CN101456862A - 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，本发明还涉及含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物的制备方法。这些化合物具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6有更高的选择性，从而可应用于男性勃起功能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。

Description

含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，本发明还涉及含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物的制备方法，本发明化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。
背景技术
辉瑞公司推出的西地那非(WO94/28902)是第一种用于治疗男性勃起障碍的口服PDE5抑制剂。它通过抑制平滑肌细胞内的V型磷酸二酯酶，使得该酶的底物cGMP水平升高，引起平滑肌的松弛与血管舒张，从而增加该处的血液流量而导致勃起。
其后各大制药公司和研究小组开发了大量其他结构的PDE5抑制剂。WO98/49166、WO99/54333、WO 01/87888公开了另一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物；WO2004/096810公开了一系列5，7-二胺吡唑并[4，3-d]嘧啶化合物；WO2004/108726公开了一系列二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮化合物；WO2004/101567公开了一系列咪唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪4(3H)-酮化合物；WO2006/126081、WO2006/126083、WO2007/020521、CA02339677中公开了一系列吡啶并吡嗪酮化合物；WO2005089752公开了一系列四环咔啉化合物；WO2005/012303和WO2007/002125公开了一系列黄嘌呤类化合物；WO03/0207242公开了一系列多环胍黄嘌呤化合物，它们也都显示出较强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。
研发中的PDE5抑制剂还用于糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。
尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相关，因此发现作用更强的PDE5抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于视网膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6的选择性，是寻找新的PDE5抑制剂的又一目标。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一类如下通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；
本发明的另一目的是提供含有上述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物；
本发明的还一目的在于提供上述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物的制备方法；
本发明的再一目的是提供上述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为V型磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗男性勃起功能障碍等多种血管障碍性疾病的药物中的用途。
本发明人设计和合成了一系列新的如下面通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
Figure A200710172126D00151
其中，
R1代表H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R2代表C2-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R3代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C1-C3卤代烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地代表H、芳基、CH2R11或取代或未取代的C1-C3烷基，其中所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基和卤素；
R6和R7各自独立地代表：H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、OH、OR10、CN、NO2、NR8R9、CONR8R9、COR10、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素、NR8R9、芳基和Het；未取代或选择性地被一个或者多个取代基取代的脒基，所述的取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和Het；或者R6和R7可以与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，该杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，上述杂环基并且可以选择性地被选自OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
或者R4和R6或者R5和R6与其相连的两个氮原子能够形成5-7元环；
R8和R9各自独立地代表H、C1-C6烷基、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het，或者R8和R9可以与它们所连接的氮原子共同构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
R10代表C1-C6烷基、C3-C4链烯基、C3-C6环烷基、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het；
R11代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基或芳基；
卤素代表F、Cl、Br或I；
芳基代表取代或未取代的苯基，所述的取代为选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基所取代；
Het代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S和O，且该杂环基可以选择性地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代。
在本发明优选的实施方案中：
R1代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2代表C2-C4烷基或C3-C6环烷基；
R3代表C1-C3烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地代表H、芳基或CH2R11；
R6和R7各自独立地代表：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、NR8R9和芳基；取代或未被取代的脒基，所述的取代基选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、NR8R9和芳基；或者R6和R7可以与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，该杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯基或哌嗪基；
或者R5、R6与其相连的两个氮原子共同形成二氢咪唑基；
R8和R9各自独立地代表H、C1-C6烷基、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het，或者R8和R9可以与它们所连接的氮原子共同构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
R11代表C1-C6烷基或苯基；
Het代表吡啶基。
在本发明进一步优选的实施方案：
R1代表甲基；
R2代表乙基或正丙基；
R3代表甲基、乙基或正丙基；
R4为H、乙基或苄基；
R5为H、乙基或苯基；
R6和R7各自独立地代表：H、甲基、乙基、苯基、苄基、3-吡啶甲基或者被取代基取代的C2-C3烷基，所述的取代基选自羟基和N，N-二甲胺基；未取代的或被苯基取代的脒基；或者当R6和R7同时不为H时，R6和R7可以与它们相连的氮原子共同构成吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基或吡咯烷基；
或者R5、R6与其相连的两个氮原子共同形成二氢咪唑基。
在本发明最优选的实施方案中，所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物选自如下化合物：
1)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N′-甲基胍；
2)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-甲基胍；
3)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-甲基胍；
4)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-N″-甲基胍；
5)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″-甲基胍；
6)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-N″-甲基胍；
7)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N′-二乙基-N″-甲基胍；
8)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基胍；
9)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基胍；
10)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N″-二乙基胍；
11)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″-乙基胍；
12)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-N″-乙基胍；
13)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N′，N″-三乙基胍；
14)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N，N′，N″-三乙基胍；
15)N-苄基-N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N″-二乙基胍；
16)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N′-二乙基胍；
17)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′，N′-二乙基胍；
18)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′，N′-二乙基胍；
19)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′，N′，N″-三乙基胍；
20)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″，N″-二乙基胍；
21)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-N″，N″-二乙基胍；
22)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N，N′，N″，N″-四乙基胍；
23)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-吡咯烷基-1-甲脒；
24)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吡咯烷基-1-甲脒；
25)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吡咯烷基-1-甲脒；
26)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-吡咯烷基-1-甲脒；
27)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基-吡咯烷基-1-甲脒；
28)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-吡咯烷基-1-甲脒；
29)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-吡咯烷基-1-甲脒；
30)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-哌啶基-1-甲脒；
31)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-哌啶基-1-甲脒；
32)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-哌啶基-1-甲脒；
33)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-哌啶基-1-甲脒；
34)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基-哌啶基-1-甲脒；
35)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-哌啶基-1-甲脒；
36)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-哌啶基-1-甲脒；
37)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
38)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
39)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
40)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
41)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
42)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-吗啉基-1-甲脒；
43)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吗啉基-1-甲脒；
44)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吗啉基-1-甲脒；
45)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-吗啉基-1-甲脒；
46)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-吗啉基-1-甲脒；
47)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苄基胍；
48)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苄基胍；
49)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-N″-苄基胍；
50)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″-苄基胍；
51)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-N″-苄基胍；
52)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N′-二乙基-N″-苄基胍；
53)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基-N′-(2-羟乙基)-胍；
54)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-甲基-N′-(N，N-二甲基-2-胺乙基)-胍；
55)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-甲基-N′-(2-羟乙基)-胍；
56)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-甲基-N′-(2-羟乙基)-胍；
57)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-甲基-N′-(2-羟乙基)-胍；
58)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-(3-吡啶甲基)-胍；
59)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-(3-吡啶甲基)-胍；
60)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-双胍；
61)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-双胍；
62)1-乙基-1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-双胍；
63)1-乙基-1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-双胍；
64)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-(3-羟丙基)-胍；
65)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-(3-羟丙基)-胍；
66)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″-(3-羟丙基)-胍；
67)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基胍；
68)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基胍；
69)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N′-二(2-羟基乙基)-胍；
70)2-{2-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇；
71)2-{2-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇；
72)2-{2-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇；
73)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-5-苯基双胍；
在上述定义中，除非特别说明，含三个或多个碳原子的烷基或烷氧基可以是直链或支链的。
通式I的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体、非对映异构体或其混合物。若通式I化合物中含有链烯基或亚烯基，则还可以存在顺式(E)和反式(Z)异构现象。因此，本发明化合物可以为单个异构体或各异构体的混合物。
顺/反异构体可以通过本领域技术人员公知的常规技术(例如，色谱法和分步结晶)来分离。
用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或者采用诸如手性高效液相色谱(HPLC)对外消旋化合物(或盐或衍生物的外消旋化合物)进行拆分。
另外可选地，可以使外消旋体(或外消旋的前体)与合适的光学活性化合物(如醇)反应，或者在结构式I的化合物含有酸部分或碱部分的情况下，与碱或酸(如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。得到的非对映异构混合物可以通过色谱和/或分步结晶分离，通过本领域技术人员公知的方式将非对映异构体中的一种或两种转化成相应的纯的对映异构体。
通式I的化合物可存在互变异构体的形式，而本发明包括了其混合物和单一的互变异构体。
本发明包括通式I的化合物的放射标记衍生物，这些衍生物适用于生物学研究。
本发明提供的通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物含有碱性中心，因此通式I所示的衍生物可以与酸形成酸加成盐，例如，该衍生物与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或与有机羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐。通式I的衍生物还可与碱反应形成药用金属盐，特别是无毒碱金属盐(例如钠盐和钾盐)。优选的药学上可接受的盐是甲磺酸盐和盐酸盐。
本发明包括通式I的化合物的任何前药形式。
本发明还包括通式I的化合物的可药用溶剂化物(例如水合物)。
本发明还包括通式I的化合物和各种盐的多种晶型。
本发明提供了制备通式I所示化合物的方法。
本发明还包括制备过程中的新的中间体及其制备方法，例如下述的通式II、IV、VI、VII的化合物及其制备方法。
根据R6、R7取代基的不同，通式I化合物可以分为三类不同的制备方法：
(i)通式I化合物(R6、R7都不为H，也不为取代或未取代脒基)可从通式II所示吡唑并嘧啶酮的苯基硫脲衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5如前述定义和优选)和通式III化合物(其中R6、R7如前述定义)发生亲核取代反应制备。
通式II化合物，通常在50-150℃下，在适当的溶剂中(优选甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等极性溶剂)，或不使用溶剂，加入或不加有机碱(优选三乙胺)，反应时间为0.1小时-1天，与1-10倍量的通式III化合物发生亲核取代反应得到通式I化合物
(ii)通式I化合物(R6为H，R7为未取代脒基)可从通式IV所示吡啶并嘧啶酮衍生物(其中R1、R2、R3、R4如前述定义和优选)和通式V化合物通过亲核加成反应制备。
Figure A200710172126D00242
通式IV化合物，通常在0-50℃下，在适当的溶剂中(优选乙醇、丁醇、乙腈、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二氧六环、二甲亚砜或水)，加入等摩尔量无机或有机酸(优选盐酸)成盐后，再在50-200℃下，反应时间为1小时-2天，与等摩尔量的通式V化合物通过亲核加成反应得到通式I化合物。
(iii)通式I化合物(R6为H，R7为取代脒基)可从通式IV化合物(其中R1、R2、R3、R4如前述定义和优选)与NaN(CN)2得到通式VI，再与通式III通过亲核加成反应制备。
Figure A200710172126D00251
第一步，通式IV化合物，通常在0-50℃下，在适当的溶剂中(优选乙醇、丁醇、乙腈、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二氧六环、二甲亚砜或水)，加入等摩尔量无机或有机酸(优选盐酸)成盐后，再在50-200℃下，反应时间为1小时-2天，与等摩尔量的二氰胺钠亲核加成得到通式VI化合物；
第二步，通式VI化合物，通常在50-200℃下，在适当的溶剂中(优选乙醇、丁醇、乙腈、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二氧六环、二甲亚砜或水)，反应时间为1小时-2天，与等摩尔量通式III化合物的无机或有机酸(优选盐酸)盐，亲核加成得到通式I化合物。
运用成熟的有机化学合成方法，通式II化合物可从通式VII化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5如前述定义)制备：
Figure A200710172126D00252
通式VII化合物，通常在0-80℃下，在适当的溶剂中(优选二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环)，反应0.1-12小时，与碘甲烷亲核加成得到通式II化合物。
运用成熟的有机化学合成方法，通式VII化合物可从通式IV化合物(其中R1、R2、R3、R4如前述定义)制备。
Figure A200710172126D00261
通式IV化合物，通常在0-120℃下，在适当的溶剂中(优选水、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜)，当R5为H时在酸性条件下(优选醋酸和硫酸)，与通式VIII化合物反应0.1-12小时，亲核加成得到通式VII化合物；
运用成熟的有机化学合成方法，通式IV化合物可从通式IX化合物(其中R1、R2、R3、R4如前述定义)制备。
Figure A200710172126D00262
通式III、V、VIII、X、XI化合物从国药试剂公司购买得到，IX根据文献制备(方法参见Bioorg.Med.Chem.；9；7；2001；1895-1900.)。
同时，本发明也提供了含有所述通式I化合物的可药用的组合物。
该组合物由一种或多种通式I化合物(或其药学上可接受的盐，或它们的可药用溶剂化物)与至少一种可药用辅料组成。药用辅料的选择因给药途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
本发明的组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径给药。优选的途径是口服。
通式I化合物在上述组合物中的所占的比例为总重量的0.1％～99.9％，优选1％～99％。
本发明还提供了通式I化合物的可药用的组合物的制备方法。通常将通式I化合物与可药用辅料相混合，经常规的制备方法制成适于一定途径给药的形式(剂型)。剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏、膜剂、霜剂、气雾剂、注射剂、栓剂等。优选片剂和胶囊剂。
片剂和胶囊剂的组方可含有一种或多种通式I化合物，以及一种或多种常用辅料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露糖等填充剂；羧甲基纤维素、明胶、海藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；甘油等润湿剂；琼脂、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、碳酸钙等崩解剂；硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇等润滑剂。
本发明化合物的使用剂量一般为每天1～500mg，优选10～100mg，分单次或多次使用。但在必要时，可适当偏离上述剂量。专业人员可根据具体情况和专业知识，确定最佳剂量。这些情况包括疾病的严重程度、患者的个体差异、制剂的特性和给药途径等。
此外，本发明还提供了通式I化合物或其药学上可接受的盐，或它们的可药用溶剂化物，或其可药用的组合物作为人用药物的用途。
本发明还提供了通式I化合物或其药学上可接受的盐，或它们的可药用溶剂化物，在制备治疗或预防需要使用cGMP PDE5抑制剂的疾病的药物中的用途。
本发明也提供了通式I化合物或其药学上可接受的盐，或它们的可药用溶剂化物，或其可药用的组合物，在制备用来治疗或预防男性勃起功能障碍、良性前列腺增生、女性性功能障碍、早产、痛经、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合症)的人用药物中的用途。
通式I所示化合物具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6有更高的选择性。因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性，临床应用前景广阔。
具体实施方式
制备例和实施例
下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本发明的范围。1HNMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波谱仪(Varian公司)上完成。常规缩写如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。室温指20-25℃
制备例1
5-(5-乙胺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure A200710172126D00281
将5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(制备方法参见Bioorg.Med.Chem.；9；7；2001；1895-1900.)(2.4g，7.3mmol)溶于50ml80％的乙腈水溶液，加入0.14g 5％Pd/C和5g甲酸铵，氮气保护，室温搅拌20h。滤去钯炭，蒸干溶剂，用50mlCH2Cl2溶解，分别用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩至干，得到白色固体粗品。以硅胶柱层析纯化(洗脱剂：10％石油醚-乙酸乙酯)，得标题化合物2.4g，产率92.1％。1H NMR(CDCl3)δ：8.31(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.27(3H，s)，4.21(2H，q)，4.01(2H，q)，2.92(2H，t)，1.85(2H，m)，1.36(3H，t)，1.18(3H，t)，1.02(3H，t)。
制备例2
5-(5-乙胺基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure A200710172126D00282
按照制备例1相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(制备方法参见Bioorg.Med.Chem.；9；7；2001；1895-1900.)为原料。产物粗品经硅胶柱层析纯化，产率90.3％。1H NMR(CDCl3)δ：8.31(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.27(3H，s)，4.21(2H，t)，4.01(2H，q)，2.92(2H，t)，2.03(2H，m)，1.85(2H，m)，1.36(3H，t)，1.18(3H，t)，1.02(3H，t)。
制备例3
5-(5-苄胺基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure A200710172126D00291
将5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(1.0g，3.0mmol)溶于100ml甲醇，缓慢滴加苯甲醛(0.33g，3.1mmol)，TLC显示反应结束后，用冰浴冷却，分批加入NaBH4(0.11g，3.1mmol)。反应结束后，蒸干乙醇，二氯甲烷(30ml)溶解，用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，用甲醇/二氯甲烷重结晶，得到标题化合物1.05g，产率：82.3％。1H NMR(CDCl3)δ：7.55(1H，d)，7.45-7.36(6H，m)，7.20(1H，d)，4.99(2H，s)，4.16(3H，s)，4.11(2H，q)，2.75(2H，t)，1.72(2H，m)，1.31(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例4
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-硫脲
5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(40g，0.12mol)和NH4SCN(80g，1.05mol)溶解在500ml醋酸和500ml水的混合液中，加热回流5h，将反应液倒入1升冰水中，滤出固体，用冰水洗涤，DMF/H2O重结晶得到纯品31.4g，产率66.5％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.55(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.24(1H，d)，4.17(3H，s)，4.10(2H，q)，2.78(2H，t)，1.73(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t)。
制备例5
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-硫脲
Figure A200710172126D00301
按照制备例4相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮和NH4SCN反应，重结晶溶剂为DMF/H2O。产率61.8％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.23(1H，d)，4.17(3H，s)，4.09(2H，t)，2.78(2H，t)，1.73(4H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t)。
制备例6
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-硫脲
按照制备例4相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(制备方法参见Bioorg.Med.Chem.；9；7；2001；1895-1900.)和NH4SCN反应，重结晶溶剂为DMF/H2O。产率67.7％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.23(1H，d)，4.17(3H，s)，4.06(2H，t)，2.78(2H，q)，1.74(4H，m)，1.17(3H，t)，1.00(3H，t)。
制备例7
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N′-乙基硫脲
Figure A200710172126D00311
5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(6g，18.3mmol)和异硫氰酸乙酯(2.5g，28.7mmol)在无水乙醇中回流3h，滤出生产的白色固体，甲醇洗涤固体，干燥得到纯品6.8g，产率90.4％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.15(1H，d)，4.17(3H，s)，4.10(2H，q)，3.19(2H，q)，2.77(2H，t)，1.74(2H，m)，1.34(3H，t)，1.11(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例8
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N′-乙基硫脲
Figure A200710172126D00312
按照制备例7相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮和异硫氰酸乙酯反应，产率89.6％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.15(1H，d)，4.17(3H，s)，4.10(2H，t)，3.19(2H，q)，2.77(2H，t)，1.75(4H，m)，1.34(3H，t)，1.12(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例9
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N′-苯基硫脲
Figure A200710172126D00321
按照制备例7相同的方法，以5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮和异硫氰酸苯酯反应，产率86.4％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.63(1H，d)，7.43(3H，m)，7.36-7.19(4H，m)，4.16(3H，s)，4.10(2H，q)，2.78(2H，t)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例10
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N′-苯基硫脲
Figure A200710172126D00322
按照制备例7相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮和异硫氰酸苯酯反应，产率88.3％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.63(1H，d)，7.43(3H，m)，7.36-7.19(4H，m)，4.16(3H，s)，4.10(2H，t)，2.78(2H，t)，1.74(4H，m)，1.35(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例11
N，N′-二乙基-N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-硫脲
Figure A200710172126D00323
按照制备例7相同的方法，以制备例1化合物为原料。产率92.0％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.75(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.25(1H，d)，4.17(3H，s)，4.15(2H，q)，4.01(2H，q)，3.19(2H，t)，2.79(2H，t)，1.76(2H，m)，1.32(3H，t)，1.19(3H，t)，1.11(3H，t)，0.95(3H，t)。
制备例12
N，N′-二乙基-N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-硫脲
Figure A200710172126D00331
按照制备例7相同的方法，以制备例2化合物为原料。产率91.5％。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.75(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.25(1H，d)，4.17(3H，s)，4.15(2H，t)，4.01(2H，q)，3.19(2H，t)，2.79(2H，t)，1.76(4H，m)，1.32(3H，t)，1.19(3H，t)，1.11(3H，t)，0.95(3H，t)。
制备例13
N-苄基-N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N′-乙基硫脲
Figure A200710172126D00332
按照制备例7相同的方法，以制备例3化合物为原料。产率93％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.71(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.44-7.20(5H，m)，7.13(1H，d)，5.32(2H，s)，4.15(3H，s)，4.08(2H，q)，3.19(2H，q)，2.76(2H，t)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，1.10(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例14
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00341
将制备例4化合物10g悬浮于500ml甲醇中，加入5.5g碘甲烷，回流至溶液澄清，继续反应1h。停止加热，蒸干甲醇，得到淡黄色油状物，冷却固化，用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到淡黄色固体14.3g，产率92.3％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.61(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.28(1H，d)，4.17(3H，s)，4.14(2H，q)，2.78(2H，t)，2.49(3H，s)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例15
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00342
按照制备例14相同的方法，以制备例5化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率93％。。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.59(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.28(1H，d)，4.16(3H，s)，4.10(2H，t)，2.78(2H，t)，2.48(3H，s)，1.74(4H，m)，1.34(3H，t)，0.96(3H，t)。
制备例16
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00351
按照制备例14相同的方法，以制备例6化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率92.5％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.59(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.28(1H，d)，4.17(3H，s)，4.14(2H，t)，2.78(2H，t)，2.45(3H，s)，1.74(4H，m)，1.35(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例17
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N′-乙基-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
按照制备例14相同的方法，以制备例7化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率94％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.59(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.28(1H，d)，4.17(3H，s)，4.10(2H，q)，3.19(2H，q)，2.78(2H，t)，2.43(3H，s)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，1.12(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例18
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N′-乙基-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00353
按照制备例14相同的方法，以制备例8化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率93.6％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.62(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.26(1H，d)，4.15(3H，s)，4.07(2H，t)，3.53(2H，q)，2.76(2H，t)，2.56(3H，s)，1.74(4H，m)，1.27(3H，t)，0.95(3H，t)，0.92(3H，t)。
制备例19
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N′-苯基-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00361
按照制备例14相同的方法，以制备例9化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率93.6％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.72(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.44-7.20(5H，m)，7.14(1H，d)，4.15(3H，s)，4.10(2H，q)，2.78(2H，t)，2.45(3H，s)，1.75(2H，m)，1.30(3H，t)，0.95(3H，t)。
制备例20
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N′-苯基-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00362
按照制备例14相同的方法，以制备例10化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率92.5％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.72(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.44-7.20(5H，m)，7.14(1H，d)，4.15(3H，s)，4.10(2H，t)，2.78(2H，t)，2.43(3H，s)，1.75(4H，m)，1.30(3H，t)，0.95(3H，t)。
制备例21
N，N′-二乙基-N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00371
按照制备例14相同的方法，以制备例11化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率94.1％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.68(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.28(1H，d)，4.17(2H，q)，4.15(3H，s)，3.99(2H，q)，3.48(2H，q)，2.76(2H，t)，2.41(3H，s)，1.73(2H，m)，1.32(3H，t)，1.21(3H，t)，1.15(3H，t)，0.92(3H，t)。
制备例22
N，N′-二乙基-N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00372
按照制备例14相同的方法，以制备例12化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率94％。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.69(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.28(1H，d)，4.17(3H，s)，4.06(2H，t)，4.00(2H，q)，3.48(2H，q)，2.75(2H，t)，2.42(3H，s)，1.73(4H，m)，1.21(3H，t)，1.15(3H，t)，0.94(3H，t)，0.92(3H，t)。
制备例23
N-苄基-N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N′-乙基-S-甲基异硫脲氢碘酸盐
Figure A200710172126D00381
按照制备例14相同的方法，以制备例13化合物为原料。重结晶溶剂是乙酸乙酯-乙醇。产率93.6％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.51(1H，d)，7.47-7.28(6H，m)，7.24(1H，d)，4.51(2H，s)，4.17(3H，s)，4.10(2H，q)，3.30(2H，q)，2.78(2H，t)，2.45(3H，s)，1.75(2H，m)，1.36(3H，t)，1.13(3H，t)，0.93(3H，t)。
制备例24
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N′-氰基胍
Figure A200710172126D00382
5-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(1g，3mmol)溶于乙二醇单甲醚，加入浓盐酸0.25ml，常温搅拌20分钟，加入NaN(CN)2(0.27g，3mmol)在回流温度下，搅拌8小时。蒸干溶剂，用水(20ml)和乙醇(20ml)分别洗涤固体。烘干得到标题化合物0.84g。产率69.7％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.78(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.15(1H，d)，4.25(2H，q)，4.23(3H，s)，2.84(2H，t)，1.80(2H，m)，1.22(3H，t)，0.99(3H，t)。
实施例1
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N′-甲基胍
Figure A200710172126D00391
将制备例14化合物(500mg，0.95mmol)加入到20ml甲胺醇溶液中，在回流温度下搅拌10小时，减压浓缩冷却后的反应液。得到的膏状固体用4ml乙酸乙酯洗涤后，溶于CH2Cl2(100ml)，用10％NaOH(20ml)，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(300mg)，产率83％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.78(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.16(3H，s)，4.10(2H，q)，2.89(3H，s)，2.78(2H，t)，1.74(2H，m)，1.34(3H，t)，0.93(3H，t)。
实施例2-7
按照实施例1的相同方法，从制备例化合物15、16、17、19、20、21与甲胺醇溶液反应，分别制备实施例2～7的化合物。
Figure A200710172126D00401
实施例8
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基胍
Figure A200710172126D00411
将制备例14化合物(150mg，0.28mmol)加入到15ml乙胺醇溶液中，在回流温度下搅拌10小时，减压浓缩冷却后的反应液。得到的膏状固体用4ml乙酸乙酯洗涤后，溶于CH2Cl2(100ml)，用10％NaOH(20ml)，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(97mg)，产率86％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.22(1H，d)，4.17(3H，s)，4.14(2H，q)，3.20(2H，q)，2.77(2H，t)，1.74(2H，m)，1.34(3H，t)，1.14(3H，t)，0.93(3H，t)。
实施例9-15
按照实施例8的相同方法，从制备例化合物15、17、19、20、21、22、23与乙胺醇溶液反应，分别制备实施例9～15的化合物。
Figure A200710172126D00421
实施例16
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N′-二乙基胍
Figure A200710172126D00422
将制备例14化合物(500mg，0.95mmol)加入到20ml乙醇溶液中，加入二乙胺(0.2g，2.7mmol)，在回流温度下搅拌10小时，减压浓缩冷却后的反应液。得到的膏状固体用4ml乙酸乙酯洗涤后，溶于CH2Cl2(100ml)，用10％NaOH(20ml)，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(290mg)，产率72％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.15(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.90(1H，d)，4.15(3H，s)，4.08(2H，q)，3.34(4H，q)，2.78(2H，t)，1.74(2H，m)，1.32(3H，t)，1.10(6H，t)，0.93(3H，t)。
实施例17-22
按照实施例16的相同方法，从制备例化合物15、16、18、19、20、22与乙二胺反应，分别制备实施例17～22的化合物。
Figure A200710172126D00441
实施例23
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-吡咯烷基-1-甲脒
Figure A200710172126D00442
将制备例14化合物(400mg，0.76mmol)加入到20ml乙醇溶液中，加入吡咯烷(0.2g，2.8mmol)，在回流温度下搅拌10小时，减压浓缩冷却后的反应液。得到的膏状固体用4ml乙酸乙酯洗涤后，溶于CH2Cl2(100ml)，用10％NaOH(20ml)，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(212mg)，产率66％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.50(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.21(1H，d)，4.16(3H，s)，4.14(2H，q)，3.45(4H，br)，2.78(2H，t)，1.95(4H，br)，1.74(2H，m)，1.35(3H，t)，0.93(3H，t)。
实施例24-29
按照实施例23的相同方法，从制备例化合物15、16、17、18、19、20与吡咯烷反应，分别制备实施例24～29的化合物。
实施例30
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-哌啶基-1-甲脒
Figure A200710172126D00462
将制备例14化合物(350mg，0.66mmol)加入到20ml乙醇溶液中，加入哌啶(0.25g，2.9mmol)，在回流温度下搅拌10小时，减压浓缩冷却后的反应液。得到的膏状固体用4ml乙酸乙酯洗涤后，溶于CH2Cl2(100ml)，分别用1M盐酸、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(187mg)，产率75％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.22(1H，d)，4.17(3H，s)，4.12(2H，q)，3.48(4H，br)，2.78(2H，t)，1.74(2H，m)，1.63(6H，br)，1.36(3H，t)，0.94(3H，t)。
实施例31-36
按照实施例30的相同方法，从制备例化合物15、16、17、18、19、20与哌啶反应，分别制备实施例31～36的化合物。
Figure A200710172126D00471
实施例37
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-4-甲基哌嗪基-1-甲脒
将制备例14化合物(200mg，0.38mmol)加入到10ml正丁醇中，加入N-甲基哌嗪(0.15g，1.5mmol)在回流温度下搅拌6小时。减压浓缩冷却后的反应液，得到的油状物溶于CH2Cl2(100ml)，分别用1M盐酸、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(74mg)，产率43％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.14(1H，d)，7.04(1H，dd)，6.87(1H，d)，4.16(3H，s)，4.10(2H，q)，3.47(4H，t)，2.78(2H，t)，2.34(4H，t)，2.20(3H，s)，1.74(2H，m)，1.33(3H，t)，0.94(3H，t)。
实施例38-41
按照实施例37的相同方法，从制备例化合物15、17、19、20与N-甲基哌嗪反应，分别制备实施例38～41的化合物。
Figure A200710172126D00482
Figure A200710172126D00491
实施例42
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-吗啉基-1-甲脒
Figure A200710172126D00492
将制备例14化合物(200mg，0.38mmol)加入到10ml正丁醇中，加入吗啡啉(0.15g，1.7mmol)在回流温度下搅拌8小时。减压浓缩冷却后的反应液，得到的油状物溶于CH2Cl2(100ml)，分别用1M盐酸、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(67mg)，产率40％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.39(1H，d)，7.15(2H，dd)，4.15(3H，s)，4.12(2H，q)，3.81(4H，t)，3.59(4H，t)，2.89(2H，t)，1.87(2H，m)，1.35(3H，t)，1.00(3H，t)。
实施例43-46
按照实施例42的相同方法，从制备例化合物15、16、19、20与吗啡啉反应，分别制备实施例43～46的化合物。
实施例47
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苄基胍
Figure A200710172126D00511
将制备例14化合物(150mg，0.28mmol)加入到20ml乙醇溶液中，加入苄胺(0.15g，1.4mmol)，在回流温度下搅拌10小时。减压浓缩冷却后的反应液，得到的油状物溶于CH2Cl2(100ml)，分别用1M盐酸、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(77mg)，产率59％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.40-7.15(6H，m)，7.02(1H，dd)，6.90(1H，d)，4.37(2H，s)，4.15(3H，s)，4.08(2H，q)，2.78(2H，t)，1.74(2H，m)，1.32(3H，t)，0.93(3H，t)。
实施例48-52
按照实施例47的相同方法，从制备例化合物15、17、19、20、21与苄胺反应，分别制备实施例48～52的化合物。
Figure A200710172126D00512
Figure A200710172126D00521
实施例53
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基-N′-(2-羟乙基)-胍
Figure A200710172126D00522
将制备例15化合物(250mg，0.57mmol)加入到20ml乙醇中，加入2-(乙胺基)-乙醇(0.25g，2.3mmol)在回流温度下，搅拌15小时，将反应液浓缩至干，得到的固体溶于CH2Cl2(100ml)，用10％NaOH(20ml)，水(30ml×2)饱和食盐水(40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色固体(112mg)，产率51.5％。1H NMR(CDCl3)δ：8.16(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.03(1H，d)，4.37(2H，t)，4.27(3H，s)，4.22(2H，t)，3.59(2H，t)，3.16(2H，q)，2.91(2H，t)，1.78(4H，m)，1.56(3H，t)，1.18(3H，t)，1.03(3H，t)。
实施例54
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-甲基-N′-(N，N-二甲基-2-胺乙基)-胍
Figure A200710172126D00531
将制备例14化合物(250mg，0.57mmol)加入到20ml乙醇中，加入N，N，N’-三甲基乙二胺(0.20g，2.0mmol)在回流温度下，搅拌15小时，将反应液浓缩至干，得到的固体溶于CH2Cl2(100ml)，用10％NaOH(20ml)，水(30ml×2)饱和食盐水(40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色固体(112mg)，产率51.5％。1H NMR(D2O)δ：7.56(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.20(1H，d)，4.15(2H，q)，4.09(3H，s)，3.87(2H，t)，3.47(2H，t)，3.16(3H，s)，2.91(6H，s)，2.77(2H，t)，1.67(2H，m)，1.32(3H，t)，0.84(3H，t)。
实施例55
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-甲基-N′-(2-羟乙基)-胍
将制备例14化合物(250mg，0.57mmol)加入到20ml乙醇中，加入2-(甲胺基)-乙醇(0.25g，2.3mmol)在回流温度下，搅拌15小时，将反应液浓缩至干，得到的固体溶于CH2Cl2(100ml)，用10％NaOH(20ml)，水(30ml×2)饱和食盐水(40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色固体(112mg)，产率51.5％。1HNMR(CDCl3)δ：8.19(1H，d)，7.18(1H，dd)，6.93(1H，d)，4.39(2H，t)，4.27(3H，s)，4.22(2H，t)，3.59(2H，t)，3.06(3H，s)，2.91(2H，t)，1.87(2H，m)，1.56(3H，t)，1.03(3H，t)。
实施例56-57
按照实施例55的相同方法，从制备例化合物15、16与2-甲胺基乙醇反应，分别制备实施例56～57的化合物。
Figure A200710172126D00541
实施例58
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-(3-吡啶甲基)-胍
Figure A200710172126D00542
将制备例15化合物(250mg，0.57mmol)加入到20ml乙醇中，加入3-胺甲基吡啶(0.22g，2.0mmol)在回流温度下，搅拌15小时，将反应液浓缩至干，得到的固体溶于CH2Cl2(100ml)，用10％NaOH(20ml)，水(30ml×2)饱和食盐水(40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到白色固体(112mg)，产率51.5％。1H NMR(CD3OD)δ：8.60-8.39(2H，m)，7.88(1H，m)，7.43(2H，m)，7.11(2H，m)，4.54(2H，s)，4.21(3H，s)，4.04(2H，t)，2.84(2H，t)，1.77(4H，m)，0.98(3H，t)，0.95(3H，t)。
实施例59
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-(3-吡啶甲基)-胍
Figure A200710172126D00551
按照实施例58的相同方法，从制备例化合物14与3-氨甲基吡啶反应，制备实施例59的化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.63(1H，d)，8.55(1H，dd)，7.80(3H，m)，7.42-7.30(2H，m)，7.17(1H，d)，4.58(2H，s)，4.26(3H，s)，4.24(2H，q)，2.86(2H，t)，1.81(2H，m)，1.51(3H，t)，1.00(3H，t)。
实施例60
1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-双胍
Figure A200710172126D00552
5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg，0.3mmol)溶于10ml甲醇，加入浓盐酸25μL，冰浴冷却下搅拌0.5小时，蒸干甲醇得到的白色固体溶于正丁醇，加入二氰二胺(25mg，0.3mmol)在回流温度下，搅拌6小时，将反应液浓缩至干。得到的膏状固体用乙醇(10ml)洗涤后，加入到10ml含有NaOCH3(14mg)的甲醇溶液中，室温下搅拌0.5小时。蒸干甲醇，用蒸馏水(30ml×2)洗涤固体。40℃下干燥，得到白色固体(50mg)，产率36.5％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.69(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.16(3H，s)，4.12(2H，q)，2.79(2H，t)，1.75(2H，m)，1.34(3H，t)，0.94(3H，t)。
实施例61-63
按照实施例60的相同方法，从5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7(6H)-酮、制备例化合物1和2与二氰二胺反应，分别制备实施例61-63的化合物。
Figure A200710172126D00561
实施例64
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-(3-羟丙基)-胍
Figure A200710172126D00562
将制备例14化合物(200mg，0.38mmol)加入到20ml乙醇中，加入正丙醇胺(180mg，2.4mmol)在回流温度下，搅拌15小时，将反应液浓缩至干，得到的油状物溶于CH2Cl2(100ml)，用水(30ml×3)、10％NaOH(20ml)、饱和食盐水(40ml)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(48mg)，产率28％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.56(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.25(1H，d)，4.17(3H，s)，4.08(2H，q)，3.52(2H，t)，3.31(2H，t)，2.80(2H，t)，1.73(4H，m)，1.37(3H，t)，0.95(3H，t)。
实施例65-66
按照实施例64的相同方法，从制备例化合物15、19与正丙醇胺反应，制备实施例65-66的化合物。
Figure A200710172126D00571
实施例67
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基胍
Figure A200710172126D00572
将制备例14化合物(200mg，0.38mmol)加入到3ml苯胺中，在130℃下搅拌15小时。将冷却后的反应液溶于CH2Cl2(100ml)，分别用1M盐酸(15ml)、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(48mg)，产率28％。1H NMR(CDCl3)δ：8.01(1H，d)，7.37-7.05(6H，m)，6.91(1H，d)，4.26(3H，s)，4.19(2H，q)，2.89(2H，t)，1.83(2H，m)，1.54(3H，t)，1.00(3H，t)。
实施例68
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基胍
Figure A200710172126D00581
按照实施例67的相同方法，制备例15化合物与苯胺反应，得到实施例68的化合物，产率31％。1H NMR(CDCl3)δ：7.64(1H，d)，7.50-7.27(6H，m)，7.23(1H，d)，4.16(3H，s)，4.05(2H，t)，2.75(2H，t)，1.71(4H，m)，0.93(6H，t)。
实施例69
N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N′-二(2-羟基乙基)-胍
Figure A200710172126D00582
将制备例14化合物(150mg，0.28mmol)加入到20ml乙醇中，加入二乙醇胺(84mg，0.8mmol)在70℃下搅拌15小时。减压浓缩冷却后的反应液。得到的膏状固体用4ml乙酸乙酯洗涤后，溶于CH2Cl2(100ml)，分别用水(30ml×2)、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(75mg)，产率56％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.65(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.06(1H，d)，4.16(3H，s)，4.09(2H，q)，3.58(4H，t)，3.43(4H，t)，2.78(2H，t)，1.74(2H，m)，1.30(3H，t)，0.94(3H，t)。
实施例70
2-{2-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇
Figure A200710172126D00591
将制备例14化合物(200mg，0.38mmol)加入到二乙醇胺(3ml)中，在100℃下搅拌8小时，将反应液溶于CH2Cl2(100ml)，分别用水(30ml×3)、10％NaOH(20ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到白色固体(57mg)，产率33％。1H NMR(CDCl3)δ：8.18(1H，d)，7.15(1H，dd)，6.92(1H，d)，4.45(2H，t)，4.26(3H，s)，4.22(2H，q)，3.92(2H，t)，3.69(2H，t)，3.55(2H，t)，2.93(2H，t)，1.87(2H，m)，1.55(3H，t)，1.03(3H，t)。
实施例71-72
按照实施例70相同的方法，从制备例化合物15、16与二乙醇胺反应，制备实施例71-72化合物。
实施例73
1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-5-苯基双胍
Figure A200710172126D00601
将制备例24化合物(200mg，0.57mmol)加入到10ml正丁醇中，加入苯胺盐酸盐(0.25g，2.3mmol)在回流温度下，搅拌6小时。反应液浓缩至干，用乙酸乙酯和乙醇分别洗涤得到的固体。将固体加入到10ml含有NaOCH3(30mg)的甲醇溶液中，室温下搅拌0.5小时。蒸干甲醇，用蒸馏水(30ml×2)洗涤固体。40℃下干燥，得到白色固体(112mg)，产率51.5％。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.86(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.30(5H，m)，7.15(1H，d)，4.24(3H，s)，4.20(2H，q)，2.85(2H，t)，1.79(2H，m)，1.45(3H，t)，0.97(3H，t)。
实施例74胶囊剂
处方
含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物                     20.0g
淀粉                                               80.0g
乳糖                                               60.0g
微晶纤维素                                         35g
10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液                         适量
硬脂酸镁                                           0.5g
共制1000粒
将含含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物及各种辅料过80目筛，按处方量称取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊，即得。
实施例75片剂(湿制粒法)
处方
含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物        20.0g
乳糖                                  120.0g
微晶纤维素                            40.0g
8％淀粉浆                             适量
羧甲基淀粉钠                          10.0g
硬脂酸镁                              1.0g
共制         1000片
将含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛，混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
实施例76片剂(粉末压片法)
处方
含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物            20.0g
微晶纤维素                                30.0g
无水乳糖                                  45.0g
聚乙烯吡咯烷酮                            3.0g
微粉硅胶                                  0.2g
硬脂酸镁                                  0.5g
共制            1000片
将含含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物与微晶纤维素、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶于混合机中混匀，然后加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
化合物活性测定
酶抑制活性试验
酶抑制活性测试所用的酶是采用类似于文献报道的方法(Thrombosis Res.1991，62，31和J.Biol.Chem.1997，272，2714)，把不同组织经适当处理，用FPLC分离出试验所需的酶。确切的说，从人的血小板中获得PDE5，从牛的视网膜中分离出PDE6。酶一经分离立即进行酶的抑制活性试验，酶的抑制试验是采用TRKQ7100和TRKQ7090试剂盒，直接检测AMP/GMP的闪烁接近测定，大致是这样进行的，在不同抑制剂浓度和少量底物存在下，加入10μl的缓冲液(50mMTris/HCl PH7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)，水至最终体积为100μl，用固定量的酶引发反应，30℃保温30分钟，然后用50μl含有硫酸锌的硅酸钇珠终止反应，摇动20分钟后，暗处沉降30分钟，在BECKMAN LS6500 MULTI-PURPOSESCINTILLATION COUNTER上计数，然后根据计数值算出本发明化合物对酶的半数抑制率(IC50)。
PDE5抑制活性实验
按照上述方法，测定了本发明的通式1部分化合物对人血小板PDE5的抑制活性，测定结果如下表所示：
 
测试化合物 PDE5IC50(nM) 测试化合物 PDE5IC50(nM)
西地那非 6.48 18 6.83
3 2.20 21 1.12
4 1.97 22 5.76
6 3.03 37 7.23
8 1.55 50 4.91
9 2.81 55 10.3
11 2.31 62 17.3
12 2.00 66 7.03
15 1.66 67 3.84
由上表化合物对PDE5的抑制活性(IC50)可知，本发明中的大多数化合物具有比西地那非更强PDE5抑制活性，因此，口服给药所需剂量比西地那非更少，引起副反应的几率也相对较小。
PDE6抑制活性实验
考虑到本发明化合物可能对分布于视网膜的PDE6抑制作用，进而引起视觉障碍作用，我们按上述方法，测定了本发明的通式1部分化合物对牛视网膜PDE6的抑制活性，测定结果如下表所示：
 
测试化合物 PDE6 IC50(nM) PDE5 IC50(nM) PDE6 IC50/PDE5 IC50
西地那非 65.0 6.48 10.0
8 88.8 1.55 57.3
12 73.1 2.00 36.6
15 105 1.66 63.3
21 36.4 1.12 32.5
22 95.3 5.76 16.5
66 165 3.29 50.2
67 53 3.84 13.8
本发明采用IC50 PDE6/IC50 PDE5的比值来判断本专利化合物对于PDE6和PDE5的选择性，计算结果表明大部分实施例化合物具有比西地那非更强的选择性，因此，相对西地那非本发明化合物引起视觉障碍的可能性更小。

Claims (16)

1、一种由下述通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，
R1代表H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R2代表C2-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R3代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C1-C3卤代烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地代表H、芳基、CH2R11或取代或未取代的C1-C3烷基，其中所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基和卤素；
R6和R7各自独立地代表：H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、OH、OR10、CN、NO2、NR8R9、CONR8R9、COR10、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素、NR8R9、芳基和Het；未取代或选择性地被一个或者多个取代基取代的脒基，所述的取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和Het；或者R6和R7可以与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，该杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，上述杂环基并且可以选择性地被选自OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het中的一个或者多个取代基取代；
或者R4和R6或者R5和R6与其相连的两个氮原子能够形成5-7元环；
R8和R9各自独立地代表H、C1-C6烷基、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het，或者R8和R9可以与它们所连接的氮原子共同构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
R10代表C1-C6烷基、C3-C4链烯基、C3-C6环烷基、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het；
R11代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基或芳基；
卤素代表F、Cl、Br或I；
芳基代表取代或未取代的苯基，所述的取代为选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基所取代；
Het代表含有1～4个杂原子的芳香5～6元杂环基，所述的杂原子选自N、S和O，且该杂环基可以选择性地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基取代；
在通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物含有一个或多个手性中心的情况下，所述衍生物可以为对映异构体、非对映异构体或其混合物；
在通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物中含有链烯基或亚烯基的情况下，所述衍生物可以为顺式或反式异构的单个异构体或者两种异构体的混合物；
在通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物存在互变异构体的形式的情况下，所述衍生物可以为单一的互变异构体或其混合物。
2、根据权利要求1所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：
R1代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2代表C2-C4烷基或C3-C6环烷基；
R3代表C1-C3烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地代表H、芳基或CH2R11；
R6和R7各自独立地代表：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、NR8R9和芳基；取代或未被取代的脒基，所述的取代基选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、NR8R9和芳基；或者R6和R7可以与它们相连的氮原子共同构成4～8元杂环基，该杂环基为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯基或哌嗪基；
或者R5、R6与其相连的两个氮原子共同形成二氢咪唑基；
R8和R9各自独立地代表H、C1-C6烷基、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基选自C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基和Het，或者R8和R9可以与它们所连接的氮原子共同构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
R11代表C1-C6烷基或苯基；
Het代表吡啶基。
3、根据权利要求2所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于：
R1代表甲基；
R2代表乙基或正丙基；
R3代表甲基、乙基或正丙基；
R4为H、乙基或苄基；
R5为H、乙基或苯基；
R6和R7各自独立地代表：H、甲基、乙基、苯基、苄基、3-吡啶甲基或者被取代基取代的C2-C3烷基，所述的取代基选自羟基和N，N-二甲胺基；未取代的或被苯基取代的脒基；或者当R6和R7同时不为H时，R6和R7可以与它们相连的氮原子共同构成吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基或吡咯烷基；
或者R5、R6与其相连的两个氮原子共同形成二氢咪唑基。
4、根据权利要求3所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述衍生物选自如下化合物之一：
1)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N′-甲基胍；
2)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-甲基胍；
3)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-甲基胍；
4)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-N″-甲基胍；
5)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″-甲基胍；
6)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-N″-甲基胍；
7)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N′-二乙基-N″-甲基胍；
8)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基胍；
9)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基胍；
10)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N″-二乙基胍；
11)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″-乙基胍；
12)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-N″-乙基胍；
13)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N′，N″-三乙基胍；
14)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N，N′，N″-三乙基胍；
15)N-苄基-N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N″-二乙基胍；
16)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N′-二乙基胍；
17)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′，N′-二乙基胍；
18)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′，N′-二乙基胍；
19)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′，N′，N″-三乙基胍；
20)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″，N″-二乙基胍；
21)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-N″，N″-二乙基胍；
22)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N，N′，N″，N″-四乙基胍；
23)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-吡咯烷基-1-甲脒；
24)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吡咯烷基-1-甲脒；
25)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吡咯烷基-1-甲脒；
26)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-吡咯烷基-1-甲脒；
27)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基-吡咯烷基-1-甲脒；
28)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-吡咯烷基-1-甲脒；
29)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-吡咯烷基-1-甲脒；
30)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-哌啶基-1-甲脒；
31)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-哌啶基-1-甲脒；
32)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-哌啶基-1-甲脒；
33)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-哌啶基-1-甲脒；
34)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基-哌啶基-1-甲脒；
35)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-哌啶基-1-甲脒；
36)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-哌啶基-1-甲脒；
37)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
38)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
39)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
40)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
41)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；
42)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-吗啉基-1-甲脒；
43)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吗啉基-1-甲脒；
44)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吗啉基-1-甲脒；
45)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-吗啉基-1-甲脒；
46)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-吗啉基-1-甲脒；
47)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苄基胍；
48)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苄基胍；
49)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-乙基-N″-苄基胍；
50)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″-苄基胍；
51)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基-N″-苄基胍；
52)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N′-二乙基-N″-苄基胍；
53)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-乙基-N′-(2-羟乙基)-胍；
54)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-甲基-N′-(N，N-二甲基-2-胺乙基)-胍；
55)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-甲基-N′-(2-羟乙基)-胍；
56)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-甲基-N′-(2-羟乙基)-胍；
57)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-甲基-N′-(2-羟乙基)-胍；
58)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-(3-吡啶甲基)-胍；
59)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-(3-吡啶甲基)-胍；
60)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-双胍；
61)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-双胍；
62)1-乙基-1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-双胍；
63)1-乙基-1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-双胍；
64)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-(3-羟丙基)-胍；
65)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-(3-羟丙基)-胍；
66)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基-N″-(3-羟丙基)-胍；
67)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′-苯基胍；
68)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N′-苯基胍；
69)N-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N′，N′-二(2-羟基乙基)-胍；
70)2-{2-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇；
71)2-{2-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇；
72)2-{2-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]胺基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-乙醇；
73)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-5-苯基双胍。
5、根据权利要求1所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、有机羧酸或有机磺酸形成的酸加成盐，或者与碱形成的钠盐或钾盐。
6、根据权利要求1所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其特征在于，所述溶剂化物为所述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物的水合物。
7、由通式IV所示的吡啶并嘧啶酮衍生物：
Figure A200710172126C00091
其中，R1代表H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R2代表C2-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R3代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C1-C3卤代烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R4代表H、芳基、CH2R11或取代或未取代的C1-C3烷基，其中所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基和卤素，
卤素代表F、Cl、Br或I；
芳基代表取代或未取代的苯基，所述的取代为选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基所取代。
8、根据权利要求7所述的吡啶并嘧啶酮衍生物，其特征在于：
R1代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2代表C2-C4烷基或C3-C6环烷基；
R3代表C1-C3烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
R4代表H、芳基或CH2R11。
9、根据权利要求8所述的吡啶并嘧啶酮衍生物，其特征在于：
R1代表甲基；
R2代表乙基或正丙基；
R3代表甲基、乙基或正丙基；
R4为H、乙基或苄基。
10、由通式II所示的吡唑并嘧啶酮的苯基硫脲衍生物：
Figure A200710172126C00101
其中，R1代表H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R2代表C2-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R3代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C1-C3卤代烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R4和R5各代表H、芳基、CH2R11或取代或未取代的C1-C3烷基，其中所述的取代基选自OH、C1-C4烷氧基和卤素，
卤素代表F、Cl、Br或I；
芳基代表取代或未取代的苯基，所述的取代为选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一个或多个取代基所取代。
11、根据权利要求10所述的吡唑并嘧啶酮的苯基硫脲衍生物，其特征在于：
R1代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2代表C2-C4烷基或C3-C6环烷基；
R3代表C1-C3烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
R4和R5代表H、芳基或CH2R11。
12、根据权利要求11所述的吡唑并嘧啶酮的苯基硫脲衍生物，其特征在于：
R1代表甲基；
R2代表乙基或正丙基；
R3代表甲基、乙基或正丙基；
R4为H、乙基或苄基；
R5为H、乙基或苯基。
13、一种权利要求1所述的通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物的制备方法，其特征在于：
(i)当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如权利要求1定义，且R6、R7都不为H、取代或未取代脒基时，所述制备方法包括如下步骤：
Figure A200710172126C00111
由通式II所示化合物与通式III所示化合物通过亲核取代反应制得通式I所示化合物；
(ii)当R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1定义，R6为H，R7为未取代的脒基时，所述制备方法包括如下步骤：
Figure A200710172126C00121
由通式IV所示化合物与通式V所示化合物通过亲核加成反应制得通式I所示衍生物；
当R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1定义，R6为H，R7为取代的脒基时，制备方法包括如下步骤：
Figure A200710172126C00122
由通式IV所示化合物与NaN(CN)2通过亲核加成反应制得通式VI所示化合物，通式VI所示化合物再与通式III所示化合物通过亲核加成反应制得通式I所示衍生物。
14、一种抑制V型磷酸二酯酶的药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1～6所述的吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，并包含至少一种可药用辅料。
15、权利要求1至6中任意一项所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备治疗或预防需要使用cGMP PDE5抑制剂的疾病的药物中的用途。
16、根据权利要求15所述的用途，所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备治疗或预防男性勃起功能障碍、良性前列腺增生、女性性功能障碍、早产、痛经、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病的药物中的用途。
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