MXPA02005789A - Derivados de adamantano. - Google Patents

Derivados de adamantano.

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ylmethyl
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tricyclo
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Abstract

La invencion proporciona derivados de adamantano de la formula (I), un procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, un procedimiento para preparar las composiciones farmaceuticas, y su uso en la terapia. La formula (I), D representa CH2 o CH2CH2, E representa C (O) NH o NHC (O) y R3 representa un grupo en la formula (I).

Description

DERIVADOS DE ADAMANTANO Descripción de la invención La presente invención se refiere a derivados de adamantano, un procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas y su uso en la terapia. El receptor de P2X7 (previamente conocido como el receptor P2X) , el cual es un canal iónico regulado por ligandos, está presente en una variedad de tipos de células, mayormente aquellas que se sabe están involucradas en el proceso inflamatorio/inmune, específicamente, los macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 por los nucleótidos extracelulares, en particular el trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de la interleucma-lß (IL-lß) y la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales) , la desgranulación (mastocitos) y la difusión de L-selectina (lifoncitos) . Los receptores P2X7 también están localizados en las células que presentan antigenos (APC) , queratinocitos, células acinares salivales (células de la parótida) , hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de la medula ósea, neuronas y células mesangiales renales. REF : 139477 tík*t tjjA^íA?aíiÁ?.k*^.? ^^.
Seria deseable preparar compuestos efectivos como antagonistas de los receptores P2X7 para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares, en etiologías en las cuales puede jugar un papel el receptor P2X7. De acuerdo con la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula en donde D representa CH2 o CH2CH2, preferiblemente CH2; E representa C(0)NH o, preferiblemente, NHC(O); R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo), amino (NH2) , nitro (N02) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o tpfluorometilo, pero R1 y R2 no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno; R3 representa un grupo de la fórmula ,R: (p); Ü .i A -?.ÍÍ *. -.:l*JMá,l R4 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NR13, SO o S02; R5 representa hidrógeno, o R5 representa alquilo de 1 a ß átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, -Y-R6, NH, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre, el anillo heteroaromático que puede ser en si^ sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NH, SO o S02; R6 representa un grupo -R7Z donde R7 representa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y Z representa un grupo -OH, -C02H, -NR8R9, -C(O)NR10Rn o -N (R12) C (O) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en el caso donde Y representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NH, R6 representa íd?Á*?¿' **±* .á*j. *.i adicionalmente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C (0) NR14R15, -CH20C (0) Rld, -CH20C(0)0R17 o -C(0)OCH2OR18; R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de 1 a ß átomos de carbono; R13 representa hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 8 átomos de carbono, o R13 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R14, R15, R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; co la condición que cuando E sea C(0)NH, X es 0, NH o N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), entonces R5 es diferente de un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no sustituido; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique de otra manera, un sustituyente alquilo o una porción alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. En la presente invención, un grupo o una porción alquilo pueden contener hasta 6 átomos de carbono, ú tjja, L.á-¿Ja¿*Aa. *j-. í .•.¿¿,,-A.ri.a» ¿?..'fc,¿ , ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado. En un grupo dialquilammo de 1 a 6 átomos de carbono, las porciones alquilo pueden ser las mismas o diferentes. En una modalidad de la invención, cuando E representa C(0)NH, entonces X es S, SO o S02. En otra modalidad de la invención, cuando E representa NHC(O), entonces X es O o NR13. Preferiblemente, R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo amino, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo (pero R1 y R2 no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno) . Más preferiblemente, R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o trifluorometilo (pero R1 y R2 no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno) . Más preferiblemente, R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o cloro (pero R1 y R2 no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno) . Íl^.í*iÍ:4.- *?..i*li*? **t**,i.- R4 representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo de alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono tal como CH2, (CH2)2, (CH2)3 o (CH2)4. Preferiblemente, X representa un átomo de oxigeno, o, especialmente, un grupo NR13. R5 representa hidrógeno, o R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo etenilo o -CH2CH=CH2) , cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino) , -Y-R6, ^ NH, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre, el anillo heteroaromático que puede ser en si sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente, por ejemplo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) , hidroxilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo imidazolilo (tal como imidazol-1-ilo o imidazol-4-ilo) , 1-metilimidazolilo (tal como 1-metilimidazol-4-ilo) , 2, 3, 5-triazolilo y 2, 3, 4, 5-tetrazolilo. Los compuestos preferidos son aquellos en los cuales R5 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Un sustituyente opcional preferido es -Y-R6. Cuando Y representa SO o S02, R6 representa un grupo -R7Z donde R7 representa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y Z representa un grupo -OH, -C02H, -NR8R9, -C(O)NR10Rn o -N (R12) C (O) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando Y representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NH, Rd puede representar un grupo -R7Z como se definiera anteriormente (particularmente -(CH2)2OH o -(CH2)3OH), o R6 puede representar hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o t-butilo) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo o t-butilcarbonilo) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) , -C(0)NR14R15, -CH2OC(0)R16, -CH20C (O) OR17 o -C (O) OCH2OR18. Y es preferiblemente un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NH.
En una modalidad de la invención, Y representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NH y R6 representa -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, hidrógeno, metilo, isopropilo, metilcarbonilo o t-butilcarbonilo. En otra modalidad, Y representa oxigeno y R6 representa hidrógeno. Preferiblemente R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R13 representa hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, o R13 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos preferidos de R13 incluyen hidrógeno, -(CH2)2OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y ciclohexilmetilo. R14, R15, R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: 2-Cloro-5- [ [2- (2-hidroxi-etilamino) -etilamino] -metil-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [ [2- (2-hidroxietoxi) etilamino] metil ] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [ (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilamino) metil ] -N- (triciclo [ 3 . 3 . 1 . 13 , 7 ] dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [ (5-hidroxipentilamino) metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida 2-Cloro-5- [ [2- [ (2-hidroxietiltio) etilamino]metil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (3-hidroxipropil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3 (metilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (1-metiletil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 5- [3- [ (2-Amino-2-metilpropil) amino] propil] -2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (4-hidroxibutil) amino] propil] -?- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxi-2-metilpropil) amino] propil] -?-(triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ [ 2- ( etilamino) etil] amino] propil] -N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-l- ilmetil) -benzamida, Sal de clorhidrato de (S) -2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxipropil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida, Sal de clorhidrato de (R) -2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxipropil) amino'] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, Sal de clorhidrato de (R) -2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxi- 1-metiletil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletil] amino] propil] -N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, Sal de clorhidrato de 5- [3- [[2- (acetilamino) etil] amino] propil] -2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, Sal de diclorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3-metoxipropil) amino] propil] -N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil) -benzamida, Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3-hidroxi-3-metilbutil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida, Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (2-metoxietil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5-[ [3- (metilamino) propoxi] metil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-?lmetil) benzamida, Sal de ácido acético de 2-cloro-5- [ [2- [ (2-hidroxietil) amino] etoxi] metil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l-ílmetil) -benzamida, Sal de ácido acético de 2-cloro-5- [ [2- [ (3-hidroxipropil) amino] etoxi] metil] -N- (triciclo [3.3.1. I3'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [ [ [3- [ (1-metiletil) amino] propil] amino] metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, •5- [ [ (3-Aminoprop?l) amino] metil-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [ [ [2- [ (1-metiletil) amino] etil] amino] metil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, Sal de ácido trifluoroacético del éster 2,2-dimetilpropilico del ácido 3- [ [3- [4-cloro-3-[ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] -carbonil] fenil] propil] amino] propanoico 5- (2-Aminoetil) -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-1-ilmetil ) benzamida, 2-Cloro-5-[3-[ (2-hidroxietil) fenilamino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (metil-2-propenilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [2- (dimetilamino) etil]metilamino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 5- [3- (Butiletilamino) propil] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (metilpentilamino) propil] -?- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [2- (dietilamino) etil] etilamino] propil] -?- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) metilamino] propil] -?- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (dipropilamino) propil] -?-(triciclo[3.3.1.13"7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) (1-metiletil) amino] propil] -?- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida, 5- [3- [Butil (2-hidroxietil) amino] propil] -2-cloro-?-(triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (dietilamino) propil] -?-(triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (dimetilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 5- [3- (Butilmetilamino) propil]-2-cloro-N- (tr?ciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) propilamino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [etil (2-hidroxietil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (dibutilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (etilpropilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [metil (1-metiletil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5-[3-[[3- (dimetilamino) propil] metilamino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.1T' 7] dec-1-ilmet?l) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ciclohexil (2-hidroxietil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (ciclohexilmetilamino) propil] -N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (ciclohexilamino) propil] -N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [1- (hidroximetil) -2, 2-dimetilpropil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3-ciclopropilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.1.3,7] dec-1-ilmetil ) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] propil] N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5-[3-[ (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) amino] propil] -N- (triciclo) [3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (1, 1-dimetiletil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5-[3-[[3- (dimetilamino) propil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (ciclopentilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-N-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-5-[3- [(1,2, 2-trimetilpropil) amino] propil] -benzamida, 5- [3- (Butilamino) propil] -2-cloro-N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [1- (hidroximetil) -2-metilpropil] amino] propil] -N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (1-metilpropil) amino]propil] -N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [2- (metiltio) etil] amino] propil] -N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxi-l, 1- dimetiletil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l- ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (ciclohexilmetil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- (2-propenilamino) propil] -N- (tr?ciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (2-fluoroetil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ (2-metoxi-l-metiletil) amino] propil] - N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, Sal de diclorhidrato de 2-Cloro-5- [3- [3- (metilamino) propoxi] propil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) benzamida, 5- [ [ [ (l-Aminociclopropil)metil] (2-hidroxietil) amino] metil] -2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) - benzamida, 5- [ [ (2-Hidroxietil) [2- (metilamino) etil] amino] metil]-2-metil-N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil) - benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [2- (l-metil-lH-imidazol-4- il) etil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3-7]dec-l- ilmetil) benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [2- (lH-imidazol-4- il) etil] amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l- ilmetil) benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [3- (lH-imidazol-1- il) propil] amino] propil] -N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) benzamida, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos . La presente invención además proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se definiera anteriormente, el cual comprende : (a) cuando X representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NR13, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde L1 representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfonato) y D, E, R1, R2 y R4 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general en donde X' representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NR13, y R5 es como se definiera en la fórmula (I), opcionalmente la presencia de una sal de plata adecuada (por ejemplo trifluorometanosulfonato de plata) ; o (b) cuando X representa SO o S02, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde X representa un átomo de azufre con el agente de oxidación adecuado; o c ) Cuando X representa un grupo NR13, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde R20 representa un enlace o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y D, E, R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general en donde R5 y R13 son como se definiera en la fórmula (I), en la presencia de un agente de reducción (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio) ; y opcionalmente después de (a) , (b) o (c) , convertir el compuesto de la fórmula (I) obtenido a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los procedimientos de la invención se pueden llevar a cabo convenientemente en un solvente, por ejemplo un solvente orgánico tal como diclorometano, 1, 2-dicloroetano o tetrahidrofurano, a una temperatura, por ejemplo en la gama de 0 a 200°C, preferiblemente en la gama de 0 a 150°C. El agente de oxidación utilizado en (b) anterior puede ser, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroximonosulfato de potasio, comercialmente vendidos bajo la marca comercial "OXONE". Los compuestos de la fórmula (V) , en la cual R20 representa un enlace, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general -J fc* f -d en donde Hal representa un átomo de halógeno tal como bromo y D, E, R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (I), con una base tal como t-butillitio y luego con un agente de formilación tal como dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar convenientemente al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde R25 representa NH2 o C02H y D es como se definiera en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula general en donde R30 representa C02H o NH2, y R1, R2 y Hal son como se definiera en la fórmula (VII) anterior. Los compuestos de la fórmula (V) , en la cual R20 representa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, se pueden preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (V) , en la cual R20 representa un enlace, con óxido de (metoximetil) ifenilfosfina en la presencia de una base, o con un compuesto de la fórmula general en la cual n es 0, 1, 2 o 3 y R y R' representan independientemente grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, seguido por la hidrogenación. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (V) , en la cual R20 representa un grupo alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un alquenol (por ejemplo 2-propen-l- ol (alcohol alilico) , but-3-enol, pent-4-enol o hex-5-enol) en la presencia de un catalizador de paladio, seguido opcionalmente por una reacción de hidrogenación y una reacción de oxidación utilizando, por ejemplo, reactivos de peryodinano Dess-Martin (estos últimos dos pasos no se requieren cuando el alquenol es alcohol áulico) . Como una alternativa adicional, los compuestos de la fórmula (V) , en la cual R20 representa un grupo alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un éster de alquenoato (por ejemplo, acrilato de metilo o acrilato de etilo) en la presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, seguido por la reducción del grupo éster a un grupo hidroxilo y luego la oxidación al aldehido con un agente de oxidación (por ejemplo, un reactivo de peryodinano Dess-Martin) Los compuestos de la fórmula (I), en la cual R5 representa un grupo de alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido por un grupo -Y-R6 en donde Y representa 0, S o NH y R representa un grupo -R Z como se definiera anteriormente, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la cual R5 representa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido por un grupo hidroxilo con un agente de activación de hidroxilo (tal como cloruro de metanosulfonilo) en la presencia de una base (tal como trietilamina) , seguido por la reacción con' un compuesto de la fórmula H0-R7Z, HS-R7Z o H2N-R7Z.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde E representa un grupo NHC (0) , se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula general en donde R1, R2 y R3 son como se definiera en la fórmula (I) y X representa 0, S o NR13, mediante la reacción con adamantilmetilamina o adamantiletilamina, en la presencia de un agente de acoplamiento tal como 1, 1' -carbonildiimidazol . Los compuestos de la fórmula (I), en donde E representa un grupo C(0)NH se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula general en donde R1, R2 y R3 son como se definiera en la fórmula (I) y X representa 0, S o NR13, mediante la reacción con cloruro de adamantilacetilo o cloruro de adamantilpropanoilo en la presencia de una base tal como trietilamina. Íti.Á it***í -*-J- ».-. - - ***- - *- ** .** - . * ....¡--i-. ~ Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula general en donde L2 representa un grupo saliente (tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfonato) y R1, R2 y R4 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (IV) como se definiera anteriormente, opcionalmente en la presencia de una sal de plata tal como tpfluorometanosulfonato de plata. Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula general en donde L3 representa un grupo saliente (tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfonato) y R1, R2, y R4 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (IV) como se definiera anteriormente, liátí&AAtí-iMÁaá . a& -jásjí- t-m opcionalmente en la presencia de una sal de plata tal como trifluorometanosulfonato de plata. Será apreciado que ciertos compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en los compuestos adicionales de la fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), en la cual -Y-R6 representa -OH, se pueden convertir a los compuestos en los cuales Y es 0 y R6 es alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, mediante la reacción con un agente de acilación. Además, los compuestos de la fórmula (I), en la cual X representa NR13 y R13 es diferente de hidrógeno, por ejemplo, un grupo ciciohexilo, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I), en la cual X representa NH con ciciohexanona en la presencia de un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio. Los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) y (XIV) asi como también los compuestos HO-R7Z, HS-R7Z y H2N-R7Z son ya sea com'ercialmente disponibles, son bien conocidos en la bibliografía o se pueden preparar fácilmente utilizando técnicas conocidas. Será apreciado por aquellas personas expertas en la técnica que en los procedimientos de la presente invención puede no ser necesario que ciertos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo, carboxilo, aldehido, carbonilo o amino en los reactivos de inicio o los compuestos intermedios sean protegidos por grupos protectores. De esta manera, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede involucrar en cierta etapa la remoción de uno o más grupos protectores . La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe en ?Protective Groups in Organic Chemistry', editada by J. .F. McOmie, Plenum Press (1973) y xProtective Groups in Organic Synthesis', 2a edición, T.W.
Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991). Los compuestos de la fórmula (I) anteriores pueden ser convertidos a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio o potasio. Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Será entendido que la invención incluye todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos que incluyen racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención ' son convenientes en que éstos poseen actividad farmacológica y tienen utilidad como moduladores de la actividad de los receptores P2X7. Por lo tanto, éstos son indicados como hí??? k?. agentes farmacéuticos para el uso en el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, demartitis alérgica, asma, hipersensibilidad de las vias aéreas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad irritable del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, aterosclerosis, crecimiento o metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesión por quemaduras, enfermedad isquémica del corazón, apoplejía, enfermedad vascular periférica y venas varicosas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este documento para el uso en la terapia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este documento en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones especificas de lo contrario. Los IsjsAíÉ i, -_&* * &ú e-^ j=Éfe£l ¿¿ ****a i* *^ ... J¡.i términos ,? terapéutico" y * terapéuticamente" se deben interpretar en consecuencia. Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas quienes han sufrido de un episodio previo de, o se considera que están en un riesgo creciente de, la enfermedad o condición en cuestión.
Las personas en riesgo de desarrollo de una enfermedad o condición particular, generalmente incluyen aquellas que tienen un historial familiar de la enfermedad o condición, o aquellas quienes han sido identificadas mediante pruebas o selecciones genéticas que son particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. La invención además proporciona un método para efectuar la inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad irritable del intestino, aterosclerosis, psoriasis, enfermedad pulmonar, por ejemplo COPD o bronquitis, o enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo enfermedad del Alzheimer o apoplejía) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera a un paciente anteriormente en este documento. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de ' z? Í?.A ** ** :: ?ÍÁ.*ÍÍ***Í a?lfa?-t administración, el tratamiento deseado y la enfermedad o condición indicada. Para efectuar la inmunosupresión, la dosificación diaria del compuesto de la fórmula (I) estará típicamente en la gama de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar independientemente pero serán administrados generalmente en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de la fórmula (I) /sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), preferiblemente de 0.10 a 70% en peso, del ingrediente activo, y de 1 a 99.95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99.90% en peso, de un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. De esta manera, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en asociación con un adyuvante, diluyente portador farmacéuticamente aceptable.
U¿**l?.¡Lá¿.i* á* La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, el cual comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la invención se puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vias aéreas o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistemáticamente, por ejemplo mediante la administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o mediante la administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o mediante la administración subcutánea o mediante la administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente . La presente invención ahora será explicada adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
Ejemplo 1 Diclorhidrato de 2-cloro-5- [ [2- (2-hidroxi-etilamino) -etilamino] -metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida 1SÉA8 ¿jk*,*--»¿.t a) 5-Bromo-2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida A una suspensión de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5.00 g) en diclorometano (25 ml) a 0°C se adicionó cloruro de oxalilo (3.7 ml) y DMF (5 gotas). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante una hora, luego se concentró bajo presión reducida para producir un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (20 ml) y se adicionó gota a gota una solución de 1-adamantanometilamma (3.36 g) y N, N-diisoprop?let?lamina (5.55 ml) en diclorometano (20 ml). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, carbonato de potasio acuoso al 10%, sulfato ácido de potasio acuoso al 10% y salmuera saturada. La fase orgánica entonces se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión a.-fife^ m reducida para dar el compuesto del subtitulo como un sólido (7.84 g) .
EM (APCl +ve) 382/384/386 (M+H)+ RMN XH (DEMO-de) d 8.42 (1H, t) ; 7.63 (1H, dd) ; 7.57 (1H, m) ; 7.45 (1H, d) , 2.93 (2H, d) ; 1.94 (3H, s, amplio); 1.69-1.58 (6H, m) ; 1.51 (6H, s) . b) 2-Cloro-5-f ormil-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Una solución de 5-bromo-2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (3.25 g, Ejemplo la) en tetrahidrofurano (150 ml) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se adicionó una solución de metillitio 1.4M en éter dietilico (6.1 ml) durante 2 minutos. La mezcla luego se agitó a -78 °C durante 10 minutos, luego se adicionó gota a gota una solución 1.7M de ter-butillitio en pentano (10.0 ml) . La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos adicionales, luego se adicionó dimetilformamida (1.0 ml) . La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se enfrió rápidamente con una solución saturada, acuosa de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el producto j *¡í.*á*Á*.íi ?**i -.íií' í&í ..¡..k ¿eá -—* - filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del subtitulo como un sólido (2.76 g) .
EM (APCl +ve) 332/334 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 10.04 (1H, s); 8.49 (1H, t) ; 7.96-7.91 (2H, m) , 7.74 (1H, d) ; 2.96 (2H, d) , 1.95 (3H, s); 1.64 (6H, m) ; 1.53 (6H, d) . c) Diclorhidrato de 2-cloro-5- [ [2- (2-hidroxi-etilamino) -etilamino] -metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Una mezcla de 2-cloro-5-formil-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.224 g, Ejemplo Ib), 2- (2-aminoetilamino) -etanol (0.154 g) , ácido p-toluenosulfónico (0.005 g) y tolueno (30 ml) se calentó a reflujo conjuntamente bajo condiciones Dean-Stark durante 3 horas, se enfrió y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Esto se disolvió en etanol (30 ml) y se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto se adicionó en porciones borohidruro de sodio sólido (0.030 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 35%, 7:3:0.3) para dar la base libre. Esto se disolvió en metanol (10 ml) y se trató con ácido clorhídrico 4M en dioxano (4 ml) para dar un producto precipitado sólido. Esto se filtró y se lavó con éter dietilico para dar el compuesto del titulo como un sólido (0.165 g) .
EM (APCl +-ve) 420/422 (M+H)+ RMN 2H (DEMO-d6) d 8.36 (1H, t) ; 7.61-7.57 (3H, m) ; 5.31 (1H, s, amplio); 4.22 (2H, s, amplio); 3.68 (2H, s, amplio); 3.05 (2H, s, amplio); 2.95 (2H, d) ; 1.95 (3H, s, amplio); 1.69- 1.59 (6H, m) , 1.53 (6H, s, amplio).
Ejemplo 2 2-Cloro-5- [ [2- (2-hidroxietoxi) etilamino]metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida A una solución de 2-cloro-5-f ormil-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.150 g, Ejemplo Ib) y 2- (2-aminoetoxi) etanol (0.065 ml) en 1,2-dicloroetano (6 ml) se adicionó triacetoxiborohidruro de í ?úiá jh**-í?.SiiÍÍ-ÍÍ*l.t .?. l.*Í:*i*?t.*, * »*.. . **..*AlX^ ***.-*r*- ¿... sodio (0.134 g) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua (20 ml) y diclorometano (20 ml) y las capas se dividieron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de etanol a 0-10% en diclorometano para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco (0.016 g) .
EM (APCl +ve) 421/423 (M+H)+ RMN XH (DEMO-de) d 8.29 (1H, s, amplio); 7.42-7.34 (3H, m) ; 4.60 (1H, s, amplio); 3.71 (2H, s); 3.47 (4H, s); 3.40 (2H, d) ; 2.93 (2H, d) ; 2.63 (2H, d) ; 1.94 (3H, s) ; 1.64 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 3 2-Cloro-5- [ (3-hidroxi-2 ,2-dimetilpropilamino)metil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-cloro-5-formil-?/- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.150 g, Ejemplo Ib), 3-amino-2, 2-dimetilpropanol (0.093 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.134 g) en 1, 2-dicloroetano (6 ml) . Después de la elaboración, el residuo se purificó mediante la CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de 0-10% de etanol en diclorometano para el compuesto del titulo como un polvo blanco (0.035 g) .
EM (APCl +ve) 419/421 (M+H)+ RMN XH (DEMO-de) d 8.29 (1H, t) ; 7.41-7.34 (3H, m) ; 4.60 (1H, s, amplio); 3.70 (2H, s); 3.16 (2H, s); 2.93 (2H, d) ; 2.29 (2H, s); 1.94 (3H, s, amplio); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, d) ; 0.80 (6H, s) .
Ejemplo 4 2-Cloro-5- [ (5-hidroxipentilamino)metil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida L-lj- íi a, Una mezcla de 2-cloro-5-formil-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil ) -benzamida (0.100 g, Ejemplo Ib), 5-amino-l-pentanol (0.031 mg) e isopropóxido de titanio (IV) (0.111 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución viscosa obtenida se diluyó con etanol puro (2 ml) . Se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.013 g) y la solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se adicionó agua (5 ml) con agitación y el producto precipitado resultante se filtró y se lavó con etanol. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se filtró para remover los residuos inorgánicos restantes. El producto filtrado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de 0-10% de etanol en diclorometano para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco (0.031 g) .
EM (APCl +ve) 419/421 (M)+ RMN XH (DEMO-de) d 8.28 (1H, t) ; 7.41-7.34 (3H, m) ; 5.30 (1H, s); 4.31 (1H, t); 3.67 (2H, s); 3.37-3.32 (2H, m) ; 2.93 (2H, d) ; 2.46-2.42 (2H, m) ; 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s); 1.43-1.36 (2H, m) ; 1.32-1.28 (2H, m) ; 1.27-1.21 (2H, m) .
Ejemplo 5 2-Cloro-5- [ [2- (2-hidroxietiltio) etilamino]metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-cloro-5-formil-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.800 g, Ejemplo Ib), 2- (2-aminoetiltio) etanol (0.584 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.715 g) en 1, 2-dicloroetano (15 ml) . Después de la elaboración, el residuo se purificó mediante la CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de 0-10% de etanol en diclorometano para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco (0.536 g) .
EM (APCl +ve) 437/439 (M)+ RM? XH (DEMO-d6) d 8.29 (1H, t); 7.42-7.35 (3H, m) ; 4.78 (1H, s, amplio); 3.71 (2H, s) ; 3.50 (2H, t) ; 2.93 (2H, d) ; 2.68-2.58 (4H, m) ; 2.56-2.52 (2H, m) ; 1.94 (3H, s, amplio),; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) . Í?i?ií,??*-d-**r¿h,-¿?t*.í.*=i* ^¿J^afcA »» t, ..^ait*.a.. «- ?*h?.í?L?*? Ejemplo 6 Sal de acetato de 2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) amino]propil] N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, a) Éster metilico del ácido (2E) -3- [4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] -2- propenoico Se combinaron la 5-bromo-2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.1 ' ] dec-1-ilmetil) -benzamida (5 g) , acrilato de metilo (1.4 ml) , trietilamina (2.1 ml), acetato de paladio (0.070 g) y tri-ortotolil fosfina (0.185 g) en ?,?- dimetilformamida (20 ml) . La mezcla se calentó en un tubo sellado bajo nitrógeno a 90°C durante 24 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y ácido clorhídrico diluido, las fases mezcladas se filtraron a través de celite y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo el cual se trituró con éter dietilico y se filtró para producir el compuesto del subtitulo como un sólido blanquecino (4.1 g) .
EM (APCl +ve) 388/390 (M+H)+ RMN H (CDC13) d 7.84 (1H, d) ; 7.64 (1H, d) ; 7.49 (1H, dd) ; 7.43 (1H, d) ; 6.45 (1H, d) ; 6.24 (1H, t, amplio); 3.81 (3H, s); 3.19 (2H, d) ; 2.02 (3H, s); 1.70 (6H, q) ; 1.59 (6H, d) . b) Éster metílico del ácido 4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] -bencenopropanoico Se adicionó rodio al 5% sobre carbono (0.40 g) a una solución de éster metílico del ácido (2£) -3- [4-cloro-3- [[(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] -2-própenoico (Ejemplo 6a, 2.2 g) en acetato de etilo/diclorometano (4:1) (160 ml) y la mezcla de hidrogenó a de 3 bares durante 24 horas. El catalizador se removió mediante la filtración y el producto filtrado se concentró para dar el compuesto del subtitulo como un aceite (2.3 g) .
EM (APCl +ve) 390/392 (M+H)+ RMN XH (CDCI3) d 7.55 (1H, d) ; 7.31 (1H, d) ; 7.20 (1H, dd) ; 6.26 (1H, t, amplio); 3.68 (3H, s) ; 3.17 (2H, d) ; 2.95 (2H, t); 2.63 (2H, t) ; 2.02 (3H, s) ; 1.70 (6H, q) ; 1.59 (6H, d) . c) Ácido 4-cloro-3-[ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-il etil) amino] carbonil] -bencenopropanoico Una solución de hidróxido de sodio (0.475 g) en agua (30 ml) se adicionó a una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-3- [ [ (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] -bencenopropanoico (Ejemplos 6b, 2.3 g) en metanol (30 ml) . Después de 5 horas, la mezcla de reacción se redujo a la mitad del volumen in vacuo y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Se precipitó un sólido blanco y se colectó mediante la filtración y se secó in vacuo a 50°C, para dar el compuesto del subtitulo (1.2 g) .
EM (APCl +ve) 376/378 (M+H)+ RMN XH (DEMO-de) d 11.18 (1H, s); 8.28 (1H, t) ; 7.37 (1H, d) ; 7.28 (1H, dd) ; 7.26 (1H, d) ; 2.92 (2H, d) ; 2.82 (2H, t) ; 2.54 (2H, t); 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) . d) 2-Cloro-5- (3-hidroxipropil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Se adicionaron isobutilcloroformiato (0.575 ml) y trietilamina (0.63 ml) a una solución de 4-cloro-3- [ [ (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil ) amino] carbonil] -bencenopropanoico (Ejemplo 6c, 1.64 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C. Después de 1 hora, los productos precipitados -L.fci.., se removieron por filtración y el producto filtrado se adicionó en porciones a una solución de borohidruro de sodio (0.18 g) en agua (10 ml) a 0°C. Después de 1 hora adicional, la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo dos veces con ácido clorhídrico diluido, dos veces con solución saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. La purificación mediante la cromatografía sobre gel de silice (eluyendo con diclorometano/metanol 96:4); produjo el compuesto del subtitulo como un sólido (1.3 g) .
EM (APCl +ve) 362/364 (M+H)+ RMN XH (CDC13) d 7.55 (1H, d) ; 7.31 (1H, d) ; 7.19 (1H, dd) ; 6.28 (1H, s, amplio); 3.66 (2H, t); 3.17 (2H, d) ; 2.72 (2H, t); 1.92 (3H, s); 1.88 (2H, quin) ; 1.68 (6H, q) ; 1.59 (6H, s); 1.28 (1H, t) . e) 2-Cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Se adicionaron cloruro de metanosulfonil (1.1 ml) y trietilamina (2 ml) a una solución de 2-cloro-5- (3-hidroxipropil) -N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 6d, 2.65 g) en diclorometano a 0°C. Después de 1 kek??* <-*-* ~l-*-i"tA_;.á«*ts¡fc.-«a ,, hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo una vez con agua, dos veces con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del subtitulo como un aceite el cual se solidificó lentamente (3.2 g) .
EM (APCl +ve) 440/442 (M+H)+ RMN XH (CDC1 ) d 7.55 (1H, d) ; 7.34 (1H, d) ; 7.20 (1H, dd) ; 6.32 (1H, t, amplio); 4.21 (2H, t) ; 3.18 (2H, d) ; 3.01 (3H, s); 2.77 (2H, t) ; 2.09 (2H, quin) ; 2.01 (3H, s) ; 1.69 (6H, q) ; 1.59 (6H, d) . f) Sal de acetato de 2-cloro-5- [3- [ (2- hidroxietil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l- ilmetil) -benzamida Se adicionó etanolamina (0.07 ml) a una suspensión de 2-cloro-5- [3- [ (metilsulfonil) oxi] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 6e, 0.170 g) en n-butanol (5 ml) y se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 12 horas. Con el enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la CLAR de fase inversa, preparativa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0.1%/25-95%) dio el compuesto del titulo como una sal de acetato (0.070 g) .
EM (APCl +ve) 405/407 (M+H)+ RMN XH (DEMO-de) d 8.28 (1H, t) ; 7.36 (1H, d) ; 7.25 (1H, dd) ; 7.20 (1H, d) ; 3.44 (2H, t); 2.29 (2H, d) ; 2.50-2.65 (6H, ) ; 1.94 (3H, s); 1.87 (3H, s) ; 1.74-1.61 (8H, m) ; 1.52 (6H, s).
Ejemplo 7 Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3-hidroxipropil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l- ilmetil) -benzamida Se adicionó 3-aminopropanol (1 ml) a una solución de 2-cloro-5- [3- [ (metilsulfonil) oxi] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil)-benzamida (0.270 g, l¡á .M..LÍ»í?i?¿í - Ejemplo 6e) en tetrahidrofurano (30 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 12 horas. Con el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante CLAR de fase inversa, preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo / acetato de amonio acuoso al 0.1% (25-95%), dio el compuesto del titulo como una sal de acetato. El tratamiento con ácido clorhídrico 4M en dioxano dio el compuesto del titulo como una sal de clorhidrato (0.070 g) .
EM (APCl +ve) 419/421 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.67 (2H, s), 8.31 (1H, t); 7.41 (1H, d) ; 7.30-7.25 (2H, m) ; 4.74 (1H, t) ; 3.47 (2H, q) , 2.95-2.85 (6H, m) ; 2.67 (2H, t); 2.00-1.84 (5H, m) ; 1.76 (2H, quin) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 8 Sal de acetato de 2-cloro-5- [3- (metilamino) propil] -N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida Se adicionó metilamina (tetrahidrofurano 2M, 8 ml) a 2-cloro-5- [3- [ (metilsulfonil) oxi] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil)-benzamida (0.250 g) , Ejemplo 6e) y se calentó en un tubo sellado a 70°C durante 18 horas. Con el enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la CLAR de fase inversa, preparativa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0.11/25-95%) dio el compuesto del titulo como una sal de acetato (0.140 g) .
EM (APCl +ve) 375/377 (M+H)+ RM? XH (DEMO-de) d 8.30 (1H, t) ; 7.37 (1H, d) ; 7.24 (1H, dd) ; 7.21 (1H, d) ; 2.92 (2H, d) ; 2.62 (2H, t) ; 2.53 (2H, t) ; 2.30 (3H, s); 1.94 (3H, s) ; 1.86 (3H, s); 1.57-1.77 (8H, m) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 9 Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (1- metiletil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) - benzamida Se adicionó isopropilamina (0.5 ml) a una solución de^ 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.250 g, Ejemplo 6e) en tetrahidrofurano (20 ml) y se calentó a 70°C en un tubo sellado durante 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la extracción de la fase sólida en resina SCX. El producto del titulo se aisló como la sal de ácido clorhídrico (0.10 g) .
EM (APCl +ve) 403/405 (M+H) RMN *H (DEMO-de) d 8.67 (2H, s); 8.31 (1H, t); 7.41 (1H, d) ; 7.30 (1H, dd) ; 7.26 (1H, d) ; 3.33-3.22 (1H, m) ; 2.93 (2H, d) ; 2.87 (2H, s); 2.69 (2H, t) ; 1.86-1.95 (5H, m) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) ; 1.22 (6H, d) .
Ejemplo 10 Sal de diclorhidrato de 5- [3- [ (2-amino-2- metilpropil) amino]propil] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1. l3'7]dec- 1-ilmetil) -benzamida Se adicionó 2-metil-l, 2-propanodiamina (0.12 ml) a una solución de 2-cloro-5- [3- [ (metilsulfonil) oxi] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.250 g, Ejemplo 6e) en tetrahidrofurano (4 ml) y se calentó a 60°C en un tubo sellado durante 12 horas. Con el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la CLAR de fase inversa, preparativa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0.1%/25-95%) dio el compuesto del titulo como una sal de acetato. El tratamiento con ácido clorhídrico 4M en dioxano dio el compuesto del titulo como la sal de diclorhidrato (0.045 g) .
EM (APCl +ve) 432/434 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 9.40 (2H, ) ; 8.60 (3H, m) ; 8.32 (1H, t); 7.41 (1H, d) ; 7.31 (1H, d) ; 7.27 (1H, s) ; 3.20 (2H, s) ; 2.92 (4H, d) ; 2.71 (2H, t) ; 2.01 (2H, quin) ; 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q); 1.52 (6H, s) ; 1.39 (6H, s).
Ejemplo 11 2-Cloro-5- [3- [ (4-hidroxibutil) amino] propil] -N- ( triciclo [3.3.1 .13'7] dec-1 -ilmetil) -benzamida Se adicionó 4-amino-l-butanol (0.11 ml ) a una solución de 2-cloro-5- [3- [ (metilsulfonil) oxi] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.25 g, Ejemplo 6e) en tetrahidrofurano (4 ml) y se calentó a 60°C en un tubo sellado durante 12 horas. Con el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante la CLAR en fase inversa, preparativa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0.1%/25-95%) dio el compuesto del titulo como la sal de acetato. El tratamiento con hidróxido de sodio acuoso 2M y la extracción en acetato de etilo y el compuesto del titulo (0.065 g) .
EM (APCl +ve) 433/435 (M+H)+ RMN XH (DEM0-d6) d 8.28 (1H, t) ; 7.35 (1H, d) ; 7.24 (1H, dd) ; 7.20 (1H, d) ; 3.37 (2H, t) ; 2.92 (2H, d) ; 2.63 (2H, t) ; 2.40- 2.60 (4H, m) ; 1.92 (3H, s); 1.70-1.55 (8H, m) ; 1.52 (6H, s); 1.40-1-1.45 (4H, m) .
Ejemplo 12 Sal de acetato de 2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxi-2-metilpropil) amino]propil] -17- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilme il) -benzamida Se adicionó 2-hidroxi-2-metil-l-propilamina [preparada de acuerdo con Journal American Chemical Society (1941), 63, p 1034] (0.25 ml) a una solución de 2-cloro-5- [3- [ (metilsulfonil) oxi] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.250 g, Ejemplo 6e) en butano-1-ol (8 ml) y se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 24 horas. Con el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la extracción de la fase sólida en resina SCX y la CLAR de fase inversa, preparativa (eluyendo con un gradiente l ? 2¿£5K de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0.1%/25-95%) para dar el compuesto del titulo como una sal de acetato (0.160 g) .
EM (APCl +ve) 433/435 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.29 (1H, t) ; 7.36 (1H, d) ; 7.26 (1H, d) ; 7.21 (1H, s); 2.92 (2H, d) ; 2.63 (2H, t) ; 2.55 (2H, t) ; 2.40 (2H, s); 1.94 (3H, s); 1.88 (3H, s) ; 1.80-1.58 (8H, m) ; 1.52 (6H, s) ; 1.08 (6H, s) .
Ejemplo 13 Sal de diclorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ [2- (metilamino) etil] amino] ropil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida a) Ácido 2-cloro-5- (3-oxopropil) -benzoico, Se combinaron el ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (5.0 g) , cloruro de tetrabutilamonio (5.0 g) , carbonato ácido de .iA-fcj ,¿*.* . Í*Í~Í¿Í? _ ** .*&* y ***. *.*Je*^**s *i?^ i^*x^ ,ja?dfc.-2tf*^Ji ??*a£á«aí sodio (5.3 g) y alcohol alilico (1.6 ml) en N, ??- dimetilformamida (50 ml) y se adicionó PdCl2 (0.6 g) bajo nitrógeno. Después de 24 horas, se adicionaron acetato de etilo y ácido clorhídrico 2M a la mezcla de reacción cruda y el Pd precipitado se filtró. La fase orgánica se separó y se lavó tres veces con ácido clorhídrico 2M, luego una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación mediante la cromatografía en sílice (elución con acetato de etilo : ácido acético/19: 1) dio el 0 producto del subtitulo como un aceite (2.77 g) .
EM m/z 212/214 RM? XH (CDC13) d 9.82 (1H, s), 7.83 (1H, d) ; 7.42 (1H, d) ; 7.30 (1H, dd) , 2.98 (2H, t); 2.83 (2H, t). 5 b) " Ácido 2-cloro-5- [3- [ [ (1 , 1-dimetiletoxi) carbonil] [2- [[(1,1- dime iletoxi) carbonil]metilamino] etil] amino]propil] -benzoico, Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (310 mg) a una solución de éster del ácido (2-aminoetil) metil-1, 1- 0 dimetiletil-carbámico [preparado de acuerdo con J. Med. Chem (1990), 33 (1) , 100] (0.156 g) y 2-cloro-5- (3-oxopropil) - benzoico (0.21 g, Ejemplo 13a) en metanol (15 ml). Después de 24 horas, se adicionó ácido acético (0.2 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano 5 (10 ml) , trietilamina (0.45 ml) y éster del ácido (1,1- S*!** dimetiletoxi) carbonil-1, 1-dimetiletil-carbónico (1 g) . Después de 24 horas, la mezcla de reacción se lavó dos veces con KHS04 10%, una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación mediante la cromatografía en sílice (eluyendo con iso-hexano : acetato de etilo : ácido acético / 80:20:1 luego con acetato de etilo : ácido acético / 100:1) dio el producto del subtítulo como un aceite (0.2 g) .
EM (APCl +ve) 471/473 (M+H)+ c) Sal de diclorhidrato 2-cloro-5- [3- [ [2- (metilamino) etil] amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Se adicionó PyBrOP (0.2 g) a una solución de ácido 2-cloro-5- [3- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] [2- [[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] metilamino] etil] -amino] propil] -benzoico (0.2 g, Ejemplo 13b), adamantanometilamina (0.1 ml) y trietilamina (0.15 ml) en N, N-dimetilformamida (10 ml) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego se lavó dos veces con solución de cloruro de amonio, dos veces con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y una vez con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron y se purificaron mediante la cromatografía en sílice (eluyendo con diclorometano : metanol /2-10%). El producto se disolvió nuevamente en diclorometano : metanol / 1:1 (15 ml) y se adicionó ácido clorhídrico 4M en dioxano (2 ml) . La mezcla se agitó hasta que se completo la desprotección, luego se purificó mediante la CLAR de fase inversa, preparativa (acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0.1%). La conversión a la sal de clorhidrato mediante el tratamiento con ácido clorhídrico 4M en 1,4- dioxano/metanol dio el compuesto del título (0.055 g) .
EM (APCl +ve) 418/420 (M+H)+ RMN XH (DEMO-de) d 9.50-9.00 (4H, m) ; 7.42 (1H, d) ; 7.29 (1H, d) ; 7.27 (1H, s); 3.25 (4H, s, amplio); 3.05-2.90 (4H, m) ; 2.70 (2H, t); 2.60 (3H, s); 2.00-1.90 (5H, m) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 14 Sal de diclorhidrato (S) -2-cloro-5- [3- [ (2- hidroxipropil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l- ilmetil) -benzamida a) Ácido 2-cloro-5-yodo-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida Ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (10.0 g) se suspendió en diclorometano (160 ml), luego se adicionó cloruro de oxalilo (4.0 ml) seguido por N, N-dimetilformamida (40 µl). Después de 24 horas, el solvente se evaporó para dar un sólido blanco, el cual se disolvió nuevamente en diclorometano (160 ml) . Se adicionó trietilamina (14.8 ml) seguido por adamantilmetilamina (6.9 ml) con enfriamiento para mantener una temperatura abajo de 30 °C. La mezcla turbia resultante se agitó durante 1 hora, luego se evaporó para dar un sólido color amarillo pálido. Esto se agitó en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 2M (300 ml) hasta que el sólido se disolvió para dar 2 fases claras. La fase orgánica (superior) se separó y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (300 ml) y luego se secó (?a2S04) y se evaporó para dar un sólido amarillo. El -sólido se suspendió en iso-hexano (100 ml) , luego se filtró y se lavó con más iso-hexano (40 ml) . El sólido blanquecino, resultante se secó en un horno de vacío a 40°C (14.0 g) .
EM (APCl +ve) 430/432 (M+H)+ RMN XH (CDC1 ) d 8.00 (1H, d) ; 7.66 (1H, dd) ; 7.14 (1H, d) ; 6.17 (1H, s, amplio); 3.17 (2H, d) ; 2.01 (3H, s); 1.69 (6H, q) ; 1.58 (6H, d) . b) 2-Cloro-5- (3-oxopropil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida En un matraz se cargaron 2-cloro-5-yodo-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (5.00 g, Ejemplo 14a), cloruro de tetrabutilamonio (3.40 g) y carbonato ácido de sodio (2.44 g) . Se adicionaran Pd(OAc)2 (0.0533 g) , tolueno (50 ml) y alcohol alílico (1.01 ml) para dar una mezcla color café pálido la cual se calentó 80°C durante 5 horas. La mezcla resultante color café oscuro se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró para eliminar los residuos sólidos. Estos se lavaron con tolueno (2 x 50 ml) y los extractos de tolueno combinados luego se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre MgS04, y se concentraron a un sólido color café claro (3.82 g) .
EM (APCl +ve) 360/362 (M+H)+ RMN lH (CDCI3) d 9.81 (1H, s) , 7.56 (1H, s), 7.32 (1H, d) ; 7.19 (1H, d); 6.28 (1H, s, amplio); 3.18 (2H, d) ; 2.96 (2H, t); 2.81 (2H, t); 2.01 (3H, s) , 1.70 (6H, q) ; 1.58 (6H, s) . c) Sal de clorhidrato de (S) -2-cloro-5- [3- [ (2- hidroxipropil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (0.6 g) a una solución de 2-cloro-5- (3-oxopropil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.5 g, Ejemplo 14b) y (S) -2-hidroxipropilamina (0.31 g) en diclorometano (5 ml) . Después de 24 horas, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (eluyendo con 5-20% de metanol en diclorometano + amoníaco al 1%) y la sal de clorhidrato se precipitó del éter/metanol 19:1 para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.19 g) .
EM (APCl +ve) 419/421 (M+H)+ RM? H (DEMO-d6) d 8.70-8.40 (2H, d, amplio), 8.30 (1H, t) ; 7.41 (1H, d) ; 7.28 (1H, dd) ; 7.24 (1H, d) ; 5.32 (1H, d) ; 3.97-3.90 (1H, m) ; 3.00-2.85 (5H, m) ; 2.75 (1H, t); 2.65 (2H, t); 2.00-1.90 (5H, m) ; 1.64 (6H, q) , 1.52 (6H, s) ; 1.09 (3H, d).
Ejemplo 15 Sal de clorhidrato de (R) -2-cloro-5- [3- [ (2- hidroxipropil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l- ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14.
EM (APCl +ve) 419/421 (M+H)+ RMN 1H (DEMO-d6) d 8.70-8.40 (2H, d, amplio); 8.30 (1H, t) ; 7.41 (1H, d) ; 7.28 (1H, dd) , 7.24 (1H, d) ; 5.32 (1H, d) ; 3.97-3.90 (1H, m) ; 3.00-2.85 (5H, m) ; 2.75 (1H, t) ; 2.65 (2H, t); 2.00-1.90 (5H, m) ; 1.64 (6H, q) ; 1.52 (6H, s); 1.09 (3H, d) .
Ejemplo 16 Sal de clorhidrato de (R) -2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxi-l- metiletil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) - benzamida Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14.
EM (APCl +ve) 419/421 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.80-8.40 (2H, d, amplio); 8.31 (1H, t); 7.42 (1H, d) ; 7.28 (1H, dd) ; 7.25 (1H, d) ; 5.36 (1H, s) , 3.65-3.60 (1H, d, amplio), 3.55-3.45 (1H, m) ; 3.25-3.15 (1H, m) ; 2.95-2.85 (4H, m) ; 2.65 (2H, t); 2.00-1.90 (5H, m) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s); 1.20 (3H, d) .
Ejemplo 17 2-Cloro-5- [3- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletil] amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida táá Jit^^J Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14.
EM (APCl +ve) 449/451 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.27 (1H, t) ; 7.36 (1H, d) ; 7.24 (1H, dd) ; 7.21 (1H, d) ; 4.32 (2H, s); 3.22 (4H, s), 2.92 (2H, d) ; 2.65 (2H, t); 2.45 (2H, q(en el borde de DEMO) ) ; 1.92 (3H, s) ; 1.70-1.57 (8H, m) ; 1.52 (6H, s) ; 0.85 (3H, s) .
Ejemplo 18 Sal de clorhidrato de 5- [3- [ [2-(acetilamino) etil] amino]propil] -2-cloro-N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida isi^aAi. -»- . ?¿a*& ... - »a¿aa-.. ^ A-M....Í.
Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14.
EM (APCl +ve) 446/448 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.90 (2H, s, amplio); 8.32 (1H, t); 8.22 (1H, t); 7.41 (1H, d) ; 7.28 (1H, dd) , 7.24 (1H, d) ; 3.33 (2H, q); 2.95-2.85 (6H, m) ; 2.63 (2H, t); 2.00-1.86 (5H, m) ; 1.84 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s).
Ejemplo 19 Sal de diclorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ [2- (dietilamino) etil] amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14.
EM (APCl +ve) 460/462 (M+H)+ RMN XH (DEM0-d6) d 10.70 (1H, s); 9.48 (2H, s) ; 8.31 (1H, t) ; 7.42 (1H, d) , 7.30 (1H, dd) ; 7.27 (1H, d) ; 3.50-3.30 (2H, m) ; 3.25-3.10 (4H, m) ; 3.00-2.90 (4H, d, amplio); 2.71 (2H, t) ; 2.00-1.90 (5H, m) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) ; 1.24 (6H, t) .
Ejemplo 20 Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3- metoxipropil] amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l- ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14. EM (APCl +ve) 433/435 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.77 (2H, s, amplio); 8.31 (1H, t) ; 7.41 (1H, d), 7.28 (1H, dd) ; 7.25 (1H, d) ; 3.40 (2H, t) ; 3.23 (3H, s); 3.00-2.75 (6H, m) ; 2.67 (2H, t); 2.00-1.80 (7H, m) ; 1.63 (6H, q); 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 21 Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3-hidroxi-3- metilbutil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14.
EM (APCl +ve) (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.57 (2H, s, amplio); 8.30 (1H, t); 7.42 (1H, d) ; 7.29 (1H, dd) ; 7.25 (1H, d) ; 4.61 (1H, s) , 3.05-2.85 (6H, m) ; 2.64 (2H, t) ; 2.00-1.82 (5H, m) ; 1.73-1.53 (8H, m) ; 1.52 (6H, s) ; 1.12 (6H, s) .
Ejemplo 22 Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (2-metoxietil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida íkiA*i<<* Esta se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14. p.f. 245-248°C EM (APCl +ve) 419/421 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.79 (2H, s) ; 8.30 (1H, t) ; 7.41 (1H, d) ; 7.27 (1H, dd) ; 7.25 (1H, d) ; 3.58 (2H, t) ; 3.30 (3H, s) ; 3.09 (2H, s, amplio) ; 2.95-2.85 (4H, m) ; 2.67 (2H, t) ; 1.95-1.86 (5H, m) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 23 2-Cloro-5- [ [3- (metilamino)propoxi]metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida a) Acido 2-cloro-5- [ [3- [[ (1 , 1-dimetiletoxi) carbonil] metilamino]propoxi]metil] -benzoico El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido (3-hidroxipropil)metil-carbámico (0.272 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se adicionó hidruro de sodio (dispersión del 60% en aceite, 0.110 g) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se adicionó ácido 5- (bromometil) -2-cloro-benzoico (0.300 g) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se calentó a 55°C durante 6 horas. La solución se enfrió, se vertió en solución acuosa, saturada de sulfato ácido de sodio, se extrajo en acetato de etilo (x 3) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (0.431 g) EM(ESI +ve) 358 (M+H)+ (ESI -ve) 356 (M-H)+ L fc¿>.tJ4 -*-*-i-t ÍL*£ .*.*~ b) Ester 1 , 1-dimetiletílico del ácido [3- [ [4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil ] fenil ] - metoxi ] propil ]metil-carbámico El ácido 2-cloro-5-[ [3-[ [ (1, 1- dimetiletoxi) carbonil ] metilamino] propoxi ]met?l] -benzoico (0.318 g, Ejemplo 23a), carbonil-diimidazol (0.165 g) y dimetilfor amida (10 ml) se calentaron a 50°C bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se adicionó 1-adamantanometilamina (0.18 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio seguido por salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyendo con isohexano/acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del subtítulo (0.236 g) .
EM (ESI +ve) 505 (M+H c) 2-Cloro-5- [ [3- (metilamino) propoxi ]metil ] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l-ilmetil) -benzamida El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [3- [ [4-cloro-3-[ [ (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] -metox?]prop?l]metil-carbámico (0.236 g, Ejemplo 23b), cloruro jfei i de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (5 ml) y metanol (5 ml) se agitaron conjuntamente bajo nitrógeno durante 3 horas, luego se vertieron en una solución acuosa de amoníaco al 25% y se concentraron bajo presión reducida para dar la base libre. Esto se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol: moníaco / 19:1:0.1 para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0.106 g) EM (APCl +ve) 405/407 (M+H)+ RMN XH (CDC13) d 7.64 (1H, s); 7.39-7.33 (2H, m) ; 6.29 (1H, t, amplio); 4.49 (2H, s) ; 3.55 (2H, t); 3.18-3.17 (2H, d) ; 2.72- 2.68 (2H, t); 2.44 (3H, s) ; 2.01 (3H, s, amplio); 1.86-1.79 (2H, m) , 1.75-1.63 (6H, m) ; 1.59 (6H, s).
Ejemplo 24 Sal de ácido acético de 2-cloro-5- [ [2- [ (2- hidroxietil) amino] etoxi]metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida a) 5- (Bromometil) -2-cloro-N- (2-triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilme il) -benzamida Una solución del ácido 2-cloro-5- (bromometil) - benzoico (1.0 g) en diclorometano (25 ml) a 0°C se adicionó dimetilformamida (0.05 ml) seguido por cloruro de oxalilo (0.52 ml) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Los productos volátiles se removieron bajo vacío y el residuo se secó bajo alto vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se adicionó a una solución de sal de clorhidrato de 2- adamantanometilamina (0.95 g) en diclorometano (20 ml) y diisopropiletilamina (2 ml) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los productos orgánicos se lavaron con agua (20 ml) , luego con una solución acuosa, saturada de cloruro de amonio y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, luego se filtró. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida a un sólido. El material crudo se recristalizó a partir de diclorometano/hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1.3 g) . b) Ester 1,1-dimetiletilico del ácido [2- [ [4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] -metoxi] etil] (2-hidroxietil) -carbámico I??*.Í Una mezcla de 5- (bromometil) -2-cloro-N- (2-triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 24a, 0.300 g) , éster 1, 1-dimetiletílico del ácido bis (2- hidroxietil) -carbámico (0.312 g) y trifluoroacetato de plata (0.336 g) en diclorometano (30 ml) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución luego se decantó a partir de las sales de plata y el diclorometano se eliminó bajo vacío. El material crudo se purificó sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite (0.249 g) .
ES(ESI +ve) PM 521/523 (M+H)+ c) Sal de ácido acético de 2-cloro-5- [ [2- [ (2-hidroxietil) amino] etoxi]metil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [2- [ [4-cloro-3-[ [ (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] -metoxi] etil] (2-hidroxietil) -carbámico (0.286 g, Ejemplo 23b), cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (10 ml) y metanol (10 ml) se agitaron conjuntamente bajo nitrógeno durante 20 horas, se vertieron en una solución acuosa de amoníaco al 25% y se concentraron bajo presión reducida para dar la base libre. Esto se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol : amoníaco / 19:1:0.1 y se purificó adicionalmente mediante la CLAR de fase inversa (acetato de amonio acuoso al 0.1% : acetonitrilo / 75:25 a 5:95) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0.051 g) .
EM (APCl +ve) 421/423 (M+H)+ RMN XH (CDC13) d 7.66 (1H, d) ; 7.38 (1H, d) ; 7.31 (1H, dd) ; 6.68 (1H, t, amplio), 4.52 (2H, s); 3.72 (2H, t); 3.63 (2H, t) ; 3.17 (2H, d) ; 2.95 (2H, t); 2.85 (2H, t) ; 2.01 (3H, s, amplio); 1.91 (2H, s) ; 1.75-1.63 (6H, m) ; 1.59 (6H, s) .
Ejemplo 25 Sal de ácido acético de 2-cloro-5- [ [2- [ (3- hidroxipropil) amino] etoxi]metil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida, a) 2-Cloro-5- [ (2-hidroxietoxi)metil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Una mezcla de 5- (bromometil) -2-cloro-N- (2- triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida (Ejemplo 24a, 0.300 g) , etilenglicol (0.094 g) y trifluoroacetato de plata (0.336 g) en diclorometano (10 ml) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución luego se decantó a partir de las sales de plata y el diclorometano se eliminó bajo vacío. El material crudo se purificó sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (0.228 g) .
EM (ESI +ve) PM 378/380 (M+H)+ b) 2-Cloro-5- [ [2- [ (metilsulfonil) oxi] etoxi]metil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida La 2-cloro-5- [ (2-hidroxietoxi) metil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-benzamida (0.228 g, Ejemplo 25a) y trietilamina (0.21 ml) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 5°C bajo nitrógeno y se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego _se vertió en ácido clorhídrico 2? y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2?, solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio luego salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los extractos orgánicos se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0.160 g) .
RMN XH (CDCI3) d 7.66 (1H, s); 7.41-7.33 (2H, m) ; 6.32 (1H, t, amplio); 4.57 (2H, s); 4.40-4.38 (2H, m) ; 3.77-3.75 (2H, m) ; 3.17-3.15 (2H, d) ; 3.04 (3H, s) ; 2.01 (3H, s, amplio); 1.75- 1.64 (6H, m) ; 1.59 (6H, s, amplio). c) Sal de ácido acético de 2-cloro-5- [ [2- [ (3-hidroxipropil) amino] etoxi]metil] -27- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l-metil) -benzamida La 2-cloro-5- [ [2- [ (metilsulfonil) oxi] toxi]metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.160 g, Ejemplo 25b), 3-amino-l-propanol (0.27 ml) y n-butanol (4 ml) se calentaron conjuntamente en un tubo sellado a 110°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en una solución de hidróxido de sodio 2? y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco / 19:1:0.1) y la purificación adicional mediante la CLAR de fase inversa (acetato de amonio acuoso al 0.1% : acetonitrilo /75:25 a 5:95) proporcionaron el compuesto del título como un sólido .blanco (0.081 g) .
EM (APCl +ve) 435/437 (M+H)+ RMN XH (CDCI3) d 7.75 (1H, s); 7.37 (1H, d) ; 7.27 (1H, d) ; 6.83 (1H, t, amplio); 4.56 (2H, s) ; 3.90 (4H, s, amplio); 3.21 (4H, s, amplio); 3.17 (2H, d) ; 2.01 (5H, s, amplio); 1.75-1.63 (6H, m) ; 1.59 (6H, s) .
Ejemplo 26 2-Cloro-5- [ [ [3- [ (1-metiletil) amino]propil] amino]metil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida a) 5-Bromo-2-cloro-27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) - benzamida A una suspensión del ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5.00 g) en diclorometano (25 ml) a 0°C se adicionó cloruro de oxalilo (3.7 ml) y DMF (5 gotas). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida para producir un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (20 ml) y se adicionó gota a gota a una solución de 1- adamantanometilamina (3.36 g) y N, W-diisopropiletilamina (5.55 ml) en diclorometano (20 ml) . La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó en secuencia con agua, solución acuosa de carbonato de potasio al 10%, sulfato ácido de potasio acuoso al 10% y salmuera saturada. La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (7.84 g) .
EM (APCl +ve) 383/385 (M+H)+ RM? XH (DEMO-de) d 8.42 (1H, t); 9.63 (1H, dd) ; 7.57 (1H, m) ; 7.45 (1H, d) ; 2.93 (2H, d) ; 1.94 (3H, s, amplio); 1.69-1.58 (6H, m) ; 1.51 (6H, s) . b) 2-Cloro-5-formil-27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Una . solución de 5-bromo-2-cloro- - (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (3.25 g, Ejemplo 25a) en tetrahidrofurano (150 ml) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de metillitio 1.4M en éter dietílico (6.1 ml) se adicionó a esta solución durante 2 minutos. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos, luego se adicionó gota a gota una solución 1.7M de ter-butillitio en pentano (10.0 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos adicionales, luego se adicionó dimetilformamida (1.0 ml) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, se enfrió con una solución saturada, acuosa de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (2.76 g) .
EM (APCl +ve) 332/334 (M+H)+ RMN XH (DEM0-d6) d 10.04 (1H, s); 8.49 (1H, t) ; 7.96-7.91 (2H, m) ; 7.74 (1H, d) ; 2.96 (2H, d) ; 1.95 (3H, s) ; 1.64 (6H, m) ; 1.53 (6H, d) . c) 2-Cloro-5- [ [ [3- [ (1-metiletil) amino]propil] amino]metil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Una mezcla de 2-cloro-5-formil-?J- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.244 g, Ejemplo 25b), N-isopropil-1 , 3-propanodiamina (0.211 g) , ácido p-toluenosulfónico (0.005 g) y tolueno (30 ml) se calentaron a reflujo bajo condiciones de Dean-Stark durante 3 horas. La mezcla luego se enfrió y se concentró bajo presión reducida a un aceite. Esto se disolvió en etanol (30 ml) y se enfrió a t-"*»*- ** * iSí l £lá>jLá ii*¿m+? j . liMitá*?ir?.. , , .«..,- ..._- *,*_. .. -»- t«a»^ ,<¿M»M»^«»M Miri»i*J«^^ 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El borohidruro de sodio sólido (0.040 g) se adicionó en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con diclorometano/ metanol/ amoniaco acuoso al 35% 9:1:0.1) para dar el compuesto del título (0.015 g) y un subproducto (ver Ejemplo 27) .
EM (APCl +ve) 432/434 (M+H)+ RMN XH (CDC13) d 7.64 (1H, s) ; 7.37-7.32 (2H, m) ; 6.28 (1H, s, amplio); 3.78 (2H, s) ; 3.18 (2H, d) ; 2.84-2.74 (1H, m) ; 2.70-2.64 (4H, m) ; 2.01 (3H, s, amplio); 1.76-1.63 (8H, m) ; 1.59 (6H, s, amplio); 1.05 (6H, d) .
Ejemplo 27 5- [ [ (3-Aminopropil) amino]metil] -2-cloro-27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida .
Este se formó como un subproducto en el Ejemplo 26c anterior (0.125 g) .
EM (APCl +ve) 390/392 (M+H)+ RMN XH (CDC13) d 7.65 (1H, s) ; 7.37-7.32 (2H, m) ; 6.31 (1H, t, amplio); 3.79 (2H, s) ; 3.18 (2H, d) ; 2.77 (2H, t) ; 2.68 (2H, t); 2.01 (3H, s, amplio); 1.75-1.61 (8H, m) ; 1.59 (6H, s, amplio) .
Ejemplo 28 2-Cloro-5-[ [ [2- [ (1-metiletil) amino] etil] amino]metil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se sintetizó como en el Ejemplo 26 utilizando 2-cloro-5-formil-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.500 g, Ejemplo 25b) y N-isopropiletilendiamina (0.186 g) para dar el compuesto del título como un sólido (0.105 g) . ,£ -<- ^^$^*^***^%^^¿£&éi; -¿as EM (APCl +ve) 418/420 (M+H)+ RMN XH (CDCI3) d 7.65 (1H, s); 7.34 (2H, s); 6.26 (1H, t, amplio); 3.79 (2H, s) ; 3.18 (2H, d) ; 2.79-2.69 (5H, m) ; 2.01 (3H, s, amplio); 1.75-1.64 (6H, m) ; 1.59 (6H, s, amplio); 1.50 (2H, s, amplio); 1.05 (6H, d) .
Ejemplo 29 Sal de ácido trifluoroacético de éster 2 ,2-dimetilpropilico del ácido 3- [ [3- [4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) amino] carbonil] fenil] -propil] amino]propanoico a) 2-Cloro-5-yodo-27- (triciclo- [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida El ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (10.0 g) se suspendió en diclorometano (160 ml) luego se adicionó cloruro de oxalilo (4.0 ml) seguido por N,N-dimetilformamida (40 µl) .
Después de 24 horas, el solvente se evaporó para dar un sólido blanco, el cual se redisolvió en diclorometano (160 Í?¡?.SL *?Í^íá-*A íiáe ??*^-:*- . - -,.-***Í ?-?- .. -*Ur. ml) . Se adicionó trietilamina (14.8 ml), seguido por adamantano metilamina (6.9 ml) con enfriamiento para mantener la temperatura abajo de 30°C. La mezcla ligeramente turbia, resultante se agitó durante 1 hora, luego se evaporó el solvente para dar un sólido color amarillo pálido. El sólido se agitó en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 2M (300 ml) hasta que el sólido se disolvió para dar dos fases claras. La fase orgánica (superior) se separó y se lavó con una solución de hidróxido de sodio 2M (300 ml) , luego se secó (Na2S04) y se evaporó a un sólido color amarillo. El sólido se suspendió en iso-hexano (100 ml) , luego se filtró y se lavó con más iso-hexano (40 ml) y el sólido blanquecino, resultante se secó in va cuo a 40 °C para dar el compuesto del subtitulo (14.0 g) .
EM (APCl +ve) 430/432 (M+H)+ RMN XH (CDC13) d 8.00 (1H, d) ; 7.66 (1H, dd) ; 7.14 (1H, d) ; 6.17 (1H, s, amplio); 3.17 (2H, d) ; 2.01 (3H, s); 1.69 (6H, q) ; 1.58 (6H, d) . b) 2-Cloro-5- (3-oxopropil) -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida La 2-cloro-5-yodo-N- (triciclo [3.3.1.1.3'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (5.00 g, Ejemplo 29a), cloruro de tetrabutilamonio (3.40 g) y carbonato ácido de sodio (2.44 g) t «tA AAitoí. sfca»fc se cargaron en un matraz, seguido por Pd(OAc)2 (53.3 mg) , tolueno (50 ml) y alcohol alílico (1.01 ml). La mezcla color café pálido se calentó a 80°C durante 5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y los residuos se lavaron con tolueno adicional (50ml+50ml) . Las soluciones de tolueno combinadas se lavaron con agua (100 ml), luego se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a un sólido color café claro (3.82 g) .
EM (APCl +ve) 360/362 (M+H) + RMN XH (CDC13) d 9.81 (1H, s) ; 7.56 (1H, s); 7.32 (1H, d) ; 7.19 (1H, d) ; 6.28 (1H, s, amplio); 3.18 (2H, d) ; 2.96 (2H, t); 2.81 (2H, t) ; 2.01 (3H, s) ; 1.70 (6H, q) ; 1.58 (6H, s) . c) 2-Cloro-5- [3- [ (3-hidroxipropil) amino]propil] -27- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l-ilmetil) -benzamida Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (1.86 g) a una solución de 2-cloro-5- (3-oxopropil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (1.57 g, Ejemplo 29b) y 3-amino-l-propanol (0.8 ml) en diclorometano (150 ml) . Después de 24 horas, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante la cromatografía (eluyendo con 5-20% de metanol en diclorometano + amoníaco de 1%) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1.05 g). l -i«.Jí¿»...Ía¿- .-í,¿¿¿fe,..^-. ...
EM (APCl +ve) 419/421 (M+H)+ d) Ester 2 ,2-dimetilpropilico del ácido 3- [ [3- [4-cloro-3- [ t (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] -fenil]propil] [ (1 , 1-dimetiletoxi) carbonil] amino]propanoico La 2-cloro-5- [3- [ (3-hidroxipropil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-benzamida (0.271 g, Ejemplo 29c), N, N-diisopropiletilamina (0.50 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitaron conjuntamente bajo nitrógeno. Se adicionó gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0.26 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se cromatografiaron sobre sílice (eluyuendo con isohexano/acetato de etilo 4:1) para dar el compuesto del subtítulo (0.158 g) como un aceite.
EM (ESI +ve) 603/605 (M+H)+ e) Sal de ácido trifluoroacético de éster 2,2-dimetilpropilico del ácido 3- [ [3- [4-cloro-3-[ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] -fenil]propil] amino]propanoico El éster 2, 2-dimet?lpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] -fenil] propil] [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] propanoico (0.158 g, Ejemplo 29d) , ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (2 ml) se agitaron conjuntamente bajo nitrógeno durante 15 minutos, luego se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.170 g) .
EM (APCl +ve) 503/505 (M+H)+ RMN :H (CDC13) d 7.40 (1H, d) ; 7.32 (1H, d) ; 7.14 (1H, dd) ; 4.12 (2H, t); 3.16 (2H, d) ; 3.09-2.89 (4H, m) ; 2.64 (2H, t) ; 2.06-1.92 (7H, m) ; 1.75-1.63 (6H, m) ; 1.58 (6H, s) ; 1.18 (9H, Ejemplo 30 5- (2-Aminoetil) -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida it-S, * * a) 2-Cloro-5- (cianometil) -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) benzamida El cianuro de potasio (525 mg) y 18-corona-6 (150 mg) se adicionaron a una solución de 5- (bromometil) -2-cloro- N- (2-triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 24a, 1.8 g) en etanol (50 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 horas. Con el enfriamiento, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato ácido de sodio. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante la cromatografía en sílice (eluyendo con un gradiente de iso- hexano/acetato de etilo/4 :1 a 6:4) dio el compuesto del subtítulo como un sólido color rosa (1.0 g) .
EM (APCl +ve) 343/345 (M+H)+ RMN XH (DEMO-d6) d 8.38 (1H, t) ; 7.52 (1H, d) ; 7.43-7.38 (2H, m) ; 4.08 (2H, s) ; 2.94 (2H, d) ; 1.92 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) . b) Éster 1 , 1-dimetiletilico del ácido [2- [4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] - etil] carbámico El borohidruro de sodio (1.6 g) se adicionó en porciones a una solución enfriada de 2-cloro-5- (cianometil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida (Ejemplo 30a, 2.1 g) , éster 1, 1-dimetiletílico del ácido (1,1-dimetiletoxi) carbonilcarbónico (2.67 g) y cloruro de cobalto(II) (1.6 g) en metanol (100 ml). Después de 1.5 horas, el solvente se evaporó y el residuo se convirtió en una suspensión espesa entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato ácido de sodio y las sales de cobalto insolubles se filtraron. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el producto el subtítulo como una espuma (2.2 g) .
EM (APCl +ve) 447/449 (M+H)+ RMN *H (CDC13) d 7.54 (1H, d) ; 7.34 (1H, d) ; 7.19 (1H, dd) ; 6.28 (1H, s, amplio); 4.54 (1H, s, amplio); 3.39 (2H, q) ; 3.18 (2H, d) ; 2.80 (2H, t); 2.04 (3H, s) ; 1.70 (6H, q) ; 1.64 (6H, s) ; 1.42 (9H, s) . c) Sal de clorhidrato de 5- (2-aminoetil) -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida El ácido clorhídrico (4M en 1,4-dioxano, 3.0 ml) se adicionó a una solución de éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [2-[4-cloro-3-[ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] etil] carbámico (2.2 g, Ejemplo 30b) en metanol/diclorometano (1:1) (50 ml). Después de 24 horas, el solvente se evaporó para dejar el compuesto del título como una espuma (1.85 g) .
EM (APCl +ve) 347/349 (M+H)+ RMN XH (DEMO-de) d 8.31 (1H, t) ; 8.15 (3H, s, amplio); 7.43 (1H, d) ; 7.31 (2H, m) ; 3.05-2.98 (2H, m) ; 2.95-2.85 (4H, m) ; 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 31 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil)pentilamino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
EM (APCl +ve) 475/477 (M+H)+ Ejemplo 32 2-Cloro-5- [3- (metil-2-propenilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 415/417 (M+H)+ Ejemplo 33 2-Cloro-5- [3-[ [2- (dimetilamino) etil]metilamino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 446/448 (M+H)+ Ejemplo 34 5- [3- (Butiletilamino)propil] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 445/447 (M+H)+ Ejemplo 35 2-Cloro-5- [3- (metilpentilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en 6f. EM (APCl +ve) 445/447 (M+H)+ Ejemplo 36 2-Cloro-5-[3- [ [2- (dietilamino) etil] etilamino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 488/490 (M+H)+ Ejemplo 37 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil)metilamino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. Í.?. -i k . H&Ú t A. Afite*»«fe.*» ; . - g*Ú aBto&r*? ** zM* &*¡*k *í EM(APCI +ve) 419/421 (M+H)+ Ejemplo 38 2-Cloro-5- [3- (dipropilamino)propil] -N- (triciclo [3.3.1.1 3J,'7'-] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 445/447 (M+H)+ Ejemplo 39 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) (1-metiletil) amino]propil] -N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida í-ésÁ áaij* ?íeá.*.t.* ¡.. ¿t ?i t** j.ig» ^^^. ***. & »^ -* -s fc^eüfwiSa Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 447/449 (M+H)+ Ejemplo 40 5- [3-Butil (2-hidroxietil) amino]propil] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1 -ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 461/463 (M+H)+ Ejemplo 41 2-Cloro-5- [3- (dietilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.1.3'7] dec- 1-?lmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 417/419 (M+H)+ Ejemplo 42 2-Cloro-5- [3- (dimetilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec- 1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. 10 EM (APCl +ve) 389/391 (M+H)+ Ejemplo 43 5- [3- (Butilmetilamino) propil] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. 25 EM (APCl +ve) 431/433 (M+H)+ Ejemplo 44 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) propilamino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 447/449 (M+H)+ Ejemplo 45 2-Cloro-5- [3- [etil (2-hidroxietil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 433/435 (M+H)+ Ejemplo 46 2-Cloro-5- [3- (dibutilamino)propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 473/475 (M+H)+ Ejemplo 47 2-Cloro-5- [3- (etilpropilamino)propil] -N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida ^4A ^^*^^^^^^ ^^^^^-¿¿^fe^^^ ** -*& Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl -ve) 431/433 (M+H)+ Ejemplo 48 2-Cloro-5- [3- [metil (1-metiletil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
EM (APCl +ve) 417/419 (M+H)+ Ejemplo 49 2-Cloro-5- [3- [ [3- (dimetilamino) propil]metilamino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 460/462 (M+H)+ Ejemplo 50 2-Cloro-5- [3- [ciclohexil (2-hidroxietil) amino]propil] -N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida lí ú -ii*..üA*?ti *.
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 487/489 (M+H)+ Ejemplo 51 2-Cloro-5- [3- (ciclohexilmetilamino)propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. •~¿fef-Ü? EM (APCl +ve) 457/459 (M+H)+ Ejemplo 52 2-Cloro-5- [3- (ciclohexilamino)propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EMX (APCl +ve) 443/445 (M+H)+ Ejemplo 53 2-Cloro-5- [3- [ [1- (hidroximetil) -2,2- dimetilpropil] amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 461/463 (M+H)+ Ejemplo 54 2-Cloro-5- [3- (ciclopropilamino)propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. vs? 'í ji tfci EM (APCl +ve) 401/403 (M+H)+ Ejemplo 55 2-Cloro-5- [3- [ [2- (dimetilamino) etil] amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 432/434 (M+H)+ Ejemplo 56 2-Cloro-5-[3-[ (3-hidroxi-2 ,2-dimetilpropil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 447/449 (M+H)+ Ejemplo 57 2-Cloro-5- [3- [ (1 , 1-dimetiletil) amino] ropil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
EM (APCl +ve) 417/419 (M+H)+ Ejemplo 58 2-Cloro-5- [3- [ [3- (dimetilamino)propil] amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 446/448 (M+H)+ Ejemplo 59 2-Cloro-5- [3- (ciclopentilamino) propil] -N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Í?¿t>¿_k& ..¿-.fa-*~-.t... .«-.¿K...
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 429/431 (M+H)+ Ejemplo 60 2-Cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil) -5- [3- [(1,2,2- trimetilpropil) amino]propil] -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
EM (APCl +ve) 445/447 (M+H)+ Ejemplo 61 5- [3- (Butilamino) propil] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 417/419 (M+H)+ Ejemplo 62 2-Cloro-5- [3-[ [1- (hidroximetil) -2-metilpropil] amino]propil] - N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 447/449 (M+H)+ Ejemplo 63 2-Cloro-5- [3- [ (1-metilpropil) amino]propil] -N-(tticiclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil) -benzamida ??.id-.i á.
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 417/419 (M+H)+ Ejemplo 64 2-Cloro-5- [3- [ [2- (metiltio) etil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.1? 3,'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 435/437 (M+H)+ Ejemplo 65 2-Cloro-5- [3- [ (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida ?&-*- Á. ? AÚi l?tá , «. .:>•, * ? **-^ * , ., ., ^ ,^-a tt¿..¿i. -*.
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 433/435 (M+H)+ Ejemplo 66 2-Cloro-5- [3- [ (ciclohexilmetil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 457/459 (M+H)+ Ejemplo 67 2-Cloro-5- [3- (2-propenilamino)propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 401/403 (M+H)+ Ejemplo 68 2-cloro-5- [3- [ (2-fluoroetil) amino]propil] -N- ( riciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo ßf. EM (APCl +ve) 407/409 (M+H)+ Ejemplo 69 2-Cloro-5- [3- [ (2-metoxi-l-metiletil) amino]propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6f. EM (APCl +ve) 433/435 (M+H)+ Ejemplo 70 Sal de diclorhidrato de 2-cloro-5- [3- [3- (metilamino)propoxi]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l- ilmetil)benzamida a) 2-Cloro-5- (3-yodopropil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) benzamida La 2-cloro-5- (3-hidroxipropil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (5.9 g, Ejemplo 6d) , yodo (6.2 g, 24.4 mmoles), trifenilfosfina (6.4 g, 24.4 mmoles) e imidazol (1.66 g, 24.4 mmoles) se agitaron en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente con Na2S203 acuoso, saturado y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se concentraron y se purificaron mediante la cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con EtOAc: isohexano/1 : 3) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido color amarillo pálido (6.8 g) EM (APCl +ve) 472/474 (M+H)+ b) Sal de diclorhidrato de 2-cloro-5- [3- [3- (metilamino) propoxi]propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l- ilmetil)benzamida Se adicionó trifluoroacetato de plata (0.7 g, 3.2 mmoles) al ácido 1, 1-dimetiletil- (3-hidroxipropil)metil- carbámico (1.8 g, 9.5 mmoles) [Synth. Commun. (1995), 25(14), 2135-43] en diclorometano (20 ml) . Después de 10 minutos, se adicionó 2-cloro-5- (3-yodopropil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec- 1- lmetil) benzamida (1.0 g, Ejemplo 70a) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla resultante se lavó con agua y se concentró. El tratamiento con ácido clorhídrico 4M en 1,4-dioxano/metanol, la concentración y la purificación mediante la CLAR de fase inversa dieron el compuesto del título (26 mg) como un sólido blanco.
EM (APCl +ve) 433/435 (M+H)+ RMN 1H (DEMO-d6) 8.79-8.35 (1H, m) ; 8.29 (1H, t, J = 6.2 Hz) ; 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz) ; 7.31-7.14 (m, 2H) ; 3.48-3.31 (4H, m);-;"2.98-2.81 (4H, m) ; 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz) ; 2.50 (3H, s); 1.94 (3H, s); 1.87-1.73 (4H, m) ; 1.64 (6H, m) ; 1.52 (6H, m Ejemplo 71 5- [ [ [ (1-Aminociclopropil)metil] (2-hidroxietil) amino]metil] -2- cloro-27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida a) Ácido 5-bromometil-2-cloro-benzoico A una solución agitada del ácido 2-cloro-5-metil- benzoico (25 g) en cloroformo (500 ml) a 50°C se adicionó N- bromosuccinimida (27.40 g) . El matraz se purgó con nitrógeno y se adicionó azobisisobutironitrilo (0.10 g) en una porción. La "solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Se adicionó azobisisobutironitrilo adicional (0.10 g) y la mezcla se calentó 3 horas adicionales. La solución se concentró in vacuo, se disolvió nuevamente en éter dietílico y se filtró para remover la succinimida insoluble. La solución de éter se lavó"" con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N seguida por salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró a un volumen de 150 ml, luego se diluyó con isohexano. Después de la concentración parcial, adicional se inició la cristalización. La mezcla se dejó reposar en un baño de hielo durante 1 hora. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con isohexano y se secaron in vacuo para dar el compuesto del subtítulo (17 g) . b) 5-Bromometil-2-cloro-27- (triciclo- [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida A una solución agitada del ácido 5-bromometil-2-t cloro-benzoico (Ejemplo 71a, 12.4 g) en diclorometano (250 ml) y dimetilformamida (0.12 ml) a 0°C se adicionó cloruro de oxalilo (8.7 ml). El baño de enfriamiento se eliminó y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Una vez que había cesado la emisión de gas, la solución se concentró in vacuo . El residuo se disolvió nuevamente en diclorometano (300 ml) , se enfrió a 0°C y se trató con diisopropiletilamina (12.4 ml) y adamantilmetila ina (7.54 ml) . Después de 15 minutos a 0°C, la solución se vertió en éter dietílico (ÍL) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso ÍN seguido por salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un polvo blanco (19 g) .
EM (APCl +ve) 396/398 (M+H)+ RMN lU (DEMO-d6) d 8.39 (1H, t); 7.50-7.40 (2H, m) ; 4.74 (2H, s); 2.92 (2H, d) ; 2.50 (3H, s) ; 1.94 (3H, s, amplio); 1.67 (3H, d) ; 1.59 (3H, d) ; 1.52 (6H, s). c) 2-Cloro-5- [ [ (2-hidroxietil) aminojmetil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida Una mezcla de 5- (bromometil) -2-cloro-N- (2- triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 71b, 0.300 g) y etanolamina (0.5 ml) en tolueno (40 ml) se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como una goma (0.280 g) .
EM (APCl +ve) PM 377/379 (M+H)+ d) Ester 1, 1-dimetiletilico del ácido [1- [ [ [ [4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1. I3'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] - metil] (2-hidroxietil) aminojmetil] ciclopropil] -carbámico La 2-cloro-5- [ [ (2-hidroxietil) amino] metil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.250 g, Ejemplo 71c), éster 1, 1-dimetiletílico del ácidb (1- formilciclopropil) -carbámico (0.260 g) , triacetoxiborohidruro de sodio (0.600 g) y diclorometano (50 ml) se agitaron conjuntamente bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio, se extrajo en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.302 g).
EM (APCl +ve) PM 546/548 (M+H)+ e) 5- [ [ [ (1-Aminociclopropil) etil] (2-hidroxietil) amino] metil] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [l-[[[[4-cloro-3- [ [ (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil] -metil] (2-hidroxietil) amino]metil] ciclopropil] -carbámico (Ejemplo 71d, 0.302 g) se disolvió en metanol (10 ml) y se adicionó HCl 4N en dioxano (10 ml) . La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en una solución acuosa de amoníaco al 25% y se concentro bajo presión reducida para dar la base libre. Esto se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco 19:1:0.1) para dar el compuesto del título como un aceite (0.230 g) . -?"'-EM (APCl +ve) PM 446/448 (M+H)+ RMN XH (CDCI3) d 7.69 (1H, s) ; 7.37 (2H, m) ; 6.38 (1H, t, amplio); 3.73 (2H, s) ; 3.64 (2H, t) ; 3.18 (2H, d) ; 2.74 (2H, t); 2.49 (2H, s) ; 2.21 (3H, s, amplio); 2.01 (3H, s, amplio); 1.75-1.64 (6H, m) ; 1.59 (6H, s, amplio); 0.59 (2H, t) ; 0.40 (2H, t) .
Ejemplo 72 5- [ [ (2-Hidroxietil) [2- (metilamino) etil] amino]metil] -2-metil-27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida a) Ester 1 , 1-dimetiletilico del ácido [2- [ (2-hidroxietil) [ [4-metil-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] carbonil] fenil]metil] amino] etil]me il-carbámico La 2-cloro-5- [ [ (2-hidroxietil) amino]metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (0.30 g, Ejemplo 73.C)-, éster 1, 1-dimetiletílico del ácido metil (2-oxoetil) - . t < ám *?Í- . ?n carbámico (0.276 g) , triacetoxiborohidruro de sodio (0.720 g) , y diclorometano (50 ml) se agitaron conjuntamente bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio, se extrajo en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó sobre sílice (eluyendo con diclorometano/metanol 19:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.285 g) .
EM (APCl +ve) PM 534/536 (M+H)+ b) 5- [ [ (2-Hidroxietil) [2- (metilamino) etil] amino]metil] -2- metil-27- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l-ilmetil) -benzamida El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [2- [(2- hidroxietil) [ [ 4-metil-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) amino] carbonil] fenil]metil] amino] etil]metil-carbámico (Ejemplo 72a, 0.285 g) se disolvió en metanol (10 ml), se adicionó HCl 4N en dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó • durante 14 horas a temperatura ambiente. La solución se vertió en una solución acuosa de amoníaco al 25% y se concentró bajo presión reducida para dar la base libre. Esto se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco / 8:2:0.2) para -^^^^S?^^^^&J^ proporcionar el compuesto del título como un aceite (0.167 g).
EM (APCl +ve) PM 434/436 (M+H)+ RMN XH (CDC13) d 7.65 (1H, s) ; 7.35 (2H, s) ; 6.41 (1H, t, amplio); 3.67 (2H, s) ; 3.57 (2H, t); 3.17 (2H, d) ; 2.68-2.61 (6H, m) ; 2.38 (3H, s) ; 2.01 (3H, s, amplio); 1.76-1.63 (6H, m) ; 1.60 (6H, s, amplio).
Ejemplo 73 2-Cloro-5- [3- [ [2- (l-metil-lff-imidazol-4-il) etil] amino]propil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida Esta se sintetizó a partir de 2-cloro-5- [3-[ (metilsulfonil) oxi] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 6e, 0.5 g) y 3-metilhistamina (0.22 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el k£?.A.j*->* .í.-i*.-t. -l.
Ejemplo 6f para proporcionar el compuesto del título (0.060 g).
EM (APCl +ve) 469/471 (M+H)+ RMN XH (DEMO-de) d 9.45-9.30 (2H, m) ; 9.02 (1H, s) ; 8.32 (1H, t); 7.55 (1H, s); 7.41 (1H, d) ; 7.28 (1H, d) ; 7.26 (1H, d) ; 3.82 (3H, s); 3.30-3.20 (2H, ) ; 3.15 (2H, t) ; 2.95-2.85 (4H, ) ; 2.70 (2H, t) ; 2.02-1.93 (5H, m) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 74 ., 2-Cloro-5-[3-[ [2- (lff-imidazol-4-il) etil] amino] propil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida Esta se sintetizó a partir de 2-cloro-5- [3- [ (metllsulfonil) oxi] propil] -N- (tr?c?clo[3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 6e, 1 mg) e histamma de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f para proporcionar el compuesto del título. « t t-£¿- dááSm¿- lima* iÍ?toJ &*íl** EM (APCl +ve) 455/457 (M+H) + Ejemplo 75 2-Cloro-5- [3- [ [3- (lH-imidazol-1-il) propil] amino]propil] -27- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)benzamida v Esta se sintetizó a partir de 2-cloro-5- [3-[ (metilsulfonil) oxi] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 6e, 1 mg) y l-(3-aminopropil) imidazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f para proporcionar el compuesto del título.
EM (APCl +ve) 469/471 (M+H)+ L??J? - lM_» fcÍ,B. &¿*t *.****íZ* M i Ejemplo 76 Sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3-hidroxipropil) amino]propil] -27- (triciclo [3.3.1.1 ' ]dec-l-ilmetil) -benzamida Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (4.10 g) a una solución de 2-cloro-5- (3-oxopropil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (3.46 g, Ejemplo 14b) y 3-aminopropanol (1.73 ml) en diclorometano (200 ml) . Después de 24 horas, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (eluyendo con 5-20% de metanol / diclorometano + amoníaco al 1%) y la sal de clorhidrato se precipitó a partir de éter/metanol 19:1, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.60 g) .
EM (APCl +ve) 419/421 (M+H)+ ÍÁAÁ*Á.á1¡Á,Í?*si*. * i. < RMN XH (DEMO-d6) d 8.67 (2H, s) ; 8.31 (1H, t); 7.41 (1H, d) ; 7.30-7.25 (2H, m) ; 4.74 (1H, t); 3.47 (2H, q) ; 2.95-2.85 (6H, m) ; 2.67 (2H, t) ; 2.00-1.84 (5H, m) ; 1.76 (2H, quin) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Análisis Farmacológicos Se sabe que ciertos compuestos tales como trifosfato de benzoilbenzoil adenosina (bbATP) son agonistas del receptor P2X7, que afecta la formación de poros en la membrana del plasma (Drug Development Research (1996), 37 (3) , p.126). Consecuentemente, cuando el receptor es activado utilizando bbATP en la presencia de bromuro de etidio (una sonda fluorescente de ADN) , se observa un incrementó en la fluorescencia del bromuro de etidio unido al ADN intracelular. El incremento en la fluorescencia se puede utilizar como una medida de la activación del receptor P2X7 y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X7. De esta manera, cada uno de los compuestos del título de los Ejemplos se sometió a prueba para la actividad antagonista en el receptor P2X7. De esta manera, la prueba se realizó en placas de microtítulo de fondo plano de 96 pocilios, los pocilios fueron rellenados con 250 µl de una solución de prueba que comprendía 200 µl a una suspensión de células THP-1 (2.5 x 106 células/ml) que contenían bromuro de etidio 10 M, 25 µl de una solución amortiguadora de potasio superior que contenía bbATP 10"5M, y 25 µl de la solución amortiguadora de potasio que contenía 3 x compuesto de prueba 10~5M. La placa se cubrió con hojas de plástico y se incubó a 37 °C durante 1 hora. La placa entonces se leyó en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitación 520 nm, emisión 595 nm, anchuras de hendiduras: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para los propósitos de comparación, el bbATP (un agonista del receptor P2X7) y el 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X7) se utilizaron por separado en la prueba como controles. A partir de las lecturas obtenidas, se calculó una figura de pIC50 para cada compuesto de prueba, esta figura es el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad agonista del bbATP por 50%. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos demostró actividad antagonista, que tenía una figura de pIC50 > 5.0.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. *~2 Líd k

Claims (1)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general caracterizado porque D representa CH2 o CH2CH2; E representa C(0)NH o NHC (O) ; R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo, pero R1 y R2 no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno; R3 representa un grupo de la fórmula -R -R (H); R4 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR ,13, SO o SO¿; 1 R representa hidrógeno, o R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, -Y-R6, NH, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heteroaromático que puede ser en sí sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, SO o S02; R6 representa un grupo -R7Z donde R7 representa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y Z representa un grupo -OH, -C02H, -NR8R9, -C(O)NR10Rn o -N (R12) C (0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en el caso donde Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, R6 representa adicionalmente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C (O) NR14R15, -CH2OC ( O) R16, -CH2OC (0) OR17 o -C (0) OCH2OR18; R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 representa hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 8 átomos de carbono, o R13 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R14, R15, R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición que cuando E sea C(0)NH, X es O, NH o N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), entonces R5 es diferente de un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no sustituido; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D representa CH2. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque E representa NHC(O). 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las 'reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 y R2 lttutt,ü A. representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o trifluorometilo. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR13. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R13 representa hidrógeno, -(CH2)2OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclohexilmetilo. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un sustituyente individual -Y-R6. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R6 representa -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, hidrógeno, metilo, isopropilo, metilcarbonilo o t-butilcarbonilo. 10. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: diclorhidrato de 2-cloro-5- [ [2- (2-h droxi- etilamino) -etilamino] -metil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l- ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [ [2- (2-hidroxietoxi) etilamino]met?l] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [ (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilamino) metil] -N- (triciclo [3.3.1.13"7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [ (5-hidroxipentilamino) metil] -N- (tric?clo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [ [2- [ (2-hidroxietiltio) etilamino] metil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, sal de acetato de 2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil) -benzamida, sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3-hidroxipropil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, sal de acetato de 2-cloro-5- [3- (metilamino) propil] - N- ( triciclo [ 3 . 3 . 1 . 13' 7 ] dec-1-ilmetil) -benzamida, sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (1-metiletil) amino] propil ] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil ) -benzamida, ¡K -t?Áái¡» *?*£itíjt¿k <*t. sal de diclorhidrato de 5- [3- [ (2-amino-2- metilpropil) amino] propil] -2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec- 1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ (4-hidroxibutil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, sal de acetato de 2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxi-2- metilpropil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida, sal de diclorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ [2- (metilamino) etil] amino] propil] -?- (triciclo [3.3.1. I3'7] dec-1- ilmetil) -benzamida, sal de clorhidrato de (S) -2-cloro-5- [3- [ (2- hidroxipropil) amino] propil-?- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l- ilmetil) -benzamida, sal de clorhidrato de (R) -2-cloro-5- [3- [ (2- hidroxipropil) amino] propil] -?- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida, sal de clorhidrato de (R) -2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxi- 1-metiletil) amino] propil] -?- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l- .ilmetil) -benzamida, 2-Cloro-5- [3- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1- metiletil] amino] propil] -?- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) - benzamida, sal de clorhidrato de 5-[3-[[2- (acetilamino) etil] amino] propil] -2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, sal de diclorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ [2- (dietilamino) etil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil) -benzamida, sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3-metoxipropil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1. I3'7] dec-1- ilmetil) -benzamida, sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (3-hidroxi-3-metilbutil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1. l3,7]dec-l- ilmetil) -benzamida, sal de clorhidrato de 2-cloro-5- [3- [ (2-metoxietil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [ [3- (metilamino) propoxi]metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) benzamida, sal de ácido acético de 2-cloro-5- [ [2- [ (2-hidroxietil) amino] etoxi] metil] -N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, sal de ácido acético de 2-cloro-5- [ [2- [ (3-hidroxipropil) amino] etoxi] metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [ [ [3- [ (1-metiletil) amino] propil] amino] metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 5- [ [ (3-aminopropil) amino]metil] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [ [ [2- [ (1-metiletil) amino] etil] amino] metil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, sal de ácido trifluoroacético de éster 2,2- dimetilpropílico del ácido 3- [ [3- [4-cloro-3- [ [ (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) amino] - carbonil] fenil] propil] amino] propanoico, 5- (2-aminoetil)-2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13' ^dec- 1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) pentilamino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (metil-2-propenilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ [2- (dimetilamino) etil]metilamino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 5- [3- (butiletilamino) propil] -2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (metilpentilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ [2- (dietilamino) etil] etilamino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ (2-hidroxietil) metilamino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (dipropilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3-[ (2-hidroxietil) (1- metiletil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmet?l) • benzamida, 5- [3- [butil (2-hidroxietil) amino] propil] -2-cloro-N- (tr?ciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (dietilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (dimetilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 5- [3- (butilmetilamino) propil] -2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3-[ (2-hidroxietil) propilamino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [etil (2-hidroxietil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (dibutilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (etilpropilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [metil (1-metiletil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ [3- (dimetilamino) propil]metilamino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ciclohexil (2-hidroxietil ) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (ciclohexilmetilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (ciclohexilamino) propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3-[ [1- (hidroximetil) -2, 2-dimetilpropil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (ciclopropilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] propil] • N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3-[ (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ (1, 1-dimetiletil) amino]propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ [3- (dimetilamino) propil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-l--ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (ciclopentilamino) propil] -N-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -5- [3-[ (1,2, 2-trimetilpropil) amino] propil] -benzamida, -. *ata¡ ¿ 5- [3- (butilamino) propil] -2-cloro-N- (tric?clo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ [1- (hidroximetil) -2- metilpropil] amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.1-3' ] dec-1 - ilmetil ) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ (1-metilpropil) amino] propil ] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ [2-(metiltio)etil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3-[ (2-hidroxi-l, 1- dimetiletil) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-1- ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3-[ (ciclohexilmetil ) amino] propil] -N- (tric?clo[3.3.1.1J'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- (2-propenilamino) propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3-[ (2-fluoroetil ) amino] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5- [3- [ (2-metoxi-1-metiletil) amino] propil] - N-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida, sal de diclorhidrato de 2-cloro-5- [3- [3- (metilamino) propoxi ] propil] -N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l- ilmetil) -benzamida, 5- [ [ [ (l-aminociclopropil)metil] (2- hidroxietil) amino] metil ] -2-cloro-N- (triciclo [3.3.1. I3'7] dec-1- ílmetil) -benzamida, 5- [ [ (2-hidroxietil) [2- (metilamino) etil] amino] metil] -2-metil-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil ) - benzamida, 2-Cloro-5-[3-[ [2- (l-metil-lH-imidazol-4- il) etil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) - benzamida, 2-cloro-5-[3-[ [2- ( lH-imidazol-4- il) etil] amino] propil] -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) - benzamida, y 2-cloro-5-[3-[ [3- ( lH-imidazol-1- il) propil] auno] propil] -N- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec-1-ilmetil) - bepzamida, 11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR13, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde L1 representa un grupo saliente y D, E, R1, R2 y R4 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general H. ^) (IV) en donde X' representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR13, y R5 es como se definiera en la fórmula (I) , opcionalmente en la presencia de una sal de plata adecuada; o (b) cuando X representa SO o S02, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la cual X representa un átomo de azufre con un agente de oxidación adecuado; o (c) cuando X representa un grupo NR13, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde R20 representa un enlace o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y D, E, R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general en donde R5 y R13 son como se definiera en la fórmula (I), en la presencia de un agente de reducción; y opcionalmente después de (a) , (b) o (c) , convertir el compuesto de la fórmula (I) obtenido a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 13. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 14. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso en la terapia. 15. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. 16. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva, crónica. 17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia. É áAiAJiijii A. 18. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. 19. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica. 20. Un método para efectuar la inmunosupresión, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un paciente en necesidad del mismo. 21. Un método para tratar la artritis reumatoide, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un paciente en necesidad del mismo. 22. Un método para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, caracterizado porque comprende
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