KR20220134747A - 벤젠고리 함유 화합물 및 이의 적용 - Google Patents

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용카이 첸
위한 장
샤오단 구오
리나 퀴안
리 리유
웨이 펭
페이 롱
차오동 왕
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우한 엘엘 사이언스 앤드 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본 발명은 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 제공하며, 상기 화합물은 높은 P2X4 길항 활성, 양호한 선택성을 가지며, 독성이 낮고 대사 안정성이 양호하다.

Description

벤젠고리 함유 화합물 및 이의 적용
본 발명은 출원일이 2019년 11월 29일인 중국 특허 출원 201911203127.2의 우선권을 주장한다. 본 발명은 상기 중국 특허 출원의 전체 명세서를 인용한다.
본 발명은 벤젠고리 함유 화합물 및 이의 적용에 관한 것이다.
ATP 수용체는 분자 구조, 전달 메커니즘 및 약리학적 특성에 따라 P2Y- 및 P2X- 퓨리노 수용체의 두 가지 주요 패밀리로 분류된다. P2X-퓨리노 수용체는 ATP-게이팅의 양이온 채널 패밀리로서, 6가지 동종체 수용체 P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5 및 P2X7; 및 3가지 이종체 수용체 P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5를 포함하는 다수의 아형을 클로닝한다. P2X4 수용체는 현재 P2X 패밀리에서 유일하게 결정체 구조가 해결된 아형으로, 이의 분해능은 2.8Å에 달하고, 연구에 의하면 P2X4는 Ca2+에 대한 투과성이 가장 강한 P2X 아형인 것으로 발견되었다.
기침은 호흡기 질환의 주요 증상으로 나타나며 호흡기내과 외래에서는 환자의 70%~80％가 기침 증상을 보인다. COPD, IPF 등의 유병률이 점차 증가함에 따라, 기침은 대부분의 호흡기 질환의 주요 증상으로 이에 대한 수요도 증가된다. 메커니즘의 방어 신경 반사로서, 기침은 호흡기 분비물 및 유해 요인을 제거하는데 도움이 되지만 빈번하고 심한 기침은 환자의 일, 생활 및 사회 활동에 심각한 영향을 미친다.
현재 P2X4 표적과 관련된 개발 중인 약물의 적응증은 대부분 신경병증성 통증이나 염증이며, 기침 적응증으로 개발 중인 약물에 대한 정보는 없다. 그리고 만성 기침을 포함한 많은 질환을 치료하는 P2X4 억제 경로에 대한 약물이 출시되지 않았다. 따라서, P2X4 활성을 억제할 수 있는 새로운 화합물의 개발은 질환 치료에 긍정적인 의미를 갖는다.
본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 기존의 P2X4 길항제가 단일한 구조를 갖는다는 것으로, 이를 위해 본 발명은 벤젠고리 함유 화합물 및 이의 적용을 제공한다. 상기 화합물은 높은 P2X4 길항 활성, 양호한 선택성을 가지며, 독성이 낮고 대사 안정성이 양호하다.
본 발명은 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 동위원소 화합물을 제공하며;
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Figure pct00003
는 벤젠고리, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알칸 고리”, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알켄 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
Figure pct00004
는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이고;
R1은
Figure pct00005
,
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이며;
R1-1은 할로겐, 히드록실, 아미노, -NHR1-1-4, -N(R1-1-5)(R1-1-6), C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R1-1-1에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, 하나 이상의 R1-1-2에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R1-1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬”이고;
R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬”이며;
R3은
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R3-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R3-2-2에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
R3-2-1, R3-2-2 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R2는 옥소, 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-5에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴” 또는 -(C=O)-R2-2이고;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-7에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
R2-1-1, R2-1-6, R2-1-7 및 R2-1-8은 독립적으로 옥소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, -N(R2-4-1)(R2-4-2) 또는 C1~C6의 알콕시이고; R2-4-1 및 R2-4-2는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-7은 독립적으로 할로겐이고;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이며; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서, 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 동위원소 화합물에서, 일부 그룹은 하기와 같은 정의를 가지며, 언급되지 않은 그룹의 정의는 상기 어느 하나의 방안에 서술된 바와 같다(이 단락의 내용을 이하 “특정 방안에서”로 약칭함).
Figure pct00010
는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이다.
특정 방안에서,
Figure pct00011
는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이다.
특정 방안에서,
Figure pct00012
는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이다.
특정 방안에서, R1은
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고;
R1-1은 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
R1은
Figure pct00017
이다.
특정 방안에서, R3은
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이고;
n은 1이며;
R3-1은 할로겐, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
R3-2-1 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐 또는 히드록실이다.
특정 방안에서,
R3은
Figure pct00020
이고;
n은 1이며;
R3-1은 할로겐이다.
특정 방안에서,
m은 0 또는 1이다.
특정 방안에서,
R2는 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이고;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 할로겐이고;
R2-7은 독립적으로 할로겐이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR2-1-2; R2-1-1은 독립적으로 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬 또는 -OR2-1-1-1이며; R2-1-1-1은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
Figure pct00021
는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이고;
Figure pct00022
는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이며;
R1은
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이고;
R1-1은 C1~C6의 알킬이며;
R3은
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고;
n은 1이며;
R3-1은 할로겐, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
R3-2-1 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐 또는 히드록실이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R2는 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이고;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 할로겐이고;
R2-7은 독립적으로 할로겐이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
에서,
R1은
Figure pct00029
이며;
R3은
Figure pct00030
이고;
n은 1이며;
R3-1은 할로겐이고;
m은 0 또는 1이며;
R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR2-1-2이며; R2-1-1은 독립적으로 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬 또는 -OR2-1-1-1이고; R2-1-1-1은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서, Z4는 탄소이다.
특정 방안에서, Z5는 탄소이다.
특정 방안에서,
Figure pct00031
가 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”는 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이고, 또 예를 들어 피롤 고리, 피라졸 고리 또는 이미다졸 고리이다.
특정 방안에서,
Figure pct00032
가 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”는 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이고, 또 예를 들어 2,5-디히드로피롤 고리이다.
특정 방안에서,
Figure pct00033
는 예를 들어
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이다.
특정 방안에서,
상기 R1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 방안에서,
상기 n이 1 또는 2인 경우, 상기 R3-1은 독립적으로
Figure pct00045
의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있고, 독립적으로
Figure pct00046
의 오르토 위치에 위치할 수도 있다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시는 예를 들어 C1~C4의 알콕시이고, 또 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시는 예를 들어 C1~C4의 알콕시이고, 또 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시는 예를 들어
Figure pct00047
이다.
특정 방안에서,
상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 하나의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어
Figure pct00048
이다.
특정 방안에서,
상기 R3-2-3이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고, 또 예를 들어 피리딜이다.
특정 방안에서,
상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 하나의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 예를 들어
Figure pct00049
이다.
특정 방안에서,
Figure pct00050
는
Figure pct00051
일 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 예를 들어 C1~C6의 알킬이고, 또 예를 들어 C1~C5의 알킬이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 또는
Figure pct00052
이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 예를 들어 C1~C6의 알킬이고, 또 예를 들어 C1~C4의 알킬이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 더욱 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬”이고, 또 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐이며, 더 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 모르폴린-1-일 또는 테트라히드로피란-4-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고, 또 예를 들어 피리딜이며, 더 예를 들어 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6은 독립적으로 6원 헤테로아릴의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6은 독립적으로 5원 헤테로아릴의 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소 또는 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 복수의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬은 예를 들어 트리플루오로메틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-2가 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-5가 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-5가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-3이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C2~C6의 알케닐인 경우, 상기 C2~C6의 알케닐은 예를 들어 C2~C4의 알케닐이고, 또 예를 들어 비닐 또는 프로페닐이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐인 경우, 상기 C2~C6의 알케닐은 예를 들어 C2~C4의 알케닐이고, 또 예를 들어 비닐 또는 프로페닐이다.
특정 방안에서,
상기 R2-7이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”은 예를 들어 옥시헤테로시클로부틸(oxyheterocyclobutyl)이고, 또 예를 들어 옥시헤테로시클로부틸-3-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-6이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”이고, 또 예를 들어 옥시헤테로시클로부틸이며, 더 예를 들어 옥시헤테로시클로부틸-3-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-4는 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
R2-4가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소 또는 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2가 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
R2-2-1이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
Figure pct00053
에서,
Figure pct00054
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Figure pct00055
는 벤젠고리, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알칸 고리”, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알켄 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
Figure pct00056
는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이고;
R1은
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이며;
R1-1은 할로겐, 히드록실, 아미노, -NHR1-1-4, -N(R1-1-5)(R1-1-6), C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R1-1-1에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, 하나 이상의 R1-1-2에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R1-1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬”이고;
R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬”이며;
R3은
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R3-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R3-2-2에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
R3-2-1, R3-2-2 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
m은 0 또는 1이며;
R2는 옥소, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-5에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴” 또는 -(C=O)-R2-2이고;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-7에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
R2-1-1, R2-1-6, R2-1-7 및 R2-1-8은 독립적으로 옥소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, -N(R2-4-1)(R2-4-2) 또는 C1~C6의 알콕시이고; R2-4-1 및 R2-4-2는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서, 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 동위원소 화합물에서, 일부 그룹은 하기와 같은 정의를 가지며, 언급되지 않은 그룹의 정의는 상기 어느 하나의 방안에 서술된 바와 같다(이 단락의 내용을 이하 “특정 방안에서”로 약칭함).
Figure pct00061
는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이다.
특정 방안에서,
Figure pct00062
는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이다.
특정 방안에서,
식I로 표시되는 화합물은
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
이다.
특정 방안에서,
R1은
Figure pct00065
이다.
특정 방안에서,
R3은
Figure pct00066
이고; n은 1이며; R3-1은 할로겐이다.
특정 방안에서,
R2는 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이다.
특정 방안에서,
R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이다.
특정 방안에서,
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이고;
R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 히드록실, 할로겐, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이며; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이다.
특정 방안에서,
R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR2-1-2이고; R2-1-1은 할로겐이며; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
R2-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
R2-4는 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
Figure pct00067
는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이고;
Figure pct00068
는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이며;
R1은
Figure pct00069
이고;
R3은
Figure pct00070
이며;
n은 1이고;
R3-1은 할로겐이며;
m은 0 또는 1이고;
R2는 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이며;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이고;
R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 히드록실, 할로겐, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이며; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고;
R2-4는 독립적으로 할로겐이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
에서,
R1은
Figure pct00073
이고;
R3은
Figure pct00074
이며;
n은 1이고;
R3-1은 할로겐이며;
m은 0 또는 1이고;
R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR2-1-2이고; R2-1-1은 할로겐이며; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
Figure pct00075
가 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이고, 또 예를 들어 피롤 고리, 피라졸 고리 또는 이미다졸 고리이다.
특정 방안에서,
Figure pct00076
은 예를 들어
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 염소이다.
특정 방안에서,
상기 n이 1 또는 2인 경우, 상기 R3-1은 독립적으로
Figure pct00087
의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
Figure pct00088
는
Figure pct00089
이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 예를 들어 C1~C6의 알킬이고, 또 예를 들어 C1~C5의 알킬이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 또는
Figure pct00090
이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 예를 들어 C1~C6의 알킬이고, 또 예를 들어 C1~C4의 알킬이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 더욱 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 독립적으로 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고, 또 예를 들어 피리딜이며, 더 예를 들어 피리딘-4-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6은 독립적으로 6원 헤테로아릴의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6은 독립적으로 5원 헤테로아릴의 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-2가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-5가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-5가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-4는 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
R2-4가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소 또는 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
R2-2-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서, 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물이다.
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
.
본 발명에 따른 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 동위원소 화합물은 화학 분야에 알려진 유사한 방법을 참조하여 합성될 수 있으며, 본 발명에 기재된 방법을 참조하여 합성될 수도 있다.
본 발명은 약학 조성물을 더 제공하며, 이는 물질 A 및 적어도 하나의 약제학적 부형제를 포함하고;
상기 물질 A는 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이다.
상기 약학 조성물에서, 상기 물질 A의 사용량은 치료 유효량일 수 있다.
본 발명은 P2X4 수용체 길항제 또는 약물의 제조에서 물질 A의 적용을 더 제공하며;
상기 물질 A는 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이다.
특정 방안에서, 상기 P2X4 수용체 길항제는 시험관 내에서 사용된다.
특정 방안에서, 상기 약물은 동물(예를 들어, 인간)의 요로 질환, 호흡기 질환, 통증, 자가면역 질환, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 간질, 정신 질환, 관절염, 신경퇴화, 외상성 뇌손상, 심근경색증, 류마티스 관절염, 뇌졸중, 혈전증, 죽상동맥경화증, 결장증후군, 염증성 장질환, 소화관질환, 위장기능장애, 호흡부전, 성기능장애, 심혈관질환, 심부전, 고혈압, 요실금, 방광염, 관절염, 자궁내막증, 혈액질환, 근골격계 및 결합 조직 발달 장애 또는 전신 장애를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 요로 질환은 예를 들어 요실금, 과민성 방광 증후군, 배뇨 곤란 또는 방광염이다. 상기 호흡기 질환은 예를 들어 특발성 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기관지 경련 또는 기침(예를 들어, 만성 기침)을 포함하는 호흡 장애이다. 상기 통증은 예를 들어 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통 또는 만성 통증이다.
특정 방안에서, 상기 약물은 동물(예를 들어, 인간)의 적어도 일부가 P2X4에 의해 매개되는 질환을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 적어도 일부가 P2X4에 의해 매개되는 질환은 예를 들어 요로 질환, 호흡기 질환, 통증, 자가면역 질환, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 간질, 정신 질환, 관절염, 신경퇴화, 외상성 뇌손상, 심근경색증, 류마티스 관절염, 뇌졸중, 혈전증, 죽상동맥경화증, 결장증후군, 염증성 장질환, 소화관질환, 위장기능장애, 호흡부전, 성기능장애, 심혈관질환, 심부전, 고혈압, 요실금, 방광염, 관절염, 자궁내막증, 혈액질환, 근골격계 및 결합 조직 발달 장애 또는 전신 장애이다. 상기 요로 질환은 예를 들어 요실금, 과민성 방광 증후군, 배뇨 곤란 또는 방광염이다. 상기 호흡기 질환은 예를 들어 특발성 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기관지 경련 또는 기침(예를 들어, 만성 기침)을 포함하는 호흡 장애이다. 상기 통증은 예를 들어 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통 또는 만성 통증이다.
본 발명은 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 제공하며,
Figure pct00271
에서,
Figure pct00272
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Figure pct00273
는 벤젠고리, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알칸 고리”, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알켄 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
Figure pct00274
는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이고;
R1은
Figure pct00275
,
Figure pct00276
또는
Figure pct00277
이며;
R1-1은 할로겐, 히드록실, 아미노, -NHR1-1-4, -N(R1-1-5)(R1-1-6), C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R1-1-1에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, 하나 이상의 R1-1-2에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R1-1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬이고;
R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬이며;
R3은
Figure pct00278
또는
Figure pct00279
이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R3-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R3-2-2에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
R3-2-1, R3-2-2 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R2는 옥소, 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-5에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴” 또는 -(C=O)-R2-2이고;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-7에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
R2-1-1, R2-1-6, R2-1-7 및 R2-1-8은 독립적으로 옥소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3); R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고;
R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, -N(R2-4-1)(R2-4-2) 또는 C1~C6의 알콕시이며; R2-4-1 및 R2-4-2는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-7은 독립적으로 할로겐이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서, 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서, 일부 그룹은 하기와 같은 정의를 가지며, 언급되지 않은 그룹의 정의는 상기 어느 하나의 방안에 서술된 바와 같다(이 단락의 내용을 이하 “특정 방안에서”로 약칭함).
Figure pct00280
는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이다.
특정 방안에서,
Figure pct00281
는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이다.
특정 방안에서,
Figure pct00282
는
Figure pct00283
또는
Figure pct00284
이다.
특정 방안에서,
R1은
Figure pct00285
,
Figure pct00286
또는
Figure pct00287
이고;
R1-1은 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
R1은
Figure pct00288
이다.
특정 방안에서,
R3은
Figure pct00289
또는
Figure pct00290
이고;
n은 1이며;
R3-1은 할로겐, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
R3-2-1 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐 또는 히드록실이다.
특정 방안에서,
R3은
Figure pct00291
이고;
n은 1이며;
R3-1은 할로겐이다.
특정 방안에서,
m은 0 또는 1이다.
특정 방안에서,
R2는 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이고;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
R2-1-1, R2-1-6 및 R2-1-8은 독립적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 할로겐이고;
R2-7은 독립적으로 할로겐이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 또는 -OR2-1-2이며; R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬 또는 -OR2-1-1-1이고; R2-1-1-1은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
Figure pct00292
는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이고;
Figure pct00293
는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이며;
R1은
Figure pct00294
,
Figure pct00295
또는
Figure pct00296
이고;
R1-1은 C1~C6의 알킬이며;
R3은
Figure pct00297
또는
Figure pct00298
이고;
n은 1이며;
R3-1은 할로겐, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
R3-2-1 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐 또는 히드록실이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R2는 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이고;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
R2-1-1, R2-1-6 및 R2-1-8은 독립적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 할로겐이고;
R2-7은 독립적으로 할로겐이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
Figure pct00299
또는
Figure pct00300
에서,
R1은
Figure pct00301
이고;
R3은
Figure pct00302
이며;
n은 1이고;
R3-1은 할로겐이며;
m은 0 또는 1이고;
R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 또는 -OR2-1-2; R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬 또는 -OR2-1-1-1이고; R2-1-1-1은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서, Z4는 탄소이다.
특정 방안에서, Z5는 탄소이다.
특정 방안에서,
Figure pct00303
가 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”는 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이고, 또 예를 들어 피롤 고리, 피라졸 고리 또는 이미다졸 고리이다.
특정 방안에서,
Figure pct00304
가 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”는 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이고, 또 예를 들어 2,5-디히드로피롤 고리이다.
특정 방안에서,
Figure pct00305
은 예를 들어
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
또는
Figure pct00316
이다.
특정 방안에서,
상기 R1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 방안에서,
상기 n이 1 또는 2인 경우, 상기 R3-1은 독립적으로
Figure pct00317
의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있으며, 독립적으로
Figure pct00318
의 오르토 위치에 위치할 수도 있다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시는 예를 들어 C1~C4의 알콕시이고, 또 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시는 예를 들어 C1~C4의 알콕시이고, 또 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시는 예를 들어
Figure pct00319
이다.
특정 방안에서,
상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 하나의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어
Figure pct00320
이다.
특정 방안에서,
상기 R3-2-3이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고, 또 예를 들어 피리딜이다.
특정 방안에서,
상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 하나의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 예를 들어
Figure pct00321
이다.
특정 방안에서,
Figure pct00322
는
Figure pct00323
일 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 예를 들어 C1~C6의 알킬이고, 또 예를 들어 C1~C5의 알킬이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 또는
Figure pct00324
이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 예를 들어 C1~C6의 알킬이고, 또 예를 들어 C1~C4의 알킬이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 더욱 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬”이고, 또 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐이며, 더 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 모르폴린-1-일 또는 테트라히드로피란-4-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고, 또 예를 들어 피리딜이며, 더 예를 들어 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6은 독립적으로 6원 헤테로아릴의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6은 독립적으로 5원 헤테로아릴의 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소 또는 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 복수의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬은 예를 들어 트리플루오로메틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-2가 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-5가 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-5가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-3이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C2~C6의 알케닐인 경우, 상기 C2~C6의 알케닐은 예를 들어 C2~C4의 알케닐이고, 또 예를 들어 비닐 또는 프로페닐이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐인 경우, 상기 C2~C6의 알케닐은 예를 들어 C2~C4의 알케닐이고, 또 예를 들어 비닐 또는 프로페닐이다.
특정 방안에서,
상기 R2-7이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”은 예를 들어 옥시헤테로시클로부틸이고, 또 예를 들어 옥시헤테로시클로부틸-3-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-6이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”이고, 또 예를 들어 옥시헤테로시클로부틸이며, 더 예를 들어 옥시헤테로시클로부틸-3-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-4는 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
R2-4가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소 또는 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2가 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
R2-2-1이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
Figure pct00325
에서,
Figure pct00326
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Figure pct00327
는 벤젠고리, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알칸 고리”, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알켄 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
Figure pct00328
는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이고;
R1은
Figure pct00329
또는
Figure pct00330
이며;
R1-1은 할로겐, 히드록실, 아미노, -NHR1-1-4, -N(R1-1-5)(R1-1-6), C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R1-1-1에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, 하나 이상의 R1-1-2에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R1-1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬이고;
R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬이며;
R3은
Figure pct00331
또는
Figure pct00332
이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R3-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R3-2-2에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
R3-2-1, R3-2-2 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
m은 0 또는 1이며;
R2는 옥소, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-5에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴” 또는 -(C=O)-R2-2이고;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-7에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
R2-1-1, R2-1-6, R2-1-7 및 R2-1-8은 독립적으로 옥소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, -N(R2-4-1)(R2-4-2) 또는 C1~C6의 알콕시이고; R2-4-1 및 R2-4-2는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서, 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서, 일부 그룹은 하기와 같은 정의를 가지며, 언급되지 않은 그룹의 정의는 상기 어느 하나의 방안에 서술된 바와 같다(이 단락의 내용을 이하 “특정 방안에서”로 약칭함).
Figure pct00333
는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이다.
특정 방안에서,
Figure pct00334
는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이다.
특정 방안에서,
식I로 표시되는 화합물은
Figure pct00335
또는
Figure pct00336
이다.
특정 방안에서,
R1은
Figure pct00337
이다.
특정 방안에서,
R3은
Figure pct00338
이고; n은 1이며; R3-1은 할로겐이다.
특정 방안에서,
R2는 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이다.
특정 방안에서,
R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이다.
특정 방안에서,
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이고;
R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 히드록실, 할로겐, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이며; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이다.
특정 방안에서,
R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR2-1-2이고; R2-1-1은 할로겐; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
R2-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
R2-4는 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
Figure pct00339
는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이고;
Figure pct00340
는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이며;
R1은
Figure pct00341
이고;
R3은
Figure pct00342
이며;
n은 1이고;
R3-1은 할로겐이며;
m은 0 또는 1이고;
R2는 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이며;
R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이고;
R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 히드록실, 할로겐, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이며; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고;
R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고;
R2-4는 독립적으로 할로겐이며;
R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 방안에서,
Figure pct00343
또는
Figure pct00344
에서,
R1은
Figure pct00345
이고;
R3은
Figure pct00346
이며;
n은 1이고;
R3-1은 할로겐이며;
m은 0 또는 1이고;
R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR2-1-2이고; R2-1-1은 할로겐이며; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이다.
특정 방안에서,
Figure pct00347
가 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이고, 또 예를 들어 피롤 고리, 피라졸 고리 또는 이미다졸 고리이다.
특정 방안에서,
Figure pct00348
은 예를 들어
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
또는
Figure pct00358
이다.
특정 방안에서,
상기 R3-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 염소이다.
특정 방안에서,
상기 n이 1 또는 2인 경우, 상기 R3-1은 독립적으로
Figure pct00359
의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
Figure pct00360
는
Figure pct00361
이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 예를 들어 C1~C6의 알킬이고, 또 예를 들어 C1~C5의 알킬이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 또는
Figure pct00362
이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 예를 들어 C1~C6의 알킬이고, 또 예를 들어 C1~C4의 알킬이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 더욱 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1이 독립적으로 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 예를 들어 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고, 또 예를 들어 피리딜이며, 더 예를 들어 피리딘-4-일이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6은 독립적으로 6원 헤테로아릴의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6은 독립적으로 5원 헤테로아릴의 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1은 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 또 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-2가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-5가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-1-5가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2가 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-4는 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
R2-4가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소 또는 염소이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 예를 들어 C1~C4의 알킬이고, 또 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 더 예를 들어 이소프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 방안에서,
상기 R2-2-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
특정 방안에서,
R2-2-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 더 예를 들어 불소이다.
특정 방안에서, 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물이다.
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
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본 발명의 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물은 화학 분야에 알려진, 유사한 방법을 참조하여 합성될 수 있으며, 본 발명에 기재된 방법을 참조하여 합성될 수도 있다.
본 발명은 약학 조성물을 더 제공하며, 이는 물질 A 및 적어도 하나의 약제학적 부형제를 포함하고;
상기 물질 A는 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
상기 약학 조성물에서, 상기 물질 A의 사용량은 치료 유효량일 수 있다.
본 발명은 P2X4 수용체 길항제 또는 약물의 제조에서 물질 A의 적용을 더 제공하며;
상기 물질 A는 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
특정 방안에서, 상기 P2X4 수용체 길항제는 시험관 내에서 사용된다.
특정 방안에서, 상기 약물은 동물(예를 들어, 인간)의 요로 질환, 호흡기 질환, 통증, 자가면역 질환, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 간질, 정신 질환, 관절염, 신경퇴화, 외상성 뇌손상, 심근경색증, 류마티스 관절염, 뇌졸중, 혈전증, 죽상동맥경화증, 결장증후군, 염증성 장질환, 소화관질환, 위장기능장애, 호흡부전, 성기능장애, 심혈관질환, 심부전, 고혈압, 요실금, 방광염, 관절염, 자궁내막증, 혈액질환, 근골격계 및 결합 조직 발달 장애 또는 전신 장애를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 요로 질환은 예를 들어 요실금, 과민성 방광 증후군, 배뇨 곤란 또는 방광염이다. 상기 호흡기 질환은 예를 들어 특발성 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기관지 경련 또는 기침(예를 들어, 만성 기침)을 포함하는 호흡 장애이다. 상기 통증은 예를 들어 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통 또는 만성 통증이다.
특정 방안에서, 상기 약물은 동물(예를 들어, 인간)의 적어도 일부가 P2X4에 의해 매개되는 질환을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 적어도 일부가 P2X4에 의해 매개되는 질환은 예를 들어 요로 질환, 호흡기 질환, 통증, 자가면역 질환, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 간질, 정신 질환, 관절염, 신경퇴화, 외상성 뇌손상, 심근경색증, 류마티스 관절염, 뇌졸중, 혈전증, 죽상동맥경화증, 결장증후군, 염증성 장질환, 소화관질환, 위장기능장애, 호흡부전, 성기능장애, 심혈관질환, 심부전, 고혈압, 요실금, 방광염, 관절염, 자궁내막증, 혈액질환, 근골격계 및 결합 조직 발달 장애 또는 전신 장애이다. 상기 요로 질환은 예를 들어 요실금, 과민성 방광 증후군, 배뇨 곤란 또는 방광염이다. 상기 호흡기 질환은 예를 들어 특발성 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기관지 경련 또는 기침(예를 들어, 만성 기침)을 포함하는 호흡 장애이다. 상기 통증은 예를 들어 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통 또는 만성 통증이다.
본 발명은 환자(예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 물질 A를 투여하는 단계를 포함하는 질환 치료 또는 예방 방법을 더 제공하고;
상기 질환은 요로 질환, 호흡기 질환, 통증, 자가면역 질환, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 간질, 정신 질환, 관절염, 신경퇴화, 외상성 뇌손상, 심근경색증, 류마티스 관절염, 뇌졸중, 혈전증, 죽상동맥경화증, 결장증후군, 염증성 장질환, 소화관질환, 위장기능장애, 호흡부전, 성기능장애, 심혈관질환, 심부전, 고혈압, 요실금, 방광염, 관절염, 자궁내막증, 혈액질환, 근골격계 및 결합 조직 발달 장애 또는 전신 장애이며;
상기 물질 A는 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
특정 방안에서, 상기 요로 질환은 예를 들어 요실금, 과민성 방광 증후군, 배뇨 곤란 또는 방광염이다.
특정 방안에서, 상기 호흡기 질환은 예를 들어 특발성 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기관지 경련 또는 기침(예를 들어, 만성 기침)을 포함하는 호흡 장애이다.
특정 방안에서, 상기 통증은 예를 들어 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통 또는 만성 통증이다.
본 발명은 환자(예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 물질 A를 투여하는 단계를 포함하는 적어도 일부가 P2X4에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 더 제공하고;
상기 물질 A는 상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
특정 방안에서, 상기 질환은 요로 질환, 호흡기 질환, 통증, 자가면역 질환, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 간질, 정신 질환, 관절염, 신경퇴화, 외상성 뇌손상, 심근경색증, 류마티스 관절염, 뇌졸중, 혈전증, 죽상동맥경화증, 결장증후군, 염증성 장질환, 소화관질환, 위장기능장애, 호흡부전, 성기능장애, 심혈관질환, 심부전, 고혈압, 요실금, 방광염, 관절염, 자궁내막증, 혈액질환, 근골격계 및 결합 조직 발달 장애 또는 전신 장애일 수 있다.
특정 방안에서, 상기 요로 질환은 예를 들어 요실금, 과민성 방광 증후군, 배뇨 곤란 또는 방광염이다.
특정 방안에서, 상기 호흡기 질환은 예를 들어 특발성 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기관지 경련 또는 기침(예를 들어, 만성 기침)을 포함하는 호흡 장애이다.
특정 방안에서, 상기 통증은 예를 들어 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통 또는 만성 통증이다.
본 발명에 관한 모든 특허 및 공개 출판물은 인용 방식으로 전체가 본 발명에 병합된다.
유기 화학의 일반 원리는 “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, 및 “March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007의 설명을 참조할 수 있으며, 이의 전부 내용은 참조로서 본 명세서에 인용된다.
달리 설명되지 않는 한, 본 발명에 사용되는 용어는 하기와 같은 정의를 가지며, 아래에서 언급되지 않은 용어의 정의는 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같다.
용어 “복수”는 2개, 3개, 4개 또는 5개를 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 상대적으로 무독성인 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 염기와 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 아연염, 비스무트염, 암모늄염, 디에탄올아민염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성인 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 산과 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 산 부가 염을 얻을 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산을 포함하고, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 인산, 아인산, 황산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 유기산을 포함하고, 상기 유기산은 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 수베르산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 젖산(lactic acid), 만델산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 구연산(citric acid), 살리실산(salicylic acid), 주석산(tartaric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 이소니코틴산(isonicotinic acid), 산성 구연산(acid citric acid), 올레산(oleic acid), 탄닌산(tannic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 주석산 수소(hydrogen tartrate), 아스코르브산(ascorbic acid), 겐티신산(gentisic acid), 푸마르산(fumaric acid), 포도당산(glucose acids), 당산(sugar acids), 포름산(formic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 파모산(즉, 4,4'-메틸렌-비스(3-히드록시-2-나프토산))(pamoic acid (i.e. 4,4'-methylene-bis(3-hydroxy-2-naphthoic acid))), 아미노산(예를 들어, 글루탐산, 아르기닌)(amino acids (eg glutamic acid, arginine))을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성 및 상대적으로 염기성인 작용기가 함유될 경우, 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 구체적으로 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977), 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조할 수 있다.
용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물과 화학양론적 또는 비화학양론적 용매가 결합하여 형성된 물질을 의미한다. 용매화물의 용매 분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 배열의 형태로 존재할 수 있다. 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”의 “약학적으로 허용 가능한 염” 및 “용매화물”은 상술한 바와 같으며, 본 발명의 화합물과 1. 상대적으로 무독성인 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된, 2. 화학양론적 또는 비화학양론적 용매가 결합하여 형성된 물질을 의미한다. 상기 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”은 본 발명의 화합물의 염산 일수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “입체이성질체”는 시스-트랜스 이성질체, 광학 이성질체 또는 회전장애 이성질체와 같이 분자 중 원자 또는 원자단이 연결 순서가 서로 동일하지만 공간 배열이 상이함으로 인해 초래된 이성질체이다. 이러한 입체이성질체는 비대칭 합성 방법 또는 키랄 분리법(박층 크로마토그래피, 스핀 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있으며, 다른 키랄 화합물과의 결합 형성(화학적 결합 등) 또는 염 형성(물리적 결합) 등 방식으로 키랄 분해하여 획득될 수도 있다.
용어 “호변이성질체”는 분자 중 특정 원자가 두 위치에서 빠르게 이동하여 생성된 작용기 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 아세톤 및 1-프로펜-2올(1-propen-2-ol)은 수소 원자를 통해 산소 및 α-탄소에서 빠르게 이동하여 상호 변환될 수 있다.
용어 “동위원소 화합물”은 화합물의 하나 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자에 의해 치환되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 구현예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 유황 및 염소의 동위원소(예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 동위원소 화합물은 일반적으로 본문에 서술된 방법에 따라 동위원소로 표기된 시약으로 비 동위원소로 표기된 시약을 치환함으로써 제조될 수 있다.
용어 “결정형”은 그중의 이온 또는 분자가 3차원 공간에서 일정한 결정 방식으로 엄격하게 주기적으로 배열되고, 일정 거리에서 주기적인 반복 규칙을 갖는 것을 의미하며; 상기 주기적 배열이 상이함으로 인해, 다양한 결정형, 즉 다결정형 현상이 존재할 수 있다.
용어 “질소산화물”은 화합물이 복수의 아민 작용기를 함유할 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있음을 의미한다. N-산화물의 특수한 구현예는 3차 아민의 N-산화물 또는 질소 헤테로시클릭 질소 원자를 함유하는 N-산화물이다. 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 대응하는 아민을 처리하여 N-산화물(Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 제4 버전, Jerry March, pages)을 형성할 수 있다. 특히, N-산화물은 L.W.Deady의 방법으로 제조될 수 있으며(Syn.Comm.1977, 7,509-514), 여기서 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응시킨다.
임의의 변수((예를 들어, R1-1-1)가 화합물의 정의에서 여러 차례 나타날 경우, 상기 변수의 각 위치에서 나타나는 정의는 나머지 위치에서 나타나는 정의와 관계가 없으며, 이들의 의미는 서로 독립적이고 서로 영향을 미치지 않는다. 따라서, 특정 그룹이 1개, 2개 또는 3개R1-1-1 그룹에 의해 치환되면, 다시 말해서 상기 그룹이 최대 3개의 R1-1-1에 의해 치환될 수 있으면, 상기 위치 R1-1-1의 정의는 나머지 위치 R1-1-1의 정의와 서로 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 조합에서 안정적인 화합물이 생성될 때에만 허용된다.
본 발명에 설명된 그룹의 구조식에 사용되는 “
Figure pct00543
”는 대응하는 그룹이 상기 부위를 통해 화합물의 다른 단편, 그룹과 연결되는 것을 의미한다.
본 발명의 각 부분에서, 연결 치환기를 설명하였다. 상기 구조에 연결 그룹이 명확하게 필요할 경우, 상기 그룹에 열거된 마쿠쉬(Markush) 변수는 연결 그룹으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 그룹 “할로-C1-C6 알킬”의 C1- C6알킬은 C1~C6알킬렌으로 이해되어야 한다.
본 발명에 사용되는 임의의 보호 그룹, 아미노산 및 다른 화합물의 약어는 달리 설명되지 않는 한, 모두 일반적으로 사용되는 인식된 약어를 기준으로 하거나, IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomen clature(Biochem.1972, 11: 942-944 참조)를 참조한다.
용어 “옥소”는 메틸렌의 2개의 수소가 산소에 의해 치환되며, 즉 메틸렌이 카르보닐로 대체되는 것을 의미한다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 “알킬”은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 알킬의 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 이와 유사한 알킬을 포함한다.
용어 “알콕시”는 그룹-O-RX를 의미하며, 여기서 RX는 상술한 바와 같이 정의된 알킬이다.
용어 “시클로알킬”은 1가 포화의 환형 알킬이며, 바람직하게는 3-7개의 고리 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3-6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화의 환형 알킬이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
용어 “헤테로시클로알킬” 또는 “헤테로 알칸 고리”는 헤테로 원자를 갖는 포화 모노시클릭 그룹, 바람직하게는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 3-7원 포화 모노시클릭을 의미한다. 헤테로시클로알킬의 예는, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 테트라히드로피리딜(tetrahydropyridyl), 테트라히드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 아제티디닐(azetidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 아제파닐(azepanyl), 디아제파닐(diazepanyl), 옥사제파닐(oxazepanyl) 등이다.
용어 “헤테로시클로알케닐” 또는 “헤테로 알켄 고리”는 헤테로 원자를 갖는 모노시클릭 그룹(상기 모노시클릭 그룹은 이중 결합을 가지지만, 방향성을 가지지 않음), 바람직하게는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 3-7원 모노시클릭을 의미한다. 헤테로시클로알케닐의 예는, 디히드로푸라닐(dihydrofuranyl), 디히드로티에닐(dihydrothienyl), 디히드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 디옥솔릴(dioxolyl), 디히드로이미다졸릴(dihydroimidazolyl), 디히드로피라졸릴(dihydropyrazolyl), 디히드로티아졸릴(dihydrothiazolyl), 디히드로이소티아졸릴(dihydroisothiazolyl), 디히드로옥사디아졸릴(dihydrooxadiazolyl), 디히드로티아디아졸릴(dihydrothiadiazolyl), 디히드로트리아졸릴(dihydrotriazolyl), 디히드로테트라졸릴(dihydrotetrazolyl), 테트라히드로피리딜(tetrahydropyridyl), 3,4-디히드로-2H-피란(3,4-dihydro-2H-pyran), 피리딘알킬(pyridine alkyl), 티오피라닐(thiopyranyl), 디히드로피리딜(dihydropyridyl), 디히드로피라지닐(dihydropyrazinyl), 디히드로피리미디닐(dihydropyrimidinyl), 옥사지닐(oxazinyl), 디히드로테트라졸릴(dihydrotetrazolyl) 등이다.
용어 “헤테로아릴” 또는 “헤테로 방향족 고리”는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미하며, 바람직하게는 독립적으로 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 방향족 5-6원 모노시클릭을 함유하고, 예를 들어, 푸라닐(furanyl), 피리딜(pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 티에닐(thienyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 디아졸릴(diazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl) 등이다.
용어 “약제학적 부형제”는 의약품을 생산하거나 처방을 배합할 때 사용되는 부형제 및 부가제이며, 활성 성분을 제외한 외 약물 제제에 포함되는 모든 물질을 의미한다. 중화인민공화국 약전(2015년 버전) 4부, 또는 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)을 참조할 수 있다.
용어 “치료”는 치료 요법을 의미한다. 구체적인 병증과 관련하여, 치료는 (1) 질환 또는 병증 중 하나 이상의 생물학적 징후의 완화, (2) (a)병증을 초래하거나 유발하는 생물학적 단계 중 하나 이상의 지점 또는 (b) 병증 중 하나 이상의 생물학적 징후의 간섭, (3) 병증과 관련된 하나 이상의 증상, 영향 또는 부작용, 또는 병증 또는 이의 치료와 관련된 하나 이상의 증상, 영향 또는 부작용의 개선, 또는 (4) 병증 또는 병증 중 하나 이상의 생물학적 징후의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
용어 “예방”은 질환 또는 장애를 획득하거나 발생하는 위험을 낮추는 것을 의미한다.
용어 “치료 유효량”은 환자에게 투여될 때 본문에 따른 질환 또는 병증을 효과적으로 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. “치료 유효량”은 화합물, 병증 및 이의 중증도, 치료될 환자의 나이에 따라 변화될 것이지만, 당업자에 의해 필요에 따라 조정될 수 있다.
용어 “환자”는 본 발명의 실시예에 따라 상기 화합물 또는 조성물을 투여하거나 이미 투여된 임의의 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 용어 “포유 동물”은 임의의 포유 동물을 포함한다. 포유 동물의 구현예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 집토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등이 포함되지만 이에 한정되지 않으며 인간이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 임의의 일반적인 방법에 의해 평가될 수 있다. 적절한 검출 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 적절한 일반 방법을 통해 본 발명의 화합물의 P2X4 억제 활성, 약동학적 활성 및/또는 간 마이크로솜 안정성 등을 검출할 수 있다. 본 발명에서 제공되는 검출 방법은 단지 구현예로서 나타날 뿐 본 발명을 한정하지 않는다. 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 본 발명에서 제공되는 검출 방법에서 활성을 갖는다.
본 기술분야의 통상의 지식을 위배하지 않는 기초상에서, 상기 각 바람직한 조건은 임의로 조합되어, 즉 본 발명의 각 비교적 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 시판되고 있다.
본 발명의 적극적인 개선 효과는, 상기 화합물은 높은 P2X4 길항 활성, 양호한 선택성을 가지며, 독성이 낮고 대사 안정성이 양호하다는 것이다.
아래 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명하지만 이에 따라 본 발명을 상기 실시예의 범위 내에 한정하는 것은 아니다. 아래 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반 방법 및 조건을 따르거나, 상품 지침서에 따라 선택된다.
본 발명에서 하기 약어는 괄호 안의 의미를 갖는다.
DPPA(디페닐포스포릴아지드), TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리돈), LDA(리튬디이소프로필아미드), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMA(N,N-디메틸아세트아미드), DCM(디클로로메탄), DME(에틸렌글리콜디메틸에테르), PE(석유 에테르), EA(에틸아세테이트), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민), THF(테트라히드로푸란), Ac(아세틸), MeOH(메탄올), Boc(tert-부톡시카르보닐), B2PiN2(피나콜비보로네이트), rt(실온), HATU(2-(7-옥시벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트), reflux(환류), eq는 당량을 의미하고, Rf는 비율을 의미하며, g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), h(시간), min(분), mL(밀리리터), μL(마이크로리터)이다.
밤새 동안은 8시간 ~ 15시간, 예를 들어 12시간을 의미하고; 실온은 10 ℃ ~ 30 ℃를 의미하며; 용매 비율(예를 들어, PE/EA)은 부피 비율을 의미한다.
아래 설명되는 실시예에서 달리 표시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨도로 설정된다. 달리 표시되지 않는 한, 시약은 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company와 같은 상품 공급업체에서 구입하고 추가 정제 없이 사용하였으며; 일반 시약은 산터우시룽(
Figure pct00544
) 화학공장, 광둥 광화(
Figure pct00545
) 화학 시약 공장, 광저우 화학 시약 공장, 텐진 하오위위(
Figure pct00546
) 화학품 유한회사, 칭다오 텅룽(
Figure pct00547
) 화학 시약 유한회사 또는 칭다오 해양 화학공장에서 구입한다.
무수 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 및 디에틸에테르는 금속 나트륨으로 환류 및 건조하여 얻었다. 무수 디클로로메탄 및 클로로포름은 수소화 칼슘으로 환류 및 건조하여 얻었다. 에틸 아세테이트, 석유 에테르, n-헥산, N,N-디메틸아세트아미드 및 N,N-디메틸포름아미드는 무수 황산나트륨으로 사전에 건조시켜 사용하였다.
다음 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 또는 무수 용매 위에 건조 튜브를 씌우고(다른 양태에서 표시되지 않는 한), 반응 플라스크에 적합한 고무 마개로 막고 기질을 주사기로 주입하였다. 유리 제품은 건조된 것이다.
크로마토그래피 컬럼은 실리카겔 컬럼을 사용한다. 실리카겔(300-400 메쉬)은 칭다오 해양 화학공장에서 구입하였다. 핵자기 공명 스펙트럼 데이터는 BrukerAvance 400 핵자기 공명 분광기 또는 BrukerAvanceIIIHD600 핵자기 공명 분광기를 통해 측정하며, CDCl3, DMSO-d6, CD3OD 또는 Acetone-d6을 용매로 사용하고(ppm을 단위로 하는 것으로 보고됨), TMS(0ppm) 또는 클로로포름(7.25ppm)을 참조 표준으로 사용한다. 다중선이 있는 경우 다음 약어가 사용한다. 즉 s(singlet, 일중선), d(doublet, 이중선), t(triplet, 삼중선), m(multiplet, 다중선), br(broadened, 확장선), dd(doublet of doublets, 더블 이중선), dt(doublet of triplets, 더블 삼중선), ddd(doublet of doublet of doublets, 더블 더블 이중선), ddt(doublet of doublet of doublets, 더블 더블 삼중선), dddd(doublet of doublet of doublet of doublets, 더블 더블 더블 이중선). 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 나타낸다.
저해상도 질량 분석(MS) 데이터는 G1312A 바이너리 펌프 및 aG1316ATCC(컬럼 온도가 30 ℃로 유지)가 장착된 Agilent 6320 시리즈 LC-MS 분광계로 측정하며, G1329A 자동 시료 채취기 및 G1315BDAD 검출기는 분석에 사용되고 ESI소스는 LC-MS 분광계에 적용된다.
이상 두 가지 분광계는 모두 Agilent Zorbax SB-C18 컬럼이 장착되어 있고, 규격은 2.1×30 mm, 5 μm이다. 주사 부피는 샘플 농도에 의해 결정되고; 유속은 0.6 mL/min이며; HPLC의 피크는 210 nm 및 254 nm에서의 UV-Vis 파장에 의해 기록되고 판독된다.
실시예1
Figure pct00548
단계(1) 메틸 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
Figure pct00549
화합물1-1(20.0 g, 78.4 mmol)을 아세토니트릴(250 mL)에 용해시킨 다음, KF(18.3 g, 314.9 mmol), 중간체1-2(브로모플루오로메틸 디에틸 포스페이트(bromofluoromethyl diethyl phosphate), 62.9 g, 235.6 mmol)를 넣고, 질소를 넣어 보호하며 60 ℃로 가열하여 24시간 동안 반응시킨다. 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 EA(250 mL)로 세척하며, 여액을 감압 농축하고, 농축물을 샘플과 혼합하고 컬럼으로 정제하여 중간체1-3, 백색 고체(6.0 g을 얻었으며, 수율은 25.3%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =304.9.
단계(2) 메틸4-(벤질티오)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
Figure pct00550
중간체1-3(19.0 g, 62.3 mmol), 디옥산(380 mL), Pd2(dba)3(5.7 g, 6.2 mmol), Xantphos(1.8 g, 3.1 mmol), 중간체1-4(벤질 메르캅탄(benzyl mercaptan), 23.2 g, 186.8 mmol), DIEA(32.3 g, 249.9 mmol)를 반응 플라스크에 넣고, 질소 보호 하에 밤새 동안 가열하여 환류시켰다. 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하고, 여과하며, 필터 케이크를 EA로 세척하고, 여액을 회전 건조시키며 샘플과 혼합하고 컬럼으로 정제하여 중간체1-5, 황색 고체(19.2 g을 얻었으며, 수율은 88.5%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 349.0.
단계(3) 메틸 4-(클로로술포닐)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
Figure pct00551
중간체1-5(21.0 g, 60.3 mmol)를 빙초산(180 mL)과 물(60 mL)의 혼합액에 용해시키고, 배치로 NCS(32.2 g, 241.1 mmol)를 넣은 후 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. 고체를 석출시키고, 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하며, 여과하고, 고체를 물(50 mL×2)로 세척하며, 회전 건조시켜 순수한 생성물을 얻고, 여액을 EA로 2회 추출하며, 유기상을 회전 건조시키고 샘플과 혼합하며, 컬럼 정제 및 회전 건조시킨 후 필터 케이크와 함께 중간체1-6, 백색 고체(19.0 g을 얻었으며, 수율은 97%)를 얻었다. LC-MS [M+H]+:324.9/326.9.
단계(4) 메틸 4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
Figure pct00552
중간체1-7(비스-(4-메톡시벤질)-아민, 18.1 g, 70.2 mmol)을 디클로로메탄(250 mL)에 용해시키고, TEA(17.8 g, 175.6 mmol)를 넣어, 실온에서 10분 동안 교반한 후 중간체1-6(19.0 g, 58.5 mmol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 반응시키며, 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하고, 반응액을 농축한 후 샘플과 혼합하고, 컬럼으로 정제하여 중간체1-8, 황색 고체(18.0 g을 얻었으며, 수율은 57.1%)를 얻었다. LC-MS [M+H]+=546.2.
단계(5) 4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-카르복실산의 제조
Figure pct00553
중간체1-8(17.5 g, 32.1 mmol)을 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)(300 mL)과 물(75 mL)의 혼합액에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(6.8 g, 160.1 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 반응시키며, 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하고, 반응액을 회전 건조시킨 후 물(100 mL)을 넣어, HCl(1N)로 pH를 4~5로 조절하고, 고체를 석출시키며, 여과하고, 필터 케이크를 물로 3회 세척하여, 회전 건조시켜 생성물 중간체1-9, 담황색 고체(17.0 g을 얻었으며, 수율은 99%)를 얻었다. LC-MS [M+H]+=532.1.
단계(6) tert-부틸(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00554
중간체1-9(16.6 g, 31.2 mmol)를 tert-부탄올(320 mL)에 용해시키고, DPPA(12.9 g, 46.9 mmol)를 넣어, N2로 보호하고, 실온에서 10분 동안 교반하며, 트리에틸아민(12.7 g, 124.9 mmol)을 넣고 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후 90 ℃로 가열하여 3시간 동안 환류 반응시킨다. 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하고, 반응액에 물을 넣어 EA로 2회 추출하며, 유기상을 포화식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시키며 샘플과 혼합하고, 컬럼으로 정제하여 중간체1-10, 황색 고체(5.0g을 얻었으며, 수율은 27%)를 얻었다. LC-MS [M+H]+=603.2.
단계(7) 6-아미노-2-(디플루오로메틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-4-술폰아미드의 제조
Figure pct00555
중간체1-10(5.0 g, 8.3 mmol)을 EA(40 mL)에 용해시키고, EA 염산가스(3.0 M, 40 mL)를 넣어 실온에서 2시간 동안 반응시키며, 고체를 석출시키고, 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하며, 반응액을 직접 회전 건조시켜 고체를 얻은 후 혼합액(PE/EA=5/1)으로 슬러리화하고, 여과 및 회전 건조시켜 중간체1-11, 담황색 고체(4.2 g을 얻었으며, 수율은 99.0%)를 얻었다. LC-MS [M+H]+=503.1.
단계(8) N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00556
중간체1-12(2-클로로페닐아세트산, 2.14g, 12.536mmol)를 DMF(50mL)에 용해시키고, HATU(4.77g, 12.536mmol)를 넣어, N2로 변환시킨 후 실온에서 30분 동안 교반하며, DIEA(4.3g, 33.430mmol) 및 중간체1-11(4.2g, 8.358mmol)를 넣고 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하며, 반응액에 물을 넣고 EA로 2회 추출하며, 유기상을 포화식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시키며 샘플과 혼합하고, 컬럼으로 정제하여 중간체1-13, 담황색 고체(3.4g을 얻었으며, 수율은 62%)를 얻었다. LC-MS [M+H]+=655.10.
단계(9) 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00557
중간체1-13(3.4g, 5.198mmol)을 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, TFA(60mL)를 넣어 40 ℃의 온도에서 3시간 동안 반응시키며, 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하고, 반응액을 회전 건조시키며 샘플과 혼합하고, 컬럼으로 정제하여 화합물1, 백색 고체(1.7g을 얻었으며, 수율은 79%)를 얻었다. LC-MS [M+H]+=415.0.
1H NMR(400 MHz, d-DMSO) : δ10.70(s, 21H), 10.70(s, 21H), 8.96(d, J = 0.9 Hz, 21H), 8.96(d, J = 0.9 Hz, 21H), 8.36(s, 18H), 8.35(d, J = 9.0 Hz, 25H), 8.33(s, 5H), 8.19(s, 11H), 8.19(s, 10H), 8.04(s, 6H), 8.04(s, 5H), 7.84(d, J = 1.6 Hz, 21H), 7.84(d, J = 1.6 Hz, 20H), 7.66(s, 40H), 7.66(s, 41H), 7.46(ddd, J = 7.4, 3.9, 1.9 Hz, 42H), 7.46(ddd, J = 7.4, 3.9, 1.9 Hz, 40H), 7.39 - 7.27(m, 43H), 7.36 - 7.29(m, 42H), 3.91(s, 40H), 3.91(s, 41H), 3.33(s, 26H), 2.50(dt, J = 3.6, 1.8 Hz, 29H), 2.07(s, 6H).
실시예2
Figure pct00558
단계(1) 메틸-4-브로모-2((2-(트리메틸실릴)에톡시)일메틸)-2H-인다졸-6-카르복실산의 제조
Figure pct00559
화합물1-1(20 g, 78.41 mmol)을 삼각 플라스크에 넣고 DMF(300 mL)를 넣어, 얼음욕 조건에서 배치로 NaH(4.08 g, 순도 60%, 101.93 mmol)를 넣은 후 실온에서 30분 동안 반응시키며, 얼음욕 조건에서 SEMCl(16.99 g, 101.93 mmol)를 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. 다음날 TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 500 mL(0.2 M) 시트르산의 얼음물에 붓고 EA(300 mL× 3)로 추출하며, 포화NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하고 컬럼에 통과시켜 황색 오일상 물질(37.5g, 순도 70.7%, 수율 87.7 %)을 얻었다. LC-MS [M+H]+:385.1.
단계(2) 메틸-4-벤질티오-2((2-(트리메틸실릴)에톡시)일메틸)-2H-인다졸-6-카르복실산의 제조
Figure pct00560
중간체2-1(4.8 g, 12.46 mmol), 벤질 메르캅탄(4.6 g, 37.4 mmol), DIEA(7.1 g, 49.8 mmol), Pd2(dba)3(1.1 g, 1.25 mmol), Xantphos(360 mg, 0.6 mmol)를 일구 플라스크에 넣고 N2 보호 하에 85 ℃의 온도에서 밤새 동안 반응시킨다. 다음날 TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 직접 실리카겔과 혼합하여 컬럼에 통과시켜 중간체2-2, 담황색 액체(5.6g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =429.2.
단계(3) 메틸-4-클로로술포닐-2((2-(트리메틸실릴)에톡시)일메틸)-2H-인다졸-6-카르복실산의 제조
Figure pct00561
중간체2-2(5.6 g, 13.1 mmol)를 일구 플라스크에 넣고, HOAc(50 mL) 및 H2O(10 mL)를 넣어 용해시킨 후 배치로 NCS(13.9 g, 104.5 mmol)를 넣고, 실온에서 밤새 동안 반응시켰으며, 다음날 TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 H2O(150 mL)를 넣고 EA로 추출하며, 포화NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키며, 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체2-3, 황색 오일상 물질(3.3 g)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =405.1.
단계(4) 메틸-4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)아미노술포닐-2((2-(트리메틸실릴)에톡시)일메틸)-2H-인다졸-6-카르복실산의 제조
Figure pct00562
순차적으로 NH(PMB)2(2.3 g, 8.9 mmol), Et3N(1.2 g, 12.2 mmol)을 삼각 플라스크에 넣고, DCM(40 mL)을 넣은 후, 얼음욕 하에 배치로 중간체2-3(3.3 g, 8.2 mmol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 H2O(80 mL)를 넣고 DCM(30 mL× 2)으로 추출하며, 포화NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체2-4, 황색 오일상 물질(1.7 g)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =626.2.
단계(5) 4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)아미노술포닐-2((2-(트리메틸실릴)에톡시)일메틸)-2H-인다졸-6-카르복사미드의 제조
Figure pct00563
중간체2-4(1.5 g, 2.4 mmol)를 깡통에 넣고, 암모니아수(4 mL) 및 디옥산(4 mL)을 넣어 깡통을 밀봉시켜 110 ℃의 온도의 오일욕 하에 5시간 동안 반응시키며, TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. DCM(10 mL ×2)로 추출하고 Na2SO4로 건조시키며, 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체2-5, 황색 오일상 물질(0.5 g)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =611.2.
단계(6) 6-아미노4-(N,N-비스(4-메톡시벤질) -2((2-(트리메틸실릴)에톡시)일메틸)-2H-인다졸-4-술폰아미드의 제조
Figure pct00564
중간체2-5(300 mg, 491.2 umol), DBU(149.5 mg, 982.3 umol)를 일구 플라스크에 넣고, THF(2 mL) 및 H2O(0.7 mL)를 넣어, 얼음욕 하에 PhI(OAc)2(189.8 mg, 589.4 umol)를 넣은 후 얼음욕 하에 5분 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 종료된 것을 나타내고, 반응액을 Na2SO3으로 퀀칭하며 물(5 mL)을 넣고 EA(10 mL× 2)로 추출하며 건조시켜, 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체2-6(232.0 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =583.2.
단계(7) N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일-2((2-(트리메틸실릴)에톡시)일메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00565
중간체2-6(300 mg, 514.7 umol), o-클로로페닐아세트산(131.7 mg, 772.2 umol), Et3N(156.3 mg, 1.5 mmol), HATU(293.6 mg, 772.2 umol)를 일구 플라스크에 넣고, DMF(2 mL)를 넣은 후 실온에서 밤새 지내고, 다음날 TLC는 반응이 완료된 것을 나타내며, 물(10 mL)을 넣고 EA(5 mL×2)로 추출하며 포화식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키며 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체2-7, 갈색 오일상 물질(320.0 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =735.2.
단계(8) 2-(2-클로로페닐)- N-(4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00566
중간체2-7(60.0 mg, 81.6 umol)를 일구 플라스크에 넣고, TFA(2 mL) 및 DCM(2 mL)을 넣은 후 실온에서 밤새 동안 반응시키며, 다음날 TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 농축한 후 조 생성물을 prep-HPLC로 제조하여 분리시키며, 동결 건조시킨 후 화합물2, 백색 고체(6.1 mg, 순도 96.9 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=365.0.
1H NMR(400 MHz, D6-DMSOmso) : δ 13.31(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.70(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55(s, 2H), 7.48 - 7.42(m, 2H), 7.35 - 7.29(m, 2H), 3.89(s, 2H).
실시예3
Figure pct00567
단계(1) N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐))의 제조
Figure pct00568
중간체2-7(1.7 g, 2.3 mmol), PPTS(2.9 g, 11.6 mmol) 및 NMP(15 mL)를 플라스크에 넣고, N2 보호 하에 135 ℃의 온도에서 밤새 지내고 TLC로 반응 완료를 모니터링하며, 물(100 mL)을 넣고 EA(30 mL×3)로 추출하며 포화식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키며, 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체3-1, 황색 오일상 물질(3.0 g, 조 생성물)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =605.1.
단계(2) 중간체3-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체3-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00569
중간체3-1(300.0 mg, 0.5 mmol), 요오도메탄(510.0 mg, 1.5 mmol), K2CO3(414.0 mg, 1.5 mmol)을 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(5 mL)을 넣고 EA로 3회 추출하며 EA상을 병합하고 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 상이한 크로마토그래피 용액에 따라 각각 중간체3-2(220.0 mg, 황색 오일상) 및 중간체3-3(30.0 mg, 황색 오일상)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=619.0.
단계(3) 화합물3-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-메틸-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물3-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-메틸-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00570
중간체3-2(200 mg, 0.3 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물3-A, 백색 고체(6.1 mg, 순도 96.9 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =379.1.
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.23(d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.33(m, 2H), 7.28 - 7.19(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.87(s, 2H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물3-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있다.
중간체3-3(30 mg, 0.045 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물3-B, 백색 고체(6.1 mg, 순도 96.5 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =379.1.
실시예4
Figure pct00571
단계(1) 중간체4-1(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드-6-N-(2-클로로페닐아세틸)-2-에틸)-인다졸) 및 중간체4-2(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드-6-N-(2-클로로페닐아세틸)-1-에틸)-인다졸)의 제조
Figure pct00572
Figure pct00573
중간체3-1(180 mg, 298.0 umol) 및 요오드에탄(186 mg, 1.2 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고, K2CO3을 넣은 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응액을 물에 붓고, EtOAc로 추출하며 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 상이한 크로마토그래피 용액에 따라 각각 중간체4-1(30.0 mg, 황색 오일상) 및 중간체4-2(60.0 mg, 황색 오일상)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 633.0.
단계(2) 화합물4-A(4-술폰아미드-6-N-(2-클로로페닐아세틸)-2-에틸)-인다졸) 및 화합물4-B(4-술폰아미드-6-N-(2-클로로페닐아세틸)-1-에틸)-인다졸)의 제조
Figure pct00574
Figure pct00575
중간체4-1(30.0 mg, 47.4 umol)을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 넣은 후, 반응액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온에서 감압 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물4-A, 백색 고체 분말(5.0 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 393.0. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.46(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.83(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.27(m, 2H), 4.51(q, J = 7.3 Hz, 3H), 3.93(s, 2H), 1.61(t, J = 7.3 Hz, 3H).
중간체4-2(60.0 mg, 94.8 umol)를 THF(1 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 넣는다. 반응액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온에서 감압 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물4-B, 백색 고체 분말(4.6 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 393.1.1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 10.70(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.68(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56(s, 2H), 7.47 - 7.40(m, 2H), 7.34 - 7.26(m, 2H), 4.37(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물4-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물4-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예5
Figure pct00576
단계(1) 중간체5-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드)-2-프로필-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체5-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드)-1-프로필-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00577
Figure pct00578
중간체3-1(300.0 mg, 0.5 mmol), 요오도프로판(510 .0mg, 1.5 mmol), K2CO3(414.0 mg, 1.5 mmol)을 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(5 mL)을 넣고, EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 중간체5-1과 중간체5-2의 혼합물, 황색 오일상 물질(212.0 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=647.1.
단계(2) 화합물5-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-프로필-4-술폰아미도-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 화합물5-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-프로필-4-술폰아미도-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00579
Figure pct00580
중간체5-1과 중간체5-2의 혼합물(200.0 mg, 0.31 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물5-A(백색 고체, 13.0 mg) 및 화합물5-B(백색 고체, 10.5 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 407.1.
화합물5-A: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.25(s, 2H), 7.73(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.19(s, 2H), 6.17(s, 2H), 4.28(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 0.87(s, 3H).
화합물5-B: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.24(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.25(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 7.19(dt, J = 4.8, 4.0 Hz, 2H), 6.81(s, 2H), 4.21(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 1.80(dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.80(t, J = 7.4 Hz, 3H).
2D-HNMR(NOE) 결과, 화합물5-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물5-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예6
Figure pct00581
단계(1) 중간체6-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-이소프로필-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체6-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-이소프로필-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00582
중간체3-1(210.0 mg, 347.1μmmol)를 DMSO(10 mL)에 용해시키고, 중간체6-1(118.0 g, 694.1μmmol) 및 K2CO3(95.9 mg, 694.1μmmol)을 넣는다. 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 물(30 mL) 및 에틸아세테이트(30 mL)를 넣어 희석하고 액체를 분리하며 유기상을 수집하고, 수상을 EA(30 mL×3)로 추출하며 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시키며, 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 상이한 크로마토그래피 용액에 따라 각각 중간체6-2(120.0 mg, 황색 오일상) 및 중간체6-3(30.0 mg, 황색 오일상)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=647.1
단계(2) 화합물6-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-이소프로필-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물6-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-이소프로필-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00583
중간체6-2(100.0 mg, 154.5μmmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, TFA(3 mL)를 넣어, 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 원료 반응이 완료된 것을 나타내고 반응을 정지한다. 용매를 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물6-A, 백색 고체(35.0 mg, 순도 95.9%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=407.1.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.73(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.70(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58(s, 2H), 7.48 - 7.44(m, 2H), 7.35 - 7.30(m, 2H), 4.90 - 4.83(m, 1H), 3.91(s, 2H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H).
중간체6-3(30.0 mg, 46.5μmmol)를 DCM(1 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 넣어, 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 원료 반응이 완료된 것을 나타내고 반응을 정지한다. 용매를 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물6-B, 백색 고체(5.0 mg, 순도 95.9%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=407.1.
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물6-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물6-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예7
Figure pct00584
단계(1) 중간체7-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일(-2-이소부틸-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체7-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00585
Figure pct00586
순차적으로 중간체3-1(600 mg, 1.0 mmol), 1-요오도 2-메틸프로판(913.9 mg, 5.0 mmol), 탄산칼륨(274.6 mg, 2.0 mmol)을 DMF(5mL)에 넣고, 실온에서 밤새 동안(14시간) 교반하였으며, LC-MS는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액에 물(25 mL)을 넣고 에틸아세테이트(100 mL×3)로 추출한다. 얻은 오일상을 병합하고 포화식염수로 3회 세척하며, 세척한 오일상에 무수 황산나트륨을 넣어 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 중간체7-1(백색 고체, 80.0 mg, 순도 81.2%) 및 중간체7-2(백색 고체, 1.3 g, 순도 86.9%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 661.2.
단계(2) 화합물7-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-이소부틸-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물7-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-이소부틸-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00587
Figure pct00588
중간체7-1(80.0 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 다시 반응액에 TFA(1mL)를 넣어 실온에서 밤새 동안(14시간) 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 농축 건조시켜 불그스름한 고체(54.0 mg)를 얻고, 제조하여 화합물7-A, 백색 고체(14.5 mg, 순도 99.6%)를 얻었다. LC-MS: [M+H+2]+=421.1.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.73(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.71(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 7.48 - 7.42(m, 2H), 7.35 - 7.28(m, 2H), 4.16(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 2.19(dp, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.84(d, J = 6.7 Hz, 6H).
중간체7-2(64.0 mg, 0.097 mmol)를 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 다시 반응액에 TFA(1mL)를 넣어 실온에서 밤새 동안(14시간) 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 농축 건조시켜 불그스름한 고체(44.0 mg, 순도 75.0%)를 얻고, 제조하여 화합물7-B, 백색 고체(6.3 mg, 순도 98.7%)를 얻었다. LC-MS: [M+H+2]+=421.1.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.52(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.48 - 7.43(m, 2H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 4.24(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 2.29(td, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 0.87(d, J = 6.7 Hz, 6H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물7-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물7-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예8
Figure pct00589
단계(1) 중간체8-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-이소펜틸-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체8-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-이소펜틸-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00590
Figure pct00591
순차적으로 중간체3-1(600 mg, 1.0 mmol), 1-요오도-3-메틸부탄(983.7 mg, 5.0 mmol), 탄산칼륨(274.6 mg, 2.0 mmol)을 DMF(5 mL)에 넣고 실온에서 밤새 동안(14시간) 교반하였으며, LCMS는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액에 물(25 mL)을 넣고 에틸아세테이트(100 mL×3)로 추출한다. 얻은 오일상을 병합하고 포화식염수로 3회 세척하며, 세척한 오일상에 무수 황산나트륨을 넣어 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체 중간체8-1(29.0 mg, 순도 96.1%) 및 중간체8-2(47.0 mg, 순도 81.4%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 675.2.
단계(2) 화합물8-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-이소펜틸-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물8-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-이소펜틸-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00592
Figure pct00593
중간체8-1(29.0 mg, 43.0μmol)을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 다시 반응액에 TFA(1mL)를 넣어 실온에서 밤새 동안(14시간) 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 농축 건조시켜 불그스름한 고체(24.0 mg)를 얻고, 제조하여 화합물8-A, 백색 고체(5.1 mg, 순도 99.4%)를 얻었다. LC-MS: [M+H+2]+=435.1.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.70(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 2H), 7.43(s, 2H), 7.35 - 7.26(m, 2H), 4.35(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 1.67(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42(dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 0.87(d, J = 6.6 Hz, 6H).
중간체8-2(47.0 mg, 70.0μmol)을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 다시 반응액에 TFA(1 mL)를 넣어 실온에서 밤새 동안(14시간) 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 농축 건조시켜 불그스름한 고체(35.0 mg)를 얻고, 제조하여 화합물8-B, 백색 고체(7.2 mg, 순도 99.4%)를 얻었다. LC-MS: [M+H+2]+=435.10. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.52(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.49(s, 2H), 7.44(s, 2H), 7.36 - 7.29(m, 2H), 4.45(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 1.81(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52(dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.92(d, J = 6.5 Hz, 6H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물8-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물8-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예9
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(tert-부틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00594
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 421.1.
실시예10
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(3-메틸부탄-2-일)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00595
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 435.1.
실시예10-1
화합물10, 화합물 번호10A
Figure pct00596
단계(1) 3-메틸부탄-2-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure pct00597
중간체10-1(3-메틸부탄-2-올)(1.0 g, 11.34 mmol)을 DCM(15 mL)에 용해시키고, DMAP(138.6 mg, 1.13 mmol) 및 pyridine(1.79 g, 22.69 mmol)을 넣는다. 시스템을 0 ℃로 냉각시키고, TsCl(2.81 g, 14.75 mmol)를 넣어, 실온으로 가열하여 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=1:5)는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 50 mL 물 및 50 Ml디클로로메탄을 넣어 희석하고, 액체를 분리하며 유기상을 수집하고, 용매를 회전 건조시켜 중간체10-2, 황색 오일상 물질(920 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=243.
단계(2) N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(3-메틸부탄-2-일)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00598
중간체3-1(700.0 mg, 1.16 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고, 중간체10-2(420.5 mg, 1.74 mmol) 및 Cs2CO3(753.8 mg, 2.31 mmol)을 넣는다. 50 ℃로 가열하여 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=1:2)는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 50 mL 물 및 50 mL 에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체를 분리하며 유기상을 수집하고, 수상을 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하며, 유기상을 병합하고 포화식염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 용매를 회전 건조시켜 중간체10-3(중간체10-4)의 혼합물, 갈색 오일상 물질(700.2 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=675.
단계(3) 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(3-메틸부탄-2-일)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(3-메틸부탄-2-일)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00599
중간체10-3(중간체10-4)의 혼합물(670.2 mg, 992.53 μmol)을 DCM(7 mL)에 용해시키고, TFA(7 mL)를 넣어, 35 ℃에서 밤새 동안 교반하였다. TLC(MeOH:DCM=1:10)는 원료 반응이 완료된 것을 나타내고 반응을 정지한다. 용매를 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물10, 미황색 고체(40.5 mg, 순도 99.73%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=435.05;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.50(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50(s, 2H), 7.48 - 7.43(m, 2H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 4.40(p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 2.22 - 2.13(m, 1H), 1.54(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.67(d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물10A, 미황색 고체(55.6 mg, 순도 99.55%)를 얻었다. LC-MS : [M+H]+=435.05;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.71(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.69(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58(s, 2H), 7.49 - 7.42(m, 2H), 7.36 - 7.29(m, 2H), 4.39 - 4.31(m, 1H), 3.91(s, 2H), 2.22 - 2.12(m, 1H), 1.47(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.61(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예11
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-플루오로에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00600
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 411.1.
실시예12
Figure pct00601
단계(1) 중간체12-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2,2-디플루오로에틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체12-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00602
Figure pct00603
중간체3-1(180.0 mg, 297.5μmmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 중간체12-0(85.7 mg, 446.2 μmmol) 및 K2CO3(61.7 mg, 446.2μmmol)을 넣는다. 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 물(50 mL) 및 에틸아세테이트(50 mL)를 넣어 희석하고 액체를 분리하며 유기상을 수집하고, 유기상을 포화식염수로 세척하고(2 mL×3), 무수 Na2SO4로 건조시키며, 용매를 회전 건조시켜 중간체12-1 및 중간체12-2의 혼합물, 갈색 고체(190.0 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=669.10.
단계(2) 화합물12-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2,2-디플루오로에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물12-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00604
Figure pct00605
중간체12-1 및 중간체12-2의 혼합물(180.0 mg, 269.0μmmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고, TFA(5 mL)에 넣어, 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 원료 반응이 완료된 것을 나타내고 반응을 정지한다. 용매를 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물12-A, 미황색 고체(4.1 mg, 순도 94.8%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=429.05. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.58(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.49 - 7.42(m, 2H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 6.68(t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54(t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.41(t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.95(m, 2H), 3.89(s, 2H).
동시에 화합물12-B, 백색 고체(16.2 mg, 순도 98.610%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=429.00. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.73(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.75(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61(s, 2H), 7.47 - 7.40(m, 2H), 7.34 - 7.27(m, 2H), 6.53(t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.39(t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.26(t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.82(m, 2.9 Hz, 2H), 3.89(s, 2H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물12-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물12-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예13
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-플루오로프로판-2-일)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00606
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 425.08.
실시예14
Figure pct00607
단계(1) 중간체14-1(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드-6-N-(2-클로로페닐아세틸)-2-시클로프로필)-인다졸) 및 중간체14-2(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드-6-N-(2-클로로페닐아세틸)-1-시클로프로필)-인다졸)의 제조
Figure pct00608
Figure pct00609
중간체3-1(400 mg, 0.66 mmol) 및 브로모시클로프로판을 DMF(5 mL)에 용해시킨 다음, Cs2CO3(424 mg, 1.3 mmol), CuI(12.5 mg, 66 umol) 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(18.5 mg, 130.0μmol)을 넣는다. 반응액을 N2 보호 하에 110 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 붓고 EtOAc로 추출하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 중간체14-1(140.0 mg 황색 오일상) 및 중간체14-2(100.0 mg, 황색 오일상)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 645.
단계(2) 화합물14-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00610
중간체14-1(140.0 mg, 220.0μmol)을 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, TFA(2 mL)를 넣어 반응액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화NaHCO3 수용액에 넣고 EtOAc로 추출하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물14-A, 백색 고체 분말(20.7 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 405.1.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.74(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51(s, 2H), 7.48 - 7.41(m, 2H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 6.18-6.07(m, 1H), 5.33 - 5.24(m, 2H), 5.10(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88(s, 2H).
단계(3) 화합물14-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-시클로프로필-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00611
중간체14-2(100.0 mg, 150.0μmol)를 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, TFA(2 mL)를 넣어, 반응액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화NaHCO3 수용액에 넣고 EtOAc로 추출하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물14-B, 백색 고체 분말(13.7 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 405.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.73(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.26(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 7.47 - 7.42(m, 2H), 7.35 - 7.29(m, 2H), 6.05-5.92(m, 2H), 5.16(dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.03(d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.97(dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 3.90(s, 2H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물14-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물14-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예15
Figure pct00612
단계(1) 중간체15-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드)-2-(시클로프로필메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체15-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00613
중간체3-1(300.0 mg, 0.5 mmol), 브로모메틸시클로프로판(201.0 mg, 1.5 mmol), Cs2CO3(525.0 mg, 1.5 mmol), NaI(225.0 mg, 1.5 mmol)을 DMF에 용해시키고, 120 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(5 mL)을 넣고 EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하며, 조 생성물을 컬럼에 통과시켜 중간체15-1(220.0 mg) 및 중간체15-2(30.0 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=659.
단계(2) 화합물15-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(시클로프로필메틸)-4-술폰아미도-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물15-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(시클로프로필메틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00614
중간체15-1(200.0 mg, 0.30 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물15-A. 백색 분말 고체(12.0 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 419.1.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H).
중간체15-2(30.0 mg, 0.045 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물15-B를 얻었다. 백색 분말 고체(3.0 mg). LC-MS: [M+H]+ = 419.1.
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물15-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물15-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예16
Figure pct00615
단계(1) 중간체16-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(시클로프로필카르보닐)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체16-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(시클로프로필카르보닐)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00616
순차적으로 중간체3-1(800 mg, 1.34 mmol), 시클로프로판카르보닐 클로라이드(cyclopropanecarbonyl chloride)(45.9 mg, 0.34 mmol), 트리에틸아민(400 mg, 3.96 mmol)을 DCM(16 mL)에 용해시키고, 얼음욕 하에 시클로프로판카르보닐 클로라이드(165.6 mg, 1.6 mmol)를 적가하여 적가 완료 후 실온으로 천천히 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 물(10 mL)로 퀀칭한 후, DCM(5 mL)으로 2회 추출하며 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하며, 조 생성물을 컬럼에 통과시켜 중간체16-1 및 중간체16-2의 혼합물, 담황색 오일상 물질(1.0 g)을 얻었다. LC-MS: [M]+=673.
단계(2) 화합물16-A(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(시클로프로필카르보닐)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물16-B(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(시클로프로필카르보닐)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00617
중간체16-1 및 중간체16-2의 혼합물(900 mg, 1.34 mmol)을 DCM(18 mL)에 용해시키고, TFA(36 mL)를 넣은 후 45 ℃의 농도에서 밤새 동안 교반하였다. LCMS는 원료 반응이 완료된 것을 나타내며, 반응액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻고, 포화 중탄산나트륨으로 pH를 8로 조절한 후(10 mL, DCM/DMF=10/1)로 2회 추출하고 농축하여 오일상 물질의 조 생성물(2.1g)을 얻고, 컬럼에 통과시켜 정제한 후 조 생성물(1.3 g, DMF 함유)을 얻었다. 조 생성물을 H2O/CAN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하여 동결 건조시킨 후 화합물16-A, 백색 고체(51.6 mg, 순도 96.8 %) 및 화합물16-B백색 고체(11.6 mg, 순도 96.9 %)를 얻었다.
여기서, 화합물16-A, LC-MS: [M]+=433. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.87(s, 1H), 8.98(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.61(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.12(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76(s, 2H), 7.43(td, J = 5.2, 2.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.23(m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.14(dq, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 1.28 - 1.00(m, 4H).
2D-HNMR(HMBC)결과, 화합물16-A 중 1호 탄소와 2호 탄소는 관련이 없고, 화합물16-B 중 1호 탄소와 2호 탄소는 관련이 있다.
실시예17
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1-이소프로필시클로프로필)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00618
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 447.1.
실시예18
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1-에틸시클로프로필)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00619
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 433.1.
실시예19
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(시클로프로필플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00620
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 437.1.
실시예20
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(시클로프로필디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00621
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 455.1.
실시예21
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-시클로프로필프로판-2-일)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00622
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 447.1.
실시예22
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1-메틸시클로프로필)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00623
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 419.1.
실시예23
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1,1-디플루오로-2-메틸프로필)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00624
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 457.1.
실시예24
Figure pct00625
단계(1) 중간체24-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(시클로부틸메틸)-2H-인다졸-6-일-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체24-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(시클로부틸메틸)-2H-인다졸-6-일-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00626
중간체3-1(180.0 mg, 30.0μmol)을 DMF(5mL)에 용해시킨 다음, 시클로부틸요오도메탄(61.0 mg, 31.0μmol), 탄산칼륨(82 .0 mg, 60.0μmol)을 넣고, N2를 3회 치환한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하며, 샘플을 취하여 LCMS에 보낸 결과, 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 EA(20 mL)로 희석한 후, 물(10 mL)을 넣어 세척하고, 10분 동안 교반한 후 정치하여 유기상을 분리하며, 순차적으로 포화 염화암모늄 수용액, 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 여액을 감압 농축하여 중간체24-1 및 중간체24-2의 혼합물, 조 생성물 적색 오일상 물질(200.0 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 673.2.
단계(2) 화합물24-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(시클로부틸메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물24-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(시클로부틸메틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00627
Figure pct00628
중간체24-1 및 중간체24-2의 혼합물 조 생성물(0.2 g, 30.0μmol)을 DCM(5 mL)에 용해시킨 다음, TFA(10 mL)를 넣은 후 실온에서 16시간 동안 반응시킨다. 샘플을 취하여 LCMS에 보낸 결과, 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 DCM(50 mL)으로 희석한 후, Na2CO3 고체로 시스템 pH를 8~9로 조절하고, 교반하여 정치한 후 DCM상을 분리한다. 수상을 DCM(20 mL)으로 2회 추출한다. DCM상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 H2O/CH3CN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 각각 동결 건조시킨 후 백색 고체 화합물24-A(3.2 mg, 순도 98.4%) 및 화합물24-B(7.4 mg, 순도 99.2%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=433.1.
화합물24-A: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.51(s, 1H), 8.45(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.71(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49(s, 2H), 7.47 - 7.43(m, 2H), 7.34 - 7.30(m, 2H), 4.46(d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 2.92 - 2.87(m, 1H), 2.02 - 1.96(m, 2H), 1.88 - 1.79(m, 4H).
화합물24-B: 1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 10.72(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.69(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58(s, 2H), 7.48 - 7.43(m, 2H), 7.35 - 7.30(m, 2H), 4.37(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 2.82 - 2.77(m, 1H), 1.95 - 1.89(m, 2H), 1.84 - 1.75(m, 4H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물24-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물24-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예25
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-메톡시에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00629
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 423.1.
실시예26
Figure pct00630
단계(1) 중간체26-1(N-(4-(N,N-비스-(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-이소프로폭시에틸)- 2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체26-2(N-(4-(N,N-비스-(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(2-이소프로폭시에틸)- 1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00631
Figure pct00632
중간체3-1(200.0 mg, 330.0μmol), 2-브로모에탄올(110.0 mg, 660.0μmol), NaI(50 mg, 330 μmol) 및 Cs2CO3(161.0 mg, 500.0μmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 70 ℃의 온도에서 24시간 동안 반응시킨다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 실온으로 냉각시켜 물(50 mL)을 넣고, 수상을 EA(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용출하여 중간체26-1 및 중간체26-2의 혼합물, 황색 고체(100 mg)를 얻었다.
단계(2) 화합물26-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-이소프로폭시에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물26-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(2-이소프로폭시에틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00633
Figure pct00634
중간체26-1 및 중간체26-2(100.0 mg, 145.0μmol)를 DCM(1.0 mL)에 용해시키고, 반응액에 TFA(1.0 mL)를 천천히 넣은 후, 반응액을 실온으로 가열하여 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 직접 H2O/MeCN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조시킨 후 목적 생성물 화합물26-A(백색 고체, 2 mg, 순도 96.8 %) 및 화합물26-B(백색 고체, 1 mg, 순도 97.6 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 451.1.
화합물26-A: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.52(s, 1H), 8.49(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.72(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51(s, 2H), 7.47 - 7.41(m, 2H), 7.32(s, 2H), 4.54(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88(d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.87(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51(s, 1H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 6H).
화합물26-B: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.66(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.23(t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56(s, 2H), 7.47 - 7.39(m, 2H), 7.34 - 7.26(m, 2H), 4.45(dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 3.73(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.40(m, 1H), 0.92(t, J = 4.8 Hz, 6H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물26-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물26-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예27
Figure pct00635
단계(1) 중간체27-1(N-(4-(N,N-비스-(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체27-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(2-히드록실에틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00636
중간체3-1(400 mg, 0.66 mmol), 2-브로모에탄올(110 mg, 1.32 mmol), NaI(100 mg, 0.66 mmol) 및 BuOK(110 mg, 0.66 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 140 ℃의 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. TLC는 원료의 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 실온으로 냉각시켜 물(50 mL)을 넣고, 수상을 EA(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용출하여 중간체27-1 황색 고체(150 mg) 및 중간체27-2 황색 고체(30 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 409.1.
단계(2) 화합물27-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-히드록시에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물27-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00637
중간체27-1(150 mg, 0.23 mmol)을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, 반응액에 TFA(0.5 mL)를 천천히 넣은 후, 반응액을 실온으로 가열하여 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 직접 H2O/MeCN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조시킨 후 화합물27-A, 백색 고체(18.6 mg, 순도 98.35 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 409.05.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ10.51(s, 1H), 8.49(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50(s, 2H), 7.48-7.38(m, 2H), 7.38-7.28(m, 2H), 5.01(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88(p, J = 5.6 Hz, 3H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물27-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있다.
중간체27-2(30 mg, 0.04 mmol)를 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, 반응액에 TFA(0.5 mL)를 천천히 넣은 후, 반응액을 실온으로 가열하여 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 직접 H2O/MeCN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조시킨 후 화합물27-B, 백색 고체(3.6 mg, 순도 98.3 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 409.05.
실시예28
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-시클로프로폭시에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00638
실시예26의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 449.1.
실시예29
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-(이소프로필아미노)에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00639
실시예26의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 449.2.
실시예30
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00640
실시예26의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 471.1.
실시예31
Figure pct00641
단계(1) 중간체31-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(시클로펜틸메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체31-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(시클로펜틸메틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00642
Figure pct00643
중간체3-1(400 mg, 661umol), K2CO3(182.7 mg, 1.32 mmol) 및 요오도메틸시클로펜탄(iodomethylcyclopentane)(208.3 mg, 991.6 umol)을 일구 플라스크에 넣고, DMF(2 mL)를 넣은 후, 실온에서 밤새 동안 보관하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 물(10 mL)에 넣고, EA로 추출하며, 물로 세척하고 농축 및 컬럼을 통과시켜 중간체31-1(황색 고체, 100 mg) 및 중간체31-2(황색 액체, 150 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=687.2.
단계(2) 화합물31-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(시클로펜틸메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물31-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(시클로펜틸메틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00644
Figure pct00645
중간체31-1(100 mg, 145.5 umol)을 일구 플라스크에 넣고, TFA(3 mL) 및 DCM(3 mL)을 넣은 후, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 농축하고, prep-HPLC로 정제하며, 동결 건조시켜 화합물31-A, 백색 고체(22 mg, 순도 97.38%, 수율 34.74%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=447.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.51(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.41(m, 4H), 7.36 - 7.27(m, 2H), 4.35(d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 2.57 - 2.51(m, 1H), 1.68 - 1.48(m, 6H), 1.34 - 1.25(m, 2H).
중간체31-2(150 mg, 218.2 umol)를 일구 플라스크에 넣고, TFA(3 mL) 및 DCM(3 mL)을 넣은 후, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 농축하고, prep-HPLC로 정제하며, 동결 건조시켜 화합물31-B, 백색 고체(72 mg, 순도 99.86%, 수율 73.91%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=447.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.72(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.59(s, 2H), 7.50 - 7.41(m, 2H), 7.38 - 7.28(m, 2H), 4.27(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 2.42(dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.39(m, 6H), 1.26(dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 2H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물31-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물31-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예32
Figure pct00646
단계(1) 중간체32-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(시클로헥실메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체32-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00647
Figure pct00648
중간체3-1(400 mg, 661umol), K2CO3(182.7 mg, 1.32 mmol) 및 요오도메틸시클로헥산(iodomethylcyclohexane)(222.2 mg, 991.6 umol)을 일구 플라스크에 넣고, DMF(2 mL)를 넣은 후, 실온에서 밤새 동안 보관하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 물(10 mL)에 넣고, EA로 추출하며, 물로 세척하고 농축 및 컬럼을 통과시켜 중간체32-1(황색 액체, 110 mg) 및 중간체32-1(황색 액체, 170 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=687.2.
단계(2) 화합물32-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(시클로헥실메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물32-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(시클로헥실메틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00649
Figure pct00650
중간체32-1(110 mg, 156.8 umol)을 일구 플라스크에 넣고, TFA(3 mL) 및 DCM(3 mL)을 넣은 후, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 농축하고, prep-HPLC로 정제하며, 동결 건조시켜 화합물32-A, 담황색 고체(21 mg, 순도 99.31%, 수율 29.56%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=461.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO) :δ10.51(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.56 - 7.40(m, 4H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 4.27(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 1.96(ddd, J = 10.9, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.47(m, 5H), 1.23 - 0.95(m, 5H) .
중간체32-2(170 mg, 242.4 umol)을 일구 플라스크에 넣고, TFA(3 mL) 및 DCM(3 mL)을 넣은 후, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 농축하고, prep-HPLC로 정제하며, 동결 건조시켜 화합물32-B, 백색 고체(30.2 mg, 순도 96.12%, 수율 28.42%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=461.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 10.71(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.49 - 7.42(m, 2H), 7.34(dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 4.19(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 1.91 - 1.82(m, 1H), 1.60(d, J = 18.4 Hz, 3H), 1.46(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.12(t, J = 8.5 Hz, 3H), 1.04 -0.93(m, 2H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물32-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물32-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예33
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-시클로프로필에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00651
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 433.1.
실시예34
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-히드록시벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00652
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 471.1.
실시예35
Figure pct00653
단계(1) 4-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-카르복사미드의 제조
Figure pct00654
화합물35-1(23 g, 61.94 mmol), 염화암모늄(9.94 g, 123.8 mmol), HATU(30.61 g, 80.53mmol), DIEA(16.01 g, 185.83 mmol)를 DMF(200 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 물(1000 mL)을 첨가한 후 에틸아세테이트(300 mL)로 2회 추출하여 유기상을 병합하고, 건조시키며, 감압 농축한 후 컬럼으로 정제하여 중간체35-2, 담황색 오일상(15 g)을 얻었다. LC-MS: [M+2]+=372.3.
단계(2) 4-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-아민기의 제조
Figure pct00655
NaOH(1.35 g, 33.87 mmol)를 THF/H2O(120/80 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 NaClO 용액(13 mL, 20.3 mmol, 12%)을 넣고 5분 동안 교반한 후 중간체35-2(5.0 g, 13.55 mmol)를 넣고, 첨가 후 50 ℃의 온도에서 1.5 h동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 감압 농축한 후 컬럼으로 정제하여 중간체35-3, 황색 고체(4.2 g)를 얻었다. LC-MS: [M+2]+=344.2.
단계(3) N-(4-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00656
중간체35-3(5.05 g, 14.7 mmol), 2-클로로페닐아세트산(3.75 g, 22.1 mmol), HATU(8.4 g, 22.1 mmol), DIEA(8.1 mL, 44.1 mmol)를 DMF(44 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 물(100 mL)을 첨가한 후 에틸아세테이트(30 mL)로 2회 추출하여 유기상을 병합하고, 건조시키며, 감압 농축한 후 컬럼으로 정제하여 중간체35-4, 담황색 고체(6.5 g)를 얻었다. LC-MS: [M+2]+=496.1.
단계(4) N-(4-(벤질티오)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00657
중간체35-4(6.5 g, 13.1 mmol), 벤질 메르캅탄(4.9 g, 39.5 mmol), Pd2(dba)3(1.2 g, 1.3 mmol), DIEA(6.8 g, 52.4 mmol), Xantphos(0.37 g, 0.65 mmol)를 dioxane(81 mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 감압 농축한 후 컬럼으로 정제하여 중간체35-5, 황색 고체(6.0 g)를 얻었다. LC-MS: [M]+=538.1.
단계(5) 6-(2-(2-클로로페닐)아세트아미드)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-4-술포닐클로라이드의 제조
Figure pct00658
중간체35-5(6.0 g, 11.1 mmol)를 HOAc/H2O(100/30 mL)에 넣고, 상기 혼탁액에 NCS(7.4 g, 55.5 mmol)를 배치로 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액이 맑아진 후 TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 물(100 mL)을 첨가한 후 에틸아세테이트(50 mL)로 2회 추출하여 유기상을 병합하고 포화 중탄산나트륨으로 pH를 8~9로 조절하며, 유기상을 분리한 후 건조시키고, 농축하여 중간체35-6, 황색 오일상 물질 조 생성물(8.2 g)을 얻었으며, 상기 조 생성물을 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS: [M]+=515.2.
단계(6) 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00659
중간체35-6(8.2 g 조 생성물)을 THF(10 mL)에 용해시키고, 암모니아의 디옥산 용액(300 mL, 0.4M)을 천천히 첨가하여 실온에서 밤새 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 감압 농축한 후 컬럼으로 정제하여 중간체35-7, 황색 고체(4.0 g)를 얻었다. LC-MS: [M]+=495.1.
단계(7)(E)-2-(2-클로로페닐)-N-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)술파모일)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00660
중간체35-7(3.8 g, 7.67 mmol)을 DMF(55 mL)에 용해시키고, DMF-DMA(1.5 g, 12.2 mmol)를 적가하며, 60 ℃의 온도에서 교반하여 1.5시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액이 냉각된 후 물(200 mL)을 넣고 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 건조시키고 농축하여 오일상 물질 조 생성물(6.1g)을 얻었으며, 컬럼으로 정제하여 중간체35-8, 황색 오일상 물질(3.8 g)을 얻었다. LC-MS: [M]+=550.2.
단계(8)(E)-2-(2-클로로페닐)-N-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)술파모일)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00661
중간체35-8(3.8 g, 8.18 mmol)을 DCM(30 mL)에 용해시키고, 얼음욕 하에 TFA(30 mL)를 첨가하며, 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 농축시킨 후 조 생성물을 얻고, 상기 조 생성물에 물을 첨가한 후 포화 중탄산나트륨으로 약 pH=8로 조절하며, 에틸아세테이트로 2회 추출한 후 농축시키고, 고체를 석출시키며 여과 및 건조시켜 중간체35-9, 담홍색 고체(1.5 g을 얻었으며, 수율은 86.2%)를 얻었으며, LC-MS: [M]+=420이다.
단계(9)(E)-2-(2-클로로페닐)-N-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)술파모일)-2-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00662
순차적으로 중간체35-9(300 mg, 0.716 mmol), PMBCl(167 mg, 1.07 mmol), 탄산칼륨(295.3 mg, 2.14 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 물(15 mL)로 희석한 후, 에틸아세테이트(5 mL)를 넣어 10분 동안 교반한 후 정치하여 에틸아세테이트 상을 분리하였다. 수상을 다시 에틸아세테이트(5 mL)로 1회 추출하며, 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체35-11, 백색 고체(210 mg)를 얻었다. LC-MS: [M]+=540.
단계(10) 화합물35-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-메톡시벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물35-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-메톡시벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00663
Figure pct00664
중간체35-11(210 mg, 0.38 mmol)을 메탄올(0.6 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물 용액(0.5 mL, 85%)을 적가한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내고 반응액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/CAN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하여 동결 건조시켜 화합물35-A(백색 고체, 25.8 mg, 순도 97.89%, 수율 13.7%) 및 화합물35-B(백색 고체, 32.6 mg, 순도 98.08%, 수율 17.3%)를 얻었다.
화합물35-A : LC-MS: [M+1]+=485. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.71(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48(s, 2H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.35 - 7.28(m, 4H), 6.91(dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 2H), 5.56(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.71(s, 3H).
화합물35-B: LC-MS: [M+1]+=485. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.71(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.43(dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 2H), 7.31(dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.53(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.67(s, 3H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물35-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물35-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예36
Figure pct00665
단계(1)(E)-2-(2-클로로페닐)-N-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)술파모일)-2-(3-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00666
순차적으로 중간체35-9(300 mg, 0.716 mmol), 3-메톡시벤질클로라이드(167 mg, 1.07 mmol), 탄산칼륨(295.3mg, 2.14 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 물(15 mL)로 희석한 후, 에틸아세테이트(5 mL)를 넣어 10분 동안 교반한 후 정치하여 에틸아세테이트 상을 분리하였다. 수상을 다시 에틸아세테이트(5 mL)로 1회 추출하며, 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체36-2, 백색 고체(230 mg)을 얻었다. LC-MS: [M]+=540.
단계(2) 화합물36-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(3-메톡시벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물36-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(3-메톡시벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00667
Figure pct00668
중간체36-2(230 mg, 0.42 mmol)를 메탄올(0.65 ml)에 용해시키고, 히드라진 수화물 용액(0.5 ml, 85% )을 적가한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내고 반응액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/CAN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하여 동결 건조시켜 화합물36-A(백색 고체, 44.6 mg, 순도 99.50 %, 수율 21.6%) 및 화합물36-B(백색 고체, 57.8 mg, 순도 98.19%, 수율 28%)를 얻었다.
화합물36-A: LC-MS: [M+1]+=485. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.52(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.72(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49(s, 2H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.34 - 7.20(m, 3H), 6.97 - 6.82(m, 3H), 5.61(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.71(s, 3H).
화합물36-B : LC-MS: [M+1]+=485. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.69(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.73(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59(s, 2H), 7.46 - 7.38(m, 2H), 7.34 - 7.26(m, 2H), 7.19(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.66(s, 3H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물36-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물36-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예37
Figure pct00669
단계(1) 중간체37-2((E)-2-(2-클로로페닐)-N-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)술파모일)-2-(2-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 중간체37-3((E)-2-(2-클로로페닐)-N-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)술파모일)-1-(2-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00670
순차적으로 중간체35-9(300 mg, 0.716 mmol), 2-메톡시벤질클로라이드(167 mg, 1.07 mmol), 탄산칼륨(295.3 mg, 2.14 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 물(15 mL)로 희석한 후, 에틸아세테이트(5 mL)를 넣어 10분 동안 교반한 후 정치하여 에틸아세테이트 상을 분리하였다. 수상을 다시 에틸아세테이트(5 mL)로 1회 추출하며, 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체37-2 및 중간체37-3의 혼합물, 백색 고체(190 mg)를 얻었다. LC-MS: [M]+=540.
단계(2) 화합물37-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-메톡시벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물37-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(2-메톡시벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00671
Figure pct00672
중간체37-2 및 중간체37-3의 혼합물(190 mg, 0.35 mmol)을 메탄올(0.55 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물 용액(0.5 mL, 85%)을 적가한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내고 반응액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/CAN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하여 동결 건조시켜 화합물37-A(백색 고체, 40.0 mg, 순도 99.65%, 수율 23.5%) 및 화합물37-B(백색 고체, 49.3 mg, 순도 99.70%, 수율 28.9%)를 얻었다.
화합물37-A: LC-MS: [M+1]+=485. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.52(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.72(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51(s, 2H), 7.46 - 7.39(m, 2H), 7.31(ddd, J = 9.1, 6.5, 1.8 Hz, 3H), 7.11 - 7.01(m, 2H), 6.91(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 3H).
화합물37-B: LC-MS: [M+1]+=485. 1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 10.68(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.71(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57(s, 2H), 7.46 - 7.39(m, 2H), 7.34 - 7.27(m, 2H), 7.26 - 7.19(m, 1H), 6.97(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81(q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.51(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.77(s, 3H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물37-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물37-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예38
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(3-(디메틸아미노)벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00673
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 498.1.
실시예39
2-(2-클로로페닐)-N-(2-((3-메톡시피리딘-4-일)메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00674
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 486.1.
실시예40
Figure pct00675
단계(1) 중간체40-1(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드-6-N-(2-클로로페닐아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-인다졸) 및 중간체40-2(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술폰아미드-6-N-(2-클로로페닐아세틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-인다졸)의 제조
Figure pct00676
Figure pct00677
중간체3-1(350.0 mg, 578.0 umol) 및 중간체40-0(235.0 mg, 1.2 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, K2CO3(160.0 mg, 1.2 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응액을 물에 붓고, EtOAc로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 회전 건조시켜 중간체40-1 및 중간체40-2의 혼합 조 생성물(400.0 mg, 황색 오일상)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 727.
단계(2) 화합물40-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물40-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00678
Figure pct00679
중간체40-1 및 중간체40-2의 혼합물(390.0 mg, 536.0 umol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고, TFA(5 mL)를 첨가하여, 반응액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온에서 감압 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물40-A(백색 고체 분말, 28.8 mg) 및 화합물40-B(백색 고체 분말, 26.5 mg)를 얻었다.
화합물40-A: LC-MS: [M+H]+= 487. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.74(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51(s, 2H), 7.47 - 7.39(m, 4H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 7.18(t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.01(q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 1.94(d, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물40-B: LC-MS: [M+H]+= 487. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.60(s, 2H), 7.48 - 7.40(m, 2H), 7.34 - 7.22(m, 4H), 7.12(t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.00(q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 1.90(d, J = 6.9 Hz, 3H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물40-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있고, 화합물40-B 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 없다.
실시예41
2-(2-클로로페닐)-N-(2-이소부티릴-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00680
실시예40의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 435.1.
실시예42
Figure pct00681
단계(1) 중간체42-1(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(4-플루오로벤조일)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체42-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-플루오로벤조일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00682
중간체3-1(375 mg, 0.62 mmol), p-플루오로벤조일클로라이드(98 mg, 0.62 mmol), 트리에틸아민(125 mg, 1.24 mmol)을 DCM에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(5 mL)을 넣고 EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하며, 조 생성물을 컬럼에 통과시켜 중간체42-1황색 오일상 물질(220 mg) 및 중간체42-2(30 mg) 황색 오일상 물질을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=727.
단계(2) 화합물42-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤조일)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드) 및 화합물42-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-플루오로벤조일)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00683
중간체42-1(200 mg, 0.28 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물42-A, 백색 고체(6 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 487.1.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ: 10.94(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.20(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.79(s, 2H), 7.43(dt, J = 17.8, 7.6 Hz, 4H), 7.32(dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 2H), 3.93(s, 2H).
2D-HNMR(HMBC)결과, 화합물42-A 중 1호 탄소와 2호 탄소는 관련이 있다.
중간체42-2(30 mg, 0.04 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물42-B, 백색 고체(6 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 487.1.
실시예43
2-(2-클로로페닐)-N-(1-(디플루오로메틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00684
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 415.0.
실시예44
2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-플루오로페닐)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00685
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 459.1.
실시예44-1
2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-플루오로페닐)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00686
단계(1) 중간체44-3(메틸 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트)의 제조
Figure pct00687
중간체44-1(메틸-4-브로모-2H-인다졸-6-카르복실레이트)(4.00 g, 15.68 mmol), 중간체44-2((4-플루오로페닐)보란디올)(4.39 g, 31.36 mmol) 및 피리딘(3.73 g, 47.05 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)에 넣은 다음, 구리 아세테이트(4.28 g, 23.50 mmol)를 넣고, 공기 중의 실온에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 실리카겔 컬럼(DCM/EA =4/5)으로 정제하여 중간체44-3 황색 고체0.75 g을 얻었으며, 수율은 12.1 %이다. LC-MS [M+H]+: 350.
단계(2) 중간체44-4(메틸4-(벤질티오)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트)의 제조
Figure pct00688
질소 보호 하에, 중간체44-3(750 mg, 2.15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(187 mg, 0.21 mmol), 중간체1-4(벤질 메르캅탄)(800 mg, 6.44mmol) 및 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene)(63 mg, 0.11 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1110 mg, 8.59 mmol)을 넣어 120 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 실리카겔 컬럼(PE/EA=10/1)으로 정제하여 중간체44-4 황색 고체810 mg을 얻었으며, 수율은 91.3%이다. LC-MS [M+H]+: 393.
단계(3) 중간체44-5(메틸-4-(클로로술포닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트)의 제조
Figure pct00689
중간체44-4(810 mg, 2.06 mmol)를 아세토니트릴(20 mL) 및 물(0.58 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 1,3-디클로로-5,5'-메틸히단토인(810 mg, 4.12 mmol) 및 아세트산(0.89 mL)을 넣어 0 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 저온에서 농축한 후 실리카겔 컬럼(PE/EA=5/1)으로 정제하여 중간체44-5 황색 고체650 mg을 얻었으며, 수율은 62.6%이다. LC-MS [M+H]+: 404.
단계(4): 중간체44-6(메틸-4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트)의 제조
Figure pct00690
중간체44-5(635 mg, 1.72 mmol) 및 트리에틸아민(523 mg, 5.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 비스-(4-메톡시벤질)-아민(890 mg, 3.45 mmol)을 첨가한 후 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼(DCM/EA=5/1)으로 정제하여 황색 고체600 mg을 얻었으며, 수율은 38.9%이다. LC-MS [M+H]+: 625.
단계(5): 중간체44-7(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산)의 제조
Figure pct00691
중간체44-6(600 mg , 1.02 mmol) 및 수산화리튬 수용액(6 mL, 3mol/L)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 희염산으로 pH=3으로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL)를 넣어 희석하며, 포화식염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후 조 생성물 황색 고체520mg을 얻었다. LC-MS [M -1]-: 611.
단계(6): 중간체44-8(tert- 부틸(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일)카르바메이트)의 제조
Figure pct00692
중간체44-7(500 mg, 0.82mmol) 및 트리에틸아민(335mg, 3.28mmol)을 tert-부탄올(3 mL)에 용해시키고 디페닐포스포늄 아지드(320 mg , 1.16 mmol)를 넣어 실온에서 3시간 동안 교반한 후 85 ℃의 온도로 가열하여 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 물(20 mL)을 넣어 희석하고 에틸아세테이트(20 mL *3)로 추출하며 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후 실리카겔 컬럼(PE/EA=4/1)으로 정제하여 황색 고체140 mg을 얻었으며, 수율은 19.8%이다. LC-MS [M+H]+: 682.
단계(7):중간체44-9(6-아미노-1-(4-플루오로페닐)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-술폰아미드)
Figure pct00693
중간체44-8(140 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 염화수소의 에탄올 용액(1.5 mL, 4N)을 넣어 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 황색 고체 조 생성물 120 mg을 얻었다. LC-MS [M+H]+: 581.
단계(8): 중간체44-11(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)
Figure pct00694
중간체44-9(120 mg , 0.21 mmol) 및 트리에틸아민(84 mg, 0.82 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 중간체44-10(2-(2-클로로페닐)아세틸 클로라이드)(78 mg, 0.41 mmol)을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 실리카겔 컬럼(DCM/EA=4/1)으로 정제하고 농축하여 황색 오일상 물질140 mg을 얻었으며, 수율은 82.3%. LC-MS [M+H]+: 734.
단계(9): 화합물44(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-플루오로페닐)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00695
중간체44-11(140 mg, 0.19mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가한 후 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 크로마토그래피를 제조한 다음 키랄 컬럼으로 분리한다. SP-120-10-C18-BIO-C18 250 x 50 mm, 10um(pH8-10), 유속: 12.5g/min, 유동상B: CO2-EtOH(DEA)(0.1%DEA), 유동상A: ETOH(DEA), 유지 시간은 10.9분이고, 생성물을 수집하고 농축한 후 동결 건조시켜 백색 고체9.6mg을 얻었으며, LC-MS [M+H]+: 459이다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.96(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.04(dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.48 - 7.43(m, 2H), 7.41 - 7.23(m, 4H), 3.96(s, 2H).
실시예45
2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-클로로페닐)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00696
실시예14의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 475.0.
실시예46
2-(2-클로로페닐)-N-(1-(3-(디메틸아미노)벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00697
실시예4의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 498.1.
실시예47
Figure pct00698
단계(1) 7-브로모-5-니트로-2-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-2H-인다졸의 제조
Figure pct00699
중간체47-1(8.0 g, 14 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 NaH(1.7 g)를 배치로 첨가하며, 실온으로 전이한 후 0.5시간 동안 반응시키고, 다시 0 ℃로 냉각시켜 SEMCl(8.3 g)을 천천히 첨가하면서 2시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액에 물(200 mL) 및 EA(300 mL)를 넣고 다시 포화식염수로 3회 세척하며 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용리하여 중간체47-2, 황색 고체(11.2 g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 372.3.
단계(2) 7-(벤질티오)-5-니트로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸의 제조
Figure pct00700
중간체47-2(11.0 g, 29.6 mmol)를 dioxane(100 mL)에 용해시키고, 1-4(11.0 g, 88.6 mmol), Pd2(dba)3(2.9 g, 8.9 mmol), Xantphos(1.8 g, 8.9 mmol), DIEA(14.7 g, 118.2 mmol)를 더 첨가한다. N2를 3회 치환하고 85 ℃의 온도에서 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액에 물(100 mL)을 넣고 EA로 추출하며(100 mL×3), 다시 포화식염수로 3회 세척하고 유기상을 병합하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용리하여 중간체47-3, 황색 고체(16.2 g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 416.1.
단계(3) 5-니트로-2H-인다졸-7-술포닐클로라이드의 제조
Figure pct00701
중간체47-3(6.0 g, 14 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 실온에서 CH3COOH 및 H2O를 첨가하며, 0 ℃의 온도에서 중간체47-4(8.5 g, 43 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액에 물(20 mL) 및 EA(100 mL)를 넣고, 수상을 EA(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용리하여 중간체47-5, 황색 고체(1.7 g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 261.9.
단계(4) N,N-비스-(4-메톡시벤질)-5-니트로-2H-인다졸-7-술폰아미드의 제조
Figure pct00702
중간체1-7(2.0 g, 7.8 mmol) 및 Et3N(1.9 g, 19.5 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 반응액을 실온에서 교반하면서 0.5시간 동안 반응시키고, 반응액을 0 ℃로 냉각시킨 후 다시 중간체47-5(1.7 g, 6.5 mmol)를 넣고, 반응액을 실온으로 가열하여 2시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액에 물(100 mL)을 넣고 수상을 DCM(100 mL×3)으로 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용출하여 중간체47-6, 황색 고체(1.2 g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 483.1.
단계(5) N,N-비스-(4-메톡시벤질)-5-아미노-2H-인다졸-7-술폰아미드의 제조
Figure pct00703
중간체47-6(1.2 g, 2.49 mmol) 및 NH4Cl(660.0 mg, 12.4 mmol)을 EtOH(20 mL) 및 H2O(2 mL)에 용해시키고, 반응액의 온도를 70 ℃로 가열하고 다시 Fe(0.7 g, 12.4 mmol)를 넣어 반응액을 70 ℃의 온도에서 2시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 여과하고, 여액에 EA(100 mL ×3)를 넣어 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 중간체47-7, 담황색 고체(1.0 g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 453.1.
단계(6) N-(7-(N,N-비스-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00704
중간체1-12(1.0 g, 2.2 mmol), DIEA(850.0 mg, 6.6 mmol) 및 HATU(1.2 g, 3.3 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 반응액을 실온에서 교반하면서 0.5시간 동안 반응시키고, 반응액을 0 ℃로 냉각시킨 후 다시 중간체47-7(1.0 g, 2.21 mmol)을 넣고, 반응액을 실온으로 가열하여 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액에 물(100 mL)을 넣고 수상을 EA(100 mL ×3)로 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용출하여 중간체47-8, 담황색 고체(0.8 g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 605.1.
단계(7) N-(7-(N,N-비스-(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(시클로프로필메틸)- 2H-인다졸-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00705
중간체47-8(150.0 mg, 240.0μmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, 반응액을 0 ℃로 냉각시킨 후 NaH(12.0 mg, 300.0μmmol)를 천천히 첨가하며, 반응액을 0 ℃에서 교반하면서 0.5시간 동안 반응시키고, 시클로프로필 에틸 브로마이드(50.0 mg, 370.0 μmol)를 넣어 반응액을 실온으로 가열하여 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 수상을 EA(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용출하여 중간체47-9, 담황색 고체(50.0 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 659.2.
단계(8) 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(시클로프로필메틸)-7-술파모일-2H-인다졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00706
중간체47-9(50.0 mg, 76.0μmol)를 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, 반응액에 TFA(0.5 mL)를 천천히 넣은 후, 반응액을 실온으로 가열하여 4시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 직접 H2O/MeCN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조시킨 후 화합물47, 백색 고체(20.0 mg, 순도 99.8 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 419.1.
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ8.43(s, 1H), 8.34(t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42(ddd, J = 6.4, 4.0, 2.0 Hz, 2H), 7.38-7.25(m, 2H), 4.35(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 1.53-1.44(m, 1H), 0.73-0.63(m, 2H), 0.57-0.46(m, 2H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물47 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있다.
실시예48
Figure pct00707
단계(1) 중간체48-1(N-(7-(N,N-비스-(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(히드록시에틸)- 2H-인다졸-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체48-2(N-(7-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(2-히드록실에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
Figure pct00708
중간체47-8(150.0 mg, 250.0μmol), 2-브로모에탄올(62 mg, 500.0μmol), NaI(37 mg, 250.0 μmol) 및 BuOK(42.0 mg, 370.0μmol)를 DMF(1.5 mL)에 용해시키고, 반응액을 120 ℃의 온도에서 교반하면서 24시간 동안 반응시킨다. TLC는 아직 반응이 완료되지 않은 일부 원료가 있음을 나타낸다. 반응액을 실온으로 냉각시켜 물(50 mL)을 넣고, 수상을 EA(100 mL×3)로 추출하며, 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용출하여 중간체48-1 황색 고체(50.0 mg) 및 중간체48-2 황색 고체(50.0 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 648.2.
단계(2) 화합물48-A(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-히드록시에틸)-7-술파모일-2H-인다졸-5-일)아세트아미드) 및 화합물48-B(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(2-히드록실에틸)-7-술파모일-1H-인다졸-5-일)아세트아미드)의 제조
Figure pct00709
중간체48-1(40.0 mg, 74.0μmol)을 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, 반응액에 TFA(0.5 mL)를 천천히 넣은 후, 반응액을 실온으로 가열하여 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 직접 H2O/MeCN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조시킨 후 화합물48-A, 백색 고체(4.8 mg, 순도 98.7 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 409.1.
1H NMR(400 MHz, DMSO):δ 8.37(s, 1H), 8.33(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41(s, 2H), 7.29(dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 2H), 4.59-4.56(m, 2H), 4.07-4.03(m, 2H), 3.91(s, 2H).
2D-HNMR(NOE)결과, 화합물48-A 중 1호 수소와 2호 수소는 관련이 있다.
중간체48-2(40.0 mg, 74.0μmol)를 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, 반응액에 TFA(0.5 mL)를 천천히 넣은 후, 반응액을 실온으로 가열하여 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타낸다. LCMS는 원료의 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응액을 직접 H2O/MeCN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조시킨 후 화합물48-B, 백색 고체(4.6 mg, 순도 98.7 %)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 409.1.
실시예49
Figure pct00710
단계(1) N-(7-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00711
중간체47-8(30.0 mg, 50.0(mol), KF(12.0 mg, 200.0(mol), 중간체49-1(40.0 mg, 0.15 mmol)을 디옥산에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 5시간 동안 반응시킨다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(5 mL)을 넣고 EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 생성물 12.0 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=655.1.
단계(2) 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(디플루오로메틸)-7-술파모일-2H-인다졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00712
중간체49-2(12.0 mg, 18.0μmol)를 DCM(0.2 mL)에 용해시키고, 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 생성물 화합물49를 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =415.0.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H).
실시예50
2-(2-클로로페닐)-N-(1-(디플루오로메틸)-7-술파모일-1H-인다졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00713
실시예49의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 415.0.
실시예51
Figure pct00714
단계(1) 3-브로모-5-니트로-1,2-페닐렌디아민의 제조
Figure pct00715
Na2Sㆍ9H2O(25.4 g, 105.9 mmol) 및 유황 분말(3.4 g, 105.9 mmol)을 EtOH(30 mL) 및 H2O(60 mL)에 용해시키고, 다음 N2 보호 하에, 80 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 중간체51-1(18.5g, 70.6 mmol) 및 NH4Cl(5.5 g, 105.9 mmol)을 함유한 EtOH(90 mL)/H2O(60 mL)의 혼합 용액에 첨가한다. 반응 시스템을 N2 보호 하에, 80 ℃의 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 마지막에 반응액에 NaOH(74 ml, 2M) 수용액을 넣고 계속하여 80 ℃의 온도에서 0시간 동안 교반하였다. TLC는 원료 반응이 완료되고, 극성이 약간 큰 생성물이 생성되었음을 나타낸다. 반응액을 0 ℃의 온도에서 HCl(2M)로 pH = 7로 중화한 다음 물에 붓고, 고체가 석출된 후 여과하여 중간체51-2, 진홍색 고체 생성물(18.0 g)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 232.0/234.0. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50(br.s, 2H), 3.57(br.s, 2H).
단계(2) 4-브로모-6-니트로-2-트리플루오로메틸-1-히드로-벤즈이미다졸의 제조
Figure pct00716
중간체51-2(11.0 g, 47.4 mmol)를 HOAc(100 mL)에 용해시키고, 반응 시스템을 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. TLC는 소량의 원료가 유지되고 극성이 약간 작은 생성물이 형성되었음을 나타낸다. 반응이 완료된 후 반응액을 물에 붓고 황색 고체가 석출된 후 여과하여 필터 케이크를 얻고, 여액을 회전 건조시키고 컬럼으로 정제하여 중간체51-4, 황색 고체(10.0g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 358.0/360.0.
단계(3) 4-브로모-6-니트로-1-히드로-벤즈이미다졸-2-시아노의 제조
Figure pct00717
중간체51-4(8.0 g, 22.3 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시키고, 다음 실온에서 NH3/MeOH(7 M, 160 mL)에 적가하며, 적가 완료 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온에서 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 중간체51-5, 황색 고체(4.0 g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 267.0/269.0.
단계(4) 4-브로모-6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-벤즈이미다졸-2-시아노의 제조
Figure pct00718
중간체51-5(4.0 g, 15.0 mmol)를 THF(80 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 NaH(60%, 900.0 mg, 22.5 mmol)를 배치로 첨가한 다음 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 SEMCl(3.7 g, 22.5 mmol)을 적가하고, 전체 과정에서 반응액의 온도를 10 ℃ 미만으로 제어하며, 적가 완료 후 천천히 실온으로 가열하여 계속하여 2시간 동안 교반하였으며 전체 과정은 N2 보호 하에 이루어진다. 반응이 완료된 후, 반응액을 EtOAc로 희석한 다음 0 ℃의 온도에서 과량의 포화 NH4Cl 수용액에 천천히 붓고 지속적으로 교반하였다. 반응을 퀀칭한 후 EtOAc로 추출하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과하고, 여액을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 중간체51-6, 담황색 고체(3.2g)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 397.0/399.0.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 5.79(s, 2H), 3.71 - 3.58(m, 4H), 1.00 - 0.91(m, 4H), -0.02 - -0.05(m, 18H).
단계(5) 4-벤질티오-6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-벤즈이미다졸-2-시아노의 제조
Figure pct00719
중간체51-6(3.2 g, 12 mmol)을 dioxane(60 mL)에 용해시키고, 선후로 Pd(dppf)Cl2(550.0 mg, 0.6 mmol), Xantphos(694.0 mg, 1.2 mmol) 및 DIEA(4.6 g, 36 mmol)를 첨가한다. 마지막에 벤질 메르캅탄(2.2 g, 18 mmol)을 첨가한다. 반응액을 N2 보호 하에 , 80 ℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 실온으로 냉각시켜 물에 붓고, EtOAc로 추출하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과하고, 여액을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 컬럼으로 정제하여 중간체51-7, 황색 오일상 생성물(2.0 g)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 441.0.
단계(6) 4-벤질티오-6-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-벤즈이미다졸-2-시아노의 제조
Figure pct00720
중간체51-7(2.0 g, 4.5 mmol)을 AcOH(40 mL)에 용해시키고, 환원된 Fe 분말(2.5 g, 45 mmol)을 다시 넣는다. 다음 N2 보호 하에, 45 ℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 백색 고체가 석출된 후 여과하여 여과물을 제거하고, 여액을 0 ℃의 온도에서 과량의 포화 NaHCO3 수용액에 천천히 붓고 EtOAc로 추출하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과하고, 여액을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 중간체51-8, 황색 오일상 생성물(1.5 g)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 411.0.
단계(7) N-(4-(벤질티오)-2-시아노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-벤즈이미다졸-6-(2-클로로-페닐아세트아미드)의 제조
Figure pct00721
중간체51-8(1.3 g, 3.16 mmol) 및 o-클로로페닐아세트산을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 다시HATU(1.8 g, 4.74 mmol) 및 DIEA(1.2 g, 9.48 mmol)를 첨가한다. 반응액을 실온 조건에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하며, 유기상을 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 여액을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 중간체51-9, 황색 오일상 생성물(1.5 g)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 563.0/565.0.
단계(8) 6-(2-클로로-페닐아세트아미드)-2-시아노-벤즈이미다졸-4-술포닐클로라이드의 제조
Figure pct00722
중간체51-9(1.5 g, 2.7 mmol)를 HOAc(20 mL) 및 H2O(5 mL)의 혼합 용액에 넣은 다음 마지막에 NCS를 넣고, 반응액을 실온 조건에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료된 후 반응액을 0 ℃의 온도에서 과량의 포화 NaHCO3 수용액 및 EtOAc 혼합 용액에 붓고 층을 분리하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과하고, 여액을 회전 건조시켜 중간체51-10, 황색 오일상 조 생성물(1.3 g)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 409.0.
단계(9) 6-(2-클로로페닐아세트아미드)-2-니트릴-4-술폰아미드 벤즈이미다졸의 제조
Figure pct00723
중간체51-10을 THF(2 mL)에 용해시킨 다음 NH3/dioxane(0.4 M, 5 mL)에 넣고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물51, 백색 고체(30.0 mg)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+= 390/392.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.75(br.s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.12(br.s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.66(br.s, 1H), 7.55 - 7.40(m, 3H), 7.38 - 7.25(m, 2H), 3.90(s, 2H).
실시예52
2-(2-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-7-술파모일-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00724
실시예51의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 405.1.
실시예53
2-(2-클로로페닐)-N-(2-페닐-7-술파모일-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00725
실시예51의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 441.1.
실시예53-1
2-(2-클로로페닐)-N-(2-페닐-7-술파모일-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00726
단계(1): 중간체53-2(2-아미노-5-니트로벤젠술폰아미드)의 제조
Figure pct00727
깡통에 중간체53-1(2-클로로-5-니트로벤젠술폰아미드)(3.0 g, 12.68 mmol)를 농암모니아수(15 mL)를 용해시키고, 탄산암모늄(3.0 g, 31.23 mmol), 황산구리 5수화물(0.6 g, 3. 74 mmol)을 첨가한다. 120 ℃의 온도에서 4시간 동안 교반하고 여과하여 필터 케이크를 수집하였다. 중간체53-2 조 생성물4.0 g을 얻었으며, 황색 고체이고, 수율은 45.8%이다. LC-MS[M+H] +:217.8
단계(2): 중간체53-3(2-아미노-3-브로모-5-니트로벤젠술폰아미드)의 제조
Figure pct00728
질소 보호 하에, 중간체53-2(800 mg, 3.68 mmol)를 빙초산(8 mL)에 용해시키고, 제조된 브롬-아센트산 용액(156 mg/mL, 4 mL)을 반응 시스템에 넣은 후 80 ℃의 온도로 가열하여 2시간 동안 반응시키며, 반응이 종료된 후 실온으로 냉각시키고 물(10 mL)을 넣어 퀀칭하며 여과하여 필터 케이크를 수집하여 물로 세척하여 얻은 조 생성물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄: 에틸아세테이트=1: 1)으로 정제하여 중간체53-3 생성물 525 mg을 얻었으며, 수율은 45.7%이고, 담황색 고체이다. MS [M+H]+=295.6.
단계(3): 중간체53-4(5-니트로-2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-술폰아미드)의 제조
Figure pct00729
중간체53-3(500 mg, 1.70 mmol)를 디메틸술폭사이드(10 mL)에 용해시키고, 벤즈알데히드(200 mg, 2.0 mmol), 염화제일구리(10 mg, 0.09 mmol), 아지드화나트륨(220 mg, 3.4 mmol), 테트라메틸에틸렌디아민(0.5 mL)을 첨가하며, 120 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)을 넣어 퀀칭하며, 에틸아세테이트(15 mL*3)로 추출하고, 유기상을 병합하고, 포화식염수(30 mL)로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하며, 조 생성물을 실리카겔 컬럼(4 g, 디클로로메탄: 메탄올=10: 1)으로 정제하여 중간체53-4 갈색 오일상, 300 mg을 얻었으며, 수율은 44.7%이고, MS [M+H]+=318.7이다.
단계(4): 중간체53-5(5-아미노-2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-술폰아미드)의 제조
Figure pct00730
중간체53-4(280 mg, 0.88 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 팔라듐/탄소 촉매(10%, 60 mg)를 넣어 수소로 치환한 후 실온에서 5시간 동안 교반하며, 반응이 종료된 후 여과하고 여액을 회전 건조시켜 중간체53-5 조 생성물170 mg을 얻었으며, 수율은 53.6%이고, 갈색 오일상이며, MS [M+H]+=288.7이다.
단계(5): 2-(2-클로로페닐)-N-(2-페닐-7-술파모일-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00731
o-클로로페닐아세트산(200 mg, 1.18 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, HATU(672 mg, 1.77 mmol)를 넣어 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 시스템에 중간체53-5(170 mg, 0.59 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(456 mg, 3.54 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)을 넣어 퀀칭하며, 에틸아세테이트(15 mL*3)로 추출하고, 유기상을 병합하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 얻은 조 생성물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄: 메탄올=10: 1)으로 정제하고, 역 컬럼(크로마토그래피 컬럼: -Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5um, 유동 항: ACN--H2O(0.1%FA), 기울기: 40-50)으로 제조하고 정제하여 화합물53 백색 고체, 2 11 mg을 얻었으며, 수율은 4.0%이고, MS [M+H]+=440.6이다.
1H NMR(300 MHz, DMSO, 80 ℃) δ 10.13(s, 1H), 8.22 - 8.15(m, 3H), 7.82(s, 1H), 7.58 - 7.48(m, 3H), 7.48 - 7.38(m, 2H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 3.88(s, 2H).
실시예54
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-클로로페닐)-7-술파모일-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00732
실시예51의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 475.0.
실시예55
2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-클로로페닐)-4-술파모일-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00733
실시예51의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ = 475.0.
실시예56
2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-1H-인돌-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00734
실시예1의 제조 방법으로 제조하여 얻었다. LC-MS: [M+H]+ =364.0.
실시예X1 중간체XX의 제조
Figure pct00735
단계(7): 중간체XX(E)-2-(2-클로로페닐)-N-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)술파모일)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
중간체35-7(3.8 g, 7.67 mmol)을 DMF(55 ml)에 용해시키고, DMF-DMA(1.5 g, 12.2 mmol)를 적가하며, 60 ℃의 온도에서 교반하면서 1.5시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 냉각시킨 후 물(200 ml)을 넣어 에틸아세테이트로 2회 추출하며 유기상을 건조 및 농축하여 6.1g의 오일상 물질 조 생성물을 얻고, 이를 컬럼으로 정제하여 중간체XX 황색 오일상 생성물 3.8 g을 얻었다. LC-MS: [M]+=550.2.
단계(8): 중간체XX:의 제조
중간체XX(3.8 g, 8.18 mmol)를 DCM(30 ml)에 용해시키고, 얼음욕 하에 TFA(30 ml)를 넣고 실온에서 교반하면서 1시간 동안 반응시킨다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 농축시킨 후 조 생성물을 얻고, 상기 조 생성물에 물을 첨가한 후 포화 중탄산나트륨으로 약 pH=8로 조절하며, 에틸아세테이트로 2회 추출한 후 농축시키고, 고체를 석출시키며 여과 및 건조시켜 1.5 g 담홍색 고체 생성물을 얻었으며, 배치 번호: NB190070-17-P1, LC-MS: [M]+=420, 순도 97%이다. 모액을 농축한 후 컬럼에 통과시켜 1.0 g 백색 고체 생성물을 얻었으며, 배치 번호: NB190070-17-P2, LC-MS: [M]+=420, 순도 91%, 총 수율 86.2%이다.
실시예58
화합물 번호58
2-(2-클로로페닐)-N-(1-이소부티릴-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00736
단계(1) 중간체58-2: N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-이소부티릴-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
중간체3-1(420.0 mg, 694.09 μmol)을 DCM(15 mL)에 용해시키고, TEA(140.5 mg, 1.39 mmol)를 첨가하며, 시스템을 0 ℃로 냉각시키고, 중간체58-1(이소부티릴 클로라이드)(110.9 mg, 1.04 mmol)을 첨가한다. 실온으로 가열하고 교반하면서 0.5시간 동안 반응시킨다. TLC(EA:PE=1:1)는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 50 mL 물 및 50 Ml 디클로로메탄을 넣어 희석하고, 액체를 분리하며 유기상을 수집하고, 용매를 회전 건조시켜 중간체58-2, 황색 오일상 물질(220.0 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=675.05.
단계(2): 2-(2-클로로페닐)-N-(1-이소부티릴-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
중간체58-2(220.0 mg, 325.83 μmol)를 DCM(9 mL)에 용해시키고 TFA(3 mL)를 첨가하며, 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=1:1)는 원료 반응이 완료된 것을 나타내고 반응을 정지한다. 용매를 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물58, 백색 고체(35.0 mg, 순도 98.912%)를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=435.00.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.90(s, 1H), 9.02(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.59(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.13(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76(s, 2H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 7.37 - 7.29(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.87(q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.26(s, 3H), 1.25(s, 3H).
실시예59
화합물59
Figure pct00737
단계(1): 중간체59-2((N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(옥시헤테로시클로부틸-3-일)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
칭량이 정확한 중간체3-1(300mg 0.50mmol), 중간체59-1(3-브로모옥세탄)(81mg 0.60mmol), Cs2CO3(492mg 1.5mmol), NaI(75mg 0.5mmol)를 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 후처리하고 반응액에 물 및 EA를 넣어 충분히 교반한 후 EA상을 분리하며 수상을 EA로 2회 추출하고 EA상을 병합하고, 큰판에서 건조 및 회전 건조시키고 정제하여 생성물을 얻었다. 반응이 성공적이며 황색 오일상 액체 220 mg을 얻었다. LCMS[M+H]=661.
단계(2): 화합물59(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(옥시헤테로시클로부틸-3-일)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
칭량이 정확한 중간체59-2(220mg 0.333mmol)를 DCM에 용해시키고, 몇 방울의 TFA를 적가하며, 실온에서 교반하면서 1시간 동안 반응시키고, 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜, 제조용으로 정제하고 제조액을 동결 건조시켜 생성물을 얻었다. 반응이 성공적이며 백색 거품 고체 36 mg을 얻었다. LCMS[M+H]=421.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.55(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.75(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50(s, 2H), 7.46 - 7.40(m, 2H), 7.35 - 7.28(m, 2H), 5.95 - 5.85(m, 1H), 5.01(dt, J = 13.4, 6.9 Hz, 4H), 3.88(s, 2H).
실시예75
화합물75:
N-(3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00738
단계(1) 중간체75-1 메틸-3-클로로-4-(클로로술포닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
중간체44-4 메틸-4-(벤질티오)-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트(810 mg, 2.06 mmol)를 아세토니트릴(20 mL) 및 물(0.58 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 1,3-디클로로-5,5'-메틸히단토인(810 mg, 4.12 mmol) 및 아세트산(0.89 mL)을 첨가하며, 0 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 저온에서 농축한 후 실리카겔 컬럼(PE/EA=5/1)으로 정제하여 중간체75-1, 황색 고체650 mg을 얻었으며, 수율은 62.6%이다. LC-MS [M+H]+: 404.
단계(2): 중간체75-2 메틸-4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
중간체75-1(635 mg, 1.72 mmol) 및 트리에틸아민(523 mg, 5.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 중간체1-7(비스-(4-메톡시벤질)-아민)(890 mg, 3.45 mmol)을 첨가한 후 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼(DCM/EA=5/1)으로 정제하여 중간체75-2, 황색 고체600 mg을 얻었으며, 수율은 38.9%이다. LC-MS [M+H]+: 625.
단계(3): 중간체75-3(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산)의 제조
중간체75-2(600 mg , 1.02 mmol) 및 수산화리튬 수용액(6 mL, 3mol/L)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 희염산으로 pH=3으로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL)를 넣어 희석하며, 포화식염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 농축하여 중간체75-3의 조 생성물, 황색 고체520mg을 얻었다. LC-MS [M -1]-: 611.
단계(4): 중간체75-4((4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일)카르바메이트)의 제조
중간체75-3(500 mg, 0.82mmol) 및 트리에틸아민(335mg, 3.28mmol)을 tert-부탄올(3 mL)에 용해시키고, 디페닐포스포늄 아지드(320 mg , 1.16 mmol)를 첨가하며 실온에서 3시간 동안 교반한 후 85 ℃의 온도로 가열하여 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 물(20 mL)을 넣어 희석하고 에틸아세테이트(20 mL *3)로 추출하며 유기상을 병합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후 실리카겔 컬럼(PE/EA=4/1)으로 정제하여 중간체75-4, 황색 고체140 mg을 얻었으며, 수율은 19.8%이다. LC-MS [M+H]+: 682.
단계(5):중간체75-5(6-아미노-3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-4-술폰아미드)의 제조
중간체75-4(140 mg, 0.19 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 염화수소의 에탄올 용액(1.5 mL, 4N)을 첨가하며 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 중간체75-5 조 생성물, 황색 고체120 mg을 얻었다. LC-MS [M+H]+: 581.
단계(6): 중간체75-6(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체75-5(120 mg , 0.21 mmol) 및 트리에틸아민(84 mg, 0.82 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 중간체44-10(2-클로로페닐아세틸 클로라이드)(78 mg, 0.41 mmol)을 적가하며 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 실리카겔 컬럼(DCM/EA=4/1)으로 정제하고 농축하여 중간체75-6, 황색 오일상 물질140 mg을 얻었으며, 수율은 82.3%이다. LC-MS [M+H]+: 734.
단계(7): 화합물75(N-(3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체75-6(140 mg , 0.19mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가한 후 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 크로마토그래피를 제조한 다음 키랄 컬럼으로 분리한다: SP-120-10-C18-BIO-C18 250 x 50 mm, 10um(pH8-10), 유속: 12.5g/min, 유동상B: CO2-EtOH(DEA)(0.1%DEA), 유동상A: ETOH(DEA), 유지 시간은 13.41분이고, 생성물을 수집하고 농축한 후 동결 건조시켜 백색 고체23.6mg을 얻었으며, LC-MS [M+H]+: 494이다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.60(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.51 - 7.45(m, 2H), 7.37 - 7.33(m, 2H), 7.30 - 7.25(m, 2H), 5.23(s, 2H), 3.94(s, 2H).
실시예83
화합물 번호83,
Figure pct00739
단계(1): 중간체83-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체3-1(700.0 mg, 1.16 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고, 중간체83-1(1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메톡시벤젠)(380.1 mg, 1.74 mmol) 및 K2CO3(319.8 mg, 2.31 mmol)을 첨가한다. 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=1:1)는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 100 mL 물을 넣어 희석하고 EA(100 mL x 3)로 추출하며, 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 용매를 회전 건조시켜 중간체83-2, 황색 오일상 물질(750 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=743.
단계(2) 화합물83(2-(2-클로로페닐)-N-(1-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
중간체83-2(580 mg, 780.36 μmol)를 DCM(8 mL)에 용해시키고, TFA(8 mL)를 첨가하며, 35 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=1:1)는 원료 반응이 완료된 것을 나타내고 반응을 정지한다. 용매를 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물83, 미황색 고체(51.3 mg, 순도 95.924%)를 얻었다. LC-MS(NB190102-34-02): [M+H]+=502.95. 1H NMR(NB190102-34-02):
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.75(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.52 - 7.45(m, 2H), 7.40 - 7.32(m, 2H), 7.14(t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84(dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.74(s, 3H).
실시예88
화합물88, 화합물88A
Figure pct00740
단계(1) 중간체88-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체88-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체3-1(700 mg, 1.16 mmol), 중간체88-1(p-플루오로벤질브로마이드)(330 mg, 1.74 mmol), 탄산칼륨(320 mg, 2.32 mmol)을 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(10 ml)을 넣고, EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 생성물 550 mg 중간체88-2 및 중간체88-3의 혼합물을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=713.
단계(2): 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
중간체88-2와 88-3의 혼합물(500 mg, 0.7 mmol)을 DCM(5 ml)에 용해시키고, 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 생성물 화합물88 및 화합물88A를 얻었으며, 모두 백색 고체이고 질량은 각각 15 mg 및 13 mg이다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 5.66)와 2호 수소(δ =7.73)가 상관 신호를 가지므로 화합물88로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 5.63)와 4호 수소(δ =7.74)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물88A로 확인된다.
화합물88: 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.53(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.47 - 7.40(m, 4H), 7.34 - 7.28(m, 2H), 7.20(t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.66(s, 2H), 3.88(s, 2H).
화합물88A: 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.71(s, 1H), 8.31(d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.60(s, 2H), 7.44(dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 2H), 7.32(dd, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 7.25 - 7.06(m, 4H), 5.63(s, 2H), 3.89(s, 2H).
실시예89
화합물 번호89, 89A
명명: N-(2-(4-클로로벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물89)/N-(1-(4-클로로벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물89A)의 제조
Figure pct00741
단계(1): 중간체89-2(1 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(4-클로로벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체89-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-클로로벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체3-1(600.0 mg, 991.56 μmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고, 중간체89-1(p-클로로벤질 브로마이드)(305.6 mg, 1.49 mmol) 및 K2CO3(274.1 mg, 1.98 mmol)을 첨가한다. 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=1:1)는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 100 mL 물을 넣어 희석하고, EA로 추출하며(100 mL x 3), 유기상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 용매를 회전 건조시켜 중간체89-2 및 중간체89-3 혼합물, 황색 오일상 물질(650 mg)을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=729.
단계(2): N-(2-(4-클로로벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드/N-(1-(4-클로로벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
중간체89-2 및 중간체89-3의 혼합물(540.0 mg, 740.06 μmol)을 DCM(8 mL)에 용해시키고, TFA(8 mL)를 첨가하며, 35 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=1:1)는 원료 반응이 완료된 것을 나타내고 반응을 정지한다. 용매를 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조시킨다.
화합물89, 미황색 고체(38.1 mg, 순도 96.060%)를 얻었다. LC-MS(NB190102-30-01): [M+H]+=488.95. 1H NMR(NB190102-30-01):
화합물89A, 미황색 고체(15.0 mg, 순도 96.679%)를 얻었다. LC-MS(NB190102-30-02): [M+H]+=488.90.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 5.58)와 2호 수소(δ =7.78)가 상관 신호를 가지므로 화합물89로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 5.66)와 4호 수소(δ =7.76)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물89A로 확인된다.
화합물89: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.75(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.52 - 7.45(m, 2H), 7.40 - 7.32(m, 2H), 7.14(t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84(dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.74(s, 3H).
화합물89A: 1H NMR(NB190102-30-02): 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.73(s, 1H), 8.33(s, 2H), 7.76(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63(s, 2H), 7.49 - 7.43(m, 2H), 7.41 - 7.37(m, 2H), 7.37 - 7.30(m, 2H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.66(s, 2H), 3.90(s, 2H).
실시예90
화합물 번호90, 90A
2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물90) 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물90A)의 제조.
Figure pct00742
단계(1): N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체90-2) 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체90-3)의 제조
중간체3-1(700 mg, 1.16 mmol), 중간체90-1(p-트리플루오로메틸벤질브로마이드)(415 mg, 1.74 mmol), 탄산칼륨(320 mg, 2.32 mmol)을 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(10 ml)을 넣고, EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 중간체90-2 및 중간체90-3의 혼합물550 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=763.
단계(2): 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물90) 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체90A)의 제조.
중간체90-2 및 중간체90-3의 혼합물(500 mg, 0.7 mmol)를 DCM(5 ml)에 용해시키고, 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물90 및 화합물90A, 백색 고체를 얻었으며, 질량은 각각 15 mg 및 10 mg이다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 5.76)와 2호 수소(δ =7.71)가 상관 신호를 가지므로 화합물90로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 5.80)와 4호 수소(δ =7.73)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물90A로 확인된다.
화합물90: 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.72(s, 1H), 8.32(d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.71(dd, J = 23.3, 8.4 Hz, 3H), 7.63(s, 2H), 7.57(d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.43(s, 2H), 7.33(d, J = 6.2 Hz, 3H), 5.76(s, 2H), 3.88(s, 2H).
화합물90A: 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.55(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.44(dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.29(m, 2H), 5.80(s, 2H), 3.88(s, 2H).
실시예91
화합물 번호91, 91A
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-시아노벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물91) 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-시아노벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물91A)의 제조
Figure pct00743
단계(1): N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(4-시아노벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체91-2) 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-시아노벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체91-3)의 제조
중간체3-1(700 mg, 1.16 mmol), 중간체91-1(p-시아노벤질 클로라이드)(263 mg, 1.74 mmol), 탄산칼륨(320 mg, 2.32 mmol)을 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(10 ml)을 넣고, EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 중간체91-2 및 중간체91-3의 혼합물550 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=720.
단계(2): 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-시아노벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-시아노벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조.
중간체91-2 및 중간체91-3의 혼합물(500 mg, 0.7 mmol)을 DCM(5 ml)에 용해시키고, 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 생성물 화합물91 및 화합물91A, 백색 고체를 얻었으며, 질량은 각각 16 mg 및 14 mg이다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 5.78)와 2호 수소(δ =7.82)가 상관 신호를 가지므로 화합물91로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 5.75)와 4호 수소(δ =7.82)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물91A로 확인된다.
화합물91: 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.53(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.82(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.49(s, 2H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.39(m, 2H), 7.36 - 7.24(m, 2H), 5.78(s, 2H), 3.86(s, 2H).
화합물91A: 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.71(s, 1H), 8.30(d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.82 - 7.69(m, 3H), 7.61(s, 2H), 7.41(dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.23(m, 4H), 5.75(s, 2H), 3.86(s, 2H)
실시예92
화합물 번호92, 92A
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-메틸벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물92) 및 2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-메틸벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물92A)의 제조
Figure pct00744
단계(1) N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(4-메틸벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체92-2) 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-(4-메틸벤질)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체92-3)의 제조
중간체3-1(600 mg, 0.992 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 중간체92-1(202 mg, 1.09 mmol) 및 K2CO3(205.6 mg, 1.49 mmol)을 첨가한다. 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20 mL *3)로 추출하며 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 농축 및 회전 건조시켜 중간체92-2 및 중간체92-3의 혼합물450mg 황색 오일상 조 생성물을 얻었다. LC-MS: NB190032-64-02, ESI(+) m/z = 709[M+1].
단계(2) 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-메틸벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물92) 및 2-(2-클로로페닐)-N-(1-(4-메틸벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물92A)의 제조
중간체92-2 및 중간체92-3의 혼합물:(430 mg, 0.606 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, TFA(15 mL)를 첨가하며, 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=2:1)는 원료 반응이 완료되고 새로운 반점이 생성되었음을 나타낸다. 반응액 pH를 약 8로 조절하고, DCM을 추출하며 유기상을 농축 및 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물92: 백색 고체(29.4 mg, 순도 99.672%) 및 화합물92A: 백색 고체(20.6 mg, 순도 99.640%)를 얻었다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 5.59)와 2호 수소(δ =7.71)가 상관 신호를 가지므로 화합물92로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 5.56)와 4호 수소(δ =7.72)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물92A로 확인된다.
화합물92: LC-MS: NB190032-70-01, ESI(+) m/z = 460[M+1]. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.51(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.48(s, 2H), 7.43(dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 7.31(dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 7.24(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59(s, 2H), 3.86(s, 2H), 2.26(s, 3H).
화합물92A: LC-MS: NB190032-70-02, ESI(+)m/z = 460[M+1]. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.69(s, 1H), 8.28(d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.42(dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.27(m, 2H), 7.06(dd, J = 20.4, 7.9 Hz, 4H), 5.56(s, 2H), 3.87(s, 2H), 2.21(s, 3H).
실시예95
화합물 번호95, 95A
N-(2-(4-아미노벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물95) 및 N-(1-(4-아미노벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물95A)의 제조
Figure pct00745
단계(1) tert-부틸(4-((4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-6-(2-(2-클로로페닐)아세틸아미노)-2H-인다졸-2-일)메틸)페닐)카바메이트(중간체95-2) 및 tert-부틸(4-((4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-6-(2-(2-클로로페닐)아세틸아미노)-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)카바메이트(중간체95-3)의 제조
중간체3-1(600 mg, 0.992 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 중간체95-1(tert-부틸(4-(브로모메틸)페닐)카바메이트)(312.1 mg, 1.09 mmol) 및 K2CO3(205.6 mg, 1.49 mmol)을 첨가한다. 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20 mL *3)로 추출하며 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 농축 및 회전 건조시켜 중간체92-2 및 중간체92-3의 혼합물800mg, 황색 오일상 조 생성물을 얻었다. LC-MS: NB190032-66-02, ESI(+) m/z = 810[M+1].
단계(2) N-(2-(4-아미노벤질)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물95) 및 N-(1-(4-아미노벤질)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물95A)의 제조
중간체95-2 및 중간체95-3의 혼합물(780 mg, 0.963 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, TFA(15 mL)를 첨가하며, 실온 조건에서 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=2:1)는 원료 반응이 완료되고 새로운 반점이 생성되었음을 나타낸다. 반응액 pH를 약 8로 조절하고, DCM을 추출하며 유기상을 농축 및 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물95: 백색 고체(15.8 mg, 순도 98.277%), 및 화합물95A: 백색 고체(17.1 mg, 순도 98.855%)를 얻었다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 5.40)와 2호 수소(δ =7.70)가 상관 신호를 가지므로 화합물95로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 5.37)와 4호 수소(δ =7.72)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물95A로 확인된다.
화합물95: LC-MS: NB190032-72-01, ESI(+) m/z = 470[M+1].
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.49(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.52 - 7.37(m, 4H), 7.30(p, J = 6.8 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.86(s, 2H).
화합물95A: LC-MS: NB190032-72-02, ESI(+)m/z = 470[M+1].
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.67(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.44(dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 7.31(dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.37(s, 2H), 5.01(s, 2H), 3.87(d, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예101
화합물101, 101A
N-(2-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물101), N-(1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물101A)의 제조
Figure pct00746
단계(1) tert-부틸(5-(브로모메틸)피리딘-2-일)카바메이트(중간체101-2)의 제조
중간체101-1(tert-부틸(5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)카바메이트)(500 mg, 2.22 mmol), 사브롬화탄소(880 mg, 2.88 mmol)를 DCM(10 ml)에 용해시키고 5분 동안 교반하였으며, 0 ℃의 온도에서 트리페닐포스핀(870 mg, 3.33 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응액을 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체101-2, 백색 고체(410 mg, 수율 71%)를 얻었다.
단계(2) tert-부틸(5-((4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-6-(2-(2-클로로페닐)아세틸아미노)-2H-인다졸-2-일)메틸)피리딘-2-일)카바메이트(중간체101-3)의 제조
중간체101-2(430 mg, 1.5 mmol), 중간체3-1(600 mg, 1.0 mmol), 탄산칼륨(410 mg, 3.0 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 물(50 mL)을 넣은 후 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하며, 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼에 통과시켜 중간체101-3, 황색 고체(550 mg, 수율 67.9%)를 얻었다.
단계(3) N-(2-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물101), N-(1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(화합물101A)의 제조.
중간체101-3(550 mg, 0.67 mmol)을 DCM/TFA(15/15 ml)에 용해시키고, 50 ℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/CAN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하여 동결 건조시킨 후 화합물101, 백색 고체(30.8 mg, 순도 98.31%, 수율 9.8%)를 얻었다. LC-MS: [M]+=471, 및 화합물101A, 백색 고체(68.9 mg, 순도 99.40%, 수율 17.6%)를 얻었다. LC-MS: [M]+=471.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 5.55)와 2호 수소(δ =8.07)가 상관 신호를 가지므로 화합물101로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 5.51)와 4호 수소(δ =7.92)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물101A로 확인된다.
화합물101: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.53(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.07(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.70(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49(s, 2H), 7.44 - 7.39(m, 2H), 7.36 - 7.24(m, 2H), 6.87(d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 3.86(s, 2H).
화합물101A: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.74(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.28(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82(s, 2H), 7.68 - 7.64(m, 2H), 7.62(s, 2H), 7.48 - 7.39(m, 2H), 7.36 - 7.26(m, 2H), 6.84(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 3.89(s, 2H).
실시예110
화합물 번호110, 110A
2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물110) 및 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물110A)의 제조
Figure pct00747
단계(1): N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체110-2) 및 N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드(중간체110-3)의 제조
중간체3-1(375 mg, 0.62 mmol), 중간체110-1(3-(요오도메틸)테트라히드로푸란)(159 mg, 0.75 mmol), 탄산칼륨(172 mg, 1.24 mmol)을 DMF(5.0 ml)에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 대부분이 반응이 완료되었다. 반응액에 물(8 ml), EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 생성물 중간체110-2 및 중간체110-3의 혼합물220 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=689.
단계(2): 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물110) 및 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물110A)의 제조
중간체110-2 및 중간체110-3의 혼합물(200 mg, 0.29 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 각각 백색 고체 생성물 화합물110, 30 mg 및 화합물110A, 14 mg을 얻었다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 4.42)와 2호 수소(δ =7.70)가 상관 신호를 가지므로 화합물110로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 4.34)와 4호 수소(δ =7.70)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물110A로 확인된다.
화합물110: 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.50(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.47(s, 2H), 7.46 - 7.40(m, 2H), 7.30(p, J = 7.0 Hz, 2H), 4.42(d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.77(dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.58(m, 2H), 3.50(dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.81(m, 1H), 1.91(dt, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 1.64(dt, J = 20.0, 6.5 Hz, 1H).
화합물110A: 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.72(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.43(s, 2H), 7.29(s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.75(s, 1H), 3.57(s, 2H), 3.48(s, 1H), 2.76(s, 1H), 1.88(s, 1H), 1.61(s, 1H).
실시예113
화합물 번호113
2-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00748
단계(1): N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(3-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(중간체113-2)의 제조
중간체113-1(2-(3-클로로피리딘-2-일)아세트산)(210 mg, 0.12 mmol), 중간체1-11(500 mg, 0.10 mmol), HATU(570 mg, 0.15 mmol), DIEA(400 mg, 0.30 mmol)을 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(20 ml), EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하고 크로마토그래피 컬럼(PE/EA=5:1-1:2)으로 분리하고 정제하여 생성물 120 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=656.
단계(2): 2-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
중간체113-2(100 mg, 0.15 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 화합물113, 백색 고체 생성물 6 mg을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.71(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.48(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.64(s, 2H), 7.41 - 7.32(m, 1H), 4.07(s, 2H).
실시예115
화합물 번호115
N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00749
단계(1): N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드(중간체115-2)의 제조
Figure pct00750
중간체1-11(300 mg, 0.6 mmol), 중간체115-1(o-메톡시페닐아세트산)(120 mg, 0.72 mmol), HATU(342 mg, 0.9 mmol), DIEA(232.2 mg, 1.8 mmol)을 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액에 물(10 ml), EA로 3회 추출하며, EA상을 병합하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 생성물 220 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=651.
단계(2): N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00751
중간체115-2(200 mg, 0.31 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시킨 다음, 같은 부피의 TFA를 그중에 넣고 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 샘플 스포팅을 진행한 결과, 원료 반응이 완료되었다. 반응액을 회전 건조시켜 제조용으로 정제하며, 제조액을 동결 건조시켜 생성물 화합물115를 얻었다. 황색 분말 형상의 고체 17 mg.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.53(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.24(dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92(t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.69(s, 2H).
실시예116
화합물 번호116
N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00752
단계(1): 메틸 2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)아세테이트(중간체116-2)의 제조
(1-브로모-2-메톡시에탄)(1 g, 6.02 mmol), 중간체116-1(메틸 2-(3-히드록실페닐)아세테이트)(1g, 7.22 mmol), K2CO3(2.5 g, 18.05 mmol), DMF(10 mL)를 반응 플라스크에 넣고, 반응액을 70 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 농축 및 회전 건조시켜 무색 오일상 생성물(900 mg)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.24 - 7.18(m, 1H), 6.84(m, 3H), 4.10(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73(t, J = 4.8, Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.44(s, 3H).
단계(2): 2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)아세트산(중간체116-3)의 제조
중간체116-2(900 mg, 4.01 mmol)를 THF(10 ml) 및 H2O(5 ml)에 용해시키고, 반응 플라스크에 LiOH.H2O(842 mg, 20.07 mmol)를 넣고 30 ℃의 온도에서 18시간 동안 교반하였으며, 반응액을 농축하여 THF를 제거한 후 물(20 mL)에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 수상은 1M HCl로 pH를 약 5로 조절하고, 수상은 EA로 추출하며, 유기상을 농축 및 회전 건조시켜 담황색 고체 생성물(700 mg, 순도 84.607%)을 얻었다. LC-MS:NB190114-39-02, ESI(+) m/z = 211[M+1].
단계(3): N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)아세트아미드(중간체116-4)의 제조
중간체116-4(150 mg, 0.71 mmol), 중간체1-11(359 mg, 0.71 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 반응 플라스크에 Et3N(217 mg, 2.14 mmol), T3P(681 mg, 1.07 mmol)를 넣고, 반응액을 실온에서 밤새 동안 교반하였으며, 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체 생성물(500 mg, 순도 95.850%)을 얻었다. LC-MS:NB190114-43-02, ESI(+) m/z = 695[M+1].
단계(4): N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)아세트아미드(화합물116)의 제조
중간체116-4(500 mg, 0.72 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 반응 플라스크에 TFA(10 mL)를 넣어 50 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 농축 및 회전 건조시켜 물에 붓고, 중탄산나트륨 수용액을 pH를 약 8로 조절하며, 수상은 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 제조용으로 농축 및 회전 건조시킨 후 백색 고체 생성물(72.3 mg, 순도 99.955%)을 얻었다. LC-MS:NB190114-45-01, ESI(+) m/z = 455[M+1].
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.58(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.33(m, 1H), 8.09(m , 1H), 7.80(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62(s, 2H), 7.22(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(m,2H), 6.82(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.03(m, 2H), 3.66 - 3.61(m, 4H), 3.28(s, 3H).
실시예118
화합물 번호118+118A
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-모르폴리노에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물118); 2-(2-클로로페닐)-N-(1-(2-모르폴리노에틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물118A)의 제조
Figure pct00753
단계(1): 중간체118-2(4-(2-브로모에틸)모르폴린) 의 제조
칭량된 중간체118-1(2-모르폴리노에탄-1-올)(1g, 7.623mmol)을 30mL DCM에 용해시키고, CBr4(3.8g, 11.435 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.4g, 9.148mmol)을 첨가하며, 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. 원료 반응이 완료되고 생성물이 생성된 것으로 나타나며, 반응액을 회전 건조시키고, 석유 에테르 50mL를 넣어 고체를 석출시키고, 여과하고, 여액을 회전 건조시키며 샘플과 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여 생성물 650mg, 무색 투명한 오일상 액체를 얻었다.
단계(2): 중간체118-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
칭량된 중간체3-1(500mg, 0.826mmol)을 20mL DMF에 용해시키고, 순차적으로 중간체118-2(241mg, 1.239mmol), K2CO3(504mg, 3.625mmol), NaI(38mg, 0.248mmol)를 첨가하며, 첨가 완료한 후 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. LCMS는 원료 반응이 완료되고 생성물이 생성된 것을 나타내며, 반응액에 물을 넣고 EA로 추출하며, 유기상을 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조시키며 PE로 슬러리화하여 생성물 600mg, 황색 오일상 액체를 얻었다.
단계(3): 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(2-모르폴리노에틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물118); 2-(2-클로로페닐)-N-(1-(2-모르폴리노에틸)-4-술파모일-1H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물118A)의 제조
칭량된 중간체118-3(600mg, 0.835mmol)을 10mL DCM에 용해시키고, 10mL TFA를 첨가하며, 첨가 완료 후 40 ℃의 온도에서 2시간 동안 반응시킨다. LCMS는 원료 반응이 완료되고 생성물이 생성된 것을 나타내며, 반응액을 제조용으로 회전 건조시키고, Prep-HPLC로 정제하여 생성물 화합물118(50.3mg), 화합물118A(29.3mg), 모두 백색 고체를 얻었다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 4.48)와 2호 수소(δ =8.13)가 상관 신호를 가지므로 화합물118로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 4.58)와 4호 수소(δ =8.13)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물118A로 확인된다.
화합물118: LC-MS: [M+H]+=478.00 . 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.72(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.71(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 7.48 - 7.43(m, 2H), 7.36 - 7.30(m, 2H), 4.48(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 3.48(s, 4H), 2.75(s, 2H), 2.42(s, 4H).
화합물118A: LC-MS: [M+H]+=478.00 . 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.52(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.72(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50(s, 2H), 7.47 - 7.43(m, 2H), 7.35 - 7.30(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.55(s, 4H), 2.87(s, 2H), 2.33(s, 4H).
실시예120
화합물 번호120, 120A
2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(120); 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-인다졸-6-일)아세트아미드(120A)의 제조
Figure pct00754
단계(1): 중간체120-2(2-(브로모메틸)테트라히드로푸란)의 제조
칭량된 중간체120-1(테트라히드로푸란-2-일)메탄올)(2g, 19.583mmol)을 50mL DCM에 용해시키고, CBr4(9.74g, 29.374 mmol) 및 트리페닐포스핀(6.16g, 23.499mmol)을 첨가하며, 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. LCMS는 원료 반응이 완료되고 생성물이 생성된 것을 나타내며, 반응액을 회전 건조시키며 샘플과 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=30/1)로 정제하여 생성물 1.0 g, 무색 투명한 오일상 액체를 얻었다.
단계(2): 중간체120-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
칭량된 중간체3-1(500mg, 0.826mmol)을 20mL DMF에 용해시키고, 순차적으로 중간체120-2(2-(브로모메틸)테트라히드로푸란)(205mg, 1.239mmol), Cs2CO3(808mg, 2.478mmol), NaI(124mg, 0.826mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후 80도의 온도에서 밤새 동안 반응시킨다. LCMS는 원료 반응이 완료되고 생성물이 생성된 것을 나타내며, 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 넣고 EA로 추출하며, 유기상을 물로 세척하고, 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 생성물 700mg(순도 80%) 황색 오일상 액체를 얻었다.
단계(3):(2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조 및(2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
칭량된 중간체120-3(700mg, 0.813mmol)을 10mL DCM에 용해시키고, 10mL TFA를 첨가하며, 첨가 완료 후 40 ℃의 온도에서 2시간 동안 반응시킨다. LCMS는 원료 반응이 완료되고 생성물이 생성된 것을 나타내며, 반응액을 제조용으로 회전 건조시키고, Prep-HPLC로 정제하여 생성물 화합물120(19.0 mg), 화합물120A(17.1 mg), 모두 백색 고체를 얻었다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 4.51)와 2호 수소(δ =7.72)가 상관 신호를 가지므로 화합물120으로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 4.45)와 4호 수소(δ =7.74)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물120A로 확인된다.
화합물120: LC-MS: [M+H]+=449.00 . 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.52(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.72(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52(s, 2H), 7.49 - 7.40(m, 2H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 4.51(dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 4.43(dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 4.33(dt, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 3.77(dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 1.99(dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.74(m, 2H), 1.65(dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H).
화합물120A: LC-MS: [M+H]+=449.00 . 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.70(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.50 - 7.43(m, 2H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 4.45 - 4.33(m, 2H), 4.25 - 4.17(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.66(dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 3.55(dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89(m, 1H), 1.79 - 1.63(m, 3H).
실시예130
화합물 번호130
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(3-메틸옥시헤테로시클로부틸-3-일)-7-술파모일이소인돌린-5-일)아세트아미드
Figure pct00755
단계(1): 중간체130-3(4-브로모-2-(3-메틸옥시헤테로시클로부틸-3-일)-6-니트로이소인돌린)의 제조
칭량된 중간체130-2(203 mg, 2.321mmol)를 20 mL THF에 용해시키고, 탄산칼륨(641 mg, 4.642mmol)을 첨가하여 실온에서 15분 동안 교반하였으며, 중간체130-1(900 mg, 2.321 mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 실온에서 밤새 동안 반응시킨다.스팟팅으로 원료를 모니터링한 결과, 원료의 일부가 아직 반응이 완료되지 않았으며, 시간 연장이 효과가 없었고, 반응액에 물을 넣고, EA로 추출하며, 유기상을 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼(PE/EA=5/1)에 통과시켜 조 생성물340 mg, 담황색 고체를 얻었다.
단계(2): 중간체130-4(7-브로모-2-(3-메틸옥시헤테로시클로부틸-3-일)이소인돌린-5-아민)의 제조
칭량된 중간체130-3(340 mg, 1.086 mmol)을 20 mL 에탄올 및 5mL 물에 용해시키고, 철 분말(305 mg, 5.429 mmol) 및 염화암모늄(291 mg, 5.429 mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후 60도의 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. 스팟팅으로 원료 반응 종료를 모니터링하고, 반응액을 실온으로 냉각시키며, 회전 건조시키고 물을 넣어 EA로 추출하며, 유기상을 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼(PE/EA=3/1)에 통과시켜 조 생성물280 mg, 황색 오일상 액체를 얻었다.
단계(3): 중간체130-5(N-(7-브로모-2-(3-메틸옥시헤테로시클로부틸-3-일)이소인돌-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
칭량된 2-클로로페닐아세트산(202 mg, 1.187 mmol)을 20 mL DMF에 용해시키고, HATU(565 mg, 1.484 mmol) 및 DIEA(384 mg, 2.967 mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후 실온에서 20분 동안 반응시키고, 중간체130-4(280 mg, 0.989 mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 스팟팅으로 모니터링한 결과 원료 반응이 완료되었으며, 반응액에 물을 넣고, EA로 추출하며, 유기상을 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼(PE/EA=2/1)에 통과시켜 조 생성물300 mg, 담황색 고체를 얻었다.
단계(4): 중간체130-6(N-(7-(벤질티오)-2-(3-메틸옥시헤테로시클로부틸-3-일)이소인돌-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드의 제조
칭량된 중간체130-5(150 mg, 0.344 mmol)를 10 mL dioxane에 용해시키고, 순차적으로 Pd2(dba)3(32 mg, 0.034 mmol), Xantphos(20 mg, 0.034 mmol), 벤질 메르캅탄(65 mg, 0.516 mmol), DIEA(134 mg, 1.033 mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후 N2로 치환하여 보호 하에 100도에서 밤새 동안 반응시킨다. LCMS 모니터링 결과 원료 반응이 완료되었으며, 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 넣고 EA로 추출하며, 유기상을 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, Prep-TLC(PE/EA=1/1)에 의해 생성물 100 mg, 황색 오일상 액체를 얻었다.
단계(5): 중간체130-7(6-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(3-메틸옥시헤테로시클로부틸-3-일)이소인돌린-4-술포닐클로라이드)의 제조
칭량된 중간체130-6(50 mg, 0.104 mmol)을 2 mL 아세토니트릴에 용해시키고, 빙초산 0.3mL 및 물 0.25mL를 첨가하며, 첨가 완료 후 0도로 냉각시키고, 디클로로히단토인(52 mg, 0.261 mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후 0도에서 0.5시간 동안 반응시키고 실온으로 되돌려 계속하여 1시간 동안 반응시킨다. LCMS는 원료 반응이 완료되고 생성물이 생성된 것을 나타내며, 반응액을 별도의 처리 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다(술포닐 클로라이드가 불안정적임)
단계(6): 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(3-메틸옥시헤테로시클로부틸-3-일)-7-술파모일이소인돌린-5-일)아세트아미드의 제조
0도에서, 중간체130-7 반응액을 1 mL 암모니아수에 적가하고, 적가 완료 후 0도에서 10분 동안 반응시키며, LCMS 결과 생성물이 생성되었으며, 반응액에 물을 넣고, EA로 추출하며, 유기상을 포화식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, Prep-HPLC(분리 불가능) 및 Prep-TLC(PE/EA=1/1)에 의해 생성물 11.2 mg, 백색 고체를 얻었다. LC-MS: [M+H]+=436.10 .
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.57(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.43(ddd, J = 9.3, 5.3, 2.2 Hz, 2H), 7.39(s, 2H), 7.34 - 7.29(m, 2H), 4.75(d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.28(d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.85(s, 2H), 1.46(s, 3H).
실시예131
화합물 번호131
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤조일)-7-아미노술포닐이소디히드로인돌-5-일)아세트아미드
Figure pct00756
단계(1): 중간체131-2(1-브로모-2,3-디메틸-5-니트로벤젠)의 제조
중간체131-1(1,2-디메틸-4-니트로벤젠)(20 g, 0.132 mol)을 DCM(300 mL)에 용해시키고, AlCl3(44.1 g, 0.331 mol)을 첨가하며, 0 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였고, 반응액에 Br2(31.7 g, 0.198 mol)를 적가하며, 적가 완료 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다.(모든 조작은 질소 가스 보호 하에 이루어진다). 반응이 완료된 후, 0 ℃의 온도에서 반응액을 포화 Na2SO3 수용액(300 mL)에 넣고, DCM(200 mL*3)으로 추출하였다. 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 컬럼(SiO2, 석유 에테르로 세척)으로 정제하여 중간체131-2(25 g, 담황색 고체, 수율: 82%)를 얻었다.
단계(2): 중간체131-3(1-브로모-2, 3-비스(브로모메틸)-5-니트로벤젠)의 제조
중간체131-2(10 g, 43.5 mmol)를 CCl4 (200 mL)에 용해시키고, AIBN(713 mg, 4.35 mmol) 및 NBS(27.1 g, 152 mmol)를 첨가하며, N2 보호 하에 80 ℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였고, 반응이 완료된 후, 반응액을 물(300 mL)로 세척하며, EtOAc(100 Ml*3)로 추출하였다. 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=1/0~20/1)으로 정제하여 중간체131-3(10 g, 담황색 오일상, 수율 59%)을 얻었다.
단계(3) 중간체131-4(2-벤질-4-브로모-6-니트로이소디히드로인돌)의 제조
중간체131-3(10 g, 25.8 mmol)을 dioxane(150 mL) 및 H2O(30 mL)의 혼합 용액에 용해시킨 다음, 선후로 벤질아민(2.76 g, 25.8 mmol) 및 NaHCO3 (4.33 g, 51.6 mmol)을 첨가하며, 80 ℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(300 mL)에 넣고 다시 에틸아세테이트(200 mL*3)로 추출하며, 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸아세테이트=1/0~20/1)으로 정제하여 중간체131-4(5 g, 갈색 오일상, 수율: 58%)를 얻었다. LCMS: NB190125-87-03, ESI(+) m/z =--(생성물이 mass로 생성되지 않음) [M+1]+
단계(4): 중간체131-5(2-벤질-7-브로모이소디히드로인돌-5-아민)의 제조
중간체131-4(5 g, 15.0 mmol)를 MeOH(60 mL) 및 THF(40 mL)의 혼합 용액에 용해시킨 다음, 선후로 아연 분말(9.75 g, 150 mmol) 및 HCl(6M in H2O, 15 ml)을 첨가하며, 25 ℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(300 mL)에 넣고 포화NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 조절한 다음, 에틸아세테이트(200 mL*3)로 추출하며, 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸아세테이트=20/1~0/1)으로 정제하여 중간체131-5(3.2 g갈색 오일상, 수율 70%)를 얻었다. LCMS: NB190125-88-01, ESI(+) m/z =303.00 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35(s, 4H), 7.27(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.40(s, 1H), 5.23(s, 2H), 3.81(s, 4H), 3.65(s, 2H).
단계(5): 중간체131-6(N-(2-벤질-7-브로모이소디히드로인돌-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
순차적으로 중간체131-5(3.2 g, 10.6 mmol), 중간체1-12(2-클로로페닐아세트산)(2.7 g, 14.4 mmol), HATU(6.02 g, 14.4 mmol), DIEA(2.72 g, 21.1 mmol)를 DMF(32 ml)에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었다. 반응액에 물(100 mL)을 넣어 희석한 후 에틸아세테이트(80 mL*3)를 넣어 추출하였다. 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼(PE/EA = 100/1 ~ 0/1)으로 정제하여 중간체131-6(3.5 g, 흑색 고체, 수율 72.7%)을 얻었다. LCMS: NB190124-29-08, ESI(+) m/z =456.9 [M+1]+.
단계(6): 중간체131-7(N-(7-브로모이소디히드로인돌-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체131-6(400 mg, 0.877 mmol)을 PhCl(10 mL)에 용해시키고, ACECl(376 mg, 2.63 mmol) 및 4A 분자체(5g)를 첨가하며, 100 ℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였고, 반응액에 MeOH(5 mL)를 넣고, 실온에서 10분 동안 교반하며, 여과하였다. 여액을 물(50 mL)로 세척한 다음, 에틸아세테이트(30 mL)로 1회 추출하며, 유기상을 버리고 수상을 NaHCO3로 Ph=9로 조절한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며 유기상을 회전 건조시켜 중간체131-7(100 mg, 오일상, 수율 31%)을 얻었다. LCMS: NB190125-96-05, ESI(+) m/z =366.95 [M+1]+.
단계(7): 중간체131-9(N-(7-브로모-2-(4-플루오로벤조일)이소디히드로인돌-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체131-7(100 mg, 0.273mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 선후로 DIEA 및 중간체131-8(p-플루오로벤조일클로라이드)을 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 mL)에 붓고, 다음 에틸아세테이트(40 mL*3)로 추출하며, 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=10/1~1/1)으로 정제하여 중간체131-9(100 mg, 백색 고체, 수율 75%)를 얻었다. LCMS: NB190125-97-01, ESI(+) m/z =488.95 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03-8.97(m, 1H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.48 - 7.37(m, 3H), 7.36 - 7.26(m, 4H), 4.91(d, J = 24.0 Hz, 2H), 4.71(d, J = 29.6 Hz, 2H), 3.84(d, J = 6.8 Hz, 2H).
단계(8): 중간체131-10(N-(7-(벤질티오)-2-(4-플루오로벤조일)이소디히드로인돌-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체131-9(100 mg, 0.205mmol) 및 벤질 메르캅탄(50.8 mg, 0.410 mmol)을 Dioxane(2mL)에 용해시킨 다음, Pd2(dba)3, XantPhos 및 DIEA를 첨가하며, N2 보호 하에 90 ℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 mL)에 붓고, 다음 에틸아세테이트(40 mL*3)로 추출하며, 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=20/1~1/1)으로 정제하여 중간체131-10(80 mg, 백색 고체, 수율 73%)을 얻었다. LCMS: NB190125-98-01, ESI(+) m/z = 531.15 [M+1]+.
단계(9): 화합물131(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤조일)-7-아미노술포닐이소디히드로인돌-5-일)아세트아미드)의 제조
중간체131-10(75 mg, 0.141 mmol)을 MeCN(0.5 mL)에 용해시킨 다음, AcOH(42.3 mg, 0.705 mmol) 및 H2O(0.1 mL)를 첨가하며, 마지막에 디클로로히단토인(27.8 mg, 0.424 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 암모니아수(2 mL)에 적가하고, 적가하면서 교반하며 적가 완료 후 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(50 mL)에 붓고, 다음 에틸아세테이트(40 mL*3)로 추출하며, 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 역상으로 제조하여 화합물131(15.7 mg, 백색 고체 생성물, 수율 23%)을 얻었다. LCMS: NB190103-38-04, ESI(+) m/z = 488.05 [M+1]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47(d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.04(d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74-7.65(m, 2H), 7.49 - 7.24(m, 6H), 5.08(s, 1H), 4.95(s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.82(s, 1H), 3.85(s, 2H).
실시예132
화합물 번호132
Figure pct00757
단계(1) 중간체132-2(4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-6-니트로이소디히드로인돌)의 제조
중간체131-3(2.5 g, 6.44mmol), 중간체132-1(4-플루오로벤질아민)(1.21 g, 9.66 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시킨 다음, K2CO3(1.78g, 12.9 mmol)을 첨가하며, 반응액을 실온 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 스포팅(석유 에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1)으로 반응이 완료된 것을 검출하였다. 반응액을 물(200 mL)로 세척하고, EA로 추출하며(100 mL*3), 포화식염수로 유기상을 세척하고, 유기상을 회전 증발시켜 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=0: 1~20/1)으로 정제하여 500 mg담황색 고체, 즉 중간체132-2, Yield: 22%를 얻었다. LCMS: NB190125-80-02, ESI(+) m/z = 350.95 [M+1]+
단계(2): 중간체132-3(7-브로모-2-(4-플루오로벤질)이소인돌-5-아민)의 제조
중간체132-2(400 mg, 1.14mmol), Zn(744.68 mg, 11.40 mmol), HCl(1153.52 mg, 11.40 mmol)을 MeOH(3.5 mL)에 용해시킨다. 반응액을 실온 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 스포팅(PE:EA=5:1, Rf=0.2, 254nm)으로 반응이 완료된 것을 검출하였다. 포화NaHCO3으로 PH=8로 조절하고 EA로 추출하며, 포화식염수로 유기상을 세척하고, 유기상을 회전 증발시켜 350 mg담황색 고체조 생성물, 즉 중간체132-3, Yield: 95.6%를 얻었다.
단계(3): 중간체132-4(N-(7-브로모-2-(4-플루오로벤질)이소인돌-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체132-3(350 mg, 934.02 μmol), 중간체1-12(2-클로로페닐아세트산)(278.84 mg, 278.84 μmol), HATU(621.53 mg, 1.63 mmol) 및 DIEA(281.68 mg, 2.18 mmol)를 DMF(3.5 mL)에 용해시킨다. 반응액을 실온 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 스포팅(PE: EA=1: 1, Rf=0.4, 254nm)으로 반응이 완료된 것을 검출하였으며, 반응액에 물을 넣은 다음 EA로 추출하며, 포화식염수로 유기상을 세척하고, 건조시키고 회전 건조시켜 420 mg 담황색 고체 조 생성물, 즉 중간체132-4, Yield: 88.6%를 얻었다.
단계(4): 중간체132-5(N-(7-(벤질티오)-2-(4-플루오로벤질)이소인돌-5-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체132-4(370 mg, 886.51 μmol), Pd2(dba)3(243.54 mg, 265.95 μmol), XantPhos(153.89 mg, 265.95 μmol), 중간체1-4(벤질 메르캅탄)(330.31 mg, 2.66 mmol) 및 DIEA(229.16 mg, 1.77 mmol)를 dioxane(5mL)에 용해시키고, 90 ℃의 조건에서 3시간 동안 교반하였다. 스포팅(PE: EA=2: 1, Rf=0.5, 254nm)으로 반응이 완료된 것을 검출하였다. 반응액에 물을 넣은 다음 EA로 추출하며, 포화식염수로 유기상을 세척하고, 건조시키고 회전 건조시켜 280 mg 담황색, 즉 중간체132-5, 수율: 69.3%를 얻었다.
단계(5): 중간체132-6(6-(2-(2-클로로페닐)아세트아미드)-2-(4-플루오로벤질)이소인돌-4-술포닐클로라이드)의 제조
중간체132-5(230 mg, 444.82 μmol), NCS(64.56 mg, 2.21 mmol)를 AcOH(3 mL) 및 H2O(1mL)에 첨가한다. 반응액을 상온 조건에서 13시간 동안 교반하였다. 스포팅(DCM: MeOH=10: 1, Rf=0.7, 254nm)으로 반응이 완료된 것을 검출하였으며, 반응액을 별도의 처리 없이 다음 반응에 직접 사용하여 생성물 216 mg, 즉 중간체132-6을 얻었다.
단계(6): 화합물132(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤질)-7-술파모일요오도-5-일)아세트아미드)의 제조
중간체132-6(216 mg, 444.82 μmol)을 NH3·H2O(40mL) 및 dioxane(80mL)에 첨가한다. 반응액을 상온 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 스포팅(DCM: MeOH=10: 1, Rf=0.4, 254nm)으로 반응이 완료된 것을 검출하였으며, 반응액에 물을 넣은 다음 EA로 추출하며, 포화식염수로 유기상을 세척하고 건조시키며, 회전 건조시켜 8.2 mg백색 고체, 즉 화합물132를 얻었다. 수율: 3.9%, 순도: 95.559%. LCMS: NB190046-23-01, ESI(+) m/z = 474.00 [M+1]+. HPLC: NB190046-23-01,
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ10.98(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.66(d, J = 23.20 Hz, 4H), 7.43(s, 2H), 7.43-7.33(m, 4H), 4.87-4.66(m, 6H), 3.87(s, 2H).
실시예133
화합물 번호133
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00758
단계(1) 중간체133-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1,1-디플루오로알릴)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체3-1(500 mg, 0.8 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 각각 중간체133-1(명명)(188 mg, 1.2 mmol), 탄산세슘(520 mg, 1.6 mmol)을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 반응시키고, TLC는 반응이 완료된 것을 나타내며, 반응액에 물을 넣은 후 에틸아세테이트로 추출하며, 건조시키고 농축하며 조 생성물을 컬럼으로 정제하여 중간체133-2, 황색 오일상 물질 120 mg을 얻었으며, 수율은 21.6%이다. LC-MS: [M+H]+=681.15.
단계(2): 중간체133-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1,1-디플루오로프로필)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체133-2(300 mg)를 MeOH(15 mL)/THF(3 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Pd/C(40 mg)를 첨가하며, H2 하에 실온에서 교반하면서 밤새 동안 반응시키고, 반응액을 여과 및 회전 건조시켜 황색 고체 230 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=683.20.
단계(3): 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1,1-디플루오로프로필)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
중간체133-3(150 mg)을 DCM(2 mL)에 용해시키고, TFA(2 mL)를 첨가하며, 40 ℃, 4시간 동안 반응시킨다. 반응액을 농축하여 조 생성물20mg을 얻고 제조용으로 6.2 mg 백색 고체를 얻었다. LC-MS: [2M+H]+=885.10.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.51(s, 2H), 8.51(d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.22(s, 2H), 7.71(d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.38(m, 4H), 7.33 - 7.25(m, 2H), 6.36 - 6.28(m, 1H), 6.17(t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.06 - 6.01(m, 1H), 4.60(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86(s, 2H).
실시예134
화합물 번호134
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1,1-디플루오로알릴)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00759
단계(1): 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(1,1-디플루오로알릴)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
중간체133-2(60 mg, 0.088 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, TFA(2 mL)를 첨가하며, 55 ℃, 3시간 동안 반응시키고, 반응액을 농축하여 조 생성물 80 mg을 얻고, 조 생성물을 H2O/CAN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하여 동결 건조시킨 후 화합물134, 백색 고체(12.5 mg, 순도 99.44%, 수율 31.5%)를 얻었다. LC-MS: [M]+=441.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.51(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.49(s, 2H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.33 - 7.26(m, 2H), 5.22 - 5.04(m, 3H), 3.86(s, 2H).
실시예136
화합물 번호136
N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-히드록실시클로헥실)아세트아미드
Figure pct00760
단계(1): 중간체136-2(2-(2-카르보닐시클로헥실)아세트산)의 제조
중간체136-1(에틸2-(2-카르보닐시클로헥실)아세테이트)(500 mg, 2.71 mmol)을 THF/H2O(10/10 ml)에 용해시키고 LiOH(650 mg, 27.1 mmol)를 첨가하며, 60 ℃의 온도에서 24시간 동안 교반하였으며, 반응액을 농축한 후 물을 넣고, 1M 염산으로 pH를 약 5로 조절한 후 DCM으로 2회 추출하며, 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과 및 농축하여 중간체136-2의 담황색 오일상 물질조 생성물(420 mg, 수율 90%)을 얻었다.
단계(2): 중간체136-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-카르보닐시클로헥실)아세트아미드)의 제조
중간체136-2(420 mg, 2.1 mmol), 중간체1-11(200 mg, 0.2 mmol), HATU(1.1 g, 3.1 mmol), DIEA(820 mg, 6.3 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 물(30 mL)을 넣은 후 에틸아세테이트(10 mL)로 2회 추출하며, 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼에 통과시켜 중간체136-3, 황색 오일상 물질(110 mg, 수율 42%)을 얻었다.
단계(3): 중간체136-4(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(디플루오로메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-히드록실시클로헥실)아세트아미드)의 제조
중간체136-3(90 mg, 0.14 mmol)을 THF(1 ml)에 용해시키고, N2 보호 하에 0 ℃의 온도에서 수소화 붕소나트륨(10.4 mg, 0.28 mmol)을 첨가하며 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 물(5 mL)을 넣은 후 에틸아세테이트(2 mL)로 2회 추출하며, 유기상을 병합하고, 순차적으로 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축한 후 중간체136-4, 황색 오일상 물질(110 mg, 수율 100%)을 얻었다.
단계(4): 중간체136-5(2-(2-((2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)아미노)-2-카르보닐에틸)시클로헥실 2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조
중간체136-4(110 mg, 0.17 mmol)를 DCM(5 ml)에 용해시키고, TFA(5 ml)를 첨가하며 55 ℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 감압 농축하여 중간체136-5, 황색 오일상 물질조 생성물180 mg을 얻었으며, 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다.
단계(5): N-(2-(디플루오로메틸)-4-술파모일-2H-인다졸-6-일)-2-(2-히드록실시클로헥실)아세트아미드의 제조
중간체136-5(180 mg, 0.36 mmol)를 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(100 mg, 0.72 mmol)을 첨가하며 40 ℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내고 반응액을 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻은 후 H2O/CAN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하여 동결 건조시킨 후 화합물136, 백색 고체(10.6 mg, 순도 99.09%, 수율 18.3%)를 얻었다. LC-MS: [M+1]+=403.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.29(d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.81(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61(s, 2H), 3.09 - 2.98(m, 1H), 2.83(dd, J = 14.3, 3.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.97(m, 1H), 1.83(d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.68(dd, J = 27.9, 13.6 Hz, 3H), 1.54(d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.07(m, 3H), 1.02 - 0.93(m, 1H).
실시예137
화합물137
2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-메톡시벤질)-4-(S-메틸술폰이미도)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00761
단계(1) 중간체137-3(4-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-메틸 카르복실레이트)의 제조
중간체137-1(2.50g)을 DMF(30mL)에 용해시키고, NaI(1.47 g), K2CO3(2.03g) 및 중간체137-2(2.30 g)를 첨가하며, 실온 조건에서 교반하면서 3시간 동안 반응시킨다. TLC 분석(EA:PE=1:5) 결과, 원료 반응이 완료되었으며, 50 mL 물을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(50 mL x 3)로 추출하며, 유기상을 병합하고, 용매를 회전 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)로 분리하였다. LC-MS: [M+H]+=375.
단계(2): 중간체67-4(4-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-카르복실산)의 제조
LiOH(510.6 mg, 21.32 mmol)를 H2O(4 mL)에 용해시켜 용액을 만들고 중간체137-3(1.60 g)의 THF(12 mL) 용액에 적가하며, 실온 조건에서 교반하면서 4시간 동안 반응시킨다. TLC 분석(EA:PE=1:2)결과, 원료 반응이 완료되었으며, HCl(aq)(12 M)로 시스템의 pH를 3으로 조절하고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하며, 유기상을 병합하고, 회전 건조시킨다. LC-MS: [M+H]+=361
단계(3): 중간체137-5(4-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-일)카르바메이트의 제조
중간체137-4(1.50 g, 4.15 mmol)를 t-BuOH(15 mL)에 용해시키고, DPPA(1.71 g, 6.23 mmol) 및 트리에틸아민(840.5 mg, 8.31 mmol)을 첨가한다. 첨가 완료 후 80 ℃로 가열하고, 밤새 동안 교반하였다. TLC(EA:PE=1:2) 결과, 원료 반응이 완료되어 반응을 정지하고 용매를 회전 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(EA: PE = 1: 3)로 분리하여 미황색 고체700.0 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=432.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.45(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.40(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30(m, 2H), 6.93 - 6.89(m, 2H), 5.49(s, 2H), 3.72(s, 3H), 1.48(s, 9H).
단계(4): 중간체 137-6(4-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-아민)의 제조
중간체137-5(670.0 mg, 1.55 mmol)를 DCM(7 mL)에 용해시키고, HCl/dioxane(3 mL, 12.0 mmol)을 첨가한다. 실온 조건에서 교반하면서 1시간 동안 반응시킨다. TLC(EA:PE=1:2)는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 용매를 회전 건조시키며, 포화NaHCO3(aq)을 넣어 시스템의 pH를 8로 조절하고, 50 mL 물 및 50 Ml 디클로로메탄을 넣어 희석하고, 액체를 분리하며 유기상을 수집하고, 회전 건조시켜 미황색 고체200.0 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=332.
단계(5): 중간체137-7(N-(4-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체1-12(170.0 mg, 511.74 μmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 중간체137-6(131.0 mg, 767.61 μmol), T3P(244.2 mg, 767.61 μmol) 및 트리에틸아민(103.6 mg, 1.02 mmol)을 첨가한다. 실온 조건에서 교반하면서 3시간 동안 반응시킨다. TLC 분석(EA:PE=1:1) 결과, 원료 반응이 완료되었다. 50 mL 물 및 50 Ml 디클로로메탄을 넣어 희석하고, 액체를 분리하며 유기상을 수집하고, 회전 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(EA: PE = 1: 3)로 분리하여 미황색 고체250 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=484.
단계(6): 중간체137-8(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-메톡시벤질)-4-(메틸티오)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
중간체137-7(200.0 mg, 412.56 μmol)을 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, NaSMe(86.8 mg, 1.24 mmol), Pd2(dba)3(37.8 mg, 41.26 μmol), Xantphos(37.8 mg, 41.26 μmol), K2CO3(114.0 mg, 825.12 μmol)을 첨가하며, 질소 보호 하에 110 ℃로 가열하고, 밤새 동안 교반하였다. TLC 분석(EA:PE=1:1) 결과, 원료 반응이 완료되었다. 용매를 회전 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2)로 분리하여 미황색 고체190 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=452.
단계(7): 2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-메톡시벤질)-4-(S-메틸술폰이미도)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
중간체137-8(160.0 mg, 354.0 μmol)을 MeOH(1.8 mL)에 용해시키고, 0.2 M의 용액 A를 만들며, PhI(OAc)2(228.0 mg, 708.02 mmol)를 MeOH(1.8 mL)에 용해시키고 0.4 M의 용액 B를 만들며, NH3/MeOH(7 mol/L)(0.2 mL)에 MeOH(3.3 mL)를 넣어 0.4 M의 용액 C로 희석하고, 0 ℃의 온도 조건에서 플라스크에 용액 A(1.8 mL), 용액 B(1.8 mL), 용액 C(1.8 mL)를 동시에 첨가하며, 0 ℃의 온도 조건에서 교반하면서 15분 동안 반응시킨다. TLC(EA:PE=1:2)는 원료 반응이 완료된 것을 나타낸다. 용매를 회전 건조시키며, 제조용으로 액상을 분리하고, 포름산, 아세토니트릴/물 시스템을 분리시킨다. 미황색 고체40 mg을 얻었다. LC-MS: [M+H]+=483.00.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.56(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.77(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42(m, 2H), 7.38 - 7.34(m, 2H), 7.33 - 7.28(m, 2H), 6.93 - 6.89(m, 2H), 5.58(s, 2H), 4.41(s, 1H), 3.88(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.10(s, 3H).
실시예138
화합물 번호138,138A에 대응
(S)-2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물138) 및(R)-2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(화합물138A)
Figure pct00762
단계(1) 중간체138-1(메틸 4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-6-카르복실레이트)의 제조
중간체1-1(9.2 g, 44.06 mmol), 중간체88-1(8.18 g, 43.29 mmol), NaI(5.41 g, 44.06 mmol), K2CO3(7.48 g, 54.1 mmol) 및 DMF(90 mL)를 반응 플라스크에 넣고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, EA로 추출하며, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체138-1, 황색 고체(5.5 g)를 얻었으며, TLC(PE/EA = 6/1)로 생성물을 확인하였다.
단계(2) 중간체138-2(4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-6-카르복실산)의 제조
중간체138-1(4.4 g, 12.11 mmol), LIOH.H2O(2.54 g, 60.57 mmol), THF(40 mL), H2O(10 mL)를 반응 플라스크에 넣고, 반응액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 HCl 수용액으로 pH를 약 5로 조절하고, EA로 추출하며, 유기상을 농축 및 회전 건조시켜 중간체138-2, 담황색 고체(4.1g)를 얻었다. LC-MS: NB190044-31-02, ESI(+) m/z = 351 [M+1]
단계(3) 중간체138-3(tert-부틸(4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-6-일)카바메이트)의 제조
중간체138-2(4.1 g, 11.74 mmol)를 t-BuOH(40mL) 및 toluene(80 mL)에 용해시키고, 반응 플라스크에 DPPA(4.8 g, 17.61 mmol) 및 TEA(2.38 g, 23.48 mmol)를 넣고, N2 보호 하에 반응액을 80 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, EA로 추출하며, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체138-3, 황색 고체(680 mg)를 얻었으며, LC-MS: NB190044-34-01, ESI(+) m/z = 422 [M+1]이다.
단계(4) 중간체138-4(4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-6-아민)의 제조
중간체138-3(680 mg, 1.62 mmol)을 DCM(6 mL)에 용해시키고, 반응 플라스크에 TFA(3 mL)를 첨가하며 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 약 8로 조절하고, EA로 추출하며, 유기상을 농축 및 회전 건조시켜 중간체138-4, 황갈색 고체(500 mg)를 얻었다. LC-MS:ESI(+) m/z = 320 [M+1].
단계(5) 중간체138-5(N-(4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체138-4(240 mg, 0.75 mmol), 중간체1-12(153 mg, 0.90 mmol), T3P(716 mg, 1.12 mmol), Et3N(228 mg, 2.25 mmol) 및 DCM(4 mL)를 반응 플라스크에 넣고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, DCM으로 추출하며, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체138-5, 황색 고체(270 mg)를 얻었으며, LC-MS: NB190044-39-02, ESI(+) m/z = 474 [M+1]이다.
단계(6) 중간체138-6(2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(메틸티오)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드)의 제조
중간체138-5(250mg, 0.529 mmol), MeSNa(44 mg, 0.635 mmol), K2CO3(146 mg, 1.06 mmol), toluene(4mL)를 반응 플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 Pd2(dba)3(48 mg, 0.0529 mmol), Xantphos(31 mg, 0.0529 mmol)를 첨가하며, N2로 3분 동안 치환한 후, 병두껑을 닫고, 반응액을 110 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, EA로 추출하며, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체138-6, 황색 고체(150 mg)를 얻었으며, LC-MS: NB190044-42-02, ESI(+) m/z = 440 [M+1]이다.
단계(7)(S)-2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(138)&(R)-2-(2-클로로페닐)-N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드(138A)의 제조
중간체138-6(80 mg, 0.182 mmol)을 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 반응 플라스크에 순차적으로(NH4)2CO3(52 mg, 0.546 mmol), PhI(OAc)2(117 mg, 0.364 mmol)를 첨가하며, 반응액을 0 ℃의 온도에서 20분 동안 교반한 후 계속하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 아황산염 나트륨 수용액으로 퀀칭하고, EA로 추출하며, 유기상을 제조용으로 농축 및 회전 건조시킨 후 화합물138, 백색 고체(8.6 mg) 및 화합물138A, 백색 고체(12.0 mg)를 얻었다.
NOE 데이터 및 설명
화합물138: LC-MS: NB190044-49-01, ESI(+) m/z = 471 [M+1]. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.53(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.35(s, 4H), 7.23(s, 2H), 7.09(t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.57(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.23(s, 3H).
화합물138A: LC-MS: NB190044-49-02, ESI(+) m/z = 471 [M+1]. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.51(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.33(s, 4H), 7.21(s, 2H), 7.07(t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.20(s, 3H).
실시예139
화합물 번호139,139A에 대응
S)-N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)-2-(o-페닐메틸)아세트아미드(화합물139) 및(R)-N-(2-(4-메틸벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)-2-(o-페닐메틸)아세트아미드(화합물139A)의 제조
Figure pct00763
단계(1): 중간체139-2(N-(4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(o-페닐메틸)아세트아미드)의 제조
중간체138-4(120 mg, 0.375 mmol), 중간체139-1(68 mg, 0.45 mmol), T3P(358 mg, 0.56 mmol), Et3N(114 mg, 1.12 mmol) 및 DCM(2 mL)를 반응 플라스크에 넣고, 반응액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, DCM으로 추출하며, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체139-2, 황색 고체(140 mg)를 얻었으며, LC-MS: NB190044-41-02, ESI(+) m/z = 454 [M+1]이다.
단계(2) 중간체139-3(N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(메틸티오)-2H-인다졸-6-일)-2-(o-페닐메틸)아세트아미드)의 제조
중간체139-2(130 mg, 0.287 mmol), MeSNa(101 mg, 1.44 mmol), K2CO3(79 mg, 0.575 mmol), toluene(4mL)을 반응 플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 Pd2(dba)3(26 mg, 0.0287 mmol), Xantphos(17 mg, 0.0287 mmol)을 첨가하며, N2로 3분 동안 치환한 후, 병두껑을 닫고, 반응액을 110 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, EA로 추출하며, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체139-3, 황색 고체(80 mg)를 얻었으며, TLC(PE/EA=3/1)로 생성물을 확인하였다.
단계(3)S)-N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)-2-(o-페닐메틸)아세트아미드 및(R)-N-(2-(4-메틸벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)-2-(o-페닐메틸)아세트아미드의 제조
중간체139-3(70 mg, 0.167 mmol)을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 반응 플라스크에 순차적으로 (NH4)2CO3(48 mg, 0.501mmol), PhI(OAc)2(107 mg, 0.334 mmol)를 첨가하며, 반응액을 0 ℃의 온도에서 20분 동안 교반한 후 계속하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 아황산염 나트륨 수용액으로 퀀칭하고, EA로 추출하며, 유기상을 제조용으로 농축 및 회전 건조시킨 후 화합물139, 백색 고체(4.4 mg) 및 화합물139A, 백색 고체(2.8 mg)를 얻었다.
화합물139: LC-MS: NB190044-50-01, ESI(+) m/z = 451 [M+1]. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.49(s, 1H), 8.70(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.79(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.26 - 7.22(m, 1H), 7.21 - 7.03(m, 6H), 5.64(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.16(s, 3H), 2.28(s, 3H).
화합물139A: LC-MS: NB190044-50-02, ESI(+) m/z = 451 [M+1]. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.50(s, 1H), 8.71(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.81(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.26 - 7.23(m, 1H), 7.20 - 7.07(m, 6H), 5.64(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.21(s, 3H), 2.28(s, 3H).
실시예140
화합물 번호140
명명: N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00764
단계(1) 중간체140-2(N-(4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드)의 제조
중간체138-4(130 mg, 0.4 mmol), 중간체140-1(100 mg, 0.6 mmol), T3P(190 mg, 0.6 mmol), TEA(120 mg, 1.2 mmol)를 DCM(2 ml)에 용해시키고, 실온 조건에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 감압 농축하고 컬럼에 통과시켜 중간체140-2, 황색 오일상 물질(138 mg, 수율 73.7%)을 얻었다. LC-MS: [M]+=468.
단계(2) 중간체140-3(N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(메틸티오)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드)의 제조
중간체140-2(138 mg, 0.3 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 나트륨 메틸티올레이트(63 mg, 0.9 mmol), K2CO3(83 mg, 0.6 mmol), Pd2(dba)3(27.4 mg, 0.02 mmol), xantphos(17.4 mg, 0.03 mmol)를 첨가한 후 N2 보호 하에 110 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였으며, TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출한 후 컬럼에 통과시켜 중간체140-3, 황색 오일상 물질(100 mg, 수율 82.6%)을 얻었으며, LC-MS: [M+1]+=436이다.
단계(3) N-(2-(4-플루오로벤질)-4-(S-메틸술폰이미딜)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드의 제조
중간체140-3(100 mg, 0.23 mmol)을 메탄올(3 ml)에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 탄산암모늄(66 mg, 0.69 mmol)을 첨가한 후 요오도벤젠 아세테이트(148 mg, 0.46 mmol)를 배치로 첨가하고, 첨가 완료 후 계속하여 상기 온도에서 20분 동안 반응시킨 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내고, 반응액을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/CAN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하여 동결 건조시킨 후 화합물140, 백색 고체(7.3 mg, 순도 97.16%, 수율 10.6%)를 얻었다. LC-MS: [M+1]+=467.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.28(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.08(dd, J = 20.8, 7.2 Hz, 4H), 6.90 - 6.75(m, 2H), 5.54(s, 2H), 4.29(s, 1H), 3.64(s, 3H), 3.54(s, 2H), 2.99(s, 3H).
실시예141
화합물 번호141, 141A
명명: 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드 및 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00765
단계(1) 중간체141-2(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드) 및 중간체141-3(N-(4-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드)의 제조
중간체3-1(600 mg, 0.992 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해시키고, 중간체141-1(4-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란)(336.2 mg, 1.49 mmol) 및 K2CO3(411 mg, 2.97 mmol)을 첨가한다. 반응액을 80 ℃의 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 농축 및 회전 건조시켜 중간체141-2 및 중간체141-3의 혼합물710mg 황색 오일상 조 생성물을 얻었다. LC-MS: NB190114-58-02, ESI(+) m/z = 703[M+1].
단계(2) 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-인다졸-6-일)아세트아미드 및 2-(2-클로로페닐)-N-(4-술파모일-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인다졸-6-일)아세트아미드의 제조
중간체141-2 및 중간체141-3의 혼합물(710 mg, 1.01 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시키고, 반응 플라스크에 TFA(6 mL)를 첨가하며, 반응액을 30 ℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액 pH를 약 8로 조절하고, DCM을 추출하며 유기상을 농축 및 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN 시스템으로 prep-HPLC를 거쳐 제조하고 분리하며, 동결 건조 후 화합물141 담황색 고체(78.7 mg, 순도 98.419%), 화합물141A, 백색 고체(151.6 mg, 순도 98.780%)를 얻었다.
NOE 데이터 및 설명
NOE는 1호 수소(δ = 4.32)와 2호 수소(δ =7.70)가 상관 신호를 가지므로 화합물141로 확인된다.
NOE는 3호 수소(δ = 4.25)와 4호 수소(δ =7.69)가 상관 신호를 가지지 않으므로 화합물141A로 확인된다.
화합물141: LC-MS: NB190114-62-01, ESI(+) m/z = 463[M+1]. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.50(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.70(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48(s, 2H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.34-7.27(m, 2H), 4.32(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.80(dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 3.28-3.17(m, 2H), 2.27-2.12(m, 1H), 1.41 - 1.23(m, 4H).
화합물141A: LC-MS: NB190114-62-02, ESI(+)m/z = 463[M+1]. 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.70(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.69(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57(s, 2H), 7.47 - 7.40(m, 2H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 4.25(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 3.81 - 3.72(m, 2H), 3.24-3.13(m, 2H), 2.16-2.07(m, 1H), 1.39 - 1.17(m, 4H).
바이오 시험
실시예A 체외 생물학적 평가
본 발명의 화합물의 길항제 특성에 대해 FLIPR(형광 영상 판독기) 방법으로 측정하고, 상기 화합물은 HEK293 세포(인간 신장 상피 세포주, ATCC)에서 발현되는 hP2X4(인간 퓨린성 P2X 수용체 아형 4, 등록 번호 NM_001256796.2)의 활성화에 의해 유도된 세포 내 칼슘이 높아지는 억제제이다.
hP2X4를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 37 ℃, 습도가 5 %인 세포 인큐베이터에 놓고 10% FBS(소태아혈청, Biosera, FB-1058/500), 1% 페니실린-스트렙토마이신(Gibco, 15140-122) 및 1 mg/mL G418(CABIOCHE, 345810)을 함유한 DMEM 고 포도당 배지에서 배양하였다. FLIPR 실험 18-24시간 전에 세포를 400000 cells/mL의 밀도로 384웰(10000 cells/well)에 접종하고 세포 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 실험 당일, 배지를 버리고 세포를 FLIPR 완충액(완충액 30mL 각각에 0.3mL 프로베네시드(Thermo, P36400), 0.6mL 1M HEPES(Invitrogen, 15630080) 및 29.1mL HBSS(Invitrogen, 14065056)이 함유됨)에서 세척하였다. 각 웰에 20 μL 0.5×Calcium 6 형광 염료(Molecular Devices, R8190)를 첨가하고 37 ℃의 온도에서 염료를 1.5시간 동안 로딩하면서 배양하였다. 이어서 10 μL 시험용 화합물(10 mM의 농도로 DMSO에 용해시키고 완충액으로 연속 희석함) 또는 용매를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30분 동안 평형시킨다. 다음 세포 플레이트를 FLIPR에 배치하여 기준선 형광 측정(여기 파장은 485 nm이고, 방출 파장은 525-535 nm임)을 수행하였다. 이어서, 10 μL/웰로 작용제(최종 농도가 2.5 μM인 BZ-ATP(Sigma, B6396)) 또는 용매(초순수)를 첨가하여 1초 간격으로 2분 동안 형광값을 측정하며, 마지막에 출력된 형광 계수를 분석하였다.
상기 방법르로 획득한 IC50을 표 1에 표시하였다.
P2X4 수용체에 대한 실시예1-56의 화합물로 얻은 IC50
화합물 P2X4 IC 50
(nM) 		화합물 P2X4 IC 50
(nM)
화합물1 29.1 화합물2 5.4
화합물3-A 4.9 화합물3-B 6.3
화합물4-A A 화합물4-B A
화합물5-A 5.24 화합물5-B 2.2
화합물6-A 1.16 화합물6-B B
화합물7-A 4.8 화합물7-B 2.33
화합물8-A 13.85 화합물8-B 0.38
화합물9 A 화합물10 B
화합물11 A 화합물12-A 31
화합물12-B 21.8 화합물13 B
화합물14-A A 화합물14-B A
화합물15-A 119.4 화합물15-B B
화합물16-A B 화합물16-B A
화합물17 B 화합물18 B
화합물19 B 화합물20 B
화합물21 B 화합물22 B
화합물23 B 화합물24-A 1.6
화합물24-B A 화합물25 B
화합물26-A 6.1 화합물26-B D
화합물27-A D 화합물27-B C
화합물28 B 화합물29 B
화합물30 B 화합물31-A A
화합물31-B A 화합물32-A A
화합물32-B B 화합물33 A
화합물34 B 화합물35-A B
화합물35-B B 화합물36-A B
화합물36-B B 화합물37-A B
화합물37-B B 화합물38 B
화합물39 B 화합물40-A B
화합물40-B A 화합물41 B
화합물42-A B 화합물42-B D
화합물43 B 화합물44 36.8
화합물45 B 화합물46 B
화합물47 16.99 화합물48-A D
화합물48-B D 화합물49 89.53
화합물50 C 화합물51 934
화합물52 D 화합물53 D
화합물54 D 화합물55 B
화합물56 B 화합물108 C
화합물58 D 화합물110 C
화합물59 D 화합물110A D
화합물75 D 화합물113 D
화합물82 A 화합물115 D
화합물83 A 화합물116 D
화합물85 A 화합물118 D
화합물86 A 화합물118A D
화합물87 A 화합물120 C
화합물88 A 화합물120A C
화합물88A A 화합물130 D
화합물89 A 화합물131 B
화합물89A A 화합물132 D
화합물90 A 화합물133 B
화합물90A A 화합물134 B
화합물91 A 화합물135 C
화합물91A A 화합물136 D
화합물92 A 화합물137 D
화합물92A A 화합물138 D
화합물93 A 화합물138A D
화합물94 A 화합물139 D
화합물95 A 화합물139A D
화합물95A A 화합물140 D
화합물101 B 화합물141 C
화합물101A B 화합물141A C
화합물25A B
A: IC50≤10 nM, B: 10＜IC50≤50 nM, C: 50＜IC50≤200 nM, D: 200<IC50≤5000 nM.
표 1의 데이터로부터 보다시피, 본 발명의 화합물은 양호한 P2X4 억제 활성을 가지며, IC50<500 nM의 화합물이 바람직하고, IC50<100 nM의 화합물이 보다 바람직하다.
실시예B 단순 시트르산 기침 모델 활성 테스트
수컷 Dunkin Hartley 기니피그(300-350g)를 동물 분무 상자에 넣고 분무 상자의 문을 닫고 동시에 초음파 분무기(광둥 웨화)를 오픈하여 최대 분무량(약 2 mL/min)으로 분무 상자에 17.5%의 시트르산 가스를 충진하며 20초 동안 분무를 지속하고 분무 시작부터 시간을 세어 10분 이내 동물의 기침 표현을 지속적으로 관찰하였다. 10분간의 관찰 기간 동안 기침의 수동 계수가 필요하며, 기니피그의 복부 경련, 입 벌림, 고개 숙이기 등과 같은 기침 자세와 기침 소리에 따라 기침 횟수를 판단하였으며, 최초 5분 동안의 기침 횟수와 10분 동안의 기침 횟수를 기록하고, 동시의 기니피그의 기침 잠복기, 즉 시트르산 유도로부터 첫 번째 기침을 할때까지의 시간을 기록하였다.
기침 억제율Vs 용매는 시트르산 여기 시, 용매군과 비교하여 투여군에서 기침 횟수의 감소 백분율(
Figure pct00766
)을 나타내고;
기침 억제율Vs 기초값은 투여군의 약 투여 전후 자체 기침 횟수의 감소 백분율(
Figure pct00767
)을 나타낸다.
일부 화합물에 대해 체내에서 얻은 기침 횟수 및 억제율
용매군 덱스트로메토르판 60mg/kg 화합물1 20mg/kg 화합물1 60mg/kg
투여 전 투여 후 투여 전 투여 후 투여 전 투여 후 투여 전 투여 후
평균 기침 횟수 18.5 19.25 18.57 12.71 18.57 15.29 18.50 10.25
기침 억제율 Vs 용매(%) / 33.95 20.59 46.75
기침 억제율 Vs 기초값(%) / 31.54 17.69 44.59
기침 잠복기(S) 83.63 63.13 73.43 154.29 94.29 214.29 84.88 221.75
화합물1을 대표로 이상 실험을 추진한 결과 표 2와 같은 결과를 나타낸다. 블랭크 용매군 또는 자체 약 투여 전에 비해, 20 및 60 mg/kg의 화합물1은 용량에 의존하여 기침 횟수를 줄이고 기침 잠복기를 연장할 수 있으며, 60mg/kg 용량군은 현저한 개선 효과가 있으며, 같은 용량의 양성 화합물 덱스트로메토르판의 약효와 비교하면 현저한 차이가 없는데, 이는 화합물1은 기침 횟수를 줄이고 기침 잠복기를 연장시키는 효과가 있음을 설명하며, 이는 양성 화합물과 유사하다.
실시예C 체외 세포 독성 테스트
본 발명의 화합물의 체외 세포 독성 테스트에 대해 HepG2 세포에서 CCK-8 방법으로 측정하였다. 대수기의 HepG2 세포(베이나 바이오)를 수집하여 세포 현탁액 농도를 조정하며, 50000 cells/well로 96웰 세포 배양 플레이트에 플레이팅하고 세포를 5%, 37 ℃의 세포 인큐베이터에 넣고 밤새 동안 배양하였으며, 플레이트의 세포 융합도가 80-90%에 달성한 후 액체를 교환하며 각 농도 기울기의 시험용 화합물 또는 용매(DMSO)를 첨가하고, 5%, 37 ℃의 세포 인큐베이터에서 48시간 동안 배양하였다. 처리가 종료된 후 플레이트 내 배지를 제거하고 PBS로 2회 세척하며, 각 웰에 100 μL CCK-8 작업액(비윈톈 바이오기술)을 첨가하여 37 ℃의 어두운 조건에서 1.5시간 동안 배양하였으며, 마이크로플레이트 리더에서 OD450nm 부분의 각 웰의 흡광값을 검출하고 각 화합물의 CC50을 분석하고 계산하였다.
상기 방법으로 획득한 CC50을 표 3에 표시하였다.
일부 화합물에 대해 얻은 CC50
화합물 HepG2 CC 50 (μM) 화합물 HepG2 CC 50 (μM)
화합물1 >200 화합물2 >200
화합물5-A >200 화합물5-B >200
화합물6 >200 화합물7-B 150.18
화합물8-A >200 화합물8-B >200
화합물12-A >200 화합물24-B >200
화합물26-A >200 화합물35-A >200
화합물35-B >200 화합물47 >200
화합물88 >200 화합물91 >200
화합물91A >200 화합물133 >100
표 3의 데이터로부터 보다시피, 본 발명의 대부분 화합물은 양호한 안전성을 가지며, CC50 범위는 모두 >30 μM이고, 체외에서 세포 독성에 대한 일반 화합물의 요구를 만족하며 CC50>30 μM의 화합물이 바람직하고, CC50>100 μM의 화합물이 보다 바람직하다.
실시예D 체외 대사 안정성 시험
본 발명의 화합물의 체외 대사 안정성은 다양한 간 미세입자의 체온 인큐베이션 방법으로 측정하였다. 간 미세입자 반응 시스템(1 mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 25 U/mL 6-포스페이트 글루코오스 탈수소효소, 1 mM NADP, 6 mM D-6-포스페이트 글루코오스, 5 mM MgCl2)에 적절한 양의 시험용 화합물을 첨가하고, 37 ℃의 수욕조에 넣고 배양하여 반응을 시작하며, 각 시점에서 100 μL 반응액을 취하여 400 μL의 0 ℃ 미리 냉각된 내부 표준 작업액(200 ng/mL 덱사메타손, 디클로페낙, 톨부타미드 및 라베탈롤 포함)을 함유한 원심분리 튜브에 첨가하고, 반응을 종료하며, 4 ℃의 온도에서 원심분리기로 10000 g을 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 취하여 LC-MS로 분석 검출하여, 다양한 간 미세입자에서 시험용 화합물의 체외 대사 반쇄기를 얻었다.
상기 방법으로 획득한 T1/2를 표 4에 표시하였다.
일부 화합물에 대해 얻은 T1/2
화합물 인간 간 마이크로솜 T 1/2
min 		래트 간 마이크로솜 T 1/2
min 		기니피그 간 마이크로솜 T 1/2
min
화합물1 692.79 362.05 154.5
화합물2 154.05 48.52 212.58
화합물3-A 6341.77
화합물3-B 154.75
화합물4-B 73.59 / /
화합물5-A 357.89 142.01 5.87
화합물5-B 65.64 / /
화합물6 36.79 / /
화합물7-A 59.27 / /
화합물7-B 32.48 / /
화합물8-A 35.04 / /
화합물8-B 26.93 / /
화합물10 24.46
화합물12-A NA / /
화합물12-B 18.06 / /
화합물14-B 96.58 / /
화합물24-A 64.85
화합물24-B 110.56 46.06 144.45
화합물26-A 125.38 / /
화합물31-A 44.89 / /
화합물35-A 372.69 / /
화합물35-B 279.88 / /
화합물36-A 86.33 / /
화합물36-B 57.70 / /
화합물37-A 79.25 / /
화합물44 305.09 91.67 71.81
화합물47 784.52 / /
화합물53 227.67 45.20 9.26
화합물88 512.69 124.09 120
화합물91 193.85 110.48 48.57
화합물91A 100.96 125.14 85.45
화합물101 111.34 / /
화합물101A 71.15 / /
화합물110 430.96 68.86 /
화합물110A 52.9 20.09 /
화합물120 63.4 13.56 /
화합물120A 22.24 8.23 /
화합물133 1501.57 135.84 /
화합물134 824.67 193.37 /
화합물141 64.32 13.56
주의: NA는 기본적으로 대사하지 않는 것을 나타내고; “/”는 아직 측정하지 않은 것을 나타낸다.
표 4의 데이터로부터 보다시피, 본 발명의 화합물은 인간, 래트, 기니피그에서 모두 양호한 대사 안정성을 가지며, 본 발명에서 인간 간 마이크로솜 중 T1/2>30 min의 화합물이 바람직하고, 인간 간 마이크로솜 중 T1/2>90 min의 화합물이 보다 바람직하다.
이상 본 발명의 실시예를 도시하고 설명하였지만, 상기 실시예는 예시적인 것이며 본 발명에 대한 한정으로 이해할 수 없고, 당업자는 본 발명의 범위 내에서 상기 실시예에 대해 변경, 수정, 교체 및 변형을 수행할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (14)

  1. 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물로서,
    Figure pct00768

    상기 식I에서,
    Figure pct00769
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    Figure pct00770
    는 벤젠고리, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알칸 고리”, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알켄 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
    Figure pct00771
    는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이며;
    R1은
    Figure pct00772
    ,
    Figure pct00773
    또는
    Figure pct00774
    이고;
    R1-1은 할로겐, 히드록실, 아미노, -NHR1-1-4, -N(R1-1-5)(R1-1-6), C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R1-1-1에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, 하나 이상의 R1-1-2에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R1-1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬”이며;
    R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬”이며;
    R3은
    Figure pct00775
    또는
    Figure pct00776
    이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R3-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
    R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R3-2-2에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
    R3-2-1, R3-2-2 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R2는 옥소, 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-5에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴” 또는 -(C=O)-R2-2이고;
    R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-7에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
    R2-1-1, R2-1-6, R2-1-7 및 R2-1-8은 독립적으로 옥소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, -N(R2-4-1)(R2-4-2) 또는 C1~C6의 알콕시이고; R2-4-1 및 R2-4-2는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-7은 독립적으로 할로겐이고;
    R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이며; R2-2-1은 독립적으로 할로겐인 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00777
    는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
    및/또는,
    Figure pct00778
    는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이며;
    및/또는, R1은
    Figure pct00779
    이고;
    및/또는, R1-1은 C1~C6의 알킬이며;
    및/또는, R3은
    Figure pct00780
    또는
    Figure pct00781
    이고; n은 1이며; R3-1은 할로겐, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시; R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고; R3-2-1 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐 또는 히드록실이며;
    및/또는, R2는 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이고;
    R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며; R2-1-1, R2-1-6 및 R2-1-8은 독립적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며; R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고; R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며; R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고; R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며; R2-4는 독립적으로 할로겐이고; R2-7은 독립적으로 할로겐이며; R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure pct00782
    는
    Figure pct00783
    또는
    Figure pct00784
    이고;
    및/또는, R3은
    Figure pct00785
    이며; n은 1이고; R3-1은 할로겐이며;
    및/또는, m은 0 또는 1이고;
    및/또는, R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이며; R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 또는 -OR2-1-2이고; R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬 또는 -OR2-1-1-1이며; R2-1-1-1은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고; R2-1-2는 C1~C6의 알킬인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure pct00786
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    Figure pct00787
    는 벤젠고리, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알칸 고리”, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 알켄 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
    Figure pct00788
    는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이고;
    R1은
    Figure pct00789
    또는
    Figure pct00790
    이며;
    R1-1은 할로겐, 히드록실, 아미노, -NHR1-1-4, -N(R1-1-5)(R1-1-6), C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R1-1-1에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, 하나 이상의 R1-1-2에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R1-1-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬이고;
    R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~7원 헤테로시클로알킬이며;
    R3은
    Figure pct00791
    또는
    Figure pct00792
    이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R3-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
    R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R3-2-2에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
    R3-2-1, R3-2-2 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, C1~C6의 알콕시, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R2는 옥소, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-5에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴” 또는 -(C=O)-R2-2이고;
    R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-7에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 페닐, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
    R2-1-1, R2-1-6, R2-1-7 및 R2-1-8은 독립적으로 옥소, 히드록실, 아미노, 카르복실, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, -N(R2-4-1)(R2-4-2) 또는 C1~C6의 알콕시이고; R2-4-1 및 R2-4-2는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물은 방안 1, 방안 2, 방안 3, 방안 4, 방안 5 또는 방안 6이고,
    방안 1:
    Figure pct00793
    는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
    Figure pct00794
    는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이고;
    R1은
    Figure pct00795
    이며;
    R3은
    Figure pct00796
    이고;
    n은 1이며;
    R3-1은 할로겐이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R2는 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이고;
    R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
    R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 히드록실, 할로겐, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 할로겐이고;
    R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이며; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이고;
    방안 2:
    Figure pct00797
    또는
    Figure pct00798
    에서,
    R1은
    Figure pct00799
    이고;
    R3은
    Figure pct00800
    이며;
    n은 1이고;
    R3-1은 할로겐이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR2-1-2; R2-1-1은 할로겐이고; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이며;
    방안 3:
    Figure pct00801
    는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이며;
    Figure pct00802
    는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이며;
    R1은
    Figure pct00803
    또는
    Figure pct00804
    이고;
    R1-1은 C1~C6의 알킬이며;
    R3은
    Figure pct00805
    또는
    Figure pct00806
    이고;
    n은 1이며;
    R3-1은 할로겐, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
    R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
    R3-2-1 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐 또는 히드록실이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R2는 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이고;
    R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
    R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 할로겐이고;
    R2-7은 독립적으로 할로겐이며;
    R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이며;
    방안 4:
    Figure pct00807
    또는
    Figure pct00808
    에서,
    R1은
    Figure pct00809
    이고;
    R3은
    Figure pct00810
    이며;
    n은 1이고;
    R3-1은 할로겐이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR2-1-2이고; R2-1-1은 독립적으로 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬 또는 -OR2-1-1-1이며; R2-1-1-1은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고; R2-1-2는 C1~C6의 알킬이며;
    방안 5:
    Figure pct00811
    는 벤젠고리 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 6원 헤테로 방향족 고리”이고;
    Figure pct00812
    는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리” 또는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이며;
    R1은
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    또는
    Figure pct00815
    이고;
    R1-1은 C1~C6의 알킬이며;
    R3은
    Figure pct00816
    또는
    Figure pct00817
    이고;
    n은 1이며;
    R3-1은 할로겐, C1~C6의 알킬, C1~C6의 알콕시, C3~C6의 시클로알킬, 또는 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시이고;
    R3-2는 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이며;
    R3-2-1 및 R3-2-3은 독립적으로 할로겐 또는 히드록실이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R2는 할로겐, 시아노, C1~C10의 알킬, 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, C2~C6의 알케닐, 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로시클로알킬”, “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-4에 의해 치환된 페닐 또는 -(C=O)-R2-2이고;
    R2-1은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, -OR2-1-2, -N(R2-1-3)(R2-1-4), 또는 -S(=O)2-R2-1-5이며;
    R2-1-1, R2-1-6 및 R2-1-8은 독립적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬, -OR2-1-1-1, 또는 -N(R2-1-1-2)(R2-1-1-3)이고; R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-1-2는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-1-3 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-1-5는 독립적으로 C1~C6의 알킬 또는 C3~C6의 시클로알킬이고;
    R2-3 및 R2-6은 독립적으로 C1~C6의 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 할로겐이고;
    R2-7은 독립적으로 할로겐이며;
    R2-2는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 시클로알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 R2-2-1에 의해 치환된 페닐이고; R2-2-1은 독립적으로 할로겐이며;
    방안 6:
    Figure pct00818
    또는
    Figure pct00819
    에서,
    R1은
    Figure pct00820
    이고;
    R3은
    Figure pct00821
    이며;
    n은 1이고;
    R3-1은 할로겐이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R2는 C1~C10의 알킬, 하나의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬, 또는 C3~C6의 시클로알킬이며;
    R2-1은 독립적으로 할로겐, C3~C6의 시클로알킬, 하나 이상의 R2-1-1에 의해 치환된 페닐, 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”, 또는 -OR2-1-2이고; R2-1-1 및 R2-1-6은 독립적으로 아미노, 할로겐, -CN, C1~C6의 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬 또는 -OR2-1-1-1이며; R2-1-1-1은 독립적으로 C1~C6의 알킬이고; R2-1-2는 C1~C6의 알킬인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00822
    가 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”이고;
    및/또는,
    Figure pct00823
    가 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”는 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”이며;
    및/또는, 상기 R1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이고;
    및/또는, 상기 n이 1 또는 2인 경우, 상기 R3-1은 독립적으로
    Figure pct00824
    의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며;
    및/또는, 상기 R3-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    및/또는, 상기 R3-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이며;
    및/또는, 상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시는 C1~C4의 알콕시이고;
    및/또는, 상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시는 C1~C4의 알콕시이며;
    및/또는, 상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    및/또는, 상기 R3-2-3이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고;
    및/또는, 상기 R2가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 R2가 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 C1~C6의 알킬이고;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 C1~C6의 알킬이며;
    및/또는, 상기 R2-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    및/또는, 상기 R2-1이 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
    및/또는, 상기 R2-1이 하나 이상의 R2-1-8에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    및/또는, 상기 R2-1이 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬”이며;
    및/또는, 상기 R2-1이 독립적으로 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”이고;
    및/또는, 상기 R2-1-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며;
    및/또는, 상기 R2-1-6은 독립적으로 6원 헤테로아릴의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며;
    및/또는, 상기 R2-1-6은 독립적으로 5원 헤테로아릴의 오르토 또는 메타 위치에 위치하고;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이고;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이고;
    및/또는, 상기 R2-1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이고;
    및/또는, 상기 R2-1-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이며;
    및/또는, 상기 R2-1-2가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    및/또는, 상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이며;
    및/또는, 상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    및/또는, 상기 R2-1-5가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이며;
    및/또는, 상기 R2-1-5가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    및/또는, 상기 R2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    및/또는, 상기 R2-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이며;
    및/또는, 상기 R2가 C2~C6의 알케닐인 경우, 상기 C2~C6의 알케닐은 C2~C4의 알케닐이고;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐인 경우, 상기 C2~C6의 알케닐은 C2~C4의 알케닐이며;
    및/또는, 상기 R2-7이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    및/또는, 상기 R2가 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”은 옥시헤테로시클로부틸(oxyheterocyclobutyl)이며;
    및/또는, 상기 R2-6이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이고;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”이며;
    및/또는, 상기 R2-4는 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고;
    및/또는, R2-4가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, 상기 R2-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 C1~C4의 알킬이고;
    및/또는, 상기 R2-2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
    및/또는, 상기 R2-2-1은 독립적으로 페닐의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고;
    및/또는, R2-2-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure pct00825
    가 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개 또는 2개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 방향족 고리”는 피롤 고리, 피라졸 고리 또는 이미다졸 고리이고;
    및/또는,
    Figure pct00826
    가 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5원 헤테로 알켄 고리”는 2,5-디히드로피롤 고리이며;
    및/또는, 상기 R1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 R3-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 염소이며;
    및/또는, 상기 n이 1 또는 2인 경우, 상기 R3-1은 독립적으로
    Figure pct00827
    의 오르토 위치에 위치하고;
    및/또는, 상기 R3-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고;
    및/또는, 상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이며;
    및/또는, 상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 하나의 R3-2-1에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬은
    Figure pct00828
    이고;
    및/또는, 상기 R3-2-3이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 염소이며;
    및/또는, 상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수”는 피리딜이고;
    및/또는, 상기 R2가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 염소이며;
    및/또는, 상기 R2가 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 C1~C5의 알킬이고;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 C1~C4의 알킬이며;
    및/또는, 상기 R2-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, 상기 R2-1이 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐이며;
    및/또는, 상기 R2-1이 독립적으로 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 피리딜이고;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소이며;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 할로겐은 불소이며;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 R2-1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소이며;
    및/또는, 상기 R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 R2-1-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R2-1-2가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는, 상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는, 상기 R2-1-5가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R2-1-5가 독립적으로 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는, 상기 R2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필이며;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-3에 의해 치환된 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는, 상기 R2-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R2가 C2~C6의 알케닐인 경우, 상기 C2~C6의 알케닐은 비닐 또는 프로페닐이고;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-7에 의해 치환된 C2~C6의 알케닐인 경우, 상기 C2~C6의 알케닐은 비닐 또는 프로페닐이며;
    및/또는, 상기 R2-7이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, 상기 R2가 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나로부터 선택되는 4원 헤테로시클로알킬”은 옥시헤테로시클로부틸-3-일이며;
    및/또는, 상기 R2-6이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 옥시헤테로시클로부틸-3-일이며;
    및/또는, R2-4가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소 또는 염소이고;
    및/또는, 상기 R2-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R2-2가 C3~C6의 시클로알킬인 경우, 상기 C3~C6의 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는, R2-2-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure pct00829
    는
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    ,
    Figure pct00833
    ,
    Figure pct00834
    ,
    Figure pct00835
    ,
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    또는
    Figure pct00840
    이고;
    및/또는, 상기 R3-1이 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시인 경우, 상기 C1~C6의 알콕시 치환된 C1~C6의 알콕시는
    Figure pct00841
    이며;
    및/또는, 상기 R3-2가 하나 이상의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 하나의 R3-2-3에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은
    Figure pct00842
    이고;
    및/또는,
    Figure pct00843
    는
    Figure pct00844
    이며;
    및/또는, 상기 R2가 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 또는
    Figure pct00845
    이고;
    및/또는, 상기 R2가 하나 이상의 R2-1에 의해 치환된 C1~C10의 알킬인 경우, 상기 C1~C10의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 상기 R2-1이 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 4~6원 헤테로시클로알킬”은 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 모르폴린-1-일 또는 테트라히드로피란-4-일이고;
    및/또는, 상기 R2-1이 독립적으로 하나 이상의 R2-1-6에 의해 치환된 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”인 경우, 상기 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S 중 하나 이상으로부터 선택되는 5~6원 헤테로 아릴”은 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이며;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸 또는 이소프로필이고;
    및/또는, 상기 R2-1-1이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 복수의 할로겐에 의해 치환된 C1~C6의 알킬은 트리플루오로메틸이며;
    및/또는, 상기 R2-1-1-1, R2-1-1-2 및 R2-1-1-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸이고;
    및/또는, 상기 R2-1-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸 또는 이소프로필이며;
    및/또는, 상기 R2-1-3 및 R2-1-4가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸 또는 이소프로필이고;
    및/또는, 상기 R2-1-5가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸 또는 이소프로필이며;
    및/또는, 상기 R2-3이 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    및/또는, 상기 R2-6이 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 메틸이며;
    및/또는, 상기 R2-2가 독립적으로 C1~C6의 알킬인 경우, 상기 C1~C6의 알킬은 이소프로필인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물은 하기 중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    ,
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    ,
    Figure pct00852
    ,
    Figure pct00853
    ,
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    ,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    ,
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    ,
    Figure pct00893
    ,
    Figure pct00894
    ,
    Figure pct00895
    ,
    Figure pct00896
    ,
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    ,
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    ,
    Figure pct00904
    ,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    ,
    Figure pct00913
    ,
    Figure pct00914
    ,
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    ,
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    ,
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    ,
    Figure pct00932
    ,
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    Figure pct00936
    ,
    Figure pct00937
    ,
    Figure pct00938
    ,
    Figure pct00939
    ,
    Figure pct00940
    ,
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    ,
    Figure pct00943
    ,
    Figure pct00944
    ,
    Figure pct00945
    ,
    Figure pct00946
    ,
    Figure pct00947
    ,
    Figure pct00948
    ,
    Figure pct00949
    ,
    Figure pct00950
    ,
    Figure pct00951
    ,
    Figure pct00952
    ,
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    ,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    ,
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    ,
    Figure pct00967
    ,
    Figure pct00968
    ,
    Figure pct00969
    ,
    Figure pct00970
    ,
    Figure pct00971
    ,
    Figure pct00972
    ,
    Figure pct00973
    ,
    Figure pct00974
    ,
    Figure pct00975
    ,
    Figure pct00976
    ,
    Figure pct00977
    ,
    Figure pct00978
    ,
    Figure pct00979
    ,
    Figure pct00980
    ,
    Figure pct00981
    ,
    Figure pct00982
    ,
    Figure pct00983
    ,
    Figure pct00984
    ,
    Figure pct00985
    ,
    Figure pct00986
    ,
    Figure pct00987
    ,
    Figure pct00988
    ,
    Figure pct00989
    ,
    Figure pct00990
    ,
    Figure pct00991
    ,
    Figure pct00992
    ,
    Figure pct00993
    ,
    Figure pct00994
    ,
    Figure pct00995
    ,
    Figure pct00996
    ,
    Figure pct00997
    ,
    Figure pct00998
    ,
    Figure pct00999
    ,
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    ,
    Figure pct01002
    ,
    Figure pct01003
    ,
    Figure pct01004
    ,
    Figure pct01005
    ,
    Figure pct01006
    ,
    Figure pct01007
    ,
    Figure pct01008
    ,
    Figure pct01009
    ,
    Figure pct01010
    ,
    Figure pct01011
    ,
    Figure pct01012
    ,
    Figure pct01013
    ,
    Figure pct01014
    ,
    Figure pct01015
    ,
    Figure pct01016
    ,
    Figure pct01017
    ,
    Figure pct01018
    ,
    Figure pct01019
    ,
    Figure pct01020
    ,
    Figure pct01021
    ,
    Figure pct01022
    ,
    Figure pct01023
    ,
    Figure pct01024
    ,
    Figure pct01025
    .
  10. 약학 조성물로서,
    물질 A 및 적어도 하나의 약제학적 부형제를 포함하고;
    상기 물질 A는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 약학 조성물.
  11. P2X4 수용체 길항제 또는 약물의 제조에서 물질 A의 적용으로서,
    상기 물질 A는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 P2X4 수용체 길항제 또는 약물의 제조에서 물질 A의 적용.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 P2X4 수용체 길항제는 시험관 내에서 사용되고;
    및/또는, 상기 약물은 동물(예를 들어, 인간)의 요로 질환, 호흡기 질환, 통증, 자가면역 질환, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 간질, 정신 질환, 관절염, 신경퇴화, 외상성 뇌손상, 심근경색증, 류마티스 관절염, 뇌졸중, 혈전증, 죽상동맥경화증, 결장증후군, 염증성 장질환, 소화관질환, 위장기능장애, 호흡부전, 성기능장애, 심혈관질환, 심부전, 고혈압, 요실금, 방광염, 관절염, 자궁내막증, 혈액질환, 근골격계 및 결합 조직 발달 장애 또는 전신 장애를 치료하거나 예방하는데 사용되거나; 상기 약물은 동물(예를 들어, 인간)의 적어도 일부가 P2X4에 의해 매개되는 질환을 예방하거나 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 P2X4 수용체 길항제 또는 약물의 제조에서 물질 A의 적용.
  13. 질환 치료 또는 예방 방법으로서,
    환자(예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 물질 A를 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 질환은 요로 질환, 호흡기 질환, 통증, 자가면역 질환, 염증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 간질, 정신 질환, 관절염, 신경퇴화, 외상성 뇌손상, 심근경색증, 류마티스 관절염, 뇌졸중, 혈전증, 죽상동맥경화증, 결장증후군, 염증성 장질환, 소화관질환, 위장기능장애, 호흡부전, 성기능장애, 심혈관질환, 심부전, 고혈압, 요실금, 방광염, 관절염, 자궁내막증, 혈액질환, 근골격계 및 결합 조직 발달 장애 또는 전신 장애이며;
    상기 물질 A는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 질환 치료 또는 예방 방법.
  14. 적어도 일부가 P2X4에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서,
    환자(예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 물질 A를 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 물질 A는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식I로 표시되는 벤젠고리 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 이의 동위원소 화합물, 이의 결정형, 이의 질소산화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 적어도 일부가 P2X4에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
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