JP2023503682A - ベンゼン環含有化合物及びその応用 - Google Patents

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Abstract

式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物を提供し、当該化合物は、高いP2X4拮抗活性及び良好な選択性を有し、毒性が低くて代謝安定性が良い。【化１】JPEG2023503682000430.jpg39169

Description

発明の詳細な説明
本願は、出願日が2019年11月29日の中国特許出願201911203127.2の優先権を主張する。上記中国特許出願の全文は、本願に援用されている。
〔技術分野〕
本発明は、ベンゼン環含有化合物及びその応用に関する。
〔背景技術〕
ATP受容体は、分子構造、伝達メカニズム、薬理学的特性に基づき、P2Y-とP2X-プリン受容体という2つの主要なファミリーに分類される。P2X-プリン受容体はATP依存性カチオンチャネルのファミリーであり、P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5及びP2X7の6つのホモマー受容体、及びP2X2/3、P2X4/6、P2X1/5の3つのヘテロマー受容体を含む種々のサブタイプがクローン化されている。P2X4受容体は、現在、P2Xファミリーのうち結晶構造が解明された唯一のサブタイプであり、その分解能が2.8 Åと高く、且つ研究によると、P2X4は、Ca2+に対して最も透過性の高いP2Xサブタイプであることが見出された。
咳は呼吸系疾患の主な症状であり、呼吸器科の外来では、患者の70%～80%に咳の症状が出ている。COPD、IPFなどの罹患率の増加に伴い、咳はほとんどの呼吸系疾患の主な症状として、治療需要も増加している。体の防御神経反射として、咳は気道分泌物や有害な要因の除去に役立つが、頻繁で激しい咳は患者の仕事、生活や社会活動に深刻な影響を与えることがある。
現在、P2X4標的に関する研究中の医薬の適応症には、神経性疼痛又は炎症が多いが、咳の適応症に関する医薬の研究中の情報がない。また、P2X4阻害経路を介して慢性咳を含む多くの病状を治療する薬は、まだ市販されていない。従って、P2X4の活性を阻害可能な新しい化合物の開発は、疾患の治療にとって積極的な意味を持っている。
〔発明の概要〕
本発明が解決しようとする技術問題は、従来のP2X4拮抗薬の構造が単一であることにあり、そのために、本発明は、ベンゼン環含有化合物及びその応用を提供する。当該化合物は、高いP2X4拮抗活性及び良好な選択性を有し、毒性が低くて代謝安定性が良い。
本発明は、式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物を提供する：
Figure 2023503682000002
そのうち、
Figure 2023503682000003
は、単結合又は二重結合であり、
Figure 2023503682000004
は、ベンゼン環、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルキル環」、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルケニル環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
Figure 2023503682000005
は、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
R1は、
Figure 2023503682000006
であり、
R1-1は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、-NHR1-1-4、-N（R1-1-5）（R1-1-6）、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR1-1-1で置換されたC1～C6のアルキル基、1つ又は複数のR1-1-2で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR1-1-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5及びR1-1-6は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、
Figure 2023503682000007
であり、
nは0、1、2又は3であり、
R3-1は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR3-2-2で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
R3-2-1、R3-2-2及びR3-2-3は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
mは0、1又は2であり、
R2は、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-5で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-7で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1、R2-1-6、R2-1-7及びR2-1-8は、独立的にオキソ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4及びR2-5は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、-N（R2-4-1）（R2-4-2）又はC1～C6のアルコキシ基であり、R2-4-1及びR2-4-2は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-7は、独立的にハロゲンであり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物において、ある基は、以下のような定義を有するが、言及されていない基の定義は、以上の何れか1つの態様に記載の通りである（本段落の内容は、以下、単に「ある態様において」と称する）：
Figure 2023503682000008
は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」である。
ある態様において：
Figure 2023503682000009
は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」である。
ある態様において：
Figure 2023503682000010
は、
Figure 2023503682000011
である。
ある態様において：R1は、
Figure 2023503682000012
であり、
R1-1は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
R1は、
Figure 2023503682000013
である。
ある態様において：R3は、
Figure 2023503682000014
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲン、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
R3-2-1及びR3-2-3は、独立的にハロゲン又はヒドロキシル基である。
ある態様において：
R3は、
Figure 2023503682000015
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲンである。
ある態様において：
mは0又は1である。
ある態様において：
R2は、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4は、独立的にハロゲンであり、
R2-7は、独立的にハロゲンであり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1は、独立的にアミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基又は-OR2-1-1-1であり、R2-1-1-1は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
Figure 2023503682000016
は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
Figure 2023503682000017
は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
R1は、
Figure 2023503682000018
であり、
R1-1は、C1～C6のアルキル基であり、
R3は、
Figure 2023503682000019
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲン、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
R3-2-1及びR3-2-3は、独立的にハロゲン又はヒドロキシル基であり、
mは0、1又は2であり、
R2は、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4は、独立的にハロゲンであり、
R2-7は、独立的にハロゲンであり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
Figure 2023503682000020
であり、
R1は、
Figure 2023503682000021
であり、
R3は、
Figure 2023503682000022
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲンであり、
mは0又は1であり、
R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1は、独立的にアミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基又は-OR2-1-1-1であり、R2-1-1-1は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：Z4は、炭素である。
ある態様において：Z5は、炭素である。
ある態様において：
Figure 2023503682000023
が「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5員ヘテロアリール環」であり、また、例えばピロール環、ピラゾール環又はイミダゾール環である。
ある態様において：
Figure 2023503682000024
が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、また、例えば2,5-ジヒドロピロール環である。
ある態様において：
Figure 2023503682000025
は、例えば
Figure 2023503682000026
である。
ある態様において：
前記R1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基である。
ある態様において：
前記nが1又は2である場合、前記R3-1は、独立的に
Figure 2023503682000027
のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、独立的に
Figure 2023503682000028
のオルト位に位置してもよい。
ある態様において：
前記R3-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば塩素である。
ある態様において：
前記R3-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基である。
ある態様において：
前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基は、例えばC1～C4のアルコキシ基であり、また、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基である。
ある態様において：
前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基は、例えばC1～C4のアルコキシ基であり、また、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基である。
ある態様において：
前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基は、例えば
Figure 2023503682000029
である。
ある態様において：
前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記1つのR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基は、例えば
Figure 2023503682000030
である。
ある態様において：
前記R3-2-3がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば塩素である。
ある態様において：
前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、また、例えばピリジニル基である。
ある態様において：
前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記1つのR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、例えば
Figure 2023503682000031
である。
ある態様において：
Figure 2023503682000032
は、
Figure 2023503682000033
であってよい。
ある態様において：
前記R2がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば塩素である。
ある態様において：
前記R2がC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、例えばC1～C6のアルキル基であり、また、例えばC1～C5のアルキル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基又は
Figure 2023503682000034
である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、例えばC1～C6のアルキル基であり、また、例えばC1～C4のアルキル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基又はイソブチル基である。
ある態様において：
前記R2-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ある態様において：
前記R2-1が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員又は6員ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えばテトラヒドロフラニル基、モルホリニル基又はテトラヒドロピラニル基であり、更に、例えばテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、モルホリン-1-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルである。
ある態様において：
前記R2-1が1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、また、例えばピリジニル基であり、更に、例えばピリジン-3-イル又はピリジン-4-イルである。
ある態様において：
前記R2-1-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-6は、独立的に6員ヘテロアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-6は、独立的に5員ヘテロアリール基のオルト位又はメタ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素又は塩素である。
ある態様において：
前記R2-1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基は、例えばトリフルオロメチル基である。
ある態様において：
前記R2-1-6がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基である。
ある態様において：
前記R2-1-2がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-3及びR2-1-4がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-3及びR2-1-4がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-5がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-5がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-3がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2がC2～C6のアルケニル基である場合、前記C2～C6のアルケニル基は、例えばC2～C4のアルケニル基であり、また、例えばビニル基又はプロペニル基である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基である場合、前記C2～C6のアルケニル基は、例えばC2～C4のアルケニル基であり、また、例えばビニル基又はプロペニル基である。
ある態様において：
前記R2-7がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2が「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」は、例えばオキセタニル基であり、また、例えばオキセタン-3-イルである。
ある態様において：
前記R2-6がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えばオキセタニル基であり、更に、例えばオキセタン-3-イルである。
ある態様において：
前記R2-4は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
R2-4がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素又は塩素である。
ある態様において：
前記R2-2がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-2-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
R2-2-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素である。
ある態様において：
Figure 2023503682000035
そのうち、
Figure 2023503682000036
は、単結合又は二重結合であり、
Figure 2023503682000037
は、ベンゼン環、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルキル環」、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルケニル環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
Figure 2023503682000038
は、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
R1は、
Figure 2023503682000039
であり、
R1-1は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、-NHR1-1-4、-N（R1-1-5）（R1-1-6）、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR1-1-1で置換されたC1～C6のアルキル基、1つ又は複数のR1-1-2で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR1-1-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5及びR1-1-6は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、
Figure 2023503682000040
であり、
nは0、1、2又は3であり、
R3-1は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR3-2-2で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
R3-2-1、R3-2-2及びR3-2-3は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
mは0又は1であり、
R2は、オキソ基、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-5で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-7で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1、R2-1-6、R2-1-7及びR2-1-8は、独立的にオキソ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4及びR2-5は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、-N（R2-4-1）（R2-4-2）又はC1～C6のアルコキシ基であり、R2-4-1及びR2-4-2は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物において、ある基は、以下のような定義を有するが、言及されていない基の定義は、以上の何れか1つの態様に記載の通りである（本段落の内容は、以下、単に「ある態様において」と称する）：
Figure 2023503682000041
は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」である。
ある態様において：
Figure 2023503682000042
は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」である。
ある態様において：
式Iで示される化合物は、
Figure 2023503682000043
である。
ある態様において：
R1は、
Figure 2023503682000044
である。
ある態様において：
R3は、
Figure 2023503682000045
であり、nは1であり、R3-1は、ハロゲンである。
ある態様において：
R2は、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2である。
ある態様において：
R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基である。
ある態様において：
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基である。
ある態様において：
R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1は、ハロゲンであり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
R2-3は、独立的にC1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
R2-4は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
Figure 2023503682000046
は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
Figure 2023503682000047
は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」であり、
R1は、
Figure 2023503682000048
であり、
R3は、
Figure 2023503682000049
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲンであり、
mは0又は1であり、
R2は、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4は、独立的にハロゲンであり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
Figure 2023503682000050
であり、
R1は、
Figure 2023503682000051
であり、
R3は、
Figure 2023503682000052
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲンであり、
mは0又は1であり、
R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1は、ハロゲンであり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
Figure 2023503682000053
が「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5員ヘテロアリール環」であり、また、例えばピロール環、ピラゾール環又はイミダゾール環である。
ある態様において：
Figure 2023503682000054
は、例えば
Figure 2023503682000055
である。
ある態様において：
前記R3-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば塩素である。
ある態様において：
前記nが1又は2である場合、前記R3-1は、独立的に
Figure 2023503682000056
のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
Figure 2023503682000057
は、
Figure 2023503682000058
である。
ある態様において：
前記R2がC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、例えばC1～C6のアルキル基であり、また、例えばC1～C5のアルキル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基又は
Figure 2023503682000059
である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、例えばC1～C6のアルキル基であり、また、例えばC1～C4のアルキル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基又はイソブチル基である。
ある態様において：
前記R2-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ある態様において：
前記R2-1が独立的に1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、また、例えばピリジニル基であり、更に、例えばピリジン-4-イルである。
ある態様において：
前記R2-1-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-6は、独立的に6員ヘテロアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-6は、独立的に5員ヘテロアリール基のオルト位又はメタ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1-6が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基である。
ある態様において：
前記R2-1-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-2が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-5が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-5が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-4は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
R2-4が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素又は塩素である。
ある態様において：
前記R2-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-2-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
R2-2-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素である。
ある態様において、前記式Iで示されるベンゼン環含有化合物は、下記の何れか1つの化合物である：
Figure 2023503682000060
Figure 2023503682000061
Figure 2023503682000062
Figure 2023503682000063
Figure 2023503682000064
Figure 2023503682000065
Figure 2023503682000066
Figure 2023503682000067
Figure 2023503682000068
Figure 2023503682000069
Figure 2023503682000070
Figure 2023503682000071
Figure 2023503682000072
Figure 2023503682000073
Figure 2023503682000074
Figure 2023503682000075
Figure 2023503682000076
Figure 2023503682000077
本発明に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物は、化学分野で公知の類似する方法を参照して合成されてもよく、本発明に記載の方法を参照して合成されてもよい。
本発明は、物質A及び少なくとも1つの薬用補助材料を含む医薬組成物を更に提供し、
前記物質Aは、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物である。
前記医薬組成物において、前記物質Aの用量は、治療有効量であってよい。
本発明は、P2X4受容体拮抗薬又は医薬の調製における物質Aの応用を更に提供し、
前記物質Aは、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物である。
ある態様において、前記P2X4受容体拮抗薬は、インビトロで使用される。
ある態様において、前記医薬は、動物（例えば、人類）の尿路疾患、呼吸系疾患、痛み、自己免疫疾患、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧症、尿失禁、膀胱炎、関節炎、子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、又は、全身性障害の治療又は予防に用いられる。前記尿路疾患は、例えば尿失禁、過活動膀胱、排尿障害又は膀胱炎である。前記呼吸系疾患は、例えば特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣又は咳（例えば、慢性咳）を含む呼吸障害である。前記痛みは、例えば炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛、群発頭痛又は慢性疼痛である。
ある態様において、前記医薬は、動物（例えば、人類）の少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患の予防又は治療に用いることができる。
前記少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患は、例えば尿路疾患、呼吸系疾患、痛み、自己免疫疾患、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧症、尿失禁、膀胱炎、関節炎、子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、又は、全身性障害である。前記尿路疾患は、例えば尿失禁、過活動膀胱、排尿障害又は膀胱炎である。前記呼吸系疾患は、例えば特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣又は咳（例えば、慢性咳）を含む呼吸障害である。前記痛みは、例えば炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛、群発頭痛又は慢性疼痛である。
本発明は、式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物を提供する：
Figure 2023503682000078
そのうち、
Figure 2023503682000079
は、単結合又は二重結合であり、
Figure 2023503682000080
は、ベンゼン環、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルキル環」、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルケニル環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
Figure 2023503682000081
は、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
R1は、
Figure 2023503682000082
であり、
R1-1は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、-NHR1-1-4、-N（R1-1-5）（R1-1-6）、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR1-1-1で置換されたC1～C6のアルキル基、1つ又は複数のR1-1-2で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR1-1-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5及びR1-1-6は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、
Figure 2023503682000083
であり、
nは0、1、2又は3であり、
R3-1は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR3-2-2で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
R3-2-1、R3-2-2及びR3-2-3は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
mは0、1又は2であり、
R2は、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-5で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-7で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1、R2-1-6、R2-1-7及びR2-1-8は、独立的にオキソ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及び R2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4及びR2-5は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、-N（R2-4-1）（R2-4-2）又はC1～C6のアルコキシ基であり、R2-4-1及びR2-4-2は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-7は、独立的にハロゲンであり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物において、ある基は、以下のような定義を有するが、言及されていない基の定義は、以上の何れか1つの態様に記載の通りである（本段落の内容は、以下、単に「ある態様において」と称する）：
Figure 2023503682000084
は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」である。
ある態様において：
Figure 2023503682000085
は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」である。
ある態様において：
Figure 2023503682000086
は、
Figure 2023503682000087
である。
ある態様において：
R1は、
Figure 2023503682000088
であり、
R1-1は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
R1は、
Figure 2023503682000089
である。
ある態様において：
R3は、
Figure 2023503682000090
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲン、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
R3-2-1及びR3-2-3は、独立的にハロゲン又はヒドロキシル基である。
ある態様において：
R3は、
Figure 2023503682000091
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲンである。
ある態様において：
mは0又は1である。
ある態様において：
R2は、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1、R2-1-6及びR2-1-8は、独立的にヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4は、独立的にハロゲンであり、
R2-7は、独立的にハロゲンであり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にアミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基又は-OR2-1-1-1であり、R2-1-1-1は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
Figure 2023503682000092
は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
Figure 2023503682000093
は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
R1は、
Figure 2023503682000094
であり、
R1-1は、C1～C6のアルキル基であり、
R3は、
Figure 2023503682000095
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲン、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
R3-2-1及びR3-2-3は、独立的にハロゲン又はヒドロキシル基であり、
mは0、1又は2であり、
R2は、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1、R2-1-6及びR2-1-8は、独立的にヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4は、独立的にハロゲンであり、
R2-7は、独立的にハロゲンであり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
Figure 2023503682000096
であり、
R1は、
Figure 2023503682000097
であり、
R3は、
Figure 2023503682000098
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲンであり、
mは0又は1であり、
R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にアミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基又は-OR2-1-1-1であり、R2-1-1-1は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：Z4は、炭素である。
ある態様において：Z5は、炭素である。
ある態様において：
Figure 2023503682000099
が「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5員ヘテロアリール環」であり、また、例えばピロール環、ピラゾール環又はイミダゾール環である。
ある態様において：
Figure 2023503682000100
が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、また、例えば2,5-ジヒドロピロール環である。
ある態様において：
Figure 2023503682000101
は、例えば
Figure 2023503682000102
である。
ある態様において：
前記R1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基である。
ある態様において：
前記nが1又は2である場合、前記R3-1は、独立的に
Figure 2023503682000103
のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、独立的に
Figure 2023503682000104
のオルト位に位置してもよい。
ある態様において：
前記R3-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば塩素である。
ある態様において：
前記R3-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基である。
ある態様において：
前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基は、例えばC1～C4のアルコキシ基であり、また、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基である。
ある態様において：
前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基は、例えばC1～C4のアルコキシ基であり、また、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基である。
ある態様において：
前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基は、例えば
Figure 2023503682000105
である。
ある態様において：
前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記1つのR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基は、例えば
Figure 2023503682000106
である。
ある態様において：
前記R3-2-3がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば塩素である。
ある態様において：
前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、また、例えばピリジニル基である。
ある態様において：
前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記1つのR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、例えば
Figure 2023503682000107
である。
ある態様において：
Figure 2023503682000108
は、
Figure 2023503682000109
であってよい。
ある態様において：
前記R2がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば塩素である。
ある態様において：
前記R2がC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、例えばC1～C6のアルキル基であり、また、例えばC1～C5のアルキル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基又は
Figure 2023503682000110
である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、例えばC1～C6のアルキル基であり、また、例えばC1～C4のアルキル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基又はイソブチル基である。
ある態様において：
前記R2-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ある態様において：
前記R2-1が1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ある態様において：
前記R2-1が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員又は6員ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えばテトラヒドロフラニル基、モルホリニル基又はテトラヒドロピラニル基であり、更に、例えばテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、モルホリン-1-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルである。
ある態様において：
前記R2-1が1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、また、例えばピリジニル基であり、更に、例えばピリジン-3-イル又はピリジン-4-イルである。
ある態様において：
前記R2-1-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-6は、独立的に6員ヘテロアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-6は、独立的に5員ヘテロアリール基のオルト位又はメタ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素又は塩素である。
ある態様において：
前記R2-1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基は、例えばトリフルオロメチル基である。
ある態様において：
前記R2-1-6がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基である。
ある態様において：
前記R2-1-2がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-3及びR2-1-4がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-3及びR2-1-4がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-5がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-5がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-3がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2がC2～C6のアルケニル基である場合、前記C2～C6のアルケニル基は、例えばC2～C4のアルケニル基であり、また、例えばビニル基又はプロペニル基である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基である場合、前記C2～C6のアルケニル基は、例えばC2～C4のアルケニル基であり、また、例えばビニル基又はプロペニル基である。
ある態様において：
前記R2-7がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2が「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」は、例えばオキセタニル基であり、また、例えばオキセタン-3-イルである。
ある態様において：
前記R2-6がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」であり、また、例えばオキセタニル基であり、更に、例えばオキセタン-3-イルである。
ある態様において：
前記R2-4は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
R2-4がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素又は塩素である。
ある態様において：
前記R2-2がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-2-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
R2-2-1がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素である。
ある態様において：
Figure 2023503682000111
そのうち、
Figure 2023503682000112
は、単結合又は二重結合であり、
Figure 2023503682000113
は、ベンゼン環、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルキル環」、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルケニル環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
Figure 2023503682000114
は、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
R1は、
Figure 2023503682000115
であり、
R1-1は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、-NHR1-1-4、-N（R1-1-5）（R1-1-6）、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR1-1-1で置換されたC1～C6のアルキル基、1つ又は複数のR1-1-2で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR1-1-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5及びR1-1-6は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
R3は、
Figure 2023503682000116
であり、
nは0、1、2又は3であり、
R3-1は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR3-2-2で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
R3-2-1、R3-2-2及びR3-2-3は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
mは0又は1であり、
R2は、オキソ基、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-5で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-7で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1、R2-1-6、R2-1-7及びR2-1-8は、独立的にオキソ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4及びR2-5は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、-N（R2-4-1）（R2-4-2）又はC1～C6のアルコキシ基であり、R2-4-1及びR2-4-2は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物において、ある基は、以下のような定義を有するが、言及されていない基の定義は、以上の何れか1つの態様に記載の通りである（本段落の内容は、以下、単に「ある態様において」と称する）：
Figure 2023503682000117
は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」である。
ある態様において：
Figure 2023503682000118
は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」である。
ある態様において：
式Iで示される化合物は、
Figure 2023503682000119
である。
ある態様において：
R1は、
Figure 2023503682000120
である。
ある態様において：
R3は、
Figure 2023503682000121
であり、nは1であり、R3-1は、ハロゲンである。
ある態様において：
R2は、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2である。
ある態様において：
R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基である。
ある態様において：
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基である。
ある態様において：
R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1は、ハロゲンであり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
R2-3は、独立的にC1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
R2-4は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
Figure 2023503682000122
は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
Figure 2023503682000123
は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」であり、
R1は、
Figure 2023503682000124
であり、
R3は、
Figure 2023503682000125
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲンであり、
mは0又は1であり、
R2は、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
R2-4は、独立的にハロゲンであり、
R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである。
ある態様において：
Figure 2023503682000126
であり、
R1は、
Figure 2023503682000127
であり、
R3は、
Figure 2023503682000128
であり、
nは1であり、
R3-1は、ハロゲンであり、
mは0又は1であり、
R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1は、ハロゲンであり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である。
ある態様において：
Figure 2023503682000129
が「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」は、例えば「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5員ヘテロアリール環」であり、また、例えばピロール環、ピラゾール環又はイミダゾール環である。
ある態様において：
Figure 2023503682000130
は、例えば
Figure 2023503682000131
である。
ある態様において：
前記R3-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えば塩素である。
ある態様において：
前記nが1又は2である場合、前記R3-1は、独立的に
Figure 2023503682000132
のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
Figure 2023503682000133
は、
Figure 2023503682000134
である。
ある態様において：
前記R2がC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、例えばC1～C6のアルキル基であり、また、例えばC1～C5のアルキル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基又は
Figure 2023503682000135
である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、例えばC1～C6のアルキル基であり、また、例えばC1～C4のアルキル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基又はイソブチル基である。
ある態様において：
前記R2-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ある態様において：
前記R2-1が独立的に1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、例えば「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、また、例えばピリジニル基であり、更に、例えばピリジン-4-イルである。
ある態様において：
前記R2-1-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-6は、独立的に6員ヘテロアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-6は、独立的に5員ヘテロアリール基のオルト位又はメタ位に位置してよい。
ある態様において：
前記R2-1-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1-6が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また、例えばフッ素である。
ある態様において：
前記R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基である。
ある態様において：
前記R2-1-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-2が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-5が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-1-5が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2が1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-4は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
R2-4が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素又は塩素である。
ある態様において：
前記R2-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、例えばC1～C4のアルキル基であり、また、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、更に、例えばイソプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、また、例えばシクロプロピル基である。
ある態様において：
前記R2-2-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してよい。
ある態様において：
R2-2-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、更に、例えばフッ素である。
ある態様において、前記式Iで示されるベンゼン環含有化合物は、下記の何れか1つの化合物である：
Figure 2023503682000136
Figure 2023503682000137
Figure 2023503682000138
Figure 2023503682000139
Figure 2023503682000140
Figure 2023503682000141
Figure 2023503682000142
Figure 2023503682000143
Figure 2023503682000144
Figure 2023503682000145
Figure 2023503682000146
Figure 2023503682000147
Figure 2023503682000148
Figure 2023503682000149
Figure 2023503682000150
Figure 2023503682000151
Figure 2023503682000152
Figure 2023503682000153
本発明に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物は、化学分野で公知の類似する方法を参照して合成されてもよく、本発明に記載の方法を参照して合成されてもよい。
本発明は、物質A及び少なくとも1つの薬用補助材料を含む医薬組成物を更に提供し、
前記物質Aは、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である。
前記医薬組成物において、前記物質Aの用量は、治療有効量であってよい。
本発明は、P2X4受容体拮抗薬又は医薬の調製における物質Aの応用を更に提供し、
前記物質Aは、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である。
ある態様において、前記P2X4受容体拮抗薬は、インビトロで使用される。
ある態様において、前記医薬は、動物（例えば、人類）の尿路疾患、呼吸系疾患、痛み、自己免疫疾患、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧症、尿失禁、膀胱炎、関節炎、子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、又は、全身性障害の治療又は予防に用いられる。前記尿路疾患は、例えば尿失禁、過活動膀胱、排尿障害又は膀胱炎である。前記呼吸系疾患は、例えば特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣又は咳（例えば、慢性咳）を含む呼吸障害である。前記痛みは、例えば炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛、群発頭痛又は慢性疼痛である。
ある態様において、前記医薬は、動物（例えば、人類）の少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患の予防又は治療に用いることができる。
前記少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患は、例えば尿路疾患、呼吸系疾患、痛み、自己免疫疾患、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧症、尿失禁、膀胱炎、関節炎、子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、又は、全身性障害である。前記尿路疾患は、例えば尿失禁、過活動膀胱、排尿障害又は膀胱炎である。前記呼吸系疾患は、例えば特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣又は咳（例えば、慢性咳）を含む呼吸障害である。前記痛みは、例えば炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛、群発頭痛又は慢性疼痛である。
本発明は、疾患を治療又は予防する方法であって、患者（例えば、人類）に治療有効量の物質Aを投与することを含み、
前記疾患は、尿路疾患、呼吸系疾患、痛み、自己免疫疾患、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧症、尿失禁、膀胱炎、関節炎、子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、又は、全身性障害であり、
前記物質Aは、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である、疾患を治療又は予防する方法を更に提供する。
ある態様において、前記尿路疾患は、例えば尿失禁、過活動膀胱、排尿障害又は膀胱炎である。
ある態様において、前記呼吸系疾患は、例えば特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣又は咳（例えば、慢性咳）を含む呼吸障害である。
ある態様において、前記痛みは、例えば炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛、群発頭痛又は慢性疼痛である。
本発明は、少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患を治療又は予防する方法であって、患者（例えば、人類）に治療有効量の物質Aを投与することを含み、
前記物質Aは、上述した式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である、少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患を治療又は予防する方法を更に提供する。
ある態様において、前記疾患は、尿路疾患、呼吸系疾患、痛み、自己免疫疾患、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧症、尿失禁、膀胱炎、関節炎、子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、又は、全身性障害であってよい。
ある態様において、前記尿路疾患は、例えば尿失禁、過活動膀胱、排尿障害又は膀胱炎である。
ある態様において、前記呼吸系疾患は、例えば特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支痙攣又は咳（例えば、慢性咳）を含む呼吸障害である。
ある態様において、前記痛みは、例えば炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛、群発頭痛又は慢性疼痛である。
本発明に係る全ての特許及び公開出版物は、引用によりその全体が本発明に組み込まれている。
有機化学の一般原則は、『Organic Chemistry』、Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito：1999、及び『March's Advanced Organic Chemistry』、by Michael B.Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York：2007における説明を参照してよく、その内容の全ては、引用により本願に組み込まれている。
特に断らない限り、本発明で使用される用語は、以下のような定義を有するが、以下に言及されていない用語の定義は、当業者により一般的に理解されている通りである。
「複数」という用語は、2つ、3つ、4つ又は5つを指す。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物と、相対的無毒性の、薬学的に許容可能な酸又は塩基で調製された塩を指す。本発明に係る化合物に相対的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容可能な塩基をそれらの化合物の中性形式と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、ジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。本発明に係る化合物に相対的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容可能な酸をそれらの化合物の中性形式と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容可能な酸は、無機酸を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸などを含むが、これらに限定されない。前記薬学的に許容可能な酸は、有機酸を含み、前記有機酸は、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、ボレチン酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（即ち、4,4'-メチレン-ビス（3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸））、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アルギニン）などを含むが、これらに限定されない。本発明に係る化合物に相対的酸性の官能基及び相対的塩基性の官能基が含まれる場合、塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。具体的には、Berge et al., 『Pharmaceutical Salts』, Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19 （1977）、又は、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use （P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002）を参照してよい。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と化学量論的又は非化学量論的な溶媒を結合することで形成された物質を指す。溶媒和物における溶媒分子は、規則的又は不規則な配列で存在してよい。前記溶媒は、水、メタノール、エタノールなどを含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容可能な塩の溶媒和物」という用語における「薬学的に許容可能な塩」及び「溶媒和物」は、上述したように、本発明の化合物と、1、相対的無毒性の、薬学的に許容可能な酸又は塩基とで調製された、2、化学量論的又は非化学量論的な溶媒と結合することで形成された物質を指す。前記「薬学的に許容可能な塩の溶媒和物」は、本発明の化合物の塩酸塩一水和物を含むが、これに限定されない。
「立体異性体」という用語は、分子内の原子又は原子団同士の連結順序が同じであるが、空間的配列が異なることによる異性体、例えば、シス-トランス異性体、光学異性体又はアトロプ異性体などを指す。これらの立体異性体は、不斉合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、スピンクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない）によって分離・精製・集積されてもよく、他のキラル化合物と結合を形成する（化学的結合など）又は塩を形成する（物理的結合など）などの方法によってキラル分割を行って得られてもよい。
「互変異性体」という用語は、分子内のある原子が2つの位置で急速に移動することによって生じられた官能基異性体を指す。例えば、アセトンと1-プロペン-2-オールは、水素原子が酸素とα-炭素において急速に移動することで互いに変換することができる。
「同位体化合物」という用語は、化合物内の1つ又は複数の原子が所定の原子質量又は質量数を有する1つ又は複数の原子で置換されたものを指す。本発明の化合物に取り込める同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄及び塩素の同位体（例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S及び36Cl）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の同位体化合物は通常、本願に記載の方法により、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用して調製することができる。
「結晶形」という用語は、その中のイオン又は分子が一定の方式によって三次元空間で厳密に周期的に配列されるとともに、一定の距離ごとに周期的に繰り返して現れる規則を有することを指し、上記周期的な配列によって、複数種の結晶形、即ち、結晶多形現象があり得る。
「窒素酸化物」という用語は、化合物が幾つかのアミン官能基を含む場合、1つ以上の窒素原子を酸化してN-オキシドを形成可能であることを指す。N-オキシドの特別な例としては、第三級アミンのN-オキシド又は窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドである。例えば、過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で対応するアミンを処理して、N-オキシドを形成することができる（Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 第4版, Jerry March, pagesを参照）。特に、N-オキシドは、L.W.Deadyの方法によって調製することができ（Syn.Comm.1977, 7,509-514）、この方法では、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒において、アミン化合物をm-クロロ過安息香酸（MCPBA）と反応させる。
何れかの変数（例えば、R1-1-1）が化合物の定義に複数回出現した場合、当該変数の各位置で出現した定義は、他の位置で出現した場合の定義とは無関係であり、それらの意味は互いに独立しており、互いに影響しない。従って、ある基が1つ、2つ又は3つのR1-1-1基で置換され、つまり、当該基が多くとも3つのR1-1-1で置換される可能性がある場合、当該位置のR1-1-1の定義は、他の位置のR1-1-1の定義とは互いに独立している。なお、置換基及び/又は変数の組み合わせは、その組み合わせによって安定的な化合物が生成される場合のみに許容される。
本願に記載される基の構造式に使用される
Figure 2023503682000154
は、対応する基がこの部位を介して化合物中の他の断片や基に連結することを指す。
本発明の各部分には、連結置換基が記載されている。当該構造に明らかに連結基が必要な場合、当該基について列挙されたマーカッシュ変数は連結基として理解すべきである。例えば、「ハロゲノ-C1～C6アルキル基」という基におけるC1～C6アルキル基は、C1～C6アルキレン基であると理解すべきである。
本発明に使用される何れの保護基、アミノ酸及び他の化合物の略語も、特に明記しない限り、それらの一般的に使用され、広く認められている略語に準じ、又は、IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomen clature（Biochem.1972，11：942-944を参照）を参照する。
「オキソ基」という用語は、メチレン基上の2つの水素が酸素で置換され、即ち、メチレン基がカルボニル基で置換されたことを指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アルキル基」という用語は、所定の炭素数を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基及びその類似するアルキル基を含む。
「アルコキシ基」という用語は、-O-RXという基を指し、そのうち、RXは、上記のように定義されたアルキル基である。
「シクロアルキル基」という用語は、一価の飽和環状アルキル基、好ましくは3～7個の環炭素原子、より好ましくは3～6個の炭素原子を有する一価の飽和環状アルキル基を指し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
「ヘテロシクロアルキル基」又は「ヘテロアルキル環」という用語は、ヘテロ原子を有する飽和単環式基、好ましくは独立的にN、O及びSから選ばれる1つ、2つ又は3つの環ヘテロ原子を有する3～7員飽和単環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロピロリル基、アゼチジニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、オキサゼパニル基などである。
「ヘテロシクロアルケニル基」又は「ヘテロアルケニル環」という用語は、ヘテロ原子を有する単環式基（当該単環式基が二重結合を有するが、芳香族性を有さない）、好ましくは独立的にN、O及びSから選ばれる1つ、2つ又は3つの環ヘテロ原子を含有する3～7員単環を指す。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフラニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロピロリル基、ジオキソリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロテトラゾリル基、テトラヒドロピリジニル基、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、ピラニル基、チオピラニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサジニル基、ジヒドロテトラゾリル基などである。
「ヘテロアリール基」又は「ヘテロアリール環」という用語は、ヘテロ原子を有する芳香族基、好ましくは独立的に窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1つ、2つ又は3つを含有する5～6員芳香族単環を指し、例えば、フラニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基などである。
「薬用補助材料」という用語は、薬物製造及び処方配合時に使用される賦形剤及び添加剤を指し、活性成分の外に、医薬製剤に含まれる全ての物質である。中華人民共和国薬典（2015年版）四部、又は、Handbook of Pharmaceutical Excipients（Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition）を参照してよい。
「治療」という用語は、治療的療法を指す。具体的な病状に関わる場合、治療は、（1）疾患又は病状の1つ又は複数の生物学的徴候を緩和し、（2）（a）病状をもたらす又は引き起こす生物学的カスケードの中の1つ又は複数の点、又は（b）病状の1つ又は複数の生物学的徴候に干渉し、（3）病状に関する1つ又は複数の症状、影響や副作用、又は病状若しくはその治療に関する1つ又は複数の症状、影響や副作用を改善し、或いは（4）病状又は病状の1つ又は複数の生物学的徴候の進行を遅らせることを指す。
「予防」という用語は、疾患又は障害を得たり、発生したりするリスクを低下させることを指す。
「治療有効量」という用語は、患者に投与される時に本願に記載の疾患又は病状を効果的に治療するために十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、病状及びその重症度、並びに治療すべき患者の年齢によって変化するが、当業者により必要に応じて調整することができる。
「患者」という用語は、本発明の実施例に従って当該化合物又は組成物が投与される、又は投与された任意の動物を指し、哺乳動物が好ましく、人類が最も好ましい。「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、カイウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されず、人類が最も好ましい。
本発明の化合物の生物学的活性は、従来既知の任意の方法で評価することができる。好適な検出方法は、この分野で周知のものである。例えば、好適な常軌の方法によって、本発明の化合物のP2X4阻害活性、薬物動態学的活性、及び/又は肝臓ミクロソームの安定性などを検出することができる。本発明による測定方法は、一例として示すものに過ぎず、本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、本発明による検出方法の少なくとも1つにおいて活性を有する。
この分野の常識から逸脱することなく、上記好ましい条件のそれぞれは、任意に組み合わせれば、本発明のそれぞれの好ましい例を得ることができる。
本発明に用いる試薬及び原料は、何れも市販されている。
本発明のプラス効果として、当該化合物は、高いP2X4拮抗活性及び良好な選択性を有し、毒性が低くて代謝安定性が良い。
〔発明を実施するための形態〕
以下、実施例により本発明を更に説明するが、それによって本発明を記載される実施例の範囲に限定するわけではない。下記実施例において、具体的な条件を明記していない実験方法は、常軌の方法や条件、又は製品の仕様書に従って選択される。
本発明において、下記の略語は、括弧内の意味を有する。
DPPA（ジフェニルリン酸アジド）、TEMPO（2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリドン）、LDA（リチウムジイソプロピルアミド）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、DMA（N,N-ジメチルアセトアミド）、DCM（ジクロロメタン）、DME（エチレングリコールジメチルエーテル）、PE（石油エーテル）、EA（酢酸エチル）、DIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）、THF（テトラヒドロフラン）、Ac（アセチル基）、MeOH（メタノール）、Boc（tert-ブトキシカルボニル基）、B2Pin2（ビス（ピナコラート）ジボロン）、rt（室温）、HATU（2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、reflux（還流）、eq（当量）、Rf（移動度）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）、h（時間）、min（分間）、mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）。
一晩とは8時間～15時間で、例えば12時間であり、室温とは10℃～30℃であり、溶媒比（例えば、PE/EA）とは体積比である。
以下に記載される実施例では、別途に明記しない限り、全ての温度は、セルシウス度とされている。別途に明記しない限り、試薬は、Aldrich Chemical Company、Arco Chemical Company及びAlfa Chemical Companyなどの仕入れ先から購入され、使用時に更に精製されることはなかった。一般的な試薬は、汕頭西隴化工場、広東光華化学試薬工場、広州化学試薬工場、天津好寓宇化学品有限公司、青島騰竜化学試薬有限公司や青島海洋化工場から購入されたものである。
無水テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、エチルエーテルは、金属ナトリウムで還流して乾燥することにより得られた。無水ジクロロメタンとクロロホルムは、水素化カルシウムで還流して乾燥することにより得られた。酢酸エチル、石油エーテル、n-ヘキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びN,N-ジメチルホルムアミドは、無水硫酸ナトリウムで事前に乾燥されてから使用された。
以下の反応は一般的に、窒素ガス又はアルゴンガスの陽圧下で、又は無水溶媒に一つの乾燥管を外嵌して（特に明記しない限り）行われ、反応フラスコが何れも適切なゴム栓で塞がれ、基質が注射器により注入された。ガラス器具は、いずれも乾燥されたものである。
クロマトグラフィーカラムとしては、シリカゲルカラムが使用された。シリカゲル（300～400メッシュ）は、青島海洋化工場から購入された。核磁気共鳴スペクトルデータは、BrukerAvance 400核磁気共鳴分光計又はBrukerAvanceIIIHD600核磁気共鳴分光計によって測定され、CDCl3、DMSO-d6、CD3OD又はAcetone-d6を溶媒として（ppm単位で報告）、TMS（0 ppm）又はクロロホルム（7.25 ppm）を参照標準とする。複数のピークが現れた場合、以下の略語を使用する：s（singlet，一重線）、d（doublet，二重線）、t（triplet，三重線）、m（multiplet，多重線）、br（broadened，幅広線）、dd（oublet of doublets，二重線の二重線）、dt（doublet of triplets，三重線の二重線）、ddd（doublet of doublet of doublets，二重線の二重線の二重線）、ddt（doublet of doublet of triplets，三重線の二重線の二重線）、dddd（doublet of doublet of doublet of doublets，二重線の二重線の二重線の二重線）。結合定数は、ヘルツ（Hz）で表される。
低分解能質量スペクトル（MS）データは、G1312AバイナリポンプとaG1316ATCC（カラム温度を30℃に維持）を備えたAgilent 6320シリーズLC-MS分光計により測定され、G1329A自動サンプラとG1315BDAD検出器が分析に適用され、ESI源がLC-MS分光計に適用された。
以上の分光計の両方にも、仕様が2.1×30 mm、5 μmであるAgilent Zorbax SB-C18カラムが配置されていた。注射体積は、試料の濃度により決定され、流速は0.6 mL/minであり、HPLCピークは、210 nm及び254 nmでのUV-Vis波長で記録されて読み取られた。
〔実施例1〕
Figure 2023503682000155
ステップ（1）：4-ブロモ-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸メチルの調製
Figure 2023503682000156
化合物1-1（20.0 g，78.4 mmol）をアセトニトリル（250 mL）に溶解した後、KF（18.3 g，314.9 mmol）、中間体1-2（ブロモフルオロメチルジエチルホスフェート，62.9 g，235.6 mmol）を加えた後、窒素ガスで保護し、60℃に昇温させて24 h反応させた。薄層クロマトグラフィーにより反応原料が完全に反応したことをモニターした後、反応液をろ過し、ろ過ケーキをEA（250 mL）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物のを混合サンプルを作り、カラムにかけることにより精製し、白色固体（6.0 g，収率25.3%）である中間体1-3を得た。LC-MS: [M+H]+ =304.9。
ステップ（2）：4-（ベンジルチオ）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸メチルの調製
Figure 2023503682000157
中間体1-3（19.0 g，62.3 mmol）、ジオキサン（380 mL）、Pd2（dba）3（5.7 g，6.2 mmol）、Xantphos（1.8 g，3.1 mmol）、中間体1-4（ベンジルメルカプタン，23.2 g，186.8 mmol）、DIEA（32.3 g，249.9 mmol）を反応フラスコに加え、窒素ガスで保護した後に還流するまで昇温させて一晩反応させた。薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、ろ過し、ろ過ケーキをEAで洗浄し、ろ液を回転乾燥させて混合サンプルを作り、カラムにかけることにより精製し、黄色固体（19.2 g，収率88.5%）である中間体1-5を得た。LC-MS: [M+H]+ = 349.0。
ステップ（3）：4-（クロロスルホニル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸メチルの調製
Figure 2023503682000158
中間体1-5（21.0 g，60.3 mmol）を氷酢酸（180 mL）と水（60 mL）の混合液に溶解し、NCS（32.2 g，241.1 mmol）を複数回分けて加えた後、室温で一晩反応させた。固体が析出し、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、ろ過し、固体を水（50 mL×2）で洗浄し、回転乾燥させて純粋な生成物を得て、ろ液をEAで2回抽出し、有機相を回転乾燥させて混合サンプルを作り、カラムにかけることにより精製して回転乾燥させた後にろ過ケーキと共に白色固体（19.0 g，収率97%）である中間体1-6を得た。LC-MS [M+H]+:324.9/326.9。
ステップ（4）：4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸メチルの調製
Figure 2023503682000159
中間体1-7（ビス-（4-メトキシベンジル）-アミン，18.1 g，70.2 mmol）をジクロロメタン（250 mL）に溶解し、TEA（17.8 g，175.6 mmol）を加え、室温で10 min撹拌した後に中間体1-6（19.0 g，58.5 mmol）を加えて室温で1 h反応させ、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液を濃縮して混合サンプルを作り、カラムにかけることにより精製し、黄色固体（18.0 g，収率57.1%）である中間体1-8を得た。LC-MS [M+H]+=546.2。
ステップ（5）：4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸の調製
Figure 2023503682000160
中間体1-8（17.5 g，32.1 mmol）をテトラヒドロフラン（300 mL）と水（75 mL）の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（6.8 g，160.1 mmol）を加えて室温で2 h反応させ、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液を回転乾燥させて水（100 mL）を加え、HCl（1 N）でpHを4～5に調整し、固体が析出し、ろ過し、ろ過ケーキを水で3回洗浄し、回転乾燥させて淡黄色固体（17.0 g，収率99%）である生成物の中間体1-9を得た。LC-MS [M+H]+=532.1。
ステップ（6）：（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-イル）カルバミン酸tert-ブチルの調製
Figure 2023503682000161
中間体1-9（16.6 g，31.2 mmol）をtert-ブタノール（320 mL）に溶解し、DPPA（12.9 g，46.9 mmol）を加え、N2を交換して保護し、室温で10 min撹拌し、トリエチルアミン（12.7 g，124.9 mmol）を加え、室温で0.5 h撹拌した後に90℃に昇温させ、3 h還流して反応させた。薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液に水を加えてEAで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥濃縮して混合サンプルを作り、カラムにかけることにより精製し、黄色固体（5.0 g，収率27%）である中間体1-10を得た。LC-MS [M+H]+=603.2。
ステップ（7）：6-アミノ-2-（ジフルオロメチル）-N,N-ビス（4-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-4-スルホンアミドの調製
Figure 2023503682000162
中間体1-10（5.0 g，8.3 mmol）をEA（40 mL）に溶解し、EA塩酸ガス（3.0 M，40 mL）を加えて室温で2 h反応させ、固体が析出し、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液を直接回転乾燥させ、固体を得て混合液（PE/EA=5/1）でパルプ化させ、ろ過して回転乾燥させ、淡黄色固体（4.2 g，収率99.0%）である中間体1-11を得た。LC-MS [M+H]+=503.1。
ステップ（8）：N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000163
中間体1-12（2-クロロフェニル酢酸，2.14 g，12.536 mmol）をDMF（50 mL）に溶解し、HATU（4.77 g，12.536 mmol）を加え、N2を交換した後に室温で30 min撹拌し、DIEA（4.3 g，33.430 mmol）及び中間体1-11（4.2 g，8.358 mmol）を加え、室温で2 h反応させ、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液に水を加え、EAで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥濃縮して混合サンプルを作り、カラムにかけることにより精製し、淡黄色固体（3.4 g，収率62%）である中間体1-13を得た。LC-MS [M+H]+=655.10。
ステップ（9）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000164
中間体1-13（3.4 g，5.198 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解し、TFA（60 mL）を加え、40℃で3 h反応させ、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液を回転乾燥させて混合サンプルを作り、カラムにかけることにより精製し、白色固体（1.7 g，収率79%）である化合物1を得た。LC-MS [M+H]+=415.0。
1H NMR (400 MHz，d-DMSO) ：δ10.70 (s, 21H), 10.70 (s, 21H), 8.96 (d, J = 0.9 Hz, 21H), 8.96 (d, J = 0.9 Hz, 21H), 8.36 (s, 18H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 25H), 8.33 (s, 5H), 8.19 (s, 11H), 8.19 (s, 10H), 8.04 (s, 6H), 8.04 (s, 5H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 21H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 20H), 7.66 (s, 40H), 7.66 (s, 41H), 7.46 (ddd, J = 7.4, 3.9, 1.9 Hz, 42H), 7.46 (ddd, J = 7.4, 3.9, 1.9 Hz, 40H), 7.39 - 7.27 (m, 43H), 7.36 - 7.29 (m, 42H), 3.91 (s, 40H), 3.91 (s, 41H), 3.33 (s, 26H), 2.50 (dt, J = 3.6, 1.8 Hz, 29H), 2.07 (s, 6H).
〔実施例2〕
Figure 2023503682000165
ステップ（1）：メチル-4-ブロモ-2（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）イルメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸の調製
Figure 2023503682000166
化合物1-1（20 g，78.41 mmol）を三つ口フラスコに加え、DMF（300 mL）を加え、氷水浴の条件下でNaH（4.08 g，純度60%，101.93 mmol）を複数回分けて加えた後、室温で30 min反応させ、氷水浴の条件下でSEMCl（16.99 g，101.93 mmol）を滴下した後、室温で一晩反応させた。翌日、TLCにより反応が完了したことを示した。反応液を500 mL（0.2 M）のクエン酸の氷水に注ぎ、EA（300 mL×3）で抽出し、飽和NaCl溶液（20 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮してカラムにかけて黄色油状物（37.5 g，純度70.7%，収率87.7%）である中間体2-1を得た。LC-MS [M+H]+:385.1。
ステップ（2）：メチル-4-（ベンジルチオ）-2（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）イルメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸の調製
Figure 2023503682000167
中間体2-1（4.8 g，12.46 mmol）、ベンジルメルカプタン（4.6 g，37.4 mmol）、DIEA（7.1 g，49.8 mmol）、Pd2（dba）3（1.1 g，1.25 mmol）、Xantphos（360 mg，0.6 mmol）を単口フラスコに加え、N2の保護下で、85℃で一晩反応させた。翌日、TLCにより完全に反応したことを示し、反応液を直接シリカゲルと混合してカラムにかけて淡黄色液体（5.6 g）である中間体2-2を得た。LC-MS: [M+H]+ =429.2。
ステップ（3）：メチル-4-クロロスルホニル-2（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）イルメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸の調製
Figure 2023503682000168
中間体2-2（5.6 g，13.1 mmol）を単口フラスコに加え、HOAc（50 mL）及びH2O（10 mL）を加え、溶解後にNCS（13.9 g，104.5 mmol）を複数回分けて加えた後、室温で一晩反応させ、翌日、TLCにより完全に反応したことを示し、反応液にH2O（150 mL）を加え、EAで抽出し、飽和NaCl溶液で水洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムにかけて黄色油状物（3.3 g）である中間体2-3を得た。LC-MS: [M+H]+ =405.1。
ステップ（4）：メチル-4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）イルメチル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸の調製
Figure 2023503682000169
NH（PMB）2（2.3 g，8.9 mmol）、Et3N（1.2 g，12.2 mmol）を順に三つ口フラスコに加え、DCM（40 mL）を加え、氷浴下で中間体2-3（3.3 g，8.2 mmol）を複数回分けて加えた後、室温で1 h反応させた。TLCにより完全に反応したことを示し、反応液にH2O（80 mL）を加え、DCM（30 mL×2）で抽出し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムにかけて黄色油状物（1.7 g）である中間体2-4を得た。LC-MS: [M+H]+ =626.2。
ステップ（5）：4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）イルメチル）-2H-インダゾール-6-ホルムアミドの調製
Figure 2023503682000170
中間体2-4（1.5 g，2.4 mmol）を密閉缶に加え、アンモニア水（4 mL）及びジオキサン（4 mL）を加え、密閉缶を確実に密閉して110℃の油浴に入れ、5 h反応させ、TLCにより完全に反応したことを示した。DCM（10 mL×2）で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムにかけて黄色油状物（0.5 g）である中間体2-5を得た。LC-MS: [M+H]+ =611.2。
ステップ（6）：6-アミノ-4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）-2（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）イルメチル）-2H-インダゾール-4-スルホンアミドの調製
Figure 2023503682000171
中間体2-5（300 mg，491.2 μmol）、DBU（149.5 mg，982.3 μmol）を単口フラスコに加え、THF（2 mL）及びH2O（0.7 mL）を加え、氷浴下でPhI（OAc）2（189.8 mg，589.4 μmol）を加えた後、氷浴下で5 min反応させた。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液をNa2SO3でクエンチし、水（5 mL）を加え、EA（10 mL×2）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムにかけて中間体2-6（232.0 mg）を得た。LC-MS: [M+H]+ =583.2。
ステップ（7）：N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）イルメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000172
中間体2-6（300 mg，514.7 μmol）、o-クロロフェニル酢酸（131.7 mg，772.2 μmol）、Et3N（156.3 mg，1.5 mmol）、HATU（293.6 mg、772.2 μmol）を単口フラスコに加え、DMF（2 mL）を加えた後、室温で一晩放置し、翌日、TLCにより完全に反応したことを示し、水（10 mL）を加え、EA（5 mL×2）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムにかけて茶色油状物（320.0 mg）である中間体2-7を得た。LC-MS: [M+H]+ =735.2。
ステップ（8）：2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000173
中間体2-7（60.0 mg，81.6 μmol）を単口フラスコに加え、TFA（2 mL）及びDCM（2 mL）を加え、室温で一晩反応させ、翌日、TLCにより完全に反応したことを示し、濃縮後に粗製品をprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（6.1 mg，純度96.9%）である化合物2を得た。LC-MS: [M+H]+=365.0。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSOmso) : δ 13.31 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 3.89 (s, 2H).
〔実施例3〕
Figure 2023503682000174
ステップ（1）：N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）の調製
Figure 2023503682000175
中間体2-7（1.7 g，2.3 mmol）、PPTS（2.9 g，11.6 mmol）及びNMP（15 mL）を口フラスコに加え、N2の保護下で、135℃で一晩放置し、TLCにより完全に反応したことをモニターし、水（100 mL）を加え、EA（30 mL×3）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムにかけて黄色油状物（3.0 g，粗製品）である中間体3-1を得た。LC-MS: [M+H]+ =605.1。
ステップ（2）：中間体3-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体3-3（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000176
中間体3-1（300.0 mg，0.5 mmol）、ヨードメタン（510.0 mg，1.5 mmol）、K2CO3（414.0 mg，1.5 mmol）をDMFに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（5 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、異なるクロマトグラフィー溶離液によってそれぞれ中間体3-2（220.0 mg，黄色油状）及び中間体3-3（30.0 mg，黄色油状）を得た。LC-MS: [M+H]+=619.0。
ステップ（3）：化合物3-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-メチル-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物3-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-メチル-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000177
中間体3-2（200 mg，0.3 mmol）をDCM（3 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、白色固体（6.1 mg，純度96.9%）である化合物3-Aを得た。LC-MS: [M+H]+ =379.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H)。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物3-Aにおける1番の水素は、2番の水素に相関していることが示された。
中間体3-3（30 mg，0.045 mmol）をDCM（1 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、白色固体（6.1 mg，純度96.5%）である化合物3-Bを得た。LC-MS: [M+H]+ =379.1。
〔実施例4〕
Figure 2023503682000178
ステップ（1）：中間体4-1（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルホンアミド-6-N-（2-クロロフェニルアセチル）-2-エチル）-インダゾール）及び中間体4-2（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルホンアミド-6-N-（2-クロロフェニルアセチル）-1-エチル）-インダゾール）の調製
Figure 2023503682000179
中間体3-1（180 mg，298.0 μmol）及びヨードエタン（186 mg，1.2 mmol）をDMF（3 mL）に溶解し、K2CO3を加えた後、室温で3 h撹拌した。反応が完了した後、上記反応液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、異なるクロマトグラフィー溶離液によってそれぞれ中間体4-1（30.0 mg，黄色油状）及び中間体4-2（60.0 mg，黄色油状）を得た。LC-MS: [M+H]+= 633.0。
ステップ（2）：化合物4-A（4-スルホンアミド-6-N-（2-クロロフェニルアセチル）-2-エチル）-インダゾール）及び化合物4-B（4-スルホンアミド-6-N-（2-クロロフェニルアセチル）-1-エチル）-インダゾール）の調製
Figure 2023503682000180
中間体4-1（30.0 mg，47.4 μmol）をDCM（0.5 mL）に溶解し、TFA（0.5 mL）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応液を室温で減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより精製し、白色固体粉末（5.0 mg）である化合物4-Aを得た。LC-MS: [M+H]+= 393.0。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 3.93 (s, 2H), 1.61 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
中間体4-2（60.0 mg，94.8 μmol）をTHF（1 mL）に溶解し、TFA（1 mL）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応液を室温で減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより精製し、白色固体粉末（4.6 mg）である化合物4-Bを得た。LC-MS: [M+H]+= 393.1。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物4-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物4-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例5〕
Figure 2023503682000181
ステップ（1）：中間体5-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルホンアミド）-2-プロピル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体5-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルホンアミド）-1-プロピル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000182
中間体3-1（300.0 mg，0.5 mmol）、ヨードプロパン（510.0 mg，1.5 mmol）、K2CO3（414.0 mg，1.5 mmol）をDMFに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（5 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮したら、黄色油状物（212.0 mg）である中間体5-1と中間体5-2の混合物を得た。LC-MS: [M+H]+=647.1。
ステップ（2）：化合物5-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-プロピル-4-スルホンアミド-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド） 化合物5-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-プロピル-4-スルホンアミド-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000183
中間体5-1と中間体5-2の混合物（200.0 mg，0.31 mmol）をDCM（3 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、化合物5-A（白色固体，13.0 mg）及び化合物5-B（白色固体，10.5 mg）を得た。LC-MS: [M +H]+ = 407.1。
化合物5-A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 0.87 (s, 3H).
化合物5-B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 4.8, 4.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.80 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物5-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物5-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例6〕
Figure 2023503682000184
ステップ（1）：中間体6-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体6-3（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000185
中間体3-1（210.0 mg，347.1 μmmol）をDMSO（10 mL）に溶解し、中間体6-1（118.0 g，694.1 μmmol）及びK2CO3（95.9 mg，694.1 μmmol）を加えた。室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLCにより原料が完全に反応したことを示した。水（30 mL）及び酢酸エチル（30 mL）を加えて希釈し、分液し、有機相を収集し、水相をEAで抽出し（30 mL×3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、異なるクロマトグラフィー溶離液によってそれぞれ中間体6-2（120.0 mg，黄色油状）及び中間体6-3（30.0 mg，黄色油状）を得た。LC-MS: [M+H]+=647.1
ステップ（2）：化合物6-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-イソプロピル-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物6-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-イソプロピル-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000186
中間体6-2（100.0 mg，154.5 μmmol）をDCM（3 mL）に溶解し、TFA（3 mL）を加え、室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLCにより原料が完全に反応したことを示し、反応を停止させた。溶媒を回転乾燥させて粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（35.0 mg，純度95.9%）である化合物6-Aを得た。LC-MS: [M+H]+=407.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
中間体6-3（30.0 mg，46.5 μmmol）をDCM（1 mL）に溶解し、TFA（1 mL）を加え、室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLCにより原料が完全に反応したことを示し、反応を停止させた。溶媒を回転乾燥させて粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（5.0 mg，純度95.9%）である化合物6-Bを得た。LC-MS: [M+H]+=407.1。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物6-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物6-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例7〕
Figure 2023503682000187
ステップ（1）：中間体7-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-イソブチル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体7-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000188
中間体3-1（600 mg，1.0 mmol）、1-ヨード-2-メチルプロパン（913.9 mg，5.0 mmol）、炭酸カリウム（274.6 mg，2.0 mmol）を順にDMF（5 mL）に加え、室温で一晩（14 h）撹拌し、LC-MSにより反応が完了したことを示した。反応液に水（25 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した（100 mL×3）。得られた油相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、洗浄された油相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラムにより精製し、中間体7-1（白色固体，80.0 mg，純度81.2%）及び中間体7-2（白色固体，1.3 g，純度86.9%）を得た。LC-MS: [M +H]+ = 661.2。
ステップ（2）：化合物7-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-イソブチル-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物7-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-イソブチル-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000189
中間体7-1（80.0 mg，0.1 mmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解してから、反応液にTFA（1 mL）を加え、室温で一晩（14 h）撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液を回転乾燥して赤味がかった固体（54.0 mg）を得て、分取クロマトグラフィーにかけて白色固体（14.5 mg，純度99.6%）である化合物7-Aを得た。LC-MS: [M+H+2]+=421.1。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.19 (dp, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
中間体7-2（64.0 mg，0.097 mmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解してから、反応液にTFA（1 mL）を加え、室温で一晩（14 h）撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液を回転乾燥して赤味がかった固体（44.0 mg，純度75.0%）を得て、分取クロマトグラフィーにかけて白色固体（6.3 mg，純度98.7%）である化合物7-Bを得た。LC-MS: [M+H+2]+=421.1。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.29 (td, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物7-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物7-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例8〕
Figure 2023503682000190
ステップ（1）：中間体8-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-イソペンチル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体8-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-イソペンチル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000191
中間体3-1（600 mg，1.0 mmol）、1-ヨード-3-メチルブタン（983.7 mg，5.0 mmol）、炭酸カリウム（274.6 mg，2.0 mmol）を順にDMF（5 mL）に加え、室温で一晩（14 h）撹拌し、LCMSにより反応が完了したことを示した。反応液に水（25 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した（100 mL×3）。得られた油相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、洗浄された油相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラムにより精製し、白色固体である中間体8-1（29.0 mg，純度96.1%）及び中間体8-2（47.0 mg，純度81.4%）を得た。LC-MS: [M +H]+ = 675.2。
ステップ（2）：化合物8-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-イソペンチル-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物8-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-イソペンチル-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000192
中間体8-1（29.0 mg，43.0 μmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解してから、反応液にTFA（1 mL）を加え、室温で一晩（14 h）撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液を回転乾燥して赤味がかった固体（24.0 mg）を得て、分取クロマトグラフィーにかけて白色固体（5.1 mg，純度99.4%）である化合物8-Aを得た。LC-MS: [M+H+2]+=435.1。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.67 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
中間体8-2（47.0 mg，70.0 μmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解してから、反応液にTFA（1 mL）を加え、室温で一晩（14 h）撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液を回転乾燥して赤味がかった固体（35.0 mg）を得て、分取クロマトグラフィーにかけて白色固体（7.2 mg，純度99.4%）である化合物8-Bを得た。LC-MS: [M+H+2]+=435.10。1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.81 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物8-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物8-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例9〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（tert-ブチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000193
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 421.1。
〔実施例10〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（3-メチルブタン-2-イル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000194
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 435.1。
〔実施例10-1〕
化合物10、化合物番号10A
Figure 2023503682000195
ステップ（1）：3-メチルブタン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2023503682000196
中間体10-1（3-メチルブタン-2-オール）（1.0 g，11.34 mmol）をDCM（15 mL）に溶解し、DMAP（138.6 mg，1.13 mmol）及びpyridine（1.79 g，22.69 mmol）を加えた。反応系を0℃に降温させ、TsCl（2.81 g，14.75 mmol）を加え、室温に昇温させ、一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：5）により原料が完全に反応したことを示した。50 mLの水及び50 mLのジクロロメタンを加えて希釈し、分液し、有機相を収集し、溶媒を回転乾燥させ、黄色油状物（920 mg）である中間体10-2を得た。LC-MS: [M+H]+=243。
ステップ（2）：N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（3-メチルブタン-2-イル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（3-メチルブタン-2-イル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000197
中間体3-1（700.0 mg，1.16 mmol）をDMF（15 mL）に溶解し、中間体10-2（420.5 mg，1.74 mmol）及びCs2CO3（753.8 mg，2.31 mmol）を加えた。50℃まで昇温させ、一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：2）により原料が完全に反応したことを示した。50 mLの水及び50 mLの酢酸エチルを加えて希釈し、分液し、有機相を収集し、水相を酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、褐色油状物（700.2 mg）である中間体10-3（中間体10-4）の混合物を得た。LC-MS: [M+H]+=675。
ステップ（3）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（3-メチルブタン-2-イル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド及び（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（3-メチルブタン-2-イル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000198
中間体10-3（中間体10-4）の混合物（670.2 mg，992.53 μmol）をDCM（7 mL）に溶解し、TFA（7 mL）を加え、35℃で一晩撹拌しながら反応させた。TLC（MeOH：DCM=1：10）により原料が完全に反応したことを示し、反応を停止させた。溶媒を回転乾燥させて粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後にベージュ色固体（40.5 mg，純度99.73%）である化合物10を得た。LC-MS: [M+H]+=435.05；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.50 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.40 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
また、ベージュ色固体（55.6 mg，純度99.55%）である化合物10Aを得た。LC-MS : [M+H]+=435.05；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
〔実施例11〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-フルオロエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000199
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 411.1。
実施例12
Figure 2023503682000200
ステップ（1）：中間体12-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（2,2-ジフルオロエチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体12-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000201
中間体3-1（180.0 mg，297.5 μmmol）をDMF（5 mL）に溶解し、中間体12-0（85.7 mg，446.2 μmmol）及びK2CO3（61.7 mg，446.2 μmmol）を加えた。室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLCにより原料が完全に反応したことを示した。水（50 mL）及び酢酸エチル（50 mL）を加えて希釈し、分液し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（2 mL×3）、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、褐色固体（190.0 mg）である中間体12-1と中間体12-2の混合物を得た。LC-MS: [M+H]+=669.10。
ステップ（2）：化合物12-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2,2-ジフルオロエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物12-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（2,2-ジフルオロエチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000202
中間体12-1と中間体12-2の混合物（180.0 mg，269.0 μmmol）をDCM（5 mL）に溶解し、TFA（5 mL）を加え、室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLCにより原料が完全に反応したことを示し、反応を停止させた。溶媒を回転乾燥させて粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後にベージュ色固体（4.1 mg，純度94.8%）である化合物12-Aを得た。LC-MS: [M+H]+=429.05。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.68 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 3.89 (s, 2H).
また同時に、白色固体（16.2 mg，純度98.610%）である化合物12-Bを得た。LC-MS: [M+H]+=429.00。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.53 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物12-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物12-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例13〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-フルオロプロパン-2-イル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000203
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 425.08。
実施例14
Figure 2023503682000204
ステップ（1）：中間体14-1（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルホンアミド-6-N-（2-クロロフェニルアセチル）-2-シクロプロピル）-インダゾール）及び中間体14-2（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルホンアミド-6-N-（2-クロロフェニルアセチル）-1-シクロプロピル）-インダゾール）の調製
Figure 2023503682000205
中間体3-1（400 mg，0.66 mmol）及びブロモシクロプロパンをDMF（5 mL）に溶解した後、Cs2CO3（424 mg，1.3 mmol）、CuI（12.5 mg，66 μmol）及びトランス-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン（18.5 mg，130.0 μmol）を加えた。反応液をN2の保護下で、110℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応液を室温に降温させてから、水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、中間体14-1（140.0 mg，黄色油状）及び中間体14-2（100.0 mg，黄色油状）を得た。LC-MS: [M+H]+= 645。
ステップ（2）：化合物14-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-シクロプロピル-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000206
中間体14-1（140.0 mg，220.0 μmol）をDCM（2 mL）に溶解してから、TFA（2 mL）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応液を飽和NaHCO3水溶液に加え、更にEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより精製し、白色固体粉末（20.7 mg）である化合物14-Aを得た。LC-MS: [M+H]+= 405.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.18-6.07 (m, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H).
ステップ（3）：化合物14-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-シクロプロピル-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000207
中間体14-2（100.0 mg，150.0 μmol）をDCM（2 mL）に溶解してから、TFA（2 mL）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応液を飽和NaHCO3水溶液に加え、更にEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより精製し、白色固体粉末（13.7 mg）である化合物14-Bを得た。LC-MS: [M+H]+= 405.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.05-5.92 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.97 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物14-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物14-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例15〕
Figure 2023503682000208
ステップ（1）：中間体15-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（シクロプロピルメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体15-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（シクロプロピルメチル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000209
中間体3-1（300.0 mg，0.5 mmol）、ブロモメチルシクロプロパン（201.0 mg，1.5 mmol）、Cs2CO3（525.0 mg，1.5 mmol）、NaI（225.0 mg，1.5 mmol）をDMFに溶解し、120℃で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（5 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品をカラムにかけたら、中間体15-1（220.0 mg）及び中間体15-2（30.0 mg）を得た。LC-MS: [M+H]+=659。
ステップ（2）：化合物15-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（シクロプロピルメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物15-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（シクロプロピルメチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000210
中間体15-1（200.0 mg，0.30 mmol）をDCM（3 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、化合物15-Aを得た。白色粉末固体（12.0 mg）であった。LC-MS: [M +H]+ = 419.1。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H).
中間体15-2（30.0 mg，0.045 mmol）をDCM（1 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、化合物15-Bを得た。白色粉末固体（3.0 mg）であった。LC-MS: [M +H]+ = 419.1。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物15-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物15-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例16〕
Figure 2023503682000211
ステップ（1）：中間体16-1（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（シクロプロピルカルボニル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体16-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（シクロプロピルカルボニル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000212
中間体3-1（800 mg，1.34 mmol）、シクロプロパンカルボニルクロリド（45.9 mg，0.34 mmol）、トリエチルアミン（400 mg，3.96 mmol）を順にDCM（16 mL）に溶解し、氷浴下でシクロプロパンカルボニルクロリド（165.6 mg，1.6 mmol）を滴下した後、徐々に室温に昇温させて2 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を水（10 mL）でクエンチした後、DCM（5 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品をカラムにかけて淡黄色油状物（1.0 g）である中間体16-1と中間体16-2の混合物を得た。LC-MS: [M]+=673。
ステップ（2）：化合物16-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（シクロプロピルカルボニル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物16-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（シクロプロピルカルボニル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000213
中間体16-1と中間体16-2の混合物（900 mg，1.34 mmol）をDCM（18 mL）に溶解し、TFA（36 mL）を加えた後に45℃で一晩撹拌した。LCMSにより原料が完全に反応したことを示し、反応液を減圧濃縮して粗製品を得て、飽和炭酸水素ナトリウムでPHを8に調整した後に、（10 mL，DCM/DMF=10/1）で2回抽出し、濃縮して油状物粗製品（2.1 g）を得て、カラムにより粗精製した後、粗製品（1.3 g，DMFを含む）を得た。粗製品をH2O/CAN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（51.6 mg，純度96.8%）である化合物16-A及び白色固体（11.6 mg，純度96.9%）である化合物16-Bを得た。
そのうち、化合物16-Aは、LC-MS：[M]+=433であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.87 (s, 1H), 8.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.43 (td, J = 5.2, 2.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.14 (dq, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 1.28 - 1.00 (m, 4H).
2D-HNMR（HMBC）の結果により、化合物16-Aにおける1番の炭素は2番の水素に相関していないが、化合物16-Bにおける1番の炭素は2番の水素に相関していることが示された。
〔実施例17〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1-イソプロピルシクロプロピル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000214
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 447.1。
〔実施例18〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1-エチルシクロプロピル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000215
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 433.1。
〔実施例19〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（シクロプロピルフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000216
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 437.1。
実施例20
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（シクロプロピルジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000217
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 455.1。
〔実施例21〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-シクロプロピルプロパン-2-イル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000218
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 447.1。
〔実施例22〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1-メチルシクロプロピル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000219
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 419.1。
〔実施例23〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1,1-ジフルオロ-2-メチルプロピル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000220
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 457.1。
〔実施例24〕
Figure 2023503682000221
ステップ（1）：中間体24-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（シクロブチルメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体24-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（シクロブチルメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000222
中間体3-1（180.0 mg，30.0 μmol）を順にDMF（5 mL）に溶解してから、シクロブチルヨードメタン（61.0 mg，31.0 μmol）、炭酸カリウム（82.0 mg，60.0 μmol）を加え、N2を3回交換した後、室温で16 h撹拌し、サンプリングし、LCMSにより原料が完全に反応したことを示した。反応液をEA（20 mL）で希釈した後、水（10 mL）を加えて洗浄し、10 min撹拌してから静置して有機相を分離し、順に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品の赤色油状物（200.0 mg）である中間体24-1と中間体24-2の混合物を得た。LC-MS: [M +H]+ = 673.2。
ステップ（2）：化合物24-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（シクロブチルメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物24-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（シクロブチルメチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000223
中間体24-1と中間体24-2の混合物粗製品（0.2 g，30.0 μmol）をDCM（5 mL）に溶解してから、TFA（10 mL）を加えた後に室温で16 h反応させた。サンプリングし、LCMSにより反応が完了したことを示した。反応液をDCM（50 mL）で希釈した後、Na2CO3固体で反応系のpH値を8～9に調整し、撹拌して静置し、DCM相を分離した。水相をDCM（20 mL）で2回抽出した。DCM相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をH2O/CH3CN系でprep-HPLCにより分取して分離し、それぞれ凍結乾燥した後に白色固体である化合物24-A（3.2 mg，純度98.4%）及び化合物24-B（7.4 mg，純度99.2%）を得た。LC-MS：[M+H]+=433.1。
化合物24-A：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 4.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 4H)。
化合物24-B：1H NMR (400 MHz,DMSO) δ10.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 4.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 4H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物24-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物24-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例25〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-メトキシエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000224
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 423.1。
〔実施例26〕
Figure 2023503682000225
ステップ（1）：中間体26-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（2-イソプロポキシエチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体26-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（2-イソプロポキシエチル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000226
中間体3-1（200.0 mg，330.0 μmol）、2-ブロモエタノール（110.0 mg，660.0 μmol）、NaI（50 mg，330 μmol）及びCs2CO3（161.0 mg，500.0 μmol）をDMF（5 mL）に溶解し、反応液を70℃で撹拌して24 h反応させた。TLCにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を室温に降温させて水（50 mL）を加え、水相をEA（100 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、黄色固体（100 mg）である中間体26-1と中間体26-2の混合物を得た。
ステップ（2）：化合物26-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-イソプロポキシエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物26-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（2-イソプロポキシエチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000227
中間体26-1及び中間体26-2（100.0 mg，145.0 μmol）をDCM（1.0 mL）に溶解し、反応液にTFA（1.0 mL）を徐々に加え、反応液を室温に昇温させて一晩反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。LCMSにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を直接的にH2O/MeCN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に目的生成物である化合物26-A（白色固体，2 mg，純度96.8%）及び化合物26-B（白色固体，1 mg，純度97.6%）を得た。LC-MS: [M+H]+ = 451.1。
化合物26-A：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
化合物26-B：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 0.92 (t, J = 4.8 Hz, 6H)。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物26-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物26-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例27〕
Figure 2023503682000228
ステップ（1）：中間体27-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（2-ヒドロキシエチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体27-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000229
中間体3-1（400 mg，0.66 mmol）、2-ブロモエタノール（110 mg，1.32 mmol）、NaI（100 mg，0.66 mmol）及びBuOK（110 mg，0.66 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、反応液を140℃で撹拌して24 h反応させた。TLCにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を室温に降温させて水（50 mL）を加え、水相をEA（100 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、黄色固体（150 mg）である中間体27-1及び黄色固体（30 mg）である中間体27-2を得た。LC-MS: [M +H]+ = 409.1。
ステップ（2）：化合物27-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-ヒドロキシエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物27-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（2-ヒドロキシエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000230
中間体27-1（150 mg，0.23 mmol）をDCM（0.5 mL）に溶解し、反応液にTFA（0.5 mL）を徐々に加え、反応液を室温に昇温させて一晩反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。LCMSにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を直接的にH2O/MeCN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（18.6 mg，純度98.35%）である化合物27-Aを得た。LC-MS: [M+H]+ = 409.05。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 5.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 (p, J = 5.6 Hz, 3H)。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物27-Aにおける1番の水素は、2番の水素に相関していることが示された。
中間体27-2（30 mg，0.04 mmol）をDCM（0.5 mL）に溶解し、反応液にTFA（0.5 mL）を徐々に加え、反応液を室温に昇温させて一晩反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。LCMSにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を直接的にH2O/MeCN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（3.6 mg，純度98.3%）である化合物27-Bを得た。LC-MS: [M+H]+ = 409.05。
〔実施例28〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-シクロプロポキシエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000231
実施例26の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 449.1。
〔実施例29〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-（イソプロピルアミノ）エチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000232
実施例26の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 449.2。
〔実施例30〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-（メチルスルホニル）エチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000233
実施例26の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 471.1。
〔実施例31〕
Figure 2023503682000234
ステップ（1）：中間体31-1（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（シクロペンチルメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体31-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（シクロペンチルメチル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000235
中間体3-1（400 mg，661 μmol）、K2CO3（182.7 mg，1.32 mmol）及びヨードメチルシクロペンタン（208.3 mg，991.6 μmol）を単口フラスコに加え、DMF（2 mL）を加え、室温で一晩放置した。TLCにより完全に反応したことを示した。反応液を水（10 mL）に注ぎ、EAで抽出し、水洗し、濃縮してカラムにかけて中間体31-1（黄色固体，100 mg）及び中間体31-2（黄色液体，150 mg）を得た。LC-MS: [M+H]+=687.2。
ステップ（2）：化合物31-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（シクロペンチルメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物31-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（シクロペンチルメチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000236
中間体31-1（100 mg，145.5 μmol）を単口フラスコに加え、TFA（3 mL）及びDCM（3 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。TLCにより完全に反応したことを示した。濃縮し、prep-HPLCにより精製し、凍結乾燥して白色固体（22 mg，純度97.38%，収率34.74%）である化合物31-Aを得た。LC-MS: [M+H]+=447.0。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 6H), 1.34 - 1.25 (m, 2H).
中間体31-2（150 mg，218.2 μmol）を単口フラスコに加え、TFA（3 mL）及びDCM（3 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。TLCにより完全に反応したことを示した。濃縮し、prep-HPLCにより精製し、凍結乾燥して白色固体（72 mg，純度99.86%，収率73.91%）である化合物31-Bを得た。LC-MS: [M+H]+=447.0。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 4.27 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.42 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.39 (m, 6H), 1.26 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 2H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物31-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物31-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例32〕
Figure 2023503682000237
ステップ（1）：中間体32-1（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（シクロヘキシルメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体32-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000238
中間体3-1（400 mg，661 μmol）、K2CO3（182.7 mg，1.32 mmol）及びヨードメチルシクロヘキサン（222.2 mg，991.6 μmol）を単口フラスコに加え、DMF（2 mL）を加え、室温で一晩放置した。TLCにより完全に反応したことを示した。反応液を水（10 mL）に注ぎ、EAで抽出し、水洗し、濃縮してカラムにかけて中間体32-1（黄色液体，110 mg）及び中間体32-1（黄色液体，170 mg）を得た。LC-MS: [M+H]+=687.2。
ステップ（2）：化合物32-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（シクロヘキシルメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物32-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（シクロヘキシルメチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000239
中間体32-1（110 mg，156.8 μmol）を単口フラスコに加え、TFA（3 mL）及びDCM（3 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。TLCにより完全に反応したことを示した。濃縮し、prep-HPLCにより精製し、凍結乾燥して淡黄色固体（21 mg，純度99.31%，収率29.56%）である化合物32-Aを得た。LC-MS: [M+H]+=461.0。1H NMR (400 MHz, DMSO) :δ10.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.96 (ddd, J = 10.9, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.47 (m, 5H), 1.23 - 0.95 (m, 5H) 。
中間体32-2（170 mg，242.4 μmol）を単口フラスコに加え、TFA（3 mL）及びDCM（3 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。TLCにより完全に反応したことを示した。濃縮し、prep-HPLCにより精製し、凍結乾燥して白色固体（30.2 mg，純度96.12%，収率28.42%）である化合物32-Bを得た。LC-MS: [M+H]+=461.0。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.60 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 1.04 -0.93(m, 2H)。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物32-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物32-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例33〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-シクロプロピルエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000240
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 433.1。
〔実施例34〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-ヒドロキシベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000241
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 471.1。
〔実施例35〕
Figure 2023503682000242
ステップ（1）：4-ブロモ-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾール-6-ホルムアミドの調製
Figure 2023503682000243
化合物35-1（23 g，61.94 mmol）、塩化アンモニウム（9.94 g，123.8 mmol）、HATU（30.61 g，80.53 mmol）、DIEA（16.01 g，185.83 mmol）をDMF（200 mL）に溶解し、室温で一晩撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液に水（1000 mL）を加えた後に酢酸エチル（300 mL）で2回抽出してから、有機相を合わせ、乾燥し、減圧濃縮後にカラムにより精製し、淡黄色油状物（15 g）である中間体35-2を得た。LC-MS: [M+2]+=372.3。
ステップ（2）：4-ブロモ-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾール-6-アミドの調製
Figure 2023503682000244
NaOH（1.35 g，33.87 mmol）をTHF/H2O（120/80 mL）に溶解し、0℃でNaClO溶液（13 mL，20.3 mmol，12%）を加えて5分間撹拌してから、中間体35-2（5.0 g，13.55 mmol）を加えた後、50℃で1.5 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮した後にカラムにより精製し、黄色固体（4.2 g）である中間体35-3を得た。LC-MS: [M+2]+=344.2。
ステップ（3）：N-（4-ブロモ-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000245
中間体35-3（5.05 g，14.7 mmol）、2-クロロフェニル酢酸（3.75 g，22.1 mmol）、HATU（8.4 g，22.1 mmol）、DIEA（8.1 mL，44.1 mmol）をDMF（44 mL）に溶解し、室温で2 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液に水（100 mL）を加えた後に酢酸エチル（30 mL）で2回抽出してから、有機相を合わせ、乾燥し、減圧濃縮後にカラムにより精製し、淡黄色固体（6.5 g）である中間体35-4を得た。LC-MS: [M+2]+=496.1。
ステップ（4）：N-（4-（ベンジルチオ）-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000246
中間体35-4（6.5 g，13.1 mmol）、ベンジルメルカプタン（4.9 g，39.5 mmol）、Pd2（dba）3（1.2 g，1.3 mmol）、DIEA（6.8 g，52.4 mmol）、Xantphos（0.37 g，0.65 mmol）をdioxane（81 mL）に溶解し、室温で4 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮した後にカラムにより精製し、黄色固体（6.0 g）である中間体35-5を得た。LC-MS: [M]+=538.1。
ステップ（5）：6-（2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾール-4-スルホニルクロリドの調製
Figure 2023503682000247
中間体35-5（6.0 g，11.1 mmol）をHOAc/H2O（100/30 mL）に加え、当該混濁液にNCS（7.4 g，55.5 mmol）を複数回分けて加え、室温で30分間撹拌した。反応液が清澄になった後、TLCにより反応が完了したことを示し、反応液に水（100 mL）を加えた後に酢酸エチル（50 mL）で2回抽出してから、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを8～9に調整し、有機相を分離した後に乾燥し、濃縮して黄色油状物粗製品（8.2 g）である中間体35-6を得て、当該粗製品を精製せずに直接次のステップの反応に用いた。LC-MS: [M]+=515.2。
ステップ（6）：2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000248
中間体35-6（8.2 gの粗製品）をTHF（10 mL）に溶解し、アンモニアのジオキサン溶液（300 mL，0.4 M）を徐々に加え、室温で一晩撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮した後にカラムにより精製し、黄色固体（4.0 g）である中間体35-7を得た。LC-MS: [M]+=495.1。
ステップ（7）：（E）-2-（2-クロロフェニル）-N-（4-（N-（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000249
中間体35-7（3.8 g，7.67 mmol）をDMF（55 mL）に溶解し、DMF-DMA（1.5 g，12.2 mmol）を滴下し、60℃で1.5 h撹拌しながら反応させた。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を降温させた後に水（200 mL）を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥濃縮して油状物粗製品（6.1 g）を得て、カラムにより精製して黄色油状物（3.8 g）である中間体35-8を得た。LC-MS: [M]+=550.2。
ステップ（8）：（E）-2-（2-クロロフェニル）-N-（4-（N-（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000250
中間体35-8（3.8 g，8.18 mmol）をDCM（30 mL）に溶解し、氷浴下でTFA（30 mL）を加え、室温で1 h撹拌しながら反応させた。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を濃縮した後に粗製品を得て、当該粗製品に水を加えた後に飽和炭酸水素ナトリウムでpH=8程度に調整し、酢酸エチルで2回抽出した後に濃縮し、固体が析出し、固体をろ過除去して乾燥し、淡赤色固体（1.5 g，収率86.2%）である中間体35-9を得た。LC-MS：[M]+=420。
ステップ（9）：（E）-2-（2-クロロフェニル）-N-（4-（N-（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）-2-（4-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000251
中間体35-9（300 mg，0.716 mmol）、PMBCl（167 mg，1.07 mmol）、炭酸カリウム（295.3 mg，2.14 mmol）を順にDMF（5 mL）に溶解し、室温で2 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を水（15 mL）で希釈してから、酢酸エチル（5 mL）を加え、10分間撹拌した後に静置して酢酸エチル相を分離した。水相を更に酢酸エチル（5 mL）で1回抽出し、有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮してカラムにかけ、白色固体（210 mg）である中間体35-11を得た。LC-MS: [M]+=540。
ステップ（10）：化合物35-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-メトキシベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物35-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-メトキシベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000252
中間体35-11（210 mg，0.38 mmol）をメタノール（0.6 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物溶液（0.5 mL，85%）を滴下した後に室温で30 min撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をH2O/CAN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に化合物35-A（白色固体，25.8 mg，純度97.89%，収率13.7%）及び化合物35-B（白色固体，32.6 mg，純度98.08%，収率17.3%）を得た。
化合物35-A：LC-MS: [M+1]+=485。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
化合物35-B：LC-MS: [M+1]+=485。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物35-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物35-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例36〕
Figure 2023503682000253
ステップ（1）：（E）-2-（2-クロロフェニル）-N-（4-（N-（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）-2-（3-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000254
中間体35-9（300 mg，0.716 mmol）、3-メトキシベンジルクロリド（167 mg，1.07 mmol）、炭酸カリウム（295.3 mg，2.14 mmol）を順にDMF（5 mL）に溶解し、室温で2 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を水（15 mL）で希釈してから、酢酸エチル（5 mL）を加え、10分間撹拌した後に静置して酢酸エチル相を分離した。水相を更に酢酸エチル（5 mL）で1回抽出し、有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮してカラムにかけ、白色固体（230 mg）である中間体36-2を得た。LC-MS: [M]+=540。
ステップ（2）：化合物36-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（3-メトキシベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物36-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（3-メトキシベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000255
中間体36-2（230 mg，0.42 mmol）をメタノール（0.65 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物溶液（0.5 mL，85%）を滴下した後に室温で30 min撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をH2O/CAN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に化合物36-A（白色固体，44.6 mg，純度99.50%，収率21.6%）及び化合物36-B（白色固体，57.8 mg，純度98.19%，収率28%）を得た。
化合物36-A：LC-MS: [M+1]+=485。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 6.97 - 6.82 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
化合物36-B ：LC-MS: [M+1]+=485。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物36-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物36-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例37〕
Figure 2023503682000256
ステップ（1）：中間体37-2（（E）-2-（2-クロロフェニル）-N-（4-（N-（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）-2-（2-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び中間体37-3（（E）-2-（2-クロロフェニル）-N-（4-（N-（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）-1-（2-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000257
中間体35-9（300 mg，0.716 mmol）、2-メトキシベンジルクロリド（167 mg，1.07 mmol）、炭酸カリウム（295.3 mg，2.14 mmol）を順にDMF（5 mL）に溶解し、室温で2 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を水（15 mL）で希釈してから、酢酸エチル（5 mL）を加え、10分間撹拌した後に静置して酢酸エチル相を分離した。水相を更に酢酸エチル（5 mL）で1回抽出し、有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮してカラムにかけ、白色固体（190 mg）である中間体37-2と中間体37-3の混合物を得た。LC-MS: [M]+=540。
ステップ（2）：化合物37-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-メトキシベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物37-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（2-メトキシベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000258
中間体37-2と中間体37-3の混合物（190 mg，0.35 mmol）をメタノール（0.55 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物溶液（0.5 mL，85%）を滴下した後に室温で30 min撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をH2O/CAN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に化合物37-A（白色固体，40.0 mg，純度99.65%，収率23.5%）及び化合物37-B（白色固体，49.3 mg，純度99.70%，収率28.9%）を得た。
化合物37-A：LC-MS: [M+1]+=485。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 9.1, 6.5, 1.8 Hz, 3H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
化合物37-B：LC-MS: [M+1]+=485。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物37-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物37-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
〔実施例38〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（3-（ジメチルアミノ）ベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000259
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 498.1。
〔実施例39〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（（3-メトキシピリジン-4-イル）メチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000260
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 486.1。
〔実施例40〕
Figure 2023503682000261
ステップ（1）：中間体40-1（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルホンアミド）-6-N-（2-クロロフェニルアセチル）-2-（1-（4-フルオロフェニル）エチル）-インダゾール）及び中間体40-2（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルホンアミド-6-N-（2-クロロフェニルアセチル）-1-（1-（4-フルオロフェニル）エチル）-インダゾール）の調製
Figure 2023503682000262
中間体3-1（350.0 mg，578.0 μmol）及び中間体40-0（235.0 mg，1.2 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、K2CO3（160.0 mg，1.2 mmol）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、上記反応液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて中間体40-1と中間体40-2の混合粗製品（400.0 mg，黄色油状）を得た。LC-MS: [M+H]+= 727。
ステップ（2）：化合物40-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1-（4-フルオロフェニル）エチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物40-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（1-（4-フルオロフェニル）エチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000263
中間体40-1と中間体40-2の混合物（390.0 mg，536.0 μmol）をDCM（5 mL）に溶解し、TFA（5 mL）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応液を室温で減圧濃縮して粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより精製し、化合物40-A（白色固体粉末，28.8 mg）及び化合物40-B（白色固体粉末，26.5 mg）を得た。
化合物40-A：LC-MS: [M+H]+= 487。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物40-B：LC-MS: [M+H]+= 487。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物40-Aにおける1番の水素は2番の水素に相関しているが、化合物40-Bにおける1番の水素は2番の水素に相関していないことが示された。
実施例41
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-イソブチリル-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000264
実施例40の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 435.1。
〔実施例42〕
Figure 2023503682000265
ステップ（1）：中間体42-1（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（4-フルオロベンゾイル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体42-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-フルオロベンゾイル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000266
中間体3-1（375 mg，0.62 mmol）、p-フルオロベンゾイルクロリド（98 mg，0.62 mmol）、トリエチルアミン（125 mg，1.24 mmol）をDCMに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（5 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品をカラムにかけたら、黄色油状物（220 mg）である中間体42-1及び黄色油状物（30 mg）である中間体42-2を得た。LC-MS: [M+H]+=727。
ステップ（2）：化合物42-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンゾイル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）及び化合物42-B（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-フルオロベンゾイル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000267
中間体42-1（200 mg，0.28 mmol）をDCM（3 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、白色固体（6 mg）である化合物42-Aを得た。LC-MS: [M +H]+ = 487.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.94 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.43 (dt, J = 17.8, 7.6 Hz, 4H), 7.32 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H)。
2D-HNMR（HMBC）の結果により、化合物42-Aにおける1番の炭素は、2番の水素に相関していることが示された。
中間体42-2（30 mg，0.04 mmol）をDCM（1 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、白色固体（6 mg）である化合物42-Bを得た。LC-MS: [M +H]+ = 487.1。
〔実施例43〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000268
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 415.0。
〔実施例44〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-フルオロフェニル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000269
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 459.1。
〔実施例44-1〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-フルオロフェニル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000270
ステップ（1）：中間体44-3（メチル-4-ブロモ-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボキシレート）の調製
Figure 2023503682000271
中間体44-1（メチル-4-ブロモ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート）（4.00 g，15.68 mmol）、中間体44-2（（4-フルオロフェニル）ボランジオール）（4.39 g，31.36 mmol）及びピリジン（3.73 g，47.05 mmol）をジクロロメタン（8 mL）に加えた後、酢酸銅（4.28 g，23.50 mmol）を加え、空気中において室温で16 h反応させた。反応液を濃縮した後にシリカゲルカラム（DCM/EA=4/5）により精製し、黄色固体（0.75 g，収率12.1%）である中間体44-3を得た。LC-MS [M +H]+: 350。
ステップ（2）：中間体44-4（メチル-4-（ベンジルチオ）-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボキシレート）の調製
Figure 2023503682000272
窒素ガスで保護し、中間体44-3（750 mg，2.15 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（187 mg，0.21 mmol）、中間体1-4（ベンジルメルカプタン）（800 mg，6.44 mmol）及び4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（63 mg，0.11 mmol）を1,4-ジオキサン（20 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1110 mg，8.59 mmol）を加え、120℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮した後にシリカゲルカラム（PE/EA=10/1）により精製し、黄色固体（810 mg，収率91.3%）である中間体44-4を得た。LC-MS [M+H]+: 393。
ステップ（3）：中間体44-5（メチル-4-（クロロスルホニル）-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボキシレート）の調製
Figure 2023503682000273
中間体44-4（810 mg，2.06 mmol）をアセトニトリル（20 mL）及び水（0.58 mL）に溶解し、0℃で1,3-ジクロロ-5,5'-メチルヒダントイン（810 mg，4.12 mmol）及び酢酸（0.89 mL）を加え、0℃で1 h撹拌した。反応液を低温で濃縮した後にシリカゲルカラム（PE/EA=5/1）により精製し、黄色固体（650 mg，収率62.6%）である中間体44-5を得た。LC-MS [M+H]+: 404。
ステップ（4）：中間体44-6（メチル-4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボキシレート）の調製
Figure 2023503682000274
中間体44-5（635 mg，1.72 mmol）及びトリエチルアミン（523 mg，5.16 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、ビス-（4-メトキシベンジル）-アミン（890 mg，3.45 mmol）を加えた後に室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮してシリカゲルカラム（DCM/EA=5/1）により精製し、黄色固体600 mgを得て、収率が38.9%であった。LC-MS [M+H]+: 625。
ステップ（5）：中間体44-7（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボン酸）の調製
Figure 2023503682000275
中間体44-6（600 mg，1.02 mmol）及び水酸化リチウム水溶液（6 mL，3 mol/L）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を希塩酸でpH=3に調整し、酢酸エチル（30 mL）を加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄し（15 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後に粗生成物の黄色固体520 mgを得た。LC-MS [M -1]-: 611。
ステップ（6）：中間体44-8（（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-イル）カルバミン酸tert-ブチル）の調製
Figure 2023503682000276
中間体44-7（500 mg，0.82 mmol）及びトリエチルアミン（335 mg，3.28 mmol）をtert-ブタノール（3 mL）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（320 mg，1.16 mmol）を加え、室温で3 h撹拌した後に85℃に昇温させて12 h反応させた。反応液を濃縮した後に水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後にシリカゲルカラム（PE/EA=4/1）により精製し、黄色固体140 mgを得て、収率が19.8%であった。LC-MS [M +H]+: 682。
ステップ（7）：中間体44-9（6-アミノ-1-（4-フルオロフェニル）-N,N-ジ（4-メトキシベンジル）-1H-インダゾール-4-スルホンアミド）
Figure 2023503682000277
中間体44-8（140 mg，0.19 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、塩化水素のエタノール溶液（1.5 mL，4 N）を加え、室温で3 h撹拌した。反応液を濃縮して黄色固体の粗生成物120 mgを得た。LC-MS [M +H]+: 581。
ステップ（8）：中間体44-11（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）
Figure 2023503682000278
中間体44-9（120 mg，0.21 mmol）及びトリエチルアミン（84 mg，0.82 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、中間体44-10（2-（2-クロロフェニル）アセチルクロリド）（78 mg，0.41 mmol）を滴下し、室温で12 h撹拌した。反応液を濃縮した後にシリカゲルカラム（DCM/EA=4/1）により精製し、濃縮して黄色油状物140 mgを得て、収率が82.3%であった。LC-MS [M +H]+: 734。
ステップ（9）：化合物44（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-フルオロフェニル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000279
中間体44-11（140 mg，0.19 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えた後に室温で6 h撹拌した。反応液を濃縮して分取クロマトグラフィーにより精製してから、キラルカラムにより分離する：SP-120-10-C18-BIO-C18 250×50 mm、10 μm（pH8-10）、流速：12.5 g/min、移動相B：CO2-EtOH（DEA）（0.1%DEA）、移動相A：ETOH（DEA）、保持時間：10.97分間、製品を収集し、濃縮した後、凍結乾燥し、白色固体9.6 mgを得た。LC-MS [M+H]+：459。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.23 (m, 4H), 3.96 (s, 2H).
〔実施例45〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-クロロフェニル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000280
実施例14の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 475.0。
〔実施例46〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（3-（ジメチルアミノ）ベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000281
実施例4の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 498.1。
〔実施例47〕
Figure 2023503682000282
ステップ（1）：7-ブロモ-5-ニトロ-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾールの調製
Figure 2023503682000283
中間体47-1（8.0 g，14 mmol）をDMF（50 mL）に溶解し、0℃でNaH（1.7 g）を複数回分けて加え、室温に移して0.5 h反応させ、更に0℃に降温させてSEMCl（8.3 g）を徐々に加え、2 h反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液に水（200 mL）及びEA（300 mL）を加えてから、飽和食塩水で3回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、黄色固体（11.2 g）である中間体47-2を得た。LC-MS: [M+H]+ = 372.3。
ステップ（2）：7-（ベンジルチオ）-5-ニトロ-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾールの調製
Figure 2023503682000284
中間体47-2（11.0 g，29.6 mmol）をdioxane（100 mL）に溶解してから、1-4（11.0 g，88.6 mmol）、Pd2（dba）3（2.9 g，8.9 mmol）、Xantphos（1.8 g，8.9 mmol）、DIEA（14.7 g，118.2 mmol）を加えた。N2を3回交換し、85℃で一晩反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液に水（100 mL）を加え、EAで抽出し（100 mL×3）、更に飽和食塩水で3回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、黄色固体（16.2 g）である中間体47-3を得た。LC-MS: [M +H]+ = 416.1。
ステップ（3）：5-ニトロ-2H-インダゾール-7-スルホニルクロリドの調製
Figure 2023503682000285
中間体47-3（6.0 g，14 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶解し、室温でCH3COOH及びH2Oを加え、0℃で中間体47-4（8.5 g，43 mmol）を加え、反応液を室温で24 h反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液に水（20 mL）及びEA（100 mL）を加え、水相をEA（100 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、黄色固体（1.7 g）である中間体47-5を得た。LC-MS: [M +H]+ = 261.9。
ステップ（4）：N,N-ビス（4-メトキシベンジル）-5-ニトロ-2H-インダゾール-7-スルホンアミドの調製
Figure 2023503682000286
中間体1-7（2.0 g，7.8 mmol）及びEt3N（1.9 g，19.5 mmol）をDCM（20 mL）に溶解し、反応液を室温で0.5 h撹拌しながら反応させ、反応液を0℃に降温させてから、中間体47-5（1.7 g，6.5 mmol）を加え、反応液を室温に昇温させて2 h反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液に水（100 mL）を加え、水相をDCM（100 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、黄色固体（1.2 g）である中間体47-6を得た。LC-MS: [M +H]+ = 483.1。
ステップ（5）：N,N-ビス（4-メトキシベンジル）-5-アミノ-2H-インダゾール-7-スルホンアミドの調製
Figure 2023503682000287
中間体47-6（1.2 g，2.49 mmol）及びNH4Cl（660.0 mg，12.4 mmol）をEtOH（20 mL）及びH2O（2 mL）に溶解し、反応液を70℃に昇温させてから、Fe（0.7 g，12.4 mmol）を加え、反応液を70℃で2 h反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液をろ過し、ろ液にEA（100 mL×3）を加えて抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して淡黄色固体（1.0 g）である中間体47-7を得た。LC-MS: [M +H]+ = 453.1。
ステップ（6）：N-（7-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000288
中間体1-12（1.0 g，2.2 mmol）、DIEA（850.0 mg，6.6 mmol）及びHATU（1.2 g，3.3 mmol）をDMF（10 mL）に溶解し、反応液を室温で0.5 h撹拌しながら反応させ、反応液を0℃に降温させてから、中間体47-7（1.0 g，2.21 mmol）を加え、反応液を室温に昇温させて一晩反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液に水（100 mL）を加え、水相をEA（100 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、淡黄色固体（0.8 g）である中間体47-8を得た。LC-MS: [M +H]+ = 605.1。
ステップ（7）：N-（7-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（シクロプロピルメチル）-2H-インダゾール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000289
中間体47-8（150.0 mg，240.0 μmol）をDMF（0.5 mL）に溶解し、反応液を0℃に降温させ、NaH（12.0 mg，300.0 μmmol）を徐々に加え、反応液を0℃で0.5 h撹拌しながら反応させてから、ブロモエチルシクロプロパン（50.0 mg，370.0 μmol）を加え、反応液を室温に昇温させて一晩反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。反応液に水（50 mL）を加え、水相をEA（100 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、淡黄色固体（50.0 mg）である中間体47-9を得た。LC-MS: [M +H]+ = 659.2。
ステップ（8）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（シクロプロピルメチル）-7-スルファモイル-2H-インダゾール-5-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000290
中間体47-9（50.0 mg，76.0 μmol）をDCM（0.5 mL）に溶解し、反応液にTFA（0.5 mL）を徐々に加え、反応液を室温に昇温させて4 h反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。LCMSにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を直接的にH2O/MeCN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（20.0 mg，純度99.8%）である化合物47を得た。LC-MS: [M+H]+ = 419.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ8.43 (s, 1H), 8.34 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 6.4, 4.0, 2.0 Hz, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 4.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.53-1.44 (m, 1H), 0.73-0.63 (m, 2H), 0.57-0.46 (m, 2H)。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物47における1番の水素は、2番の水素に相関していることが示された。
〔実施例48〕
Figure 2023503682000291
ステップ（1）：中間体48-1（N-（7-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ヒドロキシエチル）-2H-インダゾール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体48-2（N-（7-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1H-インダゾール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000292
中間体47-8（150.0 mg，250.0 μmol）、2-ブロモエタノール（62 mg，500.0 μmol）、NaI（37 mg，250.0 μmol）及びBuOK（42.0 mg，370.0 μmol）をDMF（1.5 mL）に溶解し、反応液を120℃で24 h撹拌しながら反応させた。TLCにより一部の原料がまだ完全に反応していないことを示した。反応液を室温に降温させて水（50 mL）を加え、水相をEA（100 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得て、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を流し出し、黄色固体（50.0 mg）である中間体48-1及び黄色固体（50.0 mg）である中間体48-2を得た。LC-MS: [M +H]+ = 648.2。
ステップ（2）：化合物48-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-ヒドロキシエチル）-7-スルファモイル-2H-インダゾール-5-イル）アセトアミド）及び化合物48-A（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（2-ヒドロキシエチル）-7-スルファモイル-1H-インダゾール-5-イル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000293
中間体48-1（40.0 mg，74.0 μmol）をDCM（0.5 mL）に溶解し、反応液にTFA（0.5 mL）を徐々に加え、反応液を室温に昇温させて一晩反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。LCMSにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を直接的にH2O/MeCN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（4.8 mg，純度98.7%）である化合物48-Aを得た。LC-MS: [M+H]+ = 409.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 2H), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 2H)。
2D-HNMR（NOE）の結果により、化合物48-Aにおける1番の水素は、2番の水素に相関していることが示された。
中間体48-2（40.0 mg，74.0 μmol）をDCM（0.5 mL）に溶解し、反応液にTFA（0.5 mL）を徐々に加え、反応液を室温に昇温させて一晩反応させた。TLCにより反応が完了したことを示した。LCMSにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を直接的にH2O/MeCN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（4.6 mg，純度98.7%）である化合物48-Bを得た。LC-MS: [M+H]+ = 409.1。
〔実施例49〕
Figure 2023503682000294
ステップ（1）：N-（7-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000295
中間体47-8（30.0 mg，50.0 μmol）、KF（12.0 mg，200.0 μmol）、中間体49-1（40.0 mg，0.15 mmol）をジオキサンに溶解し、室温で5 h撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（5 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮したら、製品12.0 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=655.1。
ステップ（2）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（ジフルオロメチル）-7-スルファモイル-2H-インダゾール-5-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000296
中間体49-2（12.0 mg，18.0 μmol）をDCM（0.2 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、製品である化合物49を得た。LC-MS: [M+H]+ =415.0。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H).
〔実施例50〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（ジフルオロメチル）-7-スルファモイル-1H-インダゾール-5-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000297
実施例49の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 415.0。
〔実施例51〕
Figure 2023503682000298
ステップ（1）：3-ブロモ-5-ニトロ-1,2-フェニレンジアミンの調製
Figure 2023503682000299
Na2S・9H2O（25.4 g，105.9 mmol）及び硫黄粉末（3.4 g，105.9 mmol）をEtOH（30 mL）及びH2O（60 mL）に溶解してから、N2の保護下で、80℃で1 h撹拌した。上記反応液を室温に冷却し、中間体51-1（18.5 g，70.6 mmol）及びNH4Cl（5.5 g，105.9 mmol）を含むEtOH（90 mL）/H2O（60 mL）の混合溶液に加えた。反応系をN2の保護下で、80℃で0.5 h撹拌した。最後に反応液にNaOH（74 mL，2 M）水溶液を加え、80℃で0 h撹拌し続けた。TLCにより原料が完全に反応し、極性のやや大きい生成物スポットが生成されたことを示した。反応液を0℃でHCl（2 M）によりpH=7に中和した後、水に注ぎ、固体が析出し、ろ過し、暗赤色固体生成物（18.0 g）である中間体51-2を得た。LC-MS: [M+H]+= 232.0/234.0。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (br.s, 2H), 3.57 (br.s, 2H).
ステップ（2）：4-ブロモ-6-ニトロ-2-トリフルオロメチル-1-ヒドロ-ベンゾイミダゾールの調製
Figure 2023503682000300
中間体51-2（11.0 g，47.4 mmol）をHOAc（100 mL）に溶解し、反応系を室温で一晩反応させた。TLCにより少量の原料が残され、極性のやや小さい生成物スポットが生成されたことを示した。反応が完了した後、反応液を水に注ぎ、黄色固体が析出した。ろ過してろ過ケーキを得て、ろ液を回転乾燥させてカラムにより精製し、黄色固体（10.0 g）である中間体51-4を得た。LC-MS: [M+H]+= 358.0/360.0。
ステップ（3）：4-ブロモ-6-ニトロ-1-ヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-シアノの調製
Figure 2023503682000301
中間体51-4（8.0 g，22.3 mmol）をTHF（30 mL）に溶解してから、室温でNH3/MeOH（7 M，160 mL）に滴下し、滴下が完了した後に室温で2 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を室温で回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムにより精製して黄色固体（4.0 g）である中間体51-5を得た。LC-MS: [M+H]+= 267.0/269.0。
ステップ（4）：4-ブロモ-6-ニトロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-ベンゾイミダゾール-2-シアノの調製
Figure 2023503682000302
中間体51-5（4.0 g，15.0 mmol）をTHF（80 mL）に溶解し、0℃でNaH（60%，900.0 mg，22.5 mmol）を複数回分けて加えてから、0.5 h撹拌した。反応液にSEMCl（3.7 g，22.5 mmol）を滴下し、全プロセスにおいて反応液の温度を10℃よりも低く制御し、滴下が完了した後に室温に徐々に昇温させ、2 h撹拌し続け、全プロセスにおいてN2で保護した。反応が完了した後、反応液をEtOAcで希釈してから、0℃で過量の飽和NH4Cl水溶液に徐々に注ぎながら撹拌した。反応をクエンチした後にEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、淡黄色固体（3.2 g）である中間体51-6を得た。LC-MS: [M+H]+= 397.0/399.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 4H), 1.00 - 0.91 (m, 4H), -0.02 - -0.05 (m, 18H).
ステップ（5）：4-ベンジルチオ-6-ニトロ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-ベンゾイミダゾール-2-シアノの調製
Figure 2023503682000303
中間体51-6（3.2 g，12 mmol）をdioxane（60 mL）に溶解してから、Pd（dppf）Cl2（550.0 mg，0.6 mmol）、Xantphos（694.0 mg，1.2 mmol）及びDIEA（4.6 g，36 mmol）を順に加えた。最後にベンジルメルカプタン（2.2 g，18 mmol）を加えた。N2の保護下で、80℃で反応液を3 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を室温に降温させて水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をカラムにより精製し、黄色油状生成物（2.0 g）である中間体51-7を得た。LC-MS: [M+H]+= 441.0。
ステップ（6）：4-（ベンジルチオ）-6-アミノ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-ベンゾイミダゾール-2-シアノの調製
Figure 2023503682000304
中間体51-7（2.0 g，4.5 mmol）をAcOH（40 mL）に溶解してから、還元Fe粉末（2.5 g，45 mmol）を加えた。そしてN2の保護下で、45℃で2 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を室温に冷却させ、白色固体が析出し、ろ過し、残渣を除去し、ろ液を0℃で過量の飽和NaHCO3水溶液に徐々に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、黄色油状生成物（1.5 g）である中間体51-8を得た。LC-MS: [M+H]+= 411.0。
ステップ（7）：N-（4-（ベンジルチオ）-2-シアノ-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-ベンゾイミダゾール-6-（2-クロロ-フェニル）アセトアミド）の調製
Figure 2023503682000305
中間体51-8（1.3 g，3.16 mmol）及びo-クロロフェニル酢酸をDMF（20 mL）に溶解してから、HATU（1.8 g，4.74 mmol）及びDIEA（1.2 g，9.48 mmol）を加えた。反応液を室温の条件下で2 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムにより精製して黄色油状生成物（1.5 g）である中間体51-9を得た。LC-MS: [M+H]+= 563.0/565.0。
ステップ（8）：6-（2-クロロ-フェニルアセトアミド）-2-シアノ-ベンゾイミダゾール-4-スルホニルクロリドの調製
Figure 2023503682000306
中間体51-9（1.5 g，2.7 mmol）をHOAc（20 mL）とH2O（5 mL）の混合溶液に加え、最後にNCSを加え、反応液を室温の条件下で16 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を0℃で過量の飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの混合溶液に注ぎ、分層し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて黄色油状粗製品（1.3 g）である中間体51-10を得た。LC-MS: [M +H]+ = 409.0。
ステップ（9）：6-（2-クロロアセトアミド）-2-ニトリル-4-スルホンアミドベンゾイミダゾールの調製
Figure 2023503682000307
中間体51-10をTHF（2 mL）に溶解してから、NH3/dioxane（0.4 M，5 mL）に加え、反応液を室温で2 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をprep-HPLCにより精製して白色固体（30.0 mg）である化合物51を得た。LC-MS: [M+H]+= 390/392。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.75 (br.s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (br.s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (br.s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 3.90 (s, 2H).
〔実施例52〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-シクロプロピル-7-スルファモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000308
実施例51の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 405.1。
〔実施例53〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-フェニル-7-スルファモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000309
実施例51の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 441.1。
〔実施例53-1〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-フェニル-7-スルファモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000310
ステップ（1）：中間体53-2（2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド）の調製
Figure 2023503682000311
密閉缶において中間体53-1（2-クロロ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド）（3.0 g，12.68 mmol）を濃アンモニア水（15 mL）に溶解し、炭酸アンモニウム（3.0 g，31.23 mmol）、硫酸銅五水和物（0.6 g，3.74 mmol）を加えた。120℃で4時間撹拌し、ろ過してろ過ケーキを収集した。中間体53-2粗製品4.0 gを得て、黄色固体であり、収率が45.8%であった。LC-MS[M+H] +:217.8
ステップ（2）：中間体53-3（2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド）の調製
Figure 2023503682000312
窒素ガスで保護し、中間体53-2（800 mg，3.68 mmol）を氷酢酸（8 mL）に溶解し、配合された臭素-酢酸溶液（156 mg/mL，4 mL）を反応系に加え、80℃に昇温させて2 h反応させ、反応終了後に室温に冷却し、水（10 mL）を加えてクエンチし、ろ過し、ろ過ケーキを収集して水洗し、得られた粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル=1：1）、中間体53-3生成物525 mgを得て、収率が45.7%であり、淡黄色固体であった。MS [M +H]+=295.6。
ステップ（3）：中間体53-4（5-ニトロ-2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-スルホンアミド）の調製
Figure 2023503682000313
中間体53-3（500 mg，1.70 mmol）をジメチルスルホキシド（10 mL）に溶解し、ベンズアルデヒド（200 mg，2.0 mmol）、塩化第一銅（10 mg，0.09 mmol）、アジ化ナトリウム（220 mg，3.4 mmol）、テトラメチルエチレンジアミン（0.5 mL）を加え、120℃で一晩撹拌した。反応終了後に室温に冷却し、水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製品をシリカゲルカラム（4 g，ジクロロメタン：メタノール=10：1）により精製し、300 mgの茶色油状の中間体53-4を得て、収率が44.7%であった。MS [M+H]+=318.7。
ステップ（4）：中間体53-5（5-アミノ-2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-スルホンアミド）の調製
Figure 2023503682000314
中間体53-4（280 mg，0.88 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、パラジウム/炭素触媒（10%，60 mg）を加え、水素ガスで交換した後に室温で5時間撹拌し、反応終了後にろ過してろ液を回転乾燥させ、中間体53-5粗製品170 mgを得て、収率が53.6%であり、茶色油状であった。MS [M+H]+=288.7。
ステップ（5）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-フェニル-7-スルファモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000315
o-クロロフェニル酢酸（200 mg，1.18 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、HATU（672 mg，1.77 mmol）を加え、室温で20分間撹拌した。反応系に中間体53-5（170 mg，0.59 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（456 mg，3.54 mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後に室温に冷却し、水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（15 mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール=10：1）により精製し、そして逆相カラムにより分取して（クロマトグラフィーカラム：-Gemini-C18 150×21.2 mm、5 μm、移動相：ACN--H2O（0.1%FA）、勾配：40-50）精製し、白色固体である化合物53（211 mg）を得て、収率が4.0%であった。MS [M+H]+=440.6。
1H NMR (300 MHz, DMSO, 80℃) δ 10.13 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 3.88 (s, 2H)。
〔実施例54〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-クロロフェニル）-7-スルファモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000316
実施例51の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 475.0。
〔実施例55〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-クロロフェニル）-4-スルファモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000317
実施例51の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ = 475.0。
〔実施例56〕
2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-1H-インドール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000318
実施例1の調製方法で調製して得た。LC-MS: [M +H]+ =364.0。
〔実施例X1 中間体XXの調製〕
Figure 2023503682000319
ステップ（7）：中間体XX（E）-2-（2-クロロフェニル）-N-（4-（N-（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）-2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
中間体35-7（3.8 g，7.67 mmol）をDMF（55 mL）に溶解し、DMF-DMA（1.5 g，12.2 mmol）を滴下し、60℃で1.5 h撹拌しながら反応させた。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を降温させた後に水（200 mL）を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を乾燥濃縮して6.1 gの油状物粗製品を得て、カラムにより精製し、中間体XXの黄色油状生成物3.8 gを得た。LC-MS: [M]+=550.2。
ステップ（8）：中間体XXの調製
中間体XX（3.8 g，8.18 mmol）をDCM（30 mL）に溶解し、氷浴下でTFA（30 mL）を加え、室温で1 h撹拌しながら反応させた。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を濃縮した後に粗製品を得て、当該粗製品に水を加えた後に飽和炭酸水素ナトリウムでpH=8程度に調整し、酢酸エチルで2回抽出した後に濃縮し、固体が析出し、固体をろ過除去して乾燥し、淡赤色固体生成物を1.5 g得て、ロット番号：NB190070-17-P1、LC-MS：[M]+=420、純度97%であった。母液を濃縮した後にカラムにかけ、1.0 gの白色固体生成物を得て、ロット番号：NB190070-17-P2であり、LC-MS：[M]+=420、純度91%、総収率86.2%であった。
〔実施例58〕
化合物番号58
2-（2-クロロフェニル）-N-（1-イソブチリル-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド
Figure 2023503682000320
ステップ（1）：中間体58-2：N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-イソブチリル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
中間体3-1（420.0 mg，694.09 μmol）をDCM（15 mL）に溶解し、TEA（140.5 mg，1.39 mmol）を加え、反応系を0℃に降温させ、中間体58-1（塩化イソブチリル）（110.9 mg，1.04 mmol）を加えた。室温に昇温させ、0.5 h撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：1）により原料が完全に反応したことを示した。50 mLの水及び50 mLのジクロロメタンを加えて希釈し、分液し、有機相を収集し、溶媒を回転乾燥させ、黄色油状物（220.0 mg）である中間体58-2を得た。LC-MS: [M+H]+=675.05。
ステップ（2）：2-（2-クロロフェニル）-N-（1-イソブチリル-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
中間体58-2（220.0 mg，325.83 μmol）をDCM（9 mL）に溶解し、TFA（3 mL）を加え、室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：1）により原料が完全に反応したことを示し、反応を停止させた。溶媒を回転乾燥させて粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（35.0 mg，純度98.912%）である化合物58を得た。LC-MS: [M+H]+=435.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.90 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
〔実施例59〕
化合物59
Figure 2023503682000321
ステップ（1）：中間体59-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（オキセタン-3-イル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
正確に秤量された中間体3-1（300 mg，0.50 mmol）、中間体59-1（3-ブロモオキセタン）（81 mg，0.60 mmol）、Cs2CO3（492 mg，1.5 mmol）、NaI（75 mg，0.5 mmol）をDMFに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。後処理し、反応液に水及びEAを加え、十分に撹拌した後にEA相を分離し、水相をEAで2回抽出し、EA相を合わせ、回転乾燥させて薄層クロマトグラフィーにより精製して製品を得た。反応に成功し、黄色油状液体220 mgを得た。LCMS[M+H]=661。
ステップ（2）：化合物59（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（オキセタン-3-イル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
正確に秤量された中間体59-2（220 mg，0.333 mmol）をDCMに溶解し、数滴のTFAを滴下し、室温で1 h撹拌しながら反応させ、サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、製品を得た。反応に成功し、白色泡状固体36 mgを得た。LCMS[M+H]=421。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.46 -7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 5.01 (dt, J = 13.4, 6.9 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H).
〔実施例75〕
化合物75：
N-（3-クロロ-1-（4-フルオロフェニル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド
Figure 2023503682000322
ステップ（1）：中間体75-1メチル-3-クロロ-4-（クロロスルホニル）-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボキシレートの調製
中間体44-4（メチル-4-（ベンジルチオ）-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボキシレート）（810 mg，2.06 mmol）をアセトニトリル（20 mL）及び水（0.58 mL）に溶解し、0℃で1,3-ジクロロ-5,5'-メチルヒダントイン（810 mg，4.12 mmol）及び酢酸（0.89 mL）を加え、0℃で1 h撹拌した。反応液を低温で濃縮した後にシリカゲルカラム（PE/EA=5/1）により精製し、中間体75-1を得て、650 mgの黄色固体であり、収率が62.6%であった。LC-MS [M+H]+: 404。
ステップ（2）：中間体75-2（メチル-4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-3-クロロ-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボキシレート）の調製
中間体75-1（635 mg，1.72 mmol）及びトリエチルアミン（523 mg，5.16 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、中間体1-7（ビス（4-メトキシベンジル）アミン）（890 mg，3.45 mmol）を加えた後に室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮してシリカゲルカラム（DCM/EA=5/1）により精製し、中間体75-2を得て、600 mgの黄色固体であり、収率が38.9%であった。LC-MS [M+H]+: 625。
ステップ（3）：中間体75-3（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-3-クロロ-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-カルボン酸）の調製
中間体75-2（600 mg，1.02 mmol）及び水酸化リチウム水溶液（6 mL，3 mol/L）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解し、室温で一晩撹拌した。希塩酸で反応液をpH=3に調整し、酢酸エチル（30 mL）を加えて希釈し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後に中間体75-3の粗生成物を得て、520 mgの黄色固体であった。LC-MS [M -1]-: 611。
ステップ（4）：中間体75-4（（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-3-クロロ-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-イル）カルバミン酸tert-ブチル）の調製
中間体75-3（500 mg，0.82 mmol）及びトリエチルアミン（335 mg，3.28 mmol）をtert-ブタノール（3 mL）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（320 mg，1.16 mmol）を加え、室温で3 h撹拌た後に85℃に昇温させて12 h反応させた。反応液を濃縮した後に水（20 mL）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後にシリカゲルカラム（PE/EA=4/1）により精製し、中間体75-4を得て、140 mgの黄色固体であり、収率が19.8%であった。LC-MS [M +H]+: 682。
ステップ（5）：中間体75-5（6-アミノ-3-クロロ-1-（4-フルオロフェニル）-N,N-ジ（4-メトキシベンジル）-1H-インダゾール-4-スルホンアミド）の調製
中間体75-4（140 mg，0.19 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、塩化水素のエタノール溶液（1.5 mL，4 N）を加え、室温で3 h撹拌した。反応液を濃縮して中間体75-5粗生成物を得て、120 mgの黄色固体であった。LC-MS [M +H]+: 581。
ステップ（6）：中間体75-6（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-3-クロロ-1-（4-フルオロフェニル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体75-5（120 mg，0.21 mmol）及びトリエチルアミン（84 mg，0.82 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、中間体44-10（2-クロロフェニルアセチルクロリド）（78 mg，0.41 mmol）を滴下し、室温で12 h撹拌した。反応液を濃縮した後にシリカゲルカラム（DCM/EA=4/1）により精製し、濃縮して中間体75-6を得て、140 mgの黄色油状物であり、収率が82.3%であった。LC-MS [M +H]+: 734。
ステップ（7）：化合物75（N-（3-クロロ-1-（4-フルオロフェニル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体75-6（140 mg，0.19 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えた後に室温で6 h撹拌した。反応液を濃縮して分取クロマトグラフィーにより精製してから、キラルカラムにより分離する：SP-120-10-C18-BIO-C18 250×50 mm、10 μm（pH8-10）、流速：12.5 g/min、移動相B：CO2-EtOH（DEA）（0.1%DEA）、移動相A：ETOH（DEA）、保持時間：13.41分間、製品を収集し、濃縮した後、凍結乾燥し、白色固体23.6 mgを得た。LC-MS [M+H]+：494。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (s, 2H).
〔実施例83〕
化合物番号83
Figure 2023503682000323
ステップ（1）：中間体83-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（2-フルオロ-4-メトキシベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体3-1（700.0 mg，1.16 mmol）をDMF（15 mL）に溶解し、中間体83-1（1-（ブロモメチル）-2-フルオロ-4-メトキシベンゼン）（380.1 mg，1.74 mmol）及びK2CO3（319.8 mg，2.31 mmol）を加えた。室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：1）により原料が完全に反応したことを示した。100 mLの水を加えて希釈し、EAで抽出し（100 mL×3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、黄色油状物（750 mg）である中間体83-2を得た。LC-MS: [M+H]+=743。
ステップ（2）：化合物83（2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（2-フルオロ-4-メトキシベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
中間体83-2（580 mg，780.36 μmol）をDCM（8 mL）に溶解し、TFA（8 mL）を加え、35℃で一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：1）により原料が完全に反応したことを示し、反応を停止させた。溶媒を回転乾燥させて粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後にベージュ色固体（51.3 mg，純度95.924%）である化合物83を得た。LC-MS（NB190102-34-02）: [M+H]+=502.95。1H NMR (NB190102-34-02):
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 10.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
〔実施例88〕
化合物88、化合物88A
Figure 2023503682000324
ステップ（1）：中間体88-2（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（4-フルオロベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体88-3（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-フルオロベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体3-1（700 mg，1.16 mmol）、中間体88-1（p-フルオロベンジルブロミド）（330 mg，1.74 mmol）、炭酸カリウム（320 mg，2.32 mmol）をDMFに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（10 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮したら、製品である中間体88-2と中間体88-3の混合物550 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=713。
ステップ（2）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド及びN-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-フルオロベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
中間体88-2と88-3の混合物（500 mg，0.7 mmol）をDCM（5 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、製品である化合物88及び化合物88Aを得て、いずれも白色固体であり、質量がそれぞれ15 mg及び13 mgであった。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=5.66）と2番の水素（δ=7.73）とは相関している信号があることが示され、化合物88であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=5.63）と4番の水素（δ=7.74）とは相関している信号がないことが示され、化合物88Aであると確認した。
化合物88：1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
化合物88A： 1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 7.25 - 7.06 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 3.89 (s, 2H).
〔実施例89〕
化合物番号89、89A
命名：N-（2-（4-クロロベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物89）/N-（1-（4-クロロベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物89A）の調製
Figure 2023503682000325
ステップ（1）：中間体89-2（1N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（4-クロロベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体89-3（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-クロロベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体3-1（600.0 mg，991.56 μmol）をDMF（15 mL）に溶解し、中間体89-1（p-クロロベンジルブロミド）（305.6 mg，1.49 mmol）及びK2CO3（274.1 mg，1.98 mmol）を加えた。室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：1）により原料が完全に反応したことを示した。100 mLの水を加えて希釈し、EAで抽出し（100 mL×3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、黄色油状物（650 mg）である中間体89-2と中間体89-3の混合物を得た。LC-MS: [M+H]+=729。
ステップ（2）：N-（2-（4-クロロベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド/N-（1-（4-クロロベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
中間体89-2と中間体89-3の混合物（540.0 mg，740.06 μmol）をDCM（8 mL）に溶解し、TFA（8 mL）を加え、35℃で一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：1）により原料が完全に反応したことを示し、反応を停止させた。溶媒を回転乾燥させて粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥した。
ベージュ色固体（38.1 mg，純度96.060%）である化合物89を得た。LC-MS（NB190102-30-01）: [M+H]+=488.95。1H NMR (NB190102-30-01):
また、ベージュ色固体（15.0 mg，純度96.679%）である化合物89Aを得た。LC-MS（NB190102-30-02）: [M+H]+=488.90。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=5.58）と2番の水素（δ=7.78）とは相関している信号があることが示され、化合物89であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=5.66）と4番の水素（δ=7.76）とは相関している信号がないことが示され、化合物89Aであると確認した。
化合物89：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
化合物89A：1H NMR (NB190102-30-02): 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.73 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.90 (s, 2H).
〔実施例90〕
化合物番号90、90A
2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物90）及びN-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物90A）の調製
Figure 2023503682000326
ステップ（1）：N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体90-2）及びN-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体90-3）の調製
中間体3-1（700 mg，1.16 mmol）、中間体90-1（p-トリフルオロメチルベンジルブロミド）（415 mg，1.74 mmol）、炭酸カリウム（320 mg，2.32 mmol）をDMFに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（10 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮したら、中間体90-2と中間体90-3の混合物550 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=763。
ステップ（2）：2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物90）及びN-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体90A）の調製
中間体90-2と中間体90-3の混合物（500 mg，0.7 mmol）をDCM（5 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、白色固体である化合物90及び化合物90Aを得て、質量がそれぞれ15 mg及び10 mgであった。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=5.76）と2番の水素（δ=7.71）とは相関している信号があることが示され、化合物90であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=5.80）と4番の水素（δ=7.73）とは相関している信号がないことが示され、化合物90Aであると確認した。
化合物90：1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.72 (s, 1H), 8.32 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 23.3, 8.4 Hz, 3H), 7.63 (s, 2H), 7.57 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 5.76 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
化合物90A：1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.44 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
〔実施例91〕
化合物番号91、91A
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-シアノベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物91）及びN-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-シアノベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物91A）の調製
Figure 2023503682000327
ステップ（1）：N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（4-シアノベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体91-2）及びN-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-シアノベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体91-3）の調製
中間体3-1（700 mg，1.16 mmol）、中間体91-1（p-シアノベンジルクロリド）（263 mg，1.74 mmol）、炭酸カリウム（320 mg，2.32 mmol）をDMFに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（10 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮したら、中間体91-2と中間体91-3の混合物550 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=720。
ステップ（2）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-シアノベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド及びN-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-シアノベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミドの調製
中間体91-2と中間体91-3の混合物（500 mg，0.7 mmol）をDCM（5 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、白色固体の製品である化合物91及び化合物91Aを得て、質量がそれぞれ16 mg及び14 mgであった。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=5.78）と2番の水素（δ=7.82）とは相関している信号があることが示され、化合物91であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=5.75）と4番の水素（δ=7.82）とは相関している信号がないことが示され、化合物91Aであると確認した。
化合物91：1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).
化合物91A：1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 7.61 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 3.86 (s, 2H)
〔実施例92〕
化合物番号92、92A
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-メチルベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物92）及び2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-メチルベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物92A）の調製
Figure 2023503682000328
ステップ（1）：N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（4-メチルベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体92-2）及びN-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（4-メチルベンジル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体92-3）の調製
中間体3-1（600 mg，0.992 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、中間体92-1（202 mg，1.09 mmol）及びK2CO3（205.6 mg，1.49 mmol）を加えた。室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。反応液を水（20 mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を無水Na2SO4で乾燥してから、濃縮して回転乾燥させ、黄色油状粗製品である中間体92-2と中間体92-3の混合物450 mgを得た。LC-MS: NB190032-64-02，ESI(+) m/z = 709[M+1].
ステップ（2）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-メチルベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物92）及び2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（4-メチルベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物92A）の調製
中間体92-2と中間体92-3の混合物（430 mg，0.606 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、TFA（15 mL）を加え、室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=2：1）により原料が完全に反応し、新しいスポットが生成されたことを示した。反応液をpH=8程度に調整し、DCMで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（29.4 mg，純度99.672%）である化合物92及び白色固体（20.6 mg，純度99.640%）である化合物92Aを得た。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=5.59）と2番の水素（δ=7.71）とは相関している信号があることが示され、化合物92であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=5.56）と4番の水素（δ=7.72）とは相関している信号がないことが示され、化合物92Aであると確認した。
化合物92：LC-MS: NB190032-70-01， ESI(+) m/z = 460[M+1]。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
化合物92A：LC-MS: NB190032-70-02, ESI(+)m/z = 460[M+1]。1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 20.4, 7.9 Hz, 4H), 5.56 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
〔実施例95〕
化合物番号95、95A
N-（2-（4-アミノベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物95）及びN-（1-（4-アミノベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物95A）の調製
Figure 2023503682000329
ステップ（1）：tert-ブチル-（4-（（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-6-（2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）-2H-インダゾール-2-イル）メチル）フェニル）カルバメート（中間体95-2）及びtert-ブチル-（4-（（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-6-（2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）-1H-インダゾール-1-イル）メチル）フェニル）カルバメート（中間体95-3）の調製
中間体3-1（600 mg，0.992 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、中間体95-1（tert-ブチル-（4-（ブロモメチル）フェニル）カルバメート）（312.1 mg，1.09 mmol）及びK2CO3（205.6 mg，1.49 mmol）を加えた。室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。反応液を水（20 mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、有機相を無水Na2SO4で乾燥してから、濃縮して回転乾燥させ、黄色油状粗製品である中間体92-2と中間体92-3の混合物800 mgを得た。LC-MS: NB190032-66-02，ESI(+) m/z = 810[M+1]。
ステップ（2）：N-（2-（4-アミノベンジル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物95）及びN-（1-（4-アミノベンジル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物95A）の調製
中間体95-2と中間体95-3の混合物（780 mg，0.963 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、TFA（15 mL）を加え、室温の条件下で一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=2：1）により原料が完全に反応し、新しいスポットが生成されたことを示した。反応液をpH=8程度に調整し、DCMで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（15.8 mg，純度98.277%）である化合物95及び白色固体（17.1 mg，純度98.855%）である化合物95Aを得た。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=5.40）と2番の水素（δ=7.70）とは相関している信号があることが示され、化合物95であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=5.37）と4番の水素（δ=7.72）とは相関している信号がないことが示され、化合物95Aであると確認した。
化合物95：LC-MS: NB190032-72-01， ESI(+) m/z = 470[M+1]。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.30 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).
化合物95A：LC-MS: NB190032-72-02, ESI(+)m/z = 470[M+1]。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
〔実施例101〕
化合物101、101A
N-（2-（（6-アミノピリジン-3-イル）メチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物101）、N-（1-（（6-アミノピリジン-3-イル）メチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物101A）の調製
Figure 2023503682000330
ステップ（1）：tert-ブチル-（5-（ブロモメチル）ピリジン-2-イル）カルバメート（中間体101-2）の調製
中間体101-1（tert-ブチル-（5-（ヒドロキシメチル）ピリジン-2-イル）カルバメート）（500 mg，2.22 mmol）、四臭化炭素（880 mg，2.88 mmol）をDCM（10 mL）に溶解して5 min撹拌し、0℃でトリフェニルホスフィン（870 mg，3.33 mmol）を加え、室温で2 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を濃縮してカラムにかけ、白色固体（410 mg，収率71%）である中間体101-2を得た。
ステップ（2）：tert-ブチル-（5-（（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-6-（2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）-2H-インダゾール-2-イル）メチル）ピリジン-2-イル）カルバメート（中間体101-3）の調製
中間体101-2（430 mg，1.5 mmol）、中間体3-1（600 mg，1.0 mmol）、炭酸カリウム（410 mg，3.0 mmol）をDMF（10 mL）に溶解し、室温で3 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液に水（50 mL）を加えた後に酢酸エチル（20 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮した後にカラムにかけ、黄色固体（550 mg，収率67.9%）である中間体101-3を得た。
ステップ（3）：N-（2-（（6-アミノピリジン-3-イル）メチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物101）、N-（1-（（6-アミノピリジン-3-イル）メチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（化合物101A）の調製
中間体101-3（550 mg，0.67 mmol）をDCM/TFA（15/15 mL）に溶解し、50℃で16 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をH2O/CAN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（30.8 mg，純度98.31%，収率9.8%）である化合物101を得た。LC-MS：[M]+=471。また、白色固体（68.9 mg，純度99.40%，収率17.6%）である化合物101Aを得た。LC-MS：[M]+=471。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=5.55）と2番の水素（δ=8.07）とは相関している信号があることが示され、化合物101であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=5.51）と4番の水素（δ=7.92）とは相関している信号がないことが示され、化合物101Aであると確認した。
化合物101：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 2H)。
化合物101A：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.89 (s, 2H)。
〔実施例110〕
化合物番号110、110A
2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物110）及び2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-1-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物110A）の調製
Figure 2023503682000331
ステップ（1）：N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体110-2）及びN-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド（中間体110-3）の調製
中間体3-1（375 mg，0.62 mmol）、中間体110-1（3-（ヨードメチル）テトラヒドロフラン）（159 mg，0.75 mmol）、炭酸カリウム（172 mg，1.24 mmol）をDMF（5.0 mL）に溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料のほとんどが完全に反応したことを示した。反応液に水（8 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮したら、製品である中間体110-2と中間体110-3の混合物220 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=689。
ステップ（2）：2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物110）及び2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-1-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物110A）の調製
中間体110-2と中間体110-3の混合物（200 mg，0.29 mmol）をDCM（3 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥してそれぞれ白色固体製品である化合物110（30 mg）及び化合物110A（14 mg）を得た。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=4.42）と2番の水素（δ=7.70）とは相関している信号があることが示され、化合物110であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=4.34）と4番の水素（δ=7.70）とは相関している信号がないことが示され、化合物110Aであると確認した。
化合物110：1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 1.64 (dt, J = 20.0, 6.5 Hz, 1H)。
化合物110A：1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.29 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.61 (s, 1H).
〔実施例113〕
化合物番号113
2-（3-クロロピリジン-2-イル）-N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000332
ステップ（1）：N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（3-クロロピリジン-2-イル）アセトアミド（中間体113-2）の調製
中間体113-1（2-（3-クロロピリジン-2-イル）酢酸）（210 mg，0.12 mmol）、中間体1-11（500 mg，0.10 mmol）、HATU（570 mg，0.15 mmol）、DIEA（400 mg，0.30 mmol）をDMFに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（20 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、クロマトグラフィーカラム（PE/EA=5：1-1：2）により分離して精製したら、製品120 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=656。
ステップ（2）：2-（3-クロロピリジン-2-イル）-N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
中間体113-2（100 mg，0.15 mmol）をDCM（3 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、化合物113である白色固体製品6 mgを得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.07 (s, 2H).
〔実施例115〕
化合物番号115
N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-メトキシフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000333
ステップ（1）：N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-メトキシフェニル）アセトアミド（中間体115-2）の調製
Figure 2023503682000334
中間体1-11（300 mg，0.6 mmol）、中間体115-1（o-メトキシフェニル酢酸）（120 mg，0.72 mmol）、HATU（342 mg，0.9 mmol）、DIEA（232.2 mg，1.8 mmol）をDMFに溶解し、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液に水（10 mL）を加え、EAで3回抽出し、EA相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮したら、製品220 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=651。
ステップ（2）：N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-メトキシフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000335
中間体115-2（200 mg，0.31 mmol）をDCM（3 mL）に溶解してから、等体積のTFAをその中に加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。サンプリングし、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことを示した。反応液を回転乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより精製し、分取液を凍結乾燥したら、製品である化合物115を得た。黄色粉末状固体（17 mg）であった。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H)。
〔実施例116〕
化合物番号116
N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（3-（2-メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2023503682000336
ステップ（1）：メチル-2-（3-（2-メトキシエトキシ）フェニル）アセテート（中間体116-2）の調製
（1-ブロモ-2-メトキシエタン）（1 g，6.02 mmol）、中間体116-1（メチル-2-（3-ヒドロキシフェニル）アセテート）（1 g，7.22 mmol）、K2CO3（2.5 g，18.05 mmol）、DMF（10 mL）を反応フラスコに加え、70℃で一晩撹拌しながら反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させ、無色油状生成物（900 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.8, Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (s, 3H)。
ステップ（2）：2-（3-（2-メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（中間体116-3）の調製
中間体116-2（900 mg，4.01 mmol）をTHF（10 mL）及びH2O（5 mL）に溶解し、反応フラスコにLiOH・H2O（842 mg，20.07 mmol）を加え、30℃で8 h撹拌しながら反応させ、反応液を濃縮してTHFを除去した後に水（20 mL）に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した後、水相を1 MのHClでpH=5程度に調整し、水相をEAで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させて淡黄色固体生成物（700 mg，純度84.607%）を得た。LC-MS:NB190114-39-02， ESI(+) m/z = 211[M+1].
ステップ（3）：N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（3-（2-メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（中間体116-4）の調製
中間体116-3（150 mg，0.71 mmol）、中間体1-11（359 mg，0.71 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、反応フラスコにEt3N（217 mg，2.14 mmol）、T3P（681 mg，1.07 mmol）を加え、反応液を室温で一晩撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した後、有機相を濃縮して混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体生成物（500 mg，純度95.850%）を得た。LC-MS:NB190114-43-02， ESI(+) m/z = 695[M+1].
ステップ（4）：N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（3-（2-メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物116）の調製
中間体116-4（500 mg，0.72 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、反応フラスコにTFA（10 mL）を加え、反応を50℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮して回転乾燥させて水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8程度に調整し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させた後に分取クロマトグラフィーにかけ、白色固体生成物（72.3 mg，純度99.955%）を得た。LC-MS:NB190114-45-01， ESI(+) m/z = 455[M+1]。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.58 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.09 (m , 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (m,2H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 4H), 3.28 (s, 3H).
〔実施例118〕
化合物番号118+118A
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-モルフォリノエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物118）、2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（2-モルフォリノエチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物118A）の調製
Figure 2023503682000337
ステップ（1）：中間体118-2（4-（2-ブロモエチル）モルホリン）の調製
秤量された中間体118-1（2-モルフォリノエタン-1-オール）（1 g，7.623 mmol）を30 mLのDCMに溶解し、CBr4（3.8 g，11.435 mmol）及びトリフェニルホスフィン（2.4 g，9.148 mmol）を加え、室温で一晩反応させた。原料が完全に反応したことを示し、生成物が生成され、反応液を回転乾燥させ、50 mLの石油エーテルを加え、固体が析出し、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィー（PE/EA=3/1）により精製し、無色透明油状液体である生成物650 mgを得た。
ステップ（2）：中間体118-3（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（2-モルフォリノエチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
秤量された中間体3-1（500 mg，0.826 mmol）を20 mLのDMFに溶解し、順に中間体118-2（241 mg，1.239 mmol）、K2CO3（504 mg，3.625 mmol）、NaI（38 mg，0.248 mmol）を加えた後、室温で一晩反応させた。LCMSにより原料が完全に反応したことを示し、生成物が生成され、反応液に水を加えてEAで抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させてPEでパルプ化させ、黄色油状液体である生成物600 mgを得た。
ステップ（3）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（2-モルフォリノエチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物118）、2-（2-クロロフェニル）-N-（1-（2-モルフォリノエチル）-4-スルファモイル-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物118A）の調製
秤量された中間体118-3（600 mg，0.835 mmol）を10 mLのDCMに溶解し、10 mLのTFAを加えた後、40℃で2時間反応させた。LCMSにより原料が完全に反応したことを示し、生成物が生成され、反応液を回転乾燥させて分取クロマトグラフィーにかけ、Prep-HPLCにより精製して生成物である化合物118（50.3 mg）、化合物118A（29.3 mg）を得て、いずれも白色固体であった。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=4.48）と2番の水素（δ=8.13）とは相関している信号があることが示され、化合物118であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=4.58）と4番の水素（δ=8.13）とは相関している信号がないことが示され、化合物118Aであると確認した。
化合物118： LC-MS: [M+H]+=478.00 . 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.42 (s, 4H).
化合物118A： LC-MS: [M+H]+=478.00 . 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.33 (s, 4H).
〔実施例120〕
化合物番号120、120A
2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（120）、2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-1-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（120A）の調製
Figure 2023503682000338
ステップ（1）：中間体120-2（2-（ブロモメチル）テトラヒドロフラン）の調製
秤量された中間体120-1（（テトラヒドロフラン-2-イル）メタノール）（2 g，19.583 mmol）を50 mLのDCMに溶解し、CBr4（9.74 g，29.374 mmol）及びトリフェニルホスフィン（6.16 g，23.499 mmol）を加え、室温で一晩反応させた。LCMSにより原料が完全に反応したことを示し、生成物が生成され、反応液を回転乾燥させて混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィー（PE/EA=30/1）により精製し、無色透明油状液体である生成物1.0 gを得た。
ステップ（2）：中間体120-3（N-（4-（N,N-ビス（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
秤量された中間体3-1（500 mg，0.826 mmol）を20 mLのDMFに溶解し、順に中間体120-2（2-（ブロモメチル）テトラヒドロフラン）（205 mg，1.239 mmol）、Cs2CO3（808 mg，2.478 mmol）、NaI（124 mg，0.826 mmol）を加えた後、80度で一晩反応させた。LCMSにより原料が完全に反応したことを示し、生成物が生成され、反応液を室温に降温させて水を加え、EAで抽出し、有機相を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状液体である生成物700 mg（純度80%）を得た。
ステップ（3）：（2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製及び（2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-1-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
秤量された中間体120-3（700 mg，0.813 mmol）を10 mLのDCMに溶解し、10 mLのTFAを加えた後、40℃で2時間反応させた。LCMSにより原料が完全に反応したことを示し、生成物が生成され、反応液を回転乾燥させて分取クロマトグラフィーにかけ、Prep-HPLCにより精製して生成物である化合物120（19.0 mg）、化合物120A（17.1 mg）を得て、いずれも白色固体であった。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=4.51）と2番の水素（δ=7.72）とは相関している信号があることが示され、化合物120であると確認した。
NOEにより、3番の水素（δ=4.45）と4番の水素（δ=7.74）とは相関している信号がないことが示され、化合物120Aであると確認した。
化合物120：LC-MS: [M+H]+=449.00 . 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.65 (dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H).
化合物120A：LC-MS: [M+H]+=449.00 . 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 3H).
〔実施例130〕
化合物番号130
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（3-メチルオキセタン-3-イル）-7-スルファモイルイソインドリン-5-イル）アセトアミド
Figure 2023503682000339
ステップ（1）：中間体130-3（4-ブロモ-2-（3-メチルオキセタン-3-イル）-6-ニトロイソインドリン）の調製
秤量された中間体130-2（203 mg，2.321 mmol）を20 mLのTHFに溶解し、炭酸カリウム（641 mg，4.642 mmol）を加え、室温で15 min撹拌し、中間体130-1（900 mg，2.321 mmol）を加えた後、室温で一晩反応させ、薄層クロマトグラフィーにより一部の原料がまだ完全に反応していないことをモニターし、時間を延ばしても無効であり、反応液に水を加え、EAで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラム（PE/EA=5/1）にかけて淡黄色固体である粗製品340 mgを得た。
ステップ（2）：中間体130-4（7-ブロモ-2-（3-メチルオキセタン-3-イル）イソインドリン-5-アミン）の調製
秤量された中間体130-3（340 mg，1.086 mmol）を20 mLのエタノール及び5 mLの水に溶解し、鉄粉末（305 mg，5.429 mmol）及び塩化アンモニウム（291 mg，5.429 mmol）を加えた後、60℃で3 h反応させ、薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液を室温に降温させ、回転乾燥させて水を加え、EAで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラム（PE/EA=3/1）にかけ、黄色油状液体である粗製品280 mgを得た。
ステップ（3）：中間体130-5（N-（7-ブロモ-2-（3-メチルオキセタン-3-イル）イソインドール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
秤量された2-クロロフェニル酢酸（202 mg，1.187 mmol）を20 mLのDMFに溶解し、HATU（565 mg，1.484 mmol）及びDIEA（384 mg，2.967 mmol）を加えた後に室温で20 min反応させ、中間体130-4（280 mg，0.989 mmol）を加えた後、室温で3 h反応させた。薄層クロマトグラフィーにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液に水を加え、EAで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラム（PE/EA=2/1）にかけて淡黄色固体である粗製品300 mgを得た。
ステップ（4）：中間体130-6（N-（7-（ベンジルチオ）-2-（3-メチルオキセタン-3-イル）イソインドール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
秤量された中間体130-5（150 mg，0.344 mmol）を10 mLのdioxaneに溶解し、順にPd2（dba）3（32 mg，0.034 mmol）、Xantphos（20 mg，0.034 mmol）、ベンジルメルカプタン（65 mg，0.516 mmol）、DIEA（134 mg，1.033 mmol）を加えた後、N2を交換して保護し、100℃で一晩反応させた。LCMSにより原料が完全に反応したことをモニターし、反応液を室温に降温させて水を加え、EAで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、Prep-TLC（PE/EA=1/1）により黄色油状液体である生成物100 mgを得た。
ステップ（5）：中間体130-7（6-（2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）-2-（3-メチルオキセタン-3-イル）イソインドリン-4-スルホニルクロリド）の調製
秤量された中間体130-6（50 mg，0.104 mmol）を2 mLのアセトニトリルに溶解し、0.3 mLの氷酢酸及び0.25 mLの水を加えた後、0℃に降温させ、ジクロロヒダントイン（52 mg，0.261 mmol）を加えた後、0℃で0.5 h反応させ、室温に戻して1 h反応させ続けた。LCMSにより原料が完全に反応したことを示し、生成物が生成され、反応液を処理せずに直接次のステップの反応に用いた（スルホニルクロリドが安定しない）。
ステップ（6）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（3-メチルオキセタン-3-イル）-7-スルファモイルイソインドリン-5-イル）アセトアミドの調製
0℃で、中間体130-7の反応液を1 mLのアンモニア水に滴下した後、0℃で10 min反応させ、LCMSにより生成物が生成されたことを示し、反応液に水を加え、EAで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、Prep-HPLC（分離できない）及びPrep-TLC（PE/EA=1/1）により白色固体である生成物11.2 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=436.10 .
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (ddd, J = 9.3, 5.3, 2.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.46 (s, 3H).
〔実施例131〕
化合物番号131
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンゾイル）-7-スルファモイルイソジヒドロインドール-5-イル）アセトアミド
Figure 2023503682000340
ステップ（1）：中間体131-2（1-ブロモ-2,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン）の調製
中間体131-1（1,2-ジメチル-4-ニトロベンゼン）（20 g，0.132 mol）をDCM（300 mL）に溶解し、AlCl3（44.1 g，0.331 mol）を加え、0℃で1 h撹拌し、反応液にBr2（31.7 g，0.198 mol）を滴下した後、室温で16 h撹拌した。（全ての操作は、窒素ガスで保護していた）。反応が完了した後、0℃で反応液を飽和Na2SO3水溶液（300 mL）に加え、DCM（200 mL×3）で抽出した。有機相を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をカラムにより精製し（SiO2、石油エーテルでリンスした）、中間体131-2（25 g，淡黄色固体，収率：82%）を得た。
ステップ（2）：中間体131-3（1-ブロモ-2,3-ジ（ブロモメチル）-5-ニトロベンゼン）の調製
中間体131-2（10 g，43.5 mmol）をCCl4（200 mL）に溶解し、AIBN（713 mg，4.35 mmol）及びNBS（27.1 g，152 mmol）を加え、N2の保護下で、80℃で16 h撹拌し、反応が完了した後、反応液を水洗し（300 mL）、EtOAc（100 mL×3）で抽出した。有機相を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をカラムにより精製し（SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0～20/1）、中間体131-3（10 g，淡黄色油状，収率59%）を得た。
ステップ（3）：中間体131-4（2-ベンジル-4-ブロモ-6-ニトロイソジヒドロインドール）の調製
中間体131-3（10 g，25.8 mmol）をdioxane（150 mL）とH2O（30 mL）の混合溶液に溶解してから、ベンジルアミン（2.76 g，25.8 mmol）及びNaHCO3（4.33 g，51.6 mmol）を順に加え、80℃で2 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を水（300 mL）に加え、更に酢酸エチルで抽出し（200 mL×3）、有機相を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル/酢酸エチル=1/0～20/1）、中間体131-4（5 g，茶色油状，収率：58%）を得た。LCMS: NB190125-87-03， ESI(+) m/z =--（生成物のmassが出ない） [M+1]+
ステップ（4）：中間体131-5（2-ベンジル-7-ブロモイソジヒドロインドール-5-アミン）の調製
中間体131-4（5 g，15.0 mmol）をMeOH（60 mL）とTHF（40 mL）の混合溶液に溶解してから、亜鉛粉末（9.75 g，150 mmol）及びHCl（6 M in H2O，15 mL）を順に加え、25℃で2 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を水（300 mL）に加え、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、更に酢酸エチルで抽出し（200 mL×3）、有機相を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル/酢酸エチル=20/1～0/1）、中間体131-5（3.2 g，茶色油状，収率70%）を得た。LCMS: NB190125-88-01， ESI(+) m/z =303.00 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.35 (s, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.65 (s, 2H).
ステップ（5）：中間体131-6（N-（2-ベンジル-7-ブロモイソジヒドロインドール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
順に中間体131-5（3.2 g，10.6 mmol）、中間体1-12（2-クロロフェニル酢酸）（2.7 g，14.4 mmol）、HATU（6.02 g，14.4 mmol）、DIEA（2.72 g，21.1 mmol）をDMF（32 mL）に溶解し、室温で12時間撹拌した。反応が完了した。反応液に水（100 mL）を加えて希釈し、更に酢酸エチル（80 mL×3）を加えて抽出した。有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。シリカゲルカラム（PE/EA=100/1～0/1）により精製し、中間体131-6（3.5 g，黒色固体，収率72.7%）を得た。LCMS: NB190124-29-08， ESI(+) m/z =456.9 [M+1]+。
ステップ（6）：中間体131-7（N-（7-ブロモイソジヒドロインドール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体131-6（400 mg，0.877 mmol）をPhCl（10 mL）に溶解し、ACECl（376 mg，2.63 mmol）及び4Aモレキュラーシーブ（5 g）を加え、100℃で16 h撹拌し、反応液にMeOH（5 mL）を加え、室温で10 min撹拌し、ろ過した。ろ液を水洗し（50 mL）てから、酢酸エチル（30 mL）で1回抽出し、有機相を廃棄し、水相をNaHCO3でPh=9に調整し、更に酢酸エチルで抽出し、有機相を回転乾燥させて中間体131-7（100 mg，油状，収率31%）を得た。LCMS: NB190125-96-05， ESI(+) m/z =366.95 [M+1]+。
ステップ（7）：中間体131-9（N-（7-ブロモ-2-（4-フルオロベンゾイル）イソジヒドロインドール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体131-7（100 mg，0.273 mmol）をDMF（2 mL）に溶解し、順にDIEA及び中間体131-8（p-フルオロベンゾイルクロリド）を加え、室温で1 h撹拌した。反応液を水（50 mL）に注ぎ、更に酢酸エチル（40 mL×3）で抽出し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をカラム（SiO2，石油エーテル/酢酸エチル=10/1～1/1）により精製して中間体131-9（100 mg，白色固体，収率75%）を得た。LCMS: NB190125-97-01, ESI(+) m/z =488.95 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03-8.97 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 4.91 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
ステップ（8）：中間体131-10（N-（7-（ベンジルチオ）-2-（4-フルオロベンゾイル）イソジヒドロインドール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体131-9（100 mg，0.205 mmol）及びベンジルメルカプタン（50.8 mg、0.410 mmol）をDioxane（2 mL）に溶解してから、Pd2（dba）3、XantPhos及びDIEAを加え、N2の保護下で、90℃で2 h撹拌した。反応液を水（50 mL）に注ぎ、更に酢酸エチル（40 mL×3）で抽出し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品をカラム（SiO2，石油エーテル/酢酸エチル=20/1～1/1）により精製して中間体131-10（80 mg，白色固体，収率73%）を得た。LCMS: NB190125-98-01， ESI(+) m/z = 531.15 [M+1]+。
ステップ（9）：化合物131（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンゾイル）-7-スルファモイルイソジヒドロインドール-5-イル）アセトアミド）の調製
中間体131-10（75 mg，0.141 mmol）をMeCN（0.5 mL）に溶解してから、AcOH（42.3 mg，0.705 mmol）及びH2O（0.1 mL）を加え、最後にジクロロヒダントイン（27.8 mg，0.424 mmol）を加え、反応液を室温で1 h撹拌した。その後、アンモニア水（2 mL）に滴下しながら撹拌し、滴下が完了した後、室温で0.5 h撹拌した。反応が完了した後、反応液を水（50 mL）に注ぎ、更に酢酸エチル（40 mL×3）で抽出し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得て、粗製品を逆相分取して化合物131（15.7 mg，白色固体生成物，収率23%）を得た。LCMS: NB190103-38-04， ESI(+) m/z = 488.05 [M+1]+
1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 10.47 (d， J = 11.2 Hz， 1H)，8.04 (d， J = 12.4 Hz， 1H)， 7.86 (s， 1H)，7.74-7.65 (m， 2H)， 7.49 - 7.24 (m， 6H)， 5.08 (s， 1H)， 4.95 (s， 1H)， 4.90 (s， 1H)， 4.82 (s， 1H)， 3.85 (s， 2H)。
〔実施例132〕
化合物番号132
Figure 2023503682000341
ステップ（1）：中間体132-2（4-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）-6-ニトロイソジヒドロインドール）の調製
中間体131-3（2.5 g，6.44 mmol）、中間体132-1（4-フルオロベンジルアミン）（1.21 g, 9.66 mmol）をDMF（50 mL）に溶解し、更にK2CO3（1.78 g，12.9 mmol）を加え、反応液を室温の条件下で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）により反応完了が検出された。反応液を水洗し（200 mL）、EAで抽出し（100 mL×3）、飽和食塩水で有機相を洗浄し、有機相を回転蒸発させて粗生成物を得て、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=0：1～20/1）により精製し、淡黄色固体である中間体132-2（500 mg）を得て、収率が22%であった。LCMS: NB190125-80-02, ESI(+) m/z = 350.95 [M+1]+
ステップ（2）：中間体132-3（7-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）イソインドール-5-アミン）の調製
中間体132-2（400 mg，1.14 mmol）、Zn（744.68 mg，11.40 mmol）、HCl（1153.52 mg，11.40 mmol）をMeOH（3.5 mL）に溶解した。反応液を室温の条件下で2時間撹拌した。
薄層クロマトグラフィー（PE：EA=5：1，Rf=0.2，254 nm）により反応完了が検出された。飽和NaHCO3でPH=8に調整し、EAで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、有機相を回転蒸発させ、淡黄色固体粗製品である中間体132-3（350 mg）を得て、収率が95.6%であった。
ステップ（3）：中間体132-4（N-（7-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）イソインドール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体132-3（350 mg，934.02 μmol）、中間体1-12（2-クロロフェニル酢酸）（278.84 mg，278.84 μmol）、HATU（621.53 mg，1.63 mmol）及びDIEA（281.68 mg，2.18 mmol）をDMF（3.5 mL）に溶解した。反応液を室温の条件下で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（PE：EA=1：1，Rf=0.4，254 nm）により反応完了が検出され、反応液に水を加えてから、EAで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、乾燥し、回転乾燥させて淡黄色固体粗製品420 mgである中間体132-4を得て、収率が88.6%であった。
ステップ（4）：中間体132-5（N-（7-（ベンジルチオ）-2-（4-フルオロベンジル）イソインドール-5-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体132-4（370 mg，886.51 μmol）、Pd2（dba）3（243.54 mg，265.95 μmol） 、XantPhos（153.89 mg，265.95 μmol）、中間体1-4（ベンジルメルカプタン）（330.31 mg，2.66 mmol）及びDIEA（229.16 mg，1.77 mmol）をdioxane（5 mL）に溶解し、90℃の条件下で3時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィー（PE：EA=2：1，Rf=0.5，254 nm）により反応完了が検出された。反応液に水を加え、更にEAで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、回転乾燥させて淡黄色の中間体132-5（280 mg）を得て、収率が69.3%であった。
ステップ（5）：中間体132-6（6-（2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）-2-（4-フルオロベンジル）イソインドール-4-スルホニルクロリド）の調製
中間体132-5（230 mg，444.82 μmol）、NCS（64.56 mg，2.21 mmol）をAcOH（3 mL）及びH2O（1 mL）に加えた。反応液を常温の条件下で13時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1，Rf=0.7，254 nm）により反応完了が検出され、反応液を処理せずに直接次のステップの反応を行い、製品である中間体132-6（216 mg）を得た。
ステップ（6）：化合物132（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-7-スルファモイル化ヨード-5-イル）アセトアミド）の調製
中間体132-6（216 mg，444.82 μmol）をNH3・H2O（40 mL）及びdioxane（80 mL）に加えた。反応液を常温の条件下で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（DCM：MeOH=10：1，Rf=0.4，254 nm）により反応完了が検出され、反応液に水を加えてから、EAで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、乾燥し、回転乾燥させ、分取して白色固体8.2 mgである化合物132を得た。収率が3.9%であり、純度が95.559%であった。LCMS: NB190046-23-01， ESI(+) m/z = 474.00 [M+1]+。HPLC: NB190046-23-01。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.98 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 23.20 Hz, 4H), 7.43 (s, 2H), 7.43-7.33 (m, 4H), 4.87-4.66 (m, 6H), 3.87 (s, 2H).
〔実施例133〕
化合物番号133
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1,1-ジフルオロプロピル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド
Figure 2023503682000342
ステップ（1）：中間体133-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（1,1-ジフルオロアリル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体3-1（500 mg，0.8 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、それぞれ中間体133-1（命名）（188 mg，1.2 mmol）、炭酸セシウム（520 mg，1.6 mmol）を加えた後に室温で2 h反応させ、TLCにより反応が完了したことを示し、反応液に水を加えた後に酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、粗製品をカラムにより精製して黄色油状物体120 mgである中間体133-2を得て、収率が21.6%であった。LC-MS: [M+H]+=681.15。
ステップ（2）：中間体133-3（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（1,1-ジフルオロプロピル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体133-2（300 mg）をMeOH（15 mL）/THF（3 mL）の混合溶媒に溶解し、Pd/C（40 mg）を加え、H2で、室温で一晩撹拌しながら反応させ、反応液をろ過し、回転乾燥させ、黄色固体230 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=683.20。
ステップ（3）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1,1-ジフルオロプロピル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
中間体133-3（150 mg）をDCM（2 mL）に溶解し、TFA（2 mL）を加え、40℃で4 h反応させた。反応液を濃縮して粗製品20 mgを得て、分取クロマトグラフィーにかけて白色固体6.2 mgを得た。LC-MS: [2M+H]+=885.10。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.51 (s, 2H), 8.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.36 - 6.28 (m, 1H), 6.17 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.06 - 6.01 (m, 1H), 4.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H)。
〔実施例134〕
化合物番号134
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1,1-ジフルオロアリル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド
Figure 2023503682000343
ステップ（1）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（1,1-ジフルオロアリル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
中間体133-2（60 mg，0.088 mmol）をDCM（2 mL）に溶解し、TFA（2 mL）を加え、55℃で3 h反応させ、反応液を濃縮して粗製品80 mgを得て、粗製品をH2O/CAN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（12.5 mg，純度99.44%，収率31.5%）である化合物134を得た。LC-MS: [M]+=441。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.51 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 5.22 - 5.04 (m, 3H), 3.86 (s, 2H).
〔実施例136〕
化合物番号136
N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2023503682000344
ステップ（1）：中間体136-2（2-（2-カルボニルシクロヘキシル）酢酸）の調製
中間体136-1（エチル-2-（2-カルボニルシクロヘキシル）アセテート）（500 mg，2.71 mmol）をTHF/H2O（10/10 mL）に溶解し、LiOH（650 mg，27.1 mmol）を加え、60℃で24 h撹拌し、反応液を濃縮した後に水を加え、1 Mの塩酸でpHを5程度に調整した後にDCMで2回抽出し、有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、中間体136-2の淡黄色油状物粗製品（420 mg，収率90%）を得た。
ステップ（2）：中間体136-3（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-カルボニルシクロヘキシル）アセトアミド）の調製
中間体136-2（420 mg，2.1 mmol）、中間体1-11（200 mg，0.2 mmol）、HATU（1.1 g，3.1 mmol）、DIEA（820 mg，6.3 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、室温で7 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液に水（30 mL）を加えた後に酢酸エチル（10 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮してからカラムにかけ、黄色油状物（110 mg，収率42%）である中間体136-3を得た。
ステップ（3）：中間体136-4（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（ジフルオロメチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド）の調製
中間体136-3（90 mg，0.14 mmol）をTHF（1 mL）に溶解し、N2の保護下で、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（10.4 mg，0.28 mmol）を加えて2 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液に水（5 mL）を加えてから、酢酸エチル（2 mL）で2回抽出し、有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後に黄色油状物（110 mg，収率100%）である中間体136-4を得た。
ステップ（4）：中間体136-5（2-（2-（（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）アミノ）-2-カルボニルエチル）シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロアセテート）の調製
中間体136-4（110 mg，0.17 mmol）をDCM（5 mL）に溶解し、TFA（5 mL）を加え、55℃で16 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮し、黄色油状物粗製品180 mgである中間体136-5を得て、精製せずに直接次のステップの反応に用いた。
ステップ（5）：N-（2-（ジフルオロメチル）-4-スルファモイル-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミドの調製
中間体136-5（180 mg，0.36 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（100 mg，0.72 mmol）を加え、40℃で16 h撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを示し、反応液をろ過して濃縮し、粗製品を得た後、H2O/CAN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（10.6 mg，純度99.09%，収率18.3%）である化合物136を得た。LC-MS: [M+1]+=403。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 14.3, 3.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 27.9, 13.6 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 1H).
〔実施例137〕
化合物137
2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-メトキシベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド
Figure 2023503682000345
ステップ（1）：中間体137-3（4-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸メチル）の調製
中間体137-1（2.50 g）をDMF（30 mL）に溶解し、NaI（1.47 g）、K2CO3（2.03 g）及び中間体137-2（2.30 g）を加え、室温の条件下で3 h撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：5）により分析したところ、原料が完全に反応し、50 mLの水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、有機相を合わせ、溶媒を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離した（EA：PE=1：10）。LC-MS: [M+H]+=375。
ステップ（2）：中間体67-4（4-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸）の調製
LiOH（510.6 mg，21.32 mmol）をH2O（4 mL）に溶解して溶液とし、中間体137-3（1.60 g）のTHF（12 mL）の溶液に滴下し、室温の条件下で4 h撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：2）により分析したところ、原料が完全に反応し、HCl（aq）（12 M）で反応系のpHを3に調整し、DCMで抽出し（30 mL×3）、有機相を合わせ、回転乾燥させた。LC-MS: [M+H]+=361
ステップ（3）：中間体137-5（4-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）カルバミン酸tert-ブチルの調製
中間体137-4（1.50 g，4.15 mmol）をtert-BuOH（15 mL）に溶解し、DPPA（1.71 g，6.23 mmol）及びトリエチルアミン（840.5 mg，8.31 mmol）を加えた。その後、80℃に昇温させ、一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：2）により原料が完全に反応したことを示し、反応を停止させ、溶媒を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（EA：PE=1：3）により分離し、ベージュ色固体700.0 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=432。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
ステップ（4）：中間：137-6（4-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-アミン）の調製
中間体137-5（670.0 mg，1.55 mmol）をDCM（7 mL）に溶解し、HCl/dioxane（3 mL，12.0 mmol）を加えた。室温の条件下で1 h撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：2）により原料が完全に反応したことを示した。溶媒を回転乾燥させ、飽和NaHCO3（aq）を加えて反応系のpHを8に調整し、50 mLの水及び50 mLのジクロロメタンを加えて希釈し、分液し、有機相を収集し、回転乾燥させ、ベージュ色固体200.0 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=332。
ステップ（5）：中間体137-7（N-（4-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体1-12（170.0 mg，511.74 μmol）をDCM（10 mL）に溶解し、中間体137-6（131.0 mg，767.61 μmol）、T3P（244.2 mg，767.61 μmol）及びトリエチルアミン（103.6 mg，1.02 mmol）を加えた。室温の条件下で3 h撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：1）により分析したところ、原料が完全に反応したことを示した。50 mLの水及び50 mLのジクロロメタンを加えて希釈し、分液し、有機相を収集し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し（EA：PE=1：3）、ベージュ色固体250 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=484。
ステップ（6）：中間体137-8（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-メトキシベンジル）-4-（メチルチオ）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
中間体137-7（200.0 mg，412.56 μmol）をトルエン（20 mL）に溶解し、NaSMe（86.8 mg，1.24 mmol）、Pd2（dba）3（37.8 mg，41.26 μmol）、Xantphos（37.8 mg，41.26 μmol）、K2CO3（114.0 mg，825.12 μmol）を加え、窒素ガスの保護下で110℃に昇温させ、一晩撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：1）により分析したところ、原料が完全に反応した。溶媒を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（EA：PE=1：2）により分離し、ベージュ色固体190 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=452。
ステップ（7）：2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-メトキシベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
中間体137-8（160.0 mg，354.0 μmol）をMeOH（1.8 mL）に溶解して0.2 Mの溶液Aとし、PhI（OAc）2（228.0 mg，708.02 mmol）をMeOH（1.8 mL）に溶解して0.4 Mの溶液Bとし、NH3/MeOH（7 mol/L）（0.2 mL）にMeOH（3.3 mL）を加えて0.4 Mの溶液Cに希釈し、0℃の条件下で、フラスコに溶液A（1.8 mL）、溶液B（1.8 mL）、溶液C（1.8 mL）を同時に加え、0℃の条件下で15 min撹拌しながら反応させた。TLC（EA：PE=1：2）により原料が完全に反応したことを示した。溶媒を回転乾燥させ、分取液体クロマトグラフィーにより分離し、ギ酸、アセトニトリル/水系で分離した。ベージュ色固体40 mgを得た。LC-MS: [M+H]+=483.00。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.38 -7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
〔実施例138〕
対応する化合物番号138、138A
（S）-2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物138）及び（R）-2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（化合物138A）
Figure 2023503682000346
ステップ（1）：中間体138-1（メチル-4-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）-2H-インダゾール-6-カルボキシレート）の調製
中間体1-1（9.2 g，44.06 mmol）、中間体88-1（8.18 g，43.29 mmol）、NaI（5.41 g，44.06 mmol）、K2CO3（7.48 g，54.1 mmol）及びDMF（90 mL）を反応フラスコに加え、室温で3 h撹拌しながら反応させた。反応液を水に注ぎ、EAで抽出し、有機相を濃縮して混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体（5.5 g）である中間体138-1を得て、TLC（PE/EA=6/1）により生成物を確認した。
ステップ（2）：中間体138-2（4-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）-2H-インダゾール-6-カルボン酸）の調製
中間体138-1（4.4 g，12.11 mmol）、LiOH・H2O（2.54 g，60.57 mmol）、THF（40 mL）、H2O（10 mL）を反応フラスコに加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。反応液をHCl水溶液でpH=5程度に調整し、EAで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させ、淡黄色固体（4.1 g）である中間体138-2を得た。LC-MS：NB190044-31-02、ESI(+) m/z = 351 [M+1]。
ステップ（3）：中間体138-3（tert-ブチル-（4-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）カルバメート）の調製
中間体138-2（4.1 g，11.74 mmol）をtert-BuOH（40 mL）及びtoluene（80 mL）に溶解し、反応フラスコにDPPA（4.8 g，17.61 mmol）及びTEA（2.38 g，23.48 mmol）を加え、N2の保護下で、80℃で一晩撹拌しながら反応させた。反応液を水に注ぎ、EAで抽出し、有機相を濃縮して混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィーにより精製て黄色固体（680 mg）である中間体138-3を得た。LC-MS：NB190044-34-01、ESI(+) m/z = 422 [M+1]。
ステップ（4）：中間体138-4（4-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）-2H-インダゾール-6-アミン）の調製
中間体138-3（680 mg，1.62 mmol）をDCM（6 mL）に溶解し、反応フラスコにTFA（3 mL）を加え、室温で1.5 h撹拌しながら反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8程度に調整し、EAで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させ、黄褐色固体（500 mg）である中間体138-4を得た。LC-MS:ESI(+) m/z = 320 [M+1]。
ステップ（5）：中間体138-5（N-（4-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体138-4（240 mg，0.75 mmol）、中間体1-12（153 mg，0.90 mmol）、T3P（716 mg，1.12 mmol）、Et3N（228 mg，2.25 mmol）及びDCM（4 mL）を反応フラスコに加え、室温で2 h撹拌しながら反応させた。反応液を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を濃縮して混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体（270 mg）である中間体138-5を得た。LC-MS：NB190044-39-02、ESI(+) m/z = 474 [M+1]。
ステップ（6）：中間体138-6（2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（メチルチオ）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド）の調製
中間体138-5（250 mg，0.529 mmol）、MeSNa（44 mg，0.635 mmol）、K2CO3（146 mg，1.06 mmol）、toluene（4 mL）を反応フラスコに加え、反応フラスコにPd2（dba）3（48 mg，0.0529 mmol）、Xantphos（31 mg，0.0529 mmol）を加え、N2を3 min交換した後、フラスコの蓋を密閉し、反応液を110℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、EAで抽出し、有機相を濃縮して混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体（150 mg）である中間体138-6を得た。LC-MS：NB190044-42-02、ESI(+) m/z = 440 [M+1]。
ステップ（7）：（S）-2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（138）及び（R）-2-（2-クロロフェニル）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド（138A）の調製
中間体138-6（80 mg，0.182 mmol）をMeOH（5 mL）に溶解し、0℃で反応フラスコに順に（NH4）2CO3（52 mg，0.546 mmol）、PhI（OAc）2（117 mg，0.364 mmol）を加え、反応液を0℃で20 min撹拌してから室温で撹拌し続けた。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、EAで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させてから分取クロマトグラフィーにかけ、白色固体（8.6 mg）である化合物138及び白色固体（12.0 mg）である化合物138Aを得た。
NOEデータ及び説明
化合物138：LC-MS: NB190044-49-01, ESI(+) m/z = 471 [M+1]。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.53 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.23 (s, 2H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
化合物138A：LC-MS: NB190044-49-02, ESI(+) m/z = 471 [M+1]。1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.51 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.21 (s, 2H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.20 (s, 3H)。
実施例139
対応する化合物番号139、139A
（S）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（o-ベンジル）アセトアミド（化合物139）及び（R）-N-（2-（4-メチルベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（o-ベンジル）アセトアミド（化合物139A）の調製
Figure 2023503682000347
ステップ（1）：中間体139-2（N-（4-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（o-ベンジル）アセトアミド）の調製
中間体138-4（120 mg，0.375 mmol）、中間体139-1（68 mg，0.45 mmol）、T3P（358 mg，0.56 mmol）、Et3N（114 mg，1.12 mmol）及びDCM（2 mL）を反応フラスコに加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。反応液を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を濃縮して混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体（140 mg）である中間体139-2を得た。LC-MS: NB190044-41-02、ESI(+) m/z = 454 [M+1]。
ステップ（2）：中間体139-3（N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（メチルチオ）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（o-ベンジル）アセトアミド）の調製
中間体139-2（130 mg，0.287 mmol）、MeSNa（101 mg，1.44 mmol）、K2CO3（79 mg，0.575 mmol）、toluene（4 mL）を反応フラスコに加え、反応フラスコにPd2（dba）3（26 mg，0.0287 mmol）、Xantphos（17 mg，0.0287 mmol）を加え、N2を3 min交換した後、フラスコの蓋を密閉し、反応液を110℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、EAで抽出し、有機相を濃縮して混合サンプルを作り、カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体（80 mg）である中間体139-3を得て、TLC（PE/EA=3/1）により生成物を確認した。
ステップ（3）：（S）-N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（o-ベンジル）アセトアミド及び（R）-N-（2-（4-メチルベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（o-ベンジル）アセトアミドの調製
中間体139-3（70 mg，0.167 mmol）をMeOH（2 mL）に溶解し、0℃で反応フラスコに順に（NH4）2CO3（48 mg，0.501 mmol）、PhI（OAc）2（107 mg，0.334 mmol）を加え、反応液を0℃で20 min撹拌してから室温で撹拌し続けた。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、EAで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させてから分取クロマトグラフィーにかけ、白色固体（4.4 mg）である化合物139及び白色固体（2.8 mg）である化合物139Aを得た。
化合物139：LC-MS: NB190044-50-01, ESI(+) m/z = 451 [M+1]。1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.49 (s, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
化合物139A：LC-MS: NB190044-50-02, ESI(+) m/z = 451 [M+1]。1H NMR (400 MHz, dmso) δ10.50 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
〔実施例140〕
化合物番号140
命名：N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-メトキシフェニル）アセトアミド
Figure 2023503682000348
ステップ（1）：中間体140-2（N-（4-ブロモ-2-（4-フルオロベンジル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-メトキシフェニル）アセトアミド）の調製
中間体138-4（130 mg，0.4 mmol）、中間体140-1（100 mg，0.6 mmol）、T3P（190 mg，0.6 mmol）、TEA（120 mg，1.2 mmol）をDCM（2 mL）に溶解し、室温の条件下で2 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮してカラムにかけ、黄色油状物（138 mg，収率73.7%）である中間体140-2を得た。LC-MS: [M]+=468であった。
ステップ（2）：中間体140-3（N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（メチルチオ）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-メトキシフェニル）アセトアミド）の調製
中間体140-2（138 mg，0.3 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、メチルメルカプチドナトリウム（63 mg，0.9 mmol）、K2CO3（83 mg，0.6 mmol）、Pd2（dba）3（27.4 mg，0.02 mmol）、xantphos（17.4 mg，0.03 mmol）を加えた後、N2の保護下で、110℃で一晩反応させ、TLCにより反応が完了したことを示し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後に濃縮してカラムにかけ、黄色油状物（100 mg，収率82.6%）である中間体140-3を得た。LC-MS：[M+1]+=436。
ステップ（3）：N-（2-（4-フルオロベンジル）-4-（S-メチルスルホンイミドイル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-メトキシフェニル）アセトアミドの調製
中間体140-3（100 mg，0.23 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解し、0℃で炭酸アンモニウム（66 mg，0.69 mmol）を加えた後、ヨードベンゼンアセテート（148 mg，0.46 mmol）を複数回分けて加え、その後、この温度で20 min反応し続けてから、室温で3 h撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示し、反応液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をH2O/CAN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に白色固体（7.3 mg，純度97.16%，収率10.6%）である化合物140を得た。LC-MS: [M+1]+=467。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 20.8, 7.2 Hz, 4H), 6.90 - 6.75 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.99 (s, 3H).
〔実施例141〕
化合物番号141、141A
命名：2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド及び2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミド
Figure 2023503682000349
ステップ（1）：中間体141-2（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）及び中間体141-3（N-（4-（N,N-ジ（4-メトキシベンジル）スルファモイル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1H-インダゾール-6-イル）-2-（2-クロロフェニル）アセトアミド）の調製
中間体3-1（600 mg，0.992 mmol）をDMF（4 mL）に溶解し、中間体141-1（4-（ヨードメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン）（336.2 mg，1.49 mmol）及びK2CO3（411 mg，2.97 mmol）を加えた。80℃で一晩撹拌しながら反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させ、黄色油状粗製品である中間体141-2と中間体141-3の混合物710 mgを得た。LC-MS: NB190114-58-02，ESI(+) m/z = 703[M+1].
ステップ（2）：2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-2-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-2H-インダゾール-6-イル）アセトアミド及び2-（2-クロロフェニル）-N-（4-スルファモイル-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-1H-インダゾール-6-イル）アセトアミドの調製
中間体141-2と中間体141-3の混合物（710 mg，1.01 mmol）をDCM（3 mL）に溶解し、反応フラスコにTFA（6 mL）を加え、30℃で3 h撹拌しながら反応させた。反応液をpH=8程度に調整し、DCMで抽出し、有機相を濃縮して回転乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をH2O/ACN系でprep-HPLCにより分取して分離し、凍結乾燥後に淡黄色固体（78.7 mg，純度98.419%）である化合物141を得て、白色固体（151.6 mg，純度98.780%）である化合物141Aを得た。
NOEデータ及び説明
NOEにより、1番の水素（δ=4.32）と2番の水素（δ=7.70）とは相関している信号があることが示され、化合物141であると確認した。
NOE表により、3番の水素（δ=4.25）と4番の水素（δ=7.69）とは相関している信号がないことが示され、化合物141Aであると確認した。
化合物141：LC-MS: NB190114-62-01， ESI(+) m/z = 463[M+1]。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 4H).
化合物141A：LC-MS: NB190114-62-02， ESI(+)m/z = 463[M+1]。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.39 - 1.17 (m, 4H)。
〔生物学的試験〕
実施例A インビトロ生物活性評価
本発明における化合物の拮抗剤特性は、FLIPR（蛍光イメージングプレートリーダー）法によって測定され、前記化合物は、HEK293細胞（ヒト腎上皮細胞系，ATCC）で発現されたhP2X4（ヒトプリンP2X受容体サブタイプ4，受入番号NM_001256796.2）の活性化により誘導された細胞内カルシウム増加の阻害剤である。
hP2X4を安定的に発現するHEK293細胞を、37℃、湿度5%の細胞培養インキュベーターに入れ、10%のFBS（ウシ胎児血清，Bioseraa，FB-1058/500）、1%のペニシリン-ストレプトマイシン（Gibco，15140-122）、及び1 mg/mLのG418（CABIOCHE，345810）を含有するDMEM高グルコース培地で培養した。FLIPR実験の18～24時間前に、細胞を400000 cells/mLの密度で384ウェル（10000 cells/well）に接種し、細胞培養インキュベーターで一晩インキュベートした。実験当日、培地を廃棄し、細胞をFLIPR緩衝液（30 mLの緩衝液毎に0.3 mLのプロベネシド（Thermo，P36400）、0.6 mLの1 M HEPES（Invitrogen，15630080）、及び29.1 mLのHBSS（Invitrogen，14065056）が含まれる）において洗浄した。各ウェルに20 μLの0.5×Calcium 6蛍光染料（Molecular Devices，R8190）を加え、37℃で色素負荷下で1.5時間インキュベートした。その後、10 μLの試験化合物（10 mMの濃度でDMSOに溶解し、緩衝液で系列希釈）又は溶媒を各ウェルに加え、且つ室温で30 min平衡化させた。そして、細胞プレートをFLIPRに入れ、ベースライン蛍光測定を実行した（励起波長は485 nm、発光波長は525～535 nmであった）。それから、アゴニスト（最終濃度が2.5 μMのBZ-ATP（Sigma，B6396））又は溶媒（超純水）を10 μL/ウェルで加え、1秒おきに蛍光値を2分間測定し、最後に、出力された蛍光をカウントして分析した。
上記の方法で得られたIC50を表1に示す。
Figure 2023503682000350
Figure 2023503682000351
Figure 2023503682000352
A：IC50≦10 nM、B：10＜IC50≦50 nM、C：50＜IC50≦200 nM、D：200<IC50≦5000 nM。
表1のデータから分かるように、本発明の化合物は、良好なP2X4阻害活性を有し、IC50＜500 nMの化合物が好ましく、IC50＜100 nMの化合物がより好ましい。
実施例B 単純なクエン酸による咳誘発モデルの活性試験
オスのDunkin Hartleyモルモット（300～350 g）を動物の噴霧ボックスに入れ、噴霧ボックスのドアを閉じるとともに、超音波噴霧器（広東粤華）を起動させ、最大噴霧量（約2 mL/min）で噴霧ボックスに17.5%のクエン酸ガスを充填し、20 s噴霧し続け、且つ噴霧開始からカウントダウンし、10 min内の動物の咳の表現を継続的に観察した。10 minの観察期間において、人工的に咳をカウントする必要があり、モルモットの腹部のけいれん、口の開け、頭の下勾などの咳の姿勢、及び咳の音によって咳の回数を判断し、最初の5 min、10 minの咳の回数を記録するとともに、クエン酸による誘発が開始されてから最初の咳の出現までの時間であるモルモットの咳の潜伏期間を記録した。
咳抑制率Vs溶媒は、クエン酸により刺激された時、溶媒群と比べて、投与群の咳の回数の減少百分率
Figure 2023503682000353
を示し、
咳抑制率Vs基本値は、投与群への投与前後の自身の咳の回数の減少百分率
Figure 2023503682000354
を示す。
Figure 2023503682000355
化合物1を代表として、以上の実験を実施し、表2の結果に示すように、ブランク溶媒群又は自身の投与前と比べ、20 mg/kg及び60 mg/kgの化合物1は、いずれも咳の回数を用量依存的に減少し、咳の潜伏期間を延長することができ、且つ60 mg/kg用量群は顕著な改善作用を有し、同じ用量の陽性化合物であるデキストロメトルファンの薬効と比べて有意差がないことで、化合物1は咳の回数を減少し、咳の潜伏期間を延長する作用を有し、且つ陽性化合物に相当することが示されている。
実施例C インビトロ細胞毒性テスト
本発明における化合物のインビトロ細胞毒性テストは、HepG2細胞においてCCK-8法で測定した。対数期のHepG2細胞（北納生物）を収集し、細胞懸濁液の濃度を調整し、50000 cells/wellで96ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、細胞を湿度5%、37℃の細胞培養インキュベーターに入れて一晩インキュベートし、プレート内の細胞コンフルエンスが80～90%に達した後、液体を交換し、各濃度勾配の試験化合物又は溶媒（DMSO）を加え、5%、37℃の細胞培養インキュベーターで48時間インキュベートした。処理が終わってから、プレート内の培地を廃棄し、PBSで2回洗浄し、各ウェルに100 μLのCCK-8作動液（碧雲天生物技術）を加え、37℃で暗所で1.5時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーでOD450nmでの各ウェルの吸光度を検出し、各化合物のCC50を分析して算出した。
上記の方法で得られたCC50を表3に示す。
Figure 2023503682000356
表3のデータから分かるように、本発明のほとんどの化合物は良好な安全性を有し、CC50の範囲はいずれも＞30 μMであり、一般的な化合物のインビトロでの細胞毒性要求を満たし、CC50＞30 μMの化合物が好ましく、CC50＞100 μMの化合物がより好ましい。
実施例D インビトロ代謝安定性試験
本発明における化合物に対して、さまざまな肝臓ミクロソームインキュベーション法によりインビトロ代謝安定性を測定した。肝臓ミクロソーム反応系（1 mg/mLの肝臓ミクロソームタンパク質、25 U/mLのグルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ、1 mMのNADP、6 mMのD-グルコース6-りん酸、5 mMのMgCl2）に、適量の試験化合物を加え、37℃の水浴釜に入れてインキュベートして反応を開始し、各時点で、100 μLの反応液を取って400 μLの0℃に予冷した内部標準作業溶液（200 ng/mLのデキサメタゾン、ジクロフェナク、トルブタミド、ラベタロールのアセトニトリル溶液を含む）を含む遠心管に入れ、反応を停止させ、4℃で遠心分離機により10000 gを10 min遠心分離し、上澄み液をLC-MSに取り込んで分析と測定を行い、試験化合物のさまざまな肝臓ミクロソームにおけるインビトロ代謝半減期を得た。
上記の方法で得られたT1/2を表4に示す。
Figure 2023503682000357
Figure 2023503682000358
注：NAはほとんど代謝しないことを示し、「/」は未測定であることを示す。
表4のデータから分かるように、本発明の化合物は、ヒト、ラット、モルモットのいずれにおいても良好な代謝安定性を有し、本発明は、ヒト肝臓ミクロソームにおけるT1/2＞30 minの化合物であることが好ましく、ヒト肝臓ミクロソームにおけるT1/2＞90 minの化合物であることがより好ましい。
以上、本発明の実施例を示して説明したが、上記の実施例は例示的であり、本発明を限定するものと理解すべきではなく、当業者は本発明の範囲内で上記実施例について変更、修正、置換や変形を行えることが理解できる。

Claims (14)

  1. 式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物であって：
    Figure 2023503682000359
    そのうち、
    Figure 2023503682000360
    は、単結合又は二重結合であり、
    Figure 2023503682000361
    は、ベンゼン環、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルキル環」、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルケニル環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
    Figure 2023503682000362
    は、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
    R1は、
    Figure 2023503682000363
    であり、
    R1-1は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、-NHR1-1-4、-N（R1-1-5）（R1-1-6）、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR1-1-1で置換されたC1～C6のアルキル基、1つ又は複数のR1-1-2で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR1-1-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
    R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5及びR1-1-6は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
    R3は、
    Figure 2023503682000364
    であり、
    nは0、1、2又は3であり、
    R3-1は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
    R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR3-2-2で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
    R3-2-1、R3-2-2及びR3-2-3は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
    mは0、1又は2であり、
    R2は、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-5で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」又は-（C=O）-R2-2であり、
    R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-7で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
    R2-1-1、R2-1-6、R2-1-7及びR2-1-8は、独立的にオキソ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及び R2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-4及びR2-5は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、-N（R2-4-1）（R2-4-2）又はC1～C6のアルコキシ基であり、R2-4-1及びR2-4-2は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-7は、独立的にハロゲンであり、
    R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである、
    式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  2. Figure 2023503682000365
    は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
    及び/又は、
    Figure 2023503682000366
    は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
    及び/又は、R1は、
    Figure 2023503682000367
    であり、
    及び/又は、R1-1は、C1～C6のアルキル基であり、
    及び/又は、R3は、
    Figure 2023503682000368
    であり、nは1であり、R3-1は、ハロゲン、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、R3-2-1及びR3-2-3は、独立的にハロゲン又はヒドロキシル基であり、
    及び／又は、R2は、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
    R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、R2-1-1、R2-1-6及びR2-1-8は、独立的にヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-4は、独立的にハロゲンであり、R2-7は、独立的にハロゲンであり、R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである、
    こと特徴とする請求項１に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  3. Figure 2023503682000369
    は、
    Figure 2023503682000370
    であり、
    及び/又は、R3は、
    Figure 2023503682000371
    であり、nは1であり、R3-1は、ハロゲンであり、
    及び/又は、mは0又は1であり、
    及び／又は、R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にアミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基又は-OR2-1-1-1であり、R2-1-1-1は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  4. Figure 2023503682000372
    は、単結合又は二重結合であり、
    Figure 2023503682000373
    は、ベンゼン環、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルキル環」、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアルケニル環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
    Figure 2023503682000374
    は、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
    R1は、
    Figure 2023503682000375
    であり、
    R1-1は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、-NHR1-1-4、-N（R1-1-5）（R1-1-6）、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR1-1-1で置換されたC1～C6のアルキル基、1つ又は複数のR1-1-2で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR1-1-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
    R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5及びR1-1-6は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～7員ヘテロシクロアルキル基であり、
    R3は、
    Figure 2023503682000376
    であり、
    nは0、1、2又は3であり、
    R3-1は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
    R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR3-2-2で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
    R3-2-1、R3-2-2及びR3-2-3は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
    mは0又は1であり、
    R2は、オキソ基、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-5で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」又は-（C=O）-R2-2であり、
    R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-7で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、フェニル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
    R2-1-1、R2-1-6、R2-1-7及びR2-1-8は、独立的にオキソ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及び R2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-4及びR2-5は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、-N（R2-4-1）（R2-4-2）又はC1～C6のアルコキシ基であり、R2-4-1及びR2-4-2は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  5. 前記式Iで示されるベンゼン環含有化合物は、態様1、態様2、態様3、態様4、態様5又は態様6であって：
    態様1：
    Figure 2023503682000377
    は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
    Figure 2023503682000378
    は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」であり、
    R1は、
    Figure 2023503682000379
    であり、
    R3は、
    Figure 2023503682000380
    であり、
    nは1であり、
    R3-1は、ハロゲンであり、
    mは0又は1であり、
    R2は、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
    R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
    R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-4は、独立的にハロゲンであり、
    R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである；
    態様2：
    Figure 2023503682000381
    であり、
    R1は、
    Figure 2023503682000382
    であり、
    R3は、
    Figure 2023503682000383
    であり、
    nは1であり、
    R3-1は、ハロゲンであり、
    mは0又は1であり、
    R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1は、ハロゲンであり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である；
    態様3：
    Figure 2023503682000384
    は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
    Figure 2023503682000385
    は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
    R1は、
    Figure 2023503682000386
    であり、
    R1-1は、C1～C6のアルキル基であり、
    R3は、
    Figure 2023503682000387
    であり、
    nは1であり、
    R3-1は、ハロゲン、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
    R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
    R3-2-1及びR3-2-3は、独立的にハロゲン又はヒドロキシル基であり、
    mは0、1又は2であり、
    R2は、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
    R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
    R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-4は、独立的にハロゲンであり、
    R2-7は、独立的にハロゲンであり、
    R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである；
    態様4：
    Figure 2023503682000388
    であり、
    R1は、
    Figure 2023503682000389
    であり、
    R3は、
    Figure 2023503682000390
    であり、
    nは1であり、
    R3-1は、ハロゲンであり、
    mは0又は1であり、
    R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1は、独立的にアミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基又は-OR2-1-1-1であり、R2-1-1-1は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である；
    態様5：
    Figure 2023503682000391
    は、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる6員ヘテロアリール環」であり、
    Figure 2023503682000392
    は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」又は「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
    R1は、
    Figure 2023503682000393
    であり、
    R1-1は、C1～C6のアルキル基であり、
    R3は、
    Figure 2023503682000394
    であり、
    nは1であり、
    R3-1は、ハロゲン、C1～C6のアルキル基、C1～C6のアルコキシ基、C3～C6のシクロアルキル基、又は、C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基であり、
    R3-2は、1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、或いは、1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
    R3-2-1及びR3-2-3は、独立的にハロゲン又はヒドロキシル基であり、
    mは0、1又は2であり、
    R2は、ハロゲン、シアノ基、C1～C10のアルキル基、1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、C2～C6のアルケニル基、1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-4で置換されたフェニル基又は-（C=O）-R2-2であり、
    R2-1は、独立的にヒドロキシル基、ハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基、「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、-OR2-1-2、-N（R2-1-3）（R2-1-4）、又は、-S（=O）2-R2-1-5であり、
    R2-1-1、R2-1-6及びR2-1-8は、独立的にヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基、-OR2-1-1-1、又は、-N（R2-1-1-2）（R2-1-1-3）であり、R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-1-2は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-3及びR2-1-4は、独立的に水素、C1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1-5は、独立的にC1～C6のアルキル基又はC3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-3及びR2-6は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、
    R2-4は、独立的にハロゲンであり、
    R2-7は、独立的にハロゲンであり、
    R2-2は、C1～C6のアルキル基、C3～C6のシクロアルキル基、フェニル基、或いは、1つ又は複数のR2-2-1で置換されたフェニル基であり、R2-2-1は、独立的にハロゲンである；
    態様6：
    Figure 2023503682000395
    であり、
    R1は、
    Figure 2023503682000396
    であり、
    R3は、
    Figure 2023503682000397
    であり、
    nは1であり、
    R3-1は、ハロゲンであり、
    mは0又は1であり、
    R2は、C1～C10のアルキル基、1つのR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基、又は、C3～C6のシクロアルキル基であり、
    R2-1は、独立的にハロゲン、C3～C6のシクロアルキル基、1つ又は複数のR2-1-1で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」、又は、-OR2-1-2であり、R2-1-1及びR2-1-6は、独立的にアミノ基、ハロゲン、-CN、C1～C6のアルキル基、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基又は-OR2-1-1-1であり、R2-1-1-1は、独立的にC1～C6のアルキル基であり、R2-1-2は、C1～C6のアルキル基である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  6. Figure 2023503682000398
    が「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5員ヘテロアリール環」であり、
    及び/又は、
    Figure 2023503682000399
    が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5員ヘテロアルケニル環」であり、
    及び/又は、前記R1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記nが1又は2である場合、前記R3-1は、独立的に
    Figure 2023503682000400
    のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、
    及び/又は、前記R3-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び/又は、前記R3-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基は、C1～C4のアルコキシ基であり、
    及び/又は、前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基は、C1～C4のアルコキシ基であり、
    及び/又は、前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び/又は、前記R3-2-3がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び/又は、前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がNから選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
    及び/又は、前記R2がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び/又は、前記R2がC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、C1～C6のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、C1～C6のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び/又は、前記R2-1が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び/又は、前記R2-1が1つ又は複数のR2-1-8で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び/又は、前記R2-1が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員又は6員ヘテロシクロアルキル基」であり、
    及び/又は、前記R2-1が独立的に1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」であり、
    及び/又は、前記R2-1-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、
    及び/又は、前記R2-1-6は、独立的に6員ヘテロアリール基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、
    及び/又は、前記R2-1-6は、独立的に5員ヘテロアリール基のオルト位又はメタ位に位置し、
    及び/又は、前記R2-1-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び/又は、前記R2-1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び/又は、前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-6が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、前記R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-2が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-5が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-5が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び／又は、前記R2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び/又は、前記R2-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2がC2～C6のアルケニル基である場合、前記C2～C6のアルケニル基は、C2～C4のアルケニル基であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基である場合、前記C2～C6のアルケニル基は、C2～C4のアルケニル基であり、
    及び/又は、前記R2-7がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び/又は、前記R2が「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」は、オキセタニル基であり、
    及び/又は、前記R2-6がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」であり、
    及び/又は、前記R2-4は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、
    及び/又は、R2-4が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び/又は、前記R2-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
    及び/又は、前記R2-2-1は、独立的にフェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、
    及び／又は、R2-2-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である、
    ことを特徴とする請求項１～５の少なくとも一項に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  7. Figure 2023503682000401
    が「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ又は2つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアリール環」は、ピロール環、ピラゾール環又はイミダゾール環であり、
    及び/又は、
    Figure 2023503682000402
    が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5員ヘテロアルケニル環」は、2,5-ジヒドロピロール環」であり、
    及び/又は、前記R1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R3-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、塩素であり、
    及び/又は、前記nが1又は2である場合、前記R3-1は、独立的に
    Figure 2023503682000403
    のオルト位に位置し、
    及び/又は、前記R3-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基であり、
    及び/又は、前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基であり、
    及び/又は、前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記1つのR3-2-1で置換されたC3～C6のシクロアルキル基は、
    Figure 2023503682000404
    であり、
    及び/又は、前記R3-2-3がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、塩素であり、
    及び／又は、前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数は、ピリジニル基であり、
    及び/又は、前記R2がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、塩素であり、
    及び/又は、前記R2がC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、C1～C5のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、C1～C4のアルキル基であり、
    及び/又は、前記R2-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり
    及び/又は、前記R2-1が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基又はテトラヒドロピラニル基であり、
    及び/又は、前記R2-1が独立的に1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、ピリジニル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
    及び/又は、前記R2-1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
    及び/又は、前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-6が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
    及び/又は、前記R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-2が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-5が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-5が独立的にC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-3で置換されたC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2がC2～C6のアルケニル基である場合、前記C2～C6のアルケニル基は、ビニル基又はプロペニル基であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-7で置換されたC2～C6のアルケニル基である場合、前記C2～C6のアルケニル基は、ビニル基又はプロペニル基であり、
    及び/又は、前記R2-7がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
    及び/又は、前記R2が「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種から選ばれる4員ヘテロシクロアルキル基」は、オキセタン-3-イルであり、
    及び/又は、前記R2-6がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、オキセタン-3-イルであり、
    及び/又は、R2-4が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素又は塩素であり、
    及び/又は、前記R2-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2-2がC3～C6のシクロアルキル基である場合、前記C3～C6のシクロアルキル基は、シクロプロピル基であり、
    及び/又は、R2-2-1が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素である、
    ことを特徴とする請求項６に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  8. Figure 2023503682000405
    は、
    Figure 2023503682000406
    であり、
    及び/又は、前記R3-1がC1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基である場合、前記C1～C6のアルコキシ基で置換されたC1～C6のアルコキシ基は、
    Figure 2023503682000407
    であり、
    及び/又は、前記R3-2が1つ又は複数のR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記1つのR3-2-3で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、
    Figure 2023503682000408
    であり、
    及び/又は、
    Figure 2023503682000409
    は、
    Figure 2023503682000410
    であり、
    及び/又は、前記R2がC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基又は
    Figure 2023503682000411
    であり、
    及び/又は、前記R2が1つ又は複数のR2-1で置換されたC1～C10のアルキル基である場合、前記C1～C10のアルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1が「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる4～6員ヘテロシクロアルキル基」は、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、モルホリン-1-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルであり、
    及び/又は、前記R2-1が独立的に1つ又は複数のR2-1-6で置換された「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が1つ、2つ又は3つであり、ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種から選ばれる5～6員ヘテロアリール基」は、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イルであり、
    及び／又は、前記R2-1-1がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基又はイソプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-1が1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基である場合、前記複数のハロゲンで置換されたC1～C6のアルキル基は、トリフルオロメチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-1-1、R2-1-1-2及びR2-1-1-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基又はイソプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-3及びR2-1-4が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基又はイソプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2-1-5が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基又はイソプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2-3が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
    及び/又は、前記R2-6がC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、メチル基であり、
    及び／又は、前記R2-2が独立的にC1～C6のアルキル基である場合、前記C1～C6のアルキル基は、イソプロピル基である、
    ことを特徴とする請求項７に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  9. 前記式Iで示されるベンゼン環含有化合物は、下記の何れか1つの化合物：
    Figure 2023503682000412
    Figure 2023503682000413

    Figure 2023503682000414

    Figure 2023503682000415

    Figure 2023503682000416

    Figure 2023503682000417

    Figure 2023503682000418

    Figure 2023503682000419

    Figure 2023503682000420

    Figure 2023503682000421

    Figure 2023503682000422

    Figure 2023503682000423

    Figure 2023503682000424

    Figure 2023503682000425

    Figure 2023503682000426

    Figure 2023503682000427

    Figure 2023503682000428

    Figure 2023503682000429

    である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物。
  10. 物質A及び少なくとも1つの薬用補助材料を含む医薬組成物であって、
    前記物質Aは、請求項１～９の少なくとも一項に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である、医薬組成物。
  11. P2X4受容体拮抗薬又は医薬の調製における物質Aの応用であって、
    前記物質Aは、請求項１～９の少なくとも一項に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である、P2X4受容体拮抗薬又は医薬の調製における物質Aの応用。
  12. 前記P2X4受容体拮抗薬は、インビトロで使用され、
    及び/又は、前記医薬は、動物（例えば、人類）の尿路疾患、呼吸系疾患、痛み、自己免疫疾患、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧症、尿失禁、膀胱炎、関節炎、子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、又は、全身性障害の治療又は予防に用いられ、又は、前記医薬は、動物（例えば、人類）の少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患の治療又は予防に用いられる、
    ことを特徴とする請求項１１に記載の応用。
  13. 疾患を治療又は予防する方法であって、患者（例えば、人類）に治療有効量の物質Aを投与することを含み、
    前記疾患は、尿路疾患、呼吸系疾患、痛み、自己免疫疾患、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、てんかん、精神疾患、関節炎、神経変性、外傷性脳損傷、心筋梗塞、リューマチ性関節炎、脳卒中、血栓症、粥状動脈硬化症、結腸症候群、炎症性腸疾患、消化管疾患、胃腸機能障害、呼吸不全、性機能障害、心血管系疾患、心不全、高血圧症、尿失禁、膀胱炎、関節炎、子宮内膜症、血液疾患、筋骨格及び結合組織の発達障害、又は、全身性障害であり、
    前記物質Aは、請求項１～９の少なくとも一項に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である、疾患を治療又は予防する方法。
  14. 少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患を治療又は予防する方法であって、患者（例えば、人類）に治療有効量の物質Aを投与することを含み、
    前記物質Aは、請求項１～９の少なくとも一項に記載の式Iで示されるベンゼン環含有化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その互変異性体、その同位体化合物、その結晶形、その窒素酸化物、その溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である、少なくとも部分的にP2X4によって媒介される疾患を治療又は予防する方法。
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