CN1045293C - 取代的吡唑类化合物及含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式Ⅰ化合物，它们具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗活性。这些化合物被用于治疗由CRF诱发的疾病如与应激反应和焦虑有关的疾病。
其中A、R1、R3，Z和Y如说明书中定义。

Description

取代的吡唑类化合物及含其的药物组合物
本发明涉及取代的吡唑、含有它们的药物组合物，及其在治疗应激反应有关的疾病和其它疾病中的用途。这些化合物具有促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)拮抗活性。
在美国专利4,605,642和5,063,245中提到的CRF拮抗剂分别涉及肽类和吡唑啉酮类。在上述文献中陈述了CRF拮抗剂的重要性，例如参见美国专利5,063,245中所述，该专利作为参考文献并入本文。M.J.Owens等人[Pharm.Rev.，Vol43，p425-473(1991)]对CRF拮抗剂具有的不同活性进行了新的概述，该文献也作为参考并入本文。根据这两篇文献及其它文献的研究，CRF拮抗剂被认为可有效地治疗许多疾病，包括应激反应有关的疾病，例如：应激反应引起的抑郁、焦虑、和头痛；腹肠缩合征；炎症；免疫抑制；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；阿尔茨海默疾病；胃肠疾病；神经性厌食；出血的应激反应；药物和酒精戒除症；药瘾；和生育障碍。
本发明涉及下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐：式中：
A是CH2；
R1是氢；直链或支链C1-C6烷基；含有1或2个不相邻双键的C3-C6链烯基；羟基；O(C1-C6烷基)；SH；S(C1-C6烷基)；C3-C6环烷基；吗啉基、哌啶基或芳基，所述基团可被1-3个选自氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2的取代基取代，或被碘、硝基或氰基之一取代；所述芳基选自下述基团：苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，吖吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基基，吡咯烷基，和噻唑烷基；
R3是直链的C1-C6烷基；支链的C3-C8烷基；C3-C8链烯基，其中当X1是杂原子时双键不与X1相邻；C3-C7环烷基(CH2)n，其中n为1-4；(CH2)qQ1R19，其中q为0、1或2，Q1为O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或当X1不是共价键时为一个共价键，及R19是氢、直链的C1-C6烷基、支链的C3-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-(CH2)；
X1是一个共价键；CH2；O；S；或NR，其中R是氢或直链的C1-C6烷基或支链的C3-C8烷基；
Y是苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，吖吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基，噻唑烷基，吗啉基或哌啶基，上述的每个基团均可被选自氟、氯、溴或甲基的1-3个取代基或一个三氟甲基取代；条件是Y不是未取代的苯基；和
Z是
(a)
Figure C9312012200081
其中B环是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或吲哚基，所述的每一个基团均可被甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘取代；或者是一个饱和的5或6元碳环或含有一个或二个双键的部分不饱和的环；
R4是氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氟，氯，溴，碘或三氟甲基；
R5是氢，直链的C1-C6烷基，支链的C3-C8烷基，C3-C8链烯基，或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；
X2和Q2各自独立地是O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或X2和Q2之一可以是一个共价键；
R6是氢，直链的C1-C6烷基，支链的C3-C8烷基或C3-C8链烯基；
m是0或1；
o是1或2；
p是1或2；和
r是0，1或2；
(b)
Figure C9312012200091
其中R4和R5的定义同前，t和u各自独立地是1或2；
(c)-NR7R8，其中R7和R8各自独立地是氢、C1-C6直链烷基、支链的C3-C8烷基、C3-C8链烯基、(CH2)vCH2OH、(CH2)vNR9R10，其中v是0-3，R9和R10各自独立地是氢、或直链的C1-C6烷基；(C3-C12环烷基)(CH2)n、(C6-C10双环烷基)(CH2)n、苯并稠合的C3-C6环烷基、C1-C6羟基烷基、苯基(CH2)n，所述的每个基团均可被1或2个选自羟基、氟、氯、溴、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基的取代基取代；或者R7和R8与氮原子一起形成一个饱和的或部分不饱和的5-7元环，该环可含有O、S、NH或N(C1-C6烷基)，并且该环可被C1-C6烷基、羟基或苯基取代，其中任何双键不与任何杂原子相邻；及n是0-4；
(d)其中B、R4和R5的定义同前；W、X、Y和Z各自独立地是1或2；和W是(CH2)q(其中q的定义同前)，N(C1-C6烷基)，或氧；
(e)
Figure C9312012200101
其中B、W、R4、m和p的定义同前；
(f)
Figure C9312012200102
其中B和R4的定义同前；
(g)O(CH2)vR11其中v为0-3；R11是直链的C1-C6烷基、支链的C3-C8烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基或噻吩基，所述的每个基团均可被一或两个选自氟、氯、溴、甲基或三氟甲基的取代基取代；
(h)其中A的定义同前，并且连接于1或2位，而R14则连接于2或1位，F、G、H、I、J和K独立地是C或N，条件是H、I、J和K中不多于3个是N，同时不多于2个相邻的氮；R12和R13各自独立地是氢、直链C1-C6烷基、支链的C3-C8烷基、C3-C8链烯基、氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、硫羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C3-C12链烯氧基或C3-C12链烯硫基(其中双键不与氧或硫相邻)；R14是羟基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基(其中双键不与氧相邻)，或者是-X2-(CH2)r-Q2R6(其中X2、r、Q2和R2同上面(a)中的定义，但是Q2不能是硫)，或者R14是NR15R16，其中R15和R16各自独立地是氢、直链的C1-C6烷基、支链的C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与氮相邻)、或C3-C7环烷基-(CH2)n(其中n的定义同前)，或者R15和R16与该氮原子一起形成一个可任意址与苯并稠合的5或6元环；或者
(i)
Figure C9312012200111
其中D、E、F和G独立地是C或N，条件是D、E、F和G中不多于2个是N；R12和R14的定义同前；A(定义如上)与式VIII中的碳相连，R14连接在与A连接的碳原子相邻的那个碳原子上。
优选的式I化合物是下述化合物：其中Z是R5取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-基，R5是(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6，R5更优选(CH2)kOH(其中K为1-4)或CH2OCH2CH2OR6。其它优选化合物是下述化合物：其中Z是1，2，3，4-四氢喹啉-2-基，其中R5在3-位取代，且在3位上的绝对构型为S或R或(R，S)。更优选的化合物是下述化合物：其中Z为下式基团
Figure C9312012200121
而且在3位上具有的绝对构型由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物决定，其中R19是甲基、乙基、异丙基、环丙基亚甲基、或2-羟乙基，另外，其中更优选XR3是乙基或甲硫基，Y是2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二甲基-4-溴苯基或2，6-二溴-4-氟苯基，及R1是甲基或乙基。
更特别地式I化合物是下述化合物：其中Z的定义同(h)中定义，更具体地，A连接在1位，R14在2位并且是X2-(CH2)RrQ2R6；或A连接在1位，F、G、H、I、J和K均为碳，和R14是2-甲氧基、2-乙氧基、2-异丙氧基、或2-环丙基甲氧基；或者
A连接在1位，K是氮，F、G、N、I、J和K均是碳，及R14在2位并且是X2-(CH2)rQ2R6；或者
A连接在1位，K是氮，F、G、H、I和J均是碳，及R14在2位并是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙甲氧基、HOCH2CH2O-或CH3OCH2-CH2O；或者
A连接在1位及R14在2位并是乙氧基、异丙氧基、环丙甲氧基、HOCH2CH2O或CH3OCH2CH2O-。
更特别地式I化合物包括下述化合物：其中Z是其中K是C或N，R20是甲基、乙基、异丙基、环丙亚甲基、甲氧基亚乙基、羟基亚乙基，更优选地，另外X1R3是乙基或甲硫基，Y是2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，4，6-三氟苯基或2，6-二溴-4-氟苯基，及R1和R2分别为甲基或乙基。
其它更具体的化合物是下述的式I化合物：其中Z的定义同(a)中定义，B是苯基，P和m分别为1，R5是CH2OCH3或CH2OCH2CH2-OH；及其中Z是下式的那些化合物：
本发明更特别的式I化合物包括下述化合物：其中Y是被3个取代基分别在2、4或6位取代的苯基，例如2，4，6-三氟苯基、2，6-二甲基-4-溴苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-氟苯基或2，4，6-三甲基苯基。其它更具体的式I化合物包括下述化合物：其中X1R3是乙基或甲硫基，其中R1是(C1-C6)烷基；Z是NR7R8，R7是苯基或被选自氟、氯、硝基、甲基或甲氧基的一个取代基取代的苯基，和R8如上述定义，优选(CH2)3OH、CH2CH2OH或甲基。
具体优选的式I化合物包括：3-甲氧基甲基-2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；(3R)-3-甲氧基甲基-2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；3-甲氧基基甲基-2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；{2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇；{2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇；2-{1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧基}-乙醇；2-{8-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-喹啉-7-基氧基}-乙醇；2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-4-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-1H-吡唑；2-{2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基}-乙醇；2-{1-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧基}-乙醇；2-[1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-[1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和2-{2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基甲氧基}-乙醇。
具体最优选的式I化合物包括：2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-[1-(2，6-二氯-4-三氯甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
本发明包括式IA化合物及其药学上可接受的盐。式IA化合物与式I化合物相同，但不包括下列化合物：A为CH(C1-C6烷基)、C(C1-C6烷基)2、C(C2-C6烷基)(C3-C8链烯基)2，或CH(CH2)n(C3-C8链烯基)其中n为0-4。
本发明还涉及一种药物组合物，它用于治疗下述疾病：(a)由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促进的疾病；(b)应激反应和焦虑有关的疾病，包括应激反应诱发的抑郁和头痛，腹肠综合征，免疫抑制症，HIV感染，阿尔茨海默疾病，胃肠疾病，神经性厌食，出血的应激反应，药物和酒精戒除症，药瘾及生育障碍。该药物组合物包括治疗所述疾病或失调有效量的上述式I或IA化合物及药学上可接受的载体。本发明优选组合物是含有上述优选的式I化合物的那些组合物。
本发明还涉及治疗由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促进的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗这些疾病有效量的上述式I或IA化合物；本发明还涉及治疗下述疾病的方法：应激反应和焦虑有关的疾病，包括应激反应诱发的抑郁症和头痛，腹肠综合征，炎症，免疫抑制症，HIV感染，阿尔茨海默疾病，胃肠疾病，神经性厌食，出血的应激反应，药物和酒精戒除症，药瘾，及生育障碍，特别是抑郁。该方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗这些疾病有效量的上述式I或IA化合物。本发明优选的治疗方法是施用上述优选的式I化合物的那些方法。
本发明还涉及下式的中间体化合物：
Figure C9312012200161
其中A是CH2；R3是直链的C1-C6烷基，支链的C3-C8烷基，C3-C8链烯基(其中当X1是氧或硫时，双键不与N或X1相邻)，C3-C8环烷基(CH2)n(其中n是0、1、2、3或4)；或者是(CH2)qQ1R6，其中q是0、1或2，Q1是O、S、NH、N(C1-C6烷基)或一个共价键，R6是氢、直链的C1-C6烷基、支链的C3-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C6环烷基、或C3-C6环烷基(CH2)n(其中n是0-4)，条件是当q是1时，X1和Q1不能都是杂原子；
X1是一个共价键，CH2NR(其中R是氢或直链的C1-C6烷基)，O或S；
Y是苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、或哌啶基，所述的每一个基团均可被选自氟、氯、溴、或甲基中的1至3个取代基或一个三氟甲基取代；条件是Y不是未取代的苯基；及
L是氯、溴、碘、羟基、O(C＝O)(C1-C6烷基)、OSO2(C1-C6烷基)、OSO2芳基，其中所述的芳基是苯基，该苯基可被1至3个氟、氯、溴、羟基、O(C1-C6)烷基、SH、S(C1-C6烷基)、氨基、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2取代，或被一个碘、硝基或氰基取代。
每当提及基团(CH2)qQ1R19和(CH2)O-X2-(CH2)rQ2R6时，当q或r分别为1时，X1和Q1及X2和Q2分别不都是杂原子。
每当R1或Y为杂环基时，该基团通过碳原子连接。
式I化合物的制备可通过将下式化合物(其中R1和Y1的定义同式I中定义)，与式ZH(其中Z如上述定义)化合物进行反应而得到。
这个反应通常在约0℃-80℃，一般在室温下进行。该反应在反应条件下是惰性的溶剂例如乙腈中方便地进行。式IV化合物在与ZH反应之前首先与活化的磺酸(如甲磺酰氯)在酸中和剂(如三乙胺)的存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷)中在约-10℃至50℃下进行反应。
按下法可制备式IV化合物：将下式化合物(其中R、X1和Y如式I中定义，R17是C1-C6烷基)，与还原剂(如氢化二异丙基铝)在约-10℃至80℃于反应惰性溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中进行反应。
式X化合物的制备是将下式化合物与式Y-NHNH2化合物进行反应：其中X1、R1、R3和Y如式I中定义，M是O或S，R17如式X中定义，及R18是C1-C6烷基。该反应通常在溶剂(如C1-C8醇)中于至少50-150℃下，最好在反应混合物的回流温度下进行。按表示立体异构体的惯例，式XI中的波液线 表示该化合物所包括的二种异构体的任一种。
上述式XI化合物的制备可按下法进行：将适当的β-酮酯与碱(如氢化钠)在二硫化碳存在下于适当溶剂或溶剂混合物(如二甲亚砜或二甲基甲酰胺)中在约-10℃至40℃下进行反应，接着将所得的二价阴离子用适当烷基化试剂(如碘甲烷)处理生成3，3-二甲硫基丙烯酸酯衍生物X1、其中R和R3是CH3，及M和X1是S。将式XI化合物(其中M1和X1是S及R3和R18是C1-C8烷基)与R3OH醇在碱的存在下进行反应，得到相应的化合物X1，其中R18是R3及M和X1是0。
在适当溶剂(如乙酸乙酯)中于约0℃至100℃下，将适当的β-酮酯与下式中的一种原酸酯反应：
(C1-C6烷基)-(CH2)n-C-[O-(C1-C6烷基)]3
(C1-C6链烯基)-(CH2)n-C-[O-(C1-C6烷基)]3
R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)n-C[O-(C1-C6烷基)3](其中n、R19、Q1、q和X1同式I中定义)。反应得到式XI化合物，其中R18是C1-C6烷基；M是0；X1是CH2或一个共价键；及R3分别是(C1-C6烷基)-(CH2)n，(C2-C8链烯基)-(CH2)n，和R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)n，其中n、q、R19、Q1和X1同上述定义。
式XI化合物(其中M和X1是S及R3和R18是C1-C6烷基)与胺(如RNH2或RR3NH)在适当溶剂(如乙醇)中在温度约为0℃至100℃下反应，得到式XI化合物(其中R18-M和X1-R3中之一或两个都分别为RNH或NRR3，其中R如式I中定义，R3是直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，或C3-C8链烯基，其中双键不与该氮原子相邻。
式I化合物(其中Z的定义同(a)、(h)或(r)中定义，其中R5或R14是X2(CH2)rQ2R6，其中Q是氧，X2、r和R6如前面定义，R6不能是氢)可通过其中R5和R4分别是(CH2)o-X2-(CH2)2-Q2-R6和-X2-(CH2)rQ2R6(其中R6是氢及Q2是氧)的相应化合物的烷基化来制备。在这些情况下，R5和R14具有末端羟基、首先将该羟基与强碱(如碱金属氢化物，例如氢化锂，钠或钾)在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在约50℃至100℃下进行反应。
然后，将所得的碱金属醇盐与式HO(CH2)rQ2R6(其中R6同上述(a)中定义，但不是氢)的烷基或芳基磺酰基酯进行反应。该反应在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)的存在下于约50-100℃下进行。上述磺酰基酯可用上述的活化式IX化合物的相同方法进行制备。
上述的碱金属氢化物可用其它强碱[如有机金属碱，如正-丁基锂或胺阴离子碱如二异丙基氨基锂)代替。在这种情况下，碱金属醇盐的形成反应可在四氢呋喃中于约-5℃至65℃下进行。由相应的化合物(其中X1R1是羟基)，利用相同的烷基化作用可制备式I化合物(其中X是氧和R3是(CH2)qQ1R19，其中q、Q和R19同式I中定义，但R19不能是羟基)。
将式IX化合物(其中R13是(CH2)qQ1R6，其中q如式I中定义，Q是0，及R6是甲基)与如上定义的ZH反应，形成一式化合物
Figure C9312012200201
这些化合物可与脱甲基化试剂反应，形成相应的化合物(其中R6是氢)。如现有技术中所述，适合的脱甲基化试剂是：例如三溴化硼与碘化钠组合物和15-冠醚-5。
制备式IA化合物(其中A是CH(C1-C6烷基)或CH(CH2)n(C3-C8链烯基)，其中n为0-4)(即式IB化合物)可按下法进行：用式IX化合物与式R19MgHal的格利雅试剂(其中R19是C1-C6烷基或(CH2)n(C3-C8链烯基)，其中n为0-4)，按常规方法(例如在乙醚或四氢呋喃溶剂中在约-78℃至50℃下)进行反应，形成下式的酮将酮XVI与式ZH化合物[其中Z是如上定义的(a)-(d)]在标准酸催化脱氢条件下转化为相应的烯胺。将该烯胺在加压和贵金属催化剂存在下用氢氧化，或者用氢化物(如氰基硼氢化钠或锂)在乙醚或四氢呋喃(THF)中还原，转化为式1A化合物(其中A是CH19)。
另外，将化合物IA与ZH[其中Z是如上定义的(a)-(d)]在氢化物还原剂(如氰基硼氢化钠或锂)存在下进行反应，可制备式IB化合物。
式IA化合物[其中A是C(C1-C6烷基)2或C(C1-C6烷基)(C3-C8)链烯基)的制备可按下法进行：将式IX化合物与浓盐酸在回流下反应，形成下式化合物XVII
Figure C9312012200221
将化合物XVII溴化，例如溴化在THF中用溴化吡啶鎓形成式XVIII的相应的4-溴化合物，接着如用叔-丁基锂在乙醚中于-78℃将其直接进行4-金属化反应，然后直接用式 的亚胺鎓(其中R19如上述定义，R20是R19，Z是上述定义的(a)-(d)，及X是卤素)处理。
式IA化合物(其中A是CHR19，其中R19如上述定义，Z是上述定义的(h)或(i)，及R14不具有酸性氢，如羟基)可按下法制备：将式I化合物(其中Z是(h)或(i)，其它取代基如式I中定义)用强碱(如叔丁基锂)在乙醚或THF中处理，接着在相同溶剂中用式R19X的卤化物(其中R19和X同上述定义)进行烷基化。
当本发明化合物含有手性中心时，应该理解，本发明包括所有的外消旋混合物及单一的对映异构体。例如，其中Z是1，2，3，4-四氢异喹啉基的本发明化合物，当Z在3位被R5(其中R5如式I中定义，但不为氢)取代时，具有手性中心，如下式：
Figure C9312012200223
其中手性中心用星号标示。
优选的本发明式I化合物包括：由下式(其中R15是羟甲基或(C1-C6烷氧基)甲基)的中间体化合物ZH的右旋(+)对映异构体衍生的那些化合物。
用常规方法制备本发明的酸加成盐：将式I或IA的游离碱的溶液或悬浮液用化学当量的药学上可接受的酸处理，用常规浓缩或结晶技术分离生成的盐。适宜的酸的实例是乙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢磺酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸)、及相关的酸。
本发明的式I或IA新化合物可单独或与药学上可接受的载体以单剂量或多剂量给药。适合的药学上可接受的载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液及各种有机溶剂。将式I或IA的新化合物与药学上可接受的载体结合形成药物组合物，然后容易地以各种制剂形式(如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、可注射溶液等)给药。如果需要，这些药物组合物可以含有附加成分，如调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此，就口服给药而言，含有各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂可以和各种崩解剂(如淀粉、藻酸，和某些复合硅酸盐)及粘结剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)一起使用。另外，润滑剂(如硬脂酸镁、月桂硫酸钠和滑石粉也常常用于片剂。同一类型的固体组合物也可作为填充剂填充到软或硬明胶胶囊中。对此目的优选的物质包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。当希望水悬浮液或酏剂用于口服时，可将必要的活性成分与各种甜味剂或调味剂、着色剂或色素，必要时可用乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物)一起结合使用。
对于非肠道给药而言，可以使用式I的新化合物在芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或无菌水中的溶液。如果需要，上述水溶液应该适当地缓冲，并且首先将液体稀释剂用足够的盐水或葡萄糖调至等渗。这些特殊的水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用无菌水介质都是用本领域技术人员已知的标准技术很容易得到的。
另外，当治疗皮肤炎症时，可局部施用本发明化合物，并且根据标准的制药方法，通过制成乳膏、凝胶、冻胶、糊剂和软膏进行给药。
医师通常都知道，式I或IA化合物的有效剂量将取决于给药途径，及其它因素(如患者的年龄体重等)。剂量还取决于要治疗的疾病。日剂量通常为待治疗患者体重的约0.1-50mg/kg。一般来说，对于治疗炎症需要约0.1-100mg/kg，对于治疗胃肠疾病以及神经性厌食、出血的应激反应、药物和酒精戒除症和生育障碍则需约0.1-50mg/kg。日剂量可以以单剂量或最多三次分剂量给药。
试验式I或IA化合物对CRF拮抗活性的方法参见下述文献：如Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides 10，179-188(1989)中所述。它们测定了试验化合物对CRF受体的结合活性。式I化合物的结合活性通常在约0.2毫微摩尔至约10微摩尔之间。
下列实施例说明本发明，符号Et指乙基。
                   实施例1
A.3，3-二甲硫基-2-乙酰基丙烯酸乙酯
在火焰干过的300ml烧瓶中将6.50g(50.0mmo1)二硫化碳在60ml无水二甲亚砜中溶液在16至18℃一点一点地用2.64g(110mmol)无油氢化钠处理。再加100ml二甲亚砜使容易搅拌。加完后，将深红色溶液搅拌75分钟然后用15.62g(6.85ml，110mmol)碘甲烷处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶液倒入水中并用乙醚萃取。用水洗涤萃取液，干燥并蒸发，得红色油状物，无需进一步纯化将其用于下步反应。1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7)，2.28(3H，S)，2.37(6H，S)，4.21(2H，q，J＝7)。
B.4-乙氧羰基-5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡唑
将1.22g(5.23mmol)3，3-二甲硫基-2-乙酰基丙烯酸乙酯和1.11g(5.23m mol)2，4，6-三氟苯肼在12ml乙醇中的混合物加热回流12小时。将冷却的反应混合物倒入冷水中，并用乙醚萃取产物。干燥乙醚萃取液并蒸发，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.12g(56％)所需产品，结晶状固体，m.p.95-98℃。1HNMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7)，2.30(3H，S)，2.49(3H，S)，4.31(2H，q，J＝7)，7.47(2H，S)。
C.2-(5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将0.340g(0.89mmol)4-乙氧羰基-5-甲基-3-甲硫基-1-(2，3，6-三氯苯基)吡唑在10ml四氢呋喃中的溶液在无水氮气环境下用冰浴冷却至0℃，然后加入2.37ml(3.56mmol)1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。将反应混合物湿热至室温搅拌2小时。小心加入水并用乙醚萃取上述产物，然后干燥，蒸发，得到产品，无需进一步纯化将其用于下步反应。1HNMR(CDCl3)δ2.07(3H，S)，2.53(3H，S)，4.56(2H，d，J＝7)，7.45(2H.S)。
将上述产品于0-5℃溶解在10ml二氯甲烷和0.62ml(0.45g，4.45mmol)三乙胺中，并用0.21ml(0.31g，2.67mmol)甲磺酰氯处理。在室温1小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗，硫酸镁干燥含产品的溶液并蒸发溶剂，得到中间体甲磺酸酯，无需进一步纯化，将其用于下步反应。
将上述反应产物(0.98mmol)溶解在10ml乙腈中，并用0.45ml(0.475g，3.57mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉处理。在几分钟内流溶液变黑，然后变淡，然后在室温搅拌过夜。滤出形成的固体并弃去。浓缩滤液，并在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到产品的游离碱。将该物质溶解在乙醚中，并用氯化氢(气体)的乙醚溶液处理得到产品的盐酸盐，m.p.205-207℃(53％，三步反应总收率)。元素分析C21H20N3SCl3计算值：C，51.55；H，4.33；N，8.59。实测值：C，51.01；H，4.69；N，8.40。
                   实施例2
       用实施例1的方法制备了下列化合物：
Figure C9312012200271
    R1     R2     R3     R7      物理数据(m.p.in℃)
    CH3     Cl     H     H      m.p.205-207
 CH(CH3)2     Cl     H     H      m.p.209-210
 CH(CH3)2     Cl     OCH3     OCH3      m.p.140-142
  苯基     CF3     H     H   1H-NMR(CDCl3)δ2.59(s，3H)，2.74(2H，t，J＝7)，2.89(2H，t，J＝7)，3.54(2H，s)，3.64(2H，s)，6.98-7.01(1H，m)，7.07-7.15(3H，m)，7.25-7.32(3H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.60(2H，m).
                   实施例3
A.4-甲氧羰基-3，5-庚二酮
将6.5g(50mmol)丙酰乙酸甲酯在100ml乙醚中用1.19g(50mmol)氢化钠处理，并将混合物搅拌2小时。然后将混合物冷却至5℃，并在5分钟内滴加6.93g(6.51ml，75mmol)丙酰氯。将反应混合物在室温搅拌过夜然后倒入冷水中。用硫酸酸化该混合物，并用乙醚萃取产物，用水洗涤，干燥，蒸发得到所需产品，该产品有足够的纯度用于下步反应，产率88％。1HNMR(CDCl3)δ1.08(6H，J＝7)，2.58(4H，q，J＝7)，3，66(1H，S)，3.74(3H，S)。
B.1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基吡唑-4-甲酸甲酯
将7.5g(40mmol)步骤A化合物和11.85g(48mmol)2，6-二氯-4-氟甲基苯肼在50ml乙醇中的溶液加热回流8小时。蒸发除去乙醇，并将残余物分配在乙酸乙酯和稀盐酸中。干燥有机萃取液，并蒸发得到褐红色油状所需产物，产率43％。1HNMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7)，1.24(3H，t，J＝7)，2.22(2H，q，J＝7)，2.94(2H，q，J＝7)，3.86(3H，S)，7.46(2H，S)。
C.1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇
在0℃将8g(20mmol)步骤B化合物的50ml四氢呋喃(THF)溶液在5分钟内用44.1ml 1.5M氢化二异丁基铝的甲苯溶液处理。将反应物在0℃搅拌2小时，然后小心用水处理。用乙酸乙酯萃取流产物，干燥并蒸发得到标题化合物，产率46％。1HNMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7)，1.26(3H，t，J＝7)，2.44(2H，q，J＝7)，2.70(2H，q，J＝7)，4.54(2H，S)，7.66(2H，S)。
D.1-[3，5-二乙基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-酚
将303mg(2.1mmol)2-萘酚的5ml无水乙醚溶液用50mg(2.1mmol)氢化钠处理，并将该混合物搅拌15分钟。将368mg(1.0mmol)步骤C化合物的5ml无水乙醚溶液和126mg(0.174ml，1.22mmol)三乙胺冷却至0℃并用114mg(0.077ml，1.22mmol)三乙胺冷却至0℃并用114mg(0.077ml，1.0mmol)甲磺酰氯处理。过滤除去三乙胺盐酸盐，并将滤液加到上述2-萘酚钠的悬浮液中，将混合物在室温搅拌12小时。反应混合物于水和乙醚面分配，将有机萃取液干燥并蒸发，得到所需产品，产率29％。1HNMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，2.44(2H，q，J＝7)，2.74(2H，q，J＝7)，4.58(2H，S)，6.96-7.84(8H，m)。
E.3，5-二乙基-4-[2-甲氧基萘-1-基甲基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑
将100mg(0.20mmol)步骤D化合物的5ml无水THF溶液用5mg(0.20mmol)氢化钠处理，并搅拌15分钟。然后加入85mg(0.037ml，0.60mmol)碘甲烷，并将混合物在室温搅拌过夜。用水处理反应混合物，并用乙酸乙酯萃取流产物，干燥，蒸发，经快速柱色谱分离，得到白色固体状所需产物，m.p.96-98℃。1H-NMR(CDCl3)δ0.6(3H，t，J＝7)，1.04(3H，t，J＝7)，206(2H，q，J＝7)，251(2H，q，J＝7)，3.90(3H，s)，4.14(2H，s)，7.18-7.34(3H，m)，7.58(2H，s，7.70-7.84(3H，m).
                   实施例4
        8-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]喹啉-7-酚
用实施例30的通用方法，用7-氢异喹啉代替2-萘酚，用254mg(0.75mmol)实施例3C的化合物作起始物质制备了标题化合物[45mg油状物，快速色谱分离后(硅胶，40微米；用乙酸乙酯/己烷洗脱(1∶4体积比)]。
1H-NMR(CDCl3)：0.83(3H，t)，1.09(3H，t)，2.37(2H，q)，2.50(2H，q)，4.64(2H，s)，7.14(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.64(1H，d)，770(2H，s).
                   实施例5
A.2-{1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧基}-乙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚
向实施例3D化合物(150mg，0.30mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中在几分中内分批加入氢化钠[37mg 60％氢化钠矿物油分散体；22.2mg(0.93mmol)氢化钠)；加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(858mg，0.3mmol)。搅拌反应物并在45℃加热48小时。再加入一份1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(858mg，0.30mmol)；然后将反应物在45℃再加热18小时。真空除去溶剂，并用乙酸乙酯/水(均为100ml)萃取残余物。每次用30ml乙酸乙酯萃取分离的水相两次。干燥(无水硫酸钠)合并的有机萃取液，并真空浓缩得到油状物(1.95g)。用快速色谱法分离所有样品(硅胶，40微米；用乙酸乙酯/己烷＝5.95体积比洗脱)得到油状标题化合物(40mg)。
1HNMR(CDCl3)：0.10(6H，s)，0.60(3H，t)，0.90(9H，s)，1.10(3H，t)，2.10(2H，q)，2.56(2H，q)，4.00(2H，q)，4.20(2H，q)，4.32(2H，s)，7.25-7.38(3H，m)，7.65(2H，s)，7.73-7.87(3H，m).
B.2-{1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-基氧基}-乙醇
将步骤A化合物(40mg，0.06mmol)的四氢呋喃(0.40ml)溶液和氟化四丁基铝(123μl，1.00M四氢呋喃(THF)溶液，0.123mmol)在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/水(均为60ml)萃取。用等体积的水萃取分离的有机相两次，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到油状物(49mg)。用快速色谱法分离全部样品(硅胶，40微米；用乙酸乙酯/己烷＝3∶7体积比洗脱)得到非晶形固体的标题化合物(24mg)。
1H-NMR(CDCl3)：0.58(3H，t)，1.15(3H，t)，1.99(1H，broad)，2.07(2H，q)，2.58(2H，q)，3.99(2H，m)，4.23(2H，t)，4.32(2H，s)，7.2-7.45(3H，overlappingmultiplets)，7 66(2H，s)，7.80(2H，dd)，7.91(1H，d).
                   实施例6
A.{2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇
将368mg(1.0mmol)[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇的10ml二氯甲烷溶液和0.2ml(2.5mmol)三乙胺冷却至0-5℃，向其中加入0.92ml(1.2mmol)甲磺酰氯，并将反应混合物在0-5℃搅拌15分钟。然后加入1ml乙腈和1ml二甲亚砜，并将反应混合物加热回流过夜。将冷却的反应混合物溶在水和乙酸乙酯中，并干燥有机萃取液，蒸发得到橙色油状物，用快速色谱法将其纯化，得到所需产品，产率45％。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7)，1.21(3H，t，J＝7)，2.28(2H，q，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)，2.92-3.04(1H，m)，3.20-3.32(1H，m)，3.50-3.907H，m)，6.90-7.24(4H，m)，7.68(2H，s).
B.2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将200mg(0.39mmol)步骤A化合物的5ml THF溶液用10mg(0.42mmol)氢化钠处理，并在室温搅拌30分钟。然后加入0.1ml(1.6mmol)碘并将反应混合物在室温搅拌24小时。用水终止反应，并用乙酸乙酯萃取该产物，将其干燥并蒸发。将粗产品在硅胶上进行快速色谱分离得到无色油状所需产品，产率26％。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，2.39(2H，q，J＝7)，2.65(2H，q，J＝7)，2.88-2.96(1H，m)，3.16-3.20(1H，m)，3.32(3H，s)，3.55-3.787H，m)，6.90-7.24(4H，m)，7.65(2H，s).
                   实施例7
根据实施例6的方法制备了下列化合物：
Figure C9312012200321
  R     R1   R2     X     1H-NMR
外消旋物   H    CH3   SCH3    Cl (CDCl3)δ1.84(3H，s)，2.48(3H，s)，2.88(2H，d of d，J＝7，7)，3.22(1H，m)，3.40-3.66(5H，m)，3.79(1H，d，J＝7)，6.88-7.14(4H，m)，7.40(2H，s).
外消旋物   CH3    CH3   SCH3    Cl (CDCl3)δ1.96(3H，s)，2.46(3H，s)，2.80(1H，ab四重峰J＝7.2)，2.82(1H，ab四重峰J＝7，20)，3.6(1H，m)，3.32(3H，s)，3.34-3.74(6H，m)，6.88-7.10(4H，m)，7.40(2H，s).
对映体   H    CH3   SCH3    Cl (CDCl3)δ1.80(3H，s)，2.48(3H，s)，2.88(2H，d of d，J＝7.7)，3.20(1H，m)，3.40-3.66(5H，m)，3.79(1H，d，J＝7)，6.88-7.14(4H，m)，7.40(2H，s).
对映体   CH3    CH3   SCH3    Cl (CDCl3)δ1.96(3H，s)，2.46(3H，s)，2.80(1H，ab四重峰J＝7.20)，2.82(1H，ab四重峰J＝7.20)3.16(1H，m)，3.32(3H，s)，3.34-3.74，(6H，m)，6.88-7.10(4H，m)，7.40(2H，s).
外消旋物   H    CH3   SCH3    CF3 (CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70(1H，ab四重峰，J＝7，30)，2.72(1H，ab四重峰J＝7，30)，3.20(1H，m)，3.50-3.80(6H，m)，6.88-7.12(4H，m)，7.65(2H，s).
外消旋物   CH3    CH3   SCH3    CF3 (CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.32(3H，s)，2.78(1H，ab四重峰J＝7，16)，2.80(1H，ab四重峰J＝7，16)，3.18(1H，m)，3.30(3H，s)，3.50-3.90(6H，m)，6.92-7.16(4H，m)，7.64(2H，s).
外消旋物   H   Et   Et   Cl (CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7)，1.22(3H，t，J＝7)，2.28(2H，q，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)，2.56(1H，d of d，J＝7，15)，3.26(1H，m)，3.50-3.86(6H，m)，6.96-7.08(4H，m)，7.42(2H，s).
外消旋物   CH3   Et   Et   Cl (CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，2.38(2H，q，J＝7)，2.66(2H，q，J＝7)，2.80(1H，ab四重峰J＝7，40)，2.82(1H，ab四重峰J＝7，40)，3.16(1H，m)，3.34(3H，s)，3.35-3.74(6H，m)，6.92-7.10(4H，m)，7.40(2H，s).
对映体   H   Et   Et   Cl (CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，2.26(2H，q，J＝7)，2.58(2H，q，J＝7)，2.54(1H，d of d，J＝7，15)，2.95(1H，d of d，J＝7，15)，3.24(1H，m)，3.48-3.84(6H，m)，6.90-7.08(4H，m)，7.40(2H，s).
                   实施例8
    用实施例3和5的方法制备了下列化合物：
    R   R1   R2   X               1H-NMR
  CH3   CH3   SCH3   Cl (CDCl3)δ1.48(3H，s)，2.46(3H，s)，3.92(3H，s)，4.14(2H，s)，7.18-7.38(3H，m)，7.32(2H，s)，7.68-7.88(3H，m).
  CH3   Et   Et   CF3 (CDCl3)δ0.60(3H，t，J＝7)，1.04(3H，t，J＝7)，2.08(2H，q，J＝7)，2.46(2H，q，J＝7)，3.90(3H，s)，4.26(2H，s)，7.16-7.34(3H，m)，7.58(2H，s)，7.70-7.84(3H，m).
   H   CH3   CH3   Cl (CDCl3)δ1.80(3H，s)，2.10(3H，s)，4.20(2H，s)，6.98(1H，d，J＝7)，7.26(1H，t，J＝7)，7.36(2H，s)，7.37(1H，t，J＝7)，7.55(1H，d，J＝7)，7.72(1H，d，J＝7)，7.78(1H，d，J＝7).
  CH3   CH3   CH3   Cl (CDCl3)δ1.75(3H，s)，2.06(3H，s)，3.94(3H，s)，4.23(2H，s)，7.21-7.40(3H，m)，7.40(2H，s)，7.71-7.86(3H，m).
    CH3     Et     Et   CF3 (CDCl3)δ0.6(3H，t，J＝7)，2.06(3H，t，J＝7)，2.08(2H，q，J＝7)，2.46(2H，q，J＝7)，3.90(3H，s)，4.24(2H，s)，7.18-7.36(2H，m)，7.50(2H，s)，7.71(2H，d，J＝8)，7.81(2H，d，J＝8).
                   实施例9
A.3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑
将7.46g(0.04mol)2，4，6-三甲基苯肼盐酸盐、5.12g(0.40mol)3，5-庚二酮和4.18ml(0.60mol)三乙胺的100ml无水乙醇溶液回流过夜。从冷却的反应混合物中蒸发去溶剂，并将残余物分配在水和乙酸乙酯中。用盐水洗，硫酸镁干燥有机萃取液，并蒸发溶剂，得到所需产物，产率95％。无需进一步纯化将流化合物用于下步反应。                 1H-NMR(CDCl3)：.11(3H，t，J＝7)，1，24(3H，t，J＝7)，1.90(6H，s)，2.22(2H，q，J-7)，2.28(3H，s)，2.65(2H，q，J＝7)，5.96(1H，s)，6.86(2H，s).
B.4-溴-3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑
将6.4g(0.04mol)溴的20ml冰醛酸溶液滴加到搅拌着的9.00g(37mmol)3，5-二乙基-1(2，4，6-三甲基苯基)吡唑的100ml冰醛酸溶液中。室温下1小时后，减压蒸发醛酸并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用和碳酸氢钠液洗涤该溶液以除去残余的乙酸，用盐水洗和硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩。产品为棕黄色固体(10.26g，纯品)。
1H-NMR(CDCl3)：0.92(3H，t，J＝7)，1.15(3H，t，J＝7)，1.86(6H，s)，2.24(3H，s)，2.32(2H，q，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)，6.82(2H，s).
C.3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑-4-甲醇在火焰干燥过的三颈圆底烧瓶中将1.0g(3.1mmol)4-溴-3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑的10ml无水乙醚溶液与3.85ml 1.7M叔丁基锂的丙烷溶液在干燥的氮气氛中反应。1小时后，用0.355ml氯甲酸乙酯处理反应混合物，并允许温热至室温。用水终止反应混合物，并加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯再萃取水相，合并有机萃取液，用盐水洗硫酸镁干燥，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。得产品3，5-二乙基-4-乙氧羰基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑，用气相色谱(GC)分析其纯度为59％。
将约3.1mmol该物质溶解在10ml乙醚中并在干燥的氮气下冷却至0℃。然后在10分钟内加入7ml(10mmol)1.5M氢化二异丁基铝。将反应混合物在0℃搅拌至用GC观察没有起始原料，然后用水处理。用乙酸乙酯萃取该产物，用盐水洗，硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物在硅胶上进行快速色谱分离，用4∶1和1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到0.565g(两步反应产率69％)油状所需产物。
1H-NMR(CDCl3)：0.94(3H，t，J＝7)，1.23(3H，t，J＝7)，1.88(6H，s)，2.26(3H，s)，2.35(2H，1，J＝7)，2.66(2H，q，J＝7)，4.50(2H，s)，6.82(2H，s).
D.{2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇
在25ml三颈烧瓶中，将272mg(1.0mmol)3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑-4-甲醇的5ml二氯甲烷溶液在干燥的氮气下冷却至0℃，并向其中加入0.2ml(2.5mmol)三乙胺和0.092ml(2.0mmol)甲磺酰氯。将该混合物在0℃搅拌15分钟，然后加入0.648g(4.0mmol)(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的1ml二甲基甲酰胺/乙腈(50∶50)溶液。将反应混合物加热回流过夜，直到用TLC观察不到起始原料。用水稀释冷却的反应混合物，并用乙酸乙酯萃取该产物。干燥后(盐水洗，硫酸镁干燥)，蒸发，将粗产品在硅胶上进行色谱分离，用10∶1和5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到184mg(44％)所需产物。
                 1H-NMR(CDCl3)：0.80(3H，t，J＝7)，1.18(3H，t，J＝7)，1.92(6H，s)，2.21(2H，q，J＝7)，2.28(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7)，2.97(2H，d of d，J＝7)，3.25(1H，m)，3.50-3.66(5H，m)，3.80(2H，d，J＝12)，6.82-7.16(6H，m).
E.2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将150mg(0.36mmol){2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇的5ml THF溶液在干燥的氮气下搅拌加入11mg(0.43mmol)无油氢化钠，将反应混合物搅拌15分钟，然后加入0.044ml(0.72mmol)碘甲烷。将反应混合物搅拌过夜，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取该产物，用盐水洗，硫酸镁干燥有机萃取液，并蒸发。将流产物在硅胶口进行色谱分离纯化，用10∶1和5∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到84mg(54％)金黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：0.86(3H，t，J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，1.92(6H，s)，2.28(3H，s)，2.32(2H，q，J＝7)，2.63(2H，q，J＝7)2.83(2H，d ofABq)，3.17(1H，m)，3.33(3H，s)，3.34-3.38(1H，m)，3.54-3.76(5H，m)，6.83-7.16(6H，m).下列实施例说明中间体的制备。
                   制备例1
外消旋的(1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-甲醇[也称为(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉]
在10分钟内，向充分搅拌冰浴冷却的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(75g，0.35mol.Aldrich化学公司生产)的无水甲醇(600ml)浆状物中分小批加入甲醇钠(37.92g、0.702mol)。轻轻搅拌30分钟后，除去甲醇，并将无色残余物)真空干燥过夜。将全部样品在无水四氢呋喃中搅拌，使有机部分完全溶解。在20分钟内将1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(351ml，0.351mol)以快速液流加入到充分搅拌的上述混合物中(温和放热)。将反应混合物剧烈回流2小时、在5℃小心加入15％氢氧化钠水溶液终止反应。过滤混合物，真空浓缩滤液得黄色固体。然后将全部样品溶于二氯甲烷(400ml)中，并过滤除去残留的无机盐。真空除去溶剂，得到橙色固体的标题化合物(47.01g，产率70％)。TLCR1(硅胶板，U.V.检测，甲醇/二氯甲烷＝5∶95，体积比)：0.46；13CNMR(CDCl3)：135.4，134.1，129.3，126.3，126.1，125.9，65.4，55.0，47.8，30.9。
                   制备例2
(1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-甲醇的右旋对映体[也称为(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉]
向(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(制备例1产物；47.01g，0.288mol)的异丙醇(159ml)溶液中加入(S)-(+)-马来酸(43.8g，0.288mol)的异丙醇(159ml)溶液。将所得溶液在室温放置48小时，在此期间形成深橙色晶体物质。将分离出的结晶固体(13.06g)溶在热异丙醇(63ml)中。室温放置1小时后，过滤分离新形成的结晶固体(8.2g，m.p.138℃)。分别用63ml和60ml异丙醇再重结晶两次，分别得到7.08g和6.76g晶体物质(在每种情况下，在过滤前允许在室温进行2小时结晶)。最后一次结晶后测得m.p.为138-139℃。将全部样品溶在二氯甲烷和水(分别为300ml和100ml)中，用碳酸钾调节pH为9.5。分离两相，用每份50ml新鲜二氯甲烷萃取水相三次。干燥(无水硫酸钠)合并的有机萃取液，并真空浓缩，得到无色非晶形固体状光学活性的标题化合物(2.02g，产率8.6％)。
Figure C9312012200401
+103°(C＝1.83，CH2Cl2)；13CNMR(CDCl2)与制备例1中制备的外消旋化合物的数据相同。
                   制备例3
(1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)-甲醇的左旋对映体[也称为(-)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉]
用制备例2的方法，用(R)-(-)-马来酸代替(S)-(+)-马来酸(并且利用制备例1中制备的17.9g醇-胺)，得到无色非晶形固体的左旋标题化合物。
Figure C9312012200402
-100.4°(CH2Cl2，C＝1.43)；1HNMR和13CNMR(CDCl2)所有数据与测量的外消旋体(制备例1)和右旋体(制备例2)产物的数据相同。
                   制备例4
3，5-二乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑-4-甲酸甲酯
将11.0g(60.0mmol)2-丙酰基-3-酮基戊酸甲酯和11.26g(65.0mmol)2，4，6-三氯苯肼在50ml乙醇中混合物在氮气下回流直至测不到起始原料。真空除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和稀盐酸中。干燥有机相并蒸发得到灰白色固体状产物、无需进一步纯化，将其用于下步反应。1HNMR：(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7)，1.21(3H，t，J＝7)，2.62(2H，q，J＝7)，2.86(2H，q，J＝7)，3.82(3H，S)，7.42(2H，S)。

Claims (11)

1.下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure C9312012200021
式中
A是CH2；
R1是氢；直链或支链C1-C6烷基；含有1或2个不相邻双键的C3-C6链烯基；羟基；O(C1-C6烷基)；SH；S(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基；
R3是直链的C1-C6烷基；支链的C3-C8烷基；C3-C8链烯基，其中当X1是杂原子时双键不与X1相邻；C3-C7环烷基(CH2)n，其中n为1-4；(CH2)qQ1R19其中q为0、1或2，Q1为O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或当X1不是共价键时为一个共价键，及R19是氢、直链的C1-C6烷基、支链的C3-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-(CH2)；
X1是一个共价键；CH2；O；S；或NR，其中R是氢或直链的C1-C6烷基或支链的C3-C8烷基；
Y是苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，吖吲哚基，苯并噁唑基，吡咯烷基，噻唑烷基，吗啉基或哌啶基，上述的每个基团均可被选自氟、氯、溴或甲基的1-3个取代基或一个三氟甲基取代；条件是Y不是未取代的苯基；和
Z是被R5取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其中
R5是(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；X2和Q2各自独立地是O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或X2和Q2之一可以是一个共价键；R6是氢，直链的C1-C6烷基，支链的C3-C8烷基或C3-C8链烯基；o是1或2；和r是0，1或2；或者
Z是下式基团：
Figure C9312012200031
其中K是C或N，和R20是甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是2，4，6-三取代苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y是2，4，6-三氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二溴-4-氟苯基、2，6-二甲基-4-溴苯基或2，4，6-三甲基苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中X1R3是乙基或甲硫基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是(C1-C69烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R5是K为1-4的(CH2)kOH或CH2OCH2CH2OR6，其中R6的定义同权利要求1中定义。
7.根据权利要求1的化合物，其中Z是R5在3位取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，且3位的绝对构型为S或R或(R、S)。
8.根据权利要求1的化合物，其中Z是具有在3位上通过由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而决定的绝对构型的下式基团：
Figure C9312012200041
其中R19是甲基。
9.根据权利要求1的化合物，其中Z是
Figure C9312012200042
其中K是C或N，和R20是甲基。
10.权利要求1的化合物，所述化合物是：3-甲氧基甲基-2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；(3R)-3-甲氧基甲基-2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；3-甲氧基基甲基-2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；{2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇；{2-[5-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇；2-{1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧基}-乙醇；2-{8-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-喹啉-7-基氧基}-乙醇；2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-4-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-1H-吡唑；2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-[1-(2，6-二氯-4三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；或2-[3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
11.一种治疗下述疾病的药物组合物：(a)由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促使的疾病；或(b)与应激反应和焦虑有关的疾病，包括由应激反应诱发的抑郁症和头痛，腹肠综合征，炎症，免疫抑制HIV感染，阿尔茨海默疾病，胃肠疾病，神经性厌食，出血的应激反应，药物和酒精戒除症，药瘾及生育障碍；该组合物包括治疗所述疾病有效量的权利要求1-10任一权利要求的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的载体。
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