PL175982B1 - Podstawione pirazole jako antagoniści CRF - Google Patents

Podstawione pirazole jako antagoniści CRF

Info

Publication number
PL175982B1
PL175982B1 PL93309355A PL30935593A PL175982B1 PL 175982 B1 PL175982 B1 PL 175982B1 PL 93309355 A PL93309355 A PL 93309355A PL 30935593 A PL30935593 A PL 30935593A PL 175982 B1 PL175982 B1 PL 175982B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compound
methyl
formula
ylmethyl
Prior art date
Application number
PL93309355A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309355A1 (en
Inventor
Gene M. Bright
Jr Welch Willard M.
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL309355A1 publication Critical patent/PL309355A1/xx
Publication of PL175982B1 publication Critical patent/PL175982B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Podstawione pirazole o wzorze I i farmaceutycznie akceptowane jego sole z kwasami, gdzie; A oznacza grupe CH2; R 1 jest atomem wodoru; liniowa lub rozgaleziona grupa C1-C6 alkilowa; grupa alkilowa C3-C6 zawierajaca jedno lub dwa nie sasiadujace ze soba wiazania podwój- ne; lub fenylem, R3 jest liniowa grupa alkilowa C1-C6, rozgaleziona grupa alkilowa C3-C8, X1 jest wiazaniem kowalencyjnym lub grupa CH2, alkil, S, Y oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona jednym do trzech pod- stawników sposród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, lub jedna grupa trifluorome- tylowa: z tym zastrzezeniem, ze Y nie jest niepodstawiona grupa fenylowa; i Z oznacza grupe chinolinowa, naftylowa, podstawione alkilem, -OCH3, CH, oksy, alkanolem, alkoksyalkilem. PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy podstawionych pirazoli, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki, związki te są stosowane w leczeniu chorób związanych ze stresem i innych. Związki wykazują aktywność antagćnistyuzną w stosunku do czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF).
Antagoniści CRf wspomniani w patentach Stanów Zjednoczonych U. S. Patents 4,605,642 i 5,063,245 odnoszą się, odpowiednio, do peptydów i pirαpolinonów. Ważność antagonistów CRf omówiona jest w literaturze, np. jest dyskutowana w patencie U. S. Patent 5,063,245, cytowanym tutaj jako odnośnik. Ostatnie omówienie różnych aktywności wykazywanych przez antagonistów CRF znaleźć można w pracy M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, str. 425-473 (1991) również cytowanej tutaj jako odnośnik. W oparciu o badania naukowe opisane w tych dwóch i innych odnośnikach uważa się, że antagoniści CRF są substancjami efektywnymi w leczeniu szerokiego zakresu chorób związanych ze stresem jak wywoływane przez stres depresja, lęk, ból głowy; syndrom brzuszno-jelitowy; stany zapalne, obniżenie odporności immunologicznej; infekcje związane z wirusem braku odporności immunologicznej u ludzi (HIV); choroba Alzheimera; choroby żołądkowo-jelitowe·, jadłowstręt psychiczny; wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu; uzależnienie od leków oraz problemy płodności.
Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I
,N
N'
175 982 i farmaceutycznie akceptowanych soli tych związków z kwasami, gdzie
A oznacza grupę CH 2;
R1 jest atomem wodoru; liniową lub rozgałęzioną grupą C1-C6 alkilową lub fenylową;
R3 jest liniową grupą alkilową C1-C6, rozgałęzioną grupą alkilową, C3-C8;
X1 jest wiązaniem kowalencyjnym, grupą CH2, grupą alkilo lub S
Y oznaczai grupę fenylową, która może być p bystawiona jednym do trzdch poclstawników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, lub jedną grupą trifluzrometyk)wą; z tym zastrzeżeniem, że Y nie jest niepzdstawizną grupą fenylową; i
Z oznacza grupę chinolinową, naftylową, podstawione alkilem, -OCH3, OH, oksy, alkanolem, alkotayalkilem.
Wybranymi związkami o wzorze I są takie, w których Z jest grupą 1,2,3,4--etrahydro izochinolil-2-ową podstawioną przez R 5, korzystnie, gdy R 5 oznacza grupę (CH2)kOH, gdzie k wynosi od 1 do 4, lub CH 2OCH2CH2OR 6, gdzie Ró jest wodorem, liniową grupą alkilową C1-C6, rozgałęzioną grupą alkilową C3-C8, grupą C3-C8 alkenylową. Innymi preferowanymi związkami są takie, gdzie Z jest grupą 1,2,3,4-tetrahydrochinolil-2-ową podstawioną przez R5 w pozycji 3, o absolutnej konfiguracji w pozycji 3 S lub R lub R,S. Dalszymi preferowanymi związkami są takie związki o wzorze I, w którym Z oznacza
o absolutbsj konfjguzaoji w pozycjiO ykreśtokej pozez wppowaazyytti jej z (+) -z -hydroksymetylo-1,2,34^t^<itrahydroizochinoliny, gdzie R19 jest grupą metylową, etylową, izopropylową, cyklopropylometylezową lub 2-hydeoksyetylzwą, i bardziej korzystnie, gdy XR3 jest w dodatku grupą etylową lub metylztiolową, Y jest grupą 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylową, 2,4,6-trichloro0enylową, 2,4,6-trimetylo0ezylową, 2,6-dimetylo-4-bromofenylową lub 2,6-dibromo-4-fluoro0ezylowr, a R1 jest grupą metylową lub etylową.
Bardziej' specyficznymi związkami o wzorze I, w których Z oznacza
OR gdzie Kjest węglem C lub azotem N, a R 20 jest grupą metylową, etylową, izopropylową, cyklopropylometylezową, metoksyetylenową, hydroksyetylenową i, bardziej specyficznie, dodatkowo XiR3 jest grupą metylową lub metylotiolową, Y jest grupą 2,6-dichloro-4-trifluo’rometylofenylową, 2,4,6-trichkjrofezylową, lub 2,6-dibromo-4-fluorofenylową, i R1 oraz R2 są każdy grupą metylową lub etylową.
Innymi bardziej specyficznymi związkami są związki o wzorze I, w kórym Z jest jak zdefiniowano wyżej, B jest grupą fenylową, p i m równają się 1 i R5 oznacza CH2OCH2 lub
175 982
Bardziej specyficzne związki o wzorze I według wynalazku obejmują takie związki, w których Y jest grupą fenylową podstawioną trzema podstawnikami, każdy w pozycjach 2,4 lub 6 np. 2,4,6-trichlorofenyl, 2,6-dimetylo-4-bromofenyl, 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenyl, 2,6-dichloro-4-fluorofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl. Jeszcze innymi specyficznymi związkami o wzorze I są takie, gdzie XiR3 jest grupą metylową lub metylotiolową, takie gdzie R1 jest grupą (C1-C<;)alkilową i takie, gdzie Z oznacza NR7R8 i gdzie R7 jest grupą fenylową lub fenylową monopodstawioną fluorem, chlorem, grupą nitrową, metylową lub metoksylową i Rg jest najlepiej grupą (CH2)3OH, CH2CH2OH lub metylową.
Specyficznymi, preferowanymi związkami o wzorze I są:
3-metoksymetylo-2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
(3R)-3-metoksymetylo-2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1Hpirazol-4-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
3-metoksymetylo-2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
{2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]1.2.3.4- tetrahydroizochmolil-3-ylo} metanol;
{2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,6-chcłhoro-‘Łtrifluorrmetylofenylo)-lH-pirazol-4ilnmetylo]-1,2,3,4-tetrahydrnizochiaol-3-ilo}metaanl;
2t{1-[(2,6-dichlorn-4-trifluornmetylofenylo)-3,5tdietylo-1H-pirazol-4tilometyk))t2t naleylnksy}-etannl;
2-{8t[1-(2,6»-dichlorn-4-trifluornmetylnfnayln)-3,5-dintylo-1H-pH'azol-4tilometyln]chianl7-iloksy}etannl;
2t[3,5-dietylo-1-(2,4,6-trichlorneenyln)t1H-pirazol-4-iiometylo]-3-metoksymntylf)t
1.2.3.4- tetrahydroizochianliya;
lub 1t(2,6-dichlorn-4-triflonrnmetylnfnaylo)-3,5-dietylo-4-(2-metnksy-1-aaftylometylo]-1H-pirazol;
2-{2-[1t(2,6-dichlorOt4-triflunrometylneeaylo)-3,5-dietylot1Htpirazf)lt4tilometylf)]t
1.2.3.4- tetrahydroizocłπnolt3 tilomntoksy} etanol;
2t{1-[3,5-dietylo-1-(2,4,6-trimetyloenayln)-lH-pirazol-4tilometylo]-2tnaetyloksy}etaynl;
2-[1t(4-brnmo-2,6-dimetylofnnylo)t3,5tdietylo-1H-p^aznl-4-ilometylo]-3tmetoksymetyln-1,2,3,4-tetrahydrniznchiyolina;
2-[1t(4-brnmo-2,6tdimetylofeaylo)t3,5tdintylo-1Htp^·azolt4-ilometylo]t3t etoksymet tylo-1,2,3,4-tetrahydrnizochinolma;
i 2-{2-[3,5-dietyto-nt(2,4,6-tr^netyieeenylo)-aH)ptlazolir^ilomeiy)o]te,2,3,4-tetrahydroiznchianl-3-ilnmntnksy}etanol.
Specyficznymi najbardziej preferowanymi związkami o wzorze I są 2-[1t(2,6-dichlft rOt4ttriflunrometylnfenylo)-3,5-dintylo-1H-pirazolt4-ilnmntylo]-3-metnksymetylo-1,2,3,4tetrahydroizochiaolma; 2t[3,5-dietylo-1-(2,4,6-trimetylnfeaylo)-1Htpirazol-4tik)metyΊo]t3t ^oksymety^-^, 3,4- tertahydroif ochinoiina.
Wynalazek obejmuje związek o wzorze IA (nie pokazany) i jego farmaceutycznie akceptowane sole z kwasami. Związki o wzorze IA są identyczne ze związkami o wzorze A z wyjątkiem tego, że A oznacza C(Ci-C6 alkil), C(Ci-C6 alkil)2, C(Ci-Có alkil), (C3-C8 alkeny^, lub CH(CH2)n(<C3-Cs alkenyl), gdzie n wynosi od 0 do 4.
Niniejszy wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych służących do leczenia (a) chorób wywoływanych przez czynnik uwalniający kortykotropinę lub którym on sprzyja, lub (b) schorzeń związanych ze stresem i lękiem jak wywoływana stresem depresja i ból głowy, syndrom brzusznojelitowy, stany zapalne, obniżenie odporności immunologicznej; infekcje związane z wirusem braku odporności immunologicznej; u ludzi (HIV), choroba Alzheimera, choroby żnłądkowntjelienwe, jadłowstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu, uzależnienie od leku i problemy płodności, które składają się ze związku o wzorze I lub IA zdefiniowanym powyżej zawartym w ilości efektywnej do leczenia wymienionych chorób i schorzeń i akceptowanego farmaceutycznie
175 982 nośnika. Preferowanymi mieszankami według wynalazku są te, które zawierają opisane wyżej preferowane związki o wzorze I.
Niniejszy wynalazek dotyczy również związku przejściowego o wzorze
Y gdzie A oznacza grupę CH2; R3 jest liniową grupą alkilową C1-C6, rozgałęzioną grupą alkilową C3-C8, R1 jest atomem wodoru; liniową lub rozgałęzioną grupą C1-C6 alkilową; grupą alkilową C3-C6 zawierającą jedno lub dwa nie sąsiadujące ze sobą wiązania podwójne; lub fenylem, X1 jest wiązaniem kowalencyjnym, lub grupą CH2, alkil, S, Y oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona jednym do trzech podstawników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, lub jedną grupą trifluorometylową; z tym zastrzeżeniem, że Y nie jest niepodstawioną grupą fenylową; i L jest chlorowcem lub grupą hydroksylową.
Związki o wzorze I można otrzymać w reakcji związku o wzorze IX
gdzie R1i Y sąjak zdefiniowano poprzednio przy omawianiu wzoru I ze związkiem o wzorze ZH, gdzie Z jest jak zdefiniowano powyżej.
Reakcję przeprowadza się zwykle w przedziale temperatur od około 0° do 85°C, zazwyczaj w temperaturze pokojowej. Korzystnie jest prowadzić reakcję w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji np. w acetonitrylu. Związek o wzorze IX poddaje się najpierw reakcji z aktywowanym kwasem sulfonowym np. z chlorkiem metylosulfonylowym w obecności czynnika neutralizującego kwas jak np. trietyloamina w rozpuszczalniku obojętnym jak np. chlorek metylenu w temperaturze od około -10° do około 50°C, przed przeprowadzeniem reakcji z ZH.
Związek o wzorze IX można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze X
w którym R1, X1 i Y są jak zdefiniowano omawiając wzór I, a R17 jest grupą C1-C6 alkilowa z czynnikiem redukującym takim jak wodorek diizobutyloglinowy w temperaturach od około -10° do około 80°C w obojętnym w warunkach rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran lub eter:.
Związek o wzorze X można otrzymać w reakcji związku o wzorze XI
XI
175 982 ze związkiem o wzorze Y-NHNH 2, gdzie Χχ, Rx, R 3 i Y są jak zdefiniowano omawiając wzór I, M jest O lub S, R17 jest jak zdefiniowano powyżej omawiając wzór X, i R18 jest grupą C1-C6 alkilową. Reakcję zwykle przeprowadza się w rozpuszczalniku jak np. alkoholu C1-C4, w temperaturach przynajmniej z zakresu 50 do 150°C, najdogodniej w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Linia falista — we wzorze Xl wskazuje, że określony izomer związku został użyty zgodnie z zaakceptowaną konwencją określającą stereoizomery.
Związki o powyższym wzorze XI można otrzymać poddając reakcji odpowiedni beta-ketoester z zasadą taką jak wodorek sodowy w obecności dwusiarczku węgla w odpowiednim rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników takich jak dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid w temperaturach od około -10°C do około 40°C, a następnie wyłapanie powstałego dwuanionu za pomocą odpowiedniego czynnika alkilującego jak np. jodku metylu otrzymując 3,3-bismetylotioakrylową pochodną XI, gdzie R18 i R3 jest grupą CH3, a M i X1 jest S. Reakcja związków o wzorze Xl, gdzie M równa się X1 i jest S oraz R3 równa się R18 i jest grupą C1-C6 alkilową z alkoholami R3OH w obecności zasady prowadzi do otrzymania związków XI, w których R18 jest R3 i M równa się X1 i jest O.
Reakcja odpowiedniego beta-ketoestru z ortoestrem o jednym z poniższych wzorów:
(C1-C6 alkil) - (CH2)B-C[O-(Ci-C« alkil)]3;
(C2-C8 alkenyl) - (CH2)n-C[O-(C1-C6 alkil)]3; lub
R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)„-C[O-(C1-C6alkil)]3, gdzie n, R19, Q1, q, i X1 są jak zdefiniowano przy wzorze I, w odpowiednim rozpuszczalniku jak np. w octanie etylu w temperaturach od około 0° do około 100OC prowadzi do związków o wzorze XI, gdzie R18 jest grupą C1-C6 alkilową, M jest O, X1 jest CH 2 lub wiązaniem kowalencyjnym, i R3 jest, odpowiednio, (C1-C6 alkil) - (CHzjn; (C2-C8 alkenyl) - (CH2)„; i R19^1(CH2)q-X1-(CH^2)n, gdzie n, R19, Q1, q, i X1 są jak zdefiniowano powyżej.
Reakcja związków o wzorze XI, w którym M równa się Xj i jest S i gdzie R3 równa się R18 i jest grupą C1-C6 alkilową z takimi aminami jak RNH2 lub RR3NH w odpowiednim rozpuszczalniku jak etanol w temperaturach od około 0° do około 100°C prowadzi do związków o wzorze XI, w którym jedna lub obie grupy R18-M i X1-R 3 oznaczają każda RNH lub NRR3, gdzie R jest zdefiniowane przy omawianiu wzoru I, i R3 jest liniową grupą alkilową, rozgałęzioną grupą alkilową C3-C8 lub grupą C3-C8 alkenylową, w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z azotem.
Związki o wzorze I, w którym Z jest zdefiniowane powyżej, w którym R 5 lub R14 oznacza grupę X2(CH2)rQ2R6, w której Q2 jest tlenem, i X2, i R6 są jako poprzednio zdefiniowano za wyjątkiem tego, że R6 nie jest wodorem, a r = 0,1 lub 2, można otrzymać przez alkilowanie odpowiednim związku, w którym R5 lub R14 są odpowiednio (CH2)oX2-(CH2)2- Q2-R6 i -X2-(CH2)rQ2R6, gdzie R6 jest wodorem a Q2 jest tlenem. W tych przypadkach, gdy R5 i R14 posiadają terminalną grupę hydroksylową, należy ją najpierw poddać reakcji z mocną zasadą jak np. z wodorem metalu alkalicznego np. wodorkiem litowym, sodowym lub potasowym w takim rozpuszczalniku jak np. dimetyloformamid w temperaturach od około 50° do 100°C.
Uzyskany alkoksyd metalu alkalicznego poddaje się następnie reakcji z estrem alkilo lub arylosulfonylowym o wzorze HO(CH2)rQ2R6, gdzie R.6 jest jak zdefiniowano wyżej nie jest wodorem. Reakcję tę przeprowadza się w takich rozpuszczalnikach jak chlorek metylenu lub toluen w temperaturach od około 50° do około 100°C. Powyższe estry sulfonylowe otrzymuje się tą samą metodą jak to powyżej opisano przy aktywacji związków o wzorze IX.
Wyżej wymienione wodorki metali alkalicznych można zastąpić innymi mocnymi zasadami w tym takimi zasadami jak n-butylolit lub aniony amin np. diizopropyloamidolit. W tych przypadkach reakcję tworzenia alkoksydu metalu można przeprowadzić w tetrahydrofuranie w temperaturach od około -5° do około 65°C.
Takie samo alkilowanie można zastosować do otrzymania związku o wzorze I, w którym X1 oznacza tlen i R3 jest grupą (CH2)qQiR19, gdzie q, Q1 i R19 są jak zdefiniowano poprzednio a q = 0,1 lub 2 za wyjątkiem tego, że R19 nie jest grupą hydroksylową z odpowiednich związków, w których X1R3 jest grupą hydroksylową.
175 982
Związki o wzorze IX, w którym R3 oznacza grupę (CH2)qQiRó i gdzie q jest takie jak zdefiniowano dla wzoru I, Q1 jest O i R1 jest grupą metylową reagując ze związkiem ZH, zdefiniowanym poprzednio, tworzą związki o wzorze
Związki te można poddać reakcji z czynnikiem demetylującym, aby otrzymać odpowiednie związki, gdzie R6 jest wodorem. Odpowiednim czynnikiem demetylującym jest trójbromek boru w kombinacji z jodkiem sodu i eteru koronowego 15-crown-5, jak to poprzednio opisano w dziedzinie.
Związki o wzorze IA, gdzie A oznacza grupy CH(C1-C6 alkil) lub CH(CH2)n (C3-C8 alkenyl), gdzie n wynosi od 0 do 4 (mające wzór IB, niepokazany) można otrzymać ze związku o wzorze IX w reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze R^MgHal, gdzie R19 jest grupą alkilową C1-C6 lub (CH2)n(C3-Cs alkenyl), gdzie n wynosi od 0 do 4 sposobem konwencjonalnym t. j. w eterze diet^low^ lub tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku w temperaturach od około -78° do 50°C uzyskując keton o wzorze XVI
Y
Keton XVI można przekształcić w odpowiednią enaminę w reakcji związku o wzorze ZH, gdzie Z jest jak zdefiniowano powyżej w standardowych warunkach katalizowanej kwasem dehydrogenacji. Enaminę można następnie przeprowadzić w związku o wzorze LA, gdzie A jest grupą CHR19 przez wodorowa^e wodorem pod ciśnieniem w obecności katalizatora metalicznego (noble metal catalyst) lub przez redukcję wodorkiem takim jak cyjanoberowodorek sodowy lub litowy w eterze dietylepym lub tetrahydrofuranie (THF).
Alternatywnie związki o wzorze IB można otrzymać ze związków o wzorze IX w reakcji ZH, gdzie Z jest jak zdefiniowano powyżej w obecności wodorków jako czynników redukujących takich jak cyjanoborllwodorpk sodowy lub litowy.
Związki o wzorze IA, gdzie A jest grupą (C1-C6 alkil)2 lub C(Cr-C6 alkil) (C3-C8 alkenyl) można otrzymać ze związku o wzorze IX przez ogrzewanie ich do wrzenia pod chłodnicą zwrotną ze stężonym kwasem solnym otrzymując związek o wzorze XVII
Związek XVII można poddać bromowaniu np. bromkiem pirydyniepym w THF otrzymując odpowiedni 4-brompk o wzorze XVIII (niepokazany), który można metylować w położeniu 4 in situ np. poddając go rea
-78°C, a następnie traktować in situ ze kcji z t-butylolitem w eterze dietylewym w temperaturze związkiem miniowym o wzorze Tm* = CR19R20 X('),
175 982 gdzie R19 jest jak zdefiniowano powyżej, R20 równa się R19, Z jest jak zdefiniowano powyżej i X jest chlorowcem.
Związki o wzorze IA, gdzie A oznacza grupę CHR19 i gdzie R19 jest zdefiniowane powyżej, Z jest zdefiniowanym powyżej i R14 nie posiada kwaśnych wodorów takich jak grupy hydroksylowe można otrzymać ze związków o wzorze I, gdzie Z jest jak zdefiniowano powyżej i inne podstawniki są takie jak zdefiniowano dla wzoru I, w reakcji z mocnymi zasadami jak np. t-butylolit w eterze lub w THF i następnie alkilowanie w tym samym rozpuszczalniku z halogenkiem o wzorze RkX, gdzie R19 i X zdefiniowano wyżej.
Jeśli związki według wynalazku zawierają centrum chiralne należy rozumieć, że wynalazek dotyczy mieszaniny racemicznej oraz indywidualnych enancjomerów tych związków. Na przykład, związki według wynalazku, w których Z jest grupą 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilową posiadają centrum chiralne jeśli Z jest podstawione w pozycji 3 przez R 5, gdzie R5 jest zdefiniowane przy opisie wzoru I i nie jest wodorem, jak widać ze wzoru:
gdzie centrum chiralne zaznaczono gwiazdką.
Preferowanymi związkami według wynalazku o wzorze I są takie, które wywodzą się z prawoskrętnego (+) enancjomeru związku przejściowego ZH o wzorze
gdzie R 5 jest grupą hydroksymetylową lub (C1-C6 alkoksy)metylową.
Sole z kwasami sporządza się w sposób konwencjonalny dodając do roztworu lub zawiesiny wolnej zasady o wzorze I lub IA jeden równoważnik chemiczny akceptowanego farmaceutycznie kwasu. Do izolowania soli stosuje się klasyczne techniki zatężania lub krystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są: kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulfonowy, kwasy sulfonowe takie jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfononowy i kwasy pokrewne.
Nowe związki według wynalazku o wzorze I lub IA można podawać osobno lub w kombinacji z farmaceutycznie akceptowanymi nośnikami w pojedynczej dawce lub wielokrotnej. Odpowiednimi farmaceutycznie nośnikami są odpowiednie stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne sporządzone przez zmieszanie nowych związków o wzorze I lub IA z farmaceutycznie akceptowanymi nośnikami są następnie łatwo podawane w rozmaitych dozowanych formach, takich jak tabletki, proszki, pigułki, syropy, roztwory do iniekcji i tym podobne. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą, jeśli jest to wskazane, zawierać dodatkowe składniki jak substancje smakowe, wiążące, rozczynniki i tym podobne. Tak więc przy podawaniu doustnym tabletki zawierające różne rozczynniki jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia mogą być stosowane wspólnie z różnymi rozdrabniaczami jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemiankowe, i łącznie z czynnikami wiążącymi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Ponadto, często przy tabletkowaniu stosuje się czynniki zwilżające jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można stosowaćjako wypełnienia w miękkich i twardych żelatynowych kapsułkach. Preferowanymi materiałami stosowanymi do tego celu są
175 982 laktoza, cukier mleczny i wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeśli pożądane jest stosowanie do podawania doustnego wodnych zawiesin lub eliksirów właściwy aktywny składnik może być zmieszany z różnymi dodatkami słodzącymi lub smakowymi, substancjami kolorującymi, barwnikami i, jeśli wskazane, czynnikami emulgującymi lub zawieszającymi, łącznie z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.
Przy podawaniu pozajelitowym można stosować roztwory nowych związków o wzorze I w oleju sezamowym lub orzeszkowym (peanut), w wodnym glikolu polietylenowego, w sterylnej wodzie. T akie roztwory wodne powinny być, w miarę konieczności, odpowiednio buforowane i ciekły rozcieńczalnik najpierw doprowadzony do ipotonicznćści przez dodanie roztworu soli lub glukozy. Takie właśnie roztwory wodne są szczególnie przydatne do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i dootrzewnowego. Wszystkie stosowane sterylne wodne układy są łatwo osiągane znanymi w dziedzinie standardowymi technikami.
Ponadto możliwe jest też podawanie związków według niniejszego wynalazku na powierzchnię ciała przy leczeniu stanów zapalnych skóry stosując kremy, galaretki, żele, pasty i maście zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Efektywna doza związku o wzorze I lub IA zależy od proponowanej drogi podania i od innych czynników takich jak wiek i waga pacjenta ogólnie znanych dobrze lekarzowi. Doza zależy również od rodzaju leczonego schorzenia. Dzienna dawka zawiera się generalnie w przedziale od około 0,1 do 50 mg/kg ciała leczonego pacjenta. Ogólnie przy leczeniu stanów zapalnych potrzebna dawka wynosi od około 0,1 do około 100 mg/kg, przy chorobach żołądkowo-jelitowych od około 0,1 do około 50 mg/kg, tak samo przy leczeniujadłowstrętu psychicznego, wstrząsu krwotocznego, symptomów odstawienia leku i alkoholu oraz problemów płodności. Dawka dzienna może być podawana pojedynczo lub porcjami do trzech doz dziennie.
Metody testowania związków o wzorze I i IA na ich antagćgistyczgą aktywność względem CRF opisana jest w .Egdocrinolćfy, 116, 1653-1659 (1985) i w Peptides 10,179 -188 (1989) i oparte są na określaniu aktywności wiązania testowanych związków z receptorem CRF. Aktywność wiązania związków o wzorze I zawiera się ogólnie w przedziale od 0,2 nanomola do 10 mikromoli.
Antagonistyczną efektywność względem CRF dla konkretnych związków przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Nazwa związku IC50
1 2
3- metoksymetylo-2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichk)rofenylo)-1H-pirazol- 4- ylmetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 8,7μΜ
(3R)3-metoksymetylo-2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H- pirazol-4-ylmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1,7μΜ
3-metoksymetylo-2-[5-metylo-3-metylGsulfanylo-1-(2,6-dichloro-4- trifluorometylofenylo)-1H-pirazol-4-ylmetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochmolina 31nM
{2-[5-metvlo-3-metylosu]fanylo-1-(2,4,6-trichloiOfenylo)-1-H-pirazol-4-ylmetyl]- 1,2,3,4-tetrahydriizochinolin-3-yl}metanol 66μΜ
{2-[5-metyl-3-met^^osulfany;l-1-(2,6-dich^oro-4-tr^^i^]^(^i^iet^^^lfe^^^^)-1-H-pirazol-4- yimetyi]-1,2,3,4-tetiahydΓoizochinolm-3-yl}metanoi 86μΜ
{2-[1-(2,6-dichloio-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dietyl-1H-pirazoi-4-yimetyi]-naftaien- 2-yloksy}etanol 10nM
2-[3,5-dietyl-1-(2,4,6-tricłllorofenylo)-lH-pirazoi-4-yimetyl]-3-metoksymetylo-1,2,3,4- tetiahydro)zocliinolżna 19μΜ
1-(2,6-dicłdoro-4-triffuorometylofenylo)-3,5-dietylo-4-(2-metoksynaftalen-1-ylmetyi)- tH-pirazol 4,6nM
175 982
Tabela 1 (ciąg dalszy)
1 2
2-[1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dietylo-1H-pirazol-4-ylmetyl]-3- inetoksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin.a 9,4nM
2-[3,5-dietylo-1.-(2,4,6-trimetylofenylo)-1H-piraz,ol-4-ylmetyl]-3-metoksymetylo-1,2,3,4- tetrahydroizochinolina 6nM
2-[1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dietylo-1H-pirazol-ylmetyl]-3- etoksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 7,5nM
Wynalazek .ilustrują następujące przykłady. Skrót Et oznacza grupę etylową.
Przykład 1
A. 3,3-B^.s^^^ty^l^zt.i(^j-2^ί^tc^tyl<^jakrylaz etylu
Do roztworu 6,50 g (50,0 mmoli) acetylooctazu etylu i 4,18 g (3,30 mL, 55,0 mmoli) dwusiarczku węgla w 60 mL suchego dimetylosulfotlenku w wysuszonej w płomieniu 300 mL kolbie dodawano porcjami w temperaturze 16 - 18°C 2,64 g (110 mmoli) wolnego od oleju wodorku sodowego. Ewentualnie dodaje się dodatkowo 100 mL dimetylosulfotlenku, aby ułatwić mieszanie. Po zakończeniu dodawania wodorku czerwony roztwór miesza się przez 75 minut i dodaje się 15,62 g (6,85 mL, 110 mmoli) jodku metylu. Mieszanie kontynuuje się przez noc w temperaturze pokojowej po czym roztór wylewa się do wody i ekstrahuje eterem. Ekstrakty przemywa się wodą, suszy i odparowuje otrzymując czerwony olej, który stosuje się bez dalszego oczyszczania w następnej reakcji.1 H-NMR (CDCI3) δ 1,24 (3H, t, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,37 (6H, s), 4,21 (2H, q, J = 7).
B. 4-Etjjksykarbjjnylo-5-metylo-3-metylotio-1-(2,4,6-trichlorofezylo)airapol
Mieszaninę 1,22 g (5,23 mmoli) 3,3-bismetylotio-2-acetyloakrylanu etylu i 1,1 g (5,23 mmoli) 2,4,5-trichlorofezylohydrazyzy w 12 mL etanolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Oziębioną mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do zimnej wody i produkt ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe suszy się i odparowuje, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu 6 : 1 jako eluent. Otrzymuje się 1,12 g (56%) żądanego produktu w postaci krystalicznego osadu, t. top. 95-98°C. 1H-NMR (CDCfe) δ 1,38 (3H, t, J = 7), 2,30 (3H, s), 2,49 (3H,.s), 4,31 (2H, q, J = 7), 7,47m (2H, s). .
C. 2-(5-Metylo-3-metylαtiy-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-pirazol-4-iio)metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochizoliza
Roztwór 0,340 g (0,89 mmoli) 4-etokoykarbyzylo-5-metylo-3-metylotio-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazolu w 10 mL tetrahydrofuranu oziębiono do 0°C w łaźni z lodem pod azotem i wówczas dodano do niego 2,37 mLi 1,5 M roztworu wodorku diizzbutyloglizowego w toluenie (3,56 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w niej przez 2 godziny. Następnie dodano ostrożnie wodę i produkt ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe suszono i odparowano uzyskując produkt, który wzięto do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. 'H-NMR (CDCfe) δ 2,07 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 7), 7,45 (2H, s).
Powyższy produkt rozpuszczono w 10 mL chlorku metylenu i 0,62 mL (0,45 g,
4,45 mmola) trietyloamizy i w temperaturze 0-5°C dodano 0,21 mL (0,31 g, 2,67 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór produktu wysuszono solanką i siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano otrzymując odpowiedni przejściowy mezylat, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Produkt powyższej reakcji (0,98 mmola) rozpuszczono w 10 mL acetonitrylu po czym dodano 0,45 mL (0,475 g, 3,57 mmola) 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Roztwór ciemniał i jaśniał przez kilka minut, następnie mieszano go przez noc w temperaturze pokojowej. Powstający osad odsączono i odrzucono a przesącz zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ heksan/octan etylu 4:1 jako eluent. Otrzymany materiał rozpuszczono w eterze i zadano roztworem chlorowodoru (gaz)
175 982 w eterze otrzymując chlorowodorek, t. top. 205-207°C (53% ogólnej wydajności licząc na trzy reakcje).
Analiza: Obliczono dla C21H20N3SCE; C,51,55; H,4,33; N,8,59.
Znaleziono C,51,01; H,4,69; N,8,40.
Przykład 2
Następujące związki otrzymano w procesie opisanym w przykładzie 1.
R1 R2 R6 R7 Dane fizyczne (t. top. w °C)
CH3 Cl H H 205 - 207
CH(CH3)2 Cl H H 209 - 210
CH(CH3)2 Cl OCH3 OCH3 140 -142
Fenyl CF3 H H 1H-NMR (CDCl3) δ2,59 (s, 3H), 2,74 (2H, t. J = 7), 2,89 (2H, t. J = 7), 3,54 (2H, s), 3,64 (2H, s), 6,98 - 7,01 (1H, m), 7,07 - 7,15 (3H, m), 7,25 - 7,32 (3H, m), 7,37 - 7,42 (2H, m), 7,60 (2H, m)
Przykład 3
A. 4-Metoksykarbonylo-3,5-heptadion
Do roztworu zawieraj ącego 6,5 g (50 mmoli) propionylooctanu metylu w 100 mL eteru dodano 1,19 g (50 mmoli) wodorku sodowego i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Następnie oziębiono ją do temperatury 5°C i w ciągu 5 minut wkroplono 6,93 g (6,51 mL, 75 mmoli) chlorku propionylu. Po całonocnym mieszaniu mieszaninę reakcyjną wylano do zimnej wody. Uzyskaną mieszaninę wykwaszono kwasem siarkowym i produkt ekstrahowano do eteru; ekstrakty eterowe przemyto wodą i suszono. Po odparowaniu otrzymuje się żądany produkt z wydajnością 88% dostatecznie czysty do użycia go w następnej reakcji. 1H-NMR δ 1,08 (6H, t, J = 7), 2,58 (4H, q, J = 7), 3,66 (1H, s), 3,74 (3H, s).
B. Ester metylowy kwasu 1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dietylopirazolo-4-karboksylowego
Roztwór 7,5 g (40 mmoli) związku otrzymanego w etapie A i 11,85 g (48 mmoli) 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny w 50 mL etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po odparowaniu etanolu pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i rozcieńczony kwas solny. Ekstrakty organiczne odparowano otrzymując żądany produkt z wydajnością 43% w postaci brązowego (kasztanowego) oleju. 1H-NMR δ 1,08 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, t, J = 7), 2,22 (2H, q, J = 7), 2,94 (2H, q, J = 7), 3,86 (3H, s), 7,46 (2H, s).
175 982
C. [1-(2,6-dichlore-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dietyle-1H-pirazol-4-ilo]metanel
Do roztworu 8 g (20 mmoli) związku otrzymanego w etapie B w 50 mL tetrahydrofuranu (THF) dodano w temperaturze °C w ciągu 5 minut 44,1 mL 1,5 M roztworu wodorku dπnebutyleglinowego w toluenie. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze °C reakcję ostrożnie przerwano dodając wodę. Produkt ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty suszono i odparowano otrzymując tytułowy związek z wydajnością 46%. :H-NMR δ 1,04 (3H, t, J = 7), 1,26 (3H, t, J = 7), 2,42 (2H, q, J = 7), 2,70 (2H, q, J = 7), 4,54 (2H, s), 7,66 (2H, s).
D. 1-[3,5-Dietykl-1-(2,6-dichklIΌ-4-triifu<rlΌmptylofenylo)-1H-piranol-4-ilemetylo_j-2-naftol
Do roztworu 303 mg (2,1 mmola) 2-naftolu w 5 mL suchego eteru dodano 50 mg (2,1 mmola) wodorku sodowego i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Roztwór 368 mg (1,0 mmol) związku otrzymanego w etapie C w 5 mL suchego eteru i 126 mg (0,174 mL, 1,22 mmola) trietyloaminy oziębiono do temperatury °C i zadano 114 mg (0,077 mL, 1,0 mmola) chlorku metanosuffonylllppgo. Po odsączeniu chlorowodorku trietyloaminy przesącz dodano do poprzednio otrzymanej zawiesiny soli sodowej 2-naftolu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę tę podzielono pomiędzy wodę i eter, ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano uzyskując właściwy produkt z wydajnością 29%. 1H-NMR (CDCL) δ 1,00 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 2,44 (2H, q, J = 7), 2,72 (2H, q, J = 7), 4,58 (2H, s), 6,96 - 7,84 (2H, s).
E. 3,5-Dietylo-4-(2-metoksy-1-naftylometyle)-1-(2,6-dichlero-4-trifluoromptylefpnylo^H-pirazol
Do roztworu 100 mg (0,20 mmola) związku z etapu D w 5 mL suchego THF dodano 5 mg (0,20 mmola) wodorku sodowego i całość mieszano przez 15 minut. Następnie dodano 85 mg (0,037 mL, 0,60 mmola) jodku metylu i mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano dodając wodę i produkt ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty wysuszono i odparowano. Stosując technikę rzutowej chromatografii otrzymano żądany produkt w postaci białego związku stałego o temp. top. 96-98°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,6 (3H, t, J = 7), 1,04 (3H, t, J = 7), 2,06 (2H, q, J = 7), 2,51 (2H, q, J = 7), 3,90 (3H, s), 4,14 (2H, s) 7,18-7,34 (3H, m), 7,58 (2H, s), 7,70-7,84 (3H, m).
Przykład 4
8-[1-(2,f>IDichleπ^4-ΐrf^uoromeΐylefpnyle)-3,5-diptyle4H-piΓanol·4-ilometykr]ichinelin-7-r)l
Stosując ogólną metodę podaną w przykładzie 3D zastępując 2-naftol 7-hydroksyinechinolmą otrzymano tytułowy związek [wychodząc z 264 mg (0,75 mmola) związku z przykładu 3C otrzymano 45 mg oleju ineklwanege po rzutowej - chromatografii (kolumna z żelem krzemionkowym, 40 μ - mesh, elucja układem octan etylu/heksan = 1:4 obj.). 1H-NMR (CDCb) δ 0,83 (3H, t), 1,09 (3H, t), 2,37 (2H, q), 2,50 (2H, q), 4,64 (2H, s),
7,14 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,70 (2H, s).
Przykład 5
A. Eter tep-buiylo-dimetylotihlewy eWl-[l((2-6-dichloro-4-rrifluoromeielofeyylotn
3,5 ^etylo^H-pn azol-4- Ho me ty - 2-naftyl oksy }-etanolu
Do roztworu związku z przykładu 3D (150 mg, 0,30 mmola) w tptrahydrofuranip (1,0 mL) dodano porcjami w ciągu kilku minut wodorek sodowy (37 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym, 0,93 mmola wodorku sodowego); następnie dodano 1-jodel 2-(tPit-butylodimetylosililoksy)etan (858 mg, 0,30 mmola) i mieszając ogrzewano mieszaninę w temperaturze 45°C przez 48 godzin. Następnie dodano kolejną porcję (858 mg, 0,30 mmola) lljedo-2-(tprt-butyledime1ylesililoksy)etanu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 45°C przez dodatkowe 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną octan etylu/woda (100 mL każdego). Oddzieloną warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 30 mL porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodu) i zalężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej (1,95 g). Po chromatografii próbki (rzutowa chromatografia, żel krzemionkowy, 40μ - mesh, elucja układem octan etylu/heksan = 5:95 obj.) otrzymano tytułowy związek (40 mg) w postaci oleju. 1 H-NMR (CDCl3) δ 0,10 (6H, s), 0,60
175 982 (3H, t), 0,90 (9H, s), 1,10 (3H, t), 2,10 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,00 (2H, q), 4,20 (2H, q), 4,32 (2H, s), 7,25-7,38 (3H, m), 7,65 (2H, s), 7,73-7,87 (3H, m).
B. 2-{l-[l-(2,6-Dic6doro-4-trifluoromerylofenylo)-3,5-dietylo-lH-pnH-oir4-ilometylo]-2-naftyloksy}-etanol
Roztwór związku z etapu A (40 rag, 0,06 mmola) w tltrahydroOuranie (0,40 mL) i fluorku tetrabutyloamomowlgy (123 μΐ 1,00 M roztworu w tetrahydrofuranie (THF), 0,123 mmola) mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano mieszaniną octan etylu/woda (60 mL każdego). Oddzieloną warstwę organiczną ekstrahowano dwukrotnie jednakowymi porcjami wody, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężyny pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej (49 mg). Po chromatografii próbki (rzutowa chromatografia, żel krzemillnkywy, 40μ - mesh, elucja układem octan etylu/heksan = 3:7 obj.) otrzymano tytułowy związek (24 mg) w postaci bezpostaciowego osadu. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,58 (3H, t), 1,15 (3H, t), 2,07 (2H, q), 2,58 (2H, q), 3,99 (2H, m), 4,23 (2H, t),
4,32 (2H, s), 7,2-7,45 (3H, nakładające się multiplety), 7,66 (2H, s), 7,80 (2H, dd), 7,91 (1H, d).
Przykład 6
A. (1-[1-(2,6lDiohlyro-4ltrOluorymltyto0enyty)l3,5-diltyly-1Hlpirazllt-4-ilomltyty]'1,2,3,4-tetraizochinol-3- ilo}-metanyl
Roztwór 368 mg (1,0 mmola) [1-(l,6-0ichlory-4-trifluyromltylyfenylo)-3,5-dietyty1H-pirazyl-4-ilo]mltanylu w 10 mL chlorku metylenu i 0,2 mL (2,5 mmola) trietyloaminy yziębiyny do temperatury 0-5°C po czym dodano do niego 0,92 mL (1,2 mmola) chlorku mltanysuOonylowegy i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0-5°C przez 15 minut. Wówczas dodano 1 mL acetynitlylu i 1 mL dimetyloformamidu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Oziębioną mieszaninę reakcyjną przelano do wody i octanu etylu i ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano otrzymując pomarańczowy olej, który oczyszcjzano chromatograficznie (rzutowa chromatografia) otrzymując żądany produkt z wydajnością 45%. 1 H-NMR (CDCfe) δ 0,86 (3H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 2,28 (2H, q, J = 7), 2,60 (2H, q, J = 7), 2,92-3,04 (1H, m), 3,203,32 (1H, m) 3,50-3,90 (7H, m), 6,90-7,24 (4H, m), 7,68 (2H, s).
B. 2l[l-(2,6-Dichtoro-4-trifluyrymetylyfenylo)-3,5-dietylyllH-pirazollU-itome1yly]l 3-mltyksymetyly-1,2,3,4- tetrahyOrllizychinotina
Do roztworu 200 mg (0,39 mmola) związku z etapu A w 5 mL THF dodano 10 mg (0,42 mmola) wodorku sodowego i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze Oykyjowlj. Następnie dodano 0,1 mL (1,6 mmola) jodku metylu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Reakcję przerwano dodając wodę, produkt ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty po wysuszeniu odparowano. Surowy produkt poddano rzutowej chromatografii otrzymując żądany produkt z wydajnością 26% w postaci bezbarwnego oleju. Ή-NMR (CDCfe) δ 0,90 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 2,39 (2H, q, J = 7), 2,65 (2H, q, J = 7), 2,88-2,96 (1H, m), 3,16-3,20 (1H, m) 3,32 (3H, s), 3,55-3,78 (7H, m), 6,90-7.,24 (4H, m), 7,65 (2H, s).
Przykład 7
Następujące związki otrzymano według procesu opisanego w przykładzie 6
X
175 982
R R1 R2 X ‘h-nmr
racemat H CH3 SCH3 Cl (CDCl3) δ 1,84 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,88 (2H, dd, J = 7), 3,22 (1H, m), 3,40 - 3,66 (5H, m), 3,79 (1H, d, J = 7), 6,88 - 7,14 (4H, m), 7,40 (2H, s)
racemat CH3 CH3 SCH3 Cl (CDCl3) δ 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,80 (1H, ab kwartet, J = 7,2), 2,82 (1H, ab kwartet, J = 7,20), 3,6 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,34 - 3,74 (6H, m), 6,88 - 7,10 (4H, m), 7,40 (2, s) H
enancjomer H CH3 SCH3 Cl (CDCl3) δ 1,80 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,88 (2H, dd, J = 7,7), 3,20 (1H, m), 3,40 - 3,66 (5H, m), 3,79 (1H, d, J = 7), 6,88 - 7,14 (4H, m), 7,40 (2H, s)
enancjomer CH3 CH3 SCH3 Cl (CDCl3) δ 1,96 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,80 (1H, ab kwartet, J = 7,20), 2,82 (1H, ab kwartet, J = 7,20), 3,16 (1H, m), 332 (3H, s),3,34 - 3,74 (6H, m), 6,88 - 7,10 (4H, m), 7,40 (2H, s)
racemat H CH3 SCH3 CF3 (CDCl3) δ 2,06 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 (1H, ab kwartet, J = 7,30), 2,72 (1H, ab kwartet, J = 7,30), 3,20 (1H, m), 3,50 - 3,80 (6H, m), 6,88 - 7,12 (4H, m), 7,65 (2, s)
racemat CH3 CH3 SCH3 CF3 (CDCl3) δ 2,12 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,78 (1H, ab kwartet, J = 7,16), 2,80 (1H, ab kwartet, J = 7,16), 3,18 (1H, m), 330 (3H, s), 3,50 - 3,90 (6H, m), 6,92 - 7,16 (4H, m), 7,64 (2H, s)
racemat H Et Et Cl (CDCl3) δ 0,84 (3H, t, J = 7), 1,22 (3H, t, J = 7), 2,28 (2H, q, J = 7), 2,60 (2H, q, J = 7) 2,56 (1H, dd, J = 7,15), 3,26 (1H, m), 3,50 - 3,86 (6H, m), 6,96 - 7,08 (4H, m), 7,42 (2H, s)
racemat CH3 Et Et Cl δ (CDCl3) 0,92 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 2,38 (2H, q, J = 7), 2,66 (2H, q, J = 7), 2,80 (1H, ab kwartet, J = 7,40), 2,82 (1H, ab kwartet, J = 7,40) 3,16 (1H, m) 3,34 (3H, s), 3,35 - 3,74 (6H, m), 6,92 - 7,10 (4H, m), 7,40 (2H, s)
enancjomer H Et Et Cl δ (CDCl3) 0,86 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 2,26 (2H, q, J = 7), 2,58 (2H, q, J = 7), 2,54 (1H, dd, J = 7,15), 2,95 (1H, dd, J = 7,15), 3,24 (1H, m), 3,48 - 3,84 (6H, m), 6,90 - 7,08 (4H, m), 7,40 (2H,s)
Przykład 8
Następujące związki otrzymano zgodnie z przykładami 3 i 5.
175 982
R Ri R2 X lH-NMR
ch3 CH, SCH, Cl (CDCl,) δΐ.48 OH, s) , 2.46 (βΗ, £5) ,3.92,ΗΗ,3) , 4.14(2H,s),7.18-7.33(3H,m),7.32(2H,s),7.68 -7.88 (3Η,πΐ)
CH, Et Et CF, (CDCl,) δ 0.60(3H)t,J=7))1.04(3H,t,J=7) , 2.88 (2Η^ J=7) )2.46(2H, q) J=7)) ,.90(,^ s) ,4..28 (2H)S) .7.12-7.34(3^111) )7.58(2H,s) )7.008 7.84 (3Η)Π1)
H CH, CH, Cl (CDCl,)71.80 (3H, £3) ) 2.10(3H, s))4.20 (2H,s)) 2.98(lH,d,J=7) )7.215 (1H)t)J=7) )7.36(2H)S) ) 7.37(lH,t,J=7) )7.55 (lH,d,J=-7) )7.72 (1H)d, J=7))7.78(lH)d)J=7)
CH, CH, CHI, Cl (CDCl,) δ 1.75 UH, s) )2.27(3)5) ,3.94(3H,s) , 4.23 (2H,s) )7.21-7.40(3H,m) ) 7.40 (2H, s) 7.71 -7.8G (3Η)Πΐ)
CH, Et Et CF, (CDC13) Ó0.S(3H,t,J=7) ,2.06(3H,t, J=7) ,2.08( 2H,q,J=7),2.08(2H,q,J=7),2.46(2H,q,J=7),3. 90(3H,s),4.24 (2H,s),7.18-7.36(2H,rn),7.60 (2H,s),7.71(2H,d,J=8),7.81(2H,d,J=8))
Przykład 9
A. 3,5-Dietyiot1-(2,4,6-trimetyiofenyio)pirazol
Roztwór zawierający 7,46 g (0,04 mola) chlorowodorku 2,4,6-trimetylofenylohydrazyny, 5,12 g (0,40 mola) 3,5-heptanodionu i 4,18 mL (0,60 mola) trietyloaminy w 100 mL absolutnego etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono solanką i siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano otrzymując żądany produkt z wydajnością 95%. Związek ten użyto do kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,11 (3H, t, J = 7), 1,24 (3H, t, J = 7), 1,90 (6H, s), 2,22 (2H, q, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, q, J = 7), 5,96 (1H, s), 6,86 (2H, s).
B. 4tBromot3,5tdietylo-1t(2,4,6-trimetylofenylo)pirazol
Do mieszanego roztworu 9,00 g (37 mmoli) 3,5-dietylo-1t(2,4,6-trimetylofenyio)pirat zolu w 100 mL lodowatego kwasu octowego wkroplono roztwór 6,4 g (0,04 mola) bromu w 20 mL lodowatego kwasu octowego. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej kwas octowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór ten przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego aby usunąć pozostały kwas octowy, wysuszono solanką i siarczanem magnezu, po czym zagęszczono na wyparce obrotowej. Produkt otrzymano w postaci brązowego osadu (10.26 g). ^l-NMIR (CDCI3) δ 0,92 (3H, t, J = 7), 1,15 (3H, t, J = 7), 1,86 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,32 (2H, q, J = 7), 2,60 (2H, q, J = 7), 6,82 (2H, s).
175 982
C. 3,5-Dieeylo-1-(2,4,6-trimetylofeyylo)pirazflo-4-metayol
Przygotowano roztwór 1,0 g (3,1 mmola) 4tbrnmo-3,5-dieeyln-1-(2,4,6-trimetylnl'eyyt lo)pirazolu w 10 mL bezwodnego eteru w wysuszonej w płomieniu kolbie nkrągłndennej z trzema szyjami pod suchym azotem z 3,85 mL 1,7 M roztworu t-butylo^u w pentanie. Po 1 godzinie do mieszaniny dodano 0,355 mL chlrnromrówczanu etylu i pozostawiono ją do ogrzania do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano dodając wodę, a następnie dodano octan etylu. Warstwę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu i ekstrakty organiczne połączone wysuszono solanką i siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usunięto na próżniowej wyparce obrotowej. Za pomocą analizy metodą chromatografii gazowej (GC) oznaczono, że czystość produktu 3,5-dietylo-4-etoksykarbf)aylo-'1-(2,4,6-trimet.yt lnfenylo)pirazolu wynosi 59%.
Materiał ten, w przybliżeniu 3,1 mmola, rozpuszczono w 10 mL eteru i oziębiono pod azotem do temperatury 0°C. Następnie w ciągu 10 minut dodano 7 mL 1,5 M roztworu wodorku diizobutyloglinowego (10 mmoli). Reakcję kontynuowano mieszając w temperaturze 0°C do chwili, aż zanika wyjściowy związek (obserwacja metodą GC), po czym przerwano ją dodając wodę. Produkt ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty suszono solanką i siarczanem magnezu, po czym je zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii stosując układ heksan/octan etylu (4:1 i 1:1) jako eluent. Otrzymano żądany produkt jako olej w ilości 0,565 g (69% wydajności licząc na dwie reakcje). ! H-NMR (CDCb) δ 0,94 (3H, t, J = 7), 1,23 (3H, t, J = 7), 1,88 (6H, s), 2,26 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7), 2,66 (2H, q, J = 7), 4,50 (2H, s), 6,82 (2H, s).
D. {2-[3,5-Dietylot1-(2,4,6terimntylofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]t1,2,3,4-tetrahyt droizfchinol-3tilo} metanol
Do roztworu 272 mg (1,0 mmola) 3,5-dietylot1t(2,4,6-trimetylnfeaylo)pirazolOt4tmet tanolu w 5 mL chlorku metylenu oziębionego pod suchym azotem do temperatury 0°C w 25 mL kolbie trójszynej dodano 0,2 mL (2,5 mmola) erietyloamiay i 0,092 mL (2,0 mmola) chlorku metanosueo>aylowegn. Całość mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C i wówczas dodano 0,648 g (4,0 mmola) (+)-3-hydroksymetylo-1,2,3,4-tetrahydrnizochmolmy w 1 mL mieszaniny dimetyloeormamidtacetoyitIyl. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc; po tym czasie wyjściowy meteriał nie był już widoczny metodą TLC. Oziębioną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i produkt ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu ekstraktów (przemycie solanką, siarczan magnezu) surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu (10:1 i 5:1) jako eluent. Otrzymano 184 mg (44%) żądanego produktu. 1H-NMR (CDCls) δ 0,80 (3H, t, J = 7), 1,18 (3H, t, J = 7), 1,92 (6H, s), 2,21 (2H, q, J = 7), 2,28 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7), 2,97 (2H, dd, J = 7), 3,25 (1H, m), 3,50-3,66 (5H, m), 3,80 (2H, d, J = 12), 6,82-7,16 (6 H, m).
E. 2-[3,5-Dietylo-1-(2,4,6-trimetylofeaylo)-1H-piraz))l-4-i.lfιmetylr)]-3-metoksγt metylo-1,2,3,4- tetrahyroizochinolina
Do roztworu 150 mg (0,36 mmola) {2-[3,5-dietylα-1t(2,4,6-trimetylofeaylo)t1Htpirazol-4-ilαmetylo]-1,2,3,4-tetrahydrnizochiaolt3-ilα}metanolu w 5 mL THF mieszanego w atmosferze suchego azotu dodano 11 mg (0,43 mmola) wolnego od oleju wodorku sodowego. Mieszanie kontynuowano 15 minut po czym dodano 0,044 mL (0,72 mmola) jodku metylu. Po całonocnym mieszaniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą. Produkt ekstrahowano octanem etylu i ekstrakty organiczne wysuszono solanką, siarczanem magnezu i odparowano. Czysty produkt wyizolowano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu (10:1 i 5:1) jako eluent. Otrzymano 84 mg (52%) produktu w postaci złotego oleju. 'H-NiMr (CDCb) δ 0,86 (3H, t, J = 7), 1,20 (3H, t, J = 7), 1,92 (6H, s), 2,28 (3H, s) 2,32 (2H, q, J = 7), 2,63 (2H, q, J = 7), 2,83 (2H, d układu ABq), 3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,34-3,38 (1H, m), 3,54-3,76 (5H, m), 6,83-7,16 (6H, m).
Kolejne przykłady ilustrują syntezy związków przejściowych.
Synteza 1
Racemiczny (1,2,3,4-Teerahydrf)izochiaoliy-3-tio)-metayol [zwany również (.+)t3-Hydroksymntyk)t1,2,3,4-tetrahydr))izochiyolmą]
175 982
Do dobrze mieszanej oziębionej w łaźni z lodem zawiesiny chlorowodorku kwasu
1,2,3,4-tetrahydroizochizolilo-3-karbokoylowego w bezwodnym metanolu (600 mL) dodano w ciągu 10 minut metanol sodowy (75 g, 0,351 mola; Aldrich Chemical Co.) Po 30 minutach energicznego mieszania usunięto metanol i bezbarwną pozostałość suszono w próżni przez noc. Całą próbkę mieszano w bezwodnym tetrahydrofuranie, aby część organiczną całkowicie rozpuścić. Do szybko mieszanej mieszaniny dodano szybkim strumieniem w ciągu 20 minut 1,0 M roztwór wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie (351 mL, 0,351 mola) (łagodna reakcja egzotermiczna). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu do 5°C reakcję przerwano dodając ostrożnie 15% wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do żółtego osadu. Całą próbkę zadano następnie w chlorku metylenu (400 mL) i przesączono, aby usunąć pozostałe sole nieorganiczne. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy związek w postaci pomarańczowego osadu (47,01 g, 70% wydajności. TLC R1 (płytki z żelem krzemionkowym, detekcja u. v., metanol/chlorek metylenu = 5:95, obj.): 0,46.13CNMR (CDCb): 135,4, 13-^,:^, 129,3,126,3, 126,1,125,9, 65,4, 55,0,47,8, 30,9.
Synteza 2
Prawoskrętny enancjomer (1,2,3,4-Tetrahydroizochizolin-3-iio)-metazolu [zwany również (+)-3-Hydroksymetylo-1,2,3,4-tPtrahydroizochinoliną]
Do roztworu (-+)-3-hydroksymetylo-'1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (Synteza 1; 47,01 g , 0,288 mola) w alkoholu izopropylowym (159 mL) dodano roztwór kwasu (S)-(+)-migdałowego (43,81 g, 0,288 mola) w alkoholu izopropylowym (159 mL). Otrzymany roztwór odstawiono na 48 godzin w temperaturze otoczenia; w tym czasie tworzy się ciężka pomarańczowa masa. Oddzielony krystaliczny osad (13,06 g) rozpuszcza się w gorącym alkoholu izopropylowym (63 mL). Po staniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia odsącza się nowopowstały krystaliczny osad (8,2 g, t. top. 138°C). Procedurę rekrystalizacji powtarza się jeszcze dwukrotnie stosując 63 mL i 60 mL objętości alkoholu izopropylowego i otrzymując odpowiednio 7,08 g i 6,76 g krystalicznego materiału. Temperatura topnienia po ostatniej krystalizacji wynosi 138-139°C. Całą próbkę rozpuszcza się w chlorku metylenu i wodzie (odpowiednio 300 mL i 100 mL) doprowadzając pH 9,5 (węglan potasu). Obie fazy rozdzielono i część wodną ekstrahowano trzema porcjami po 50 mL świeżego chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (bezwodny siarczan sodu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując optycznie rozdzielony tytułowy związek w postaci bezbarwnego bezpostaciowego osadu (2,02 g 8,6% wydajności). [a ]d = +103° (c = 1,83, CH2CD; 13C NMR (CDC3) identyczne jak dla związku racemiczzpgo z syntezy 1.
Synteza 3
Lewoskrętny enazcjomer (1,2,3,4-Tetrahydroizochizoliz-3-iioj-metazolu [zwany również (-)-3-hydroksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną]
Wychodząc z 17,9 g alkoholo-aminy otrzymanej w syntezie 1 i zastępując kwas R-(-)-migdałowy kwasem (S)-(+)-migdałowym otrzymano lewoskrętny tytułowy związek (0,65 g, 7,3% wydajności); Widma *H NMR i nC NMR (CDCb) są identyczne w każdym szczególe z obserwowanym dla produktu racemiczzegz (synteza 1) i prawoskrętnego (synteza 2).
Synteza 4
Ester metylowy kwasu 3,5-dietylo-1-(2,4,6-tnchlorofezykj)pirazolo-4-karbjjkoylowego
Mieszaninę 11,0 g (60,0 mmola) estru metylowego kwasu 2-propiznylo-3-ketoaeztanowego z 11,26 g (65,0 mmola) 2,4,6-trichlorofenylohydrazyny w 50 mL etanolu ogrzewano pod azotem do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zaniknięcia wyjściowego materiału. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podPielozz pomiędzy octan etylu i rozcieńczony kwas solny. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano uzyskując produkt jako biały osad, który użyto do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. XH NMR: (CDCI3) δ 1,02 (3H, t, J = 7), 1,21 (3H, t, J = 7), 2,62 (2H, q, J = 7), 3,82 (3H, s), 7,42 (2H, s).
175 982

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione pirazole o wzorze
    Y i farmaceutycznie akceptowane jego sole z kwasami, gdzie;
    A oznacza grupę CH2;
    R1 jest atomem wodoru; liniową lub rozgałęzioną grupą C1-C6 alkilową; grupą alkilową C 3-C6 zawierającą jedno lub dwa nie sąsiadujące ze sobą wiązania podwójne; lub fenylem,
    R3 jest liniową grupą alkilową C1-C6, rozgałęzioną grupą alkilową C3-C8,
    X1 jest wiązaniem kowalencyjnym lub grupą CH2, alkil, S,
    Y oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona jednym do trzech podstawników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, lub jedną grupą trifluorometylową: z tym zastrzeżeniem, że Y nie jest niepodstawioną grupą fenylową; i
    Z oznacza grupę chinolinową, naftylową, podstawione alkilem, -OCH3, CH, oksy, alkanolem, alkoksyalkilem.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y jest 2,4,6-tripodstawioną grupą fenylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y jest grupą 2,4,6-trichlorofenylową, 2,6-d.ichlorco-4trifluorometylofenylow£ą 2,©dibromo-4-fluorofeny]ową, 2,6-dimetylo-4-bromofenylową lub 2,4,6-trimetylofenylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że XiR3 jest grupą etylową lub metylotio.
  5. 5. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że R1 jest grupą (C1-C6) alkilową.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z jest NR7R8, gdzie R7 oznacza grupę fenylową lub fenylową podstawioną jednym podstawnikiem spośród fluoru, chloru, grupy trifluorometylowej, nitrowej, metylowej lub metoksylowej.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R jest grupą CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH lub metylową.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z jest grupą 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-ilową podstawioną przez R5.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, że R5 jest grupą (CH 2)kOH, w której k wynosi od 1 do 4, lub grupą CH2OCH2CH2OR6, w której R 6 jest wodorem, liniową gupą alkilową C1-C6, rozgałęzioną grupą alkilową C3-C8, grupą C3-C8 alkenylową.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z jest grupą 1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-ilową, gdzie R5 jest podstawione w pozycji 3 i konfiguracja absolutna w pozycji 3 jest S lub R lub RS.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z opisane jest wzorem
    CH,0R„
    175 982 z konfiguracją absolutną w pozycji 3 wyznaczoną przez powiązanie jej z (+)-3-hydroksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną, a R19 oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, cyklopropylometylenową lub 2-hydroksyetylową.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z opisane jest wzorem.
    OR gdzie K oznacza węgiel C lub azot N, a R20 oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, cyklopropylometylenową, metoksyetylenową lub hydroksyetylenową.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z opisane jest wzorem gdzie B jest grupą fenylową, m równa się 0, i p wynosi 1.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to 3-metoksymetylo-2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-1,2,3,4- tetrahydroizochinolina;
    (3R)-3-metolffiymetylo-2-[5-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,<6tricłhorofenylo)-1H-pirazol-4-ilometylo]-'1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
    3-metoksymetylo-2-[5-metylo-3-metylosu.lfanylo-1t(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)t1H-pirazolt4-ilometylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochmolina;
    {2-[5-metylo-3-metylosulfanylot1-(2,4,6-trichlorofenylo)t'1H-pirazol-4-ilometylo]1,2,3,4-tetrahydroizochinoiil-3-ylo} metanol;
    {2-[5-:metylo-3-metylosulfanylot1-(2,6-dicłhoro-4-trifluorometylofenylo)-1H-pπ·azoi-4-ilometylo]t1,2,3,4-tetrahydroizochinoit3tilo}metanoi;
    2-{1t[(2,6tdichloro-4ttrifluorometylofenylo)t3,5-dietylo-1H-pπ·azoi-4-ilometylo]-2naftyloksy} -etanol;
    2-{8t[1-(2,6-dlchl0rOt4ttrifluorometyiofenyio)-3,5-dietylo-1H-pirazol-4tilometyio]chinoit
    7-iloksy}etanol;
    2-[3,5-dietyk>1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazol-4-tiornetylo]]3-metoksymetylo-1,2,3,4t tetrahydmiztrchinolina;
    1- (2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5-dietylo-4-(2-metoksy-1-naft ylometylo]1H-pirazol;
    2- [1-(2,6-dichloro-4-trifluorometyiofenyio)t3,5-dietylot1Htpirazoit4-.ilometyio]t3metoksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
    2-[3,5-dietylo-1-(2,4,6-trimetylofenylα)-1H-pirazol-4-iiometylo]]3-metoksymetylo1,2,3,4ttetrahydroizochinolina;
    2-[1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3,5tdietylot1H-pirazol-4-ilometylo]-3etoksymetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
    lub 2-[3,5-dietylot1-(2,4,6-trimetylotfenylo)-1H-pirazolt4-ilometylo]t3tetoksymetylo1,2,3,4ttetrahydroizochinolina.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia (a) chorób wywoływanych przez czynnik uwalniający kortykotropinę lub którym on sprzyja, lub (b) schorzeń związanych ze stresem i lękiem jak wywoływana stresem depresja i ból głowy, zespół brzuszno-jelitowy, stany
    175 982 zapalne, obniżenie odporności immunologicznej; infekcje związane z wirusem braku odporności immunologicznej u ludzi (HIV), choroba Alzheimera, choroby żołądkowo-jelitowe, jadłowstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu, uzależnienie od leku i problemy płodności, znamienna tym, że składa się ze zwiąku o wzorze I lub LA w ilości efektywnej do leczenia wymienionych chorób i schorzeń i akceptowanego farmaceutycznie nośnika.
  16. 16. Związek o wzorze
    Y znamienny tym, że A oznacza grupę CH2; R3 jest liniową grupą alkilową C1-C6, rozgałęzioną grupą alkilową C3-Cs, R1 jest atomem wodoru; liniową lub rozgałęzioną grupą C1-C6 alkilową; grupą alkilową C3-C6 zawierającą jedno lub dwa nie sąsiadujące ze sobą wiązania podwójne; lub fenylem, X1 jest wiązaniem kowalencyjnym, lub grupą CH2, alkil, S,
    Y oznacza grupa feuylową, którą moża być podstawiona jednam do trzech podst awników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, lub jedną grupą trifluorometylową; z tym zastrzeżeniem, że Y nie jest niepodstawioną grupą fenylową; i
    L jest chlorowcem lub grupą hydroksylową.
PL93309355A 1992-12-17 1995-05-31 Podstawione pirazole jako antagoniści CRF PL175982B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99222892A 1992-12-17 1992-12-17
PCT/US1993/009170 WO1994013661A1 (en) 1992-12-17 1993-09-30 Substituted pyrazoles as crf antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309355A1 PL309355A1 (en) 1995-10-02
PL175982B1 true PL175982B1 (pl) 1999-03-31

Family

ID=25538068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309355A PL175982B1 (pl) 1992-12-17 1995-05-31 Podstawione pirazole jako antagoniści CRF

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0674631B1 (pl)
JP (1) JP2781661B2 (pl)
KR (1) KR100190730B1 (pl)
CN (1) CN1045293C (pl)
AT (1) ATE187451T1 (pl)
AU (1) AU690079B2 (pl)
BR (1) BR9307664A (pl)
CA (1) CA2150703C (pl)
CZ (1) CZ287925B6 (pl)
DE (1) DE69327254T2 (pl)
DK (1) DK0674631T3 (pl)
EG (1) EG20440A (pl)
ES (1) ES2139676T3 (pl)
FI (1) FI111254B (pl)
GR (1) GR3032461T3 (pl)
HU (1) HUT65822A (pl)
IL (1) IL107947A (pl)
MY (1) MY109522A (pl)
NO (1) NO307884B1 (pl)
NZ (1) NZ256620A (pl)
PL (1) PL175982B1 (pl)
PT (1) PT674631E (pl)
RU (1) RU2130453C1 (pl)
TW (1) TW237455B (pl)
WO (1) WO1994013661A1 (pl)
ZA (1) ZA939406B (pl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
PL313973A1 (en) * 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
AU719558B2 (en) * 1994-06-06 2000-05-11 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist activity
JP3291299B2 (ja) * 1994-06-06 2002-06-10 ファイザー・インク コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有する置換ピラゾール
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE213495T1 (de) 1996-09-16 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5760225A (en) * 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
US5723608A (en) 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998042699A1 (en) * 1997-03-26 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-tetrahydropyridylpyrimidine derivatives
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5955471A (en) * 1998-01-13 1999-09-21 Sk Corporation Tetrahydroisoquinolinealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same
EP1068205A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
PT1129096E (pt) 1998-11-12 2003-09-30 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos de tratamento relacionados com os mesmos
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
PT1129091E (pt) 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
US6518266B1 (en) 1999-07-22 2003-02-11 3-Dimensional Pharmaceuticals 1- Aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
AU7865000A (en) 1999-10-06 2001-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
US6569885B1 (en) 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
WO2001062718A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Japan Tobacco, Inc. Benzamide derivative and use thereof
GB0016453D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Pyrrole derivatives
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB0024795D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
RU2308457C2 (ru) 2001-04-27 2007-10-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Пиразоло [1, 5-а] пиридины и содержащие их лекарственные средства
MEP13408A (en) 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and medicaments comprising it for use in treating primary insomnia and in the manufacture of such medicaments
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
US20040198799A1 (en) * 2001-09-27 2004-10-07 Brondyk William H. Methods of increasing endogenous testosterone levels
TWI283679B (en) 2002-10-22 2007-07-11 Eisai Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridine compounds
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
KR20050085636A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
BRPI0620464A2 (pt) * 2005-12-23 2011-11-16 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença
KR20090029274A (ko) * 2006-07-21 2009-03-20 아이알엠 엘엘씨 Ｉｔｐｋｂ 억제제로서의 화합물 및 조성물
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
PL2167498T3 (pl) 2007-06-15 2011-03-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory ITPKB
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
BRPI0911659B8 (pt) 2008-04-15 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composto 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazol e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
DE102013002393A1 (de) 2013-02-13 2014-08-14 Rauch Landmaschinenfabrik Gmbh Verfahren zur Regelung des Massenstromes an Streugut bei einem Scheibenstreuer
CN114716389A (zh) * 2021-12-31 2022-07-08 北京岳达生物科技有限公司 一种3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1427781A1 (ru) * 1987-02-13 1992-04-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР 4-Аминокарбонил- или 4-аминоэтил-5-метилпиразолы, обладающие способностью регулировать скорость выведени этанола
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL107947A0 (en) 1994-04-12
NO952397D0 (no) 1995-06-16
WO1994013661A1 (en) 1994-06-23
DE69327254D1 (de) 2000-01-13
PL309355A1 (en) 1995-10-02
EP0674631A1 (en) 1995-10-04
CN1045293C (zh) 1999-09-29
EG20440A (en) 1999-04-29
RU2130453C1 (ru) 1999-05-20
DK0674631T3 (da) 2000-04-10
TW237455B (pl) 1995-01-01
PT674631E (pt) 2000-04-28
CN1093363A (zh) 1994-10-12
KR950704299A (ko) 1995-11-17
EP0674631B1 (en) 1999-12-08
ATE187451T1 (de) 1999-12-15
AU690079B2 (en) 1998-04-23
DE69327254T2 (de) 2000-03-30
IL107947A (en) 1998-08-16
CZ287925B6 (cs) 2001-03-14
KR100190730B1 (ko) 1999-06-01
FI935672L (fi) 1994-06-18
AU5141393A (en) 1994-07-04
NO307884B1 (no) 2000-06-13
ES2139676T3 (es) 2000-02-16
NZ256620A (en) 1996-05-28
JP2781661B2 (ja) 1998-07-30
HUT65822A (en) 1994-07-28
EP0959074A3 (en) 2000-06-07
ZA939406B (en) 1995-06-15
MY109522A (en) 1997-02-28
CA2150703A1 (en) 1994-06-23
FI111254B (fi) 2003-06-30
BR9307664A (pt) 1999-06-29
CA2150703C (en) 2002-01-08
EP0959074A2 (en) 1999-11-24
CZ158295A3 (en) 1995-12-13
FI935672A0 (fi) 1993-12-16
GR3032461T3 (en) 2000-05-31
NO952397L (no) 1995-08-14
JPH08500121A (ja) 1996-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175982B1 (pl) Podstawione pirazole jako antagoniści CRF
US5968944A (en) Substituted pyrazoles as corticotropin-releasing factor (CRF) antagonists
KR0171598B1 (ko) 부신피질자극호르몬 유리인자(crf) 길항 활성을 가지는 아미노-치환된 피라졸
US6028084A (en) Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
PL181895B1 (pl) Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
CA2272066A1 (en) Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor crf1 specific ligands
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
EP0674641A1 (en) Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
EP0096838A1 (en) 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments
US5958948A (en) Substituted pyrazoles as CRF antagonists
JP3870298B2 (ja) アミド誘導体
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
EP0220051A1 (en) Isothiazolone derivatives
DE60318874T2 (de) Pyrazolderivate
CN101456862A (zh) 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
SI8910358A (sl) Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov
EP1355902A1 (en) Sulfonamide compounds, their preparation and use
AU719558B2 (en) Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist activity
JPS6185369A (ja) １，２，４−トリアゾ−ル誘導体
JPH0717973A (ja) １，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050930