NO328682B1 - Adamtanderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, og anvendelse derav i terapi, samt en farmasoytisk blanding inneholdende slike derivater - Google Patents

Adamtanderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, og anvendelse derav i terapi, samt en farmasoytisk blanding inneholdende slike derivater Download PDF

Info

Publication number
NO328682B1
NO328682B1 NO20022856A NO20022856A NO328682B1 NO 328682 B1 NO328682 B1 NO 328682B1 NO 20022856 A NO20022856 A NO 20022856A NO 20022856 A NO20022856 A NO 20022856A NO 328682 B1 NO328682 B1 NO 328682B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dec
chloro
ylmethyl
benzamide
tricyclo
Prior art date
Application number
NO20022856A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022856L (no
NO20022856D0 (no
Inventor
Phillip Thorne
Mark Furber
Paul Andrew Willis
Michael Paul Mortimore
Lilian Alcaraz
Timothy Jon Luker
Moya Caffrey
Austen David Pimm
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9904651A external-priority patent/SE9904651D0/xx
Priority claimed from GB0015744A external-priority patent/GB0015744D0/en
Priority claimed from GB0017942A external-priority patent/GB0017942D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20022856D0 publication Critical patent/NO20022856D0/no
Publication of NO20022856L publication Critical patent/NO20022856L/no
Publication of NO328682B1 publication Critical patent/NO328682B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører adamantanderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske blandinger inneholdende disse derivater, en fremgangsmåte for fremstilling av de farmasøytiske blandinger, og deres anvendelse i terapi.
PWX7 reseptoren (tidligere kjent som P2Z reseptor), som er en ionekanal med ligand-port, er tilstede i en rekke forskjellige celletyper, stort sett dem som er kjent å være involvert i den inflammatoriske/immuneprosess, spesifikt makrofager, mastceller og lymfocytter (T og B),. Aktivasjon av P2X7 reseptoren med ekstracellulære nukleotider, spesielt adenosintrifosfat, fører til frigivelse av interleukin-1 13 (IL-1 13) og kjempecelle-dannelse (makrofager(mikrogliale celler), degranulasjon (mastcelle) og L-selektinavgiv-else (lymfocytter). P2X7 reseptoren er også lokalisert på antigenvisende celler ("anti-genprecenting cells" - APC), keratinocytter, acinære spyttkjertelceller (partinceller), hepatocytter, erytrocytter, erytroleukemiske celler, monocytter, fibroblaster, benmarg-celler, neuroner og renale mesangiale celler.
Det ville være ønskelig å fremstille forbindelser effektive som P2X7 reseptoranta-gonister for anvendelse ved infiammatoriske, immun- eller kardiovaskulære sykdommer, innenfor de etiologier hvorav P2X7 reseptoren kan spille en rolle.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringes derfor en forbindelse med den generelle formel
hvori D representerer CH2 eller CH2CH2;
E representerer C(0)NH;
R I og R 9representerer hver uavhengig hydrogen, halogen, amino, nitro, C1-C6 alkyl eller trifluormetyl, men R<1> og R<2> kan ikke samtidig representere hydrogen; R3 representerer en gruppe med formel
R4 representerer en C1-C6 alkylgruppe; X representerer et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe NR13, SO eller SO2; R5 representerer C1-C6 alkyl eller C2-C6 alkenyl, idet hver av disse eventuelt kan være substituert med minst en substituent valgt fra halogen, hydroksyl, (di)- C1-C6 alkylamino, -Y-R<6>, en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet selve den heteroaromatiske ring eventuelt selv kan være substituert med minst en substituent valgt fra halogen, hydroksyl og Q-C6 alkyl; Y representerer et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NH, SO eller SO2; R6 representerer en gruppe -R<7>Z hvor R<7> representerer en C2-C6 alkylgruppe og Z representerer en-OH, -C02H, -NR<8>R<9>, -C(O)NR<10>R<n> eller-N(R<12>)C(0)- C,-C6 alkylgruppe, og, i det tilfellet hvor Y representerer et oksygenatom eller svovelatom eller gruppe NH, representerer R<6> i tillegg hydrogen, C1-C6 alkyl, C\- Ce alkylkarbonyl, Ci-C6 alkoksycarbonyl, -C(0)NR<14>R<15>, -CH2OC(0)R<16>, -CH2OC(0)OR17 eller -C(0)OCH2OR<18>;
R8, R9, R1<0>, R<11> og R<12> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en C1-C6 alkylgruppe;
R1<3> representerer hydrogen, C3-C8 cykloalkyl, C3-C8 cykloalkylmetyl, eller R<13 >representerer en C1-C6 alkylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra hydroksyl og C1-C6 alkoksy; og
R<14>, R<15>, R<16>, R<17> og R<18> representerer hver uavhengig en C1-C6 alkylgruppe;
med den betingelse at når E er C(0)NH, X er O, NH eller N(Ci-C6 alkyl), har da R<5> en annen betydning enn et hydrogenatom eller en usubstituert C1-C6 alkylgruppe;
eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav.
I den foreliggende beskrivelse og medfølgende krav kan en alkylsubstituent eller alkyldel i en substituent med mindre annet er angitt være lineær eller forgrenet. I den foreliggende oppfinnelse kan en alkylgruppe eller alkyldel inneholde opptil 6 karbonatomer, idet eksempler på disse inkluderer etyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ispbutyt, t-butyl, n-pentyl og n-heksyl. En C2-C6 alkenylgruppe kan være lineær eller forgrenet. I en di-Ci-C6 alkylaminogruppe kan alkyldelene være like eller forskjellige.
I en utførelsesform av oppfinnelsen, når E representerer C(0)NH, da X er S, SO eller S02.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen, når E representerer NHC(O), er da X O eller NR<13>.
Foretrukket representerer R<1> og R2 hver uavhengig et hydrogenatom eller halogenatom, eller en amino-, nitro-, C1-C4 alkyl- eller trifluormetylgruppe (men R<1> og R2 kan ikke samtidig representere et hydrogenatom).
Mer foretrukket representerer hver R<1> og R<2> hver uavhengig et hydrogen-, klor- eller bromatom, eller en amino-, nitro, C1-C3 alkyl eller trifluormetylgruppe (men R og R" kan ikke samtidig representere et hydrogenatom).
Mest foretrukket representerer R og R hver uavhengig et hydrogenatom eller kloratom (men R og R kan ikke samtidig representere et hydrogenatom).
R<4> representerer en C1-C6 alkylgruppe, for eksempel en lineær C1-C6 alkylgruppe som for eksempel CH2, (CH2)2), (CH2)3) eller (CH2)4.
Foretrukket representerer X et oksygenatom eller spesielt en gruppe NR<13>.
R<5> representerer C1-C6 alkyl eller C2-C6 alkenyl (for eksempel etenyl eller
-CH2CH=CH2), idet hver av disse eventuelt kan være substituert med minst en substituent, for eksempel en, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra halogen (for eksempel fluor, klor, brom eller jod), hydroksyl, (di)- Ci-C6-alkylamino (for eksempel metylamino, etylamino, dimetylamino eller dietylamino), -Y-R<6>,
en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende 1,2, 3 eller 4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel idet selve den heteroaromatiske ring eventuelt kan være substituert med minst en substituent, for eksempel en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen (for eksempel fluor, klor, brom eller jod), hydroksyl og C1-C6, foretrukket C1-C4, alkyl, for eksempel imidazolyl (som imidazol-1-yl eller imidazol-4-yl), 1-metylimidazolyl (som l-metylimidazol-4-yl), 2,3,5-triazolyl og 2,3,4,5-tetrazolyl.
Foretrukne forbindelser er de hvor R<5> representerer en eventuelt substituert C1-C6 alkylgruppe. En foretrukket eventuelt substituent er -Y-R6.
Når Y representerer SO eller SO2 representerer R<6> en gruppe -R<7>Z hvor R<7 >representerer en C2-C6 alkylgruppe og Z representerer -OH, -CO2H, -NR<8>R<9>, _C(O)NR<10>R<u> eller -N(R<12>)C(0)- C,-C6 alkylgruppe.
Når Y representerer et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NH kan R<6 >representere en gruppe -R<7>Z som definert ovenfor (spesielt -(CH2)20H eller -(CH2)30H) eller R<6> kan representere hydrogen, C1-C6 alkyl (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller t-butyl), C1-C6 alkylkarbonyl (for eksempel metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl eller t-butylkarbonyl), C1-C6 alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl eller t-butoksy-karbonyl), -C(0)NR<14>R<15>, -CH2OC(0)R<16>, -CH2OC(0)OR<17> eller-C(0)OCH2OR<18>.
Y er foretrukket et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NH.
I en utførelsesform av oppfinnelsen representerer Y et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NH eller R6 representerer-(CH2)20H, -(CH2)30H, hydrogen, metyl, ispropyl, metylkarbonyl eller t-butylkarbonyl. I en ytterligere utførelsesform representerer Y oksygen og R<6> representerer hydrogen.
Foretrukket representerer R<8>, R<9>, R10, R<11> og R<12> hver uavhengig et hydrogenatom eller en C1-C6 alkylgruppe.
R<13> representerer hydrogen, C3-C8, foretrukket C3-C6, cykloalkyl, C3-C8, foretrukket C3-C6, cykloalkylmetyl, eller R<13> representerer en C1-C6 alkylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent, for eksempel en, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra hydroksyl og C1-C6 alkoksy. Eksempler på foretrukne grupper R 1 " X inkluderer hydrogen, -(CH2)20H„ metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheksylmetyl.
R<14>, R<1>5, R1<6>, R17 og R<18> representerer uavhengig hver en Ci-C6, eller C1-C4, alkylgruppe.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: 2-klor-5-[[-2-(2-hydroksy-etylamino)-etylamino]-metyl]-7V-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylamino]metyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-hydroksy-2,2-dimetylpropylamino)metyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[(5-hydroksypentylamino)metyl]- N-(tricyklo[3.3.l.l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[[2-[(2-hydroksyetyltio)etylamino]metyl]- iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5- [3-[(3-hydroksypropyl)amino]propyl]- Af-(tricyklo[3.3.1 .l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-(metylamino)propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[( 1 -metyletyl)amino]propyl]- A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l -ylmetyl)-benzamid,
5-[3-[(2-amino-2-metylpropyl)amino]propyl]-2-klor- iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l - ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[(4-hydroksybutyl)amino]propyl]- iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-2-metylpropyl)amino]propyl- iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(metylamino)etyl]amino]propyl]- iv*-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
(S)-2-klor-5-[3-[(2-hydroksypropyl)amino]propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
(R)-2-klor-5-[3-[2-hydroksypropyl)amino]propyl]-A^-(tircyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
(R)-2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-1 -metyletyl)amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[3-[[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-l-metyletyl]amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.1 ' ]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
5-[3-[[2-(acetylamino)etyl]amino]propyl]2-klor-A^-(tircyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]amino]propyl]-Ar-(tircyklo[3.3.1 J3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt,
2-klor-5-[3-[(3-metoksypropyl)amino]propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor5-[3-[(3-hydroksy-3-metylbutyl)amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-klor-5-[3-[(2-metoksyetyl)amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt,
2-ldor-5-[[3-(metylamino)propksy]metyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1 ' ]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-ldor-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etoksy]metyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)-benzamid, edikksyresalt,
2-klor-5-[[2-[(3-hydroksypropyl)amino]eotksy]metyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, edikksyresalt,
2-Wor-5-[[[3-[(l-metyletyl)amino]propyl]amino]metyl]-#-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
5-[[(3-aminopropyl)amino]metyl]-2-klor-A'-(tricyklo[3.3.1. l3'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2- klor-5-[[[2-[(l-metyletyl)amino]etyl]amino]metyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
3- [[3-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ylmetyl)amino]-karbonyl]fenyl]propyl]amino]propanoindyre, 2,2-dimetylpropylester, trifluoredikksyresalt,
2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)pent<y>lamino]pro<p>yl]-iV-(tircyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-(,etyl-2-propenylamino)propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[[2-(deimetylamino)etyl]metylamino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid,
5-[3-(butyletylamino)propyl] -2-klor-iV-(tricyklo [3.3.1.1 ' ]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(metylpentylamino) propy^-A^tricyklo^ .3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]etylamino]propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)metylamino] propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-(dipropylamino) propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)( 1 -metyletyl)amino] propyl]-#-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid,
5-[3-[butyl(2-hydroksyetyl)amino] propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-(dietylamino) propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(dimetylamino) propyl]-iV-(tircyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 5-[3-(butylmetykamino) propyl]-2-klor-Af-(tircyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)propylamino] propyl]-7V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-etyl(2-hydroksyetyl)amino] propyl]-./V-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-(dibutylamino) propyl]-jV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(etylpropylamiono) propy^-A^-CtricyklotSJ.l.^^Jdec-l-ylmetyO-benzamid, 2-klor-5-[3-[metyl(l-metyletyl)amino propyl]-jV-(tricyklo[3.3.1 .l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]metylamino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[cykloheksyl(2-hydroksyetyl)amino] propyl]-./V-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-(cykloheksylmetylamino) propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3 -[[ 1 -hydroksymetyl)-2,2-dimetylpropyl] amino] propyl]- N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]amino] propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)amino] propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[(l,l-dimetyletyl)amino] propyl]-7v"-(tricyklo[3.3.1 .l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]amino] propyl]-7v*-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.13,7)dec-1 -ylmetyl)-5-[3-[( 1,2,2-trimetylpropyl)amino]propyl]-benzamid,
5-[3-(butylamino) propyl]-2-klor-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[ 1 -(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[(l-metylpropyl)amino] propyl]-7V-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[[2-(metyltio)etyl]amino propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)amino] propyl]-jV-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-(2-propenylamino) propyl]-iV-(tircyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5- [3-[(2-fluoretyl)amino propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13J]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-metoksy-1 -metyletyl)amino] propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l - ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[3-(metylamino)propoksy] propyl]-7v*-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, dihydroklondsalt,
5-[[[(l-aminocyklopropyl)metyl](2-hydroksyetyl)amino]metyl-2-klor-N-(tricyklo-[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
5- [ [ 12 .hydroksyetyl) [2-metylamino)etyl] amino] metyl] -2-metyl-./V-(tricyklo-[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[[2-(l-metyl-1 H-imidazol-4-yl)etyl]amino] propyl]-N-(tricyklo-[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
2-klor-5-[3-[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino] propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid,
og farmasøytisk tålbare salter og solvater derav.
Den foreliggende oppfinnelse^tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor omfattende: (a) når X representerer et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NR<13>, omsettes
en forbindelse med den generell formel
hvori L<1> representerer en avgående gruppe (for eksempel et halogenatom eller en trifluormetansulfonatgruppe) og D, E, R<1>, R<2> og R<4> er som definert i formel (I), med en forbindelse med den generelle formel
hvori X representerer et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NR13, og R<5> er som definert i formel (I), eventuelt i nærvær av et egnet sølvsalt (for eksempel sølvtrifulormetansufonat); eller
(b) når X representerer SO eller SO2 omsettes en tilsvarende forbindelse med formel (I)
hvor X representerer et svovelatom med et passende oksiderende middel; eller
(c) når X representerer en gruppe NR<13>, omsettes en forbindelse med generell formel
hvori R 9fl representerer en binding eller Ci-C5 alkylgruppe og D, E, R 1 og R 9er som definert for formel (I), med en forbindelse med den generelle formel
hvori R<5> og R<13> er som definert for formel (I), i nærvær av et reduksjonsmiddel (for eksempel natriumtriacetoksyborhydrid);
og eventuelt etter (a), (b) eller (c) omdannes en oppnådd forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan passende gjennomføres i et løsnignsmiddel, for eksempel et organisk løsningsmiddel som diklormetan, 1, 2-dikloretan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur, for eksempel i området fra 0 til 200°C, foretrukket i området fra 0 til 150°C. Det oksiderende middel anvendt i (b) ovenfor kan for eksempel være 3-klorperoksybenzosyre eller kalium peroksymonosulfat, som fås i handelen under betegnelsen "OXONE".
Forbindelse med formel (V) hvori R<20> representerer en binding som fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvori Hal representerer et halogenatom som brom og D, E, r<1> og R<2> er som definert for formel (I), med en base som t-butyllitium og deretter med et formulerende middel som dimetylformamid.
Forbindelse med formel (VII) kan passende fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel
hvori R representerer NH2 eller CO2H og D er som definert for formel (I), med en forbindelse med den generelle formel hvor R<30> representerer CO2H eller NH2 og R<1>, R<2> og Hal er som definert for formel (VII) ovenfor. Forbindelse med formel (V) hvori R<20> representerer en C1-C5 alkylgruppe kan for eksempel fremstilles ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel (V) hvori R<20 >representerer binding med (metoksymetyl)difenylfosfinoksid i nærvær av en base, eller med en forbindelse med generell formel
hvori n er 0,1,2 eller 3 og R og R' representerer uavhengig C1-C6 alkylgruppe, etterfulgt av hydrogenering.
Alternativ kan forbindelse med formel (V) hvori R<20> representerer en C2-C5 alkylgruppe fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med en alkenol (for eksempel 2-propen-l-ol (allyl alkohol), but-3-enol, pent-4-enol eller hex-5-enol) i nærvær av en palladiumkatalysator, eventuelt etterfulgt av en hydrogeneringsreaksjon og en oksida-sjonsreaksjon ved bruk av for eksempel Dess-martin periodianreagens (disse siste trinn er ikke nødvendig når alkenolen er allyl alkohol).
Som et ytterligere alternativ kan forbindelse med formel (V) hvori R representerer en C2-C5 alkylgruppe fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med en alkenoatester (for eksempel metylakrylat eller etylakrylat) i nærvær av en palladiumkatalysator som for eksempel palladiumacetat, etterfulgt av reduksjon av estergruppen til en hydroksylgruppe og deretter oksidasjon til aldehyd med et oksiderende middel (for eksempel Dess-Martin periodinanreagens).
Forbindelse med formel (I) hvori R<5> representerer en C2-C6 alkylgruppe substituert med en gruppe -Y-R6 hvor Y representerer O, S eller NH og R6 representerer en gruppe
-R<7>Z som definert ovenfor, kan fremstilles for å omsette en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori R5 representerer en C2-C6 alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe med et hydroksylaktiverende middel (som metansulfonylklorid) i nærvær av en base (som trietylamin), etterfulgt av reaksjon med en forbindelse av formel HO-R<7>Z, HS-R<7>Z eller H2N-R<7>Z. Forbindelse med formel (I) hvor E rerpesenterer en gruppe NHC(O) kan fremstilles ved en forbindelse med den generelle formel
hvori R 1 , R 9 og R "\ er som definert for formel (I) og X representerer O, S eller NR 1 ^, ved omsetning med adamantylmetylamin eller adamantyletylamin, i nærvær av et koblings-middel som l,l'-karbonyldiimidazol.
Forbindelser med fromel (I) hvor E representerer en gruppe C(0)NH kan fremstilles ved en forbindelse med generell formel
hvori R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I) og X representerer O, S eller NR<13>, ved reaksjon med adamantylacetylklorid eller adamantylpropoanoylklorid i nærvær av en base som trietylamin. Forbindelser med formel (XI) kan fremstilles ved en forbindelse med generell formel hvori L representerer en avgående gruppe (som et halogenatom eller en trifluormetansulfonatgruppe) og R<1>, R2 og R<4> er som definert for formel (I), med en forbindelse av formel (IV) som definert ovenfor, eventuelt ved nærvær av et sølvsalt som for eksempel sølvtrifluormetansulfonat. Forbindelser med formel (XII) kan fremstilles ved en forbindelse med generell formel
hvori L representerer en avgående gruppe (som et halogenatom eller en trifluormetansulfonatgruppe) og R<1>, R<2> og R<4> er som definert i formel (I), med en forbindelse med formel (IV) som definert ovenfor, eventuelt i nærvær av et sølvsalt som sølvtrifluor-metansulfonatl.
Det innses at visse forbindelser med formel (I) kan omdannes til ytterligere forbindelser med formel (I). For eksempel kan forbindelser av formel (I) hvori -Y-R<6> representerer
-OH omdannes til forbindelser hvori Y er O og R<6> er C1-C6 alkoksykarbonyl, ved en reaksjon med et acylerende middel. Videre kan forbindelse med formel (I) hvori X representerer NR og R ha en annen betydning enn hydrogen, for eksempel en cyklo-heksylgruppe, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) hvori X represen-
terer NH med cykloheksanon i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumtriacetoksyborhydrid.
Forbindelse med formel (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) og (XIV) så vel som forbindelse HO-R<7>Z og H2N-R<7>Z kan enten fås i handelen eller er vel kjent fra litteraturen eller kan lett fremstilles ved bruk av kjente metoder.
Det innses av de fagkyndige at i fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan visse profesjonelle grupper som hydroksyl, karboksyl, aldehyd, karbonyl eller aminogrupper i utgangsforbindelsene eller mellomproduktforbindelsene ha behov for å bli beskyttet med beskyttende gruppe. Således kan fremstilling av forbindelse av formel (I) innebære fjernelse av en eller flere beskyttende grupper i et bestemt trinn.
Beskyttelse og avbeskyttelse av funksjonelle grupper er beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt av J.W.F. McOmie, Pleum Press (1973) og "Protecitive Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Forbindelsene ved formel (I) ovenfor kan omdannes til et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, foretrukket et syreaddisjonssalt som et hydroklorid, hydrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleinat, tartrat, citrat, oksalat, metansulfonat eller p-toluensulfonat, eller et alkalimetallsalt som for eksempel et natriumsalt eller et kaliumsalt.
Visse forbindelser med formel (I) kan foreligge i stereoisomere former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle geometriske og optiske isomerer av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav inklusive racemater. Tautomerer og blandinger derav utgjør også et aspekt av den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er fordelaktige ved at de har farmakologisk aktivitet og har anvendelse som modulatorer av P2X7 reseptoraktivitet. De er derfor indikert som farmasøytika for anvendelse ved behandling eller forebygging av reumatoid artritt, osteoartritt, psoriasis, allergisk dermatitt, astma, hyperresponsivitet av luftveiene, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), bronkitt, septisk sjokk, glomerulonefritt, irritabel tykktarmsykdom, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, aterosklreose, vekst og metastaser av maligne celler, myoblastisk leukemi, diabetes, neurodegenerativ sykdom, Alzheimers sykdom, meningitt, osteoporose, brannskader, ishcemisk hjertesykdom, slag, periferisk vaskular sykdom og varikosevener.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, som definert i det foregående for anvendelse i terapi.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, som definert i det foregående, i fremstillingen av et legemiddel for anvendelse i terapi.
I den foreliggende fremstillings sammenheng inkluderer betegnelsen "terapi" også "profylakse" med mindre annet er spesifikt angitt. Betegnelsene "legemiddel" og "terapeutisk" skal forstås på samme måte.
Profylakse er forventet å være særlig relevant til behandlingen av personer som har vært utsatt for en tidligere episode av eller på annen måte er ansett å bestå i økt fare for angjeldende sykdom eller tilstand. Personer i fare for å utvikle en spesiell sykdom eller tilstand inkluderer generelt dem som har en familiehistorie av sykdommen eller tilstanden eller dem som ved genetisk testing eller screening er blitt identifisert som å være særlig mottakelige for å utvikle sykdommen eller tilstanden.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav som definert i det foregående, for anvendelse for å bevirke immunsuppresjon (for eksempel ved behandlingen av reumatoid artritt, irritabel tykktarmsykdom, aterosklreose, psoriasis, pulmonal sykdom, for eksempel COPD , KOLS eller bronkitt, eller sykdommer i sentralnervesystemet, for eksempel Alzheimers sykdom eller slag.
For de ovennevnte terapeutiske anvendelser vil den tilførte dose selvfølgelig variere med den anvendte forbindelse, tilførselsmåten, den ønskete behandling og den indikerte sykdom eller tilstand. For å bevirke immunsuppresjon vil den daglige dose av forbindelsen med formel (I) typisk være i området fra 0001 mg/kg til 30 mg/kg.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk tålbare salter og solvater derav kan anvendes som de er, men vil generelt bli tilført i form av en farmasøytisk blanding hvori forbindelsen/saltet/solvatet (aktiv bestanddel) med formel (I) er i assosiasjon med et farmasøytisk tålbart adjuvansmiddel, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av tilførselsmåten vil den farmasøytiske blanding foretrukket omfatte fra 0,05 til 99 % vekt (vektprosent), mer foretrukket fra 0,10 til 70 % vekt aktiv bestanddel og fra 1 til 99,95 % vekt, mer foretrukket fra 30 til 99,90 % vekt, av et farmasøytisk tålbart adjuvansmiddel, fortynningsmiddel eller bærer, idet alle prosentangivelser er basert på vekt av total blanding.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også en farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, som definert i det foregående, i assosiasjon med et farmasøytisk tålbart adjuvansmiddel, fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøy-tisk blanding ifølge oppfinnelsen omfattende at en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, som definert i det foregående, blandes med et farmasøytisk tålbart adjuvansmiddel, fortynningsmiddel eller bærer.
Den farmasøytiske blandingen ifølge oppfinnelsen kan tilføres topisk (for eksempel til lungene og/eller luftveiene eller huden) i form av oppløsninger, suspensjoner, hepta-fluoralkanaerosoler og som tørre pulversammensetninger, eller systemisk, for eksempel ved oral tilførsel i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral tilførsel i form av oppløsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan tilførsel eller ved rektal tilførsel i form av stikkpiller eller transdermalt.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives videre med henvisning til de følgende illustrerende eksempler.
Eksempel 1
2-klor-5-[[2-(2-ydroksy-etylamino)-etylamino]-metyl]-^V-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl]-benzamid dihydroklorid
a) S-brom-I-klor-A^^ricykloISJ.l.l^Jdec-l-ylmetyO-benzainid
Til en suspensjon av 5-brom-2-klorbenzosyre (5,00 g) i diklormetan (25 ml) ved 0°C
tilsettes oksalylklorid (3,7 ml) og DMF (5 dråper). Den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 11 og ble deretter konsentrert under redusert trykk til å gi et fast stoff. Dette faststoff ble oppløst i diklormetan (20 ml) og tilsatt dråpevis til en oppløsning av 1-adamantanmetylamin (3,36) og N, N-d/isopropyletylamin (5,55 ml) i diklormetan (20 ml). Den resulterte oppløsning ble så omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 201. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, 10% vandig kaliumkarbonat, 10% vandig kaliumhydrogensulfat og mettet saltoppløsning. Den organiske fase ble også tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til å gi subtittelforbindelsen som et fast stoff (7,84 g).
MS (APCI +ve) 382/384/386 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 5 8,42 (1H, 5); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69-1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-klor-5-formyl-N-(tricyklo [3.3.1.1<3>,<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
En oppløsning av 5-brom-2-klor-A/-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (3,25
g, eksempel la) i tetrahydrofuran (150 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 1,4M metyllitium i dietyleter (6,1 ml) ble tilsatt til denne opp-løsningen i løpet av 2 min. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min, og deretter ble en 1,7 M oppløsning av terf-butyllitium i pentan (10,0 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 10 min og deretter ble dimetylformamid (1,0 ml) tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min, deaktivert med
mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (100 ml) og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under redusert til å gi subtittelforbindelsen som et fast stoff (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 10,04 (1H, s); 8,49 )1H, t); 7,96-7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d); 2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, m); 1,53 (6H, d).
c) 2-klor-5-[[2-(2-hydroksy-etylamino)-etylamino]-metyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid dihydroklorid
En blanding av 2-klor-5-formyl-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,244 g, eksempel lb), 2-(2-aminoetylamino)-etanol (0,154 g), p-toluensulfonsyre (0,005 g) og toluen (30 ml) ble refluksert sammen under Dean-Stark betingelser i 3 t, avkjølt og konsentrert under redusert trykk til å gi en olje. Den ble oppløst i etanol (30 ml) og avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. Fast natriumborhydrid (0,030 g) ble tilsatt porsjonsvis til blandingen og denne ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluert med 7:3:0,3 diklormetan/metanol/35% vandig ammoniakk) til å gi den fri base. Denne ble oppløst i metanol (10 ml) og behandlet med 10M saltsyre i dioksan (4 ml) til å gi en fast utfelling. Denne ble frafiltrert og vasket med trietyleter til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,165 g).
MS (APCI +-ve) 420/422 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,36 (1H, t); 7,61-7,57 (3H, m); 5,31 (1H s, br); 4,22 (2H, s, br); 3,68 (2H, s, br); 3,05 (2H, s, br); 2,95 (2H, d); 1,95 (3H, s, br); 1,69-1,59 (6H, m); 1,53 (6H, s, br).
Eksempel 2
2-klor-5-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylamino]metylJ-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)benzamid
Til en oppløsning av 2-klor-5-formyl-jV-(tricyklo [3.3.1.1 •] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,150 g, eksempel lb) og 2-(2-aminoetoksy)etanol (0,065 ml) i 1,2-dikloretan (6 ml) ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (0,134 g), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Vann (20 ml) og diklormetan (20 ml) ble tilsatt og lagene ble fordelt. De organiske faser ble vasket med saltoppløsning (30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av en NPHPLCD under eluering med en gradient av 0-10% etanol i diklormetan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,016 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,29 (1H, s, br); 7,42-7,34 (3H, m); 4,60 (1H, s, br); 3,71 (2H, s); 3,47 (4H, s); 3,40 (2H, d); 2,93 (2H, d); 2,63 (2H, d); 1,94 (3H, 2); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Eksempel 3
2-klor-5-[(3-hydroksy-2,2-dimetylpropylamino)metylJ-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i eksempel 2 fra 2-klor-5-formyl-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,150 g, eksempel lb), 3-amino-2,2-dimetylproanol (0,093 g), og natriumtriacetoksyborhydrid (0,134 g) i 1,2-dikloretan (6 ml). Etter opparbeidelse ble renset ved hjelp av NPHPLC under eluering med en gradient av 0-10% etanol i diklormetan til å gi tittelforbindelse som et hvitt pulver (0,035 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)<+>
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 8,29 (lh, t); 7,41-7,34 (3H, m); 4,60 (lHm, s, br); 3,70 (2H, s); 3,16 (2H, s); 2,93 (2H, d); 2,29 (2H, s); 1,94 (3H, s, br); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, d); 0,80 (6H,s).
Eksempel 4
2-klor-5-[(5-hydroksypentylamino) metyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
En blanding av 2-klor-5-formyl-7V-(tricyklo [3.3.l.l<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,100 g, eksempel lb), 5-amino-l-pentanol (0,031 mg) og titan (IV) isopropoksid (0,111 ml) ble omrørt under nitrogen i 11 ved romtemperatur. Den oppnådde viskøse oppløsning ble fortynnet med absolutt etanol (2 ml). Natriumcyanoborhydrid (0,013 g) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 201 ved romtemperatur. Vann (5 ml) ble tilsatt under omrøring og den resulterende utfelling ble frafiltrert og vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det rå produkt ble oppløst i diklormetan (20 ml) og filtrert for å fjerne de resterende uorganiske rester. Filtratet ble tørket ved vandig magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av en NPHPLC under eluering med en gradient av 0,10% etanol i diklormetan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,031 g).
MS (APCI +ve) (M)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 5 8,28 (1H, d); 7,41-7,34 (3H, m); 5,30 (1H, s); 4,31 (1H, t); 3,67 (2H, s); 3,37-3,32 (2H, m); 2,93 (2H, d); 2,46-2,42 (2H , m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,43-1,36 (2H, m); 1,32-1,28 (2H, m); 1,27-1,21 (2H, m).
Eksempel 5
2-klor-5-[[2-(2-hydroksyetyItio)etylamino] metyl]-A^-(tricykIo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i eksempel 2 fra 2-klor-5-formyl-iV-(tricyklo [3.3.1 .l3*7] dec-l-ylmetyl)benzamid (0,800 g, eksempel lb), 2-(2-aminoetyl-tio)etanol (0,584 g) og natriumtriacetoksyborhydrid (0,715 g) i 1,2-dikloretan (15 ml). Etter opparbeidelse ble resten renset ved hjelp av en NPHPLC under eluering med en gradient av 0-10% etanol i diklormetan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,536 g).
MS (APCI +ve) 437/439 (M)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,29 (1H, t); 7,42-7,35 (3H, m); 4,78 (1H, s, br); 3,71 (2H, s); 3,50 (2H, t); 2,93 (2H, d); 2,68-2,58 (4H, m); 2,56-2,52 (2H, m); 1,94 (3H, s, br); 1,63 (6H,q);l,52 (6H, s).
Eksempel 6
2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]-iV-(tricyklo[3.3.l.l<3>'<7>] dec-l-ylmety 1)-benzamid, acetatsalt
a) (2£)-3-[4-klor-3-[[(tricyk!o[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyI]fenyIl-2-propensyre, metylester
5-brom-2-klor-Af-(tircyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-<y>lmetyl)-benzamid (5g), metylakrylat (1,4 ml) trietylamin (2,1 ml), palladiumacetat (0,070 g) og tri-ortolylfosfin (0,185 g) ble kombinert i N,N-dimetylformamid (20 ml). Blandingen ble oppvarmet i et forseglet rør under nitrogen ved 90°C i 241. Etter avkjøling ble reaksjonsblåndingen fordelt mellom diklormetan og fortynnet saltsyre, de blandete faser ble filtrert gjennom "celite" og
fasene separert. Det organiske lag ble vasket med fortynnet saltsyre og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi en rest som ble findelt med dietyleter og filtrert til å gi subtittelforbindelsen som et hvitaktig fast stoff (4,1 g).
MS (APCI +ve) 388/390 (M+H)<+>
<+>H NMR (CDC13) 8 7,84 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,43 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,24 (1H, t, br), 3,81 (3H, s), 3,19 (2H, d); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, 1); 1,59 (6H, d). b) 4-klor-3-[[tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)amino)karbonyl]-benzenpropansyre,
metylester
5% rodium på karbon (0,40 g) ble tilsatt til en oppløsning av (2£)-3-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1 -ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-2-propensyre, metylester (eksempel 6a, 2,2 g) i etylacetat(diklormetan (4:1) (160 ml) og blandingen ble hydrogenert ved 3 bar i 24 y. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til å gi subtittelforbindelsen som en olje (2,3 g).
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)<+>
'H NMR (CDCb) 8 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,26 (1H, t, br); 3,68 (3H, s); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,63 (2H, t); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
c) 4-klor-3[[(tricyklo[3.3.1 .l3'7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]-benzenpropansyre
En oppløsning av natriumhydroksyd (0,475 g) i vann (30 ml) ble tilsatt til en oppløsning
av 4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1 .l3'7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]-benzenpropansyre, metylester (eksempel 6b, 2,3 g) i metanol (30 ml). Etter 5 t ble reaksjonsblandingen redusert til det halve volum i vakuum og fullgjort med fortynnet saltsyre. Et hvitt fast stoff ble tatt ut og samlet ved filtrering og tørket i vakuum ved 50°C til å gi subtittelforbindelsen (1,2 g).
MS (APCI +ve) 376/378 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 11,18 (1H, s); 8,28 (1H, t); 7,37 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,82 (2H, t); 2,54 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
d) 2-klor-5-(3-hydroksypropyI)-A7-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Isobutylklorformiat (0,575 mol) og trietylamin (0,63 ml) ble tilsatt til en oppløsning av
4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]-benzenpropansyre (eksempel 6c, 1,64 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C. Etter 11 ble utfellingene fjernet ved filtrering og filtratet tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av natriumborhydrid (0,18 g) i vann (10 ml) ved 0°C. Etter ytterligere 11 ble reaksjonsblandingen helt ut i fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble ekstrahert to ganger med fortynnet saltsyre, to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og en gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi en rest. Rensing ved silikagelkromatografi (eluering med diklormetan/metanol 96:4); ga subtittelforbindelsen som et fast stoff (1,3 g).
MS (APCI +ve) 362/364 (M+H)<+>
'H NMR (CDCI3) 8 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1H, s, br); 3,66 (2H, t); 3,17 (2H,d); 2,72 (2H, t); 1,92 (3H, s); 1,88 (2H, quin); 1,68 (6H, q); 1,59 (6H, s); 1,28 (lH,t).
e) 2-klor-5-[3-[(metylsulfonyl)oksy]propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Metansulfonylklorid (1,1 ml) og trietylamin (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-(3-hydrosypropyl)-Af-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 6d, 2,65 g) i diklormetan ved 0°C. Etter 11 ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert en gang med vann, to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og en gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi subtittelforbindelsen som en olje som sakte størkner (3,2 g).
MS (APCI +ve) 440/442 (M+H)<+>
<l>H NMR (CDC13) 8 7,55 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,32 (1H, t, br); 4,21 (2H, t); 3,18 (2H, d); 3,01 (3H, s); 2,77 (2H, t); 2,09 (2H, quin); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H,d).
f) 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)amino] propyl]-/V-(tricykIo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid, acetatsalt
Etanolamin (0,07 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 2-klor-5-[3-[(metylsulfonyl)oksy]-propyl]-Af-(tricyklo[3.3.1.1 " X ' 7] dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 6e, 0,170 g) i n-butanol (5 ml) og ble oppvarmet ved 100°C i et forseglet rør i 12 t. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningen fortynnet med etylacetat og ekstrahert to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med saltoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved preparativ reversfase HPLC (eluering med en gradient av acetonitril i 0,1% vandig ammoniumacetat/25-95%) ga tittelforbindelsen som acetatsaltet (0,070 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,28 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,25 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,44 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,50-2,65 (6H, m); 1,94 (3H, s); 1,87 (3H, s); 1,74-1,61 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Eksempel 7
2-klor-5-[3-[(3-hydroksypropyl)amino] propyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
3-aminopropanol (1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-[3-[metylsulfonyl)oksy] propyl]-jV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,270 g, eksempel 6e) i tetrahydrofuran (30 ml) og oppløsningen ble oppvarmet under refluks i 12 t. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved hjelp av preparativ reversfase HPLC under eluering med en gradient av acetonitril/0,1% vandig ammoniumacetat (25-95%) ga tittelforbindelsen som acetatsaltet. Behandling med 4M saltsyre i dioksan ga tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet (0,070 g).
MS( (APCI +ve) 419/421 (M+H)<+>
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 8,67 (2H, 2); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, quin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Eksempel 8
2-kIor-5-[3-(metylamino) propyl]-Ar-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid, acetatsalt
Metylamin (2M tetrahydrofuran, 8 ml) ble tilsatt til 2-klor-5-[3-[(metylsulfonyl)oksy] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,250 g, eksempel 6e) og oppvarmet i et forseglet rør ved 70°C i 18 t. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningen fortynnet med etylacetat og ekstrahert to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med saltoppløsningen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing med preparativ reversfase HPLC (eluringen med en gradient av acetonitril i 0,1% vandig ammoniumacetat/25-95%) ga tittelforbindelsen som acetatsaltet (0,140 g).
MS (APCI +ve) 375/377 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-de) 5 8,30 (1H, t); 7,35 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,62 (2H, t); 2,53 (2H, t); 2,30 (3H, s); 1,94 (3H, s); 1,86 (3H, s); 1,57-1,77 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Eksempel 9
2-klor-5[3-[(l-metyletyl)amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-<y>lmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Isopropylamin (0,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-[3-[(metylsulfonyl)oksy] propyl]-jV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,250 g, eksempel 6e) i tetrahydrofuran (20 ml) og ble oppvarmet ved 70°C i et forseglet rør i 241. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og renset ble renset ved hjelp av fastfaseekstraksjon på SCX harpiks. Tittelproduktet ble isolert som det saltsyre salt (0,10 g).
MS (APCI +ve) 403/405 (M+H)<+>
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 3,33-3,22 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,87 (2H, s); 2,69 (2H, t); 1,86-1,95 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (6H, d).
Eksempel 10
5-[3-[(2-amino-2-metylpropyl)amino] propyl]-2-klor-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt
2-metyl-l,2-propandiamin (0,12 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-[3-[(metyl-sulfonyl)oksy] propylJ-A^tricyklop.S.l.l3'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,250 g, eksempel 6e) i tetrahydrofuran (4 ml) og ble oppvarmet ved 60°C i et forseglet rør i 121. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved preparativ reversfase HPLC (eluering med en gradient av acetonitril i 0,1% vandig ammoniumacetat/25-95%) ga tittelforbindelsen som acetatsaltet. Behandling med 4 M saltsyre i dioksan ga tittelforbindelsen som dihydrokloridsaltet (0,045 g).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 9,40 (2H, m); 8,60 (3H, m); 8,32 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,20 (2H, s); 2,92 (4H, d); 2,71 (2H, t); 2,01 (2H, quin); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,39 (6H, s).
Eksempel 11
2-klor-5-[3-[(4-hydroksybutyl)amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
4-amino-l-butanol (0,11 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-[3-[(metylsulfo-nyl)oksy] propyl]-JV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,25 g, eksempel 6e) i tetrahydrofuran (4 ml) og ble oppvarmet ved 60°C i et forseglet rør i 12 t. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing med preparativ reversfase HPLC (eluering med en gradient av acetonitril i 0,1% vandig ammoniumacetat/25-95%) ga tittelforbindelsen som acetatsaltet.
Behandling med vandig 2 M natriumhydroksid og ekstraksjon inn i etylacetat ga tittelforbindelsen 0,065.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,28 (1H, t); 7,35 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,37 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,40-2,60 (4H, m); 1,92 (3H, s); 1,70-1,55 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,40-1,45 (4H,m).
Eksempel 12
2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-2-metylpropyl)amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmetyl)-benzamid, acetatsalt
2-hydroksy-2-metyl-l-propylamin [fremstilt ifølge Journal of the American Chemical Society (1941, 63, pl034] (0,25 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-[3-[(metyl-sulfonyl)oksy] propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,250 g, eksempel 6e) i butan-1-ol (8 ml) og oppvarmet ved 100°C i et forseglet rør i 241. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved fastfaseekstraksjon på SCX harpiks og preparativ reversfase HPLC (eluering med en gradient av acetonitril i 0,1% vandig ammoniumacetat/25-95%) til å gi tittelforbindelsen som acetatsaltet (0,160 g).
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,29 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,26 (1H, d); 7,21 (1H, s); 2,92 (2H,
d); 2,63 (2H, t); 2,55 (2H, t); 2,40 (2H, s); 1,94 (3H, s); 1,88 (3H, s); 1,80-1,58 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,08 (6H, s). Eksempel 13 2-klor-5-[3-[[2-(metylamino)etylJamino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt
a) 2-klor-5-(3-oksopropyl)-benzosyre
2-klor-5-jodbenzosyre (5,0 g) i tetrabutylammoniumklorid (5,0 g), natriumhydrogenkarbonat (5,3 g) og allylalkohol (1,6 ml) ble kombinert i N,N-dimetylformamid (50 ml) og PdDb (0,6 g) ble tilsatt under nitrogen. Etter 241 ble etylacetat og 2 M saltsyre tilsatt til en rå reaksjonsblanding og det utfelte Pd ble frafiltrert. Den organiske fasen ble separert og vasket tre ganger med 2 M saltsyre og deretter en gang med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Rensing ved kromatografi på silika (eluering med etylacetat: eddiksyre/19:l) ga subtittelproduktet som en olje (2,77
g)<.>
MS m/z 212/214
'H NMR (CDC13) 8 9,82 (1H, s); 7,83 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 2,98 (2H, t); 2,83 (2H, t).
b) 2-klor-5-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl][2-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-metylamino] etyl] amino] propylj-benzosyre
Natriumtriacetoksyborhydrid (310 mg) ble tilsatt til en oppløsning av (2-aminoetyl)-metyl-l,l-dimetyletylkarbaminsyreester [fremstilt ifølge J.Med. Chem (1990), 33( 1), 100] (0,156 g) og 2-klor-5-[3-oksopropyl)-benzosyre (0,21 g, eksempel 13a) i metanol (15 ml). Etter 24 timer ble edikksyre (0,2 ml) tilsatt og blandingen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst på nytt i diklormetan (10 ml), trietylamin (0,45 ml) og 11-dimetyletoksy)karbonyl 1,1-dimetyletylkarbonsyreester (1 g) ble tilsatt. Etter 241 ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med 10% KHSO4, en gang med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Rensing ved kromatografi på silika (eluering med wo-heksan:etylacetat:edikksyre/80:20:l og deretter etylacetat:edikksyre/- 100:1) ga subtittelproduktet som en olje (0,2 g).
MS (APCI +ve) 471/473 (M+H)<+>
c) 2-klor-5-[3-[[2-metylamino)etyl]amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt
PyBrOP (0,2 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-[[l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-[2-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]metylamino]etyl]-amino]propyl-benzosyre (0,2 g, eksempel 13b), adamantanmetylamin (0,1 ml) og trietylamin (0,15 ml) i N.iV-dimetylformamid (10 ml). Etter 11 ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, deretter vasket to ganger med ammoniumkloridoppløsning og to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med saltoppløsning. De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, inndampet og renset ved kromatografi på silika (eluering med diklormetan:metanol/2-10%). Produktet ble oppløst på nytt i diklormetan:metanol/l: 1 (15 ml) og 4 M saltsyre i dioksan (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt inntil fullstendig avbeskytelse og ble deretter renset ved preparativ RP-HPLC (acetonitril/0,1% vandig trifluoredikksyre). Omdannelse til hydrokloirdsaltet ved behandling med 4 M saltsyre i 1,4-dioksan/metanol ga tittelforbindelsen (0,055 g).
MS( APCI +ve) 418/420 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 6 9,50-9,00 (4H, m); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,25 (4H, s, br); 3,05-2,90 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,60 (3H, s); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H,s).
Eksempel 14
(S)-2-klor-5-[3-[(2-hydroksypropyI)amino] propyl]-W-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
a) 2-klor-5-jod-Ar<->(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
2-klor-5-jodbenzosyre (10,0 g) ble suspendert i diklormetan (160 ml), deretter ble
oksalylklorid (4,0 ml) tilsatt etterfulgt av N, Af-dimetylformarnid (40 ul). Etter 241 ble løsningsmiddelet avdampet til å gi et hvitt fast stoff som ble oppløst på nytt i diklormetan (160 ml). Trietylamin (14,8 ml) ble tilsatt etterfulgt av adamantylmetylamin (6,9 ml) med avkjøling for å opprettholde en temperatur under 30°C. Den resulterende uklare blanding ble omrørt i 11 og ble deretter inndampet til å gi et blekgult faststoff. Dette ble omrørt i en blanding av etylacetat (400 ml) og 2 M saltsyre (300 ml) inntil faststoffet oppløste seg til å gi 2 klare faser. Den (øvre) organiske fase ble separert og vasket med 2 M vandig natrium hydroksidoppløsning (300 ml) og deretter tørket (Na2S04) og inndampet til et gult faststoff. Faststoffet ble oppslemmet i wo-heksan (100 ml) og ble deretter filtrert og vasket med mer wo-heksan (40 ml). Det resulterende hvitaktige faststoffet ble tørket i en vakuumovn ved 40°C (14,0 g).
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 8 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d). b) 2-klor-5-(3-oksopropyI)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
2-klor-5-jod-Af-(tircyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (5,00 g, eksempel 14a),
tetrabutylammoniumklorid (3,40 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,44 g) ble innført i en kolbe. Pd(OAc)2 (0,0533 g), toluen (50 ml) og allylalkohol (1,01 ml) ble tilsatt til å gi en blekgul blanding som ble oppvarmet ved 80°C i 5 t. Den resulterende mørkebruke blanding ble avkjølt til omgivelsestemperatur og ble så filtrert for å fjerne faste rester. Disse ble vasket med ytterligere toluen (2 x 50 ml) og de kombinerte toluenekstraktene
ble så vasket med vann (100 ml), tørket over MgSC«4 og konsentrert til et lysebrunt fast stoff (3,82 g).
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 5 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) (S)-2-klor-5-[3-[(2-hydroksypropyl)amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Natriumtriacetoksyborhydrid (0,6 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-(3-oksopropyl)-JV-(tircyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,5 g, eksempel 14b), og (S)-2-hydroksypropylamin (0,31 g) i diklormetan (5 ml). Etter 241 ble den rå reaksjonsblandingen renset ved flashkromatografi (eluering med 5-20% metanol i diklormetan + 1% ammoniakk) og hydrokloirdsaltet ble utfelt fra eter/metanol 19:1 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-de) 8 8,70-8,40 (2H, d, br); 8,30 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m), 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
Eksempel 15
(R)-2-klor-5-[3-[(2-hydroksypropyl)amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet for eksempel 14.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)<+>
<l>H NMR (DMSO-d6) 8 8,70-8,40 (2H, d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m); 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
Eksempel 16
(R)-2-klor-5-[3-f(2-hydroksy-l-metyletyl)amino] propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Forbindelesn ble fremstilt ifølge metoden beskrevet for eksempel 14.
MS (APCI -vd) 419/421 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,80-8,40 (2H, d, br); 8,31 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 5,36 (1H, s); 3,65-3,60 (1H, d, br); 3,55-3,45 (1H, m); 3,25-3,15 (1H, m);
2,95-2,85 (4H, m); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,20 (3H,
d).
Eksempel 17
2-klor-5-[3-[[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-l-metyletyl]aminoJ propylJ-N-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet for eksempel 14.
MS (APCI +ve) 449/451 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,27 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 4,32 (2H, s); 3,22 (4H, s); 2,92 (2H, d); 2,65 (2H, t), 2,45 (2H, q (on edge of DMSO)); 1,93 (3H, s); 1,70-1,57 (8H, m); 1,52 (6H, s); 0,85 (3H, s).
Eksempel 18
5-[3-[[2-(acetylamino)etyl]amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoder beskrevet for eksempel 14.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 5 8,90 (2H, s, br); 8,32 (1H, t); 8,22 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (IH, dd); 7,24 (1H, d); 3,33 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,63 (2H, t); 2,00-1,86 (5H, m); 1,84 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Eksempel 19
2-klor-5-[3-[[-(dietylamino)etyl]amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet for eksempel 14.
MS (APCI +ve) 460/462 (M+H)<+>
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 10,70 (1H, s); 9,48 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,27 (1H, d); 3,50-3,30 (2H, m); 3,25-3,10 (4H, m), 3,00-2,90 (4H, d, br); 2,71 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,24 (6H, t).
Eksempel 20
2-klor-5-[3-[(-metoksypropyl)amino propy 1]-iV-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet for eksempel 14.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,77 (2H, s, br), 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,40 (2H, t); 3,23 (3H, s); 3,00-2,75 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,80 (7H, m); 1,63 (6H,q); 1,52 (6H,s).
Eksempel 21
2-klor-5[3-[(3-hydroksy-3-metylbutyl)amino] propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i eksempel 14.
MS (APCI +ve) (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-de) 8 8,57 (2H, s, br); 8,30 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 4,61 (1H, s); 3,05-2,85 (6H, m); 2,64 (2H, t); 2,00-1,82 (5H, m); 1,73-1,53 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,12 (6H, s).
Eksempel 22
2-klor-5-[3-[(2-metoksyetyl)amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Forbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet for eksempel 14.
smp. 245-248°C
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,79 (2H, s); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,27 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,58 (2H, t); 3,30 (3H, s); 3,09 (2H, s, br); 2,95-2,85 (4H, m); 2,67 (2H, t); 1,95-1,86 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s):
Eksempel 23
2-klor-5-[[3-(metylamino)propoksy]metyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
a) 2-klor-5-[[3-[[(l,2-dimetyletoksy)karbonyl]metylamino]propoksy]metyl]-benzosyre
(3-hydroksypropoyl)metyl-karbaminsyre, 1,1-dimetyletyl ester (0,272 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen. Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,110 g) ble tilsatt. Blanding fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i 30 min. 5%-(brommetyl)-2-klor-benzosyre (0,300 g) i tetrahydrofuran (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 55°C i 6 t. Oppløsningen ble avkjølt, helt ut i mettet vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning, ekstrahert i etylacetat (x 3), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til å gi subtittelforbindelsen (0,431 g).
MS (ESI +ve) 358 (M+H)<+>(ESI -ve) 356 (M-H)<+>
b) [3-[[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-metoksy]propyl]metyl-karbaminsyre, 1,1-dimetyletyIester
2-klor-5-[[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]metylamino]propoksy]metyl]-benzosyre (0,318 g, eksempel 23 a), karbonyldiimidazol (0,165 g) og dimetylformarnid (10 ml) ble oppvarmet ved 50°C under nitrogen i 30 min. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur og 1-adamantanmetylamin (0,18 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 201 og ble deretter helt ut i etylacetat og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning etterfulgt av saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatograf over silikagel (eluering med 2:1 isoheksan/etylacetat) til å gi subtittelforbindelsen (0,236 g).
MS (ESI +ve) 505 (M+H)<+>
c) 2-klor-5-[[3-(metylamino)propoksy]metyI]-iV-(tricykIo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
[3-[[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-metoksy]-propyl]metyl-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,236 g, eksempel 23b), 4 M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (5 ml) og metanol (5 ml) ble omrørt sammen under nitrogen i 3 t, deretter helt ut i 25% vandig ammoniakkoppløsning og konsentrert under redusert trykk til å gi den fri base. Denne ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel, under eluering med 19:1:0,l/diklormetan:metanol:ammoniakk til å gi tittelforbindelsen som en olje (0,106 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)<+>
<l>H NMR (CDC13) 8 7,64 (1H, s); 7,39-7m33 (2H, m); 6,29 (1H, t, br); 4,49 (2H, s); 3,55 (2H, t); 3,18-3,17 (2H, d); 2,72-2,68 (2H, t); 2,44 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,86-1,79 (2H, m); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Eksempel 24
2-klor-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etoksy] metyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, edikksyresalt
a) 5-(brommetyl)-2-klor-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Til en oppløsning av 2-klor-5-(brommetyl)-benzosyre (1,0 g) i diklormetan (25 ml) ved
0°C tilsettes dimetylformamid (0,05 ml) etterfulgt av oksalylklorid (0,52 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble så omrørt i 30 min. De flyktige substanser ble fjernet under vakuum og resten ble tørket under høyvakuum.
Resten ble oppløst i diklormetan (20 ml) og tilsatt til en oppløsning av 2-adamantan-metylaminhydrokloridsalt (0,95 g) i diklormetan (20 ml) og diisopropyletylamin (2 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i 21. De organiske ekstrakter ble vasket med vann (20 ml) og deretter med mettet ammoniumkloridoppløsning og det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til et fast stoff. Det rå materialet ble oppkrystallisert fra diklormetan/heksan til å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,3 g).
b) [2-[[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-metoksy]etyl](2-hydroksyetyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester
En blanding av 5-(brommetyl)-2-klor-N-(2-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 24a, 0,300 g), bis(2-hydroksyetyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,312
g) og sølvtrifluoracetat (0,336 g) i diklormetan (30 ml) ble omrørt under nitrogen ved en romtemperatur i 20 t. Oppløsningen ble så dekantert fra sølvsaltene og diklormetanet ble fjernet under vakuum. Det rå materialet ble renset på silikagel (eluering med etylacetat) til å gi subtittelforbindelsen som en olje (0,249 g). MS (ESI +ve) MW 521/523 (M+H)<+ >c) 2-klor-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etoksy]metyl]-A'-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, edikksyresalt
[2-[[4-klor-3-[[(tircyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1 -ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]metoksy]-etyl](2-hydroksyetyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,286 g, eksempel 23b), 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (10 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt sammen under nitrogen i 201, helt ut i 25% vandig ammoniakkoppløsning og konsentrert under redusert trykk til å gi den fra base. Denne ble renset ve kolonnekromatografi over silika gel, under eluering med 19:l:0,l/diklormetan:metanol:ammoniakk og renset videre ved reversfase HPLC (75:25 til 5:95/0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril) til å gi tittelforbindelsen som en olje (0,051 g).,
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 8 7,66 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,31 (1H, dd); 6,68 (1H, t, br); 4,52 (2H, s); 3,72 (2H, t); 3,63 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,85 (2H, t); 2,01 (3H, s, br); 1,91 (2H, s); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Eksempel 25
2-klor-5-[[2-[(3-hydroksypropyl)amino]etoksy] metyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid, edikksyresalt
a) 2-klor-5-[(2hydroksyetoksy) metyl]-/V-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
En blanding av 5-(brommetyl)-2-klor-N-(2-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 24a, 0,300 g), etylenglykol (0,094 g) og sølvtrifluoracetat (0,336 g) i diklormetan (101) ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 201. Oppløsningen ble så dekantert fra sølvsaltene og diklormetanet ble fjernet under vakuum. Det rå materialet ble renset på silika (eluering med etylacetat) til å gi subtittelforbindelsen som en olje (0,228 g).
MS (ESI +ve) MW 278/380 (M+H)<+>
b) 2-klor-5-[[2-[(metylsulfonyl)oksy]etoksy] metyl]-Ar-(tricyklo[3.3.1.13,7l dec-1-ylmetyl)-benzamid
2-klor-5-[(2-hydroksy)metyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,228 g, eksempel 25a) og trietylamin (0,21 ml) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 5°C under nitrogen og metansulfonyl klorid (0,1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 201 og deretter helt ut i 2N saltsyre og ekstrahert inn i etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 2N saltsyre, mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og deretter saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. De organiske ekstrakter ble filtrert og konsentrert under redusert trykk til å gi subtittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,160 g).
'H NMR ()CDC13) 8 7,66 (1H, s); 7,41-7,33 (2H, m); 6,32 (1H, t, br); 4,57 (2H, s); 4,40-4,38 (2H, m); 3,77-3,75 (2H, m); 3,17-3,15 (2H, d); 3,04 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br).
c) 2-klor-5-[[2-[(3-hydroksypropyl)amino]etoksy] metyl]-Ar<->(tricykIo[3.3.1.1<3>'<7>l dec-1- ylmetyl)-benzamid, edikksyresalt
2- klor-5-[[2-[(metylsulfonyl)oksy]etoksy]metyl]-iv"-(tircyklo[3.3.1.13,7]dec-l -ylmetyl)-benzamid (0,160 g, eksempel 25 b), 3-amino-l-propanol (0,27 ml) og n-butanol (4 ml) ble oppvarmet sammen i et forseglet rør ved 110°C i 241. Blandingen ble avkjølt, helt ut i 2N natriumhydroksidoppløsning og ekstrahert inn i etylacetat. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi over silikagel (eluering med 19:l:0,l/diklormetan:metanol:ammoniakk) og videre rensing ved reversfase HPLC (75:25 til 5:95/0,1% vandig amminumacetat:acetonitril) ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,081 g).
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)<+>
'H NMR (CDCI3) 8 7,75 (1H, s); 7,37 (1H, d); 7,27 (1H, d); 6,83 (1H, t, br); 4,56 (2H, s); 3,90 (4H, s, br); 3,21 (4H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (5H, s, br); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Eksempel 26
2-klor-5-[[[3-[(l-metyletyl)amino]propyl]amino] metyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
a) 5-brom-2-klor-./V-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-<y>lmetyl)-benzamid
Til en suspensjon av 5-brom-2-klorbenzosyre (5,00 g) i diklormetan (25 ml) ved 0°C ble det tilsatt oksalylklorid (3,7 ml) og DMF (3 dråper). Den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 11, og ble deretter konsentrert under redusert trykk til å gi et fast stoff. Faststoffet ble oppløst i diklormetan (20 ml) og ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 1-adamantanetylamin (3,36 g) og N, N- diisopropyletylamin (5,55 ml) i diklormetan (20 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 201. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket i rekkefølge med vann, 10% vandig kaliumkarbo-natoppløsning, 10% vandig kaliumhydrogensulfat og saltoppløsning. Den organiske fasen ble så tørket under natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til å gi subtittelforbindelsen som et faststoff (7,84 g).
MS (APCI +ve) 383/385 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,42 (1H, t); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69-1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-klor-5-formyl-N-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmeryl)-benzamid
En oppløsning av 5-brom-2-klor-A/-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (3,25
g, eksempel 25a) i tetrahydrofuran (150 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 1,4 M metyllitium i dietyleter (6,1 ml) ble tilsatt til denne oppløsning i løpet av 2 min. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min og deretter ble en 1,7 M oppløsning av tert-butyllitium i pentan (10,0 ml) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 10 min og deretter ble dimetylformamid (1,0 ml) tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min, deaktivert med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (100 ml) og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til å gi subtittelforbindelsen som et faststoff (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 10,04 (1H, s); 8,49 (1H, t); 7,96-7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d); 2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, m); 1,53 (6H, d).
c) 2-klor-5-[[[3-[(l-metyletyl)amino]propyl]amino]metyl] -/V-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
En blanding av 2-klor-5-formyl-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,244 g, eksempel 25b), Af-isopropyl-l,3-propandiamin (0,211 g), p-toluensulfonsyre (0,005
g) og toluen (30 ml) ble refluksert sammen under Dean-Stark betingelser i 3 t. Blandingen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk til en olje. Denne ble oppløst i
etanol (30 ml) og avkjølt til 0°C under nitrogenatmosfære. Fast natriumborhydrid (0,040 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min og deretter konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silika (eluering med 9:1:0,1 diklormetan/metanol/35% vandig ammoniakk) til å gi tittelforbindelsen (0,015 g) og et biprodukt (se eksempel 27).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 8 7,64 (1H, s); 7,37-7m32 (2H, m); 6,28 (1H, s, br); 3,78 (2H, s); 3,18 (2H, d); 2,84-2,74 (1H, m); 2,70-2,64 (4H, m); 2,01 (3H, s, br); 1,76-1,63 (8H, m); 1,59 (6H, s, br); 1,05 (6H, d).
Eksempel 27
5-[[(3-aminopropyl)amino]metyl]-2-klor-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble dannet som t biprodukt i eksempel 26c ovenfor (0,125 g)
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)<+>
<*>H NMR (CDCI3) 8 7,65 (1H, s); 7,37-7,32 (2H, m); 6,31 (1H, t, br); 3,79 (2H, s); 3,18 (2H, d); 2,77 (2H„t); 2,68 (2H, t); 2,01 (3H, s br); 1,75-1,61 (8H, m); 1,59 (6H, s, br). Eksempel 28 2-klor-5-[[[2-[(l-metyletyl)amino]etyl]amino]metyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Syntetisert som i eksempel 26 ved bruk av 2-klor-5-formyl-Af-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1-ylmetyl)-benzamid (0,500 g, eksempel 25b) og iV-isopropyletylendiamin (0,186 g) til å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,105 g).
MS (APCI +ve) 418/420 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 8 7,65 (1H, s); 7,34 (2H, s); 6,26 (1H, t, br); 3,79 (2H, s); 3,18 (2H,
d); 2,79-2,69 (5H, m); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br); 1,50 (2H, s, br), 1,05 (6H,d). Eksempel 29 3-[[3-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-propyl]amino]propansyre, 2,2-dimetylpropyl ester, trifluoredikksyresalt a) 2-klor-5-jod-Ar<->(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-<y>lmetyl)-benzamid 2-klor-5-jodbenzosyre (10,0 g) ble oppslemmet i diklormetan (160 ml) og deretter ble oksalylklorid (4,0 ml) tilsatt etterfulgt av N, N-dimetylformamid (40 ul). Etter 241 ble løsningsmiddelet avdampet og gi et hvitt fast stoff som så ble oppløst på nytt i diklormetan (160 ml). Trietylamin (14,8 ml) ble tilsatt etterfulgt av adamantanmetylamin (6,9 ml) med avkjøling for å holde temperaturen under 30°C. Den resulterende litt uklare blanding ble omrørt i 11 og deretter ble løsningsmiddelet avdampet til å gi et blekgult faststoff. Faststoffet ble omrørt i en blanding av etylacetat (400 ml) og 2 M saltsyre (300 ml) inntil faststoffet oppløste seg til å gi to klare faser. Den (øvre) organiske fase ble fraskilt og vasket med 2M natriumhydroksidoppløsning (300 ml), deretter tørket (Na2S04) og inndampet til et gult faststoff. Faststoffet ble oppslemmet i wo-heksan (100 ml), deretter filtrert og vasket med mer wo-heksan (40 ml), og det resulterende hvitaktige faststoff tørket i vakuum ved 40°C til å gi subtittelforbindelsen (14,0 g):
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 6 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d). b) 2-klor-5-(3-oksopropyl) -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
2- klor-5-jod-A^-(trycyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid (5,00 g, eksempel 29a),
tetrabutylammoniumklorid (3,40 g) og narriumhydrogenkarbonat (2,44 g) ble innført i en kolbe, etterfulgt av Pd(OAc)2 (53,3 mg), toluen (50 ml) og allylalkohol (1,01 ml). Den blekbrune blanding ble oppvarmet ved 80°C i 5 t, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og restene vasket med ytterligere toluen (50 ml + 50 ml). De kombinerte toluenoppløsningene ble vasket med vann (100 ml), deretter tørket over MgSCvt og inndampet til et lysebrunt fast stoff.
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)<+>
<l>H NMR (CDCI3) 8 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) 2-klor-5-[3-[(3-hydroksypropyl)amino]propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Natriumtriacetoksyborhydrid (1,86 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-(3-oksopropyl)-7V-(tircyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid (1,57 g, eksempel 29b) og 3- amino-l-propanol (0,8 ml) i diklormetan (150 ml). Etter 241 ble den rå reaksjonsblanding renset ved kromatografi (eluering med 5-20% metanol i diklormetan +1% ammoniakk) til å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,05 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)<+>
d) 3-[[3-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]-fenyl]-propyl][(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]propansyre, 2,2-dimetylpropylester
2- klor-5-[3-[(3-hydroksypropyl)amino]propyl]-A'-(tircyklo[3.3.1.1 ' ] dec-l-ylmetyl)-benzamid (0,271 g, eksempel 29c), A^iV-diisopropyletylamin (0,50 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt sammen under nitrogen. Trimetylacetylklorid (0,26 ml) ble
tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 t og ble deretter helt ut i vann og ekstrahert i etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert, konsentrert under redusert trykk og kromatografert over silika (eluering med 4:1 isoheksan/etylacetat) til å gi subtittelforbindelsen (0,158 g) som en olje.
MS (ESI +ve) 603/605 (M+H)<+>
e) 3-[[3-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyll-fenyl]-propyl]amino] propansyre, 2,2-dimetylpropylester, trifluoredikksyresalt
3- [[3-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-1 -ylmetyl)amino]karbonyl]-fenyl]propyl]-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]propansyre, 2,2-dimetylpropylester (0,158 g, eksempel 29d), trifluoredikksyre (2 ml) og diklormetan (2 ml) ble omrørt sammen under nitrogen i 15 min, og ble deretter konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen (0,170 g).
MS (APCI +ve) 503/505 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 8 7,40 (1H, d); 7,32 (1H, d); 7,14 (1H, dd); 4,12 (2H, t); 3,16 (2H, d); 3,09-2,89 (4H, m); 2,64 (2H, t); 2,06-1,92 (7H, m); 1,75-1,63 (6H, m); 1,58 (6H, s); 1,18 (9H, s):
Eksempel 30 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)pentylamino]propyl] -jV-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 475/477 (M+H)<+>
Eksempel 31
2-klor-5-[3-(metyl-2-propenylamino)propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1 .l3,7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 415/417 (M+H)<+>
Eksempel 32
2-klor-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]metylamino]propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)<+>
Eksempel 33
5- [3-(butyletylamino)propyI] -2-klor-JV-(tricyklo [3.3.1 .l3'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 8M+H)<+>
Eksempel 34
2-klor-5[3-(metylpentylamino)propyl] -jV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)<+>
Eksempel 35
2-klor-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]etylamino]propyl| -W-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 488/490 (M+H)<+>
Eksempel 36
2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)metylaminoJpropyl-Ar-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyre beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)<+>
Eksempel 37
2-klor-5-[3-(dipropylamino)propyl] -N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)<+>
Eksempel 38
2-klor-5[3-[(2-hydroksyetyl)l-metyletyl)amino]propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)<+>
Eksempel 39
5-[3-[butyI(2-hydroksyetyI)amino]propyl]-2-kIor-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 461/463 (M+H)<+>
Eksempel 40
2-klor-5-[3-(dietylamino)propyl] -N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)<+>
Eksempel 41
2-klor-5-[3-(dimetylamino)propy11 -iV-(tricyklo[3.3.1 .l3,7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 389/391 (M+H)<+>
Eksempel 42
5-[3-(butylmetylamino)propyl]-2-klor-A'-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI+ve) 431/433 (M+H)<+>
Eksempel 43
2-klor-5[3-[(2-hydroksyetyl)propylamino]propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)<+>
Eksempel 44
2-klor-5[3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propyl] -jV-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)<+>
Eksempel 45
2-klor-5-[3(dibutylamino)propyl] -N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 473/475 (M+H)<+>
Eksempel 46
2-klor-5-[3-(etylpropylamino)propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-<y>lmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI+ve) 431/433 (M+H)<+>
Eksempel 47
2-klor-5-[3-[metyl(l-metyletyl)amino]propyl] -Ar-(tricyklo[3.3.1.13,7l dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)<+>
Eksempel 48
2-klor-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]metylamino]propyl] -7V-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 460/462 (M+H)<+>
Eksempel 49
2-klor-5-[3-[cykloheksyl(2-hydroksyetyl)amino]propyl] -Af-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 487/489 (M+H)<+>
Eksempel 50
2-klor-5-[3-cykloheksylmetylamino)propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 457/459 (M+H)<+>
Eksempel 51
2-klor-5-[3-[[l-(hydroksymetyl)-2,2-dimetylpropyl]amino]propyl] - N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 461/463 (M+H)<+>
Eksempel 52
2-klor-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl|amino]propyl] -jV-(tricyklo[3.3.1.13,7| dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)<+>
Eksempel 53
2-klor-5-[3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyI)amino]propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmeryl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)<+>
Eksempel 54
2-klor-5-[3-[(l,l-dimetyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
Eksempel 55
2-klor-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]amino] propyl] -7V-(tricyklo[3.3.1.1 ' ] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)<+>
Eksempel 56
2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl)-5-[3-[(l,2,2-trimetylpropyl)aminoJ-propyl]-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)<+>
Eksempel 57
5-[3-(butylamino)propyl]-2-klor-Ar<->(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)<+>
Eksempel 58
2-klor-5-[3-[[l-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]amino] propyl] - N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)<+>
Eksempel 59
2-klor-5-[3-[(l-metylpropyl)amino] propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)<+>
Eksempel 60
2-kIor-5-[3-[[2-metyltio)etyl]amino] propyl] -7V-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)<+>
Eksempel 61
2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-l,l-dimetyl)amino] propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)<+>
Eksempel 62
2-klor-5-[3-(2-propenylamino) propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 401/403 (M+H)<+>
Eksempel 63
2-klor-5-[3-[(2-lfuoretyl)amino] propyl] -7V-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>] dec-l-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 407/409 (M+H)<+>
Eksempel 64
2øklor-5-[3-[(2-metoksy-l-metyletyl)amino] propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)<+>
Eksempel 65
2-klor-5-[3-[3-(metylamino)propoksy] propyl] -iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1-ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt
a) 2-kIor-5-(3-jodpropyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmetyl) benzamid
2-klor-5-(3-hydroksypropyl)-N-(tricyklo[3.3.1.13'7] dec-l-ylmetyl)-benzamid (5,9 g,
eksempel 6d), jod (6,2 g, 24,4 mmol), trifenylfosfin (6,4 g, 24,4 mmol) og imidazol (1,66 g, 24,4 mmol) ble omrørt i diklormetan (100 ml) ved romtemperatur i lt. Reaksjonsblandingen ble deaktivert med mettet vandig Na2S02C«3 og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket (Na2S04), konsentrert og renset med kolonnekromatografi på silika (eluering med EtOAc:isoheksan/l:3) til å gi subtittelforbindelsen som et blekgult faststoff (6,8 g).
MS (APCI +ve) 472/474 (M+H)<+>
b) 2-klor-5-f3-[3-(metylamino)propoksy]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>] dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrokloridsalt
Sølvtrifluoracetat (0,7 g, 3,2 mmol) ble tilsatt til 1,1-dimetyletyl (3-hydroksypropyl)-metylkarbaminsyre (1,8 g, 9,5 mmol) [Sunt. Commun. (1995), 25 (14), 2135-43] i
diklormetan (20 ml). Etter 10 min. ble 2-klor-5-(3-jodpropyl)-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]-dec-l-ylmetyl) benzamid (1,0 g, eksempel 70a) tilsatt og blandingen ble omrørt i 241. Den resulterende blanding ble vasket med vann og konsentrert. Behandling med 4M
saltsyre i 1,4-dioksan/metanol, konsentrering og rensing ved RPHPLC ga tittelforbindelsen (26 mg) som et hvitt faststoff.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)<+>
1 H NMR (DMSO-d6) 5 8,79-8,35 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31-7,14 (m, 2H), 3,48-3,31 (4H, m), 2,98-2,81 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,50 (3H, s); 1,94 (3H, s); 1,87-1,73 (4H, m), 1,64 (6H, m), 1,52 (6H, m).
Eksempel 66
5-[[[(l-aminocyklopropyl)metyl](2-hydroksyetyl)amino]metylJ-2-klor-Ar<->
(tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>] dec-l-<y>lmetyl)-benzamid
a) 5-brommetyl-2-klor-benzosyre
Til en omrørt oppløsning av 2-klor-5-metyl-benzosyre (25 g) i kloroform (500 ml) ved
50°C ble det tilsatt N-bromsuccinimid (27,40 g). Kolben ble spylt med nitrogen og azobiswobutyronitril (0,10 g) ble tilsatt i en porsjon. Oppløsningen ble oppvarmet under refluks i 11. Ytterligere aobis/sobytunronitril (0,10 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet videre i 3 t. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, oppløst på nytt i dietyleter og filtrert for å fjerne uoppløselig succinimid. Eteroppløsningen ble vasket med 2 N vandig saltsyreoppløsning etterfulgt av saltoppløsning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert til et volum på 150 ml og ble deretter fortynnet med isoheksan. Etter ytterligere delvis konsentrering begynte krystallisasjon. Blandingen fikk stå i et isblandet vannbad i 11. De resulterende krystaller ble frafiltrert og vasket med isoheksan og tørket i vakuum til å gi subtittelforbindelsen (17 g).
b) 5-brommeryl-2-klor-A<L>tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmtyl)-ben2amid
Til en omrørt oppløsning av 5-brommetyl-2-klor-benzosyre (eksempel 71a, 12,4 g) i
diklormetan (250 ml) og dimetylformamid (0,12 ml) ved 0°C ble det tilsatt oksalylklorid (8,7 ml). Avkjølingsbadet ble tatt bort og oppløsningen fikk oppvarme seg til romtemperatur. Med en gang gassutviklingen hadde opphørt hadde oppløsningen konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst på nytt i diklormetan (300 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med di/sopropyletylamin (12,4 ml) og adamantylmetylamin (7,54 ml). Etter 15 min ved 0°C ble oppløsningen helt ut di etyl eter (IL) og vasket med IN vandig saltsyre etterfulgt av saltoppløsing. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (19 g).
MS (APCI +ve) 396/398 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,39 (1H, t); 7,50-7,40 (2H, m); 4,74 (2H, s); 2,92 (2H, d); 2,50 (3H, s); 1,94 (3H, s, br); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
c) 2-klor-5-[[2-hydroksyetyl)amino]metyl]-^V-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmtyl)-benzamid
En blanding av 5-(brommetyl)-2-klor-N-(2-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 71b, 0,300 g) og etanolamin (0,5 ml) i toluen (40 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 24 t. Blandingen ble avkjølt, helt ut i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, ekstrahert inn i etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til å gi subtittelforbindelsen som en gummiharpiks (0,280 g).
MS (APCI +ve) MV 377/379 (M+H)<+>
d) [l-[[[[4-klor-3-[[((tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)amino]karbonylJfenyll-metyl](2-hydroksyetyl)amino]metyl]cyklopropyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester.
2-klor-5-[[(2-hydroksyetyl)amino]metyl]-A^-tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmtyl)-benzamid (0,25 g, eksempel 71c), (l-formylcyklopropyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,260 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,600 g) og diklormetan (50 ml) ble omrørt sammen under nitrogen i 241. Blandingen ble helt inn i mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, ekstrahert inn i diklormetan, tørket over magnesiumsulfat, filtrert
og konsentrert under redusert trykk. Det rå materialet ble renset på silikagel (etylacetat), til å gi subtittelforbindelsen (0,302 g).
MS (APCI +ve) MV 546/548 (M+H)<+>
e) 5-[[[l-aminocyklopropyl)metyl](2-hydroksyetyl)amino]metyl]-2-klor-Ar<->tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-l-ylmtyl)-benzamid
[ 1-[[[[4-klor-3-[[(tircyklo[3.3.1.13*7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]-metyl](2-hydroksyetyl)amino]metyl]cyklopropyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetylester (eksempel 7 ld, 0,302 g) ble oppløst i metanol (10 ml) og 4N HC1 i dioksan (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 141 ved romtemperatur og ble så helt ut 25% vandig ammoniakkoppløsning og konsentrert under redusert trykk til å gi den fri base. Denne ble renset ved kolonnekromatografi over silika (eluering med 19:1:0,1 diklormetan/metanol/ammoniakk) til å gi tittelforbindelsen som en olje (0,230 g).
MS (APCI +ve) MV 446/448 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 5 7,69 (1H, s); 7,37 (2H, m); 6,38 (1H, t, br); 3,73 (2H, s); 3,64 (2H, t); 3,18 (2H, d); 2,74 (2H, t); 2,49 (2H, s); 2,21 (3H, s, br); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br); 0,59 (2H, t); 0,40 (2H, t).
Eksempel 67
5-[ [2-hy droksyety 1) [2-(metylamino)etyl] amino] metyl] -2-mety l-W-tricyklo [3.3.1.13,?] dec-l-ylmtyl)-benzamid
a) [-[(2-hydroksyetyl)[[4-metyl-3-[[(tricyklo[3.3J.l3'7ldec-l-ylmeryl)amino]-karbonyl]fenyI]metyl]amino]etyl]metyl-karbaminsyre, 1,1-dimetylester
2-klor-5-[[(2-hydroksyetyl)amino]metyl]-iv"-(tricyklo[3.3.1. l3,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid (030 g, eksempel 71c), metyl(2-oksoetyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,276 g), natriumtriacetoksyborhydrid (0,720 g) og diklormetan (50 ml) ble omrørt sammen under nitrogen i 241. Blandingen ble helt inn i mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsing, ekstrahert inn i diklormetan, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det rå materialet ble renset på silika (eluering med 19:1 diklormetan/metanol) til å gi subtittelforbindelsen (0,285 g).
MS (APCI +ve) MV 534/536 (M+H)<+>
b) 5-[[(2-hydroksyetyl)[2-(metyIamino)etyl|amino]metyl]-2-metyl-iV-tricyklo-[3.3.1.l<3>,<7>]dec-l-ylmtyl)-benzamid
[2-[(2-hydroksyetyl)[[4-metyl-3-[[(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l -ylmetyl)amino]-karbonyl]fenyl]metyl]amino]etyl]metyl-karbaminsyre, 1,1 -dimetyletylester (eksempel 72a, 0,285 g) ble oppløst i metanol (10 ml), 4N HCL i dioksan (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 141 ved romtemperatur. Oppløsningen ble helt inn i 25% vandig ammoniakkoppløsning og konsentrert under redusert trykk til å gi den fri base. Denne ble renset ved kromatografi over silikagel (eluering med 8:2:0,2 / diklormetan:metanol:ammoniakk) til å gi tittelforbindelsen som en olje (0,167 g).
MS (APCI +ve) MV 434/436 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 8 7,65 (1H, s); 7,35 (2H, s); 6,41 (1H, t, br); 3,67 (2H, s); 3,57 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,68-2,61 (6H, m); 2,38 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,76-1,63 (6H, m); 1,60 (6H, s,br).
Eksempel 68
2-klor-5-[3-[82-(l-metyl-lfT-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl] -Ar-tricyklo[3.3.1.13,7] dec-l-ylmtyl)-benzamid
Forbindelsen ble syntetisert fra 2-klor-5-[3-[(metylsulfonyl)oksy]]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 6e, 0,5g) og 3-metylhistamin (0,22 g) ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f til å gi tittelforbindelsen (0,060 g).
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 9,45-9,30 (2H, m); 9,01 (1H, s); 8,32 (1H, t); 7,55 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,26 (1H, d); 3,82 (3H, s); 3,30-3,20 (2H, m); 3,15 (2H, t); 2,95-2,85 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,02-1,93 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Eksempel 69
2-klor-5-[3-[[2-(l//-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl] -W-tricykIo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmtyl)-benzamid
Forbindelsen ble syntetisert fra 2-klor-5-[3-[(metylsulfonyl)oksy]propyl]-N-(tricyklo-[3.3.1.1 ' ] dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 6e, 1 mg) og histamin ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f til å gi tittelforbindelsen.
MS (APCI +ve) 455/457 (M+H)<+>
Eksempel 70
2-klor-5-[3-[[3-(l/r-imidazol-l-yl)propyl]amino]propyll -W-tircyklo[33.1.13'7]dec-l-ylmtyl)-benzamid
Forbindelsen ble syntetisert fra 2-klor-5-[3-[(metylsulfonyl)oksy]propyl]-N-(tricyklo-[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid (eksempel 6e, 1 mg) og l-(3-aminopropyl)imidazol ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 6f til å gi tittelforbindelsen.
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)<+>
Eksempel 71
2-kIor-5-[3-[(3-hydroksypropyl)amino]propyl] -Ar-tricyklo[3.3.1.1 " X ' 7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt
Natriumtriacetoksyborhydrid (4,10 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-klor-5-(3-oksopropyl)-N-(tircyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid (3,46 g, eksempel 14b) og 3-aminopropanol (1,73 ml) i diklormetan (200 ml). Etter 241 ble den rå reaksjonsblanding renset ved flashkromatografi (eluering med 5-20 metanol/diklormetan + 1% ammoniakk) og hydrokloirdsaltet ble uthentet fra eter/metanol 19:1, til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,60 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-d6) 8 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, quin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s):
Farmakologisk analyse
Visse forbindelser som for eksempel benzoylbenzoyladenosintrifosfat (bbATP) er kjent å være agonister av P2X7 reseptorer og bevirker anvendelse av porer i plasmamem-branen (Drug Development Research (1996), 37( 3), s. 126). Følgelig, når reseptoren aktiveres ved bruk av bbATP i nærvær av etidiumbromid (en fluoreserende DNA probe) iakttas en økning i fluoresensen av intrecellulært DNA-bundet etidiumbromid. Økningen i fluoresens kan anvendes som et mål på P2X7 reseptoraktivasjon og derfor for å kvantifisere virkningen av en forbindelse på P2X7 reseptoren.
På denne måte ble hver av tittelforbindelsene i eksemplene testet på antagonistaktivitet ved P2X7 reseptor. Således ble testen gjennomført i 96-brønners flatbunnede mikro-titerplater, idet brønnene ble fylt med 250 |*1 testoppløsning omfattende 200 ul av en suspensjon av THP-1 cellr (2,5 x 10<6> celler/ml) inneholdende 10^<*> M etidiumbromid, 25 ul av en bufferoppløsning med høyt kahuminnhold inneholdende 10"<5> M bbATP, og 25 ul av en bufferoppløsning med høyt kahuminnhold inneholdende 3 x 10"<5> M testforbindelse. Flaten ble overdekket med en plastplate og inkubert ved 37°C i en time. Platen ble så avlest i en Perkin-Elmer fluoresens plateleser, eksitasjon 520 nm, emisjon 595 nm, slitbredde: Ex 15 nm, Em 20 nm. For sammenligningsformål ble bbATP (en P2X7 reseptor agonist) og pryidoksal 5-fosfat (en P2X7 reseptorantagonist) anvendt separat i testen som kontroller. Fra de oppnådde resultater ble et pICso tall beregnet for hver testforbindelse, idet dette tall er den negative logaritme av konsentrasjonen av testforbindelsen nødvendig for å nedsette bbATP agonistaktiviteten med 50%. Hver av forbindelsene i eksemplene viste at agonistaktivitet med pICso tall > 5,0.

Claims (25)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel hvori D representerer CH2 eller CH2CH2; E representerer C(0)NH; R 1 og R 9 representerer hver uavhengig hydrogen, halogen, amino, nitro, C1-C6 alkyl eller trifluormetyl, men R 1 og R" 9 kan ikke samtidig representere hydrogen; R<3> representerer en gruppe med formel R4 representerer en C1-C6 alkylgruppe; X representerer et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe NR<13>, SO eller SO2; R<5> representerer C1-C6 alkyl eller C2-C6 alkenyl, idet hver av disse eventuelt kan være substituert med minst en substituent valgt fra halogen, hydroksyl, (di)- C1-C6 alkylamino, -Y-R<6>, en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet selve den heteroaromatiske ring eventuelt selv kan være substituert med minst en substituent valgt fra halogen, hydroksyl og Cp C6 alkyl; Y representerer et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NH, SO eller SO2; R f% representerer en gruppe -R 7 Z hvor R 7representerer en C2-C6 alkylgruppe og Z representerer en -OH, -C02H, -NR<8>R<9>, -C(O)NR<10>R'<1> eller -N(R<12>)C(0)- CpC6 alkylgruppe, og, i det tilfellet hvor Y representerer et oksygenatom eller svovelatom eller gruppe NH, representerer R6 i tillegg hydrogen, CpC6 alkyl, CpC6 alkylkarbonyl, CpC6 alkoksycarbonyl, -C(0)NR14R1<5>, -CH2O<C>(0)R<16>, -CH2OC(0)OR17 eller-C(0)OCH2OR<18>; R8, R9, R<10>, R<11> og R<12> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en CpC6 alkylgruppe; R representerer hydrogen, C3-C8 cykloalkyl, C3-C8 cykloalkylmetyl, eller R representerer en CpC6 alkylgruppe eventuelt substituert med minst en substituent valgt fra hydroksyl og CpCé alkoksy; og R14, R<15>, R<16>, R<17> og R<18> representerer hver uavhengig en C\- C(, alkylgruppe; med den betingelse at når E er C(0)NH, X er O, NH eller N(CpC6 alkyl), har da R<5> en annen betydning enn et hydrogenatom eller en usubstituert CpC6 alkylgruppe; eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atD representerer CH2.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at E representerer NHC(O).
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R 1 og R 9 hver uavhengig representerer et hydrogenatom, kloratm eller bromatom, eller en amino, nitro, C1-C3 alkyl eller trifluormetylgruppe.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at X representerer et oksygenatom eller en gruppe NR<13>.
6. Forbindeles ifølge krav 5, karakterisert ved at R<13 >representerer hydrogen, -(Ctb^OH, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl,n-heksyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheksylmetyl.
7. Forbindeles ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R5 representerer en Ci-C6 alkylgruppe substituert med en enkelt substituent -Y-R6.
8. Forbindeles ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved atY representerer et oksygenatom eller et svovelatom eller en gruppe NH.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<6 >representerer -(CTk^OH, -(CH2)30H, hydrogen, metyl, ispopropyl, metylkarbonyl eller t-butylkarbonyl
10. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge kravl, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-klor-5-[[-2-(2-hydroksy-etylamino)-etylamino]-metyl]-A'-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylamino]metyl]-iv'-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-hydroksy-2,2-dimetylpropylamino)metyl]-A'-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[(5-hydroksypentylamino)metyl]- A/-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[[2-[(2-hydroksyetyltio)etylamino]metyl]- JV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]- Af-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5- [3-[(3-hydroksypropyl)amino]propyl]- Af-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(metylamino)propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(l -metyletyl)amino]propyl]- Af-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 5-[3-[(2-amino-2-metylpropyl)amino]propyl]-2-klor- 7v*-(tricyklo[3.3.1 .l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(4-hydroksybutyl)amino]propyl]- Af-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-2-metylpropyl)amino]propyl- A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(metylamino)etyl]amino]propyl]- N-(tricyklo[3.3 .1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, (S)-2-klor-5-[3-[(2-hydroksypropyl)amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (R)-2-klor-5-[3-[2-hydroksypropyl)amino]propyl]-A/-(tricyklo[3.3.1.1 ' ]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, (R)-2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-1 -metyletyl)amino]propyl]-iv"-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[3-[[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-l-metyletyl]amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 5-[3-[[2-(acetylamino)etyl]amino]propyl]2-klor-Ar<->(tircyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[3-[[2-(dietylarnino)etyl]arnino]propyl]-A^-(tircyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt, 2-klor-5-[3-[(3-metoksypropyl)amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor5-[3-[(3-hydroksy-3-metylbutyl)amino]propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[3-[(2-metoksyetyl)amino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, hydrokloridsalt, 2-klor-5-[[3-(metylamino)propksy]metyl]-^-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5- [ [2- [(2-hydroksyetyl)arnino]etoksy]metyl]-A^-(tricyklo [3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, edikksyresalt, 2-klor-5-[[2-[(3-hydroksypropyl)amino]eotksy]metyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, edikksyresalt, 2-klor-5-[[[3-[(l-metyletyl)amino]propyl]amino]metyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 5-[[(3-aminopropyl)amino]metyl]-2-klor-^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,;2- klor-5-[[[2-[(l-metyletyl)amino]etyl]amino]metyl]-iv"-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid,;3- [[3-[4-klor-3-[[(tricyklo[3.3.1.13 7]dec- l-ylmetyl)amino]-karbonyl]fenyl]propyl]amino]propanoindyre, 2,2-dimetylpropylester, trifluoredikksyresalt, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)pentylamino]propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(,etyl-2-propenylamino)propyl]-iV-(tricyklo [3.3.1.13,7]dec-1-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(deimetylamino)etyl]metylamino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 5-[3-(butyletylamino)propyl]-2-klor-A/-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(metylpentylamino) propyl]-7l/-(tircyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(dietylamino)etyl]etylamino]propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)metylamino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(dipropylamino) propyl]-jV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)(l-metyletyl)amino] propyl]-//-(tricyklo[3.3.1.l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 5-[3-[butyl(2-hydroksyetyl)amino] propyl]-iv"-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(dietylamino) propylJ-A^-CtricyklofSJ. 1. l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(dimetylamino) propyl]-Af-(tircyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 5-[3-(butylmetykamino) propyl]-2-klor-AT-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)propylamino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-etyl(2-hydroksyetyl)amino] propyl]-AA-(tricyklo[3.3.1.l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(dibutylamino) propyl]-7V-(tricyklo[3.3.1 .l3'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(etylpropylamiono) propylJ-^-CtricyklotS.S.l.^^Jdec-l-ylmetyO-benzarnid, 2-klor-5-[3-[metyl( 1 -metyletyl)amino propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]metylamino] propyl]-JV-(tricyklo [3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[cykloheksyl(2-hydroksyetyl)amino] propyl]-7V-(tricyklo[3.3.1.l<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(cykloheksylmetylamino) propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3 -[[ 1 -hydroksymetyl)-2,2-dimetylpropyl] amino] propyl]- N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]amino] propyl]-7/-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)amino] propyl]-./V-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(l,l-dimetyletyl)amino] propyl]-A^-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[3-(dimetylamino)propyl]amino] propyl]-AT-(tricyklo[3.3.1.l<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>)dec-l-ylmetyl)-5-[3-[(l,2,2-trimetylpropyl)amino]propyl]-benzamid, 5-[3-(butylamino) propyl]-2-klor-iv*-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[ 1 -(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(l-metylpropyl)amino] propyl]-JV-(tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(metyltio)etyl]amino propyl]-Af-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-1,l-dimetyletyl)amino] propyl]-JV-(tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-(2-propenylamino) propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5- [3-[(2-fluoretyl)amino propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[(2-metoksy-1 -metyletyl)amino] propyl]-iv"-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[3-(metylamino)propoksy] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, dihydrokloridsalt, 5-[[[(l-aminocyklopropyl)metyl](2-hydroksyetyl)amino]metyl-2-klor-N-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 5-[[/2.hydroksyetyl)[2-metylamino)etyl]arnino]metyl]-2-metyl-A^-(tricyklo[3.3.1.13,7]dec-l -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)etyl]amino] propyl]-iV-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]propyl]-A^-(tircyklo[3.3.1.13,7]de ylmetyl)-benzamid, 2-klor-5-[3-[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino] propyl]-7v"-(tricyklo[3.3.1.13'7]dec-l-ylmetyl)-benzamid.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at denomfatter: (a) når X representerer et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NR<13>, omsettes en forbindelse med generell formel hvori L<1> representerer en avgående gruppe og D, E, R1, R<2> og R<4> er som definert i formel (I), med en forbindelse med generelle formel hvori X representerer et oksygenatom eller svovelatom eller en gruppe NR13, og R<5> er som definert for formel (I), eventuelt i nærvær av et passende sølvsalt; eller (b) når X representerer SO eller SO2 omsettes en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor X representerer et svovelatom med et egnet oksiderende middel; eller (c) når X representerer en gruppe NR<13>, omsettes en forbindelse med generell formel hvori R<20> representerer en binding eller C1-C5 alkylgruppe og D, E, R<1> og R<2> er som definert for formel (I), med en forbindelse med den generelle formel hvori R<5> og R<13> er som definert for formel (I), i nærvær av et reduksjonsmiddel; og eventuelt etter (a), (b) eller (c) omdannes en oppnådd forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav.
12. En farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 i assosiasjon med et farmasøytisk tålbart adjuvansmiddel, fortynningsmiddel eller bærer.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding ifølge krav 12, karakterisert ved å blande en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, med et farmasøytisk tålbart adjuvansmiddel, fortynningsmiddel eller bærer.
14. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, for anvendelse i terapi.
15. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, for anvendelse ved behandling av reumatoid artritt.
16. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, for anvendelse eller behandling av kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD/KOLS).
17. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, ved fremstilling av et legemiddel ved anvendelse i terapi.
18. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, ved fremstilling av et legemiddel for anvendelse ved behandling av reumatoid artritt.
19. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, ved fremstilling av et legemiddel for anvendelse ved behandling av kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD/KOLS).
20. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, for fremstilling av et medikament for bruk ved behandling av irritabel tykktarmsykdom.
21. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1 som er: 2-klor-5-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1.3'7]dec-1 - ylmetyl)-benzamid.
22. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge krav 1 som er: 2-klor-5-[3-[(3-hydroksypropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo-[3.3.1.1.<3,7>]dec-l-ylmetyl)-benzamid.
23. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge krav 1 som er: 2-klor-5-[3-[(metylamino)propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1. "\ ' 7]dec-l-ylmetyl)-benzamid.
24. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge krav l som er: 2-klor-5-[3-[(l-metyletyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1.<3,7>]-dec-1 -ylmetyl)-benzamid.
25. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge krav 1 som er: 2-klor-5-[3-[(2-hydroksy-2-metylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3.3.1.1. 1 ' 7]dec-l-ylmetyl)-benzamid.
NO20022856A 1999-12-17 2002-06-14 Adamtanderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, og anvendelse derav i terapi, samt en farmasoytisk blanding inneholdende slike derivater NO328682B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904651A SE9904651D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Novel compounds
GB0015744A GB0015744D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Novel compounds
GB0017942A GB0017942D0 (en) 2000-07-22 2000-07-22 Novel compounds
PCT/SE2000/002505 WO2001044170A1 (en) 1999-12-17 2000-12-12 Adamantane derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022856D0 NO20022856D0 (no) 2002-06-14
NO20022856L NO20022856L (no) 2002-08-16
NO328682B1 true NO328682B1 (no) 2010-04-26

Family

ID=27255782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022856A NO328682B1 (no) 1999-12-17 2002-06-14 Adamtanderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, og anvendelse derav i terapi, samt en farmasoytisk blanding inneholdende slike derivater

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6881754B2 (no)
EP (5) EP1862451A1 (no)
JP (2) JP3710418B2 (no)
KR (2) KR20070012883A (no)
CN (1) CN1312120C (no)
AR (1) AR035325A1 (no)
AT (4) ATE261933T1 (no)
AU (2) AU780506B2 (no)
BR (1) BRPI0016395B8 (no)
CA (1) CA2393352C (no)
CO (1) CO5251381A1 (no)
CY (3) CY1106357T1 (no)
CZ (1) CZ20022093A3 (no)
DE (4) DE60036968T2 (no)
DK (4) DK1352896T3 (no)
EE (1) EE05134B1 (no)
ES (4) ES2294219T3 (no)
HK (2) HK1057035A1 (no)
HU (1) HUP0300616A3 (no)
IL (2) IL150124A0 (no)
IS (1) IS2246B (no)
MX (1) MXPA02005789A (no)
MY (1) MY125978A (no)
NO (1) NO328682B1 (no)
NZ (1) NZ519378A (no)
PL (1) PL200836B1 (no)
PT (4) PT1242364E (no)
SI (1) SI1352895T1 (no)
SK (1) SK286987B6 (no)
TR (1) TR200401432T4 (no)
TW (1) TWI258462B (no)
WO (1) WO2001044170A1 (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4731468B2 (ja) * 2003-05-12 2011-07-27 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
US20070032465A1 (en) * 2003-05-29 2007-02-08 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7-receptor antagonist and a tumour necrosis factor alpha
EP1644041A1 (en) * 2003-05-29 2006-04-12 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
AU2005258911A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H`1,2,4!triazin-2-YL!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
US20060063834A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Frangioni John V Substituted adamantanes, and methods of making the same
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1906960A4 (en) * 2005-07-11 2010-03-10 Astrazeneca Ab NEW COMBINATION 1
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
TW200819416A (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Astrazeneca Ab Novel process 470
JP4934223B2 (ja) 2008-02-06 2012-05-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物
NZ587799A (en) 2008-03-25 2012-06-29 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2380908T3 (es) 2009-04-14 2012-05-21 Affectis Pharmaceuticals Ag Antagonistas de p2x7r novedosos y su uso
GB2469915A (en) * 2009-04-30 2010-11-03 Astrazeneca Ab 2-chloro-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec- 1-ylmethyl)-benzamide hydrochloride salt
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
EP2569281A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Affectis Pharmaceuticals AG Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists
JP2013249256A (ja) * 2010-09-15 2013-12-12 Astellas Pharma Inc 脂肪性肝疾患治療薬
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
TW201309706A (zh) 2011-07-22 2013-03-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 作為ｐ２ｘ７受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
AU2013210682B2 (en) 2012-01-20 2017-05-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
WO2014091415A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EP2935211B1 (en) 2012-12-18 2016-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EP2956457B1 (en) 2013-01-22 2016-11-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
CA2896790C (en) 2013-01-22 2022-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2023158601A2 (en) * 2022-02-15 2023-08-24 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods relating to atp/p2x7r signaling inhibition
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3029241A (en) 1962-04-10 Phenylpbperazinylacyl anilines
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3732305A (en) 1970-03-03 1973-05-08 Us Army S-substituted thiosulfuric acid derivatives and preparation thereof
US3789072A (en) 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
FR2346011A1 (fr) 1976-02-02 1977-10-28 Orsymonde Acetanilido-piperazines
ZA825719B (en) 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
US6021024A (en) * 1992-02-21 2000-02-01 Kabushiki Kaisha Toshiba Magnetic disk drive having a constant skew angle
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
ES2125285T3 (es) 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
ATE197146T1 (de) 1993-08-10 2000-11-15 Black James Foundation Gastrin-und cck-rezeptorligande
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
DE69530081T2 (de) 1994-05-27 2003-12-24 Black James Foundation Gastrin- und cck-antagonisten
AU701127B2 (en) 1994-10-27 1999-01-21 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU1903799A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Eisai Co. Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6018089A (en) * 1997-12-09 2000-01-25 Shell Oil Company Process for separating linear internal olefins from branched internal olefins
WO1999031096A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
US6271265B1 (en) 1998-05-19 2001-08-07 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
KR100710091B1 (ko) 1999-04-09 2007-04-25 아스트라제네카 아베 아다만탄 유도체
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6555451B1 (en) * 2001-09-28 2003-04-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method for making shallow diffusion junctions in semiconductors using elemental doping
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60036968T2 (de) 2008-08-14
CN1434794A (zh) 2003-08-06
EP1352897A2 (en) 2003-10-15
ES2215777T3 (es) 2004-10-16
DE60032823T2 (de) 2007-11-08
CY1107838T1 (el) 2013-06-19
IS6406A (is) 2002-05-31
EE05134B1 (et) 2009-02-16
EP1352896A3 (en) 2003-12-03
DK1352896T3 (da) 2008-01-28
ATE261933T1 (de) 2004-04-15
BR0016395A (pt) 2002-08-27
NO20022856L (no) 2002-08-16
HK1046678B (zh) 2004-12-03
DK1352895T3 (da) 2007-06-11
SI1352895T1 (sl) 2007-08-31
SK8412002A3 (en) 2003-02-04
HUP0300616A3 (en) 2004-08-30
TR200401432T4 (tr) 2004-08-23
EE200200330A (et) 2003-10-15
EP1352895A3 (en) 2003-12-03
CY1106357T1 (el) 2011-10-12
KR20020061646A (ko) 2002-07-24
DE60034155D1 (de) 2007-05-10
ATE358117T1 (de) 2007-04-15
MXPA02005789A (es) 2002-09-18
ATE376994T1 (de) 2007-11-15
ATE350364T1 (de) 2007-01-15
WO2001044170A1 (en) 2001-06-21
PL355913A1 (en) 2004-05-31
PT1352897E (pt) 2007-03-30
SK286987B6 (sk) 2009-08-06
DE60009147T2 (de) 2005-04-21
AR035325A1 (es) 2004-05-12
TWI258462B (en) 2006-07-21
HK1046678A1 (en) 2003-01-24
AU2244401A (en) 2001-06-25
US20070082957A1 (en) 2007-04-12
CZ20022093A3 (cs) 2003-01-15
EP1352897A3 (en) 2003-12-03
US7132457B2 (en) 2006-11-07
BRPI0016395B8 (pt) 2021-05-25
PT1242364E (pt) 2004-07-30
JP2005320340A (ja) 2005-11-17
PL200836B1 (pl) 2009-02-27
NO20022856D0 (no) 2002-06-14
CO5251381A1 (es) 2003-02-28
BR0016395B1 (pt) 2013-10-08
AU780506B2 (en) 2005-03-24
IS2246B (is) 2007-06-15
HK1057035A1 (en) 2004-03-12
US7297818B2 (en) 2007-11-20
KR20070012883A (ko) 2007-01-29
CA2393352C (en) 2011-08-30
AU2005202321A1 (en) 2005-06-23
US20080139636A1 (en) 2008-06-12
EP1242364B1 (en) 2004-03-17
JP3710418B2 (ja) 2005-10-26
CY1106602T1 (el) 2012-01-25
EP1352895A2 (en) 2003-10-15
US20090176853A1 (en) 2009-07-09
ES2279031T3 (es) 2007-08-16
DE60034155T2 (de) 2007-12-13
MY125978A (en) 2006-09-29
EP1352895B1 (en) 2007-03-28
DE60032823D1 (de) 2007-02-15
EP1352896B1 (en) 2007-10-31
CA2393352A1 (en) 2001-06-21
DE60036968D1 (de) 2007-12-13
AU2005202321B2 (en) 2008-05-22
IL189758A0 (en) 2008-06-05
PT1352896E (pt) 2007-12-19
JP2003517035A (ja) 2003-05-20
US6881754B2 (en) 2005-04-19
IL150124A0 (en) 2002-12-01
KR100710110B1 (ko) 2007-04-20
EP1352897B1 (en) 2007-01-03
HUP0300616A2 (hu) 2003-07-28
DK1242364T3 (da) 2004-06-21
EP1352896A2 (en) 2003-10-15
EP1862451A1 (en) 2007-12-05
DE60009147D1 (de) 2004-04-22
US20030013704A1 (en) 2003-01-16
PT1352895E (pt) 2007-05-31
US20050049303A1 (en) 2005-03-03
NZ519378A (en) 2004-02-27
EP1242364A1 (en) 2002-09-25
DK1352897T3 (da) 2007-04-10
ES2294219T3 (es) 2008-04-01
CN1312120C (zh) 2007-04-25
ES2282546T3 (es) 2007-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328682B1 (no) Adamtanderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, og anvendelse derav i terapi, samt en farmasoytisk blanding inneholdende slike derivater
US6258838B1 (en) Compounds
US6720452B2 (en) Adamantane derivatives
US6756384B2 (en) Imidazole compounds
AU1791499A (en) Adamantane derivatives
US6423752B1 (en) Indane dimer compounds with smooth muscle relaxing and/or mast cell stabilizing and/or anti-inflammatory activity
KR20020022807A (ko) 아릴설폰아미도-치환된 하이드록사민산 유도체
RU2272025C2 (ru) Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees