JP2003517035A - アダマンタン誘導体 - Google Patents

アダマンタン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のアダマンタン誘導体と、その製造方法と、それらを含む医薬組成物と、本組成物の製造方法と、治療における本組成物の使用を提供する。式（Ｉ）において、ＤはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＥはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し、Ｒ３は式（Ｉ）の基を表す。 【化１】 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医
薬組成物の製造方法、および治療におけるその使用に関する。
【０００２】 リガンド依存性イオンチャネルである、Ｐ２Ｘ７受容体（以前はＰ２Ｚ受容体
として知られていた）は、様々な細胞タイプに存在し、主に炎症／免液プロセス
に関与し、特にマクロファージ、肥満細胞とリンパ球（ＴおよびＢ）に存在する
。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化
が、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)および巨細胞形成(マクロファージ／
ミクログリア細胞)の解放、脱顆粒(肥満細胞)、およびＬ−セレクチンの脱落(リ
ンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチ
ン生成細胞、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単核
白血球、繊維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞上にあ
る。
【０００３】 Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして、Ｐ２Ｘ７受容体が関与する可能性があ
る病因の、炎症、免疫または心血管疾患の処置に使用するのに有効な化合物を作
ることが望ましい。
【０００４】 本発明によって、従って、一般式（Ｉ）：
【化８】 [式中、 ＤはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２、好ましくはＣＨ２を表し； ＥはＣ(Ｏ)ＮＨ、または好ましくはＮＨＣ(Ｏ)を表し； Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素
、ヨウ素など）、アミノ（ＮＨ２）、ニトロ（ＮＯ２）、Ｃ１−Ｃ６アルキルま
たはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ１およびＲ２は同時に両方が水素原子を表
すことはなく； Ｒ３は式（II）：
【化９】 [式中、 Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し； Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３の基、ＳＯまたはＳＯ２を表し； Ｒ５は水素原子を表すか、またはＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ１ −Ｃ６−アルキルアミノ、−Ｙ−Ｒ６、
【化１０】 および、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれた少なく
とも１個の置換基によって任意に置換された複素芳香環であって、かつ独立に１
から４個の窒素、酸素または硫黄からなる複素芳香環から選ばれた、少なくとも
１つの置換基によって任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケ
ニルを表す]の基を表し； Ｒ６は、−Ｒ７Ｚ[式中、Ｒ７はＣ２−Ｃ６アルキル基を表し、かつＺは−ＯＨ
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ
(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ６アルキル基を表す]を表し、そしてＹが酸素原子、硫黄原子ま
たはＮＨ基を表す場合、Ｒ６は加えて水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５ 、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７、または−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ ２ ＯＲ１８を表し； Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素原子またはＣ １ −Ｃ６アルキル基であり； Ｒ１３は水素原子、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルメチ
ルを表すか、またはヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれた、少な
くとも１個の置換基によって任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表し； そしてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立にＣ１−
Ｃ６アルキル基を表す； ただし、ＥがＣ(Ｏ)ＮＨである場合は、ＸがＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アル
キル）であり、それからＲ５が水素原子以外であるか、または非置換のＣ１−Ｃ ６ アルキル基である]の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶
媒和物を提供する。
【０００５】 本明細書の内容においては、別記しない限り、アルキル置換基または置換基の
アルキル部分は、直鎖もしくは枝分かれであり得る。本発明においては、アルキ
ル基またはアルキル部分は、６個以下の炭素原子を含み、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、直鎖または枝分
かれであり得る。ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基において、アルキル部分は同
じもしくは異なっている。
【０００６】 本発明の具体的態様の１つにおいて、ＥがＣ(Ｏ)ＮＨを表す場合、ＸはＳ、Ｓ
ＯまたはＳＯ２である。 本発明の別の具体的態様において、ＥがＮＨＣ(Ｏ)を表す場合、ＸはＯまたは
ＮＲ１３である。
【０００７】 Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ、
ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチル基を表す。（しかし、Ｒ １ とＲ２が同時に両方水素原子を表すことはない）
【０００８】 さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素原子、塩素原子また
は臭素原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメ
チル基を表す。（しかし、Ｒ１とＲ２が同時に両方水素原子を表すことはない）
【０００９】 さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素原子または塩素原子
を表す。（しかし、Ｒ１とＲ２が同時に両方水素原子を表すことはない）
【００１０】 Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えば、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、(ＣＨ２)３、
または(ＣＨ２)４のような直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基などを表す。 好ましくは、Ｘは酸素原子、または特にＮＲ１３を表す。
【００１１】 Ｒ５は水素原子を表し、またはＲ５は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素
、ヨウ素）、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、−Ｙ−Ｒ６、
【化１１】 および、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、
およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選ばれた
、少なくとも１個の、例えば１個もしくは２個の置換基によって任意に置換され
得、かつ窒素、酸素、硫黄からそれぞれ独立に選ばれる、１，２，３もしくは４
個の複素原子からなる、５員環もしくは６員環の複素芳香環（例えばイミダゾリ
ル（イミダゾール−１−イルもしくはイミダゾール−４−イルなど）、１−メチ
ルイミダゾリル（１−メチルイミダゾール−４−イルなど）、２，３，５−トリ
アゾリル、および２，３，４，５−テトラゾリルなど）から、それぞれ独立に選
ばれた、少なくとも１個の、例えば１個、２個、もしくは３個の置換基によって
、それぞれ任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル（
例えばエテニルもしくはＣＨ＝ＣＨ２）を表す。
【００１２】 望ましい化合物は、Ｒ５が任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基を表す化合
物である。望ましい任意の置換基は、−Ｙ−Ｒ６である。
【００１３】 ＹがＳＯまたはＳＯ２を表す場合、Ｒ６は−Ｒ７Ｚ[式中、Ｒ７はＣ２−Ｃ６
アルキル基を表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ Ｒ１１または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す]を表す。
【００１４】 Ｙが酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表す場合、Ｒ６は、上記で定義した通
りの−Ｒ７Ｚ（特に−(ＣＨ２)２ＯＨまたは−(ＣＨ２)３ＯＨ）を表すか、また
はＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルまたはｔ−ブチル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（例えばメチル
カルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルまたはｔ−ブチルカル
ボニル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７ または−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＲ１８を表し得る。
【００１５】 Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基が望ましい。 本発明の具体的態様の１つにおいて、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を
表し、かつＲ６は−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、水素、メチル、イソプ
ロピル、メチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルを表す。 別の具体的態様において、Ｙは酸素原子を表し、かつＲ６は水素原子を表す。 Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素原子または
Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００１６】 Ｒ１３は水素、Ｃ３−Ｃ８，好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ ８ 、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルを表すか、またはＲ１３は、ヒ
ドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選ばれた、少なくとも１個の
、例えば１個、２個、３個の置換基によって任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキ
ル基を表す。望ましいＲ１３の基の例は、水素、−(ＣＨ２)２ＯＨ、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチ
ルを含む。 Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ６ 、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００１７】 望ましい本発明の化合物は： ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−
メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベ
ンズアミド， ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ)メチ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド, ２−クロロ−５−[(５−ヒドロキシペンチルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシク
ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチルチオ)エチルアミノ]メチル]
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．
１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ５−[３−[(２−アミノ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−２−クロロ
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド， ２−クロロ−５−[３−[(４−ヒドロキシブチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]プロ
ピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−
(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二
塩酸塩, (Ｓ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
，塩酸塩， (Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
，塩酸塩， (Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]
プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド，塩酸塩， ２−クロロ−５−[３−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メ
チルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)−ベンズアミド， ５−[３−[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
塩酸塩, ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
二塩酸塩， ２−クロロ−５−[３−[(３−メトキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸
塩， ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ]プロピ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド，塩酸塩， ２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
， ２−クロロ−５−[[３−(メチルアミノ)プロポキシ]メチル]−Ｎ−(トリシク
ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド， ２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
，酢酸塩， ２−クロロ−５−[[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]メチル]
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド， 酢酸塩， ２−クロロ−５−[[[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]アミノ]メチ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド, ５−[[(３−アミノプロピル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[[[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エチル]アミノ]メチル]
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド， ３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１
−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル]アミノ]プロパン酸，２，
２−ジメチルプロピル エステル，トリフルオロ酢酸塩， ５−(２−アミノエチル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３， ７ ]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)ペンチルアミノ]プロピル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
， ２−クロロ−５−[３−(メチル−２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]プロピ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド, ５−[３−(ブチルエチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(メチルペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]エチルアミノ]プロピ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド, ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]プロピル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(ジプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．
３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)(１−メチルエチル)アミノ]
プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド， ５−[３−[ブチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ５−[３−(ブチルメチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)プロピルアミノ]プロピル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
， ２−クロロ−５−[３−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(ジブチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(エチルプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[メチル(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]プロ
ピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド， ２−クロロ−５−[３−[シクロヘキシル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロ
ピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド， ２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチルプロピ
ル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イル
メチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(シクロプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル)アミノ
]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]プロピル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
， ２−クロロ−５−[３−(シクロペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
−５−[３−[(１，２，２−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル]−ベンズアミ
ド， ５−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．
１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミ
ノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(１−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルチオ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノ]
プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−フルオロエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド， ２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，二塩酸
塩， ５−[[[(１−アミノシクロプロピル)メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ]
メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イル
メチル)−ベンズアミド， ５−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−
２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル) ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ
]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミ
ノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
ベンズアミド， およびその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を含む。
【００１８】 本発明は、さらに： （ａ）Ｘが酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３基を表す場合、一般式(III)：
【化１２】 [式中、Ｌ１は脱離基（例えばハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホン
酸基）を表し、かつＤ，Ｅ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は、式（Ｉ）で定義した通り
である]の化合物を、一般式（IV）：
【化１３】 [式中、Ｘ’は酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３基を表し、かつＲ５は式（Ｉ
）で定義した通りである]の化合物と、任意に銀塩（例えばトリフルオロメタン
スルホン酸銀など）の存在下で反応させるか；または （ｂ）ＸがＳＯまたはＳＯ２を表す場合、相当する式（Ｉ）[式中、Ｘは硫黄原
子を表す]の化合物を、適切な酸化剤と反応させるか；または （ｃ）ＸがＮＲ１３基を表す場合、一般式（Ｖ）：
【化１４】 [式中、Ｒ２０は結合またはＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、かつＤ，Ｅ，Ｒ１お
よびＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、一般式（VI）：
【化１５】 [式中、Ｒ５およびＲ１３は式（Ｉ）に定義した通りである]の化合物と、還元剤
（例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下で反応させ； そして（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の後、得られた式（Ｉ）の化合物を、任意にその
薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に転換することからなる、上記で定義
した式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】 本発明の製造方法は、都合よくは溶媒中で、例えばジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、例えば０から
２００℃の範囲の温度で、好ましくは０から１５０℃の範囲の温度で行い得る。
上記の（ｂ）で用いる酸化剤は、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸、または
登録商標“OXONE”で市販されているペルオキシモノ硫酸カリウムであり得る。
【００２０】 式（Ｖ）[式中、Ｒ２０は結合を表す]の化合物は、一般式（VII）：
【化１６】 [式中、Ｈａｌは臭素のようなハロゲン原子を表し、かつＤ，Ｅ，Ｒ１およびＲ
２は、式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、ｔ−ブチルリチウムのよう
な塩基と反応させ、次いでジメチルホルムアミドのようなホルミル化試薬と反応
させることによって、製造し得る。
【００２１】 式（VII）の化合物は、都合よくは一般式（VIII）：
【化１７】 [式中、Ｒ２５はＮＨ２またはＣＯ２Ｈを表し、かつＤは式（Ｉ）で定義した通
りである]の化合物を、一般式（IX）：
【化１８】 [式中、Ｒ３０はＣＯ２ＨまたはＮＨ２を表し、かつＲ１、Ｒ２およびＨａｌは
上記の式（VII）で定義した通りである]の化合物と、反応させることによって製
造し得る。
【００２２】 式（Ｖ) [式中、Ｒ２０はＣ１−Ｃ５アルキル基を表す]の化合物は、例えば相
当する式（Ｖ）[式中、Ｒ２０は結合を表す]の化合物を、（メトキシメチル）ジ
フェニルホスフィンオキシドと、塩基の存在下で反応させることによって、また
は、一般式（Ｘ）：
【化１９】 [式中、ｎは０、１、２または３であり、かつＲおよびＲ’は、独立にＣ１−Ｃ
６アルキル基を表す]と反応させ、次に水素化することによって、製造し得る。
【００２３】 あるいは、式（Ｖ）[式中、Ｒ２０はＣ２−Ｃ５アルキル基を表す]の化合物は
、パラジウム触媒存在下で、式（VII）の化合物を、アルケノール（例えば２−
プロペン−１−オール（アリルアルコール）、ブタ−３−エノール、ペンタ−４
−エノールまたはヘキサ−５−エノール）と反応させ、任意に次に水素化反応お
よび例えば Dess−Martine periodinane 試薬を用いて酸化反応を行う（この最
後の２つの段階はアルケノールがアリルアルコールである場合は必要がない）こ
とによって、製造し得る。
【００２４】 さらなる別法として、式（Ｖ)[式中、Ｒ２０はＣ２−Ｃ５アルキル基を表す]
の化合物は、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で、式（VII）の
化合物をアルケノエートエステル（例えばメチルアシレート、またはエチルアシ
レートなど）と反応させ、次にエステル基をヒドロキシル基に還元し、それから
酸化剤（例えば Dess−Martine periodinane 試薬など）で、アルデヒドに酸化
することによって製造し得る。
【００２５】 式（Ｉ）[式中、Ｒ５が−Ｙ−Ｒ６[式中、ＹはＯ，ＳまたはＮＨを表し、Ｒ６ は上記で定義した−Ｒ７Ｚを表す]で置換されたＣ２−Ｃ６アルキル基を表す]の
化合物は、塩基（トリエチルアミンのような）の存在下で、相当する式（Ｉ）[
式中、Ｒ５はヒドロキシル基によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキル基を表す]
の化合物と、ヒドロキシル活性化試薬（メタンスルホニル塩化物など）を反応さ
せ、次に式ＨＯ−Ｒ７Ｚ、ＨＳ−Ｒ７ＺまたはＨ２Ｎ−Ｒ７Ｚの化合物と反応さ
せることによって製造し得る。
【００２６】 式（Ｉ）[式中、ＥはＮＨＣ(Ｏ)基を表す]の化合物は、一般式（XI）：
【化２０】 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義した通りであり、かつＸはＯ、
Ｓ、ＮＲ１３を表す]の化合物から、１，１’−カルボニルジイミダゾールのよ
うなカップリング試薬の存在下での、アダマンチルメチルアミンまたはアダマン
チルエチルアミンとの反応によって製造し得る。
【００２７】 式（Ｉ）[式中、ＥはＣ(Ｏ)ＮＨ基を表す]の化合物は、一般式（XII）：
【化２１】 [式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義した通りであり、ＸはＯ，Ｓま
たはＮＲ１３を表す]の化合物から、トリエチルアミンのような塩基の存在下で
の、アダマンチルアセチル塩化物またはアダマンチルプロパノイル塩化物との反
応によって製造し得る。
【００２８】 式（XI）の化合物は、一般式（XIII）：
【化２２】 [式中、Ｌ２は脱離基（ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホン酸基の
ような）を表し、かつＲ１，Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）で定義した通りである]
の化合物から、任意にトリフルオロメタンスルホン酸銀のような銀塩の存在下で
の、上記で定義した式（IV）の化合物との反応によって製造し得る。
【００２９】 式（XII）の化合物は、一般式（XIV）：
【化２３】 [式中、Ｌ３は脱離基（ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホン酸基な
ど）を表し、Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物
から、任意にトリフルオロメタンスルホン酸銀のような銀塩の存在下での、上記
で定義した式（IV）の化合物との反応によって製造し得る。
【００３０】 特定の式（Ｉ）の化合物は、さらに式（Ｉ）の化合物に転換し得ることが認識
されるであろう。例えば、式（Ｉ）[式中、―Ｙ−Ｒ６が−ＯＨを表す]の化合物
は、アシル化試薬と反応させることによって、式中、ＹがＯであり、かつＲ６が
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである化合物に転換し得る。さらに、式（Ｉ）
[式中、ＸがＮＲ１３を表し、かつＲ１３が水素以外、例えばシクロヘキシル基
である]の化合物は、式（Ｉ）[式中、ＸはＮＨを表す]の化合物を、水素化トリ
アセチルホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、シクロヘキサノンと反応
させることによって、製造し得る。
【００３１】 ＨＯ−Ｒ７Ｚ、ＨＳ−Ｒ７ＺおよびＨ２Ｎ−Ｒ７Ｚの化合物と同様に、式（II
I）、（IV）、（VI）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XIII）および（XIV）の化
合物は、それぞれ市販されているか、文献的に周知であるか、または既知の技術
を用いて簡単に製造し得る。
【００３２】 本発明の製造方法において、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルデヒド基
、カルボニル基またはアミノ基のような、出発物質または中間体化合物の特定の
官能基は、保護基で保護される必要があると当業者によって評価される。従って
、式（Ｉ）の化合物の製造には、特定の段階において、１もしくはそれ以上の保
護基の除去が関与する。
【００３３】 官能基の保護と脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry' , J.
W. F. McOmie 編, Plenum Press (1973) および‘Protective Groups in Organ
ic Synthesis' , 2nd Edition, T. W. Greene および P. G. M. Wuts 著, Wiley
-Interscience (1991) に記載されている。
【００３４】 上記の式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、
好ましくは塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸のよう
な酸の付加塩、またはナトリウム塩もしくはカリウムの塩のようなアルカリ金属
塩に、転換し得る。
【００３５】 特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式（
Ｉ）の化合物の、全ての幾何異性体、光学異性体、およびラセミ体を含むその混
合物を包含する。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の１つの態様を形
成する。
【００３６】 本発明の化合物は、薬理学的活性を持つのに都合がよく、かつＰ２Ｘ７受容体
活性を調整するものとして効用を有するのにも都合がよい。 本発明の化合物は、従って、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性
皮膚炎、喘息、気管高過敏症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血
症ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテロー
ム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、骨髄芽球性白血病、糖尿病、神経
変性性疾患、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中
、末梢血管疾患、および静脈瘤の処置または予防に使用するための医薬として、
必要とされる。
【００３７】 それゆえに、本発明は、治療に使用するために、ここで定義した式（Ｉ）の化
合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３８】 別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造において、こ
こで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒
和物の使用を提供する。
【００３９】 本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特に相容れない記述が
ない限り、“予防”を含む。“治療上”および“治療的”という用語は、それに
応じて解釈すべきである。
【００４０】 予防は、特に、以前に該疾患もしくは該状態の症状の発現を経験した人、また
は、そうではなくてもその危険が大きいと考えられる人の治療に関すると期待さ
れる。特定の疾患もしくは状態が発現する危険のある人には、一般的に、該病気
もしくは該状態の家族歴を有するか、または遺伝子テストもしくはスクリーニン
グによって、特に該疾患もしくは該状態を発現する可能性があるとみなされた人
が含まれる。
【００４１】 本発明は、さらに、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
され得る塩もしくは溶媒和物を、治療上有効な量投薬することからなる、免疫抑
制を起こす方法（例えばリウマチ性関節炎、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬
化症、乾癬、例えばＣＯＰＤもしくは気管支炎などの肺疾患、または例えばアル
ツハイマー病、卒中などの中枢神経系の疾患の処置において）を提供する。
【００４２】 上記で記載した治療上の使用のために、投薬した投与形は、当然、使用された
化合物、投薬の方法、望ましい処置、および必要を示した疾患または状態に伴っ
て変化する。免疫抑制を起こすために、式（Ｉ）の化合物の１日の用量は、典型
的には０．００１mg / kg から３０mg / kg の範囲である。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物は、それ
自身でも用いられ得るが、一般的に式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分
）が、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤もしくは担体と組み合わせた医薬組
成物の形態で投薬される。投薬方法に依存して、医薬組成物は、有効成分を０．
０５から９９重量％（重量による百分率）、より好ましくは０．１０から７０重
量％含み、そして薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体を１から９９
．９５％、より好ましくは３０から９９．９０％含む。全ての重量パーセントは
、全組成物に基づく。
【００４４】 従って、本発明はまた、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と組
み合わせた、ここで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る
塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４５】 本発明は、さらに、ここで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
され得る塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担
体と混合することからなる、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４６】 本発明の医薬組成物は、局所的（例えば肺および／または気管、または皮膚）
に、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末の処
方形で投薬し得；または全身に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末または
顆粒の形態で経口の投薬によって、または皮下の投薬によって、または坐薬の形
態で直腸への投薬によって、または経皮的に投薬し得る。
【００４７】 本発明は、さらに以下に示した例示的実施例により説明する。
【００４８】 実施例１ ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−
メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３、７]デカ−１−イルメチル)−ベ
ンズアミド 二塩酸塩
【化２４】 ａ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)−ベンズアミド ０℃で、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５．００g）のジクロロメタン懸
濁液（２５ml）に、塩化オキサリル（３．７ml）とＤＭＦ（５滴）を加えた。得
られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、固体
を得た。固体をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、ジクロロメタン（２０ml）
中の、１−アダマンタンメチルアミン（３．３６g）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（５．５５ml）を滴下して加えた。得られた溶液は、室温で、窒
素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応混合物は、ジクロロメタンで希釈し、水、
１０％炭酸カリウム水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩水で洗浄し
た。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、固体として
副題化合物を得た（７．８４g）。 MS (APCI +ve) 382 / 384 / 386 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.42 (1H，t)；7.63 (1H，dd)；7.57 (1H，m)；7.45 (1H
，d)，2.93 (2H，d)；1.94 (3H，s，br)；1.69−1.58 (6H，m)；1.51 (6H，s)
【００４９】 ｂ）２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ
−１−イルメチル)−ベンズアミド テトラヒドロフラン（１５０ml）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（３．２５g
、実施例１ａ）を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。１．４Ｍのメチルリチ
ウムのジエチルエーテル溶液（６．１ml）を、この溶液に２分以上かけて加えた
。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチ
ウムのペンタン溶液（１０．０ml）を滴下した。混合物を−７８℃でさらに１０
分攪拌し、次いでジメチルホルムアミド（１．０ml）を加えた。得られた溶液を
−７８℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）でクエン
チし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧濃縮し、固体として副題化合物を得た（２．７６g）。 MS (APCI +ve) 332 / 334 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 10.04 (1H，s)；8.49 (1H，t)；7.96−7.91 (2H，m)；7.
74 (1H，d)；2.96 (2H，d)，1.95 (3H，s)；1.64 (6H，m)；1.53 (6H，d).
【００５０】 ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−
メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベ
ンズアミド 二塩酸塩 ２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ [３．３．１．１３，７] デカ
−１−イルメチル)−ベンズアミド (０．２４４g、実施例１ｂ）と、２−(２−
アミノエチルアミノ)−エタノール（０．１５４g）と、ｐ−トルエンスルホン酸
（０．００５g）と、トルエン（３０ml）の混合物を、Dean−Stark 条件で３時
間還流し、冷却し、減圧濃縮し、油状物を得た。これをエタノール（３０ml）に
溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．
０３０g）を、これに数回に分けて加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混
合物を減圧濃縮し、残さをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（７：３：０
．３のジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア水で溶出）によって精製
し、遊離塩基を得た。これをメタノール（１０ml）に溶解し、４M塩酸ジオキサ
ン溶液（４ml）で処理し、固体の沈殿を得た。これをろ過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、固体として表題の化合物を得た（０．１６５g）。 MS (APCI +-ve) 420 / 422 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.36 (1H，t)；7.61−7.57 (3H，m)；5.31 (1H s，br)；
4.22 (2H，s，br)；3.68 (2H，s，br)；3.05 (2H，s，br)；2.95 (2H，d)； 1.9
5 (3H，s，br)；1.69−1.59 (6H，m)；1.53 (6H，s，br).
【００５１】 実施例２ ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化２５】 １，２−ジクロロエタン（６ml）中の、２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−（ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル）−ベンズアミド（０．
１５０g、実施例１ｂ）と、２−（２−アミノエトキシ）エタノール （０．０６
５ml）に、水素化トリアセチルホウ素ナトリウム（０．１３４g）を加え、混合
物を室温で一晩攪拌した。水（２０ml）とジクロロメタン（２０ml）を加え、層
を分配した。有機層を塩水（３０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、減圧濃縮した。残さをＮＰＨＰＬＣにより精製し、ジクロロメタン中
エタノールの濃度勾配０−１０％により溶出し、白色粉末として表題化合物を得
た（０．０１６g）。 MS (APCI +ve) 421 / 423 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.29 (1H，s，br)；7.42−7.34 (3H，m)；4.60 (1H，s，
br)；3.71 (2H，s)；3.47 (4H，s)；3.40 (2H，d)；2.93 (2H，d)；2.63 (2H，d
)；1.94 (3H，s)；1.64 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００５２】 実施例３ ２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ)メチ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド
【化２６】 実施例２に記載された方法によって、１，２−ジクロロエタン（６ml）中、２
−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)−ベンズアミド （０．１５０g、実施例１ｂ）と、３−アミノ−２
，２−ジメチルプロパノール（０．０９３g）と、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム（０．１３４g）から製造した。合成後、残さをＮＰＨＰＬＣにより
精製し、ジクロロメタン中エタノールの濃度勾配０−１０％により溶出し、白色
粉末として表題化合物を得た（０．０３５g）。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.29 (1H，t)； 7.41−7.34 (3H，m)；4.60 (1H，s，br)
；3.70 (2H，s)；3.16 (2H，s)；2.93 (2H，d)；2.29 (2H，s)；1.94 (3H，s，b
r)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，d)；0.80 (6H，s).
【００５３】 実施例４ ２−クロロ−５−[(５−ヒドロキシペンチルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシク
ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化２７】 ２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)−ベンズアミド（０．１００g、実施例１ｂ）と、５−アミノ−
１−ペンタノール（０．０３１mg）と、イソプロポキシド チタン（IV）（０．
１１１ml）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。得られた粘性の
溶液を無水エタノール（２ml）で希釈した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０
．０１３g）を加え、溶液を室温で２０時間攪拌した。攪拌しながら水（５ml）
を加え、得られた沈殿をろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。
粗生成物をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、残った無機残さを除くためにろ
過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残さを
ＮＰＨＰＬＣにより精製し、ジクロロメタン中エタノールの濃度勾配０−１０％
で溶出し、白色粉末として表題化合物を得た（０．０３１g）。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.28 (1H，t)；7.41−7.34 (3H，m)；5.30 (1H，s)；4.3
1 (1H，t)；3.67 (2H，s)；3.37−3.32 (2H，m)；2.93 (2H，d)；2.46−2.42 (2
H，m)；1.94 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.43−1.36 (2H，m)；1.3
2−1.28 (2H，m)；1.27−1.21 (2H，m)
【００５４】 実施例５ ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシエチルチオ)エチルアミノ]メチル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化２８】 実施例２に記載された方法によって、１，２−ジクロロエタン（１５ml）中、
２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１
−イルメチル)−ベンズアミド（０．８００g、実施例１ｂ）と、２−(２−アミ
ノエチルチオ)エタノール（０．５８４g）と、水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（０．７１５g）から製造した。合成後、残さをＮＰＨＰＬＣによって精
製し、ジクロロメタン中エタノールの濃度勾配０−１０％により溶出し、白色粉
末として表題化合物を得た（０．５３６g） MS (APCI +ve) 437 / 439 (M)+1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.29 (1H，t)；7.42−7.35 (3H，m)；4.78 (1H，s，br)
；3.71 (2H，s)；3.50 (2H，t)；2.93 (2H，d)；2.68−2.58 (4H，m)；2.56−2.
52 (2H，m)；1.94 (3H，s，br)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００５５】 実施例６ ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸
塩
【化２９】 ａ）(２Ｅ)−３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ
−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−プロペン酸，メチル エ
ステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中で、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（
５g）と、アクリル酸メチル（１．４ml）と、トリエチルアミン（２．１ml）と
、酢酸パラジウム（０．０７０g）と、トリ−オルトトリルホスフィン（０．１
８５g）を化合させた。混合物は、封をしたチューブ内で、窒素雰囲気下、９０
℃で２４時間熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンと希塩酸の間に分配
し、混合相をセライトでろ過し、相を分離した。有機層を希塩酸と塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレート
し、ろ過し、白色固体として副題化合物を得た（４．１g）。 MS (APCI +ve) 388 / 390 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.84 (1H，d)；7.64 (1H，d)；7.49 (1H，dd)；7.43 (1H，d
)；6.45 (1H，d)；6.24 (1H，t，br)；3.81 (3H，s)；3.19 (2H，d)；2.02 (3H
，s)；1.70 (6H，q)；1.59 (6H，d)
【００５６】 ｂ）４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメ
チル)アミノ]カルボニル]−ベンゼンプロパン酸，メチル エステル ５％ロジウム−炭素（０．４０g）を、酢酸エチル／ジクロロメタン（４：１
）（１６０ml）中の、(２Ｅ)−３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．
１．１３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−プロ
ペン酸，メチル エステル（実施例６ａ、２．２g）に加え、混合物を、３ｂａｒ
、２４時間で水素化した。ろ過により触媒を除去し、ろ液を濃縮し、油状物とし
て副題化合物を得た（２．３g）。 MS (APCI +ve) 390 / 392 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H，d)；7.31 (1H，d)；7.20 (1H，dd)；6.26 (1H，t
，br)；3.68 (3H，s)；3.17 (2H，d)；2.95 (2H，t)；2.63 (2H，t)；2.02 (3H
，s)；1.70 (6H，q)；1.59 (6H，d)
【００５７】 ｃ）４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメ
チル)アミノ]カルボニル]−ベンゼンプロパン酸 水（３０ml）中の水酸化ナトリウム（０．４７５g）を、メタノール（３０ml
）中の４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イル
メチル)アミノ]カルボニル]−ベンゼンプロパン酸, メチル エステル （実施例
６ｂ、２．３g）に加えた。５時間後、反応混合物を真空で半量に減らし、希塩
酸で酸性にした。白色の固体が沈殿し、ろ過により集め、真空で、５０℃で乾燥
し、副題化合物を得た（１．２g）。 MS (APCI +ve) 376 / 378 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 11.18 (1H，s)；8.28 (1H，t)；7.37 (1H，d)；7.28 (1H
，dd)；7.26 (1H，d)；2.92 (2H，d)；2.82 (2H，t)；2.54 (2H，t)；1.94 (3H
，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００５８】 ｄ）２−クロロ−５−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１
．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド ０℃で、クロロ蟻酸イソブチル（０．５７５ml）と、トリエチルアミン （０
．６３ml）を、テトラヒドロフラン（３０ml）中の４−クロロ−３−[[(トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−ベン
ゼンプロパン酸（実施例６ｃ、１．６４g）に加えた。１時間後、沈殿をろ過に
より除去し、０℃でろ液を水（１０ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．１８
g）に数回に分けて加えた。さらに１時間後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機相は、希塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２
回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残さを得た。
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノール
９６：４で溶出）；固体として副題化合物を得た（１．３g） MS (APCI +ve) 362 / 364 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H，d)；7.31 (1H，d)；7.19 (1H，dd)；6.28 (1H，s
，br)；3.66 (2H，t)；3.17 (2H，d)；2.72 (2H，t)；1.92 (3H，s)；1.88 (2H
，quin)；1.68 (6H，q)；1.59 (6H，s)；1.28 (1H，t)
【００５９】 ｅ）２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド ０℃で、塩化メタンスルホニル（１．１ml）と、トリエチルアミン（２ml）を
、ジクロロメタン中の２−クロロ−５−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例
６ｄ、２．６５g）に加える。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮し、ゆっくりと固化する油状物として副題化合物を得た
。（３．２g） MS (APCI +ve) 440 / 442 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H，d)；7.34 (1H，d)；7.20 (1H，dd)；6.32 (1H，t
，br)；4.21 (2H，t)；3.18 (2H，d)；3.01 (3H，s)；2.77 (2H，t)；2.09 (2H
，quin)；2.01 (3H，s)；1.69 (6H，q)；1.59 (6H，d).
【００６０】 ｆ）２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢
酸塩 エタノールアミン（０．０７ml）を、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホ
ニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｅ、０．１７０g）のｎ−ブタノール懸濁液
（５ml）に加え、封をしたチューブ内で１２時間１００℃に熱した。環境温度ま
で冷却し、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、
塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬ
Ｃで精製（０．１％酢酸アンモニウム水溶液中アセトニトリルの濃度勾配２５−
９５％により溶出）し、表題化合物が酢酸塩として得た（０．０７０g）。 MS (APCI +ve) 405 / 407 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.28 (1H，t)；7.36 (1H，d)；7.25 (1H，dd)；7.20 (1H
，d)；3.44 (2H，t)；2.92 (2H，d)；2.50−2.65 (6H，m)；1.94 (3H，s)；1.87
(3H，s)；1.74−1.61 (8H，m)；1.52 (6H，s)
【００６１】 実施例７ ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩
酸塩
【化３０】 ３−アミノプロパノ−ル（１ml）を、テトラヒドロフラン（３０ml）中の２−
クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２７０g、実
施例６ｅ）に加え、その溶液を１２時間還流した。環境温度まで冷却し、反応混
合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、０．１
％酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの濃度勾配（２５−９５％）によ
り溶出し、表題化合物を酢酸塩として得た。４M塩酸ジオキサン溶液で処理し、
塩酸塩として表題化合物を得た（０．０７０g）。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.67 (2H，s)；8.31 (1H，t)；7.41(1H，d)；7.30−7.25
(2H，m)；4.74 (1H，t)；3.47 (2H，q)；2.95−2.85 (6H，m)；2.67 (2H，t)；
2.00−1.84 (5H，m)；1.76 (2H，quin)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００６２】 実施例８ ２−クロロ−５−[３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．
１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
【化３１】 メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン、８ml）を、２−クロロ−５−[３−[
(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５０g、実施例６ｅ）に加え、
封をしたチューブ内で７０℃で１８時間加熱した。環境温度まで冷却した後、溶
液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、塩水で１回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣで精製（０．
１％酢酸アンモニウム水溶液中アセトニトリルの濃度勾配２５−９５％により溶
出）し、酢酸塩として表題化合物を得た（０．１４０g）。 MS (APCI +ve) 375 / 377 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.30 (1H，t)；7.37 (1H，d)；7.24 (1H，dd)；7.21 (1H
，d)；2.92 (2H，d)；2.62 (2H，t)；2.53 (2H，t)；2.30 (3H，s)；1.94 (3H，
s)；1.86 (3H，s)；1.57−1.77 (8H，m)；1.52 (6H，s)
【００６３】 実施例９ ２−クロロ−５−[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシク
ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化３２】 イソプロピルアミン（０．５ml）を、テトラヒドロフラン（２０ml）中の２−
クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−N−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５０g、実
施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で２４時間７０℃で加熱した。混合物は
減圧濃縮し、残さをＳＣＸ樹脂で固相抽出した。表題化合物は塩酸塩として単離
した（０．１０g）。 MS (APCI +ve) 403 / 405 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.67 (2H，s)；8.31 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.30 (1H
，dd)；7.26 (1H，d)；3.33−3.22 (1H，m)；2.93 (2H，d)；2.87 (2H，s)；2.6
9 (2H，t)；1.86−1.95 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.22 (6H，d)
【００６４】 実施例１０ ５−[３−[(２−アミノ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−２−クロロ
−N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド，二塩酸塩
【化３３】 ２−メチル−１，２−プロパンジアミン（０．１２ml）を、テトラヒドロフラ
ン（４ml）中の２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−
N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
（０．２５０g、実施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で１２時間６０℃で
加熱した。環境温度まで冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。分取逆相ＨＰＬＣにより精製（０．１％酢酸ナトリウム水溶液中のアセ
トニトリルの濃度勾配２５−９５％により溶出）し、酢酸塩として表題化合物を
得た。４Ｍ塩酸ジオキサン溶液で処理し、二塩酸塩として表題化合物を得た（０
．０４５g）。 MS (APCI +ve) 432 / 434 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 9.40 (2H，m)；8.60 (3H，m)；8.32 (1H，t)；7.41 (1H
，d)；7.31 (1H，d)；7.27 (1H，s)； 3.20 (2H，s)；2.92 (4H，d)；2.71 (2H
，t)；2.01 (2H，quin)；1.94 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.39 (6
H，s)
【００６５】 実施例１１ ２−クロロ−５−[３−[(４−ヒドロキシブチル)アミノ]プロピル]−N−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化３４】 ４−アミノ−１−ブタノ−ル（０．１１ml）を、テトラヒドロフラン（４ml）
中の２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−N−(トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５g
、実施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で１２時間６０℃で加熱した。環境
温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、塩
水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ
で精製（０．１％酢酸アンモニウム水溶液中アセトニトリルの濃度勾配２５−９
５％により溶出）し、酢酸塩として表題化合物を得た。２Ｍの水酸化ナトリウム
水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、表題化合物を得た（０．０６５g）。 MS (APCI +ve) 433 / 435 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.28 (1H，t)；7.35 (1H，d)；7.24 (1H，dd)；7.20 (1H
，d)； 3.37 (2H，t)；2.92 (2H，d)；2.63 (2H，t)；2.40−2.60 (4H,m)；1.92
(3H，s)；1.70−1.55 (8H，m)；1.52 (6H，s)；1.40−1.45 (4H，m)
【００６６】 実施例１２ ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]プロ
ピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド, 酢酸塩
【化３５】 ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロピルアミン[Journal American Chemic
al Society (1941), 63, p1034 によって製造]（０．２５ml）を、ブタン−１
−オ−ル（８ml）中の、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プ
ロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド（０．２５０g、実施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で２４時間
１００℃で加熱した。環境温度まで冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残さをＳＣＸ樹脂で固相抽出し、分取逆相ＨＰＬＣで精製（
０．１％酢酸アンモニウム水溶液中アセトニトリルの濃度勾配２５−９５％によ
り溶出）し、酢酸塩として表題化合物を得た（０．１６０g）。 MS (APCI +ve) 433 / 435 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.29 (1H，t)；7.36 (1H，d)；7.26 (1H，d)；7.21 (1H
，s)； 2.92 (2H，d)；2.63 (2H，t)；2.55 (2H，t)；2.40 (2H，s)；1.94 (3H
，s)；1.88 (3H，s)；1.80−1.58 (8H，m)；1.52 (6H，s)；1.08 (6H，s)
【００６７】 実施例１３ ２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−N−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二
塩酸塩
【化３６】 ａ）２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−安息香酸， ２−クロロ−５−ヨウ化安息香酸（５．０g）、塩化テトラブチルアンモニウ
ム（５．０g）、炭酸水素ナトリウム（５．３g）とアリルアルコール（１．６ml
）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中で化合させ、ＰｄＣｌ２（０
．６g）を窒素雰囲気下で加えた。２４時間後、酢酸エチルと２Ｍ塩酸を粗反応
混合物に加え、沈殿したＰｄをろ過した。有機相を分離し、２Ｍ塩酸で３回、塩
水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留した。シリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：酢酸／１９：１で溶出）し、油状
物として副題の生成物を得た（２．７７g）。 MS m/z 212 / 2141 H NMR (CDCl3) δ 9.82 (1H，s)；7.83 (1H，d)；7.42 (1H，d)；7.30 (1H，dd
)；2.98 (2H，t)； 2.83 (2H，t)
【００６８】 ｂ）２−クロロ−５−[３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル][２−[[(
１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルアミノ]エチル]アミノ]プロピル]
−安息香酸， 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１０mg）を、メタノール（１５ml
）中の、(２−アミノエチル)メチル−１，１−ジメチルエチル カルバミン酸エ
ステル [J. Med. Chem. (1990), 33(1), 100 により製造]（０．１５６g）と、
２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−安息香酸（０．２１g、実施例１３ａ
）に加えた。２４時間後、酢酸（０．２ml）を加え、混合物を減圧乾固した。残
さをジクロロメタン（１０ml）に再び溶解し、トリエチルアミン（０．４５ml）
と、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル １，１−ジメチルエチルカルボ
ン酸エステル（１g）を加えた。２４時間後、反応混合物を１０％ＫＨＳＯ４で
２回、塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留した。シリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製（イソヘキサン：酢酸エチル：酢酸／８
０：２０：１、次に酢酸エチル：酢酸／１００：１で溶出）し、油状物として副
題化合物を得た（０．２g）。 MS (APCI +ve) 471 / 473 (M+H)+
【００６９】 ｃ）２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル] −N
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
二塩酸塩 ＰｙＢｒＯＰ（０．２g）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の
、２−クロロ−５−[３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル][２−[[(１
，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルアミノ]エチル]アミノ]プロピル]−
安息香酸（０．２g、実施例１３ｂ）と、アダマンタンメチルアミン（０．１ml
）と、トリエチルアミン（０．１５ml）に加えた。１時間後、反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで塩化アンモニウム溶液で２回、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で２回、塩水で１回洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、蒸留し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製（ジク
ロロメタン：メタノール／２−１０％で溶出）した。生成物はジクロロメタン：
メタノール／１：１（１５ml）に溶解し、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（２ml）を加
えた。混合物を脱保護が完了するまで攪拌し、次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより
精製（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）した。４Ｍ塩酸の１
，４−ジオキサン／メタノール溶液で処理することによって、塩酸塩に転換し、
表題化合物を得た（０．０５５g）。 MS (APCI +ve) 418 / 420 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 9.50−9.00 (4H，m)；7.42 (1H，d)；7.29 (1H，d)；7.
27 (1H，s)；3.25 (4H，s，br)；3.05−2.90 (4H，m)；2.70 (2H，t)；2.60 (3H
，s)；2.00−1.90 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s).
【００７０】 実施例１４ (Ｓ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−
N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
，塩酸塩
【化３７】 ａ）２−クロロ−５−ヨード−N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１
−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１０．０g）をジクロロメタン（１６０ml
）中に懸濁し、次いで塩化オキサリル（４．０ml）を、次にＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４０μｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を留去し、白色固体を得て
、それをジクロロメタン（１６０ml）に再び溶解した。冷却して温度を３０℃未
満に保ちながら、トリエチルアミン（１４．８ml）を、次にアダマンチルメチル
アミン（６．９ml）を加えた。得られた濁った混合物を、１時間攪拌し、次いで
蒸留し薄黄色の固体を得た。この固体を、溶解するまで酢酸エチル（４００ml）
と２Ｍ塩酸（３００ml）の混合液中で攪拌し、透明な２相を得た。（上相の）有
機相を分離し、２Ｍ塩酸（３００ml）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、蒸留し、黄色の固体を得た。固体はイソヘキサン（１００ml）に懸濁し、次い
でろ過し、さらにイソヘキサン（４０ml）で洗浄した。得られた灰白色の固体を
減圧オーブンで４０℃で乾燥した（１４．０g）。 MS (APCI +ve) 430 / 432 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H，d)；7.66 (1H，dd)；7.14 (1H，d)；6.17 (1H，s
，br)；3.17 (2H，d)；2.01 (3H，s)；1.69 (6H，q)；1.58 (6H，d)
【００７１】 ｂ）２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−N−(トリシクロ[３．３．１．１
３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド ２−クロロ−５−ヨード−N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)−ベンズアミド（５．００g、実施例１４ａ）と、塩化テトラブチル
アンモニウム（３．４０g）と、炭酸水素ナトリウム（２．４４g）をフラスコに
満たした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５３３g）と、トルエン（５０ml）と、ア
リルアルコール（１．０１ml）を加え、薄褐色の混合物を得て、５時間８０℃で
加熱した。得られた暗褐色の混合物を環境温度まで冷却し、次いでろ過して固体
の残さを除いた。ろ液をさらにトルエン（２×５０ml）で洗浄し、合わせたトル
エン抽出物を次いで水（１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、明
褐色の固体を得た（３．８２g）。 MS (APCI +ve) 360 / 362 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 9.81 (1H，s)，7.56 (1H，s)；7.32 (1H，d)；7.19 (1H，d)
；6.28 (1H，s，br)；3.18 (2H，d)；2.96 (2H，t)；2.81 (2H，t)；2.01 (3H，
s)；1.70 (6H，q)；1.58 (6H，s)
【００７２】 ｃ）(Ｓ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]
−N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド，塩酸塩 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６g）を、ジクロロメタン（５m
l）中の、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−N−(トリシクロ[３．３．１
．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．５g、実施例１４ｂ）
と、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピルアミン（０．３１g）に加えた。２４時間後
、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製（ジクロロメタン
＋１％アンモニア中メタノール５−２０％で溶出）し、塩酸塩がエーテル／メタ
ノール １９：１で沈殿し、白色固体として表題化合物が得られた（０．１９g）
。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.70−8.40 (2H，d，br)；8.30 (1H，t)；7.41 (1H，d)
；7.28 (1H，dd)；7.24 (1H，d)；5.32 (1H，d)；3.97−3.90 (1H，m)；3.00−2
.85 (5H，m)；2.75 (1H，t)；2.65 (2H，t)；2.00−1.90 (5H，m)；1.64 (6H，q
)；1.52 (6H，s)；1.09 (3H，d)
【００７３】 実施例１５ (Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−
N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
，塩酸塩
【化３８】 実施例１４に記載された方法によって製造した。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.70−8.40 (2H，d，br)；8.30 (1H，t)；7.41 (1H，d)
；7.28 (1H，dd)；7.24 (1H，d)；5.32 (1H，d)；3.97−3.90 (1H，m)；3.00−2
.85 (5H，m)；2.75 (1H，t)；2.65 (2H，t)；2.00−1.90 (5H，m)；1.64 (6H，q
)；1.52 (6H，s)；1.09 (3H，d)
【００７４】 実施例１６ (Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]
プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド，塩酸塩
【化３９】 実施例１４に記載された方法によって製造した。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.80−8.40 (2H，d，br)；8.31 (1H，t)；7.42 (1H，d)
；7.28 (1H，dd)；7.25 (1H，d)；5.36 (1H，s)；3.65−3.60 (1H，d，br)；3.5
5−3.45 (1H，m)；3.25−3.15 (1H，m)；2.95−2.85 (4H，m)；2.65 (2H，t)；2
.00−1.90 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.20 (3H，d)
【００７５】 実施例１７ ２−クロロ−５−[３−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メ
チルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)−ベンズアミド
【化４０】 実施例１４に記載された方法によって製造した。 MS (APCI +ve) 449 / 451 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.27 (1H，t)；7.36 (1H，d)；7.24 (1H，dd)；7.21 (1H
，d)；4.32 (2H，s)；3.22 (4H，s)；2.92 (2H，d)；2.65 (2H，t)；2.45 (2H，
q(DMSOのエッジ))；1.92 (3H，s)；1.70−1.57 (8H，m)；1.52 (6H，s)；0.85 (
3H,s)
【００７６】 実施例１８ ５−[３−[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
塩酸塩
【化４１】 実施例１４に記載された方法によって製造した。 MS (APCI +ve) 446 / 448 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.90 (2H，s，br)；8.32 (1H，t)；8.22 (1H，t)；7.41
(1H，d)；7.28 (1H，dd)；7.24 (1H，d)；3.33 (2H，q)；2.95−2.85 (6H，m)；
2.63 (2H，t)；2.00−1.86 (5H，m)；1.84 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，
s)
【００７７】 実施例１９ ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−N
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
二塩酸塩
【化４２】 実施例１４に記載された方法によって製造した。 MS (APCI +ve) 460 / 462 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 10.70 (1H，s)；9.48 (2H，s)；8.31 (1H，t)；7.42 (1H
，d)；7.30 (1H，dd)；7.27 (1H，d)；3.50−3.30 (2H，m)；3.25−3.10 (4H，m
)；3.00−2.90 (4H，d，br)；2.71 (2H，t)；2.00−1.90 (5H，m)；1.63 (6H，q
)；1.52 (6H，s)；1.24 (6H，t)
【００７８】 実施例２０ ２−クロロ−５−[３−[(３−メトキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化４３】 実施例１４に記載された方法によって製造した。 MS (APCI +ve) 433 / 435 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.77 (2H，s，br)；8.31 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.28
(1H，dd)；7.25 (1H，d)；3.40 (2H，t)；3.23 (3H，s)；3.00−2.75 (6H，m)；
2.67 (2H，t)；2.00−1.80 (7H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００７９】 実施例２１ ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ]プロピ
ル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズア
ミド，塩酸塩
【化４４】 実施例１４に記載された方法によって製造した。 MS (APCI +ve) (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.57 (2H，s，br)；8.30 (1H，t)；7.42 (1H，d)；7.29
(1H，dd)；7.25 (1H，d)；4.61 (1H，s)；3.05−2.85 (6H，m)；2.64 (2H，t)；
2.00−1.82 (5H，m)；1.73−1.53 (8H，m)；1.52 (6H，s)；1.12 (6H,s)
【００８０】 実施例２２ ２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化４５】 実施例１４に記載された方法によって製造した。 融点 245−248 ℃ MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.79 (2H，s)；8.30 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.27 (1H
，dd)；7.25 (1H，d)；3.58 (2H，t)；3.30 (3H，s)；3.09 (2H，s，br)；2.95
−2.85 (4H，m)；2.67 (2H，t)；1.95−1.86 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H
，s)
【００８１】 実施例２３ ２−クロロ−５−[[３−(メチルアミノ)プロポキシ]メチル]−Ｎ−(トリシク
ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化４６】 ａ）２−クロロ−５−[[３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチル
アミノ]プロポキシ]メチル]−安息香酸 テトラヒドロフラン（５ml）中の（３−ヒドロキシプロピル）メチル−カルバ
ミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（０．２７２g）を、窒素雰囲気下で
０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．１１０g）を加えた
。混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３ml）中の５
−(ブロモメチル)−２−クロロ−安息香酸（０．３００g）を加え、混合物を５
５℃で６時間熱した。溶液を冷却し、飽和硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸
エチル（×３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、副
題化合物を得た（０．４３１g）。 MS (ESI +ve) 358 (M+H)+ (ESI -ve) 356 (M-H)+
【００８２】 ｂ）[３−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メトキシ]プロピル]メチル−カルバミ
ン酸，１，１−ジメチルエチル エステル ２−クロロ−５−[[３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルア
ミノ]プロポキシ]メチル]−安息香酸（０．３１８g、実施例２３ａ）と、カルボ
ニル ジイミダゾール（０．１６５g）と、ジメチルホルムアミド（１０ml）を、
窒素雰囲気下で３０分間５０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、１−アダ
マンタンメチルアミン（０．１８ml）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し
、次いで酢酸エチルに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで塩水で洗
浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残さをシリ
カゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製（イソヘキサン／酢酸エチル ２
：１で溶出）し、副題化合物を得た（０．２３６g）。 MS (ESI +ve) 505 (M+H)+
【００８３】 ｃ）２−クロロ−５−[[３−(メチルアミノ)プロポキシ]メチル]−Ｎ−(トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド [３−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イ
ルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メトキシ]プロピル]メチル−カルバミン
酸，１，１−ジメチルエチル エステル（０．２３６g、実施例２３ｂ）と、４M
塩酸の１，４−ジオキサン（５ml）とメタノール（５ml）の溶液を、窒素雰囲気
下で３時間攪拌し、次いで２５％アンモニア水に注ぎ、減圧濃縮し、遊離塩基を
得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１：
０．１／ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出し、油状物として表題
化合物を得た（０．１０６g）。 MS (APCI +ve) 405 / 407 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H，s)；7.39−7.33 (2H，m)；6.29 (1H，t，br)；4.
49 (2H，s)；3.55 (2H，t)；3.18−3.17 (2H，d)；2.72−2.68 (2H，t)；2.44 (
3H，s)；2.01 (3H，s，br)；1.86−1.79 (2H，m)；1.75−1.63 (6H，m)；1.59 (
6H，s)
【００８４】 実施例２４ ２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
，酢酸塩
【化４７】 ａ）５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３．３．１．１３ ，７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド ０℃で、ジクロロメタン（２５ml）中の、２−クロロ−５−(ブロモメチル)−
安息香酸（１．０g）に、ジメチルホルムアミド（０．０５ml）と、次に塩化オ
キサリル（０．５２ml）を加えた。反応物を室温まで温め、３０分間攪拌した。
真空で揮発物質を除去し、残さを高真空下で乾燥した。残さをジクロロメタン（
２０ml）に溶解し、０℃でジクロロメタン（２０ml）中の２−アダマンタンメチ
ルアミン塩酸塩（０．９５g）と、ジイソプロピルエチルアミン（２ml）に加え
た。反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。有機物を水（２０ml）で、次いで
飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、固体を得た。粗生成物をジクロロメタン／へ
キサンで再結晶し、白色固体として副題化合物を得た（１．３g）。
【００８５】 ｂ）[２−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メトキシ]エチル](２−ヒドロキシエ
チル)−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル ジクロロメタン（３０ml）中で、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２
−トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（
実施例２４ａ、０．３００g）と、ビス（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン
酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．３１２g）と、トリフルオロ酢酸銀
（０．３３６g）を、窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。溶液を傾斜して
銀塩を除き、真空下でジクロロメタンを除去した。粗生成物をシリカゲルで精製
（酢酸エチルで溶出）し、油状物として副題化合物を得た（０．２４９g）。 MS (ESI +ve) MW 521 / 523 (M+H)+
【００８６】 ｃ）２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド，酢酸塩 [２−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メトキシ]エチル](２−ヒドロキシエ
チル)−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（０．２８６g、実施
例２３ｂ）と、４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン（１０ml）とメタノール（１０ml
）の溶液を、窒素雰囲気下で２０時間攪拌し、２５％アンモニア水に注ぎ、減圧
濃縮し、遊離塩基を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
精製し、１９：１：０．１／ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出し
、さらに逆相ｈｐｌｃにより精製（７５：２５から５：９５／０．１％酢酸アン
モニウム：アセトニトリル）し、油状物として表題化合物を得た（０．０５１g
）。 MS (APCI +ve) 421 / 423 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.66 (1H，d)；7.38 (1H，d)；7.31 (1H dd)；6.68 (1H，t
，br)；4.52 (2H，s)；3.72 (2H，t)；3.63 (2H，t)；3.17 (2H，d)；2.95 (2H
，t)；2.85 (2H，t)；2.01 (3H，s，br)；1.91 (2H，s)；1.75−1.63 (6H，m)；
1.59 (6H，s)
【００８７】 実施例２５ ２−クロロ−５−[[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]メチル]
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド，酢酸塩
【化４８】 ａ）２−クロロ−５−[(２−ヒドロキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド ジクロロメタン（１０ml）中、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実
施例２４ａ、０．３００g）と、エチレングリコール（０．０９４g）と、トリフ
ルオロ酢酸銀（０．３３６g）を、窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。次
いで、溶液を傾斜して銀塩を除き、ジクロロメタンを真空下で除去した。粗生成
物をシリカゲルで精製（酢酸エチルで溶出）し、油状物として副題化合物を得た
（０．２２８g）。 MS (ESI +ve) MW 378 / 380 (M+H)+
【００８８】 ｂ）２−クロロ−５−[[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エトキシ]メチル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド ジクロロメタン（１０ml）中の、２−クロロ−５−[(２−ヒドロキシエトキシ
)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベ
ンズアミド（０．２２８g、実施例２５ａ）と、トリエチルアミン（０．２１ml
）を、窒素雰囲気下、５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１ml）を加え
た。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。合わせた抽出物を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機物をろ過し、減圧濃縮し、白色の固体と
して副題化合物を得た（０．１６０g）。1 H NMR (CDCl3) δ 7.66 (1H，s)；7.41−7.33 (2H，m)；6.32 (1H，t，br)；4.
57 (2H，s)；4.40−4.38 (2H，m)；3.77−3.75 (2H，m)；3.17−3.15 (2H，d)；
3.04 (3H，s)；2.01 (3H，s，br)；1.75−1.64 (6H，m)；1.59 (6H，s，br)
【００８９】 ｃ）２−クロロ−５−[[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]メチ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド，酢酸塩 ２−クロロ−５−[[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エトキシ]メチル]−Ｎ−
(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０
．１６０g、実施例２５ｂ）と、３−アミノ−１−プロパノール（０．２７ml）
と、ｎ−ブタノール（４ml）を、封をしたチューブ内で、１１０℃で２４時間加
熱した。混合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。 シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（１９：１：０．１／ジクロロメタン：
メタノール：アンモニアで溶出）、さらに逆相ＨＰＬＣにより精製（７５：２５
から５：９５／０．１％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル）し、白色固
体として表題化合物を得た（０．０８１g）。 MS (APCI +ve) 435 / 437 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.75 (1H，s)；7.37 (1H，d)；7.27 (1H d)；6.83 (1H，t，
br)；4.56 (2H，s)；3.90 (4H，s，br)；3.21 (4H，s，br)；3.17 (2H，d)；2.0
1 (5H，s，br)；1.75−1.63 (6H，m)；1.59 (6H，s).
【００９０】 実施例２６ ２−クロロ−５−[[[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]アミノ]メチ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド
【化４９】 ａ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)−ベンズアミド ０℃で、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５．００g）のジクロロメタン懸
濁液（２５ml）に、塩化オキサリル（３．７ml）と、ＤＭＦ（５滴）を加えた。
得られた混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮して固体を得た
。固体はジクロロメタン（２０ml）に溶解し、ジクロロメタン（２０ml）中の１
−アダマンタンメチルアミン（３．３６g）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（５．５５ml）に滴下した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で２０
時間攪拌した。得られた反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水、１０％
炭酸カリウム水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩水で洗浄した。次
いで、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、固体として副題
化合物を得た（７．８４g）。 MS (APCI +ve) 383 / 385 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.42 (1H，t)；7.63 (1H，dd)；7.57 (1H，m)；7.45 (1H
，d)，2.93 (2H，d)；1.94 (3H，s，br)；1.69−1.58 (6H，m)；1.51 (6H，s).
【００９１】 ｂ）２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ
−１−イルメチル)−ベンズアミド テトラヒドロフラン（１５０ml）中、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（３．２５g
、実施例２５ａ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中の
１．４Mメチルリチウム（６．１ml）を、この溶液に２分以上かけて加えた。混
合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いでペンタン中の１．７Mのｔｅｒｔ−ブ
チルリチウム（１０．０ml）を滴下した。混合物を−７８℃でさらに１０分間攪
拌し、次いでジメチルホルムアミド（１．０ml）を加えた。得られた溶液を−７
８℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）でクエンチし
、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
ろ液を減圧濃縮し、固体として副題化合物を得た（２．７６g）。 MS (APCI +ve) 332 / 334 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 10.04 (1H，s)；8.49 (1H，t)；7.96−7.91 (2H，m)；7.
74 (1H，d)；2.96 (2H，d)，1.95 (3H，s)；1.64 (6H，m)；1.53 (6H，d).
【００９２】 ｃ）２−クロロ−５−[[[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]アミノ]メ
チル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド ２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２４４g、実施例２５ｂ）と、Ｎ−イソプ
ロピル−１，３−プロパンジアミン（０．２１１g）と、ｐ−トルエンスルホン
酸（０．００５g）と、トルエン（３０ml）の混合物を、Dean−Stark 条件下で
、３時間還流した。混合物を冷却し、減圧濃縮して油状物を得た。これをエタノ
ール（３０ml）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。固体の水素化ホウ素
ナトリウム（０．０４０g）を数回に分けて加え、混合物を室温で３０分攪拌し
、減圧濃縮し、残さをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製（９：１：
０．１ ジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア水）し、表題化合物（
０．０１５g）と副生成物（実施例２７参照）を得た。 MS (APCI +ve) 432 / 434 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H，s)；7.37−7.32 (2H，m)；6.28 (1H s，br)；3.7
8 (2H， s)；3.18 (2H，d)；2.84−2.74 (1H，m)；2.70−2.64 (4H，m)；2.01 (
3H，s，br)；1.76−1.63 (8H，m)；1.59 (6H，s，br)；1.05 (6H，d).
【００９３】 実施例２７ ５−[[(３−アミノプロピル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５０】 上記の実施例２６ｃで副生成物として生成した（０．１２５g）。 MS (APCI +ve) 390 / 392 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.65 (1H，s)；7.37−7.32 (2H，m)；6.31 (1H，t，br)；3.
79 (2H，s)；3.18 (2H，d)；2.77 (2H，t)；2.68 (2H，t)；2.01 (3H，s，br)；
1.75−1.61 (8H，m)；1.59 (6H，s，br).
【００９４】 実施例２８ ２−クロロ−５−[[[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エチル]アミノ]メチル]
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド
【化５１】 ２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)−ベンズアミド（０．５００g、実施例２５ｂ）と、Ｎ−イソプ
ロピルエチレンジアミン（０．１８６g）を用いて、実施例２６で記載した通り
に合成し、固体として表題化合物を得た（０．１０５g）。 MS (APCI +ve) 418 / 420 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.65 (1H，s)；7.34 (2H，s)；6.26 (1H，t，br)；3.79 (2H
， s)；3.18 (2H，d)；2.79−2.69 (5H，m)；2.01 (3H，s，br)；1.75−1.64 (6
H，m)；1.59 (6H，s，br)；1.50 (2H，s，br)，1.05 (6H，d)
【００９５】 実施例２９ ３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１
−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル]アミノ]プロパン酸，２，
２−ジメチルプロピル エステル，トリフルオロ酢酸塩
【化５２】 ａ）２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)−ベンズアミド ジクロロメタン（１６０ml）中に、２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１０．
０g）を懸濁し、次に塩化オキサリル（４．０ml）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４０μｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を蒸留し白色固体を得、
次いでそれをジクロロメタン（１６０ml）に溶解した。トリエチルアミン（１４
．８ml）を加え、続いて３０℃以下に保たれるよう冷却しながら、アダマンタン
メチルアミン（６．９ml）を加えた。得られたわずかに濁った混合物を、１時間
攪拌し、次いで溶媒を蒸留して薄黄色の固体を得た。固体は酢酸エチル（４００
ml）と２Ｍ塩酸（３００ml）の混合液中で、固体が溶解して透明な２相が得られ
るまで攪拌した。（上相の）有機相を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０
０ml）で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、蒸留して黄色の固体を得た
。固体はイソヘキサン（１００ml）に懸濁し、次いでろ過し、さらなるイソヘキ
サン（４０ml）で洗浄し、得られた灰白色の固体を、真空で４０℃で乾燥し、副
題化合物を得た（１４．０g）。 MS (APCI +ve) 430 / 432 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H，d)；7.66 (1H，dd)；7.14 (1H，d)；6.17 (1H，s
，br)；3.17 (2H，d)；2.01 (3H，s)；1.69 (6H，q)；1.58 (6H，d).
【００９６】 ｂ）２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１ ３，７ ]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１
−イルメチル)−ベンズアミド（５．００g、実施例２９ａ）と、塩化テトラブチ
ルアンモニウム（３．４０g）と、炭酸水素ナトリウム（２．４４g）をフラスコ
に満たし、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（５３．３mg）と、トルエン（５０ml）と、ア
リルアルコール（１．０１ml）を加えた。薄褐色の混合物を８０℃で５時間加熱
し、次いで環境温度まで冷却した。混合物をろ過し、残さをさらにトルエン（５
０ml＋５０ml）で洗浄した。合わせたトルエン溶液を水（１００ml）で洗浄し、
次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、明褐色の固体を得た（３．８２g）。 MS (APCI +ve) 360 / 362 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 9.81 (1H，s)，7.56 (1H，s)；7.32 (1H，d)；7.19 (1H，d)
；6.28 (1H，s，br)；3.18 (2H，d)；2.96 (2H，t)；2.81 (2H，t)；2.01 (3H，
s)；1.70 (6H，q)；1.58 (6H，s).
【００９７】 ｃ）２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル] −Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．８６g）を、ジクロロメタン（
１５０ml）中の、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（１．５７g、実施
例２９ｂ）と、３−アミノ−1−プロパノール（０．８ml）に加えた。２４時間
後、粗反応混合物をクロマトグラフィーによって精製（ジクロロメタン＋１％ア
ンモニア中メタノール５−２０％で溶出）し、白色固体として、副題化合物を得
た（１．０５g）。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+
【００９８】 ｄ）３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル][(１，１−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]アミノ]プロパン酸，２，２−ジメチルプロピル エステル 窒素雰囲気下で、２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]
プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド（０．２７１g、実施例２９ｃ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．５０ml）と、テトラヒドロフラン（１０ml）を攪拌した。塩化ト
リメチルアセチル（０．２６ml）を滴下し、混合物を室温で４８時間攪拌し、次
いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（４：１ イ
ソヘキサン／酢酸エチルで溶出）、油状物として副題化合物を得た（０．１５８
g）。 MS (ESI+ve) 603 / 605 (M+H)+
【００９９】 ｅ）３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル]アミノ]プロパン酸，２
，２−ジメチルプロピル エステル，トリフルオロ酢酸塩 窒素雰囲気下で、３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．
１３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル] フェニル]プロピル][(１
，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]プロパン酸，２，２−ジメチルプ
ロピル エステル（０．１５８g、実施例２９ｄ）と、トリフルオロ酢酸（２ml）
と、ジクロロメタン（２ml）を１５分間攪拌し、次いで減圧濃縮し、表題化合物
を得た（０．１７０g）。 MS (APCI +ve) 503 / 505 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H，d)；7.32 (1H，d)；7.14 (1H dd)；4.12 (2H，t)
；3.16 (2H，d)；3.09−2.89 (4H，m)；2.64 (2H，t)；2.06−1.92 (7H，m)；1.
75−1.63 (6H，m)；1.58 (6H，s)；1.18 (9H，s)
【０１００】 実施例３０ ５−(２−アミノエチル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３， ７ ]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化５３】 ａ）２−クロロ−５−(シアノメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７ ]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド シアン化カリウム（５２５mg）と、１８−クラウン−６（１５０mg）を、エタ
ノール（５０ml）中の、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシク
ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例２４
ａ、１．８g）に加え、混合物を２４時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧
乾固し、残さを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機
相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留した。シ
リカゲルのクロマトグラフィーで精製（イソヘキサン／酢酸エチル／４：１から
６：４への濃度勾配によって溶出）し、桃色の固体として副題の生成物を得た（
１．０g）。 MS (APCI +ve) 343 / 345 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.38 (1H，t)；7.52 (1H，d)；7.43−7.38 (2H，m)；4.0
8 (2H，s)；2.94 (2H，d)；1.92 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s).
【０１０１】 ｂ）[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]カルバミン酸，１，１−ジメ
チルエチル エステル 水素化ホウ素ナトリウム（１．６g）を、冷却したメタノ−ル（１００ml）の
、２−クロロ−５−(シアノメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]
デカ−１−イルメチル)ベンズアミド（実施例３０ａ、２．１g）と、(１，１−
ジメチルエトキシ)カルボニル 炭酸，１，１−ジメチルエチル エステル（２．
６７g）と、塩化コバルト（II）（１．６g）の溶液に、数回に分けて加えた。１
．５時間後溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の層
間にスラリー化し、不溶なコバルト塩をろ過した。有機相を分離し、塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸留して、泡として副題の生成物を得た
（２．２g）。 MS (APCI +ve) 447 / 449 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.54 (1H，d)；7.34 (1H，d)；7.19 (1H，dd)；6.28 (1H，s
，br)；4.54 (1H，s，br)；3.39 (2H，q)；3.18 (2H，d)；2.80 (2H，t)；2.04
(3H，s)；1.70 (6H，q)；1.64 (6H，s)；1.42 (9H，s).
【０１０２】 ｃ）５−(２−アミノエチル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３ ，７ ]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド，塩酸塩 塩酸（４Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、３．０ml）を、メタノ−ル／ジクロロ
メタン（１：１）（５０ml）中の、[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．
３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]
カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（２．２g、実施例３０ｂ）に
加えた。２４時間後、溶媒を蒸留し、泡として表題化合物が残った（１．８５g
）。 MS (APCI +ve) 347 / 349 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.31 (1H，t)；8.15 (3H，s，br)；7.43 (1H，d)；7.31
(2H，m)；3.05−2.98 (2H，m)；2.95−2.85 (4H，m)；1.94 (3H，s)；1.63 (6H
，q)；1.52 (6H，s)
【０１０３】 実施例３１ ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)ペンチルアミノ]プロピル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド
【化５４】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 475 / 477 (M+H)+
【０１０４】 実施例３２ ２−クロロ−５−[３−(メチル−２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５５】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 415 / 417 (M+H)+
【０１０５】 実施例３３ ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]プロピ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド
【化５６】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 446 / 448 (M+H)+
【０１０６】 実施例３４ ５−[３−(ブチルエチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５７】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 445 / 447 (M+H)+
【０１０７】 実施例３５ ２−クロロ−５−[３−(メチルペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５８】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 445 / 447 (M+H)+
【０１０８】 実施例３６ ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]エチルアミノ]プロピ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド
【化５９】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 488 / 490 (M+H)+
【０１０９】 実施例３７ ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]プロピル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６０】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+
【０１１０】 実施例３８ ２−クロロ−５−[３−(ジプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．
３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６１】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 445 / 447 (M+H)+
【０１１１】 実施例３９ ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)(１−メチルエチル)アミノ]
プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド
【化６２】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 447 / 449 (M+H)+
【０１１２】 実施例４０ ５−[３−[ブチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６３】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 461 / 463(M+H)+
【０１１３】 実施例４１ ２−クロロ−５−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６４】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)+
【０１１４】 実施例４２ ２−クロロ−５−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６５】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 389 / 391(M+H)+
【０１１５】 実施例４３ ５−[３−(ブチルメチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６６】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 431 / 433(M+H)+
【０１１６】 実施例４４ ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)プロピルアミノ]プロピル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６７】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 447 / 449(M+H)+
【０１１７】 実施例４５ ２−クロロ−５−[３−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６８】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 433 / 435(M+H)+
【０１１８】 実施例４６ ２−クロロ−５−[３−(ジブチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６９】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 473 / 475(M+H)+
【０１１９】 実施例４７ ２−クロロ−５−[３−(エチルプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７０】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 431 / 433(M+H)+
【０１２０】 実施例４８ ２−クロロ−５−[３−[メチル(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７１】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)+
【０１２１】 実施例４９ ２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]プロ
ピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド
【化７２】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 460 / 462(M+H)+
【０１２２】 実施例５０ ２−クロロ−５−[３−[シクロヘキシル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロ
ピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド
【化７３】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 487 / 489(M+H)+
【０１２３】 実施例５１ ２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７４】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 457 / 459(M+H)+
【０１２４】 実施例５２ ２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７５】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 443 / 445(M+H)+
【０１２５】 実施例５３ ２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチルプロピ
ル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イル
メチル)−ベンズアミド
【化７６】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 461 / 463(M+H)+
【０１２６】 実施例５４ ２−クロロ−５−[３−(シクロプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７７】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 401 / 403(M+H)+
【０１２７】 実施例５５ ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ
−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７８】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 432 / 434(M+H)+
【０１２８】 実施例５６ ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル)アミノ
]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド
【化７９】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 447 / 449(M+H)+
【０１２９】 実施例５７ ２−クロロ−５−[３−[(１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８０】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)+
【０１３０】 実施例５８ ２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]プロピル]−
Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８１】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 446 / 448(M+H)+
【０１３１】 実施例５９ ２−クロロ−５−[３−(シクロペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８２】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 429 / 431(M+H)+
【０１３２】 実施例６０ ２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
−５−[３−[(１，２，２−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル]−ベンズアミ
ド
【化８３】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 445 / 447(M+H)+
【０１３３】 実施例６１ ５−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．
１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８４】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)+
【０１３４】 実施例６２ ２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミ
ノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
−ベンズアミド
【化８５】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 447 / 449(M+H)+
【０１３５】 実施例６３ ２−クロロ−５−[３−[(１−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８６】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)+
【０１３６】 実施例６４ ２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルチオ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８７】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 435 / 437(M+H)+
【０１３７】 実施例６５ ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノ]
プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド
【化８８】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 433 / 435(M+H)+
【０１３８】 実施例６６ ２−クロロ−５−[３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８９】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 457 / 459(M+H)+
【０１３９】 実施例６７ ２−クロロ−５−[３−(２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化９０】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 401 / 403 (M+H)+
【０１４０】 実施例６８ ２−クロロ−５−[３−[(２−フルオロエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリ
シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化９１】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 407 / 409 (M+H)+
【０１４１】 実施例６９ ２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]
−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド
【化９２】 実施例６ｆに記載された製法により製造した。 MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+
【０１４２】 実施例７０ ２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド，二塩酸
塩
【化９３】 ａ）２−クロロ−５−(３−ヨードプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１ ３，７ ]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド ジクロロメタン（１００ml）中で、２−クロロ−５−(３−ヒドロキシプロピ
ル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド（５．９g、実施例６ｄ）と、ヨウ素（６．２g、２４．４mmol）と、トリ
フェニルホスフィン（６．４g、２４．４mmol）と、イミダゾール（１．６６g、
２４．４mmol）を、室温で１時間攪拌した。反応は飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で
クエンチし、層を分離した。水槽を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ−によっ
て精製（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン／１：３で溶出）し、薄黄色の固体として副
題化合物を得た（６．８g）。 MS (APCI +ve) 472 / 474 (M+H)+
【０１４３】 ｂ）２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド，二塩
酸塩 トリフルオロ酢酸銀（０．７g、３．２mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）
中の、１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシプロピル）メチル カルバミン
酸（１．８g、９．５mmol）[Synth. Commun. (1995), 25(14), 2135-43]に、加
えた。１０分後、２−クロロ−５−(３−ヨードプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド（１．０g、実施例７
０ａ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。得られた混合物を水で洗浄し、濃縮
した。４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン／メタノール溶液で処理し、濃縮し、ＲＰ
ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として表題化合物を得た（２６mg）。 MS (APCI +ve) 433 / 435 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.79−8.35 (1H，m)，8.29 (1H，t，J = 6.2 Hz)，7.38
(1H，d，J = 8.1 Hz)，7.31−7.14 (m，2H)，3.48−3.31 (4H，m)，2.98−2.81
(4H，m)，2.63 (2H，t，J = 7.6 Hz)，2.50 (3H，s)，1.94 (3H，s)，1.87−1.7
3 (4H，m)，1.64 (6H，m)，1.52 (6H，m)
【０１４４】 実施例７１ ５−[[[(１−アミノシクロプロピル)メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ]
メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イル
メチル)−ベンズアミド
【化９４】 ａ）５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸 ５０℃で、クロロホルム（５００ml）中の、２−クロロ−５−メチル−安息香
酸（２５g）に、攪拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド（２７．４０g）を加え
た。フラスコに窒素をパージし、アゾビスイソブチロニトリル（０．１０g）を
一度に加えた。溶液を１時間還流した。さらに、アゾビスイソブチロニトリル（
０．１０g）を加え、混合物をさらに３時間加熱した。溶液を真空で濃縮し、ジ
エチルエーテルに再び溶解し、ろ過して不溶のスクシンイミドを除去した。エー
テル溶液を２Ｎ塩酸で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液
を体積が１５０ml になるまで濃縮し、次いでイソヘキサンで希釈した。さらに
少し濃縮すると結晶化が始まった。混合物を氷浴上に１時間静置した。得られた
結晶をろ過し、イソヘキサンで洗浄し、真空で乾燥し、副題化合物を得た（１７
g）
【０１４５】 ｂ）５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]
デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド ０℃で、ジクロロメタン（２５０ml）とジメチルホルムアミド（０．１２ml）
中の、５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸（実施例７１ａ、１２．４g）
に、攪拌しながら塩化オキサリル（８．７ml）を加えた。冷浴を除き、溶液を室
温まで温めた。ガスの発生が一旦終わったら、溶液を真空で濃縮した。残さをジ
クロロメタン（３００ml）に再び溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチル
アミン（１２．４ml）と、アダマンチルメチルアミン（７．５４ml）で処理した
。１５分後、０℃で溶液にジエチルエーテル（１Ｌ）に注ぎ、１Ｎ塩酸で、次に
塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、白色粉末
として表題化合物を得た（１９g）。 MS (APCI +ve) 396 / 398 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.39 (1H，t)；7.50−7.40 (2H，m)；4.74 (2H，s)；2.9
2 (2H，d)；2.50 (3H，s)；1.94 (3H，s，br)；1.67 (3H，d)；1.59 (3H，d)；1
.52 (6H，s)
【０１４６】 ｃ）２−クロロ−５−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド トルエン（４０ml）中、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシ
クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例７
１ｂ、０．３００g）と、エタノールアミン（０．５ml）の混合物を、１００℃
で２４時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、ゴム状
の物質として副題化合物を得た（０．２８０g）。 MS (APCI +ve) MW 377 / 379 (M+H)+
【０１４７】 ｄ）[１−[[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１
−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル](２−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]メチル]シクロプロピル]−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステ
ル ２−クロロ−５−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシク
ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５０g
、実施例７１ｃ）と、(１−ホルミルシクロプロピル)−カルバミン酸，１，１−
ジメチルエチル エステル（０．２６０g）と、水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（０．６００g）と、ジクロロメタン（５０ml）を、窒素雰囲気下で２４
時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗精製物をシリ
カゲルで精製（酢酸エチル）し、副題化合物を得た（０．３０２g）。 MS (APCI +ve) MW 546 / 548 (M+H)+
【０１４８】 ｅ）５−[[[(１−アミノシクロプロピル)メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ
]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド [１−[[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル](２−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]メチル]シクロプロピル]−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル
（実施例７１ｄ、０．３０２g）を、メタノール（１０ml）に溶解し、４Ｎ塩酸
ジオキサン溶液（１０ml）を加えた。混合物を１４時間室温で攪拌し、次いで２
５％アンモニア水に注ぎ、減圧濃縮し、遊離塩基を得た。これをシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーによって精製（１９：１：０．１ ジクロロメタン／メ
タノール／アンモニアで溶出）し、油状物として表題化合物を得た（０．２３０
g)。 MS (APCI +ve) MW 446 / 448 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.69 (1H，s)；7.37 (2H，m)；6.38 (1H，t，br)；3.73 (2H
，s)；3.64 (2H，t)；3.18 (2H，d)；2.74 (2H，t)；2.49 (2H，s)；2.21 (3H，
s，br)；2.01 (3H，s，br)；1.75−1.64 (6H，m)；1.59 (6H，s，br)；0.59 (2H
，t)；0.40 (2H，t)
【０１４９】 実施例７２ ５−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−
２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
ベンズアミド
【化９５】 ａ）[２−[(２−ヒドロキシエチル)[[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３．３．
１．１３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミ
ノ]エチル]メチル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル ２−クロロ−５−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシク
ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．３０g、
実施例７１ｃ）と、メチル(２−オキソエチル)−カルバミン酸，１，１−ジメチ
ルエチル エステル（０．２７６g）と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（０．７２０g）と、ジクロロメタン（５０ml）を、窒素雰囲気下で２４時間攪
拌した。混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルで精製（１９：１ ジクロロメタン／メタノールで溶出）し、副題化合物を得
た（０．２８５g）。 MS (APCI +ve) MW 534 / 536 (M+H)+
【０１５０】 ｂ）５−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]
−２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
−ベンズアミド [２−[(２−ヒドロキシエチル)[[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３．３．
１．１３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミ
ノ]エチル]メチル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（実施例
７２ａ、０．２８５g）を、メタノール（１０ml）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌジオキ
サン溶液（１０ml）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。溶液に２５％ア
ンモニア水を注ぎ、減圧濃縮し、遊離塩基を得た。これをシリカゲルのクロマト
グラフィーによって精製（８：２：０．２ ジクロロメタン：メタノール：アン
モニアで溶出）し、油状物として表題化合物を得た（０．１６７g）。 MS (APCI +ve) MW 434 / 436 (M+H)+ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.65 (1H，s)；7.35 (2H，s)；6.41 (1H，t，br)；3.67 (2H
，s)；3.57 (2H，t)；3.17 (2H，d)；2.68−2.61 (6H，m)；2.38 (3H，s)； 2.0
1 (3H，s，br)；1.76−1.63 (6H，m)；1.60 (6H，s，br)
【０１５１】 実施例７３ ２−クロロ−５−[３−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)ベンズアミド
【化９６】 実施例６ｆに記載した製法によって、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホ
ニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｅ、０．５g）と、３−メチルヒスタミン（
０．２２g）から製造し、表題化合物を得た（０．０６０g）。 MS (APCI +ve) 469 / 471 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 9.45−9.30 (2H，m)；9.02 (1H，s)；8.32 (1H，t)；7.5
5 (1H，s)；7.41 (1H，d)；7.28 (1H，d)；7.26 (1H，d)；3.82 (3H，s)；3.30
−3.20 (2H，m)；3.15 (2H，t)；2.95−2.85 (4H，m)；2.70 (2H，t)；2.0２−1
.93 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【０１５２】 実施例７４ ２−クロロ−５−[３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ
]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
ベンズアミド
【化９７】 実施例６ｆに記載された製法によって、２−クロロ−５−[３−[(メチルスル
ホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｅ、１mg）と、ヒスタミンから製造し、
表題化合物を得た。 MS (APCI +ve) 455 / 457 (M+H)+
【０１５３】 実施例７５ ２−クロロ−５−[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミ
ノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
ベンズアミド
【化９８】 実施例６ｆに記載された製法によって、２−クロロ−５−[３−[(メチルスル
ホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
イルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｅ、１mg）と、１−(３−アミノプロピル
)イミダゾールから製造し、表題化合物を得た。 MS (APCI +ve) 469 / 471 (M+H)+
【０１５４】 実施例７６ ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩
酸塩
【化９９】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．１０g）を、ジクロロメタン（
２００ml）中の、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３
．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（３．４６g、実施
例１４ｂ）と、３−アミノプロパノール（１．７３ml）に加えた。２４時間後、
粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製（５−２０％メタノ
ール／ジクロロメタン＋１％アンモニアで溶出）し、エーテル／メタノール １
９：１で、塩酸塩を沈殿させ、白色固体として、表題化合物を得た（１．６０g)
。 MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)+ 1 H NMR (DMSO−d6) δ 8.67 (2H，s)；8.31 (1H，t)；7.41(1H，d)；7.30−7.25
(2H，m)；4.74 (1H，t)；3.47 (2H，q)；2.95−2.85 (6H，m)；2.67 (2H，t)；
2.00−1.84 (5H，m)；1.76 (2H，quin)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【０１５５】 薬理分析 ベンゾイルベンゾイル アデノシン トリホスフェイト（ｂｂＡＴＰ）のような
化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであると知られており、血漿膜の孔を形
成する（Drug Development Research (1996), 37(3), p.126）。その結果、臭化
エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下で、ｂｂＡＴＰを用いて受容体を活
性化する際、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観測される。蛍光
の増大は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化測定として用いられ、従ってＰ２Ｘ７受容体へ
の化合物の影響を定量し得る。
【０１５６】 本方法によって、実施例の表題化合物は、それぞれＰ２Ｘ７受容体のアンタゴ
ニスト活性を試験した。従って、試験は９６−ウェル平底マイクロタイタープレ
ートで行い、ウェルは、臭化エチジウム１０−４Ｍを含むＴＨＰ−１細胞懸濁液
（２．５×１０６細胞／ml）２００μｌと、ｂｂＡＴＰ１０−５Ｍを含む高カリ
ウム緩衝溶液２５μｌと、試験化合物３×１０−５Ｍを含む高カリウム緩衝溶液
２５μｌからなる試験溶液２５０μｌで満たした。プレートはプラスチックのシ
ートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。プレートは、次いで Perkin
−Elmer 蛍光プレートリーダーで、励起光５２０nm、放出光５９５nm で、スリ
ット幅：励起光では１５nm、放出光では２０nm で測定した。比較の目的で、ｂ
ｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）と、ピリドキサル ５−ホスフェイト（
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を、コントロールとして、試験で別々に用いた
。得られた測定値から、それぞれの試験化合物に対してｐＩＣ５０の値を計算し
た。この値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性が５０％に減少するのに必要な試験化
合物の濃度の対数に、負号を付けたものである。本実施例の化合物は、それぞれ
ｐＩＣ５０値＞５．０であるアンタゴニスト活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 7/00 7/00 7/02 7/02 9/08 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 35/04 35/04 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 231/14 Ｃ０７Ｃ 231/14 237/30 237/30 319/20 319/20 323/25 323/25 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ (31)優先権主張番号 ００１７９４２．４ (32)優先日 平成12年７月22日(2000．7．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 モヤ・キャフリー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 マーク・ファーバー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 ティモシー・ルーカー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 マイケル・モーティモア イギリス、オーエックス14・４アールワ イ、オックスフォードシャー、ミルトン・ パーク・アビングドン88番、バーテック ス・ファーマシューティカルズ・リミテッ ド (72)発明者 オーステン・ピム イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 フィリップ・ソーン イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 ポール・ウィリス イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA39 ZA40 ZA45 ZA51 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA07 GA30 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA39 ZA40 ZA45 ZA51 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22 AB25 BJ20 BJ30 BJ50 BM30 BM72 BN10 BP10 BT12 BU32 BU36 BU38 BV22 BV72 TA04 TB36 TC11

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 [式中、ＤはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し； ＥはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し； Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ ６ アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ１とＲ２が同時に両方が水素
    を表すことはなく； Ｒ３は式： 【化２】 の基を表し； Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し Ｘは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１３の基、ＳＯまたはＳＯ２を表し； Ｒ５は水素を表すか、またはＲ５はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−
    Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｙ−Ｒ６、 【化３】 および、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる、少
    なくとも１個の置換基によって任意に置換され得、かつ窒素、酸素、硫黄から独
    立に選ばれる１から４個の複素原子からなる、５員環もしくは６員環の複素芳香
    環から選ばれる、少なくとも１個の置換基によって任意に置換され得るＣ１−Ｃ ６ アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルキルを表し； Ｙは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ、ＳＯまたはＳＯ２を表し； Ｒ６は、−Ｒ７Ｚ[式中、Ｒ７はＣ２−Ｃ６アルキル基を表し、Ｚは−ＯＨ、−
    ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−
    Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す]の基を表し、そしてＹが酸素原子、硫黄原子また
    はＮＨ基である場合、Ｒ６は加えて水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アル
    キルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、
    −ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ１７または−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｏ
    Ｒ１８を表し； Ｒ１３は水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルメチルを
    表すか、またはＲ１３は、ヒドロキシル基とＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる
    、少なくとも１個の置換基によって任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表
    し； Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ６ア
    ルキル基を表し；ただし、ＥがＣ(Ｏ)ＮＨ、ＸがＯ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ ６ アルキル）である場合、Ｒ５は水素原子もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル
    基以外である]の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 式中、ＤがＣＨ２を表す、請求項１に記載された化合物。
  3. 【請求項３】 式中、ＥがＮＨＣ(Ｏ)を表す、請求項１または２に記載され
    た化合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素原子、塩素原子
    、臭素原子、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはトリフルオロメチル
    基を表す、請求項１から３の何れかに記載された化合物。
  5. 【請求項５】 式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ１３の基を表す、請求項１か
    ら４の何れかに記載された化合物。
  6. 【請求項６】 式中、Ｒ１３は水素原子、−(ＣＨ２)２ＯＨ、メチル、エチ
    ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
    シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル
    を表す、請求項５に記載された化合物。
  7. 【請求項７】 式中、Ｒ５は１個の置換基−Ｙ−Ｒ６で置換された、Ｃ１−
    Ｃ６アルキル基を表す請求項１から６の何れかに記載された化合物。
  8. 【請求項８】 式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表す、請求項
    １から７の何れかに記載された化合物。
  9. 【請求項９】 式中、Ｒ６は−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、水素、
    メチル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルを表す、
    請求項８に記載された化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学
    的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であって： ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−
    メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベ
    ンズアミド 二塩酸塩， ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ
    −(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ)メチ
    ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
    アミド, ２−クロロ−５−[(５−ヒドロキシペンチルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシク
    ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチルチオ)エチルアミノ]メチル]
    −Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
    ド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
    リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸
    塩， ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
    トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩
    酸塩， ２−クロロ−５−[３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．
    １．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩， ２−クロロ−５−[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシ
    クロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩， ５−[３−[(２−アミノ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−２−クロロ
    −Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
    ド，二塩酸塩， ２−クロロ−５−[３−[(４−ヒドロキシブチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
    リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]プロ
    ピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
    ズアミド，酢酸塩， ２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−
    (トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 二
    塩酸塩, (Ｓ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−
    Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
    ，塩酸塩， (Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−
    Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
    ，塩酸塩， (Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]
    プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
    ベンズアミド，塩酸塩， ２−クロロ−５−[３−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メ
    チルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−
    １−イルメチル)−ベンズアミド， ５−[３−[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ
    −(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    塩酸塩, ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ
    −(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    二塩酸塩， ２−クロロ−５−[３−[(３−メトキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
    リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸
    塩， ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ]プロピ
    ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
    アミド，塩酸塩， ２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリ
    シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
    ， ２−クロロ−５−[[３−(メチルアミノ)プロポキシ]メチル]−Ｎ−(トリシク
    ロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−
    Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
    ，酢酸塩， ２−クロロ−５−[[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]メチル]
    −Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
    ド，酢酸塩， ２−クロロ−５−[[[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]アミノ]メチ
    ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
    アミド, ５−[[(３−アミノプロピル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[
    ３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[[[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エチル]アミノ]メチル]
    −Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
    ド， ３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１
    −イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル]アミノ]プロパン酸，２，
    ２−ジメチルプロピル エステル，トリフルオロ酢酸塩， ５−(２−アミノエチル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３， ７ ]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)ペンチルアミノ]プロピル]−
    Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
    ， ２−クロロ−５−[３−(メチル−２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(ト
    リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]プロピ
    ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
    アミド, ５−[３−(ブチルエチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３
    ．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(メチルペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
    ３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]エチルアミノ]プロピ
    ル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズ
    アミド, ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]プロピル]−Ｎ
    −(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(ジプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．
    ３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)(１−メチルエチル)アミノ]
    プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
    ベンズアミド， ５−[３−[ブチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ
    −(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
    ．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
    ．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ５−[３−(ブチルメチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３
    ．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)プロピルアミノ]プロピル]−
    Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
    ， ２−クロロ−５−[３−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ
    −(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(ジブチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３
    ．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(エチルプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
    ３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[メチル(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
    トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]プロ
    ピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
    ズアミド， ２−クロロ−５−[３−[シクロヘキシル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロ
    ピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベン
    ズアミド， ２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリ
    シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
    ３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチルプロピ
    ル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イル
    メチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(シクロプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
    ３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ
    −(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル)アミノ
    ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
    ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(
    トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]プロピル]−
    Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
    ， ２−クロロ−５−[３−(シクロペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
    ３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
    −５−[３−[(１，２，２−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル]−ベンズアミ
    ド， ５−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．
    １．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミ
    ノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
    −ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(１−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリ
    シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルチオ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(
    トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノ]
    プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
    ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(ト
    リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−(２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[
    ３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−フルオロエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリ
    シクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]
    −Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミ
    ド， ２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(ト
    リシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド， 二塩
    酸塩， ５−[[[(１−アミノシクロプロピル)メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ]
    メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イル
    メチル)−ベンズアミド， ５−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−
    ２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)−
    ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)
    エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−
    イルメチル) ベンズアミド， ２−クロロ−５−[３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ
    ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
    ベンズアミド，および ２−クロロ−５−[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミ
    ノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１３，７]デカ−１−イルメチル)
    ベンズアミド： から選ばれる化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に定義した通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法で
    あって： （ａ）Ｘが酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１３基を表す場合、一般式（III）
    ： 【化４】 [式中、Ｌ１は脱離基を表し、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）で定義
    した通りである]の化合物を、任意に適切な銀塩の存在下で、一般式（IV）： 【化５】 [式中、Ｘ'は酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１３の基を表し、かつＲ５は式（
    Ｉ）で定義した通りである]の化合物と反応させるか；または （ｂ）ＸがＳＯまたはＳＯ２を表す場合、相当する式（Ｉ）[式中、Ｘは硫黄原
    子を表す]の化合物を、適切な酸化剤と反応させるか；または （ｃ）ＸがＮＲ１３の基を表す場合、一般式（Ｖ）： 【化６】 [式中、Ｒ２０は結合またはＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、そしてＤ，Ｅ，Ｒ１
    およびＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、還元剤の存在下で
    、一般式（VI）： 【化７】 [式中、Ｒ５およびＲ１３は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物と反応させ
    ；そして（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の後、任意に、得られた式（Ｉ）の化合物をそ
    の薬学的に許容され得る塩または溶媒和物に転換することからなる製造方法。
  12. 【請求項１２】 薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と組み合
    わせた、請求項１から１０の何れかに記載された、式（Ｉ）の化合物またはその
    薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１から１０の何れかで定義した、式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る
    補助剤、希釈剤または担体を混合することからなる、請求項１２に記載された医
    薬組成物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 治療に使用するための、請求項１から１０の何れかに記載
    された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物
    。
  15. 【請求項１５】 リウマチ性関節炎の処置に使用するための、請求項１から
    １０の何れかに記載された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る
    塩もしくは溶媒和物。
  16. 【請求項１６】 慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための、請求項１から
    １０の何れかに記載された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る
    塩もしくは溶媒和物。
  17. 【請求項１７】 治療に使用するための医薬の製造における、請求項１から
    １０の何れかに記載された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る
    塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. 【請求項１８】 リウマチ性関節炎の処置に使用するための医薬の製造にお
    ける、請求項１から１０の何れかに記載された、式（Ｉ）の化合物またはその薬
    学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  19. 【請求項１９】 慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための、請求項１から
    １０の何れかに記載された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る
    塩もしくは溶媒和物の使用。
  20. 【請求項２０】 免疫抑制が必要な患者に、請求項１から１０の何れかに記
    載された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和
    物を、治療上有効な量投薬することからなる、免疫抑制を起こす方法。
  21. 【請求項２１】 リウマチ性関節炎の処置が必要な患者に、請求項１から１
    ０の何れかに記載された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
    もしくは溶媒和物を、治療上有効な量投薬することからなる、リウマチ性関節炎
    を処置する方法。
  22. 【請求項２２】 慢性閉塞性肺疾患の処置が必要な患者に、請求項１から１
    ０の何れかに記載された、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩もし
    くは溶媒和物を、治療上有効な量投薬することからなる、慢性閉塞性肺疾患を処
    置する方法。
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