JPH0559003A - チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 - Google Patents

チオカルバモイルアセトニトリル誘導体

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JPH0559003A
JPH0559003A JP3224411A JP22441191A JPH0559003A JP H0559003 A JPH0559003 A JP H0559003A JP 3224411 A JP3224411 A JP 3224411A JP 22441191 A JP22441191 A JP 22441191A JP H0559003 A JPH0559003 A JP H0559003A
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JP
Japan
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group
alkyl
heterocyclic residue
formula
imidazolyl
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Pending
Application number
JP3224411A
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English (en)
Inventor
Hiromi Okujima
弘己 奥島
Tetsuo Niifuku
哲郎 新福
Hideki Bessho
秀樹 別所
Asami Kiyono
麻美 清野
Junko Hayashi
順子 林
Akihiro Tobe
昭広 戸部
Makio Kobayashi
牧生 小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Kasei Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 〔Ｒ1 ：Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 のシク
ロアルキル、−（ＣＨ2 ）n −Ａ（Ａ＝Ｃ1 〜Ｃ6 のア
ルキル又はハロゲン原子で置換可能なＣ6 〜Ｃ12のアリ
ール、５〜６員環の複素環、９〜１０原子の縮合複素
環、ｎ＝０〜６） Ｒ2 ：Ｃ1 〜Ｃ10のアルキル Ａｒ：Ｃ6 〜Ｃ12のアリール、５〜６員環の複素環、９
〜１０原子の縮合複素環〕で示されるチオカルバモイル
アセトニトリル誘導体。 【効果】 優れた血圧降下作用を有するので抗高血圧剤
として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧作用を有する
新規なチオカルバモイルアセトニトリル誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
抗高血圧作用を有する化合物として種々のものが提案さ
れている。例えば、ピリジンやキノリン等の複素環基を
有するチオホルムアミド誘導体が自発的高血圧のラット
（ＳＨＲ）の動脈の圧力を低下し得ることが知られてい
る（特開昭５７−４２６８７号、同５８−３８２８１
号、同５９−７１８８号、同５９−２３２２８１号各公
報）。
【０００３】しかしながら、抗高血圧剤として実用に供
し得る化合物としては必ずしも十分とは云えず、更に有
効な活性を有する抗高血圧剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
良好な抗高血圧作用を有する新規な化合物を提供すべく
鋭意検討した結果、アセトニトリルのα位に特定のアリ
ール基が置換したチオカルバモイルアセトニトリル誘導
体により、所期の目的が達成されることを見出し、本発
明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は水素原子、
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル
基または−（ＣＨ2 ）n −Ａ（ＡはそれぞれがＣ1 〜Ｃ
6 のアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１以上
の置換基で置換されてもよいＣ 6 〜Ｃ12のアリール基、
５乃至６員環の複素環残基または９乃至１０の原子数で
構成される縮合複素環残基を表わし、ｎは０または１〜
６の整数を表わす。）を表わし、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ10のア
ルキル基を表わし、ＡｒはＣ6 〜Ｃ12のアリール基、５
乃至６員環の複素環残基または９乃至１０の原子数で構
成される縮合複素環残基を表わし、これらはＣ1 〜Ｃ6
のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7
のアルキルカルボニル基、Ｃ7〜Ｃ13のアリールカルボ
ニル基、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 の
ジアルキルアミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ
2 〜Ｃ7 のアルキルカルボニルアミノ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ6
のアルキルチオ基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリールチオ基、Ｃ1
〜Ｃ6 のアルキルスルフィニル基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリー
ルスルフィニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル
基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリールスルホニル基、アミノスルホ
ニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノスルホニル基、Ｃ
2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノスルホニル基、トリフルオ
ロメチル基およびイミダゾリル基から選ばれる１以上の
置換基を有していてもよい。〕で示されるチオカルバモ
イルアセトニトリル誘導体に存する。
【０００８】以下、本発明を説明するに、本発明のチオ
カルバモイルアセトニトリル誘導体は上記一般式（Ｉ）
で表わされる。上記式中で、Ｒ1 は、水素原子；メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基等のＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等のＣ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基または−
（ＣＨ2 ）n −Ａ（Ａはそれぞれがフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；およびメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等のＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基から選
ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル
基、ナフチル基等のＣ6 〜Ｃ12のアリール基；ピロリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラ
ジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チエニル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基等の５乃至６員環の複
素環残基；又はインドリジニル基、インドリル基、イソ
インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイ
ミダゾリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル
基、ベンゾチアゾリル基、イソベンゾチアゾリル基、ベ
ンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサ
ゾリル基、イソベンゾオキサゾリル基等の９乃至１０の
原子数で構成される縮合複素環残基を表し、ｎは０また
は１〜６の整数を表す。）を表し、Ｒ2 はメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニ
ル基、ｎ−デシル基等のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表
し、Ａｒはそれぞれがメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基のＣ1 〜Ｃ
6 のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシ
ルオキシ基等のＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基；アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等のＣ2 〜Ｃ
7 のアルキルカルボニル基；ベンゾイル基、ナフトイル
基等のＣ7 〜Ｃ13のアリールカルボニル基；メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ
−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基等のＣ1 〜Ｃ
6 のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2 〜Ｃ6 のジアル
キルアミノ基；アミノ基；ホルミルアミノ基；アセチル
アミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等
のＣ2 〜Ｃ7 のアルキルカルボニルアミノ基；フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子；シアノ基；ニトロ基；ヒドロキシル基；メチルチオ
基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロ
ピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ
基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等のＣ1
〜Ｃ6 のアルキルチオ基；フェニルチオ基、ナフチルチ
オ基等のＣ6 〜Ｃ12のアリールチオ基；メチルスルフィ
ニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィ
ニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチル
スルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ
−ペンチルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル
基等のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルスルフィニル基；フェニル
スルフィニル基、ナフチルスルフィニル基等のＣ6 〜Ｃ
12のアリールスルフィニル基；メチルスルホニル基、エ
チルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ
−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル
基、ｎ−ヘキシルスルホニル基等のＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ルスルホニル基；フェニルスルホニル基、ナフチルスル
ホニル基等のＣ6 〜Ｃ12のアリールスルホニル基；アミ
ノスルホニル基；メチルアミノスルホニル基、エチルア
ミノスルホニル基、ｎ−プロピルアミノスルホニル基、
ｉｓｏ−プロピルアミノスルホニル基、ｎ−ブチルアミ
ノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル
基、ｎ−ペンチルアミノスルホニル基、ｎ−ヘキシルア
ミノスルホニル基等のＣ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノスル
ホニル基；ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミ
ノスルホニル基等のＣ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノスル
ホニル基；トリフルオロメチル基；およびイミダゾリル
基から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい
フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のＣ
6 〜Ｃ12のアリール基；ピロリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリダジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキ
サゾリル基等の５乃至６員環の複素環残基：又はインド
リジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリ
ル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾ
トリアゾリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニ
ル基、ベンゾチアゾリル基、イソベンゾチアゾリル基、
ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾフラ
ザニル基、ベンゾオキサゾリル基、イソベンゾオキサゾ
リル基等の９乃至１０の原子数で構成される縮合複素環
残基を表す。
【０００９】本発明の好ましい化合物は、上記一般式
（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 がアルキ
ル基、Ｃ5 〜Ｃ6 のシクロアルキル基または−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ａ（ＡはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
およびハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基で置換
されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル
基、ベンゾイミダゾリル基又はベンゾチアゾリル基を表
し、ｎは０又は１〜３の整数を表す。）を表し、Ｒ2 が
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、ＡｒがＣ1 〜Ｃ6 のア
ルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のア
ルキルカルボニル基、Ｃ 7 〜Ｃ13のアリールカルボニル
基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジア
ルキルアミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ2 〜
Ｃ7 のアルキルカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアル
キルチオ基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリールチオ基、Ｃ1 〜Ｃ6
のアルキルスルフィニル基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリールスル
フィニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基、Ｃ6
〜Ｃ12のアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノスルホニル基、Ｃ2 〜Ｃ6
のジアルキルアミノスルホニル基、トリフルオロメチル
基およびイミダゾリル基から選ばれる１以上の置換基で
置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジ
ル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラ
ジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、ベンゾチア
ゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル
基、ベンゾフラザニル基、ベンゾフラニル基又はキノリ
ル基を表す。
【００１０】これらの化合物の中でも、上記一般式
（Ｉ）において、Ｒ1が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基、Ｃ5 〜Ｃ6 のシクロアルキル基またはそれぞれが
１以上のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
ベンジル基、フェネチル基もしくはフェニルプロピル基
を表し、ＡｒがＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 の
アルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルキルカルボニル基、ア
ミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルキルチオ基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリールスルホニル
基、アミノスルホニル基、トリフルオロメチル基および
イミダゾリル基から選ばれる１以上の置換基で置換され
ていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チ
エニル基、ピロリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾト
リアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾフラニル基
又はベンゾイミダゾリル基を表す化合物が一層好まし
い。
【００１１】かかる本発明化合物の具体例としては、例
えば下記表−１，表−２及び表−３に示す化合物が挙げ
られる。
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】
【表３】
【００１５】
【表４】
【００１６】
【表５】
【００１７】
【表６】
【００１８】
【表７】
【００１９】次に本発明の化合物の製造方法について説
明する。本発明の化合物（Ｉ）は、例えば経路（１）又
は（２）の方法で製造できる。
【００２０】
【化３】
【００２１】（上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＡｒは、既
に定義した通りであり、Ｍｅはメチル基を表わす。）経
路（１）の反応では、上記式（II）で示される化合物と
上記式（III ）で示されるイソチオシアナートとを、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
ヘキサメチルホスホリルアミド等の無水の極性溶媒また
はこれらの混合物の中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム
等の塩基の存在下、−８０℃〜５０℃で反応させること
により、上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物が得ら
れる。
【００２２】経路（２）の反応では、上記式（II）で示
される化合物と二硫化炭素を、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドや水素化ナトリウム等の塩基の
存在下、−８０℃〜５０℃で数分間から数時間反応させ
た後、得られた反応溶液に、ヨウ化メチルを加え、−８
０℃〜５０℃反応させることにより、上記式（IV）で示
される化合物を得る。この化合物（IV）とアンモニア又
は一般式Ｒ2 −ＮＨ2 （Ｖ）で示される化合物とを、
水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、エーテル等の極性溶媒あ
るいはそれらの混合溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素または無溶媒中、０℃〜２００℃
で反応させることにより、上記式（Ｉ）で示される本発
明の化合物が得られる。
【００２３】一般式（II）の化合物の製造方法として
は、例えば、以下に示すような反応経路（３）〜（５）
の方法が挙げられる。
【００２４】
【化４】
【００２５】（上記式中、Ｒ1 およびＡｒは既に定義し
た通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、−ＯＳＯ2 ＣＨ3
等の脱離基、Ｍは金属イオン等の無機残基を表わす。）
反応経路（３）では、上記式（VI）で示される化合物
と、（VII ）で示される化合物とを、メタノール、エタ
ノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中、水酸化
ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド等の塩基の存在下、−８０℃〜１００℃の温
度で反応させ、上記式（II）で示される化合物を得る。
【００２６】反応経路（４）では、上記式（VIII）で示
される化合物とＭ−ＣＮで表わされる無機シアン化物と
を、水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等の極性溶媒
あるいはそれらの混合物、エチレングリコールおよびそ
のエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールなどの
高沸点溶媒中または無溶媒中で、０℃〜２００℃で反応
させることにより、上記式（II）で示される化合物を得
る。
【００２７】反応経路（５）では、上記式（IX）で示さ
れる化合物と、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシア
ニド（ＴｏｓＭｉｃ）から、文献〔例えば、Ｏｌｄｅｎ
ｚｉｅｌ Ｏ． Ｈ． ａｎｄ ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ
Ａ． Ｍ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ Ｎｏ． １６，１３５７（１９７３）〕に記載され
た方法により、上記式（II）で示される化合物を得る。
【００２８】さらに、本発明の化合物（Ｉ）の製造にお
いて、反応経路（３）および（１）の方法を用いる場
合、中間体である上記式（II）で示される化合物を取り
出すことなく、１工程で上記式（VI）で示される化合物
から本発明の化合物（Ｉ）を得ることもできる。かくし
て得られた本発明の化合物（Ｉ）中に、不斉炭素が存在
する場合には、光学異性体が存在するが、本発明の化合
物には、これらの異性体も含まれる。
【００２９】本発明のチオカルバモイルアセトニトリル
誘導体は、血管拡張作用及び血圧降下作用を有するので
高血圧の治療等に有用である。本発明に係わる化合物を
抗高血圧剤として用いる場合、常法によりヒトに経口ま
たは非経口で適応される。経口投与のための剤形として
は、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カ
プセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等が挙
げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注
射剤、座剤、経皮剤等が挙げられる。
【００３０】上記一般式（Ｉ）で示される化合物または
その薬学的に許容されうる塩は、上記剤形中において、
固体もしくは液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、
潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる
医薬用添加剤とともに含まれている。用いられている固
体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、結晶セル
ロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レ
シチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液状担体の
例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、ポリビ
ニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルア
ルコール、プロピレングリコール、水などが挙げられ
る。
【００３１】本発明の化合物を経口的に用いる場合は、
成人に対する投与量は、１日０．０１ｍｇ〜１０００ｍ
ｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）であるが、年
令、性別、病態、症状、同時処理の有無等により、適宜
増減することが更に好ましい。また、投与回数は、１日
１回または適当な間隔をおいて、１日数回に分けて投与
してもよい。
【００３２】固形製剤を製造する場合には、賦形剤とし
ては、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セル
ロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が
用いられる。経口投与のための液体製剤即ちシロップ
剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の場合には一般的に用い
られる上記液状担体を、適当な補助剤例えば湿潤剤、懸
濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤等と共
に用いる。
【００３３】以下、実施例により本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。 実施例１ Ｎ−メチル−２−（４−クロロフェニル）−２−シアノ
−５−フェニルチオバレロアミドの合成（表−１中の化
合物Ｎｏ．１４） （１） ４−クロロフェニルアセトニトリル１．０ｇ
（６．６ｍｍｏｌｅ）と、１−ブロモ−３−フェニルプ
ロパン１．３ｇ（６．６ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホ
キシド１０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム（１．０８
ｇ）水溶液２ｍｌを室温で添加する。そのまま２時間攪
拌後、水を加えてｎ−ヘキサン１０ｍｌで抽出し、乾
燥、減圧濃縮して、２−（４−クロロフェニル）−５−
フェニルバレロニトリル１．７８ｇ（収率 定量的）の
粗結晶を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．７−２．０（ｍ，４
Ｈ） ２．６−２．７（ｍ，２Ｈ） ３．７ （ｄｄ，１Ｈ） ７．０−７．４（ｍ，９Ｈ）
【００３４】（２） ２−（４−クロロフェニル）−５
−フェニルバレロニトリルの粗結晶１．７８ｇ（６．６
ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液に、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド０．７７ｇ（６．９ｍｍｏｌｅ）の
テトラヒドロフラン溶液を０℃で添加する。３０分間攪
拌後、メチルイソチオシアナート０．５ｇ（６．８ｍｍ
ｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液を添加し、室温で２
時間攪拌する。水を加えて酢酸エチルで抽出し、乾燥、
減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、Ｎ−メチル−２−（４−クロロフェニル）−２−シ
アノ−５−フェニルチオバレロアミド１．１９ｇ（収率
５２．４％）の結晶を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ： １．６５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ） ２．３５（ｔｔ，１Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ） ３．１４（ｄ，３Ｈ），７．１−７．５（ｍ，９Ｈ） ７．９（ｂｒｓ．，１Ｈ） ＩＲ1 ：３３８０、２２３０、１６４０、１５３０ｃｍ
-1 融 点：１２５．５−１２６℃
【００３５】実施例２ Ｎ−メチル−２−（４−クロロフェニル）−２−シアノ
チオプロピオンアミドの合成（表−１中の化合物Ｎｏ．
２） （１） ６０％油性水素化ナトリウム４．０ｇ（０．１
０ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ
ｌ懸濁溶液に氷冷下、４−クロロフェニルベンジルシア
ニド１５．２ｇ（０．１０ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２００ｍｌ溶液を添加した。そのまま、
０．５時間攪拌後、さらにヨウ化メチル６．２ｍｌ
（０．１０ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０ｍｌ溶液を添加し、２時間攪拌した。反応混合物か
ら溶液を減圧留去したものに水を加えてジクロロメタン
１５０ｍｌで抽出し乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、４−クロロフェニルメチ
ルベンジルシアニド７．８ｇ（収率４７．１％）を得
た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：１．６
（ｄ，３Ｈ） ３．８−３．９（ｄｄ，１Ｈ） ７．２−７．３（ｄｄ，４Ｈ）
【００３６】（２） ４−クロロフェニルメチルベンジ
ルシアニド１．００ｇ（６ｍｍｏｌｅ）テトラヒドロフ
ラン１０ｍｌ溶液に−６０℃で、リチウムジイソプロピ
ルアミドの２Ｍテトラヒドロフラン溶液３．２ｍｌを添
加した。そのまま０．５時間攪拌した後、さらにメチル
イソチオシアナート０．４４ｇ（６ｍｍｏｌｅ）のテト
ラヒドロフラン５ｍｌ溶液を添加し、室温で一夜放置し
た。反応混合物から溶媒を減圧留去したものに水を加え
て酢酸エチル５０ｍｌで抽出し乾燥、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、さらにヘキサ
ンから再結晶して、Ｎ−メチル−２−（４−クロロフェ
ニル）−２−シアノチオプロピオンアミド０．４５ｇ
（収率３１．４％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ： ２．１（ｓ，３Ｈ），３．１（ｄ，３Ｈ）， ７．３−７．５（ｄｄ，４Ｈ） ７．９（ｂｒｓ．，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５、２２５０、１６４５、１５
４０ｃｍ-1 融点 ：９１．５℃
【００３７】実施例３ Ｎ−メチル−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−２−シアノチオプロピレンアミドの合成（表−２
中の化合物Ｎｏ．９１）２−シアノメチル−１，３−ベ
ンゾチアゾール１．７４ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）のテトラ
ヒドロフラン溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
１．１２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）の存在下、−７０℃で、
ヨウ化メチル１．４２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）のテトラヒ
ドロフラン溶液を添加する。添加後、徐々に温度を０℃
まで上げ、その温度で１時間攪拌し、さらに、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド１．３５ｇ（１２ｍｍｏｌｅ）を
加えて１時間攪拌した後、メチルイソチオシアナート
０．８８ｇ（１２ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶
液を加え、室温で終夜攪拌する。
【００３８】水を加えて、酢酸エチルで抽出した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メ
チル−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−
２−シアノチオプロピオンアミド０．５９ｇ（収率２
２．６％）の結晶を得た。 融点：１５９−１６１℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ： ２．３（ｓ，３Ｈ），３．２（ｄ，３Ｈ） ７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ） ８．１（ｄｄ，１Ｈ），９．１（ｂｒｓ．１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０、２２５０、１６４０、１５
４０ｃｍ-1
【００３９】実施例４ Ｎ−メチル−２−（４−シアノフェニル）−２−シアノ
チオプロピオンアミドの合成（表−２中の化合物Ｎｏ．
５８） （１） ４−アセチルベンゾニトリル０．７３ｇ（５ｍ
ｍｏｌｅ）、エタノール０．５ｍｌ、ｐ−トルエンスル
ホニルメチルイソシアニド１．２７ｇ（６．５ｍｍｏｌ
ｅ）のエチレングリコールジメチルエーテル１７ｍｌ溶
液に、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．４０
ｇ（１．２５ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で０．５
時間、さらに４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を放
冷後、減圧濾過した濾液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、２−（４−シアノフェニル）エチル
シアニド０．５５ｇ（収率７０．４％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：１．６（ｄ，３
Ｈ）、３．９−４．０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４−７．７
（ｄｄ，４Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２３３０ｃｍ-1
【００４０】（２） ２−（４−シアノフェニル）エチ
ルシアニド０．５３ｇ（３．３ｍｍｏｌｅ）のテトラヒ
ドロフラン１０ｍｌ溶液に、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド０．３８ｇ（３．３ｍｍｏｌｅ）のテトラ
ヒドロフラン５ｍｌ溶液を添加した。そのまま、０．５
時間攪拌した後、さらにメチルイソチオシアナート０．
２６ｇ（３．５ｍｍｏｌｅ）テトラヒドロフラン２ｍｌ
溶液を添加し、そのまま２時間攪拌した。反応混合物に
水を加え、酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、乾燥、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さ
らにヘキサンから再結晶して、Ｎ−メチル−２−（４−
シアノフェニル）−２−シアノチオプロピオンアミド
０．４０ｇ（収率５２．９％）を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：２．１（ｓ，３
Ｈ）、３．１−３．２（ｄ，３Ｈ）、７．７（ｓ，４
Ｈ） ７．９（ｂｒｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９５、２４４０、１６４０、１５
３５ｃｍ-1 融点 ：１３５．５〜１３６℃
【００４１】実施例５ Ｎ−メチル−２−〔４−（１−イミダゾリル）フェニ
ル〕−２−シアノチオプロピオンアミドの合成（表−２
中の化合物Ｎｏ．１００） （１） ４−（１−イミダゾリル）アセトフェノン１．
８６ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）、エタノール１ｍｌ、ｐ−ト
ルエンスルホニルメチルイソシアニド３．００ｇ（１
５．４ｍｍｏｌｅ）のエチレングリコールジメチルエー
テル２５ｍｌ溶液に、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド１．７０ｇ（１５．１ｍｍｏｌｅ）を添加した後、
室温で０．５時間、さらに４０℃で２時間攪拌した。反
応混合物を放冷後、水を加えて酢酸エチル２５ｍｌで抽
出し、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、油状の２−〔４−（１−イミダゾリル）
フェニル〕プロピオニトリル１．０２ｇ（収率５２％）
を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：１．６９（ｄ，３
Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１
Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．５１
（ｍ，４Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、 ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５０ｃｍ-1
【００４２】（２） ２−〔４−（１−イミダゾリル）
フェニル〕プロピオニトリル１．００ｇ（５．１ｍｍｏ
ｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド０．６９ｇ（６．２ｍｍｏｌｅ）
のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを０℃で添加し、
０．５時間攪拌したのち、メチルイソシアナート０．４
５ｇ（６．２ｍｍｏｌｅ）でテトラヒドロフラン溶液５
ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌した。水を加えて酢酸
エチル２０ｍｌで抽出し、乾燥、減圧濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し得られた固体を、
トルエン３０ｍｌに懸濁させて０．５時間、加熱環流
後、冷却し、固体を濾取し、Ｎ−メチル−２−〔４−
（１−イミダゾリル）フェニル〕−２−シアノチオプロ
ピオンアミドの結晶０．７５ｇ（収率５４％）得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ：２．１８（ｓ，３
Ｈ）、３．２１（ｄ，３Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、
７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．６
８（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）、 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０、２２５０、１６４０ｃｍ-1 融点 ：１８３−１８４．５℃
【００４３】実施例６ 実施例１〜５に記載の方法と同様にして、下記表−４に
掲げた化合物を合成した（表中の化合物Ｎｏ．は、表−
１，表−２及び表−３に対応する）。
【００４４】
【表８】
【００４５】試験例 平均血圧が１５０ｍｍＨｇ以上を示す高血圧自然発症ラ
ット（ＯＫＡＭＯＴＯ−ＡＯＫＩ系統）に、本発明の化
合物１０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、ＮａｋａｏＫ．，
Ｈ． ａｎｄ Ｔａｋａｙａｎａｇｉ Ｋ．， Ｊａｐ
ａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２５， ２５（１９７５）に記載
された直接法により、血圧および心拍数を測定した。
【００４６】投与２時間後の結果を下記表−５に示す。
【００４７】
【表９】
【００４８】
【発明の効果】本発明の化合物は良好な血圧降下作用を
有することから、抗高血圧剤として有効に使用し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 327/44 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/337 7019−4Ｃ 209/18 9283−4Ｃ 215/12 7019−4Ｃ 233/64 １０６ 7252−4Ｃ 235/16 7252−4Ｃ 239/26 7038−4Ｃ 241/12 6701−4Ｃ 277/64 7019−4Ｃ 307/79 7729−4Ｃ 333/24 7729−4Ｃ (72)発明者 清野 麻美 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 林 順子 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 戸部 昭広 東京都千代田区丸の内２−５−２ 三菱化 成株式会社内 (72)発明者 小林 牧生 北海道北見市幸町３−１−25

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 の
    アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基または−
    （ＣＨ2 ）n −Ａ（ＡはそれぞれがＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
    ル基およびハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基で
    置換されていてもよいＣ6 〜Ｃ12のアリール基、５乃至
    ６員環の複素環残基または９乃至１０の原子数で構成さ
    れる縮合複素環残基を表わし、ｎは０または１〜６の整
    数を表わす。）を表わし、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ10のアルキル
    基を表わし、ＡｒはＣ6 〜Ｃ12のアリール基、５乃至６
    員環の複素環残基または９乃至１０の原子数で構成され
    る縮合複素環残基を表わし、これらはＣ1 〜Ｃ6のアル
    キル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアル
    キルカルボニル基、Ｃ7 〜Ｃ13のアリールカルボニル
    基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジア
    ルキルアミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ2 〜
    Ｃ7 のアルキルカルボニルアミノ基、ハロゲン原子、シ
    アノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアル
    キルチオ基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリールチオ基、Ｃ1 〜Ｃ6
    のアルキルスルフィニル基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリールスル
    フィニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基、Ｃ6
    〜Ｃ12のアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、
    Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノスルホニル基、Ｃ2 〜Ｃ6
    のジアルキルアミノスルホニル基、トリフルオロメチル
    基およびイミダゾリル基から選ばれる１以上の置換基を
    有していてもよい。〕で示されるチオカルバモイルアセ
    トニトリル誘導体。
  2. 【請求項２】 上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 が水素原子、
    Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ5 〜Ｃ6 のシクロアルキル
    基または−（ＣＨ2 ）n'−Ａ′（Ａ′はそれぞれがＣ1
    〜Ｃ3 のアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１
    以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピリ
    ジル基、チエニル基、ベンゾイミダゾリル基又はベンゾ
    チアゾリル基を表し、ｎ′は０又は１〜３の整数を表
    す。）を表し、Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、
    ＡｒがＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキ
    シ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルキルカルボニル基、Ｃ7 〜Ｃ13
    のアリールカルボニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ
    基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基、アミノ基、ホル
    ミルアミノ基、Ｃ2〜Ｃ7 のアルキルカルボニルアミノ
    基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル
    基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルチオ基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリー
    ルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルフィニル基、Ｃ6
    〜Ｃ12のアリールスルフィニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキ
    ルスルホニル基、Ｃ6 〜Ｃ12のアリールスルホニル基、
    アミノスルホニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノスル
    ホニル基、Ｃ2〜Ｃ6 のジアルキルアミノスルホニル
    基、トリフルオロメチル基およびイミダゾリル基から選
    ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル
    基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、ピロリル
    基、イミダゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、
    インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリ
    ル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベ
    ンゾフラニル基又はキノリル基を表すことを特徴とする
    請求項１記載のチオカルバモイルアセトニトリル誘導
    体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2015091343A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Basf Se Thioamides and amides for controlling animal pests
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