinolil-, pirazinolil, pirimidil-, imidazolil-, benzimidazolil-, furanil-, benzofuranil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, benzizotiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, triazolil-, pirazolil-, pirrolil-, indolil-, azaindolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, pirrolidinil-, tiazolidinil-, morfolinil- vagy piperidinil-csoport, amelyek helyettesítve lehetnek egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-, klór-, brómatommal, metAlcsoporttal vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése helyettesítetlen fenilcsoporttól eltérő, és
L jelentése klór-, bróm-, jódatom, hidroxilcsoport, O(C=O)(Cg-Cg alkil), OSO2(Ci~Cg alkil), 0S02arilcsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehet fluor-, klór-, bróm15 atommal, hidroxil-, O(Ci-Cg alkil)-, SH, SÍC^-Cg alkil)-, amino-, NHÍCi-Cg alkil)-, N(Ci-Cg alkil)2-csoporttal, vagy egyszeresen jódatommal, nitro- vagy cianocsoporttal.
A (CH^qQxRig és (CH2)O-X2-(CH2)rQ2R6 általános képletű csoportokban Xj és Qlz illetve X2 és Q2 nem jelenthet egyszerre heteroatomot, ha q illetve r értéke 1.
Ha Rjl és Y heterociklusos csoportot jelent, ezek szénatomon keresztül kapcsolódnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - ZH általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a megadott - reagál tatunk.
A reakciót általában mintegy 0 °C és mintegy 85 °C közötti hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót általában oldószerben folytatjuk le, amely inért a reakciókörülmények között, ilyen például az acetonitril. A (IX) általános képletű vegyületet először aktivált szulfonsawal, így metil-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, savmegkötőszer, így trietil-amin jelenlétében, inért oldószerben, így metilén-kloridban, mintegy -10 °C és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten, a ZH általános képletű vegyülettel lefolytatott reakciót megelőzően.
A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (X) általános képletű vegyületekből - a képletben Rx, Xj és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott és R17 jelentése C^-Cg alkilcsoport - redukálószerrel, így diizobutil-alumínium
-hidriddel mintegy -10 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióval szemben inért oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy éterben.
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XI) általános képletű vegyületekből Y-NHNH2 általános képletű vegyülettel - a képletekben X3, Rj, R3 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, M jelentése 0 vagy S, R17 jelentése a (X) általános képletnél megadott, és R13 jelentése C^-Cg alkilcsoport. A reakciót általában oldószerben, így C^-Cg alkoholban folytatjuk le, legalább 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén. A (XI) általános képletben a hullámos vonal azt jelöli, hogy a vegyület bármelyik izomerjét felhasználhatjuk. A hullámos vonal a sztereoizomerek jelölésére általánosan elfogadott megjelölés.
A (XI) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő B-keto-észternek bázissal, így nátrium-hidriddel történő reagáltatása útján szén-diszulfid jelenlétében, megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, így dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, mintegy -10 °C és mintegy 40 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott dianionnak megfelelő alkilezőszerrel, így metil-jodiddal történő érintkeztetésével, aminek során a (XI) általános képletű 3,3-bisz(metil-tio)-akrilát-származékot kapjuk, ahol R18 jelentése azonos R3 jelentésével, és jelentésük metilcsoport, és M jelentése azonos Xy jelentésével, és jelentésük kénatom. Az olyan (XI) általános képletű vegyületeknek, amelyeknek képletében M jelentése azonos • · « ·
- 17 jelentésével, és jelentésük kénatom, és R3 jelentése azonos R18 jelentésével, és jelentésük C^-Cg alkilcsoport, R3OH általános képletű alkoholokkal bázis jelenlétében történő reagáltatásával olyan (XI) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében R18 jelentése azonos R3 jelentésével, és M jelentése azonos X^ jelentésével, és jelentésük oxigénatom.
A megfelelő β-keto-észtereknek a következő képletű orto-észterekkel (Cx-Cg alkil)-(CH2)n-C[O-(C1-C6 alkil)]3;
(C2-C8 alkenil)-(CH2)n-C[0-(Cx-Cg alkil)]3; vagy R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)n-C[O-(C1-C6 alkil)]3, ahol a képletekben n értéke RXg, Qi jelentése, q értéke és Xx jelentése az (I) általános képletnél megadott, megfelelő oldószerben, így etil-acetátban mintegy 0 °C és mintegy 100 ®C közötti hőmérsékleten történő reagáltatása útján olyan (XI) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében RX8 jelentése Cx-Cg alkilcsoport, M jelentése O, Xx jelentése CH2 képletű csoport vagy kovalens kötés, és R3 jelentése (C3—Cg alkil)—(CH2)n általános képletű csoport; (C2-C8 alkenil)-(CH2)n általános képletű csoport, vagy RXgQi(CH2)g-X2-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n és q értéke, RXg, Qx és Xx jelentése a megadott.
Az olyan (XI) általános képletű vegyületeknek, amelyeknek képletében M jelentése azonos Xx jelentésével, és jelentésük kénatom, és R3 jelentése azonos R18 jelentésével, és jelentésük Cx-Cg alkilcsoport, aminokkal, így RNH2 vagy RR3NH általános • ·
- 18 képletű vegyületekkel megfelelő oldószerben, így etanolban mintegy 0 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatása útján olyan (XI) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az Riq-M vagy X1-R3 általános képletű molekularészek közül egynek vagy mindkettőnek a jelentése RNH vagy NRR3 általános képletű csoport, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R3 jelentése lineáris alkil-, elágazó szénláncú C3-C3 alkil- vagy C3-C3 alkenilcsoport, ahol a kettőskötés nem szomszédos a nitrogénatommal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Z jelentése az (a), (h) vagy (i) pont alatt megadott, és R5 vagy Rj4 jelentése X2(CH2)rQ2Rg általános képletű csoport, ahol Q2 jelentése oxigénatom és X2 és Rg jelentése és r értéke az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő, előállíthatók a megfelelő olyan vegyület alkilezésével, amelynek képletében R5, illetve R14 jelentése (CH2)O-X2-(CH2)2-Q2-R6, illetve -X2-(CH2)rQ2R6 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, és Q2 jelentése oxigénatom. Ilyen esetekben, ahol az R5 és R14 szubsztituensek terminális hidroxilcsoportot tartalmaznak, a hidroxilcsoportot először erős bázissal, így alkálifém-hidriddel, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidriddel reagáltatjuk oldószerben, így dimetil-formamidban, mintegy 50 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten.
A kapott alkálifém-alkoxidot ezután HO(CH2)rQ2Rg általános képletű alkil- vagy aril-szulfonil-észterrel reagáltatjuk, ahol Rg jelentése hidrogénatom kivételével az (a) pont alatt meg19 adott. A reakciót oldószer, így metilén-klorid vagy toluol jelenlétében folytatjuk le, mintegy 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A szulfonil-észtereket a (IX) általános képletű vegyületek aktiválásánál leírtak szerint állíthatjuk elő.
Az előzőekben említett alkálifém-hidridek helyett erős bázisokat, így szerves fém bázisokat, így n-butil-lítiumot vagy amin-aniont tartalmazó bázisokat, így lítium-diizopropil-amidot is használhatunk. Ilyen esetekben a fém-alkoxid kialakítását tetrahidrofuránban végezzük mintegy -5 °C és mintegy 65 °C közötti hőmérsékleten.
Az alkilezési eljárás alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyeknek képletében Χχ jelentése oxigénatom, és R3 jelentése (CH^JqQiRig általános képletű csoport, ahol q értéke, Qj és R^g jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a megkötéssel, hogy R^g jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, a megfelelő olyan vegyületekből, amelyeknek képletében X1R3 jelentése hidroxilcsoport.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületeknek, amelyeknek képletében R3 jelentése (CH2)qQiRg általános képletű csoport, ahol q értéke az (I) általános képletnél megadott, Qj jelentése oxigénatom, és Rg jelentése metilcsoport, ZH általános képletű előzőek szerint definiált vegyülettel történő reagáltatásával a (XXI) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. Ezeket a vegyületeket demetilezőszerrel regáltatva a megfelelő, Rg helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket kapjuk. Megfelelő demetilezőszer a bór-tribromid nátrium-jodiddal vagy 15
-korona-5-tel.
Az olyan (IA) jelű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése CHfC^-Cg alkil) vagy CH(CH2)n(c3“c8 alkenil)-csoport, ahol n értéke 0-4 [(IB) jelű vegyületek, képletüket nem jelöljük], előállíthatok a (IX) általános képletű vegyületekből R19MgHal általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben r19 jelentése C^-Cg alkilcsoport vagy (ΟΗ2)n(c3“c8 alkenil)-csoport, ahol n értéke 0 - 4 -, ismert módon, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, mintegy -78 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, és így a (XVI) általános képletű ketonokat kapjuk.
A (XVI) általános képletű ketonok a megfelelő enaminná alakíthatók ZH általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése az előzőekben az (a) - (d) pontok alatt megadott, a szokásos savval katalizált dehidrogénezési körülmények között. A kapott enamint olyan (la) jelű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében A jelentése CHR19 általános képletű csoport, hidrogénnel nyomás alatt nemesfém katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy hidriddel, így nátrium- vagy lítium-ciano-bór-hidriddel történő redukálással dietil-éterben vagy tetrahidrof uránban (THF).
Az (Ib) jelű vegyületek előállíthatok a (IX) általános képletű vegyületekből olyan ZH általános képletű vegyülettel történő reagáltatás útján is, amelynek képletében Z jelentése az (a) - (d) pontok alatt megadott, hidrid redukálószer, így nátrium- vagy lítium-ciano-bór-hidrid jelenlétében.
Az olyan (IA) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése C(C3-Cg alkil)2 vagy C(Ci~Cg alkil)(C3
C3 alkenil)-csoport, előállíthatók a (IX) általános képletű vegyületekből tömény sósav-oldattal visszafolyatás közben, és így kapjuk a (XVII) általános képletű vegyületeket. A (XVII) általános képletű vegyületeket brómozzuk, például piridinium-bromiddal tetrahidrofuránban, így a megfelelő (XVIII) jelű 4-bromid-vegyületet (a képletét nem mutatjuk) kapjuk, amelyet in situ 4-metilezünk, például terc-butil—lítiummal dietil-éterben -78 °C hőmérsékleten, majd in situ (XXII) általános képletű iminium-vegyülettel - a képletben Rjg jelentése a megadott, R2o jelentése azonos R3g jelentésével, Z jelentése az előzőekben az (a) - (d) pontok alatt megadott, és X jelentése halogénatom kezelünk.
Az olyan (IA) jelű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése CHRjg általános képletű csoport, ahol Rjg jelentése a megadott, Z jelentése az előzőekben a (h) - (i) pontok alatt megadott, és R14 nem tartalmaz savas hidrogénatomot, így hidroxilcsoportot, előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyeknek képletében Z jelentése a (h) - (i) pontok alatt megadott, és a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletnél megadott, erős bázissal, így terc-butil-lítiummal történő kezeléssel éterben vagy tetrahidrofuránban, majd ezt követően ugyanebben az oldószerben RigX általános képletű halogeniddel - a képletben R3g és X jelentése a megadott - történő alkilezéssel.
Ha a találmány szerinti vegyületek tartalmaznak királis központot, találmányunk magában foglalja a racém elegyet és a vegyületek egyes enantiomerjeit is. így például az olyan vegyü22 • · · · · · • · · · · · · • · · ······· · · ·· leteknek, amelyeknek képletében Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil-csoport, királis központjuk van, ha Z a 3-helyzetben R5 szubsztituenssel helyettesített, ahol R5 jelentése hidrogénatom kivételével az (I) általános képletnél megadott. Ezt a vegyületet a (XXIII) általános képlet jelöli, és a királis központot csillaggal jelöljük.
Előnyös (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek azok, amelyek a ZH intermedier jobbraforgatú (+)-enantiomerjéből származnak, ezeket a vegyületeket a (XXIV) általános képlet ábrázolja, a képletben R5 jelentése hidroxi-metil- vagy (Ci-Cg alkoxi)-metil-csoport.
A savaddiciós sókat ismert módon állítjuk elő az (I) általános képletű vagy (IA) jelű szabad bázis oldatának vagy szuszpenziójának egy kémiai ekvivalensnyi gyógyászatilag elfogadható savval történő kezelésével. A sók izolálására a szokásos bepárlási vagy kristályosítási módszereket alkalmazhatjuk. Megfelelő savak például az ecetsav, a tejsav, a borostyánkősav, a maleinsav, a borkősav, a citromsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, a benzoesav, a fahéjsav, a fumársav, a kénsav, a foszforsav, a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a szulfaminsav, a szulfonsavak, így a metán-szulfonsav, a benzol-szulfonsav, a p-toluol-szulfonsav.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vagy (IA) jelű vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt, egyszeres vagy többszörös adagolási mennyiségekben. Megfelelő gyógyászati hordozóanyagok az inért hígítószerek és töltőanyagok, a steril vizes • · · · * · • · · · · · · • · · ··· ·«·« ·« ♦« oldatok, és a különböző szerves oldószerek. Az új (I) általános képletű, illetve (IA) jelű vegyületekből és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokból előállított készítményeket különböző adagolási formákban adagolhatjuk. Ilyenek a tabletták, a porok, az oldatok, a szirupok, az injektálható oldatok. A gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak további komponenseket, így ízjavító anyagokat, kötőanyagokat, hígítóanyagokat. Orális adagolásra szolgáló tabletták tartalmazhatnak különböző hígítóanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátokat, szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel, alginsawal, komplex szilikátokkal, valamint kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és akácgumival együtt. Emellett sikosítóanyagokat, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is használhatunk tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók töltőanyagként lágy- és keményzselatin kapszuláknál. Ilyen célból előnyösek a laktóz és a tejcukor, valamint a nagy molekulatömegű polietilén-glikolok. Orális adagolásra szánt szuszpenziók és elixírek esetén a hatóanyagot különböző édesítőszerekkel és ízjavító anyagokkal, színezékekkel vagy festékkekkel kombinálhatjuk, kívánt esetben emulgeálószerekkel és szuszpendálószerekkel, valamint hígítóanyagokkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek kombinációjával együtt.
Parenterális adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületeknek szezámolajban, földimogyoróolajban, vizes propilén-glikolban vagy steril vizes oldatban készített olda24 ·* · · ♦ · • ♦ · · · tait használhatjuk. A vizes oldatokat célszerűen kívánt esetben pufferoljuk, és a folyékony hígítószert először sóoldattal vagy glükózzal izotonizáljuk. Az ilyen vizes oldatok különösen intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális alkalmazásra megfelelőek. A steril vizes közeg ismert módon képezhető.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk topikusan is a bőr gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére, és ez történhet krémek, zselék, gélek, paszták vagy kenőcsök formájában a gyógyszeriparban szokásos módon.
Az (I) általános képletű és (IA) jelű vegyületek hatásos adagolási mennyisége függ az adagolás módjától, és egyéb tényezőktől, így a kezelt beteg korától és testtömegétől, és általában az orvos meghatározásától. Az adagolási mennyiség függ ezen kívül a kezelt betegség típusától. Az adagolási mennyiség általában mintegy 0,1 és 50 mg/kg testtömeg közötti. Gyulladásos megbetegedések esetén általában mintegy 0,1 és mintegy 100 mg/kg közötti mennyiség, a gyomor-bél rendszer megbetegedései esetén mintegy 0,1 és mintegy 50 mg/kg mennyiség szükséges, és ilyen mennyiség alkalmazható ideges étvágytalanság, a vérzéses stressz, a gyógyszer és alkohol elvonási tünetek és termékenységi problémák kezelése esetén. Az adagolási mennyiséget adagolhatjuk egyszeri adagban, vagy legfeljebb három adagra osztva.
Az (I) általános képletű és (IA) jelű vegyületek CRF antagonista hatásának meghatározását az Endocrinology, 116, 16531659 (1985) irodalmi helyen leírtak szerint határozzuk meg. Az
- 25 itt leírt vizsgálatban a vizsgált vegyületeknek a CRF receptorokhoz történő kötési aktivitását vizsgáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek kötési aktivitása általában mintegy 0,2 nanomól és mintegy 10 mikromól közötti.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük. Et jelentése etilcsoport.
1. példa
A. Etil-3,3-bisz(metil-tio)-2-acetil-akrilát
6,50 g (50,0 mmól) etil-aceto-acetátnak és 4,18 g (3,30 ml, 55,0 mmól) szén-diszulfidnak 60 ml száraz dimetil-szulfoxidban készített oldatát tűzálló 300 ml-es lombikban részletekben 2,64 g (110 mmól) olajmentes nátrium-hidriddel kezeljük 16 - 18 °C hőmérsékleten. A keverés elősegítése céljából további 100 ml dimetil-szulfoxidot adunk a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után a sötétvörös oldatot 75 percig keverjük, majd 15,62 g (6,85 ml, 110 mmól) metil-jodiddal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így vörös olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
ÍH-NMR (CDC13): 6 = 1,24 (3H, t, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,37 (6H, s), 4,21 (2H, q, J = 7).
B. 4-(Etoxi-karbonil)-5-metil-3-(metil-tio)-1-(2,4,6-triklór-fenil)-pirazol
1,22 g (5,23 mmól) etil-3,3-bisz(metil-tio)-2-acetil-akrilátnak és 1,11 g (5,23 mmól) 2,4,6-triklór-fenil-hid26 • · · ♦ · · * · · · 4 · ·*· «*··««· «« ·« razinnak 12 ml etanolban készített elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és a kapott terméket éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 6:1 arányú elegyét használva. így 1,12 g (56 %) cím szerinti terméket kapunk kristályos szilárd anyagként. Olvadáspont: 9598 ’C.
ÍH-NMR (CDC13): 8 = 1,38 (3H, t, J = 7) , 2,30 (3H, s), 2,49 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7), 7,47 (m, 2H, s).
C. 2-[5-Metil-3-(metil-tio)-1-(2,4,6-triklór-fenil-pirazol-4-il]-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
0,340 q (0,89 mmól) 4-(etoxi-karbonil)-5-metil-3-(metil-tio)-1-(2,3,6-triklór-fenil)-pirazolnak 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát lehűtjük 0 °C hőmérsékletre jégfürdőn száraz nitrogén légkörben, majd hozzáadunk 2,37 ml 1,5 m toluolban készített diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez óvatosan vizet adunk, és a terméket éterbe extraháljuk, majd ezt szárítjuk, bepároljuk, és az így kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
XH-NMR (CDCI3): δ = 2,07 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 7), 7,45 (2H, s).
Az előzőek szerint kapott terméket feloldjuk 20 ml metilén-kloridban és 0,62 ml (0,45 g, 4,45 mmól) trietil-aminban 0 - 5 ’C hőmérsékleten, majd 0,21 ml (0,31 g, 2,67 mmól) metán27
Φ 4« *4·» • · 4 9 9 · ·♦ • · 99 *
4 · 4 4·
4·· 4 «4 4 <4··
-szulfonil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A terméket tartalmazó oldatot sóval és magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, így az intermedier mezilátot kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
Az előző reakcióban kapott terméket (0,98 mmól) feloldjuk 10 ml acetonitrilben, és 0,45 ml (0,475 g, 3,57 mmól) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal kezeljük. Az oldat ekkor megsötétedik, majd néhány perc után kivilágosodik, ezután egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és eldobjuk, és a szűrletet bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 4:1 arányú elegyét használva. így a szabad bázist kapjuk, amelyet éterben feloldunk, és hidrogén-kloridnak (gáz) éterben készített oldatával kezeljük. így a termék hidrokloridját kapjuk. Olvadáspont: 205 - 207 °C (a három reakcióra számítva 53 %). Elemanalízis a C2iH2oN3sc13 összegképlet alapján: számított: C % = 51,55, H % = 4,33, N % = 8,59; kapott: C % = 51,01, H % = 4,69, N % = 8,40.
2. példa
A következő táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
• 4 · 4 » · • ·*···· <«· ··· ···· 4 · 4«
2. táblázat (XXV) általános képletű vegyületek
Ri R2 Re r7 Fizikai jellemző (op. °C)
ch3 Cl H H op.: 205-207
CH(CH3)2 Cl H H op.: 209-210
CH(CH3)2 Cl och3 och3 Op.: 140-142
fenil cf3 H H ÍH-NMR (CDC13): δ = 2,59
3H), 2,74 (2H, t,
, 2,89 (2H , t, J=7),
(2H, s), 3,64 (2H,
6,98-7,01 (1H, m) ,
-7,15 (3H, m), 7,25-
7,32 (3H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,60 (2H, m).
3. példa
A. 4-(Metoxi-karbonil)-3,5-heptán-dion
6,5 g (50 mmól) metil-propionil-acetátnak 100 ml éterben készített oldatát 1,19 g (50 mmól) nátrium-hidriddel kezeljük, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, és 5 perc alatt hozzácsepegtetünk
6,93 g (6,51 ml, 75 mmól) propionil-kloridot. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hideg vízbe öntjük. Az így kapott reakcióelegyet kénsavval megsava• 9 «
- 29 nyitjuk, és a terméket éterbe extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után a kívánt terméket kapjuk, amely megfe lelő tisztaságú a következő reakcióban történő felhasználásra. Kitermelés: 88 %.
l-H-NMR (CDC13) : 6 = 1,08 (6H, t, J=7), 2,58 (4H, q, J = 7) , 3,66 (ÍH, s), 3,74 (3H, s).
B. Metil-l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-pirazol-4-karboxilát
7,5 g (40 mmól) A lépés szerinti terméknek és 11,85 g (48 mmól) 2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil-hidrazinnak 50 ml etanolban készített oldatát 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároljuk, és a visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és híg sósav-oldat között. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet gesztenyebarna olajként kapjuk 43 %-os kitermeléssel.
XH-NMR (CDC13): δ = 1,08 (3H, t, J = 7) , 1,24 (3H, t, J = 7) ,
2,22 (2H, q, J = 7), 2,94 (2H, q, J = 7), 3,86 (3H; s), 7,46 (2H, s).
C. {1—[2/6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-lH -pirazol-4-il}-metanol g (20 mmól) B lépés szerinti terméknek 50 ml tetrahidro furánban készített oldatát 0 °C hőmérsékleten 44,1 ml 1,5 m toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal kezeljük 5 percig. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd óvatosan vízzel elegyítjük. A kapott terméket etil-acetátba extraháljuk és szárítjuk, majd bepároljuk, így a cím • 4 ·· **·· ·(» U· « · W * ·· • · Ο ·· · • · · · · · * ··· ’·· ··«· ·4·· szerinti vegyületet 46 %-os kitermeléssel kapjuk.
l-H-NMR (CDC13): S = 1,04 (3H, t, J = 7) , 1,26 (3H, t, J = 7) ,
2,44 (2H, q, J = 7), 2,70 (2H, q, J = 7), 4,54 (2H, s), 7,66 (2H, s).
D. l-{3,5-Dietil-l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-lH-pirazol-4-il-metil}-naftalin-2-ol
303 mg (2,1 mmól) 2-naftolnak 5 ml száraz éterben készített oldatát 50 mg (2,1 mmól) nátrium-hidriddel kezeljük, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. 368 mg (1,0 mmól) C lépés szerinti vegyületnek 5 ml száraz éterben és 126 mg (0,174 ml,
1,22 mmól) trietil-aminban készített oldatát lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 114 mg (0,077 ml, 1,0 mmól) metán-szulfonilkloriddal kezeljük. A trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet hozzáadjuk nátrium-2-naftoxidnak az előzőek szerint elkészített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át. A kapott reakcióelegyet megosztjuk víz és éter között, és a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet 29 %-os kitermeléssel kapjuk.
iH-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7),
2,44 (2H, q, J = 7), 2,72 (2H, q, J = 7), 4,58 (2H, s), 6,967,84 (8H, m) .
E. 3,5-Dietil-4-(2-metoxi-naftalin-l-il-metil)-l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-lH-pirazol
100 mg (0,20 mmól) D lépés szerinti terméknek 5 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát 5 mg (0,20 mmól) nátrium-hidriddel kezeljük, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez 85 mg (0,037 ml, 0,60 mmól) metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel elegyítjük, és a terméket etil-acetátba extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. Flashkromatográfiás kezelés után a kívánt terméket fehér szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 96 - 98 °C.
l-H-NMR (CDC13) : 8 = 0,6 (3H, t, J = 7) , 1,04 (3H, t, J = 7) , 2,06 (2H, q, J = 7), 2,51 (2H, g, J = 7), 3,90 (3H, s), 4,14 (2H, s) , 7,18-7,34 (3H, m), 7,58 (2H, s, 7,70-7,84 (3H, m).
4. példa
8-{l-[ 2,6-Diklór-4-( trif luor-metil) -f enil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil}-kinolin-7-ol
A 3D. példában leírtak szerint 2-naftol helyett 7-hidroxi-izokinolint használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet [45 mg olaj, flash-kromatográfiás izolálás után (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás etil-acetát/hexán = 1:4 térfogatarányú elegyével)] 264 mg (0,75 mmól) 3C. példa szerinti vegyületet kiindulási vegyületként használva.
^•H-NMR (CDCI3) : δ = 0,83 (3H, t) , 1,09 (3H, t) , 2,37 (2H, q) ,
2,50 (2H, q), 4,64 (2H, s), 7,14 (1H, d(), 7,30 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,70 (2H, s) .
5. példa
A. 2-<l-{l-[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil}-naftalin-2-il-oxi>-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
A 3D. példa szerinti terméknek (150 mg, 0,30 mmól) tetrahidrofuránban (1,0 ml) készített oldatához nátrium-hidridet (37 mg, 60 %-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió;
22,2 mg, 0,93 mmól nátrium-hidrid) adunk részletekben néhány perc alatt, majd beadagolunk l-jód-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etánt (858 mg, 0,30 mmól), és a reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten keverjük 48 órán át. A kapott reakcióelegyhez további l-jód-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etánt (858 mg, 0,30 mmól) adunk, majd a reakcióelegyet további 18 órán át melegítjük 45 °C hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/víz (100-100 ml) elegyébe extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist kétszer extraháljuk 30-30 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban bepároljuk. így olajat (1,95 g) kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: éti 1-acetát/hexán = 5:95 térfogatarányú elegyével) kezeljük, így a cím szerinti vegyületet olajként (40 mg) kapjuk.
ÍH-NMR (CDC13): 6 = 0,10 (6H, s), 0,60 (3H, t), 0,90 (9H, s), 1,10 (3H, t), 2,10 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,00 (2H, q), 4,20 (2H, q) , 4,32 (2H, s), 7,25-7,33 (3H, m) , 7,65 (2H, s), 7,737,87 (3H, m) .
B. 2-<l-{l-[2,6-Diklőr-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil}-naftalin-2-il-oxi>-etanol Az A lépés szerinti terméknek (40 mg, 0,06 mmól) és tetrabutil-ammónium-fluoridnak (123 μΐ, 1,00 m tetrahidrofurános oldat, 0,123 mmól) tetrahidrofuránban (0,40 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/víz elegyébe (60-60 ml) extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist kétszer azonos térfogatú vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így olajat (49 mg) kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás etil-acetát/hexán = 3:7 térfogatarányú elegyével) kezelés után kapjuk amorf szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet (24 mg) .
iH-NMR (CDC13): 8 = 0,58 (3H, t), 1,15 (3H, t) , 1,99 (1H, széles), 2,07 (2H, q) , 2,58 (2H, q), 3,99 (2H, m) , 4,23 (2H,
t) , 4,32 (2H, s), 7,2-7,45 (3H, áthidaló multiplettek), 7,66 (2H, s), 7,80 (2H, dd), 7,91 (1H, d).
6. példa
A. <2-{l-[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietxl-lH-pirazol-4-il-metil}-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il>-metanol
368 mg (1,0 mmól) {l-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il}-metanolnak 10 ml metilén-kloridban és 0,2 ml (2,5 mmól) trietil-aminban készített oldatát lehűtjük 0 - 5 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz 0,92 ml (1,2 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 15 percig 0 - 5 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez 1 ml acetonitrilt és 1 ml dimetil-formamidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet felvesszük vízben és etil-acetátban, és a szerves extraktumot szárítjuk, és narancssárga olajjá pároljuk be, amelyet flash-kromatográfiásan tisztítunk. így a kívánt terméket 45 %-os kitermeléssel kapjuk.
l-H-NMR (CDC13): δ = 0,86 (3H, t, J = 7) , 1,21 (3H, t, J = 7), 2,28 (2H, q, J = 7), 2,60 (2H, q, J = 7), 2,92-3,04 (1H, m) , 3,20-33,32 (1H, m) , 3,50-3,90 (7H, m) , 6,90-7,24 (4H, m) , 7,68 (2H, s).
B. 2-{l—[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-3,5-dietil-lH-pirazol-4-il-metil}-3-(metoxi-metil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
200 mg (0,39 mmól) A lépés szerinti terméknek 5 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 10 mg (0,42 mmól) nátrium-hidriddel kezeljük, és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 0,1 ml (1,6 mmól) metil-jodidot adunk, és szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet vízzel elegyítjük, az így kapott terméket etil-acetátba extraháljuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiásan kezeljük szilikagélen, így a kívánt terméket színtelen olajként 26 %-os kitermeléssel kapjuk.
iH-NMR (CDCI3) : δ = 0,90 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7) , 2,39 (2H, q, J = 7), 2,65 (2H, q, J = 7), 2,88-2,96 (1H, m) , 3,16-3,20 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,55-3,78 (7H, m) , 6,90-7,24 (4H, m), 7,65 (2H, s).
7. példa
A következő táblázatban felsorolt vegyületeket az előzőek szerint állítjuk elő.
• ♦
- 35 (xxvi) általános képletű vegyületek
R Rí R> X ’H-NMR
Racemát H ch3 sch3 Cl (CDCI3) δ 1/84 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2,88 (2H, d of d, J=7,7), 3,22 (1H. m), 3.403,66 (5H, m), 3,79 (1H, d, J=7), 6,88-7,14 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Racemát ch3 ch3 sch3 Cl (CDCI3) δ 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,80 (1H, ab quartet, J=7.2), 2,82 (1H, ab quartet, J=7,20), 3.6 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,343,74 (6H, m), 6,88-7,10 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Enantiomer H CH, SCH, Cl (CDCIj) δ 130 (3H, s), 2,48 (3H, s), 238 (2H, d of d, J=7.7), 3,20 (1H, m), 3,403,66 (5H, m), 3,79 (1H, d, J=7), 6,88-7,14 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Enantiomer CH, ch3 SCHj Cl (CDCI3) δ 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 23O (1H, ab quartet, J=7.20), 2,82 (1H, ab quartet, J=7,20) 3,16 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,343,74, (6H, m), 6,88-7,10 (4H, m), 7,40 (2H, s).
Racemát H ch3 sch3 cf3 (CDCIj) δ 2,06 (3H, s), 2,24 (3H,s), 2,70 (1H, ab quartet, J=7, 30), 2,72 (1H, ab quartet, J=7,30), 3,20 (1H, m), 3,50-3,80 (6H, m), 6387,12 (4H, m), 7,65 (2H, s).
Racemát ch3 ch3 sch3 cf3 (CDCIj) δ 2,12 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,78 (1H, ab quartet, J=7, 16),2,80 (1H, ab quartet, J=7,16), 3,18 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,503.90 (6H, m), 6,92-7,16 (4H, m), 7,64 (2H, s).
✓ Racemate H Et Et Cl (CDCIj) <5 0,84 (3H, t, J=7), 1,22 (3H, t, J=7), 2,28 (2H, q, J=7), 2,60 (2H, q, J=7), 2,56 (1H, d of d, J=7,15), 3,26 (1H, m), 3,50-3,86 (6H, m), 6,96-7,08 (4H, m), 7.42 (2H, s).
Racemáte ch3 Et Et Cl (CDCIj) δ 0,92 (3H, t, J=7), 1.20 (3H, t, J=7), 2,38 (2H, q, J=7), 2,66 (2H, q, J=7), 2,80 (1H, ab quartet, J=7, 40), 2.82 (1H, ab quartet, J=7, 40), 3,16 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3,35-3.74 (6H, m), 6.92-7,10 (4H, m), 7,40 (2H. s).
Enantiomer H Et Et Cl (CDCIj) δ 0,86 (3H, t, J=7), 1.20 (3H, t, J=7), 2,26 (2H, q, J=7), 2,58 (2H, q, J=7), 2,54 (1H, d of d, J=7, 15), 2,95 (1H, d of d, J= 7, 15), 3,24 (1H, m), 3,48-3,84 (6H, m), 6,90-7,08 (4H, m), 7,40 (2H. s).
8. példa
A következő vegyületeket a 3. és 5. példa szerint állítjuk elő.
(XXVII) általános képletű vegyületek
R Rí r2 X Ή-NMR
ch3 ch3 sch3 Cl (CDCI3) δ 1,48 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,18-7/8 (3H, m), 7,32 (2H, s), 7,68-^88 (3H, m).
ch3 Et Et cf3 (CDCIJ Ó 0.60 (3H, t, J=7), 1,04 (3H, t, J=7), 2,08 (2H, q, J=7), 2,46 (2H, q, J=7), 3,90 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7,16-7,34 (3H, m), 7/8 (2H, s), 7.707,84 (3H, m).
H ch3 ch3 Cl (CDCI3) δ 1/0 (3H, s), 2,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=7), 7/6 (1H, t. J=7), 7/6 (2H, s), 7/7 (1H, t, J=7), 7,55 (1H. d, J=7), 7,72 (1H. d, J=7), 7,78 (1H. d, J=7).
ch3 CH3 CH3 Cl (CDCIj) δ 1,75 (3H, s). 2,06 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,23 (2H, s), 7,21-7,40 (3H, m), 7,40 (2H, s), 7,71-7,86 (3H, m).
ch3 Et Et CF3 (CDCIj) δ 0,6 (3H. t, J=7), 2,06 (3H, t, J=7), 2 08 (2H, q, J=7), 2,46 (2H, q. J=7), 3/0 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7,187/6 (2H, m), 7/0 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8), 7/1(2H,d,J=8).
• *
9. példa
A. 3,5—Dietil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol
7,46 g (0,04 mól) 2,4,6-trimetil-fenil-hidrazin-hidrokloridnak, 5,12 g (0,40 mól) 3,5-heptán-dionnak és 4,18 ml (0,60 mól) trietil-aminnak 100 ml abszolút etanolban készített oldatát egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert a lehűlt reakcióelegyből lepároljuk, és a visszamaradó anyagot megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves extraktumot sóval és magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, így a kívánt terméket 95 %-os kitermeléssel kapjuk. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
1H-NMR (CDC13): <5 = 0,11 (3H, t, J = 7) , 1,24 (3H, t, J = 7) , 1,90 (6H, s), 2,22 (2H, q, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, q, J = 7), 5,96 (1H, s) , 6,86 (2H, s) .
B. 4-Bróm-3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol
6,4 g (0,04 mól) brómot 20 ml jégecetben keverés közben hozzácsepegtetünk 9,00 g (37 mmól) 3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolnak 100 ml jégecetben készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban. A kapott oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, így a visszamaradó ecetsavat eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet sóval és magnézium-szulfáttal szárítjuk, és rotációs berendezésben bepároljuk. Kátrányos szilárd anyagot kapunk (10,26 g). 1H-NMR (CDCI3): S = 0,92 (3H, t, J = 7), 1,15 (3H, t, J = 7),
1,86 (6Η, s), 2,24 (3H, s), 2,32 (2H, q, J = 7), 2,60 (2H, q, J = 7), 6,82 (2H, s).
C. 3,5-Dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol-4-metanol
1,0 g (3,1 mmól) 4-bróm-3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolnak 10 ml vízmentes éterben készített oldatát tűzálló háromnyakú gömblombikban nitrogén légkörben 3,85 ml 1,7 m pentános terc-butil-lítium-oldattal elegyítjük. 1 óra elteltével a reakciőelegyet 0,355 ml etil-klór-formiáttal kezeljük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet vízzel elegyítjük, majd etil-acetátot adunk hozzá. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumokat egyesítjük, sóval és magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert rotációs berendezésben lepároljuk. A kapott termék a 3,5-dietil-4-(etoxi-karbonil)-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol, amely a gázkromatográfiás analízis alapján 59 %-os tisztaságú.
A kapott terméket, mintegy 3,1 mmól-t feloldunk 10 ml éterben, és az oldatot nitrogén légkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz ezután 7 ml (10 mmól) 1,5 m toluolos diizobutil-alumínium-hidridet adunk mintegy 10 perc alatt. A reakciőelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük, míg kiindulási vegyület a gázkromatográfiás analízis alapján már nem mutatható ki, majd vízzel elegyítjük. A kapott terméket etilacetátba extraháljuk, sóval és magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiásan kezeljük 4:1 és 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet eluálószerként használva. A kívánt terméket olajként kapjuk, mennyisége 0,565 g (69 %-os kitermelés a két reakcióra számítva).
1H-NMR (CDC13): S = 0,94 (3H, t, J = 7), 1,23 (3H, t, J = 7), 1,88 (6H, s), 2,26 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7), 2,66 (2H, q, J = 7), 4,50 (2H, s), 6,82 (2H, s).
D. {2-[3,5-Dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol
272 mg, 1,0 mmól 3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol-4-metanolnak 5 ml metilén-kloridban készített, 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatát nitrogén légkörben 25 ml-es háromnyakú lombikban hozzáadjuk 0,2 ml (2,5 mmól) trietil-aminhoz és 0,092 ml (2,0 mmól) metán-szulfonil-kloridhoz. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 0,648 g (4,0 mmól) (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 1 ml 50:50 arányú dimetil-formamid/acetonitril elegyben. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján kiindulási anyag már nincs jelen. A lehűtött reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás (mosás sóval, magnézium-szulfát) és bepárlás után a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 10:1 és 5:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használva. így 184 mg (44 %) cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,80 (3H, t, J = 7), 1,18 (3H, t, J = 7),
1,92 (6H, s), 2,21 (2H, q, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,55 (2H, q, J
= 7) , 2H, d d-je, J = 7), 3,25 (1H, m), 3,50-3,66 (5H, m),
3,80 (2H, d, J = 12), 6,82-7,16 (6H, m).
Ε. 2-[3,5-Dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-3-(metoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 150 mg (0,36 mmól) {2-[3,5-dietil-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-lH-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanolnak 5 ml tetrahidrofuránban készített oldatát száraz nitrogén légkörben keverjük, és hozzáadunk 11 mg (0,43 mmól) olajmentes nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,044 ml (0,72 mmól) metil-jodidot. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kapott terméket etil-acetátba extraháljuk, és a szerves extraktumot sóval és magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen végzett kromatográfiás kezeléssel eluálószerként 10:1 és 5:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használva tisztán izoláljuk. Kitermelés: 84 mg (52 %) aranysárga olaj.
iH-NMR (CDC13): δ = 0,86 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7),
1,92 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,32 (2H, q, J = 7), 2,63 (2H, q, J = 7), 2,83 (2H, ABq d-je), 3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,343,38 (1H, m), 3,54-3,38 (1H, m), 3,54-3,76 (5H, m), 6,83-7,16 (6H, m).
A következő példák az intermedierek előállítását szemléltetik.
1. előállítás
Racém-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il-metanol [(±)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin]
1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-hidrokloridnak (75 g, 0,351 mól, Aldrich Chemical Co.) vízmentes metanolban
(600 ml) készített, jégfürdővel hűtött, alaposan kevert iszapjához nátrium-metoxidot (37,92 g, 0,702 mól) adunk kis részletekben 10 perc alatt. 30 perces gyors keverés után a metanolt eltávolítjuk, és a visszamaradó színtelen anyagot egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. A kapott terméket vízmentes tetrahidrofuránban keverjük, így a szerves anyag feloldódik. A kapott gyorsan kevert reakcióelegyhez 20 perc alatt 1,0 m tetrahidrofuránban készített lítium-alumínium-hidrid-oldatot (351 ml, 0,351 mól) adunk (enyhén exoterm reakció). A kapott reakcióelegyet erélyes keverés és visszafolyatás közben forraljuk 2 órán át. Ezután 5 °C hőmérsékleten a reakcióelegyet óvatosan 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így sárga szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot feloldjuk metilén-kloridban (400 ml), és a visszamaradó szervetlen sók eltávolítására szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet narancssárga szilárd anyagként kapjuk (47,01 g, 70 %). TLC Rf (szilikagél lemezek, u.v. detektálás, metanol/metilén-klorid = 5:95 térfogatarányú elegye): 0,46; 13C-NMR (CDC13): 135,4, 134,1, 129,3, 126,3, 126,1, 125,9, 65,4, 55,0, 47,8, 30,9.
2. előállítás (1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-3-il)-metanol jobbraforgató enantiomerje [(+)-3-(hidroxi-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin] (±)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnak (1. előállítás; 47,01 g, 0,288 mól) izopropil-alkoholban (159 ml) készített oldatához hozzáadjuk (S)-(+)-mandulasavnak (43,81 g, 0,288 mól) izopropil-alkoholban (159 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 48 órán át, ennek során narancssárga kristályos termék keletkezik. Az izolált kristályos szilárd anyagot (13,06 g) feloldjuk forró izopropil-alkoholban (63 ml). A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, a keletkező kristályos szilárd anyagot szűréssel izoláljuk (8,2 g, olvadáspont: 138 °C). Az átkristályosítási folyamatot kétszer megismételjük, 63 ml és 60 ml izopropil-alkohol felhasználásával, így 7,08 g, illetve 6,76 g kristályos terméket kapunk. (Minden esetben a kristályosítást a szűrés előtt 2 órával végezzük szobahőmérsékleten) . Az utolsó átkristályosítás után 138 - 139 °C a termék olvadáspontja. Ezt a terméket feloldjuk metilén-klorid és víz elegyében (300 ml, illetve 100 ml), és pH-értékét 9,5-re állítjuk be (kálium-karbonát). A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 50 ml friss metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk, így az optikailag rezolvált cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen, szilárd anyagként (2,02 g, 8,6 %). [a]D 20 + 103° (c = 1,83, CH2C12);
13C-NMR (CDCI3): azonos az 1. előállítási példa szerinti racém vegyület jellemzőivel.
3. előállítás (1/2/3/4-Tetrahidroi zokino1in-3-i1)-metano1 balraforgató enantiomerje [(-)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin]
A 2. előállítási példa szerint dolgozunk, de (S)—(+)-mandulasav helyett (R)-(-)-mandulasavat használunk (és az 1. előállítási példa szerinti 17,9 g alkohol-amint használjuk), így állítjuk elő a balraforgató cím szerinti vegyületet (0,65 g, 7,3 %) színtelen amorf szilárd anyagként. [α]θ2θ -100,4° (CH2C12, C = 1,43), 1H-NMR és 13C-NMR (CDC13): minden szempontból azonos adatok a racém (1. előállítási példa) és a jobbraforgató (2. előállítási példa) termékekkel.
4. előállítás
Metil-3,5-dietil-l-(2,4/6-triklór-fenil)-pirazol-4-karboxilát
11,0 g (60,0 mmól) metil-2-propionil-3-keto-pentanoátnak és 11,26 g (65,0 mmól 2,4,6-triklór-fenil-hidrazinnak 50 ml etanolban készített elegyét nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk, míg a kiindulási anyag már nem figyelhető meg. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és híg sósav-oldat között. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet szürkésfehér szilárd anyagként kapjuk, amelyet a következő reakciókban tisztítás nélkül használunk fel.
XH-NMR (CDCI3): 6 = 1,02 (3H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 2,62 (2H, q, J = 7), 2,86 (2H, q, J = 7), 3,82 (3H, s), 7,42 (2H, s).

Claims (17)

  1. - 45 Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik - a képletben A jelentése CH2 képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú cl-c6 alkilcsoport; egy vagy két nem egymás melletti kettőskötést tartalmazó C3-Cg alkilcsoport; hidroxilcsoport; O(Ci-C6 alkil)-csoport; SH csoport; S(Ci-Cg alkil)-csoport; C3-Cg cikloalkilcsoport; morfolinil-, piperidinil- vagy arilcsoport, és az arilcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehet fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, hidroxil-, O(Ci~Cg alkil)-, SH, S(Ci~Cg alkil)-, amino-, NHCCi-Cg alkil)-, N(Cj_-Cg alkil) 2-csoporttal vagy egyszeresen jódatommal, nitro- vagy cianocsoporttal, és az arilcsoport fenil-, tienil-, benzotienil-, piridil-, kinolil-, pirazinolil-, pirimidil-, imidazolil-, benzimidazolil-, furanil-, benzofuranil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, benzizotiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, triazolil-, pirazolil-, pirrolil-, indolil—, azaindolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, pirrolidinilvagy tiazolidinil-csoport;
    R3 jelentése lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-Cg alkil-, C3-Cq alkenilcsoport, és ebben a kettőskötés nem szomszédos az Χχ szubsztituenssel, ha X3 jelentése heteroatom, vagy C3-C7 cikloalkil-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4, vagy (CH2)qQiRig általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2, jelentése 0, S, NH, N(C^-Cg alkil)-csoport, vagy kovalens kötés, ha X^ jelentése kovalens kötéstől eltérő, és R^g jelentése hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-C3 alkil-, C3-C8 alkenil-, Cg-Cg cikloalkilvagy C3~Cg cikloalkil-(CH2)-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha q értéke 1, akkor Χχ és Qj jelentése nem lehet egyszerre heteroatom;
    X^ jelentése kovalens kötés, CH2, O, S vagy NR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy lineáris C^-Cg alkil- vagy elágazó szénláncú C3-C8 alkilcsoport ;
    Y jelentése fenil-, tienil-, benzotienil-, piridil-, kinolil-, pirazinolil-, pirimidil-, imidazolil-, benzimidazolil-, furanil-, benzofuranil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, benzizotiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, triazolil, pirazolil-, pirrolil-, indolil-, azaindolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, pirrolidinil-, tiazolidinil-, morfolinil- vagy piperidinil-csoport, amelyek egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek fluor-, klór-, brómatommal vagy metilcsoporttal, vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal; azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése helyettesítetlen fenilcsoporttól eltérő; és
    Z jelentése (a) (II) általános képletű csoport, ahol a B gyűrű jelen-
    - 47 tése fenil-, naftil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tienil- vagy indolil-csoport, amelyek helyettesítve lehetnek metil-, metoxi-, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal; vagy 5- vagy 6-tagú telített karbociklusos gyűrű, vagy részben telítetlen, egy vagy két kettőskötést tartalmazó gyűrű;
    R4 jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil-, C^-Cg alkoxi-, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-Cg alkil-, C3-Cg alkenil- vagy (CH2)O”X2 (CH2)r-Q2-R6 általános képletű csoport;
    X2 és Q2 jelentése egymástól függetlenül 0, S, NH, N(C3-Cg alkil)-csoport, vagy X2 és Q2 közül az egyik jelentése kovalens kötés;
    Rg jelentése hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-Cg alkil- vagy C3-Cg alkenil-csoport;
    m értéke 0 vagy 1; 0 értéke 1 vagy 2; P értéke 1 vagy 2; és r értéke 0, 1 vagy 2;
    (b) (III) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelen- tése a megadott és t és u értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;
    (c) -NRyRg általános képletű csoport, ahol R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C3-Cg lineáris alkil-, elágazó szénláncú C3-C3 alkil-, C3-CQ alkenil-csoport, (CH2)VCH2OH, (CH2)vNR9R10 általános képletű csoport, ahol v értéke 0-3, és Rg és RXq jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy lineáris Cx-Cg alkilcsoport; (C3~CX2 cikloalkil)-(CH2)n, (Cg-Cx0 bicikloalkil)-(CH2)n általános képletű csoport, benzolgyűrűvel kondenzált C3-C5 cikloalkil-, Cx-Cg hidroxi-alkil-, fenil-(CH2)n általános képletű csoport, amelyek helyettesítve lehetnek egyszeresen vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, Cx-C5 alkil- vagy Cx-C5 alkoxicsoporttal; vagy R7 és Rg a közrezárt nitrogénatonunal együtt telített vagy részben telítetlen 5-7-tagú gyűrűt képeznek, amely tartalmazhat 0, S atomot, NH- vagy N(Cx-Cg alkil)csoportot, és amely helyettesítve lehet Cx-Cg alkil-, hidroxil- vagy fenilcsoporttal, és a kettőskötések nem szomszédosak heteroatómmal; és n értéke 0-4;
    (d) (IV) általános képletű csoport, ahol B, R4 és R5 jelentése a megadott, w, x, y és z értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2, és W jelentése (CH2)q általános képletű csoport, ahol q értéke a megadott, vagy N(Cx-Cg alkil)-csoport vagy oxigénatom;
    (e) (V) általános képletű csoport, ahol Β, W, R4 jelentése, m és p értéke a megadott;
    (f) (VI) általános képletű csoport, ahol B és R4 jelentése a megadott;
    (g) O(CH2)VR1X általános képletű csoport, ahol v értéke 0-3, és Rxx jelentése lineáris Cx-Cg alkil-, elágazó szénláncú
    C3~Cg alkil, fenil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, tienil-, benzotienil-, piridil-, kinolil-, pirazinolil-, pirimidil-, imidazolil-, bénzimidazolil-, furanil-, benzofuranil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, benzizotiazolil-, izoxazolil-, benzizoxazolil-, triazolil-, pirazolil-, pirrolil-, indolil-, azaindolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, pirrolidinil-, tiazolidinil-, morfolinil-, piperidinil- vagy tienil-csoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet egyszeresen vagy kétszeresen fluor-, klór- vagy brómatommal, metil- vagy trifluor-metil-csoporttal;
    (h) (VII) általános képletű csoport, ahol A jelentése a megadott és az 1- vagy 2-helyzethez kapcsolódik, míg R34 a 2vagy 1-helyzethez kapcsolódik; F, G, Η, I, J és K jelentése egymástól függetlenül C vagy N, azzal a megkötéssel, hogy Η, I, J és K közül legfeljebb három jelentése lehet N, és legfeljebb két nitrogénatom lehet szomszédos; R32 és Rj_3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, lineáris C3—Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-C8 alkil-, C3-C8 alkenil-csoport, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil-, tiol-, C^-C^ alkoxi-, C^-C^ tio-alkanil, vagy c3“c12 alkenoxi- vagy C3-C12 tio-alkenil-csoport, és a kettőskötés az oxigénatommal nem szomszédos; és R14 jelentése hidroxil-, Cj-C^ alkoxi-, C3-C12 alkenoxi-csoport, ahol a kettőskötés az oxigénatommal nem szomszédos, vagy -X2-(CH2)rQ2R6 általános képletű csoport, ahol X2, Q2 és Rg jelentése és r értéke az (a) pont alatt • ·
    - 50 megadott, azzal a megkötéssel, hogy Q2 jelentése kénatomtól eltérő, vagy R^4 jelentése NR15R16 általános képletű csoport, ahol R^g és R^g jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, lineáris C^-Cg alkil-, elágazó szénláncú C3-Cg alkil-, C3-Cg alkenil-csoport, ahol a kettőskötés a nitrogénatommal nem szomszédos, vagy C3-C7 cikloalkil-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke a megadott, vagy R15 és R^g jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt telített 5- vagy 6-tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű; vagy (i) (VIII) általános képletű csoport, ahol D, E, F és G jelentése egymástól függetlenül C vagy N, azzal a megkötéssel, hogy D, E, F és G közül legfeljebb kettőnek a jelentése N, Rj2 és R^4 jelentése a (h) pont alatt megadott, A jelentése a megadott és a (VIII) általános képletű csoportban szénatomhoz kapcsolódik, és R14 azzal a szénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, amelyhez A kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet a képletben R és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy ZH általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben ha R3 jelentése (CH2)qQiRg általános képletű csoport - a képletben q értéke a megadott és Q3 jelentése oxigénatom, Rg jelentése metilcsoport - a kapott vegyületet demetilezőszerrel reagáltatjuk, és így az Rg helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése 2,4,6-triszubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás Y helyén 2,4,6-triklór-fenil-, 2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil-, 2,6-dibróm-4-fluor-fenil-, 2,6-dimetil-4-bróm-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X1R3 jelentése etil- vagy metil-tiocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Rj helyén (C^-Cg)-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése NR7R3 általános képletű csoport, és ebben R7 jelentése fenilcsoport vagy fluor-, klóratommal, trifluor-metil-, nitro-, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rg jelentése CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH, vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport, amely R5 szubsztituenssel helyettesített, és R5 jelentése (CH2)O“X2(ch2)r“Q2_R6 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R5 jelentése (CH2)kOH általános képletű csoport, ahol k értéke 1 4r vagy CH2OCH2CH2OR6 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-ilcsoport, és az R5 szubsztituens a 3-helyzethez kapcsolódik, és a 3-helyzet abszolút konfigurációja S, R vagy R,S, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  11. 11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek kép53 létében Z jelentése (XVIII) általános képletű csoport, amely a
    3-helyzethez kapcsolódik, és abszolút konfigurációja megfelel a (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin szerkezetnek, és R19 jelentése metil-, etil-, izopropil-, ciklopropil-metilén- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. ·
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése a (h) pont alatt megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A az 1helyzethez kapcsolódik, R^4 a 2-helyzethez kapcsolódik, és X2 jelentése -(CH2)rQ2Rg általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében F, G, Η, I és J jelentése szénatom, K jelentése szénatom vagy nitrogénatom, és Rj4 jelentése 2-metoxi-, 2-etoxi-, 2-izopropoxivagy 2-ciklopropil-metoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  15. 15. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése (XIX) általános képletű csoport, és ebben K jelentése szén- vagy nitrogénatom, és R2q jelentése metil-, etil-, izopropil-, ciklopropil-metilén-, metoxi-etilén- vagy • · hidroxi-etilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése az (a) pont alatt megadott, B jelentése fenilcsoport, p és m értéke 1, és R5 jelentése CH2OCH3 vagy CH2OCH2CH2OH képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  17. 17. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése (Ha) általános képletű csoport, és ebben B jelentése fenilcsoport, m értéke 0 és p értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
HU9303615A 1992-12-17 1993-12-16 Process for producing substituted pyrazoles and pharmaceutical preparations containing them HUT65822A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99222892A 1992-12-17 1992-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT65822A true HUT65822A (en) 1994-07-28

Family

ID=25538068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303615A HUT65822A (en) 1992-12-17 1993-12-16 Process for producing substituted pyrazoles and pharmaceutical preparations containing them

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0674631B1 (hu)
JP (1) JP2781661B2 (hu)
KR (1) KR100190730B1 (hu)
CN (1) CN1045293C (hu)
AT (1) ATE187451T1 (hu)
AU (1) AU690079B2 (hu)
BR (1) BR9307664A (hu)
CA (1) CA2150703C (hu)
CZ (1) CZ287925B6 (hu)
DE (1) DE69327254T2 (hu)
DK (1) DK0674631T3 (hu)
EG (1) EG20440A (hu)
ES (1) ES2139676T3 (hu)
FI (1) FI111254B (hu)
GR (1) GR3032461T3 (hu)
HU (1) HUT65822A (hu)
IL (1) IL107947A (hu)
MY (1) MY109522A (hu)
NO (1) NO307884B1 (hu)
NZ (1) NZ256620A (hu)
PL (1) PL175982B1 (hu)
PT (1) PT674631E (hu)
RU (1) RU2130453C1 (hu)
TW (1) TW237455B (hu)
WO (1) WO1994013661A1 (hu)
ZA (1) ZA939406B (hu)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
CZ101496A3 (en) * 1993-10-12 1996-11-13 Du Pont Merck Pharma N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69433594T2 (de) * 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
AU719558B2 (en) * 1994-06-06 2000-05-11 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist activity
KR100263429B1 (ko) * 1994-06-06 2000-08-01 디. 제이. 우드 코르티코트로핀-방출 인자(crf) 길항 활성을 갖는 치환된 피라졸
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998011075A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5760225A (en) * 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2203937T3 (es) * 1997-03-26 2004-04-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Derivados de 4-tetrahidropiridilpirimidina.
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5955471A (en) * 1998-01-13 1999-09-21 Sk Corporation Tetrahydroisoquinolinealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP1129091B1 (en) 1998-11-12 2002-10-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
DK1129096T3 (da) 1998-11-12 2003-09-15 Neurocrine Biosciences Inc CRF-receptorantagonister og fremgangsmåder, der er relateret dertil
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
US6518266B1 (en) 1999-07-22 2003-02-11 3-Dimensional Pharmaceuticals 1- Aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
WO2001025241A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
US6569885B1 (en) 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
WO2001062718A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 Japan Tobacco, Inc. Dérivé de benzamide et utilisation de celui-ci
GB0016453D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Pyrrole derivatives
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
PL214231B1 (pl) 2001-04-27 2013-07-31 Eisai R & D Man Co Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie
KR100874791B1 (ko) 2001-05-29 2008-12-18 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 Ｃｄｋ-억제 피리미딘, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
WO2003026649A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
US7323569B2 (en) 2002-10-22 2008-01-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
JP2006513257A (ja) 2002-12-13 2006-04-20 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 線維筋痛症および他の障害を処置するためのプレガバリン誘導体
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
EP1968947A1 (en) * 2005-12-23 2008-09-17 AstraZeneca AB Gaba-b receptor modulators
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
US8178526B2 (en) 2007-06-15 2012-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as ITPKb inhibitors
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
SI2266990T1 (sl) 2008-04-15 2013-01-31 Eisai R&D Management Co. Ltd. Spojina 3-fenilpirazolo(5,1-b)tiazola
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
DE102013002393A1 (de) 2013-02-13 2014-08-14 Rauch Landmaschinenfabrik Gmbh Verfahren zur Regelung des Massenstromes an Streugut bei einem Scheibenstreuer
CN114716389A (zh) * 2021-12-31 2022-07-08 北京岳达生物科技有限公司 一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2781661B2 (ja) 1998-07-30
ZA939406B (en) 1995-06-15
DE69327254D1 (de) 2000-01-13
EP0674631B1 (en) 1999-12-08
NO952397L (no) 1995-08-14
EP0959074A2 (en) 1999-11-24
PL309355A1 (en) 1995-10-02
IL107947A0 (en) 1994-04-12
WO1994013661A1 (en) 1994-06-23
IL107947A (en) 1998-08-16
PL175982B1 (pl) 1999-03-31
ES2139676T3 (es) 2000-02-16
ATE187451T1 (de) 1999-12-15
EP0959074A3 (en) 2000-06-07
NO952397D0 (no) 1995-06-16
RU2130453C1 (ru) 1999-05-20
PT674631E (pt) 2000-04-28
MY109522A (en) 1997-02-28
CZ287925B6 (cs) 2001-03-14
AU690079B2 (en) 1998-04-23
DE69327254T2 (de) 2000-03-30
AU5141393A (en) 1994-07-04
KR100190730B1 (ko) 1999-06-01
FI935672A0 (fi) 1993-12-16
FI111254B (fi) 2003-06-30
DK0674631T3 (da) 2000-04-10
FI935672A (fi) 1994-06-18
BR9307664A (pt) 1999-06-29
TW237455B (hu) 1995-01-01
CN1045293C (zh) 1999-09-29
CA2150703C (en) 2002-01-08
CA2150703A1 (en) 1994-06-23
JPH08500121A (ja) 1996-01-09
CN1093363A (zh) 1994-10-12
NZ256620A (en) 1996-05-28
EG20440A (en) 1999-04-29
NO307884B1 (no) 2000-06-13
CZ158295A3 (en) 1995-12-13
GR3032461T3 (en) 2000-05-31
EP0674631A1 (en) 1995-10-04
KR950704299A (ko) 1995-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65822A (en) Process for producing substituted pyrazoles and pharmaceutical preparations containing them
KR0171598B1 (ko) 부신피질자극호르몬 유리인자(crf) 길항 활성을 가지는 아미노-치환된 피라졸
US5968944A (en) Substituted pyrazoles as corticotropin-releasing factor (CRF) antagonists
AU717726B2 (en) Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane compounds and their use
US5958948A (en) Substituted pyrazoles as CRF antagonists
US5668145A (en) Amino-substituted pyrazoles having CRF antagonistic activity
JPH0375542B2 (hu)
WO2002085851A1 (fr) Derive de type pyrrole
AU719558B2 (en) Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist activity
AU2002359378B2 (en) Isochroman compounds for treatment of CNS disorders
JPH0559003A (ja) チオカルバモイルアセトニトリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal