JP6170260B2 - 5−ht2bアンタゴニスト - Google Patents
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Description
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、数多くの生理的過程に関与しており、創薬における重要な医薬標的である。40%を超える市販薬がGPCRを調節することを通して作用する1。これまで、GPCR薬は主として伝統的な医薬品化学アプローチに基づいて発見されたが、このことはGPCR薬を限られた足場空間に限定した。最近、GPCR結晶構造に対するドッキングスクリーニングが新しい強力なリガンドの同定において適用され、成功を収めている2−4。
R1およびR2は、独立してHまたはメチルであり;
R3およびR4は、独立してC1−C4アルキルであるか、またはR3およびR4は、結合してC3−C8シクロアルキルを形成し;ならびに
R5−R9は、独立してHまたは置換されていてもよいヘテロ原子(特にハロゲンもしくはヒドロキシル)であるか、または、各々が置換されていてもよく、および1から3個のヘテロ原子を含んでいてもよい、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルオキシ、カルボニル、カルボキシルもしくはアミンである]
の5−HT2Bアンタゴニストまたはその塩を前記の人に投与することを含む方法および組成物を提供する。
R1およびR2は、独立してHもしくはメチルであり;
R3およびR4は、独立してC1−C3アルキルであるか、もしくはR3およびR4は、結合してC4−C7シクロアルキルを形成し;
R5およびR9は、独立してH、ハロゲン、メチルもしくはメトキシルであり;ならびに/または
R6−R8は、独立してH、ハロゲン、メチル、−OR10、COR10、COOR10もしくはCONR10R10であり、ここで各々のR10は、独立してHもしくはC1−C4アルキルである。
R1およびR2は、独立してHまたはメチルであり;
R3およびR4はメチルであるか、またはR3およびR4はシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し;
R5は、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり;
R6は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、メチル、メトキシル、または−OR10、COR10、COOR10またはCONR10R10であり、ここで各々のR10は、独立してHまたはC1−C4アルキルである。
R8は、H、ハロゲン、メチルもしくはメトキシルである。
R1およびR2はHまたはMeであり;
R3およびR4はシクロヘキシルを形成し;
R5はHであり;
R6は、COR10、COOR10またはCONR10R10であり、ここで各々のR10は、独立してHまたはC1−C3アルキルであり;
R7はHまたはメチルであり;
R8はHまたはハロゲンであり;ならびに
R9はHである]
の5−HT2Bアンタゴニストまたはその塩である。
(3−e1)R1=H、R2=H、R6はClであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−e2)R1=H、R2=H、R6はBrであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−f)R1=H、R2=H、R6はIであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−j)R1=H、R2=H、R6はCONHEtであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−k)R1=H、R2=H、R6はCOOPrであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−v)R1=H、R2=H、R6はCOOEtであり、R7=Me、R8=Hであり;
(3−w)R1=H、R2=H、R6はCOOEtであり、R7=Me、R8=Brであり;
(3−x)R1=Me、R2=H、R6はCOOEtであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−y)R1=Me、R2=Me、R6はCOOEtであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−z)R1=H、R2=H、R6はCOPrであり、R7=H、R8=Hである。
「アルキニル」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、一価不飽和または多価不飽和であってよい、指定された数の炭素原子(すなわちC2−C8は2から8個の炭素を意味する)および1つ以上の三重結合を有する、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基またはその組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニルならびにその高級同族体および異性体が含まれる。
我々は、5−HT2B結晶構造に対する大きな化合物データベースの構造に基づくバーチャルスクリーニングによって、新規足場と高い選択性を備えた新しい強力な5−HT2Bアンタゴニストを同定しようと試みた。最初に、アンタゴニスト結合が誘導する適合作用の知識を組み込むために結合部位の立体配座を精緻化し、後ろ向きバーチャルスクリーニングにおいてこれらのモデルの質を評価した。我々はまた、構造フィルタとしていくつかの相互作用パターンを導き出すために結合部位の溶媒特性も分析した。次に、我々の社内化合物ライブラリから5−HT2Bアンタゴニストをスクリーニングするために種々の計算法を統合した階層的戦略を採用した。これは、100,000を超える多様な薬剤様化合物から構造およびエネルギー基準に合致する169の候補物をもたらした。これらの中で、我々は、強化された足場を有し、一般的な結合方式を取る分子を同定した。同定した分子をバイオアッセイにおいて検証した。我々は、一連の構造修飾を試験することによって結合構造をさらに改良し、結合特徴を体系的に検討した。得られた構造活性相関(SAR)結果は我々の結合モデルと一致する。我々の足場はまた、他の5−HT受容体に比べて高い選択性を示す。我々の新規足場は、改善された効果と高い選択性を有する5−HT2Bアンタゴニストを提供する。
EtOH(1.5mL)中のエチル3−アミノベンゾアート(1.65g、10mmol)、シアノグアニジン(925mg、11mmol)、濃塩酸(0.83mL、10mmol)およびシクロヘキサノン(981mg、10mmol)の混合物を還流した。反応の完了後、固体をろ過し、化合物1(1.2g、36%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)9.12(s,1H),8.12−8.06(m,1H),7.81(s,1H),7.74−7.56(m,4H),6.43(s,1H),4.45−4.26(m,2H),1.91(d,J=12.6Hz,2H),1.81−1.43(m,5H),1.43−1.12(m,5H),1.12−0.85(m,1H);MS[MH]+C17H24N5O2についての計算値330.19、実測値330.20。
化合物1(500mg、1.5mmol)をピリジン(2mL)およびEtOH(3mL)中に溶解し、その後混合物を120℃に一晩加熱した。次にそれを減圧下で濃縮乾固した。水(10mL)を添加した後、混合物を室温で30分間撹拌した。次に固体をろ過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物(220mg、44%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.40(s,1H),9.03(d,J=7.2Hz,2H),8.02(d,J=9.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.48(t,J=7.9Hz,1H),7.27(s,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),1.76−1.62(m,8H),1.50−1.27(m,5H);MS[MH]+C17H24N5O2についての計算値330.19、実測値330.20。
3−アミノ安息香酸(4.4g、32.1mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボナート(10.5g、48.2mmol)を無水THF(60mL)に溶解した。次にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(8.3g、64.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了後、それを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(6.2g、82%)を得た;MS[MH]− C12H14NO4についての計算値236.10、実測値236.10。
化合物1(2g、8.43mmol)、HATU(6.4g、16.9mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.27g、25.3mmol)の混合物をDMF(40mL)中に溶解し、その後混合物を室温で30分間撹拌した。次にエタンアミン塩酸塩(2.1g、25.3mmol)を添加した。反応の完了後、水を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物(3.24g、100%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
化合物2(3.24g、12.3mmol)をジオキサン(40mL)中に溶解し、次に濃塩酸(10mL)を添加した。混合物を室温で8時間撹拌した。反応の完了後、それを減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE:EA=4:1)によって精製して、所望の生成物(1.4g、70%)を得た;MS[MH]+ C9H13N2Oについての計算値165.09、実測値165.10。
EtOH(2mL)中の化合物3(1g、6.1mmol)、シアノグアニジン(563mg、6.7mmol)、濃塩酸(0.51mL、6.1mmol)およびシクロヘキサノン(599mg、6.1mmol)の混合物を還流した。反応の完了後、固体をろ過し、所望の生成物(1.18g、59%)を白色固体として得た;MS[MH]+ C17H25N6Oについての計算値329.20、実測値329.20。
中間体4の化合物(300mg、0.91mmol)をピリジン(3mL)中に溶解し、混合物を120℃に一晩加熱して、次にそれを減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を塩として得た。その後固体を飽和NaHCO3によってpH=8に中和した。固体をろ過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物(232mg、77%)を淡桃色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)10.17(s,1H),8.96(d,J=14.2Hz,2H),8.48(t,J=5.3Hz,1H),7.78(d,J=9.3Hz,2H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.18(s,1H),3.32−3.23(m,2H),1.79−1.33(m,10H),1.12(t,J=7.2Hz,3H);MS[MH]+C17H25N6Oについての計算値329.20、実測値329.20。
ジシアナミドナトリウム(5g、56.2mmol)およびメチルアミン塩酸塩(3.8g、56.2mmol)をn−ブタノール(25mL)およびH2O(10mL)中に溶解した。次に混合物を還流した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM:MeOH=10:1)によってさらに精製して、所望の生成物である化合物1(1.7g、31%)を得た;MS[MH]+ C3H7N4についての計算値99.06、実測値99.10。
EtOH(2mL)中の化合物1(500mg、5.1mmol)、エチル3−アミノベンゾアート(765mg、4.63mmol)、濃塩酸(0.39mL、4.63mmol)の混合物を6時間還流した。その後所望の生成物である化合物2をろ過によって得た(510mg、37%);MS[MH]+ C12H18N5O2についての計算値264.14、実測値264.14。
シクロヘキサノン(15mL)およびEtOH(5mL)中の中間体2の化合物(510mg、1.7mmol)を一晩還流した。次にそれを室温に冷却した。飽和NaHCO3水溶液(25mL)を添加した。混合物をDCM(50mL×3)によって抽出し、ブライン(30mL×1)によって洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM:MeOH=30:1から20:1)によって精製して、所望の生成物である化合物3(230mg、39%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)8.90(s,1H),7.97(s,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.77(s,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),2.73(d,J=4.2Hz,3H),1.81−1.26(m,12H);MS[MH]+C18H26N5O2についての計算値344.20、実測値344.20。
安定な細胞株、CHO−K1/5−HT2Bを、FLIPR法を用いて5−HT2Bアンタゴニストアッセイにおいて有意な活性を示す化合物の細胞スクリーニングに適用した。簡単に述べると、5−HT2Bを発現するCHO−K1細胞を、実験日の18時間前に、384ウェルの黒色壁透明底プレートにおいて増殖培地(10%の透析FBS+90%F12)20μL中に20,000細胞/ウェルの密度で接種し、37℃/5%CO2で維持した。染料を加えた溶液20μLおよび試験化合物溶液(最終アッセイ濃度の5倍の濃度)10μLをウェルに添加した。その後プレートを37℃のインキュベータに60分間入れ、次いで室温で15分間放置した。最後に、対照アゴニスト(EC80濃度の5倍の濃度)12.5μLを添加した。対照アゴニストを読み取りプレートに20秒で添加し、さらに100秒間(21秒から120秒まで)蛍光シグナルを観測した。スクリーニングにおいて、0.1%DMSOを含有するアッセイ緩衝液(HBSS−HEPES)で刺激した細胞をバックグラウンドとして選択した;5−HTの12nM(細胞株のEC80)で刺激した細胞をアゴニスト対照として選択した;SB206553で処理した細胞をスクリーニングの陽性対照として選択した。
阻害%=[1−(ΔRFU化合物−ΔRFUバックグラウンド)/(ΔRFUアゴニスト対照−ΔRFUバックグラウンド)]×100
5−HT2B受容体に関して試験したアンタゴニスト活性
1.Overington JP,Al−Lazikani B,Hopkins AL.How many drug targets are there?Nat Rev Drug Discov 2006;5(12):993−996.
2.Kolb P,Rosenbaum DM,Irwin JJ,Fung JJ,Kobilka BK,Shoichet BK.Structure−based discovery of beta2−adrenergic receptor ligands.Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(16):6843−6848.
3.Carlsson J,Yoo L,Gao ZG,Irwin JJ,Shoichet BK,Jacobson KA.Structure−based discovery of A2A adenosine receptor ligands.J Med Chem 2010;53(9):3748−3755.
4.Carlsson J,Coleman RG,Setola V,Irwin JJ,Fan H,Schlessinger A,Sali A,Roth BL,Shoichet BK.Ligand discovery from a dopamine D3 receptor homology model and crystal structure.Nat Chem Biol 2011;7(11):769−778.
5.Wacker D,Wang C,Katritch V,Han GW,Huang XP,Vardy E,McCorvy JD,Jiang Y,Chu M,Siu FY,Liu W,Xu HE,Cherezov V,Roth BL,Stevens RC.Structural features for functional selectivity at serotonin receptors.Science 2013;340(6132):615−619.
6.Liu W,Wacker D,Gati C,Han GW,James D,Wang D,Nelson G,Weierstall U,Katritch V,Barty A,Zatsepin NA,Li D,Messerschmidt M,Boutet S,Williams GJ,Koglin JE,Seibert MM,Wang C,Shah ST,Basu S,Fromme R,Kupitz C,Rendek KN,Grotjohann I,Fromme P,Kirian RA,Beyerlein KR,White TA,Chapman HN,Caffrey M,Spence JC,Stevens RC,Cherezov V.Serial femtosecond crystallography of G protein−coupled receptors.Science 2013;342(6165):1521−1524.
7.Rothman RB,Baumann MH,Savage JE,Rauser L,McBride A,Hufeisen SJ,Roth BL.Evidence for possible involvement of 5−HT(2B)receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications.Circulation 2000;102(23):2836−2841.
8.Hutcheson JD,Setola V,Roth BL,Merryman WD.Serotonin receptors and heart valve disease−−it was meant 2B.Pharmacol Ther2011;132(2):146−157.
9.Brea J,Castro−Palomino J,Yeste S,Cubero E,Parraga A,Dominguez E,Loza MI.Emerging opportunities and concerns for drug discovery at serotonin 5−HT2B receptors.Curr Top Med Chem2010;10(5):493−503.
10.Panconesi A,Sicuteri R.Headache induced by serotonergic agonists−−a key to the interpretation of migraine pathogenesis?Cephalalgia 1997;17(1):3−14.
11.Borman RA,Tilford NS,Harmer DW,Day N,Ellis ES,Sheldrick RL,Carey J,Coleman RA,Baxter GS.5−HT(2B)receptors play a key role in mediating the excitatory effects of 5−HT in human colon in vitro.Br J Pharmacol 2002;135(5):1144−1151.
12.Spiller R.Serotonergic agents and the irritable bowel syndrome:what goes wrong?Curr Opin Pharmacol 2008;8(6):709−714.
13.Launay JM,Herve P,Peoc’h K,Tournois C,Callebert J,Nebigil CG,Etienne N,Drouet L,Humbert M,Simonneau G,Maroteaux L.Function of the serotonin 5−hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension.Nat Med 2002;8(10):1129−1135.
14.Porvasnik SL,Germain S,Embury J,Gannon KS,Jacques V,Murray J,Byrne BJ,Shacham S,Al−Mousily F.PRX−08066,a novel 5−hydroxytryptamine receptor 2B antagonist,reduces monocrotaline−induced pulmonary arterial hypertension and right ventricular hypertrophy in rats.J Pharmacol Exp Ther 2010;334(2):364−372.
15.Ebrahimkhani MR,Oakley F,Murphy LB,Mann J,Moles A,Perugorria MJ,Ellis E,Lakey AF,Burt AD,Douglass A,Wright MC,White SA,Jaffre F,Maroteaux L,Mann DA.Stimulating healthy tissue regeneration by targeting the 5−HT(2)B receptor in chronic liver disease.Nat Med 2011;17(12):1668−1673.
16.Soll C,Jang JH,Riener MO,Moritz W,Wild PJ,Graf R,Clavien PA.Serotonin promotes tumor growth in human hepatocellular cancer.Hepatology 2010;51(4):1244−1254.
17.Soll C,Riener MO,Oberkofler CE,Hellerbrand C,Wild PJ,DeOliveira ML, Clavien PA.Expression of serotonin receptors in human hepatocellular cancer.Clin Cancer Res 2012;18(21):5902−5910.
18.Lin X,Huang XP,Chen G,Whaley R,Peng S,Wang Y,Zhang G,Wang SX,Wang S,Roth BL,Huang N.Life beyond kinases:structure−based discovery of sorafenib as nanomolar antagonist of 5−HT receptors.J Med Chem2012;55(12):5749−5759.
19.Poissonnet G,Parmentier JG,Boutin JA,Goldstein S.The emergence of selective 5−HT 2B antagonists structures,activities and potential therapeutic applications.Mini Rev Med Chem 2004;4(3):325−330.
Claims (14)
- 片頭痛、過敏性腸症候群(IBS)、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、線維症、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸(GI)管疾患から選択される望ましくない5−HT2B受容体シグナル伝達を特徴とする疾患を有する人を処置するための医薬組成物であって、式I:
R1およびR2は、独立してHまたはメチルであり;
R3およびR4は、独立してC1−C4アルキルであるか、またはR3およびR4は、結合してC3−C8シクロアルキルを形成し;ならびに
R5−R9は、独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、または置換されていてもよいC1−C4アルキル、C1−C4アルキルオキシ、カルボニル、カルボキシルもしくはアミンである]
の5−HT2Bアンタゴニストまたはその塩を含む医薬組成物。 - 式中:
R1およびR2は、独立してHまたはメチルであり;
R3およびR4は、独立してC1−C3アルキルであるか、またはR3およびR4は、結合してC4−C7シクロアルキルを形成し;
R5およびR9は、独立してH、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり;ならびに
R6−R8は、独立してH、ハロゲン、メチル、−OR10、COR10、COOR10またはCONR10R10であり、ここで各々のR10は、独立してHまたはC1−C4アルキルである、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 式中:
R1およびR2は、独立してHまたはメチルであり;
R3およびR4はメチルであるか、またはR3およびR4はシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し;
R5は、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり;
R6は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、メチル、メトキシル、または−OR10、COR10、COOR10もしくはCONR10R10であり、ここで各々のR10は、独立してHまたはC1−C4アルキルであり;
R7は、H、ハロゲン、メチル、−OR10またはCOOR10であり、ここで各々のR10は、独立してHまたはC1−C3アルキルであり;ならびに
R8は、H、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり;
R9は、Hまたはメチルである、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記疾患が、片頭痛、過敏性腸症候群(IBS)、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、線維症、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸(GI)管疾患である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 片頭痛、過敏性腸症候群(IBS)、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、線維症、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸(GI)管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式I:
R1およびR2はHまたはMeであり;
R3およびR4はシクロヘキシルを形成し;
R5はHであり;
R6は、ハロゲン、COR10、COOR10またはCONR10R10であり、ここで各々のR10は、独立してHまたはC1−C4アルキルであり;
R7はHまたはメチルであり;
R8はHまたはハロゲンであり;
R9はHである]
の5−HT2Bアンタゴニストまたはその塩である化合物
(ただし、式Iにおいて、
R1及びR2がH、R6がCOOR10、R10がエチル、R7がH、R8がHである場合、
R1及びR2がH、R6がCl、R7がH、R8がClである場合、又は
R1及びR2がH、R6がF、R7がH、R8がHである場合
の化合物を除く。)。 - 式中:
(3−e1)R1=H、R2=H、R6はClであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−e2)R1=H、R2=H、R6はBrであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−f)R1=H、R2=H、R6はIであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−j)R1=H、R2=H、R6はCONHEtであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−k)R1=H、R2=H、R6はCOOPrであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−v)R1=H、R2=H、R6はCOOEtであり、R7=Me、R8=Hであり;
(3−w)R1=H、R2=H、R6はCOOEtであり、R7=Me、R8=Brであり;
(3−x)R1=Me、R2=H、R6はCOOEtであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−y)R1=Me、R2=Me、R6はCOOEtであり、R7=H、R8=Hであり;
(3−z)R1=H、R2=H、R6はCOPrであり、R7=H、R8=Hである、
請求項8に記載の化合物。 - 単位投与量で、請求項8に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物であって、前記塩が医薬的に許容される塩である、医薬組成物。
- 単位投与量で、請求項8に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤、ならびに片頭痛、過敏性腸症候群(IBS)、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸(GI)管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を含有する医薬組成物。
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