CN1434794A - 金刚烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)金刚烷衍生物、用于它们制备的方法、包含它们的药用组合物、用于制备该药用组合物的方法和它们在治疗中的用途。在式(I)中，D表示CH2或CH2CH2，E表示C(O)NH或NHC(O)，且R3表示式(I)的基团。

Description

金刚烷衍生物
本发明涉及金刚烷衍生物、用于它们制备的方法、包含它们的药用组合物、用于制备药用组合物的方法和它们在治疗中的用途。
P2X7受体(先前称作P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，具体地说，巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)活化P2X7受体，导致白介素-1β(IL-1β)释放和巨大细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择蛋白释放(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原-呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾小球系膜细胞上。
希望制备作为P2X7受体拮抗剂有效的化合物以用于治疗炎性、免疫或心血管疾病，在它们的病因学中P2X7受体可能起作用。
因此，按照本发明，提供以下通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
Figure A0081892200121
其中D表示CH2或CH2CH2，优选CH2；E表示C(O)NH或优选NHC(O)；R1和R2每一个独立表示氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氨基(NH2)、硝基(NO2)、C1-C6烷基或三氟甲基，但R1和R2两者不可以同时表示氢；R3表示下式基团
Figure A0081892200131
R4表示C1-C6烷基；X表示氧或硫原子或基团NR13、SO或SO2；R5表示氢，或R5表示C1-C6烷基或C2-C6链烯基，它们中的每一个可由至少一个选自以下的取代基任选取代，包括：卤素、羟基、(二)-C1-C6-烷基氨基、-Y-R6、和包含1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，该杂芳族环本身可由至少一个选自以下的取代基任选取代，包括：卤素、羟基和C1-C6烷基；Y表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO2；R6表示基团-R7Z，其中R7表示C2-C6烷基且Z表示-OH、-CO2H、-NR8R9、-C(O)NR10R11或-N(R12)C(O)-C1-C6烷基，和在Y表示氧或硫原子或基团NH的情况下，R6另外表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14R15、-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)OR17或-C(O)OCH2OR18；R8、R9、R10、R11和R12每一个独立表示氢原子或C1-C6烷基；R13表示氢、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基甲基，或R13表示由至少一个选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基任选取代的C1-C6烷基；和R14、R15、R16、R17和R18每一个独立表示C1-C6烷基；条件是当E为C(O)NH，X为O、NH或N(C1-C6烷基)时，那么R5不为氢原子或未取代的C1-C6烷基。
在本说明书的上下文中，除非另外指明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可为线性或分支的。在本发明中，烷基基团或部分可包含最多可达6个碳原子，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。C2-C6链烯基可为线性或分支的。在二-C1-C6烷基氨基中，烷基部分可为相同或不同的。
在本发明的一个实施方案中，当E表示C(O)NH时，那么X为S、SO或SO2。
在本发明的另一个实施方案中，当E表示NHC(O)时，那么X为O或NR13。
优选R1和R2每一个独立表示氢或卤原子、或氨基、硝基、C1-C4烷基或三氟甲基(但R1和R2两者不可以同时表示氢原子)。
更优选R1和R2每一个独立表示氢、氯或溴原子、或氨基、硝基、C1-C3烷基或三氟甲基(但R1和R2两者不可以同时表示氢原子)。
最优选R1和R2每一个独立表示氢或氯原子(但R1和R2两者不可以同时表示氢原子)。
R4表示C1-C6烷基，例如线性C1-C6烷基如CH2、(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4。
优选X表示氧原子或特别是基团NR13。
R5表示氢，或R5表示C1-C6烷基或C2-C6链烯基(例如乙烯基或-CH2CH＝CH2)，它们中的每一个可由至少一个取代基，例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基任选取代，包括：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、(二)-C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基)、-Y-R6、
Figure A0081892200141
和包含1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，该杂芳族环本身可由至少一个取代基，例如一个或两个独立选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基和C1-C6，优选C1-C4烷基的取代基任选取代，例如咪唑基(例如咪唑-1-基或咪唑-4-基)、1-甲基咪唑基(例如1-甲基咪唑-4-基)、2，3，5-三唑基和2，3，4，5-四唑基。
优选的化合物为那些化合物，其中R5表示任选取代的C1-C6烷基。优选的任选取代基为-Y-R6。
当Y表示SO或SO2时，R6表示基团-R7Z，其中R7表示C2-C6烷基且Z表示-OH、-CO2H、-NR8R9、-C(O)NR10R11或-N(R12)C(O)-C1-C6烷基。
当Y表示氧或硫原子或基团NH时，R6可表示如上定义的基团-R7Z(特别是-(CH2)2OH或-(CH2)3OH)，或R6可表示氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基或叔丁基羰基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、-C(O)NR14R15、-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)OR17或-C(O)OCH2OR18。
Y优选为氧或硫原子或基团NH。
在本发明的一个实施方案中，Y表示氧或硫原子或基团NH且R6表示-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、氢、甲基、异丙基、甲基羰基或叔丁基羰基。在另一个实施方案中，Y表示氧且R6表示氢。
优选R8、R9、R10、R11和R12每一个独立表示氢原子或C1-C4烷基。
R13表示氢、C3-C8，优选C3-C6环烷基、C3-C8，优选C3-C6环烷基甲基，或R13表示由至少一个取代基，例如一个、两个或三个独立选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基任选取代的C1-C6烷基。优选的基团R13的实例包括氢、-(CH2)2OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、环丙基、环戊基、环己基和环己基甲基。
R14、R15、R16、R17和R18每一个独立表示C1-C6或C1-C4烷基。
本发明优选的化合物包括：2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(5-羟基戊基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙硫基)乙基氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(4-羟基丁基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐，(S)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[3-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐2-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐，2-氯-5-[3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[3-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[[3-(甲基氨基)丙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐，2-氯-5-[[2-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐，2-氯-5-[[[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，3-[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]-羰基]苯基]丙基]氨基]丙酸2，2-二甲基丙基酯三氟乙酸盐，5-(2-氨基乙基)-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)戊基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基-2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-(丁基乙基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基戊基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[丁基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-(丁基甲基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)丙基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二丁基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(乙基丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[环己基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(环己基甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(环己基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(环丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(环戊基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-[3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基]-苯甲酰胺，5-[3-(丁基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(甲硫基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(环己基甲基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-氟乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐，5-[[[(1-氨基环丙基)甲基](2-羟基乙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[[(2-羟基乙基)[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-2-甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，和它们的药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明另外提供用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)当X表示氧或硫原子或基团NR13时，任选在适宜的银盐(例如三氟甲磺酸银)存在下，使以下通式化合物
Figure A0081892200211
其中L1表示离去基团(例如卤原子或三氟甲磺酸根)且D、E、R1、R2和R4如在式(I)中定义，与以下通式化合物反应
Figure A0081892200212
其中X’表示氧或硫原子或基团NR13，且R5如在式(I)中定义；或
(b)当X表示SO或SO2时，使其中X表示硫原子的相应的式(I)化合物与适宜的氧化剂反应；或
(c)当X表示基团NR13时，在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，使以下通式化合物
Figure A0081892200221
其中R20表示一个键或C1-C5烷基且D、E、R1和R2如在式(I)中定义，与以下通式化合物反应
Figure A0081892200222
其中R5和R13如在式(I)中定义；并在(a)、(b)或(c)后，任选将所得到的式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明方法可便利地在溶剂例如有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氢呋喃中，在温度例如0-200℃的范围内，优选在0-150℃的范围内进行。在以上(b)中使用的氧化剂例如可为3-氯代过苯甲酸或以商标“OXONE”市售的过硫酸氢钾。
通过使以下通式化合物其中Hal表示卤原子例如溴且D、E、R1和R2如在式(I)中定义，与碱例如叔丁基锂反应，然后与甲酰化剂例如二甲基甲酰胺反应，可制备其中R20表示一个键的式(V)化合物。
通过使以下通式化合物其中R25表示NH2或CO2H且D如在式(I)中定义，与以下通式化合物反应
Figure A0081892200232
其中R30表示CO2H或NH2且R1、R2和Hal如在以上式(VII)中定义，可便利地制备式(VII)化合物。
例如，在碱存在下，通过使其中R20表示一个键的相应的式(V)化合物与氧化(甲氧基甲基)二苯基膦反应，或与以下通式的化合物反应其中n为0、1、2或3且R和R’独立表示C1-C6烷基，随后氢化，可制备其中R20表示C1-C5烷基的式(V)化合物。
或者，在钯催化剂存在下，通过使式(VII)化合物与链烯醇(例如2-丙烯-1-醇(烯丙醇)、丁-3-烯醇、戊-4-烯醇或己-5-烯醇)反应，随后任选通过氢化反应和氧化反应，使用例如Dess-Martin periodinane试剂(当链烯醇为烯丙醇时这最后两个步骤并不需要)，可制备其中R20表示C2-C5烷基的式(V)化合物。
作为另一个替代方法，在钯催化剂例如乙酸钯存在下，通过使式(VII)化合物与链烯酸酯(例如丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯)反应，随后把酯基还原为羟基，然后用氧化剂(例如Dess-Martin periodinane试剂)氧化为醛，可制备其中R20表示C2-C5烷基的式(V)化合物。
在碱(例如三乙胺)存在下，通过使其中R5表示由羟基取代的C2-C6烷基的相应的式(I)化合物与羟基活化剂(例如甲磺酰氯)反应，随后与式HO-R7Z、HS-R7Z或H2N-R7Z的化合物反应，可制备式(I)化合物，其中R5表示由基团-Y-R6取代的C2-C6烷基，其中Y表示O、S或NH且R6表示如上定义的基团-R7Z。
在偶合剂例如1，1’-羰基二咪唑存在下，通过与金刚烷基甲胺或金刚烷基乙胺反应，其中E表示基团NHC(O)的式(I)化合物可从以下通式的化合物制备其中R1、R2和R3如在式(I)中定义且X表示O、S或NR13。
在碱例如三乙胺存在下，通过与金刚烷基乙酰氯或金刚烷基丙酰氯反应，其中E表示基团C(O)NH的式(I)化合物可从以下通式的化合物制备
Figure A0081892200242
其中R1、R2和R3如在式(I)中定义且X表示O、S或NR13。
任选在银盐例如三氟甲磺酸银存在下，与以上定义的式(IV)化合物反应，式(XI)化合物能够从以下通式化合物制备
Figure A0081892200251
其中L2表示离去基团(例如卤原子或三氟甲磺酸根)且R1、R2和R4如在式(I)中定义。
任选在银盐例如三氟甲磺酸银存在下，与以上定义的式(IV)化合物反应，式(XII)化合物能够从以下通式化合物制备
Figure A0081892200252
其中L3表示离去基团(例如卤原子或三氟甲磺酸根)且R1、R2和R4如在式(I)中定义。
应意识到一些式(I)化合物可转化为另外的式(I)化合物。例如，通过与酰化剂反应，其中-Y-R6表示-OH的式(I)化合物能够转化为其中Y为O和R6为C1-C6烷氧基羰基的化合物。另外，在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，通过使其中X表示NH的式(I)化合物与环己酮反应，能够制备其中X表示NR13和R13不为氢而为例如环己基的式(I)化合物。
式(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XIII)和(XIV)的化合物以及化合物HO-R7Z、HS-R7Z和H2N-R7Z为市场上可得到的，在文献中是熟知的或可使用已知技术易于制备。
本领域技术人员应意识到在本发明方法中起始试剂或中间体化合物中的一些官能团例如羟基、羧基、醛、羰基或氨基可能需要经保护基团得到保护。因此，制备式(I)化合物的过程可能在一个特定的阶段涉及除去一个或更多个保护基团。
在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中描述了官能团的保护和去保护。
以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选为酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐，或碱金属盐例如钠或钾盐。
一些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应理解本发明包括式(I)化合物所有的几何和光学异构体和它们的包括外消旋物在内的混合物。互变异构体和它们的混合物也形成本发明的一个方面。
本发明化合物的优势在于它们具有药理活性且具有作为P2X7受体活性调节剂的用途。因此它们适合作为药物，用于治疗或预防类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、变应性皮炎、哮喘、呼吸道反应过度、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠道疾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、神经变性疾病、早老性痴呆、脑膜炎、骨质疏松、烧伤、局部缺血性心脏病、中风、外周血管疾病和静脉曲张。
因此，本发明提供如在上文中定义的用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非相反具体指明，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗上的”应同样解释。
期待预防尤其与已患有曾发生的所关注疾病或症状的人的治疗相关，或另外被认为处于所关注疾病或症状的增加的风险下。处于发展成具体疾病或症状的风险下的人一般包括那些具有所述疾病或症状的家族史的人，或那些通过遗传试验或筛查已确定为特别易于发展成所述疾病或症状的人。
本发明另外提供进行免疫抑制(例如在治疗类风湿性关节炎、应激性肠道疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、肺部疾病如COPD或支气管炎，或中枢神经系统疾病，例如早老性痴呆或中风中)的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
当然，对以上提及的治疗用途而言，所给予的剂量将随使用的化合物、给药方式、要求的治疗和指明的疾病或症状而变化。对于进行免疫抑制而言，式(I)化合物的每日剂量将一般在0.001mg/kg至30mg/kg的范围内变化。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂合物可以以它们本身使用但通常以药用组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合。依给药方式而定，药用组合物将优选包含0.05-99％(重量)，更优选0.10-70％(重量)的活性成分，和1-99.95％(重量)，更优选30-99.90％(重量)的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，所有重量百分比基于总的组合物。
因此，本发明也提供包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的如在上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。
本发明还提供用于制备本发明药用组合物的方法，该方法包括将如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
本发明药用组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟代烷气溶胶和干粉制剂的形式局部给予(例如给予肺和/或气道或给予皮肤)，或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式例如通过口服系统给予，或以溶液剂或混悬剂的形式非肠道给予，或皮下给予或以栓剂的形式直肠给予或经皮给药。
现参照以下说明性的实施例进一步解释本发明。
实施例12-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A0081892200281
a)5-溴-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向5-溴-2-氯苯甲酸(5.00g)在二氯甲烷(25ml)中的悬浮液中加入草酰氯(3.7ml)和DMF(5滴)。在氮气氛下，于室温下将生成的混合物搅拌1小时，然后减压浓缩，得到固体。把该固体溶于二氯甲烷(20ml)中并滴加到1-金刚烷甲基胺(3.36g)和N，N-二异丙基乙基胺(5.55ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在氮气氛下，于室温下将生成的溶液搅拌20小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水、10％碳酸钾水溶液、10％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤。然后，经硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到为固体的小标题化合物(7.84g)。MS(APCI+ve)382/384/386(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(1H，t)；7.63(1H，dd)；7.57(1H，m)；7.45(1H，d)；2.93(2H，d)；1.94(3H，s，br)；1.69-1.58(6H，m)；1.51(6H，s)。b)2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在氮气氛下，将5-溴-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(3.25g，实施例1a)在四氢呋喃(150ml)中的溶液冷却至-78℃。在2分钟内，向该溶液中加入甲基锂在乙醚中的1.4M溶液(6.1ml)。在-78℃下，搅拌该混合物10分钟，然后滴加叔丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(10.0ml)。在-78℃下，把混合物搅拌另外10分钟，然后加入二甲基甲酰胺(1.0ml)。在-78℃下，把生成的溶液搅拌30分钟，用饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的萃取液，过滤，减压浓缩滤液，得到为固体的小标题化合物(2.76g)。MS(APCI+ve)332/334(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ10.04(1H，s)；8.49(1H，t)；7.96-7.91(2H，m)；7.74(1H，d)；2.96(2H，d)；1.95(3H，s)；1.64(6H，m)；1.53(6H，d)。c)2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐
在迪安-斯达克条件下，将2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.244g，实施例1b)、2-(2-氨基乙基氨基)-乙醇(0.154g)、对甲苯磺酸(0.005g)和甲苯(30ml)的混合物一起回流3小时，冷却，减压浓缩，得到油。将其溶解于乙醇(30ml)中并在氮气氛下冷却至0℃。向其中分次加入固体硼氢化钠(0.030g)并在室温下把混合物搅拌30分钟。减压浓缩混合物，并将残余物经硅胶柱层析法(用7∶3∶0.3二氯甲烷/甲醇/35％氨水溶液洗脱)纯化，得到游离碱。将其溶解于甲醇(10ml)中并用在二噁烷中的4M盐酸(4ml)处理，得到固体沉淀。将其滤出并用乙醚洗涤，得到为固体的标题化合物(0.165g)。MS(APCI+-ve)420/422(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(1H，t)；7.61-7.57(3H，m)；5.31(1H s，br)；4.22(2H，s，br)；3.68(2H，s，br)；3.05(2H，s，br)；2.95(2H，d)；1.95(3H，s，br)；1.69-1.59(6H，m)；1.53(6H，s，br)。
实施例22-氯-5-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200301
向2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.150g，实施例1b)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.065ml)在1，2-二氯乙烷(6ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.134g)，并在室温下把混合物搅拌过夜。加入水(20ml)和二氯甲烷(20ml)并分开各层。用盐水(30ml)洗涤有机物，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。经NPHPLC纯化残余物，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度洗脱，得到为白色粉末的标题化合物(0.016g)。MS(APCI+ve)421/423(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(1H，s，br)；7.42-7.34(3H，m)；4.60(1H，s，br)；3.71(2H，s)；3.47(4H，s)；3.40(2H，d)；2.93(2H，d)；2.63(2H，d)；1.94(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)。实施例32-氯-5-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
从在1，2-二氯乙烷(6ml)中的2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.150g，实施例1b)、3-氨基-2，2-二甲基丙醇(0.093g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.134g)，按照在实施例2中描述的方法制备。处理后，经NPHPLC纯化残余物，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度洗脱，得到为白色粉末的标题化合物(0.035g)。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(1H，t)；7.41-7.34(3H，m)；4.60(1H，s，br)；3.70(2H，s)；3.16(2H，s)；2.93(2H，d)；2.29(2H，s)；1.94(3H，s，br)；1.63(6H，q)；1.52(6H，d)；0.80(6H，s)。实施例42-氯-5-[(5-羟基戊基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200321
在室温下，于氮气氛下将2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.100g，实施例1b)、5-氨基-1-戊醇(0.031mg)和异丙氧基钛(IV)(0.111ml)的混合物搅拌1小时。用无水乙醇(2ml)稀释得到的粘稠溶液。加入氰基硼氢化钠(0.013g)，在室温下，把溶液搅拌20小时。伴随搅拌下，加入水(5ml)，过滤生成的沉淀并用乙醇洗涤。减压浓缩滤液。把粗品产物溶解于二氯甲烷(20ml)中，过滤以除去剩余的无机残余物。经无水硫酸镁干燥滤液，过滤，减压浓缩。经NPHPLC纯化残余物，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度洗脱，得到为白色粉末的标题化合物(0.031g)。MS(APCI+ve)419/421(M)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(1H，t)；7.41-7.34(3H，m)；5.30(1H，s)；4.31(1H，t)；3.67(2H，s)；3.37-3.32(2H，m)；2.93(2H，d)；2.46-2.42(2H，m)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.43-1.36(2H，m)；1.32-1.28(2H，m)；1.27-1.21(2H，m)。实施例52-氯-5-[[2-(2-羟基乙硫基)乙基氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
从在1，2-二氯乙烷(15ml)中的2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.800g，实施例1b)、2-(2-氨基乙硫基)乙醇(0.584g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.715g)，按照在实施例2中描述的方法制备。处理后，经NPHPLC纯化残余物，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇梯度洗脱，得到为白色粉末的标题化合物(0.536g)。MS(APCI+ve)437/439(M)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(1H，t)；7.42-7.35(3H，m)；4.78(1H，s，br)；3.71(2H，s)；3.50(2H，t)；2.93(2H，d)；2.68-2.58(4H，m)；2.56-2.52(2H，m)；1.94(3H，s，br)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。实施例62-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐a)(2E)-3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-丙烯酸甲酯
将5-溴-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(5g)、丙烯酸甲酯(1.4ml)、三乙胺(2.1ml)、乙酸钯(0.070g)和三-邻甲苯基膦(0.185g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中混合。在90℃下，于氮气下，在封闭试管中，将混合物加热24小时。冷却后，在二氯甲烷和稀盐酸之间分配反应混合物，通过硅藻土过滤混合相，分离各相。用稀盐酸和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚研磨，过滤。得到为灰白色固体的小标题化合物(4.1g)。MS(APCI+ve)388/390(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.84(1H，d)；7.64(1H，d)；7.49(1H，dd)；7.43(1H，d)；6.45(1H，d)；6.24(1H，t，br)；3.81(3H，s)；3.19(2H，d)；2.02(3H，s)；1.70(6H，q)；1.59(6H，d)。b)4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯丙酸甲酯
将5％披铑碳(0.40g)加到(2E)-3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-丙烯酸甲酯(实施例6a，2.2g)在乙酸乙酯/二氯甲烷(4∶1)(160ml)中的溶液中，并在3巴下把该混合物氢化24小时。经过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到为油的小标题化合物(2.3g)。MS(APCI+ve)390/392(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.55(1H，d)；7.31(1H，d)；7.20(1H，dd)；6.26(1H，t，br)；3.68(3H，s)；3.17(2H，d)；2.95(2H，t)；2.63(2H，t)；2.02(3H，s)；1.70(6H，q)；1.59(6H，d)。c)4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯丙酸
将氢氧化钠(0.475g)在水(30ml)中的溶液加到4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-苯丙酸甲酯(实施例6b，2.3g)在甲醇(30ml)中的溶液中。5小时后，真空下将反应混合物减至一半体积并用稀盐酸酸化。经过滤收集白色固体沉淀，并在50℃下真空干燥，得到小标题化合物(1.2g)。MS(APCI+ve)376/378(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ11.18(1H，s)；8.28(1H，t)；7.37(1H，d)；7.28(1H，dd)；7.26(1H，d)；2.92(2H，d)；2.82(2H，t)；2.54(2H，t)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。d)2-氯-5-(3-羟基丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，将氯甲酸异丁基酯(0.575ml)和三乙胺(0.63ml)加到4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-苯丙酸(实施例6c，1.64g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中。1小时后，经过滤除去沉淀，并在0℃下把滤液分次加到硼氢化钠(0.18g)在水(10ml)中的溶液中。再过1小时后，把反应混合物倾入到稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸将有机相萃取两次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次并用盐水萃取一次，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残余物。经硅胶层析法(用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脱)纯化，得到为固体的小标题化合物(1.3g)。MS(APCI+ve)362/364(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.55(1H，d)；7.31(1H，d)；7.19(1H，dd)；6.28(1H，s，br)；3.66(2H，t)；3.17(2H，d)；2.72(2H，t)；1.92(3H，s)；1.88(2H，五重峰)；1.68(6H，q)；1.59(6H，s)；1.28(1H，t)。e)2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，将甲磺酰氯(1.1ml)和三乙胺(2ml)加到2-氯-5-(3-羟基丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例6d，2.65g)在二氯甲烷中的溶液中。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水萃取一次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次并用盐水萃取一次，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到为油的小标题化合物，它缓慢固化(3.2g)。MS(APCI+ve)440/442(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.55(1H，d)；7.34(1H，d)；7.20(1H，dd)；6.32(1H，t，br)；4.21(2H，t)；3.18(2H，d)；3.01(3H，s)；2.77(2H，t)；2.09(2H，五重峰)；2.01(3H，s)；1.69(6H，q)；1.59(6H，d)。f)2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐
将乙醇胺(0.07ml)加到2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例6e，0.170g)在正丁醇(5ml)中的悬浮液中，并在100℃下，于封闭试管中，加热12小时。冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释该溶液，并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次并用盐水萃取一次，经硫酸镁干燥，减压浓缩。经制备性反相HPLC(用在0.1％乙酸铵水溶液中的乙腈/25-95％的梯度洗脱)纯化，得到为乙酸盐的标题化合物(0.070g)。MS(APCI+ve)405/407(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(1H，t)；7.36(1H，d)；7.25(1H，dd)；7.20(1H，d)；3.44(2H，t)；2.92(2H，d)；2.50-2.65(6H，m)；1.94(3H，s)；1.87(3H，s)；1.74-1.61(8H，m)；1.52(6H，s)。实施例72-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
将3-氨基丙醇(1ml)加到2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.270g，实施例6e)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中，并在回流下，把溶液加热12小时。冷却至环境温度后，用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，减压浓缩。经制备性反相HPLC纯化，用乙腈/0.1％乙酸铵水溶液(25-95％)梯度洗脱，得到为乙酸盐的标题化合物。用在二噁烷中的4M盐酸处理，得到为盐酸盐的标题化合物(0.070g)。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，s)；8.31(1H，t)；7.41(1H，d)；7.30-7.25(2H，m)；4.74(1H，t)；3.47(2H，q)；2.95-2.85(6H，m)；2.67(2H，t)；2.00-1.84(5H，m)；1.76(2H，五重峰)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。实施例82-氯-5-[3-(甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐
Figure A0081892200381
将甲胺(2M四氢呋喃，8ml)加到2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.250g，实施例6e)中并在70℃下，于封闭试管中加热18小时。冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释该溶液，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次且用盐水萃取一次，经硫酸镁干燥，减压浓缩。经制备性反相HPLC(用在0.1％乙酸铵水溶液中的乙腈/25-95％的梯度洗脱)纯化，得到为乙酸盐的标题化合物(0.140g)。MS(APCI+ve)375/377(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，t)；7.37(1H，d)；7.24(1H，dd)；7.21(1H，d)；2.92(2H，d)；2.62(2H，t)；2.53(2H，t)；2.30(3H，s)；1.94 (3H，s)；1.86(3H，s)；1.57-1.77(8H，m)；1.52(6H，s)。实施例92-氯-5-[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
将异丙胺(0.5ml)加到2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.250g，实施例6e)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中，并在70℃下，于封闭试管中加热24小时。减压浓缩混合物，并在SCX树脂上经固相萃取纯化残余物。分离为盐酸盐的标题产物(0.10g)。MS(APCI+ve)403/405(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，s)；8.31(1H，t)；7.41(1H，d)；7.30(1H，dd)；7.26(1H，d)；3.33-3.22(1H，m)；2.93(2H，d)；2.87(2H，s)；2.69(2H，t)；1.86-1.95(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.22(6H，d)。实施例105-[3-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐
将2-甲基-1，2-丙二胺(0.12ml)加到2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.250g，实施例6e)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中，并在60℃下，于封闭试管中加热12小时。冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释该混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次且用盐水萃取一次，经硫酸镁干燥，减压浓缩。经制备性反相HPLC(用在0.1％乙酸铵水溶液中的乙腈/25-95％的梯度洗脱)纯化，得到为乙酸盐的标题化合物。用在二噁烷中的4M盐酸处理，得到为二盐酸盐的标题化合物(0.045g)。MS(APCI+ve)432/434(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(2H，m)；8.60(3H，m)；8.32(1H，t)；7.41(1H，d)；7.31(1H，d)；7.27(1H，s)；3.20(2H，s)；2.92(4H，d)；2.71(2H，t)；2.01(2H，五重峰)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.39(6H，s)。实施例112-氯-5-[3-[(4-羟基丁基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200411
将4-氨基-1-丁醇(0.11ml)加到2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.25g，实施例6e)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中，并在60℃下，于封闭试管中加热12小时。冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释该混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次且用盐水萃取一次，经硫酸镁干燥，减压浓缩。经制备性反相HPLC(用在0.1％乙酸铵水溶液中的乙腈/25-95％的梯度洗脱)纯化，得到为乙酸盐的标题化合物。用2M氢氧化钠水溶液处理，并萃取进入到乙酸乙酯中，得到标题化合物(0.065g)。MS(APCI+ve)433/435(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(1H，t)；7.35(1H，d)；7.24(1H，dd)；7.20(1H，d)；3.37(2H，t)；2.92(2H，d)；2.63(2H，t)；2.40-2.60(4H，m)；1.92(3H，s)；1.70-1.55(8H，m)；1.52(6H，s)；1.40-1.45(4H，m)。实施例122-氯-5-[3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐
将2-羟基-2-甲基-1-丙胺[按照Journal American Chemical Society(1941)， 63，第1034页制备](0.25ml)加到2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.250g，实施例6e)在丁-1-醇(8ml)中的溶液中，并在100℃下，于封闭试管中加热24小时。冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次且用盐水萃取一次，经硫酸镁干燥，减压浓缩。在SCX树脂上经固相萃取，并经制备性反相HPLC(用在0.1％乙酸铵水溶液中的乙腈/25-95％的梯度洗脱)纯化残余物，得到为乙酸盐的标题化合物(0.160g)。MS(APCI+ve)433/435(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(1H，t)；7.36(1H，d)；7.26(1H，d)；7.21(1H，s)；2.92(2H，d)；2.63(2H，t)；2.55(2H，t)；2.40(2H，s)；1.94(3H，s)；1.88(3H，s)；1.80-1.58(8H，m)；1.52(6H，s)；1.08(6H，s)。实施例132-氯-5-[3-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A0081892200431
a)2-氯-5-(3-氧代丙基)-苯甲酸
将2-氯-5-碘代苯甲酸(5.0g)、氯化四丁基铵(5.0g)、碳酸氢钠(5.3g)和烯丙醇(1.6ml)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中混合并在氮气氛下加入PdCl2(0.6g)。24小时后，向粗品反应混合物中加入乙酸乙酯和2M盐酸并滤出沉淀出的Pd。分离有机相并先后用2M盐酸洗涤三次和用盐水洗涤一次并经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。经硅胶层析法(用乙酸乙酯∶乙酸/19∶1洗脱)纯化，得到为油的小标题产物(2.77g)。MS m/z 212/2141H NMR(CDCl3)δ9.82(1H，s)；7.83(1H，d)；7.42(1H，d)；7.30(1H，dd)；2.98(2H，t)；2.83(2H，t)。b)2-氯-5-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基][2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]乙基]氨基]丙基]-苯甲酸，
将三乙酰氧基硼氢化钠(310mg)加到(2-氨基乙基)甲基-，1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯[按照J.Med.Chem(1990)， 33(1)，100制备](0.156g)和2-氯-5-(3-氧代丙基)-苯甲酸(0.21g，实施例13a)在甲醇(15ml)中的溶液中。24小时后，加入乙酸(0.2ml)并把混合物蒸发至干。将残余物再次溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(0.45ml)和(1，1-二甲基乙氧基)羰基1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(1g)。24小时后，用10％KHSO4把反应混合物洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。经硅胶层析法(用异己烷∶乙酸乙酯∶乙酸/80∶20∶1洗脱然后用乙酸乙酯∶乙酸/100∶1洗脱)纯化，得到为油的小标题产物(0.2g)。MS(APCI+ve)471/473(M+H)+c)2-氯-5-[3-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐
将PyBrOP(0.2g)加到2-氯-5-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基][2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]乙基]氨基]丙基]-苯甲酸(0.2g，实施例13b)、金刚烷甲基胺(0.1ml)和三乙胺(0.15ml)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤，然后用氯化铵溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次且用盐水洗涤一次。经硫酸镁干燥有机萃取液，过滤，蒸发，经硅胶层析法(用二氯甲烷∶甲醇/2-10％洗脱)纯化。将产物再次溶于二氯甲烷∶甲醇/1∶1(15ml)中并加入在二噁烷中的4M盐酸(2ml)。搅拌该混合物，直到完全脱除保护，然后经制备性RP-HPLC(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)纯化。通过用在1，4-二噁烷/甲醇中的4M盐酸处理，将它转化为盐酸盐，得到标题化合物(0.055g)。MS(APCI+ve)418/420(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.50-9.00(4H，m)；7.42(1H，d)；7.29(1H，d)；7.27(1H，s)；3.25(4H，s，br)；3.05-2.90(4H，m)；2.70(2H，t)；2.60(3H，s)；2.00-1.90(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。实施例14(S)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A0081892200451
a)2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
将2-氯-5-碘苯甲酸(10.0g)悬浮于二氯甲烷(160ml)中，然后加入草酰氯(4.0ml)，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(40μl)。24小时后，蒸发溶剂，得到白色固体，将其再次溶解于二氯甲烷(160ml)中。加入三乙胺(14.8ml)，随后加入金刚烷甲基胺(6.9ml)，伴随冷却以维持温度低于30℃。把生成的浑浊混合物搅拌1小时，然后蒸发，得到浅黄色固体。将其在乙酸乙酯(400ml)和2M盐酸(300ml)的混合物中搅拌，直到固体溶解，得到两个澄明相。分离(上部)有机相，并用2M氢氧化钠水溶液(300ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发，得到黄色固体。把该固体悬浮于异己烷(100ml)中，然后过滤，并用另外的异己烷(40ml)洗涤。在40℃下，于真空烘箱中干燥生成的灰白色固体(14.0g)。MS(APCI+ve)430/432(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d)；7.66(1H，dd)；7.14(1H，d)；6.17(1H，s，br)；3.17(2H，d)；2.01(3H，s)；1.69(6H，q)；1.58(6H，d)。b)2-氯-5-(3-氧代丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(5.00g，实施例14a)、氯化四丁基铵(3.40g)和碳酸氢钠(2.44g)加到烧瓶中。加入Pd(OAc)2(0.0533g)、甲苯(50ml)和烯丙醇(1.01ml)，得到浅棕色混合物，将其在80℃下加热5小时。把生成的深棕色混合物冷却至环境温度，然后过滤，以移出固体残余物。将其另外用甲苯(2×50ml)洗涤，然后用水(100ml)洗涤合并的甲苯萃取液，经MgSO4干燥，并浓缩为淡棕色固体(3.82g)。MS(APCI+ve)360/362(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，s)；7.56(1H，s)；7.32(1H，d)；7.19(1H，d)；6.28(1H，s，br)；3.18(2H，d)；2.96(2H，t)；2.81(2H，t)；2.01(3H，s)；1.70(6H，q)；1.58(6H，s)。c)(S)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g)加到2-氯-5-(3-氧代丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.5g，实施例14b)和(S)-2-羟基丙基胺(0.31g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。24小时后，经快速层析法(用在二氯甲烷+1％氨中的5-20％甲醇洗脱)纯化粗品反应混合物，并从乙醚/甲醇19∶1中沉淀盐酸盐，得到为白色固体的标题化合物(0.19g)。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.70-8.40(2H，d，br)；8.30(1H，t)；7.41(1H，d)；7.28(1H，dd)；7.24(1H，d)；5.32(1H，d)；3.97-3.90(1H，m)；3.00-2.85(5H，m)；2.75(1H，t)；2.65(2H，t)；2.00-1.90(5H，m)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)；1.09(3H，d)。实施例15(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
按照对实施例14描述的方法制备。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.70-8.40(2H，d，br)；8.30(1H，t)；7.41(1H，d)；7.28(1H，dd)；7.24(1H，d)；5.32(1H，d)；3.97-3.90(1H，m)；3.00-2.85(5H，m)；2.75(1H，t)；2.65(2H，t)；2.00-1.90(5H，m)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)；1.09(3H，d)。实施例16(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
按照对实施例14描述的方法制备。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.80-8.40(2H，d，br)；8.31(1H，t)；7.42(1H，d)；7.28(1H，dd)；7.25(1H，d)；5.36(1H，s)；3.65-3.60(1H，d，br)；3.55-3.45(1H，m)；3.25-3.15(1H，m)；2.95-2.85(4H，m)；2.65(2H，t)；2.00-1.90(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.20(3H，d)。实施例172-氯-5-[3-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照对实施例14描述的方法制备。MS(APCI+ve)449/451(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(1H，t)；7.36(1H，d)；7.24(1H，dd)；7.21(1H，d)；4.32(2H，s)；3.22(4H，s)；2.92(2H，d)；2.65(2H，t)；2.45(2H，q(在DMSO的边缘))；1.92(3H，s)；1.70-1.57(8H，m)；1.52(6H，s)；0.85(3H，s)。实施例185-[3-[[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
按照对实施例14描述的方法制备。MS(APCI+ve)446/448(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(2H，s，br)；8.32(1H，t)；8.22(1H，t)；7.41(1H，d)；7.28(1H，dd)；7.24(1H，d)；3.33(2H，q)；2.95-2.85(6H，m)；2.63(2H，t)；2.00-1.86(5H，m)；1.84(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。
实施例192-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A0081892200502
按照对实施例14描述的方法制备。MS(APCI+ve)460/462(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(1H，s)；9.48(2H，s)；8.31(1H，t)；7.42(1H，d)；7.30(1H，dd)；7.27(1H，d)；3.50-3.30(2H，m)；3.25-3.10(4H，m)；3.00-2.90(4H，d，br)；2.71(2H，t)；2.00-1.90(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.24(6H，t)。
实施例202-氯-5-[3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A0081892200511
按照对实施例14描述的方法制备。MS(APCI+ve)433/435(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(2H，s，br)；8.31(1H，t)；7.41(1H，d)；7.28(1H，dd)；7.25(1H，d)；3.40(2H，t)；3.23(3H，s)；3.00-2.75(6H，m)；2.67(2H，t)；2.00-1.80(7H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。实施例212-氯-5-[3-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
按照对实施例14描述的方法制备。MS(APCI+ve)(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(2H，s，br)；8.30(1H，t)；7.42(1H，d)；7.29(1H，dd)；7.25(1H，d)；4.61(1H，s)；3.05-2.85(6H，m)；2.64(2H，t)；2.00-1.82(5H，m)；1.73-1.53(8H，m)；1.52(6H，s)；1.12(6H，s)。
实施例222-氯-5-[3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
按照对实施例14描述的方法制备。
mp 245-248℃。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(2H，s)；8.30(1H，t)；7.41(1H，d)；7.27(1H，dd)；7.25(1H，d)；3.58(2H，t)；3.30(3H，s)；3.09(2H，s，br)；2.95-2.85(4H，m)；2.67(2H，t)；1.95-1.86(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。
实施例232-氯-5-[[3-(甲基氨基)丙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺a)2-氯-5-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]丙氧基]甲基]-苯甲酸
在氮气氛下，将在四氢呋喃(5ml)中的(3-羟基丙基)甲基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.272g)冷却至0℃。加入氢化钠(60％悬浮在油中，0.110g)。将该混合物温热至室温并搅拌30分钟。加入在四氢呋喃(3ml)中的5-(溴甲基)-2-氯-苯甲酸(0.300g)，并在55℃下加热混合物6小时。把该溶液冷却，倾入到饱和硫酸氢钾水溶液中，萃取进入乙酸乙酯(x3)，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到小标题化合物(0.431g)。MS(ESI+ve)358(M+H)+(ESI-ve)356(M-H)+b)[3-[[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲氧基]丙基]甲基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在氮气氛下，于50℃下将2-氯-5-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]丙氧基]甲基]-苯甲酸(0.318g，实施例23a)、羰基二咪唑(0.165g)和二甲基甲酰胺(10ml)加热30分钟。使混合物冷却至室温并加入1-金刚烷甲基胺(0.18ml)。在室温下，把混合物搅拌20小时，然后，倾入到乙酸乙酯中，并先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥该溶液，过滤，减压浓缩。将残余物经硅胶柱层析法纯化(用2∶1异己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(0.236g)。MS(ESI+ve)505(M+H)+c)2-氯-5-[[3-(甲基氨基)丙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在氮气氛下，将[3-[[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲氧基]丙基]甲基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.236g，实施例23b)、在1，4-二噁烷(5ml)中的4M氯化氢和甲醇(5ml)一起搅拌3小时，然后倾入到25％氨水溶液中，减压浓缩，得到游离碱。将其经硅胶柱层析法纯化，用19∶1∶0.1/二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脱，得到为油的标题化合物(0.106g)。MS(APCI+ve)405/407(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.64(1H，s)；7.39-7.33(2H，m)；6.29(1H，t，br)；4.49(2H，s)；3.55(2H，t)；3.18-3.17(2H，d)；2.72-2.68(2H，t)；2.44(3H，s)；2.01(3H，s，br)；1.86-1.79(2H，m)；1.75-1.63(6H，m)；1.59(6H，s)。实施例242-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐a)5-(溴代甲基)-2-氯-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向2-氯-5-(溴代甲基)-苯甲酸(1.0g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中先后加入二甲基甲酰胺(0.05ml)和草酰氯(0.52ml)。使反应物温热至室温并搅拌30分钟。真空除去挥发物并在高真空下干燥残余物。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中，并在0℃下加到2-金刚烷甲基胺盐酸盐(0.95g)在二氯甲烷(20ml)和二异丙基乙基胺(2ml)中的溶液中。使反应物温热至室温并搅拌2小时。先后用水(20ml)和饱和氯化铵水溶液洗涤有机物，经硫酸镁干燥有机层，然后过滤。把滤液减压浓缩为固体。把粗品物质从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到为白色固体的小标题化合物(1.3g)。b)[2-[[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲氧基]乙基](2-羟基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在室温下，于氮气氛下，将5-(溴代甲基)-2-氯-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例24a，0.300g)、双(2-羟基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.312g)和三氟乙酸银(0.336g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物搅拌20小时。然后，从银盐中倾析溶液并真空除去二氯甲烷。在硅胶上纯化粗品物质(用乙酸乙酯洗脱)，得到为油的小标题化合物(0.249g)。MS(ESI+ve)MW 521/523(M+H)+c)2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐
在氮气氛下，将[2-[[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲氧基]乙基](2-羟基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.286g，实施例23b)、在1，4-二噁烷(10ml)中的4 M氯化氢和甲醇(10ml)一起搅拌20小时，倾入到25％氨水溶液中并减压浓缩，得到游离碱。将其经硅胶柱层析法纯化，用19∶1∶0.1/二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脱，并进一步经反相hplc(75∶25-5∶95/0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈)纯化，得到为油的标题化合物(0.051g)。MS(APCI+ve)421/423(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d)；7.38(1H，d)；7.31(1H，dd)；6.68(1H，t，br)；4.52(2H，s)；3.72(2H，t)；3.63(2H，t)；3.17(2H，d)；2.95(2H，t)；2.85(2H，t)；2.01(3H，s，br)；1.91(2H，s)；1.75-1.63(6H，m)；1.59(6H，s)。
实施例252-氯-5-[[2-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐a)2-氯-5-[(2-羟基乙氧基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在室温下，于氮气氛下，将5-(溴代甲基)-2-氯-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例24a，0.300g)、1，2-亚乙基二醇(0.094g)和三氟乙酸银(0.336g)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌20小时。然后，从银盐中倾析溶液，并真空除去二氯甲烷。在硅胶上纯化粗品物质(用乙酸乙酯洗脱)，得到为油的小标题化合物(0.228g)。MS(ESI+ve)MW 378/380(M+H)+b)2-氯-5-[[2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在氮气氛下，将在二氯甲烷(10ml)中的2-氯-5-[(2-羟基乙氧基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.228g，实施例25a)和三乙胺(0.21ml)冷却至5℃并加入甲磺酰氯(0.1ml)。在室温下，把混合物搅拌20小时，然后倾入到2N盐酸中，并萃取进入乙酸乙酯中。先后用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的萃取液，经硫酸镁干燥。过滤有机物，减压浓缩，得到为白色固体的小标题化合物(0.160g)。1H NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)；7.41-7.33(2H，m)；6.32(1H，t，br)；4.57(2H，s)；4.40-4.38(2H，m)；3.77-3.75(2H，m)；3.17-3.15(2H，d)；3.04(3H，s)；2.01(3H，s，br)；1.75-1.64(6H，m)；1.59(6H，s，br)。c)2-氯-5-[[2-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐
在110℃下，于封闭试管中，将2-氯-5-[[2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.160g，实施例25b)、3-氨基-1-丙醇(0.27ml)和正丁醇(4ml)一起加热24小时。冷却该混合物，倾入到2N氢氧化钠溶液中，萃取进入乙酸乙酯中。经硫酸钠干燥萃取液，过滤，减压浓缩。经硅胶层析(用19∶1∶0.1/二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脱)，并经反相HPLC(75∶25-5∶95/0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈)进一步纯化，得到为白色固体的标题化合物(0.081g)。MS(APCI+ve)435/437(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)；7.37(1H，d)；7.27(1H，d)；6.83(1H，t，br)；4.56(2H，s)；3.90(4H，s，br)；3.21(4H，s，br)；3.17(2H，d)；2.01(5H，s，br)；1.75-1.63(6H，m)；1.59(6H，s)。
实施例262-氯-5-[[[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200581
a)5-溴-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向5-溴-2-氯苯甲酸(5.00g)在二氯甲烷(25ml)中的悬浮液中加入草酰氯(3.7ml)和DMF(5滴)。在氮气氛下，于室温下把生成的混合物搅拌1小时，然后，减压浓缩，得到固体。把该固体溶于二氯甲烷(20ml)中，并滴加到1-金刚烷甲基胺(3.36 g)和N，N-二异丙基乙基胺(5.55ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在氮气氛下，于室温下使生成的溶液搅拌20小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并顺序用水、10％碳酸钾水溶液、10％硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤。然后，经硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到为固体的小标题化合物(7.84g)。MS(APCI+ve)383/385(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(1H，t)；7.63(1H，dd)；7.57(1H，m)；7.45(1H，d)；2.93(2H，d)；1.94(3H，s，br)；1.69-1.58(6H，m)；1.51(6H，s)。b)2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在氮气氛下，将5-溴-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(3.25g，实施例25a)在四氢呋喃(150ml)中的溶液冷却至-78℃。在2分钟内，向该溶液中加入甲基锂在乙醚中的1.4M溶液(6.1ml)。在-78℃下，把混合物搅拌10分钟，然后滴加叔丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(10.0ml)。在-78℃下，把混合物搅拌另外10分钟，然后加入二甲基甲酰胺(1.0ml)。在-78℃下，把生成的溶液搅拌30分钟，用饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的萃取液，过滤，减压浓缩滤液，得到为固体的小标题化合物(2.76g)。MS(APCI+ve)332/334(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ10.04(1H，s)；8.49(1H，t)；7.96-7.91(2H，m)；7.74(1H，d)；2.96(2H，d)；1.95(3H，s)；1.64(6H，m)；1.53(6H，d)。c)2-氯-5-[[[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在迪安-斯达克条件下，将2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.244g，实施例25b)、N-异丙基-1，3-丙烷二胺(0.211g)、对甲苯磺酸(0.005g)和甲苯(30ml)的混合物一起回流3小时。冷却该混合物并减压浓缩为油。在氮气氛下，将其溶于乙醇(30ml)中并冷却至0℃。分次加入固体硼氢化钠(0.040g)，并在室温下搅拌该混合物30分钟，然后减压浓缩，经硅胶柱层析法(用9∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/35％氨水溶液洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(0.015g)和副产物(参见实施例27)。MS(APCI+ve)432/434(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.64(1H，s)；7.37-7.32(2H，m)；6.28(1H s，br)；3.78(2H，s)；3.18(2H，d)；2.84-2.74(1H，m)；2.70-2.64(4H，m)；2.01(3H，s，br)；1.76-1.63(8H，m)；1.59(6H，s，br)；1.05(6H，d)。
实施例275-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200601
作为在以上实施例26c中的副产物形成(0.125g)。MS(APCI+ve)390/392(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)；7.37-7.32(2H，m)；6.31(1H t，br)；3.79(2H，s)；3.18(2H，d)；2.77(2H，t)；2.68(2H，t)；2.01(3H，s，br)；1.75-1.61(8H，m)；1.59(6H，s，br)。实施例282-氯-5-[[[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
使用2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.500g，实施例25b)和N-异丙基乙二胺(0.186g)，如在实施例26中那样合成，得到为固体的标题化合物(0.105g)。MS(APCI+ve)418/420(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)；7.34(2H，s)；6.26(1H，t，br)；3.79(2H，s)；3.18(2H，d)；2.79-2.69(5H，m)；2.01(3H，s，br)；1.75-1.64(6H，m)；1.59(6H，s，br)；1.50(2H，s，br)；1.05(6H，d)。
实施例293-[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]丙基]氨基]丙酸2，2-二甲基丙基酯三氟乙酸盐a)2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将2-氯-5-碘苯甲酸(10.0g)悬浮于二氯甲烷(160ml)中，然后加入草酰氯(4.0ml)，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(40μl)。24小时后，蒸发溶剂，得到白色固体，将其再次溶解于二氯甲烷(160ml)中。加入三乙胺(14.8ml)，随后加入金刚烷甲基胺(6.9ml)，伴随冷却以维持温度低于30℃。把生成的稍微浑浊的混合物搅拌1小时，然后蒸发溶剂，得到浅黄色固体。将该固体在乙酸乙酯(400ml)和2M盐酸(300ml)的混合物中搅拌，直到固体溶解，得到两个澄明相。分离(上部)有机相，并用2M氢氧化钠溶液(300ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，蒸发，得到黄色固体。把该固体悬浮于异己烷(100ml)中，然后过滤，并用另外的异己烷(40ml)洗涤，在40℃下，真空干燥生成的灰白色固体，得到小标题化合物(14.0g)。MS(APCI+ve)430/432(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d)；7.66(1H，dd)；7.14(1H，d)；6.17(1H，s，br)；3.17(2H，d)；2.01(3H，s)；1.69(6H，q)；1.58(6H，d)。b)2-氯-5-(3-氧代丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
将2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(5.00g，实施例29a)、氯化四丁基铵(3.40g)和碳酸氢钠(2.44g)加到烧瓶中，随后加入Pd(OAc)2(53.3mg)、甲苯(50ml)和烯丙醇(1.01ml)。在80℃下，将浅棕色混合物加热5小时，然后冷却至环境温度。过滤混合物并用另外的甲苯(50ml+50ml)洗涤残余物。用水(100ml)洗涤合并的甲苯溶液，然后经MgSO4干燥并蒸发为淡棕色固体(3.82g)。MS(APCI+ve)360/362(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，s)；7.56(1H，s)；7.32(1H，d)；7.19(1H，d)；6.28(1H，s，br)；3.18(2H，d)；2.96(2H，t)；2.81(2H，t)；2.01(3H，s)；1.70(6H，q)；1.58(6H，s)。c)2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.86g)加到2-氯-5-(3-氧代丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(1.57g，实施例29b)和3-氨基-1-丙醇(0.8ml)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中。24小时后，经层析法(用在二氯甲烷+1％氨中的5-20％甲醇洗脱)纯化粗品反应混合物，得到为白色固体的小标题化合物(1.05g)。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+d)3-[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]丙基][(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酸2，2-二甲基丙基酯
在氮气氛下，将2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.271g，实施例29c)、N，N-二异丙基乙基胺(0.50ml)和四氢呋喃(10ml)一起搅拌。滴加三甲基乙酰氯(0.26ml)并在室温下搅拌混合物48小时，然后倾入到水中，并萃取进入乙酸乙酯中。经硫酸钠干燥合并的萃取液，过滤，减压浓缩，并在硅胶上层析(用4∶1异己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到为油的小标题化合物(0.158g)。MS(ESI+ve)603/605(M+H)+e)3-[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]丙基]氨基]丙酸2，2-二甲基丙基酯三氟乙酸盐
在氮气氛下，将3-[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]丙基][(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酸2，2-甲基丙基酯(0.158g，实施例29d)、三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)一起搅拌15分钟，然后减压浓缩，得到标题化合物(0.170g)。MS(APCI+ve)503/505(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.40(1H，d)；7.32(1H，d)；7.14(1H，dd)；4.12(2H，t)；3.16(2H，d)；3.09-2.89(4H，m)；2.64(2H，t)；2.06-1.92(7H，m)；1.75-1.63(6H，m)；1.58(6H，s)；1.18(9H，s)。
实施例305-(2-氨基乙基)-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
Figure A0081892200641
a)2-氯-5-(氰基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
将氰化钾(525mg)和18-冠-6(150mg)加到5-(溴代甲基)-2-氯-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例24a，1.8g)在乙醇(50ml)中的溶液中，并在回流下把混合物加热24小时。冷却后，将反应混合物蒸发至干，并把残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。经硅胶层析法(用异己烷/乙酸乙酯/4∶1-6∶4的梯度洗脱)纯化，得到为桃红色固体的小标题产物(1.0g)。MS(APCI+ve)343/345(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，t)；7.52(1H，d)；7.43-7.38(2H，m)；4.08(2H，s)；2.94(2H，d)；1.92(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。b)[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]乙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯
将硼氢化钠(1.6g)分次加到2-氯-5-(氰基甲基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(实施例30a，2.1g)、(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.67g)和氯化钴(II)(1.6g)在甲醇(100ml)中的冷却的溶液中。1.5小时后，蒸发溶剂，并把残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间浆化，过滤不溶性的钴盐。分离有机相并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到为泡沫的小标题产物(2.2g)。MS(APCI+ve)447/449(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.54(1H，d)；7.34(1H，d)；7.19(1H，dd)；6.28(1H，s，br)；4.54(1H，s，br)；3.39(2H，q)；3.18(2H，d)；2.80(2H，t)；2.04(3H，s)；1.70(6H，q)；1.64(6H，s)；1.42(9H，s)。c)5-(2-氨基乙基)-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐
将盐酸(4M在1，4-二噁烷中，3.0ml)加到[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.2g，实施例30b)在甲醇/二氯甲烷(1∶1)(50ml)中的溶液中。24小时后，蒸发溶剂，留下为泡沫的标题化合物(1.85g)。MS(APCI+ve)347/349(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.31(1H，t)；8.15(3H，s，br)；7.43(1H，d)；7.31(2H，m)；3.05-2.98(2H，m)；2.95-2.85(4H，m)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。实施例312-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)戊基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)475/477(M+H)+
实施例322-氯-5-[3-(甲基-2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
Figure A0081892200662
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)415/417(M+H)+
实施例332-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200671
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)446/448(M+H)+实施例345-[3-(丁基乙基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)445/447(M+H)+
实施例352-氯-5-[3-(甲基戊基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)445/447(M+H)+
实施例362-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)488/490(M+H)+实施例372-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+
实施例382-氯-5-[3-(二丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200702
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)445/447(M+H)+实施例392-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)447/449(M+H)+
实施例405-[3-[丁基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)461/463(M+H)+实施例412-氯-5-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)417/419(M+H)+
实施例422-氯-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)389/391(M+H)+实施例435-[3-(丁基甲基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200731
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)431/433(M+H)+
实施例442-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)丙基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200732
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)447/449(M+H)+实施例452-氯-5-[3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200741
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)433/435(M+H)+
实施例462-氯-5-[3-(二丁基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200742
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)473/475(M+H)+实施例472-氯-5-[3-(乙基丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200751
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)431/433(M+H)+
实施例482-氯-5-[3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200752
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)417/419(M+H)+实施例492-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)460/462(M+H)+
实施例502-氯-5-[3-[环己基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200762
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)487/489(M+H)+
实施例512-氯-5-[3-(环己基甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)457/459(M+H)+
实施例522-氯-5-[3-(环己基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200772
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)443/445(M+H)+
实施例532-氯-5-[3-[[1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)461/463(M+H)+
实施例542-氯-5-[3-(环丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)401/403(M+H)+
实施例552-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)432/434(M+H)+实施例562-氯-5-[3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)447/449(M+H)+
实施例572-氯-5-[3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)417/419(M+H)+
实施例582-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)446/448(M+H)+
实施例592-氯-5-[3-(环戊基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)429/431(M+H)+
实施例602-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-[3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基]-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)445/447(M+H)+实施例615-[3-(丁基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)417/419(M+H)+
实施例622-氯-5-[3-[[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200832
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)447/449(M+H)+
实施例632-氯-5-[3-[(1-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200841
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)417/419(M+H)+实施例642-氯-5-[3-[[2-(甲硫基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)435/437(M+H)+
实施例652-氯-5-[3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)433/435(M+H)+
实施例662-氯-5-[3-[(环己基甲基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200861
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)457/459(M+H)+
实施例672-氯-5-[3-(2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200862
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)401/403(M+H)+
实施例682-氯-5-[3-[(2-氟乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200871
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)407/409(M+H)+实施例692-氯-5-[3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200881
按照在实施例6f中描述的方法制备。MS(APCI+ve)433/435(M+H)+
实施例702-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐a)2-氯-5-(3-碘丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
在室温下，将2-氯-5-(3-羟基丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(5.9g，实施例6d)、碘(6.2g，24.4mmol)、三苯基膦(6.4g，24.4mmol)和咪唑(1.66g，24.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中搅拌1小时。用饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应物，并分离各层。用乙酸乙酯萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，浓缩，经硅胶柱层析法(用EtOAc∶异己烷/1∶3洗脱)纯化，得到为浅黄色固体的小标题化合物(6.8g)。MS(APCI+ve)472/474(M+H)+b)2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺二盐酸盐
将三氟乙酸银(0.7g，3.2mmol)加到在二氯甲烷(20ml)中的1，1-二甲基乙基(3-羟基丙基)甲基氨基甲酸(1.8g，9.5mmol)[Synth.Commun.(1995)，25(14)，2135-43]中。10分钟后，加入2-氯-5-(3-碘丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(1.0g，实施例70a)并把混合物搅拌24小时。用水洗涤生成的混合物并浓缩。用在1，4-二噁烷/甲醇中的4M盐酸处理，浓缩，经RPHPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(26mg)。MS(APCI+ve)433/435(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.79-8.35(1H，m)；8.29(1H，t，J＝6.2Hz)；7.38(1H，d，J＝8.1Hz)；7.31-7.14(m，2H)；3.48-3.31(4H，m)；2.98-2.81(4H，m)；2.63(2H，t，J＝7.6Hz)；2.50(3H，s)；1.94(3H，s)；1.87-1.73(4H，m)；1.64(6H，m)；1.52(6H，m)。实施例715-[[[(1-氨基环丙基)甲基](2-羟基乙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺a)5-溴代甲基-2-氯-苯甲酸
在50℃下，向2-氯-5-甲基-苯甲酸(25g)在氯仿(500ml)中的搅拌的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(27.40g)。用氮气清洗烧瓶并以一份加入偶氮二异丁腈(0.10g)。在回流下，把溶液加热1小时。加入另外的偶氮二异丁腈(0.10g)并把混合物加热另外3小时。将溶液真空浓缩，再次溶于乙醚中并过滤，以除去不溶性的琥珀酰亚胺。先后用2N盐酸水溶液和盐水洗涤醚溶液，然后经硫酸镁干燥。把溶液浓缩至150ml的体积，然后用异己烷稀释。进一步部分浓缩后，开始结晶。使混合物在冰浴中放置1小时。过滤生成的结晶，用异己烷洗涤，真空干燥，得到小标题化合物(17g)。b)5-溴代甲基-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向5-溴代甲基-2-氯-苯甲酸(实施例71a，12.4g)在二氯甲烷(250ml)和二甲基甲酰胺(0.12ml)中的搅拌的溶液中加入草酰氯(8.7ml)。撤除冷却浴，并使溶液温热至室温。一旦气体停止放出，真空浓缩该溶液。将残余物再次溶于二氯甲烷(300ml)中，冷却至0℃，并用二异丙基乙基胺(12.4ml)和金刚烷甲基胺(7.54ml)处理。于0℃下15分钟后，把溶液倾入到乙醚(1L)中，先后用1N盐酸水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机物，真空浓缩，得到为白色粉末的标题化合物(19g)。MS(APCI+ve)396/398(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(1H，t)；7.50-7.40(2H，m)；4.74(2H，s)；2.92(2H，d)；2.50(3H，s)；1.94(3H，s，br)；1.67(3H，d)；1.59(3H，d)；1.52(6H，s)。c)2-氯-5-[[(2-羟基乙基)氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
在100℃下，将5-(溴代甲基)-2-氯-N-(2-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例71b，0.300g)和乙醇胺(0.5ml)在甲苯(40ml)中的混合物加热24小时。将该混合物冷却，倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取进入到乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到为胶状物的小标题化合物(0.280g)。MS(APCI+ve)MW 377/379(M+H)+d)[1-[[[[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基](2-羟基乙基)氨基]甲基]环丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在氮气氛下，将2-氯-5-[[(2-羟基乙基)氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.250g，实施例71c)、(1-甲酰基环丙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.260g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.600g)和二氯甲烷(50ml)一起搅拌24小时。把混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取进入二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。在硅胶(乙酸乙酯)上纯化粗品物质，得到小标题化合物(0.302g)。MS(APCI+ve)MW 546/548(M+H)+e)5-[[[(1-氨基环丙基)甲基](2-羟基乙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将[1-[[[[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基](2-羟基乙基)氨基]甲基]环丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例71d，0.302g)溶于甲醇(10ml)中并加入在二噁烷中的4N HCl(10ml)。在室温下，搅拌该混合物14小时，然后倾入到25％氨水溶液中，减压浓缩，得到游离碱。将其经硅胶柱层析法(用19∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氨洗脱)纯化，得到为油的标题化合物(0.230g)。MS(APCI+ve)MW 446/448(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.69(1H，s)；7.37(2H，m)；6.38(1H，t，br)；3.73(2H，s)；3.64(2H，t)；3.18(2H，d)；2.74(2H，t)；2.49(2H，s)；2.21(3H，s，br)；2.01(3H，s，br)；1.75-1.64(6H，m)；1.59(6H，s，br)；0.59(2H，t)；0.40(2H，t)。
实施例725-[[(2-羟基乙基)[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-2-甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200921
a)[2-[(2-羟基乙基)[[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]乙基]甲基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
在氮气氛下，将2-氯-5-[[(2-羟基乙基)氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.30g，实施例71c)、甲基(2-氧代乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.276g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.720g)和二氯甲烷(50ml)一起搅拌24小时。把混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取进入到二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。在硅胶上(用19∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化粗品物质，得到小标题化合物(0.285g)。MS(APCI+ve)MW 534/536(M+H)+b)5-[[(2-羟基乙基)[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-2-甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
将[2-[(2-羟基乙基)[[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]乙基]甲基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例72a，0.285g)溶于甲醇(10ml)中，加入在二噁烷中的4N HCl(10ml)且在室温下搅拌该混合物14小时。把溶液倾入到25％氨水溶液中，减压浓缩，得到游离碱。将其经硅胶层析法(用8∶2∶0.2/二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脱)纯化，得到为油的标题化合物(0.167g)。MS(APCI+ve)MW 434/436(M+H)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)；7.35(2H，s)；6.41(1H，t，br)；3.67(2H，s)；3.57(2H，t)；3.17(2H，d)；2.68-2.61(6H，m)；2.38(3H，s)；2.01(3H，s，br)；1.76-1.63(6H，m)；1.60(6H，s，br)。实施例732-氯-5-[3-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A0081892200941
按照在实施例6f中描述的方法，从2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例6e，0.5g)和3-甲基组胺(0.22g)合成，得到标题化合物(0.060g)。MS(APCI+ve)469/471(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.45-9.30(2H，m)；9.02(1H，s)；8.32(1H，t)；7.55(1H，s)；7.41(1H，d)；7.28(1H，d)；7.26(1H，d)；3.82(3H，s)；3.30-3.20(2H，m)；3.15(2H，t)；2.95-2.85(4H，m)；2.70(2H，t)；2.02-1.93(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。实施例742-氯-5-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
按照在实施例6f中描述的方法，从2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例6e，1mg)和组胺合成，得到标题化合物。
MS(APCI+ve)455/457(M+H)+
实施例752-氯-5-[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
Figure A0081892200952
按照在实施例6f中描述的方法，从2-氯-5-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例6e，1mg)和1-(3-氨基丙基)咪唑合成，得到标题化合物。MS(APCI+ve)469/471(M+H)+
实施例762-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(4.10g)加到2-氯-5-(3-氧代丙基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(3.46g，实施例14b)和3-氨基丙醇(1.73ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中。24小时后，经快速层析法(用5-20％甲醇/二氯甲烷+1％氨洗脱)纯化粗品反应混合物，并从乙醚/甲醇19∶1中沉淀盐酸盐，得到为白色固体的标题化合物(1.60g)。MS(APCI+ve)419/421(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，s)；8.31(1H，t)；7.41(1H，d)；7.30-7.25(2H，m)；4.74(1H，t)；3.47(2H，q)；2.95-2.85(6H，m)；2.67(2H，t)；2.00-1.84(5H，m)；1.76(2H，五重峰)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)。药理分析
已知一些化合物例如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)为P2X7受体的激动剂，引起在血浆膜中形成孔(Drug DevelopmentResearch(1996)， 37(3)，第126页)。结果，当在溴化乙锭(荧光DNA探针)存在下使用bbATP激活所述受体时，观察到细胞内DNA结合的溴化乙锭的荧光增加。荧光增加能够用作P2X7受体激活的测量，因此对化合物对于P2X7受体的影响定量。
以这种方式，测试实施例的标题化合物中的每一个对P2X7受体的拮抗活性。因此，试验在96孔平底微量滴定板上进行，用250μl包含以下物质的受试溶液填充这些孔，包括：200μl包含104M溴化乙锭的THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/ml)、25μl包含10-5MbbATP的高钾缓冲溶液和25μl包含3×10-5M受试化合物的高钾缓冲溶液。用塑料片覆盖平板且在37℃下孵育1小时。然后在Perkin-Elmer荧光平板读数器将板读数，激发520nm，发射595nm，狭缝宽度：Ex15nm，Em20nm。为了比较，bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)在试验中分别用作对照组。从得到的读数值，对每一个受试化合物计算pIC50值，该值为将bbATP激动活性降低50％所需受试化合物浓度的负对数。实施例化合物中的每一个显示的拮抗活性具有pIC50值＞5.0。

Claims (22)

1.一种以下通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
Figure A0081892200021
其中D表示CH2或CH2CH2；E表示C(O)NH或NHC(O)；R1和R2每一个独立表示氢、卤素、氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基，但R1和R2两者不可以同时表示氢；R3表示下式基团R4表示C1-C6烷基；X表示氧或硫原子或基团NR13、SO或SO2；R5表示氢，或R5表示C1-C6烷基或C2-C6链烯基，它们中的每一个可由至少一个选自以下的取代基任选取代，包括：卤素、羟基、(二)-C1-C6烷基氨基、-Y-R6、
Figure A0081892200023
和包含1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，该杂芳族环本身可由至少一个选自以下的取代基任选取代，包括：卤素、羟基和C1-C6烷基；Y表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO2；R6表示基团-R7Z，其中R7表示C2-C6烷基且Z表示-OH、-CO2H、-NR8R9、-C(O)NR10R11或-N(R12)C(O)-C1-C6烷基，和在Y表示氧或硫原子或基团NH的情况下，R6另外表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14R15、-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)OR17或-C(O)OCH2OR18；R8、R9、R10、R11和R12每一个独立表示氢原子或C1-C6烷基；R13表示氢、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基甲基，或R13表示由至少一个选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基任选取代的C1-C6烷基；和R14、R15、R16、R17和R18每一个独立表示C1-C6烷基；条件是当E为C(O)NH，X为O、NH或N(C1-C6烷基)时，那么R5不为氢原子或未取代的C1-C6烷基。
2.一种权利要求1的化合物，其中D表示CH2。
3.一种权利要求1或权利要求2的化合物，其中E表示NHC(O)。
4.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1和R2每一个独立表示氢、氯或溴原子、或氨基、硝基、C1-C3烷基或三氟甲基。
5.一种在先权利要求中任一项的化合物，其中X表示氧原子或基团NR13。
6.一种权利要求5的化合物，其中R13表示氢、-(CH2)2OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、环丙基、环戊基、环己基或环己基甲基。
7.一种在先权利要求中任一项的化合物，其中R5表示由单一取代基-Y-R6取代的C1-C6烷基。
8.一种在先权利要求中任一项的化合物，其中Y表示氧或硫原子或基团NH。
9.一种权利要求8的化合物，其中R6表示-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、氢、甲基、异丙基、甲基羰基或叔丁基羰基。
10.一种权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，它选自：2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐，2-氯-5-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[(5-羟基戊基氨基)甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙硫基)乙基氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐，2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[3-(甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐，2-氯-5-[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，5-[3-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐，2-氯-5-[3-[(4-羟基丁基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐，2-氯-5-[3-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐，(S)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[3-[[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[[2-(乙酰氨基)乙基]氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐，2-氯-5-[3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[3-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐，2-氯-5-[[3-(甲基氨基)丙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐，2-氯-5-[[2-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺乙酸盐，2-氯-5-[[[3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基]氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[[[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]氨基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，3-[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]-羰基]苯基]丙基]氨基]丙酸2，2-二甲基丙基酯三氟乙酸盐，5-(2-氨基乙基)-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)戊基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基-2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-(丁基乙基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(甲基戊基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-[丁基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[3-(丁基甲基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基乙基)丙基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(二丁基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(乙基丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[甲基(1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[环己基(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(环己基甲基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(环己基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(环丙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(环戊基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-5-[3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基]-苯甲酰胺，5-[3-(丁基氨基)丙基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(1-甲基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(甲硫基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(环己基甲基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-(2-丙烯基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-氟乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐，5-[[[(1-氨基环丙基)甲基](2-羟基乙基)氨基]甲基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，5-[[(2-羟基乙基)[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-2-甲基-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-[3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，和2-氯-5-[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。
11.一种用于制备如在权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)当X表示氧或硫原子或基团NR13时，任选在适宜的银盐存在下，使以下通式化合物
Figure A0081892200091
其中L1表示离去基团且D、E、R1、R2和R4如在式(I)中定义，与以下通式化合物反应其中X’表示氧或硫原子或基团NR13，且R5如在式(I)中定义；或
(b)当X表示SO或SO2时，使其中X表示硫原子的相应的式(I)化合物与适宜的氧化剂反应；或
(c)当X表示基团NR13时，在还原剂的存在下，使以下通式化合物
Figure A0081892200101
其中R20表示一个键或C1-C5烷基且D、E、R1和R2如在式(I)中定义，与以下通式化合物反应其中R5和R13如在式(I)中定义；并在(a)、(b)或(c)后任选将所得到的式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物。
12.一种药用组合物，它包含权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
13.一种用于制备权利要求12的药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
14.一种用于治疗的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
15.一种用于治疗类风湿性关节炎的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.一种用于治疗慢性阻塞性肺病的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
18.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
19.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
20.一种影响免疫抑制的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
22.一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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