KR20020022807A - 아릴설폰아미도-치환된 하이드록사민산 유도체 - Google Patents

아릴설폰아미도-치환된 하이드록사민산 유도체 Download PDF

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KR20020022807A
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베르너 브라이텐스타인
겐지 하야까와
겐지 이와사끼
다까노리 가나자와
다쯔히꼬 가사오까
신이찌 고이즈미
신이찌로 마쯔나가
모또오 나까지마
준이찌 사까끼
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 α-아미노 하이드록사민산 유도체, 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체, 및 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다.
(R은 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐; 또는
할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐이다)
상기 화합물은 MMP 특히 MMP2 억제제이고, MMP에 의존하는 질병 특히 염증 증상, 류마티스 관절염, 골관절염, 종양(종양 성장, 전이, 진행 또는 침윤) 및 폐 장애(예를 들면, 폐기종, COPD)의 치료에 사용할 수 있다.

Description

아릴설폰아미도-치환된 하이드록사민산 유도체{Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acid derivatives}
젤라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나아제와 같은 간질-분해 금속 단백질 분해 효소 가족(MMP's)의 구성원들은 다양한 생물 반응, 예를 들면 조직 간질 분해(예를 들면, 콜라겐 허탈)에 관여하고 있고, 또한 비정상적인 결합 조직 및 기저막 간질 신진 대사를 포함하는 많은 병리학적 증상, 예를 들면, 관절염 (예를 들면, 골관절염 및 류마티스 관절염), 조직 궤양 (예를 들면, 각막, 표피 및 위 궤양), 비정상적인 상처 치유, 치주 질환, 뼈 질환 (예를 들면, 파제트병 및 골다공증), 종양 전이 또는 침윤, 건선, 뿐만 아니라 HIV-감염 (J. Leuk. Biol. 52 (2):244-248, 1992), 동맥경화, 혈관 재생술에서의 심실 확장 및 재협착에 관여하고 있다.
마크로파지 메탈로엘라스타제(macrophage metalloelastase)도 또한 간질-분해 금속 단백질 분해 효소이다. 이것은 엘라스틴의 분해에 관여하고, 병리학적 증상, 예를 들면 페기종 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)과 같은 폐 장애와 관련되어 있다.
선택적 화합물을 포함하는 약은 이보다 덜 선택적인 화합물을 포함하는 약보다 부작용이 작기 때문에, 선택성은 일반적으로 약리학적으로 활성인 화합물에 있어서 유리한 특징이다. MMP 가족은 상이한 생물 반응에 관여하는 몇몇 다른 효소들로 이루어져 있기 때문에 각 개별 MMP, 또는 MMP 효소 가족 하위군에 대한 선택적 억제제를 얻는 것이 좋다.
많은 수의 펩티다제가 병리학적 과정 또는 질병에 관련되어 있는 생물 물질(예를 들면, 효소, 세포 또는 수용체)와 상호 작용한다고 보고되었다. 펩티다제는 생리학적 조건, 특히 온혈 동물의 혈액이나 위와 같은 생리학적 조건에서 쉽게 가수 분해된다는 단점을 가지고 있다.
본 발명은 아릴설폰아미도-치환된 하이드록사민산 유도체, 그 제조를 위한 방법 및 신규한 중간체, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 선택적 MMP2 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 상기 하이드록사민산 유도체의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 선택적 MMP2 억제제 특히 화학식 I의 하이드록사민산 유도체, 또는 선택적 MMP2 억제제 특히 화학식 I의 하이드록사민산 유도체를 포함하는 제약 조성물을 사용하여 MMP 특히 MMP2에 연관된 질병 특히 과증식 질병, 또는 MMP 특히 MMP2에 민감한 포유 동물 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 α-아미노 하이드록사민산 유도체, 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체, 및 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
(상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴; 또는 저급 알킬이고;
A는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
q는 1-5이고;
R은 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐; 또는
할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐이다)
화학식 I의 화합물은 간질(matrix)-분해 금속 단백질 분해 효소 (MMP's) 억제제이고, 이에 관계된 증상의 치료에 유용하다.
q는 바람직하게는 1-3, 일반적으로는 1 또는 2, 특히 바람직하게는 1이다. 입체적으로 가능하기만 하면 q는 4 또는 5가 될 수도 있다. q가 1이면 OR은 예를 들면 3번 위치, 또는 바람직하게는 4번 위치이다.
본 발명의 바람직한 태양에서, R1 또는 R2는 수소이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양에서, R1 및 R2는 둘 다 수소이다.
달리 표시하지 않으면, 본 명세서에서 사용하는 일반적인 정의는 본 발명의 범위 내에서 하기와 같은 의미를 갖는다.
할로겐은 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
달리 표시하지 않으면, "저급"이라고 표시한 유기 라디칼은 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유한다.
아릴은 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴이다.
저급 알킬기는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 분지쇄 또는 비분지쇄이고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
카르보사이클릭 아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 바람직하게는
치환되지 않은 페닐이거나, 또는
저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 페녹시 또는 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐이거나, 또는
메틸렌디옥시와 같은 저급-알킬렌디옥시에 의해 인접 탄소가 디-치환된 페닐이거나, 또는
아래에 정의되어 있는 헤테로사이클릭 라디칼, 특히 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐; 또는 아래에 정의되어 있는 헤테로사이클릭 라디칼, 특히 이미다졸릴, 트리아졸릴, 키놀리닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 저급 알킬에 의해 치환된 페닐이거나; 또는
1- 또는 2-나프틸이다.
바람직하게는 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 저급 알콕시, 페녹시, 페닐, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노치환된 페닐이다. 특히 바람직하게는 페닐이거나, 또는 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노치환된페닐이다.
카르보사이클릭 아릴-저급 알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 아릴-C1-C4-알킬이고, 여기서, 카르보사이클릭 아릴은 앞에서 정의한 것과 같고, 예를 들면 벤질 또는 페닐-(에틸, 프로필 또는 부틸)이고, 각각 앞의 카르복시사이클릭 아릴에서 정의한 바와 같이 페닐 고리가 치환되거나 치환되지 않고, 유리하게는 임의로 치환된 벤질이다.
헤테로사이클릭 라디칼은 특히, 방향족 특성을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 아자-, 티아-, 옥사-, 티아자-, 옥사자- 또는 디아자 라디칼이거나, 또는 부분적으로 또는 특히는 완전히 포화된 상기 유형의 헤테로사이클릭 라디칼이고, 이 라디칼들은 작용기에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있다. 이들 라디칼들은 C-C 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 연결되고, 특히 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼이거나, 또는 특히는 이러한 유형의 방향족 라디칼, 예를 들면 2-피릴 또는 3-피릴, 또는 피리딜, 예를 들면 2-, 3- 또는 4-피리딜, 티에닐, 예를 들면 2- 또는 3-티에닐, 또는 푸릴, 예를 들면 2-푸릴이다. 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 유사한 바이사이클릭 라디칼은 예를 들면, 인돌릴, 예를 들면 2- 또는 3-인돌릴, 퀴놀릴, 예를 들면 2- 또는 4-퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 예를 들면 3- 또는 5-이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 예를 들면 2-벤조푸라닐, 크로메닐, 예를 들면 3-크로메닐, 또는 벤조티에닐, 예를 들면 2- 또는 3-벤조티에닐이다. 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 적절한 모노사이클릭 및 바이사이클릭 라디칼은 예를 들면, 이미다졸릴, 예를 들면 2-이미다졸릴, 피리미디닐, 예를 들면 2- 또는 4-피리미디닐, 옥사졸릴, 예를 들면 2-옥사졸릴, 이속사졸릴, 예를 들면 3-이속사졸릴, 또는 티아졸릴, 예를 들면 2-티아졸릴, 또는 벤즈이미다졸릴, 예를 들면 2-벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 예를 들면 2-벤족사졸릴, 또는 퀴나졸릴, 예를 들면 2-퀴나졸리닐이다. 부분적으로 또는 특히는 완전히 포화된 상응하는 유사한 라디칼, 예를 들면 2-테트라하이드로푸릴, 4-테트라하이드로-푸릴, 2- 또는 3-피롤리딜, 2-, 3- 또는 4-피페리딜, 2- 또는 3-모르폴리닐, 2- 또는 3-티오모르폴리닐, 2-피페라지닐 및 N,N'-비스-저급 알킬-2-피페라지닐 라디칼도 적절하다.
헤테로사이클릭 라디칼은 같거나 다른 1개, 2개 또는 그 이상의 치환기(작용기)에 의해 치환될 수 있다. 다음의 치환기들이 특히 적절하다: 유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기, 에스테르화된 하이드록실기; 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기; 할로겐 원자; 옥소기(포르밀(즉, 알데히도) 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈로 존재함); 아지도 및 니트로기; 통상적인 보호기에 의해 보호된 1차, 2차, 바람직하게는 3차 아미노기, 1차 또는 2차 아미노기, 아실아미노기 및 디아실아미노기, 및 변형되지 않거나 작용기를 변형시킨 설포기, 예를 들면 염 형태의 설파모일기 또는 설포기. 이들 모든 작용기들은 자유 원자가를 갖는 C 원자에 부착해서는 안되고, 바람직하게는 이 C 원자로부터 2개 또는 그 이상의 C 원자만큼 떨어져야 한다. 헤테로사이클릭 라디칼은 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 예를 들면 염 형태의 카르복실기 또는 에스테르화된 카르복실기, 카르바모일, 1개 또는 2개의 탄화수소 라디칼을 수반하거나 수반하지 않는 우레이도 또는 구아니디노기, 또는 시아노기를 수반할 수 있다.
치환된 카르보사이클릭 아릴 R3은 바람직하게는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 디-저급 알킬 아미노, 트리아졸릴, 특히 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 1,2,3-트리아졸릴, 이미다졸릴, 예를 들면 1-이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 푸릴, 특히 3-푸릴, 티에닐, 모르폴리닐 저급 알킬, 퀴놀리닐 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬 및 트리아졸릴 저급 알킬에 의해 치환된 페닐이다.
특히 바람직한 본 발명의 태양에서 R3은 치환된 카르보사이클릭 아릴이고, 이 치환된 카르보사이클릭 아릴은 페닐, 바람직하게는 4번 위치가 치환된 페닐, 바람직하게는 트리아졸릴, 특히 1,2,4-트리아졸-1-일에 의해 치환된 페닐이다.
헤테로사이클릭 아릴 R3은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 예를 들면 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐이거나, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 상기 라디칼들이다. 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐, 유리하게는 2-티에닐이다. 퀴놀릴은 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴이고, 유리하게는 2-퀴놀릴이다. 이소퀴놀릴은 바람직하게는 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴이다. 벤조피라닐, 벤조티오피라닐은 바람직하게는 각각 3-벤조피라닐 또는 3-벤조티오피라닐이다. 티아졸릴은 바람직하게는 2- 또는 4-티아졸릴, 유리하게는 4-티아졸릴이다. 트리아졸릴은 바람직하게는 2- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴)이다. 테트라졸릴은 바람직하게는 5-테트라졸릴이다. 이미다졸릴은 바람직하게는 4-이미다졸릴이다. 바람직하게는 헤테로사이클릭 아릴은 피리딜이다. 이것은 앞의 헤테로사이클릭 라디칼에서 정의한 1개 또는 같거나 다른 2개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
헤테로사이클릭 R3은 3 내지 10개의 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 R3은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이것은 앞의 헤테로사이클릭 라디칼에서 정의한 1개 또는 같거나 다른 2개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로사이클릭-저급 알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 헤테로사이클릭-C1-C4-알킬(여기서, 헤테로사이클릭은 앞에서 정의한 것과 같다), 예를 들면 2-, 3- 또는 4-피페리딜 메틸 또는 (2-,또는 3-모르폴리닐)-(에틸, 프로필 또는 부틸)이다.
C3-C7-사이클로알킬은 3 내지 7개의 고리 탄소를 갖는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 포화 사이클릭 탄화수소이고, 유리하게는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
사이클로알킬-저급 알킬은 바람직하게는 (사이클로펜틸- 또는사이클로헥실)-(메틸 또는 에틸)이다.
저급 알콕시 (또는 알킬옥시)기는 바람직하게는 1-4 탄소 원자, 유리하게는 1-3 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 또는 가장 유리하게는 메톡시이다.
저급 알킬티오-기는 바람직하게는 1-4 탄소 원자, 유리하게는 1-3 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 또는 가장 유리하게는 메틸티오이다.
저급 알킬설피닐-기는 바람직하게는 1-4 탄소 원자, 유리하게는 1-3 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 또는 가장 유리하게는 메틸설피닐이다.
저급 알킬설포닐-기는 바람직하게는 1-4 탄소 원자, 유리하게는 1-3 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 또는 가장 유리하게는 메틸설포닐이다.
저급 아실옥시기는 바람직하게는 1-4 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면, 아세톡시, 프로파노일옥시 또는 부타노일옥시이다.
프로드럭 아실 유도체는 바람직하게는 유기 탄산, 유기 카르복실산 또는 카르밤산에서 유도된 것들이다.
유기 카르복실산에서 유도되는 아실 유도체는 예를 들면, 저급 알카노일, 페닐-저급 알카노일 또는 치환되거나 치환되지 않은 아로일, 예를 들면 벤조일이다.
유기 탄산에서 유도되는 아실 유도체는 예를 들면, 방향족 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알콕시-카르보닐, 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알콕시-카르보닐이다.
카르밤산에서 유도되는 아실 유도체는 예를 들면, 저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 아릴, 저급 알킬렌 또는 O 또는 S가 개입해 있는 저급 알킬렌에 의해 치환된 아미노-카르보닐이다.
아실아미노는 바람직하게는 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카르보닐아미노이다.
C1-C3 알킬렌은 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 2,2-디에틸프로필렌 또는 1-메틸-2-에틸프로필렌일 수 있다. C1-C3 알킬렌은 바람직하게는 치환되지 않는다. 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
C2-C7-알킬 라디칼 R은 분지쇄 또는 비분지쇄이고, 2 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고, 바람직하게는 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노- 또는 디치환된다. 더 바람직하게는 이것은 할로겐, 가장 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, C3-C5-사이클로알킬, 가장 바람직하게는 사이클로프로필, 또는 O, S 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 또는 2개, 특히 1개 포함하고 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐에 의해 모노치환된다. C2-C7-알킬 라디칼 R은 예를 들면 7-플루오로헵틸, 7-클로로헵틸, 6-플루오로헥실, 6-클로로-헥실, 5-클로로펜틸, 5-니트로펜틸, 5-시아노펜틸, 5-플루오로펜틸, 4-플루오로펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 5-아세톡시펜틸, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-부틸, 3,4-디클로로부틸, 4,4-디플루오로부틸, 4-아세톡시부틸, 4-프로피오닐옥시부틸, 4-니트로부틸, 4-시아노부틸, 4-트리플루오로메톡시부틸, 3,4-디시아노부틸, 4,4-디시아노부틸, 4-아세틸옥시-2,2-디메틸부틸, 4-플루오로-1-메틸부틸, 1-에틸-4-플루오로부틸, 3-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-시아노프로필, 3-트리플루오로메톡시프로필, 2,3-디클로로프로필, 3-클로로-1,2-디메틸프로필, 2-클로로-3-플루오로프로필, 3-시아노-1,2-디메틸프로필, 2-시아노-3-플루오로프로필, 2-니트로-3-플루오로프로필, 2-시아노-3-클로로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-클로로에틸, 2-플루오로-에틸, 2-시아노에틸, 2-사이클로프로필에틸, 3-사이클로프로필부틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 3-푸릴메틸 또는 2-(3-푸릴)에틸이다. 바람직하게는 C2-C7-알킬 라디칼 R은 3-5 탄소 원자를 함유하고 비분지쇄이다. 바람직하게는 치환기들은 말단에 위치한다. 가장 바람직하게는 C2-C7-알킬 라디칼 R은 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 3-클로로프로필 또는 3-플루오로프로필이다.
C3-C7-알케닐 라디칼 R은 분지쇄 또는 비분지쇄일 수 있고, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. C3-C7-알케닐 라디칼 R은 예를 들면 2-프로페닐, 2-클로로메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-클로로-2-부테닐, 4-플루오로-2-부테닐, 4-아세톡시-2-부테닐, 2-이소부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 5-클로로-2-펜테닐, 5-플루오로-3-펜테닐, 5-니트로-3-펜테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 3-클로로-5-헥세닐, 4-헥세닐 또는 6-헵테닐이다. 바람직하게는 C3-C7-알케닐 라디칼 R은 3-5 탄소 원자 를 함유하고 치환되지 않는다. 이중 결합은 바람직하게는 말단에 위치한다. 바람직하게는 C3-C7-알케닐 라디칼 R은 4-펜테닐, 3-부테닐 또는 2-프로페닐이고, 가장 바람직하게는 3-부테닐이다.
C3-C7-알키닐 라디칼 R은 분지쇄 또는 비분지쇄일 수 있고, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 바람직하게는 C3-C7-알키닐 라디칼 R은 3-5 탄소 원자를 함유하고, 치환되지 않는다. C3-C7-알키닐 라디칼 R은 예를 들면 2-프로필, 2-부티닐, 4-시아노-2-부티닐, 4-니트로-2-부티닐, 3-부티닐, 5-클로로-2-펜티닐, 2-펜티닐, 5-플루오로-3-펜티닐, 5-클로로-3-펜티닐, 3-펜티닐, 4-헥시닐 또는 4-헵타닐이고, 바람직하게는 2-프로필, 2-부티닐, 2-펜티닐 또는 3-펜티닐이다. 바람직하게는 삼중 결합은 말단에 위치한다. R이 2-프로필일 때 특히 좋은 결과가 얻어진다.
제약학적으로 허용 가능한 본 발명의 산성 화합물 염은 염기에 의해 형성된 염, 즉 양이온 염, 예를 들면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토 금속염, 및 암모늄염, 예를 들면 암모늄, 트리메틸-암모늄, 디에틸암모늄, 또는 트리스-(하이드록시메틸)-메틸-암모늄염이다.
마찬가지로, 염기기(예를 들면, 피리딜)가 그 구조의 일부를 형성하기만 하면, 무기산, 유기 카르복실산 및 유기 설폰산, 예를 들면 염산, 메탄설폰산, 말레산의 산부가염도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 약리학적으로 매우 유용한 특성을 갖는다. 특히, 이들은 약리학적으로 관심이 있는 특정 억제 활성을 나타낸다.
젤라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나아제와 같은 간질-분해 금속 단백질 분해 효소 가족(MMP's)의 구성원들은 다양한 생물 반응, 예를 들면 조직 간질 분해(예를 들면, 콜라겐 허탈)에 관여하고 있고, 또한 비정상적인 결합 조직 및 기저막 간질 신진 대사를 포함하는 많은 병리학적 증상, 예를 들면, 관절염 (예를 들면, 골관절염 및 류마티스 관절염), 조직 궤양 (예를 들면, 각막, 표피 및 위 궤양), 비정상적인 상처 치유, 치주 질환, 뼈 질환 (예를 들면, 파제트병 및 골다공증), 종양 전이 또는 침윤, 건선, 뿐만 아니라 HIV-감염 (J. Leuk. Biol. 52 (2): 244-248, 1992), 동맥경화, 혈관 재생술에서의 심실 확장 및 재협착에 관여하고 있다.
마크로파지 메탈로엘라스타제(macrophage metalloelastase)도 또한 간질-분해 금속 단백질 분해 효소이다. 이것은 엘라스틴의 분해에 관여하고, 병리학적 증상, 예를 들면 페기종 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)과 같은 폐 장애와 관련되어 있다.
선택적 화합물을 포함하는 약은 이보다 덜 선택적인 화합물을 포함하는 약보다 부작용이 작기 때문에, 선택성은 일반적으로 약리학적으로 활성인 화합물에 있어서 유리한 특징이다. MMP 가족은 상이한 생물 반응에 관여하는 몇몇 다른 효소들로 이루어져 있기 때문에 각 개별 MMP, 또는 MMP 효소 가족 하위군에 대한 선택적 억제제를 얻는 것이 좋다.
많은 수의 펩티다제가 병리학적 과정 또는 질병에 관련되어 있는 생물 물질(예를 들면, 효소, 세포 또는 수용체)와 상호 작용한다고 보고되었다. 펩티다제는 생리학적 조건, 특히 온혈 동물의 혈액이나 위와 같은 생리학적 조건에서 쉽게 가수 분해된다는 단점을 가지고 있다. 화학식 I의 화합물은 펩티드가 아니라는 장점이 있다. 화학식 I의 화합물은 비펩티드 MMP2 억제제이다.
당업계에 일반적으로 알려진 약리학 시험을 통해 유리한 효과를 평가할 수 있다. 본 명세서에 나타내었다.
상기한 성질들은 유리하게는 포유 동물(예를 들면, 생쥐, 기니픽, 개, 토끼) 또는 분리한 장기 및 조직, 및 포유 동물 효소 제제를 사용하여 생체내 및 실험관내 시험을 통해 증명할 수 있다. 상기 화합물은 용액 형태(예를 들면, 바람직하게는 수용액)으로 실험관내에서 적용할 수 있고, 장 또는 비경구 투여, 유리하게는 경구 투여를 통해(예를 들면, 현탁액 또는 수용액) 생체내에서 적용할 수 있다. 실험관내 용량은 약 10-5몰 내지 10-10몰 농도일 수 있다. 생체내 용량은 투여 경로에 따라 달라지겠지만 약 0.1 내지 100 mg/kg이다.
표준 염증 및 당업계에 잘 알려진 관절염 동물 모델(예를 들면, 생쥐의 보조제 관절염 모델 및 쥐의 콜라겐 II 유도 관절염 모델(Mediators of Inflam. 1,273-279(1992))을 사용하여 소염 활성을 측정할 수 있다.
스트로멜리신 활성 억제를 측정하기 위한 한 시험은 헤리슨 등의방법(Harrison, R.A., Teahan J., 및 Stein R., Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989))을 변형하여 물질 P를 가수 분해시키는 것에 기초하고 있다. 이 분석에서, 물질 P는 재조합 사람 스트로멜리신에 의해 가수 분해되어 단편 P 7-11을 생성한다. 이것은 HPLC로 정량할 수 있다. 전형적인 분석에서, 10 mM의 시험 화합물 저장 용액을 분석 완충액에서 50 mM까지 희석시키고, 재조합 사람 스트로멜리신 8 mg과 1:1로 혼합한 후(mol. wt. 45-47 kDa, 2 단위; 여기서 1 단위는 30분 내에 물질 P 7-11을 20 mmol을 생성한다), 0.5mM의 물질 P와 함께 최종 부피 0.125 mL로 37℃에서 30분 동안 배양한다. 10 mM의 EDTA를 첨가하여 반응을 종결시키고 RP-8 HPLC를 사용하여 물질 P 7-11을 정량한다. 스트로멜리신 활성 억제 IC50및 Ki를 억제제를 사용하지 않은 대조 반응과 비교하여 계산한다.
본 발명 화합물의 생체내 효과는 토끼를 사용하여 증명할 수 있다. 전형적으로, 재조합 사람 스트로멜리신 40 단위를 pH 7.5에서 20 mM 트리스, 10 mM CaCl2및 0.15 M NaCl에 용해시켜 양쪽 무릎(N=8) 내에 주사하기 4시간 전 이내에 화합물을 4마리의 토끼에게 경구 투여한다. 2시간 후 토끼를 희생시키고, 활액 세정액을 모아서 관절에 방출된 케라탄 설페이트(KS) 및 설페이트화된 글리코사미노글리칸(S-GAG) 단편을 정량한다. 토나의 방법(Thonar, E.J.- M.A., Lenz, M.E., Klinsw또는th, G.K., Caterson, B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E., Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985))을 사용하여 ELISA를 억제하여 케라탄 설페이트를 측정한다. 설페이트화된 글리코사미노글리칸은 먼저 활액 세정액을 스트렙토마이세스 히알루로니다제(hyaluronidase)로 분해시키고, 다음 골드베르그의 방법(Goldberg, R.L. 및 Kolibas, L., Connect. Tiss. Res. 24,, 265-275 (1990))을 사용하여 DMB 염료 결합을 측정하여 측정한다. 정맥내 연구를 위해서는 화합물을 1 mL의 PEG-400에 용해시키고, 경구 투여를 위해서는 화합물을 체중 1 kg 당 강화 옥수수 전분 5 mL에 용해시켜 투여한다.
마크로파지 메탈로엘라스타제(MME) 억제 활성은 하기하는 바와 같이 절두형 재조합 쥐 마크로파지 메탈로엘라스타제에 의한 [3H]-엘라스틴의 분해 억제를 측정함으로써 측정할 수 있다.
Q-세파로스 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 약 2 ng의 재조합 절두형 쥐 마크로파지 메탈로엘라스타제(FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994)를 5 nM CaCl2, 400 nM NaCl, [3H]엘라스틴 (60,000 cpm/튜브), 및 20 mM 트리스의 존재 하에 pH 8.0 및 37℃에서 원하는 농도의 시험 화합물과 함께 밤새 배양한다. 샘플을 미세 원심관 원심 분리기에서 12,000 rpm의 속도로 15분 동안 회전시킨다. 분해된 [3H]엘라스틴을 정량하기 위해 상청액 분취량을 섬광 계수기에서 계수한다. 시험 화합물 농도 범위로부터 IC50을 구하고, 효소 활성 억제 백분율을 얻는다.
MT1-MMP, MMP1 (콜라게나아제 1) 및 MMP2 (젤라티나제 A)에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 활성은 다음과 같이 측정할 수 있다:
100％ DMSO 중의 기질(substrate)(MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2,Knight, C.G., Willen-brock, F., Murphy, G., A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS lett., 296, 263-266, (1992)) 저장 용액을 1.0 mM의 농도로 준비한다. 100％ DMSO 중의 억제제 저장 용액을 준비한다. 100％ DMSO 용액 중의 억제제를 분석물에 넣어 희석시키고 같은 부피의 DMSO가 대체되는 것을 억제하여 모든 분석물의 억제제 및 기질 희석액의 최종 DMSO 농도가 6.0％가 되게 한다. 기질 및 억제제가 희석되어 있는 6.0％ DMSO를 함유하는 분석 완충액(150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 50 mM 트리스-Cl(pH 7.5), 0.05％ Brij-35)에서 분석을 행한다. 분석물에 사용되는 기질 농도는 10 μM이다. 시험 온도는 37℃이다. 320 nm의 여기 파장 및 340 nm의 방출 파장을 사용하여 형광 변화를 모니터링한다. 반응 혼합물을 96웰 마이크로플루오르(microfluor) 플레이트의 적절한 웰에 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 억제제로 예비 배양하고, MMP 효소를 첨가하여 반응을 다시 일으킨 후, 10분 동안 형광 세기를 측정한다. 곡선 중 직선 부분에 해당하는 시점을 취하여 활성을 측정한다. 억제 결과는 대조(비억제) 반응 활성의 50％를 억제하는 농도(IC50)으로 표시한다. 이 시험에서 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용 가능한 이들의 염은 MMP2에 대해서는 0.0001 내지 0.030, 일반적으로는 0.0002 내지 0.010 [μmol/litre]의 IC50을, MT1-MMP에 대해서는 0.0005 내지 0.125, 일반적으로는 0.001 내지 0.05 [μmol/litre]의 IC50을 갖는다. 화학식 I의 화합물은MT1-MMP에 대한 억제 농도 IC50보다 1000배 이하 일반적으로는 약 40 내지 200배 큰 MMP1(콜라게나아제 1)에 대한 IC50을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 MMP2에 대한 억제 농도 IC50보다 5000배 이하, 대부분의 화학식 I의 화합물의 경우에는 약 100배 내지 2000배 큰 MMP1에 대한 IC50을 나타낸다.
상기 시험에 사용한 효소는 다음과 같이 준비한다:
MT1-MMP:
플라스미드: 사람 MT1-MMP 유전자 전체를 코딩하는 cDNA 단편의 촉매 부위[Prof. Motoharu Seiki, Institute of Medical Science, The University of Tokyo; Sato, H., Takino, T., Okada, Y., Cao, J., Shinagawa, A., Yamamoto, E. 및 Seiki, M. Nature (London), 370:61-65, 1994)]를 중합 효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭시킨다. 사용하는 프라이머는 다음과 같다: ATG 개시 코돈을 위한 Ndel 자리를 5'-말단에 포함하는 전사 프라이머(sense primer)로는 CTCCATATGTACGCCATCCAGGGTCTCAA이고, BamHI 자리와 1개의 TGA 종결 코돈(1)을 갖는 비전사 프라이머로는 CTCGGATCCTCACCCAT AAAGTTGCTGGAT-GCC이다(1). 생성되는 PCR 생성물 519-bp 단편을 pET11a(Stratagene)의 Ndel 및 BamHI 특이 자리 사이에 서브클로닝한다. MT1-MMP의 촉매 부위(CD-MT1-MMP)의 서열은 에이비아이 피알아이에스엠티엠 다이 터미네이터 사이클 시퀀싱 키트(ABI PRISMTM dye terminator cycle sequencing kit)와 에이비아이 피알아이에스엠티엠(ABI PRISMTM) 377 DNA 서열 분석기를 사용하여 확인한다(Perkin Elmer).
발현 및 정제: E. coli 균주 BL21[DE3] (Hanahan, D. J. Mol. Biol. 1983;166(4):557-80)을 형질 감염시키기 위해 서브클로닝된 CD-MT1-MMP를 사용하여 불용성 내포체(inclusion body) 물질로 발현시킨다. 형질 감염체는 37℃의 온도에서 50 g/ml의 암피실린의 존재 하에 50 ml의 루리아-베르타니(LB) 배지에서 성장시켜 세포 밀도 OD600가 0.6-1.0이 되게 하고, CD-MT1-MMP 생성은 1 mM의 이소프로필-1-D-갈락토피라노시드(IPTG)를 사용하여 유도한다. 5 mg/ml의 리소자임과 10 mg/ml의 DNase I로 처리한 후, 0.2 M NaCl, 1％ w/v 디옥시염소산 및 1％v/v 노니데트(Nonidet) P-40을 함유하는 세정 완충액을 사용하여 수확한 세포들로부터 내포체를 준비한다. 6 M 우레아, 100 mM 2-메르캅토에탄올 및 20 mM 트리스-Cl(pH 8.5)로 구성되는 용해 완충액에 내포체를 재현탁시켜 용해시킨다. 20 mM 트리스-Cl(pH 7.5) 중의 5 mM CaCl2, 0.02％v/v NaN3으로 평형을 맞춘 Q-세파로스 (Amersham Pharmacia Biotech) 칼럼 10 ml를 사용하여 효소를 정제하고 회복(renaturation)시킨다. 같은 완충액 3 부피로 세척한 후, 2 부피의 0.5-1.0 M NaCl 직선 그래디언트를 사용하여 결합 단백질을 용리시킨다. 모은 분획(각각 1 ml)을 평형을 맞춘 완충액에서 6시간 동안 투석시킨다. 수퍼덱스(Superdex) G 200 칼럼 (1 x 15 cm) (Amersham Pharmacia)를 20 mM 트리스-Cl (pH 7.5), 5 mM CaCl2, 0.02％ NaN3에서 평형을 맞춘다. 염을 제거한 샘플을 수퍼덱스 G 200 칼럼에 가한 후, 0.5 ml/min로 크로마토그래피한다. 1 ml의 분획을 모으고, 면역블롯팅을 사용하여 30 ml의 분취량을 분석한다. 가장 높은 순도를 보여 주는 분획을모으고(pooling) YM2 막을 갖고 있는 아미콘의 스터드 셀(stirred cell)에서 농축한 후, -80℃에서 저장한다. 용리된 단백질을 5 mM CaCl2, 0.5 mM ZnSO4, 20 mM 트리스-Cl (pH 7.5)의 완충액 5 L에 대해 2회 투석시킨 후, YM2 막을 갖고 있는 아미콘의 스터드 셀(stirred cell)에서 농축한다. 이런 조건 하에서 재조합 사람 단백질은 가용성을 유지하고 바르게 폴딩(folding)된다.
MMP1 (콜라게나아제 1)
플라스미드: 사람 U937 세포(ATCC# CRL-2367)로부터 단리시킨 RNA에서 유래하는 cDNA를 PCR시켜 사람 콜라게나아제 cDNA를 생성한다. 이 cDNA를 생성하기 위한 프라이머는 AAGAAGCTTAAGGCCAGTATGCACAGCTTTCCT 및 AAGGCGGCCGCA CACCTTCTTTGGACTCACACCA이고, 보고된 cDNA 서열(진뱅크(GenBank) 등록 번호 X05231)의 58 내지 1526 뉴클레오티드에 해당한다. 생성되는 cDNA 단편은 포유 동물 발현 벡터 pBPV-MMT (Matthias, P. et al., J. Mol. Biol. 1986, 187(4):557-68)의 Not I 자리에 서브클로닝한다.
C127 세포(ATCC-쥐 유방암 세포주)를 37℃의 촉촉한 CO2배양기에서 열로 불활성화시킨 10％ 태아 송아지 혈청 및 1X 항생제-항진균제 용액을 공급한 둘베코 변형 필수 배지에서 성장시킨다. 100 mm 접시에 8 x 105으로 시드(seed)한 세포를 칼슘 포스페이트 침전법을 사용하여 형질 감염시킨다. 형질 감염 5시간 전에 배지를 새로운 배지로 교환한다. 각 접시를 15 μg의 발현 벡터로 형질 감염시킨다. 형질 감염 후 세포를 PBS로 16 내지 18시간 동안 2회 세척하고, 성장 배지에서 48시간 동안 더 배양한다. 다음 항생제 G148과 관계 있는 네오마이신과 함께 배양하여 클론을 400 μg/ml의 농도로 선택한다. 선택한 클론의 배지를 효소 분석을 통해 콜라게나아제 발현을 분석한다.
발현 및 정제: 16 리터의 배양 배지를 1.6리터까지 농축하고 윌헬름 등의 방법(Wilhelm et al., Procc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1987; 84: 6725-29)을 사용하여 효소를 단리시킨다. 0.15 M NaCl를 함유하는 분석 완충액에서 평형을 맞춘 수퍼로즈(Superose) G-75 (Pharmacia/LKB, Piscataway, NJ) 겔 여과 칼럼을 사용하여 최종 생성물을 추가로 정제한다. 효소를 모으고(pooling), -70℃에서 분취량으로 저장한다. 재조합 프로콜라게나아제(43-45 kDa)를 37℃에서 2시간 동안 1 mM APMA (Aminophenylmercuric acetate, ICN Pharmaceuticals)으로 활성화시킨 후, 0.15 M NaCl을 함유하는 분석 완충액에 대해 익스텐시브 투석(extensive dialysis)을 행하여 APMA를 제거한다. 활성화된 효소(~36-kDa)를 사용할 때까지 -70℃에서 동결 저장한다.
MMP2 (젤라티나제 A)
플라스미드: 사람 프로MMP2를 위한 cDNA를 모토하루 세이끼 교수(Prof. Motoharu Seiki, Institute of Medical Science, The University of Tokyo)로부터 공급 받는다. 사람 HT1080 세포(ATCC# CCL121)로부터 단리시킨 RNA로부터 유래하는 cDNA를 PCR시켜 전체 길이의 사람 프로-MMP2를 코딩하는 cDNA를 생성한다. 이 cDNA를 생성하기 위한 프라이머는 보고된 cDNA 서열(진뱅크 등록 번호 J03210)의 전체 길이의 사람 프로-MMP2에 상응하는 GAATTCGATGGAGGCGCTAATGGCCCGG 및CTCGAGTCAGCAGCCTAGCCAGTCGGATTTGAT이다. 생성되는 2.0 Kb PCR 단편을 pFAST BAC 1 벡터(pBAC-MMP2)(Collier, I.E., Wilhelm, S.M., Eisen, A.Z., Marmer, B.L., Grant, G.A., Seltzer, J.L., Kronberger, A., He, C., Bauer, E.A. 및 Goldberg, G.I. J. Biol. Chem., 263:6579-6587, 1988)의 EcoR1/Xho 1 자리에 클로닝한다.
발현 및 정제: r-프로MMP2의 배큘로바이러스(baculovirus) 발현을 위해 pBAC-MMP2를 DH10BAC 적격 세포(competent cell)로 형질 전환시켜 r-프로MMP2 배크미드(bacmid) DNA를 생산한다. 재조합 배크미드 DNA를 세포 감염제(Gibco BRL)와 함께 배양한 곤충 세포(Tn 세포)로 형질 감염시킨다. 재조합 배큘로바이러스는 플레이크를 정제하여 균일하게 한 후, 높은 역가(titer)의 재조합 배큘로바이러스 저장물을 생성하기 위해 사용한다. r-프로MMP2의 발현은 젤라틴 자이모그래피(zymography)로 확인한다.
배큘로바이러스에 의해 감염된 Tn 세포의 배양액을 원심 분리하고, 0.22 mm의 공극 크기 필터를 통해 여과하여 세포 파편을 제거한다. 재조합 프로MMP2는 4℃에서 25 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 1 M NaCl, 10 mM CaCl2, 0.05％ Briji 35의 평형 완충액 중의 젤라틴 세파로스 4B (Pharmacia Biotech)에 흡수시킨다. 비드를 평형 완충액으로 세척한 후 r-프로MMP2를 10％ DMSO를 함유하는 평형 완충액으로 용리시킨다. 효소를 활성화 될 때까지 4℃에서 저장한다. 분석을 위해 정제한 프로MMP2를 37℃에서 1시간 동안 1 mM APMA로 활성화시킨다.
MMP9
TPA로 처리한 THP1 사람 단핵 백혈병 세포 배양 배지에서 MMP9를 준비한다. 10％ FCS를 갖는 DMEM/F-12 배지에서 THP1 세포를 유지하고, 48시간 동안 무혈청 배지 중의 TPA(1 nM)으로 자극하여 프로-MMP9를 생산한다. 모든 정제 과정은 4℃에서 수행한다. 1 리터의 배양 배지를 센트리콘(Amicon)으로 100 ml까지 농축하고, 50 mM 트리스-Cl (pH=8.0), 300 mM NaCl로 평형을 맞춘 젤라틴-세파로스 칼럼 (1 x 8 cm)(Pharmacia)에 가한다. 프로-MMP-9를 함유하는 분획을 50 mM 트리스-Cl (pH=8.0), 300 mM NaCl 중의 10％ DMSO로 용리시킨 후, 50 mM 트리스-Cl (pH 7.5), 150 mM NaCl에 대해 투석시킨다. 분획을 센트리콘으로 농축하고, 150 mM NaCl을 함유하는 50 mM 트리스-Cl (pH=7.5)로 평형을 맞춘 세파덱스 G200 (2 x 20 cm) 칼럼 크로마토그래피를 행한다. 정제한 프로-MMP9를 -80℃에서 저장물로 저장하고 활성화를 위해 필요한 양의 프로-형태를 사용한다. 프로-MMP9는 37℃에서 18시간 동안 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.05％ Brij-35 (MMP Assay Buffer)를 함유하는 50 mM 트리스-Cl (pH=7.5) 중의 1 mM 아미노페닐 수은 아세테이트(APMA, ICN Pharma-ceuticals)로 활성화시킨 후, MMP 분석 완충액에 대한 익스텐시브 투석을 통해 APMA를 제거한다. 활성화된 MMP9는 사용할 때까지 -80℃에서 동결 저장한다.
MMP9의 분석
다음으로 활성화된 MMP-9 (82 kDa)를 사용하여 화합물을 선별한다. 이 연구의 모든 MMP 분석에서 25 μM의 형광 유전자 펩티드, 2-N-메틸아미노벤조산 (Nma)-Gly-Pro-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Gln-Lys-Nε-(2,4-디니트로-페닐)(Dnp)-NH2(PeptideInstitute, Osaka, Japan)를 유일한 기질로 사용한다. 기질의 저장 용액을 100％ DMSO에서 1.0 mM의 농도로 준비한다. MMP 분석 완충액에서 분석을 행한다. 반응 혼합물을 96웰 마이크로플루오르 플레이트의 적절한 웰에 첨가하고, 30분 동안 37℃에서 예비 배양한다. 0.5 nM의 활성 MMP9를 첨가하여 반응을 일으킨다. 100％ DMSO 중에 용해시킴으로써 각 억제제의 저장 용액을 준비한다. 희석 용액으로부터 얻는 분석 혼합물에 저장 용액으로부터 준비한 100％ DMSO와 함께 억제제를 첨가한다. 같은 부피의 DMSO를 대조물에 첨가한다. 억제제 및 기질 용액의 DMSO의 최종 농도는 5.0％이다. 355 nm의 여기 파장에서 460 nm의 형광을 모니터링한다. 곡선 중 직선 부분에 해당하는 시점을 취하여 활성을 측정한다. 억제 결과는 대조 반응 활성의 50％를 억제하는 농도(IC50)으로 표시한다.
화학식 I의 화합물의 항암 효과는 예를 들면 EGFP 형질 감염된 HT1080 세포를 사용하여 암 세포를 정맥내 주사한 누드 마우스에서 폐로 전이한 암 세포의 형광 세기를 측정하는 생체내 전이 모델 또는 B16-F10 흑색종 세포를 사용하여 암 세포를 BDF1 쥐에게 정맥내 투여한 후 폐 암 결절을 측정하는 생체내 전이 모델을 사용하여 증명할 수 있다.
EGFP 형질 감염된 HT1080: 암 세포[2x106cells / PBS(Phosphate buffered saline) 0.1 ml]의 현탁액을 누드 마우스의 꼬리 정맥에 주사하였다. 첫 날(0일) 암 세포를 주사하기 1시간 전 및 5시간 후에 화합물을 쥐에게 경구 투여하였다. 그 후 하루에 2회, 1회째는 오전 9 - 10:30, 2회째는 오후 5:30 - 7:00에 화합물을투여하였다. 화합물은 1％ 카르복시메틸 셀룰로스 (Wako, Japan) 중의 현탁액으로 60 mg/kg의 양으로 1일 2회 투여하였다. 대조군에는 비히클만 투여하였다. 17일 째에 쥐를 희생시킨 후 폐를 분리했다. 분리한 폐 조직을 약 2-3 mm 직경을 갖는 조각으로 나누고 약 100 mg의 조직을 미세 원심 분리 튜브에서 0.2 ml의 PBS 중에 현탁시킨 후, 온화하게 균질화시키고 원심 분리하였다. 세포를 실온에서 1 ml의 세포 용해제(150mM NH4Cl, 0.1mM EDTA-4 Na, 10mM KHCO3pH 7.4)로 3회 세척하여 적혈구를 용해하고, 1 ml의 PBS로 2회 세척하였다. 마지막 세척 후, 세포를 PBS 중의 1％ 트리톤 0.5 ml로 용해시켰다. 15000 rpm에서 5분 동안 원심 분리한 후, 각 0.23 ml의 상청액을 96-웰 멀티 플레이트의 웰에 옮겼다. 각각 485 및 530 nm의 여기 파장 및 방출 파장에서 형광 플레이트 리더(Cytoflour II)를 사용하여 형광 세기를 측정하였다. 얻은 형광을 습윤 폐 중량을 사용하여 폐 하나당으로 규정화하였다. 이 시험에서 비히클만 사용한 대조군에 대비하여 74％의 형광 감소를 실시예 68의 화합물에 대해 측정하였다.
피들러(Fidler)의 방법을 따라 B16-F10 흑색종 실험 전이 모델을 연구하였다. 트립시나이제이션(trypsinization)하여 세포를 수확하고 혈청 함유 배지로 1회, 차가운 PBS로 3회 세척한 후, 얼음 위에 두었다. 암 세포(2x105cells / 0.1 ml PBS)를 쥐의 꼬리 정맥에 주사하였다. 첫 이틀간(0일, 1일) 암 세포를 투여하기 1시간 전 및 투여한 지 5시간, 23시간, 29시간 후에 화합물을 쥐에게 경구 투여하였다. 그 이후부터는 아침에 1회 투여하였다. 화합물은 1％ 카르복시메틸 셀룰로스(Wako, Japan) 중의 현탁액으로 120 mg/kg의 양으로 투여하였다. 대조군에는 비히클만 투여하였다. 14일 째에 쥐를 희생시킨 후 폐를 분리했다. 부앵(Bouin) 용액(증류수 중의 2 ％ 피크린산 : 10 ％ 포름알데히드 중성 완충 용액 : 아세트산 = 15 : 5 : 1)에 고정시킨 후, 암 결절의 갯수를 손으로 세었다. 이 시험에서 비히클만 사용한 대조군에 대비하여 47％의 암 결절 갯수의 감소를 실시예 68의 화합물에 대해 측정하였다.
본 발명 화합물의 항암 효과는 예를 들면 플라시보 처리한 쥐와 비교해 당업자에게 잘 알려진 방법으로 Balb/c 누드 처리한 쥐에게 피하 이식한 사람 암의 성장을 측정함으로써 결정할 수 있다. 예증할 수 있는 암은 예를 들면 에스트로겐 의존성 사람 유방암 BT20 및 MCF7, 사람 소포암 T24, 사람 결장암 Colo 205, 사람 폐선암 A549 및 사람 난소암 NIH-OVCAR3이다.
종양 신혈관 형성의 효과는 예를 들면 문헌[Galardy et al, Cancer Res. 54, 4715 (1994)]에 기술되어 있는 바와 같이 윤부(limbus) 혈관에서 신혈관 생성을 자극하기 위해 Walker 256 암종을 펠릿으로 이식한 쥐에서 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 간질 분해를 억제하고, 따라서 효소 MT1-MMP 및 MMP2의 활성 억제에 민감한 질병의 치료에 매우 적절하다. 여기서 특히 골다공증을 언급할 수 있고, 파골 세포에 의한 뼈 흡수가 그 과정에 관여하는 다른 질병, 예를 들면 암-유도 고칼슘혈증, 파제트병 또는 뼈 전이의 치료, 또한 관절 및 뼈의 염증 과정 및 연골 조직의 분해 과정을 언급할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 종양 성장, 종양 전이, 종양 진행 또는 침윤 및(또는) 종양 신혈관 생성을 억제함으로써 효소 MT1-MMP 및 MMP2의 억제에 민감한 양성 또는 악성 종양, 예를 들면, 가슴, 폐, 방광, 결장, 난소, 뇌, 및 피부의 암의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한 종양의 퇴화를 야기할 수 있고, 미세 전이의 성장을 예방한다.
본 발명 화합물로 치료할 수 있는 다른 증상에는 류마티스 관절염, 골관절염, 기관지 장애(예를 들면, 천식, 엘라스틴의 분해를 억제함으로써 치료), 아테롬성 증상(예를 들면, 아테롬성 플레이크의 파열을 억제함으로써 치료), 급성 관상 증후군, 심장 발작(심장 허혈), 발작 (뇌 허혈), 혈관 재생술 후의 재협착, 혈관 궤양, 확장 및 동맥류가 있다. 본 발명 화합물로 치료할 수 있는 또 다른 증상에는 수초 파괴 또는 손실이 관계되는 신경계의 염증성 탈수초성 질환(예를 들면, 다발성 경화증), 시신경염, 시신경척수염(데빅병), 범발성 경화증 및 이행성 경화증(쉴더병), 급성 파종성 뇌척수염, 탈수초성 말초신경병증(예를 들면, 운동 장애에 대한 란드리-길랭-바레-스트롤 증후군), 조직 궤양 (예를 들면, 표피 궤양 및 위 궤양), 비정상적인 상처 치유 및 치주 질환이 있다. 또한 자궁내막증, 패혈성 쇼크, 염증성 장 질환, 크론병 등도 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료할 수 있다.
본 발명 화합물의 눈에 대한 응용에는 안구 염증, 각막 궤양, 익상편, 각막염, 원추 각막, 개방각 녹내장 및 망막병증의 치료, 및 역효과를 최소화 하기 위해 굴절 교정 수술(레이저 또는 절개)에 사용되는 용도가 포함된다.
어떤 금속 단백질 분해 효소 억제제는 종양 괴사 인자(TNF), 예를 들면 염증의 중요 매개체인 TNF-α의 생성 및 방출을 억제한다고 보고되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유 동물의 잠재적인 항염증제이다.
아테롬성 증상에 대한 본 발명 화합물의 효과는 문헌[Sukhova et al, Circulation 90, I 404 (1994)]에 기재되어 있듯이 콜레스테롤을 공급한, 활성 간질 금속 단배질 분해 효소를 함유하는 토끼의 아테롬성 플레이크를 사용하여 평가할 수 있다. 토끼 아테롬성 플레이크에서 간질 금속 단백질 분해 효소의 활성 억제 효과는 문헌[Galis et al, J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994), and is indicative of plaque rupture]에 기재되어 있듯이 동일계 자이모그래피를 통해 측정할 수 있다.
혈관 동맥류에 대한 효과, 예를 들면 동맥류 형성의 억제는 Apo-E 형질 전환 쥐 및(또는) LDL 수용체 결핍 쥐와 같은 실험 모델로 측정할 수 있다. 복부 대동맥 동맥류는 생명을 위협하는 파열의 위험성이 있는 만성 퇴화 증상을 대표한다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 동맥류의 발달을 억제할 수 있다.
재협착 및 혈관 재형성에 대한 효과는 쥐 풍선화 내경 동맥 모델(rat ballooned carotid aartery moel)로 평가할 수 있다.
신경계의 탈수초 질환, 예를 들면 다발성 경화증에 대한 효과는 쥐에서 자가 면역 뇌척수염 실험의 반전(예를 들면, 문헌[Gijbels et al, J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994)]에 기재되어 있음)을 측정함으로써 평가할 수 있다.
본 발명은 특히
R1이 수소, 저급 알킬;
저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시로 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 아릴;
유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 아릴;
저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시에 의해 카르보사이클릭 잔기 부분이 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬;
유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 헤테로사이클릭 잔기 부분이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭-저급 알킬;
저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬;
저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬;
하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬이고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬;
저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴;
유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴;
유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴; 또는
저급 알킬이고;
A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
q가 1-5이고;
R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐; 또는
각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
바람직하게는
R1이 수소, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬이고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴, 또는 저급 알킬이고;
A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
q가 1-5이고;
R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시,트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
또한 바람직하게는
R1이 수소, 저급 알킬, 또는
저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시에 의해 카르보사이클릭 잔기 부분이 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬이고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬;
저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 디-저급 알킬 아미노, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 페녹시, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 모르폴리닐 저급 알킬, 퀴놀리닐 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬 및 트리아졸릴 저급 알킬, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴;
유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴;
유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴; 또는
저급 알킬이고;
A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
q가 1-5이고;
R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐; 또는
각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1이 수소, 저급 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬이고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴, 또는 저급 알킬이고;
A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
q가 1 또는 2이고;
R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
바람직하게는
R1이 수소, 저급 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬이고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬; 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 저급-알킬 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 알킬티오, 저급 아실옥시 또는 할로겐에 의해 모노- 또는 디치환되거나 치환되지 않은 페닐; 피리딜, 피리미딜, 피릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴; 또는 저급 알킬이고;
A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
q가 1 또는 2이고;
R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐 저급 알킬이고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 저급-알킬 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 저급 알킬티오, 또는 할로겐에 의해 모노치환되거나 치환되지 않은 페닐; 피리딜, 또는 저급 알킬이고;
A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
q가 1 또는 2이고;
R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 치환되지 않은 C3-C7-알키닐인 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
특히,
R1이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐 저급 알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 모노치환된 페닐; 또는 저급 알킬이고;
A가 C1-C3 알킬렌이고;
q가 1이고;
R이 할로겐에 의해 모노- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 치환되지 않은 C3-C7-알키닐인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 바람직한 태양은
R1이 수소이고;
R2가 수소이고;
R3이 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 모노치환된 페닐이고;
A가 C1-C3 알킬렌이고;
q가 1이고;
R이 치환되지 않은 C3-C5-알케닐(이중 결합은 말단에 위치함); 또는 치환되지 않은 C3-C5-알키닐(삼중 결합은 말단에 위치함)인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은
R1이 수소이고;
R2가 수소이고;
R3이 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 모노치환된 페닐이고;
A가 메틸렌 또는 에틸렌이고;
q가 1이고;
R이 말단이 할로겐에 의해 모노치환된 비분지쇄 C3-C5-알킬인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
특히 바람직한 태양은
R1이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐 저급 알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬;
저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 알킬티오, 저급 아실옥시, 할로겐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 모르폴리닐 저급 알킬, 퀴놀리닐 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬에 의해 모노- 또는 디치환되거나 치환되지 않은 페닐;
각각 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 피리미딜, 피릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴;
피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성되는 군으로부터 선택되는, 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
A가 메틸렌 또는 에틸렌이고;
q가 1이고;
R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐;
각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
더 바람직한 태양은
R1이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐 저급 알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급 알킬 아미노, 할로겐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 모르폴리닐 저급 알킬, 퀴놀리닐 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬에 의해 모노- 또는 디치환되거나 치환되지 않은 페닐;
할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딜;
피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성되는 군으로부터 선택되는, 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
A가 메틸렌이고;
q가 1이고;
R이 치환되지 않은 C3-C5-알케닐(이중 결합은 말단에 위치함); 치환되지 않은 C3-C5-알키닐(삼중 결합은 말단에 위치함); 또는 말단이 할로겐에 의해 모노- 또는 트리치환되거나 말단이 푸릴 또는 사이클로프로필에 의해 모노치환된 비분지쇄 C3-C5-알킬인
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염은 이미 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면,
a) 화학식 II의 화합물을 적당한 용매, 예를 들면 테트로하이드로푸란 중에서 먼저 트리페닐포스핀, 화학식 III의 알콜, 및 디에틸 아조디-카르복실레이트(이 화합물의 유리 작용기는 잠재 작용기 원리에 따라 작용기로 전환시킬 수 있는 형태이거나, 또는 필요하다면 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)와 반응시킨 후, 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산과 추가로 반응시켜 반응 생성물을 중합체 수지로부터 분절시키거나, 또는
b) 화학식 IV의 화합물을 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 먼저 디메틸포름아미드 중의 옥살릴클로라이드와 반응시키고, 이어서 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물 중의 하이드록실아민과 반응시키거나, 또는
c) 화학식 V의 화합물을 적절한 용매, 예를 들면 아세트산 에틸 에테르 중에서 염화수소 수용액과 반응시키고,
a), b) 또는 c) 과정을 수행한 후, 보호기를 떼어내고, 필요하다면 작용기를 화학식 I의 최종 형태로 전환시키고, 염을 생성하기 위해 필요하다면 생성된 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고, 유리 화합물을 생성하기 위해 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시킨다.
R1 및 R2가 둘 다 동시에 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 b) 또는 c)의 과정이 바람직하다.
(상기 식에서, R, q, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 검은 원판은 이 화합물이 중합체 수지에 결합된다는 것을 나타내며, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다.)
HO-A-R3
(상기 식에서, A 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같다)
(상기 식에서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
(상기 식에서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
상기의 반응을 아래에서 더 자세히 설명한다.
화학식 I의 최종 물질은 화학식 I의 다른 최종 물질을 제조하기 위한 출발물질에서 보호기로 사용될 수 있는 치환기를 함유할 수 있다. 따라서 본 명세서에서 달리 말하지 않으면 "보호기"라는 용어는 원하는 화학식 I의 특정 최종 물질의 구성 요소가 아닌, 쉽게 떼어낼 수 있는 기를 의미한다.
보호기를 도입하고 떼어내는 것에 관한 내용은 예를 들면, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New Yokk 1973], 문헌["Methoden der organischen Chemie" [Methods of Organic Chemistry], Houben-Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974] 및 문헌[T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons, New York 1981]에 기재되어 있다. 예를 들면 가용매 분해, 환원, 광분해를 통해 또는 생리학적 조건 하에서 쉽게 떼어낼 수 있다는 것, 즉 원하지 않는 부반응의 발생 없이 떼어낼 수 있다는 것이 바로 보호기의 특성이다.
화학식 II의 출발 물질에 있는 유리 작용기는 일반적으로 보호할 필요가 없다. 원한다면 화학식 II, III, IV 또는 V의 화합물의 R, R1, R2 또는 R3 라디칼에 있는 유리 카르복실 또는 아미노기는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 그러나, 잠재 작용기의 원리에 따라 작용기, 예를 들면 특히 이탈기(예를 들면, 할로겐 또는 톨루엔설포네이트)는 화학식 I의 작용기 중 하나로 전환될 수 있는 형태로 존재할 수도 있다. 따라서, 보호된 아미노기, 예를 들면 라디칼 R에 도입된 아미노기는 먼저 아미노 보호기를 떼어냄으로써 유리시킨 다음, 이미 공지된 방법으로 아지드를 경유해 할로겐으로 전환시킬 수 있다.
보호된 아미노기는 예를 들면, 쉽게 떼어낼 수 있는 아실-아미노, 아릴메틸아미노, 에테르화된 메르캅토아미노 또는 2-아실-저급 알크-1-엔-일-아미노기 형태일 수 있다.
상응하는 아실아미노기에서 아실은 예를 들면, 유기 카르복실산(예를 들면, 탄소 개수 18개 이하의 유기 카르복실산, 특히, 예를 들면 할로겐 또는 아릴에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알칸카르복실산)의 아실 라디칼, 또는 예를 들면 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조산의 아실 라디칼, 또는 탄산 반-에스테르(half-ester)의 아실 라디칼이다. 이러한 아실기는 예를 들면, 저급 알카노일, 예를 들면, 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐, 할로-저급 알카노일, 예를 들면, 2-할로아세틸, 특히 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-, 2,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리클로로아세틸, 예를 들면 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 예를 들면 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일, 또는 저급 알킬 라디칼의 1번 위치에서 분지되거나 또는 1번 또는 2번 위치가 적절하게 치환된 저급 알콕시카르보닐, 특히 tert-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐, 1개 또는 2개의 아릴 라디칼, 바람직하게는 예를 들면 저급 알킬, 특히 tert- 저급 알킬(예를 들면, tert-부틸), 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 하이드록실, 할로겐(예를 들면, 염소) 및(또는) 니트로에 의해 모노- 또는 폴리치환되거나 치환되지 않은 페닐을 갖는 아릴메톡시카르보닐, 예를 들면 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시카르보닐, 예를 들면, 4-니트로-벤질옥시카르보닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 디페닐메톡시카르보닐, 예를 들면 벤즈하이드릴옥시카르보닐 또는 디-(4-메톡시페닐)-메톡시카르보닐, 아로일메톡시-카르보닐(여기서, 아로일기는 바람직하게는 예를 들면 할로겐(예를 들면, 브롬)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 예를 들면 펜아실옥시카르보닐, 2-할로-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-브로모에톡시-카르보닐 또는 2-요오도에톡시카르보닐, 또는 2-(트리치환된 실릴)-에톡시카르보닐, 여기서 치환기는 서로 독립적이고 각각 예를 들면 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 수 15 이하의 지방족, 아랄리패틱(araliphatic), 사이클로지방족 또는 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 상응하는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐, 예를 들면, 2-트리-저급 알킬실릴에톡시카르보닐(예를 들면, 2-트리메틸실릴-에톡시-카르보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카르보닐), 또는 2-트리아릴실릴-에톡시카르보닐(예를 들면, 2-트리페닐실릴에톡시카르보닐)이다.
아릴메틸아미노, 모노-, 디- 또는, 특히, 트리아릴메틸아미노기에서 아릴 라디칼은 특히, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼이다. 이러한 기는 예를 들면, 벤질-, 디페닐메틸- 및 특히, 트리틸아미노이다.
상기 라디칼로 보호된 아미노기에서 에테르화된 메르캅토기는 특히 아릴티오 또는 아릴-저급 알킬티오이고, 여기서 아릴은 특히, 예를 들면 저급 알킬(예를 들면, 메틸 또는 tert-부틸), 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 염소), 및(또는) 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 상응하는 아미노 보호기는 예를 들면 4-니트로페닐티오이다.
아미노 보호기로 사용할 수 있는 2-아실-저급 알크-1-엔-1-일 라디칼에서, 아실은 예를 들면, 저급 알칸카르복실산의 상응하는 라디칼, 예를 들면 저급 알킬(예를 들면, 메틸 또는 tert-부틸), 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 염소) 및(또는) 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조산의 상응하는 라디칼, 또는 특히 탄산 반-에스테르(예를 들면, 탄산 저급 알킬 반-에스테르)의 상응하는 라디칼이다. 상응하는 보호기는 특히 1-저급 알카노일-프로프-1-엔-2-일, 예를 들면 1-아세틸-프로프-1-엔-2-일, 또는 1-저급 -알콕시-카르보닐-프로프-1-엔-2-일, 예를 들면 1-에톡시카르보닐-프로프-1-엔-2-일이다.
바람직한 아미노 보호기는 탄산 반-에스테르, 특히 tert-부틸옥시카르보닐, 예를 들면 정의된 대로 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시카르보닐, 예를 들면, 4-니트로-벤질옥시카르보닐, 또는 디페닐메톡시카르보닐, 또는 2-할로-저급 알콕시카르보닐, 예를 들면, 2,2,2-트리클로르에톡시카르보닐, 및 트리틸 또는 포르밀이다.
바람직한 보호된 카르복실기는 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시-카르보닐 또는 디페닐메톡시카르보닐, 또는 2-트리메틸-실릴-에톡시카르보닐이다.
화학식 II의 유도체와 화학식 III의 알콜의 반응을 적절한 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 가능하다면, 화학식 III의 알콜의 물리적 성질에 기초하여 수행할 수 있다. 그러나 외부 용매 없이 반응을 수행할 수도 있고, 화학식 III의 알콜을 과량으로, 예를 들면 당량의 100배로 사용하여 반응물이자 동시에 용매로 작용하게 할 수 있다. 흔들거나 교반하면서 반응을 수행하거나 또는 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 반응을 수행할 수 있다. 반응물의 특별한 성질에 따라 반응 온도는 0 내지 0℃, 바람직하게는 20 내지 60℃, 예를 들면 실온 또는 50℃로 달라진다. 임의적으로, 고압 튜브에서 반응을 수행할 수 있다. 일정 시간, 예를 들면 12 및 24시간이 지난 후, 트리페닐포스핀, 디에틸 아조디-카르복실레이트 및 화학식 III의 알콜을 추가로 첨가한다. 제 1 반응 단계의 생성물을 여과한 후, 테트라하이드로푸란, 알콜, 예를 들면 2-프로판올, 및 디클로로메탄으로 세척한다. 20 내지 50℃, 예를 들면 실온 또는 30℃에서 반응 생성물을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 15 내지 30분 동안 처리하여 반응 생성물을 중합체 수지로부터 분절시킨다.
화학식 V의 화합물을 분절시키는 반응은 적절한 용매, 예를 들면 아세트산 에틸 에스테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행할 수 있다. 용매는 순수한 물 또는 화학식 V의 화합물의 용해도에 따라 물과 다른 용매의 혼합물일 수 있다. 이 경우에 용매인 물은 또한 반응물이 될 수도 있다. 일반적으로 실온에서 반응을 수행하지만 화학식 V의 화합물의 활성에 따라 0 내지 100℃ 사이의 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 일반적으로, 염화 수소 수용액을 이용해 분절 반응을 수행하지만, 다른 브뢴스테드산 및 루이스산, 예를 들면 브롬화수소, 묽은 황산, p-톨루엔 설폰산, 보론 트리플루오라이드 또는 금속 양이온을 사용할 수도 있다.
원하는 화학식 I의 최종 생성물의 구성 요소가 아닌 보호기는 이미 공지된 방법으로, 예를 들면 가용매 분해, 특히 가수 분해, 가알콜 분해 또는 가산 분해또는 환원, 특히 가수소 분해 또는 화학적 환원을 통해 필요하다면 단계적으로 또는 동시에 떼어 낸다. 보호기를 떼는 것은 생성물을 중합체 수지에서 분절시키기 전에, 후에 또는 동시에 할 수 있다.
보호된 아미노기는 이미 공지된 방법으로(보호기의 성질에 따라 다양한 방법으로, 바람직하게는 가용매 분해 또는 환원) 유리시킬 수 있다. 2-할로-저급 알콕시카르보닐아미노 (적당하다면 2-브로모-저급 알콕시카르보닐아미노기를 2-요오도-저급 알콕시카르보닐아미노기로 전환시킨 후), 아로일-메톡시카르보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐아미노를 예를 들면 적절한 화학 환원제(예를 들면, 아세트산 수용액과 같은 적절한 카르복실산의 존재 하의 아연)로 처리하여 분리할 수 있다. 친핵체, 바람직하게는 염 형성제(예를 들면, 소듐 티오페놀레이트)로 처리하여 아로일메톡시카르보닐아미노를 분리할 수 있고, 알칼리 금속 디티오나이트(예를 들면, 소듐 디티오나이트)로 처리하여 4-니트로-벤질옥시카르보닐아미노를 분리할 수 있다. 적절한 산, 예를 들면 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 치환되거나 치환되지 않은 디페닐-메톡시카르보닐아미노, tert-저급 알콕시카르보닐아미노 또는 2-트리치환된 실릴에톡시-카르보닐아미노를 분리할 수 있고, 가수소 분해, 즉, 적절한 수소화 촉매(예를 들면 팔라듐 촉매)의 존재 하에 수소로 처리하여 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시카르보닐아미노를 분리할 수 있고, 산(예를 들면, 염산과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산)으로 적당한 경우에는 물의 존재 하에 처리하여, 트리아릴메틸아미노 또는 포르밀아미노를 분리할 수 있고, 가수 분해 또는 가알콜 분해를 통해 유기실릴기에 의해 보호된 아미노기를 유리시킬 수 있다. 염기의 존재 하에 티오우레아로 처리하거나 또는 우레아의 티올레이트염(예를 들면, 알칼리 금속 티올레이트)으로 처리한 후, 형성되는 축합 생성물을 가용매 분해(예를 들면, 가알콜 분해 또는 가수소 분해)시켜 2-할로아세틸에 의해 보호된 아미노기, 예를 들면 2-클로로아세틸을 유리시킬 수 있다. 불소 음이온을 제공하는 불산염으로 처리하여 2-치환된 실릴에톡시카르보닐에 의해 보호된 아미노기를 유리 아미노기로 전환시킬 수 있다.
화학식 II의 출발 물질은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다:
제 1 단계로, 디메틸아세트아미드 및 적절한 아민(예를 들면, 예를 들면 N-에틸디이소프로필-아민)의 존재 하에 적절한 용매(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 화학식 VI의 화합물을 O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보라트(TPTU), O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보라트(TDBTU) 또는 O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-비스-(테트라메틸렌)-우로늄-헥사플루오로포스파트와 같은 커플링제와 반응시킨 후, 실온에서 아미노옥시-2-클로르트리틸 폴리스티렌 수지와 반응시킨다. 수지를 단리하고, 15 내지 60분 동안, 예를 들면 30분 동안 새롭게 준비한 디클로로메탄/피페리딘 용액과 2회 또는 3회 흔들어서 화학식 VII의 화합물을 얻는다.
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같다)
(상기 식에서, 검은 원판은 이 화합물이 중합체 수지에 결합되어 있다는 것을 나타내고, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같다)
만약 R1 및 R2가 둘 다 수소라면, 바람직하게는 제 1 단계는 다음과 같이 수행한다: 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드의 존재 하에 아미노옥시-2-클로르트리틸 폴리스티렌 수지를 적절한 용매(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 화학식 VI의 화합물(여기서, R1 및 R2는 둘 다 수소임)과 혼합하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 N-에틸-디이소프로필아민으로 처리한다. 얻어진 수지를 단리하고, 15 내지 45분 동안, 예를 들면 20분 동안 새롭게 준비한 디클로로메탄/피페리딘 용액과 2회 흔들어서 화학식 VII의 화합물을 얻는다(여기서, 검은 원판은 이 화합물이 중합체 수지에 결합되어 있다는 것을 나타내고, R1 및 R2는 둘 다 수소이다).
제 2 단계로, 임의적으로 4-디메틸아미노피리딘 및 적절한 아민, 예를 들면 N-에틸디이소프로필아민의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨다.
(상기 식에서, R 및 q는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, Y는 적절한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드이다)
화학식 V의 출발 물질은 다음과 같이 얻는다:
제 1 단계로, 트리에틸아민 또는 다른 적절한 아민 및 MgSO4의 존재 하에 화학식 IX의 화합물을 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌-클로라이드 중에서 -10 내지 15℃, 바람직하게는 0 내지 5℃의 온도로 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 얻는다.
(상기 식에서, R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, D는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2 알킬렌이다)
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, R5는 메틸 또는 에틸이다)
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 메틸 또는 에틸이고, D는 C1-C2 알킬렌이다)
제 2 단계로, 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물 중에서 화학식 XI의 화합물을 -15 내지 5℃, 바람직하게는 -10 내지 0℃의 온도에서 소듐 보로하이드라이드 또는 다른 수소 공여제와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 얻는다.
(상기 식에서, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, R5는 메틸 또는 에틸이다)
제 3 단계로, 적절한 아민, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 XII의 화합물을 적절한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 화학식 VIII'의 화합물과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 얻는다. 하이드록시벤젠설폰산 나트륨염을 디메틸포름아미드 또는 다른 적절한 용매 중에서 60 내지 70℃, 바람직하게는 65℃의 온도로 티오닐 클로라이드와 반응시켜 R'이 수소인 화학식 VIII'의 화합물을 얻을 수 있다.
(상기 식에서, R'은 수소이고, q는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, Y는 적절한 이탈기, 바람직하게는 할로겐(예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드)이다)
(R'은 수소이고, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, R5는 메틸 또는 에틸이다)
제 4 단계로, K2CO3의 존재 하에 화학식 XIII의 화합물을 실온에서 적절한 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 중에서 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 얻는다.
Y-R
(상기 식에서, R은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, Y는 적절한 이탈기, 바람직하게는 할로겐(예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드)이다)
(상기 식에서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, R5는 메틸 또는 에틸이다)
제 5 단계로, 화학식 XV의 화합물을 적절한 용매 또는 용매 혼합물(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 알콜 및 물의 혼합물) 중에서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 LiOH와 추가로 반응시켜 화학식 IV의 화합물(여기서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같다)을 얻는다.
제 6 단계로, 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에 화학식 IV의 화합물을 적절한 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 중에서 -5 내지 10℃, 바람직하게는 0 내지 5℃의 온도로 화학식 XVI의 화합물 및 카르보디이미드(예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드)와 반응시켜 화학식 V의 화합물(여기서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같다)을 얻는다.
앞에서 설명한 대로 화학식 VIII'의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시키기 전에 화학식 XIV의 화합물과 반응시킬 수도 있다.
일반적인 반응 조건
상기의 방법으로 얻을 수 있고, 염을 형성하는 성질을 갖는 화학식 I의 유리 화합물을 이미 공지된 방법으로, 예를 들면 산 또는 이들의 적절한 유도체로 처리함으로써, 예를 들면 적절한 용매, 예를 들면, 에테르(예를 들면, 사이클릭 에테르, 특히 디옥산, 특별히 테트라하이드로푸란) 중에 용해되어 있는 화학식 I의 화합물에 산을 첨가함으로써 이들의 염으로 전환시킬 수 있다. 산 기를 가지고 있는화학식 I의 화합물, 예를 들면 유리 카르복실산을 예를 들면 적절한 염기, 예를 들면 수산화물, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트로 처리하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 따라 얻을 수 있는 이성질체 혼합물을 이미 공지된 방법으로 각 이성질체로 분리할 수 있다. 예를 들면 광학적으로 순수한 염 형성제를 사용하여 염을 형성하고 이렇게 얻은 부분 입체 이성질체 혼합물을 예를 들면 분별 결정시켜 라세미체를 분리할 수 있다.
앞에서 언급한 반응들은 반응 및(또는) 반응물의 성질에 따라 용매 없이, 그러나 일반적으로는 용매 또는 희석제(바람직하게는 이들은 사용되는 반응물에 대해 불활성이고, 반응물을 용해 시킨다)의 존재 하에, 촉매, 축합제(예를 들면, 인 펜톡사이드) 또는 중화제, 예를 들면 염기, 특히 질소 염기(예를 들면, 트리에틸아민 하이드로클로라이드)의 존재 또는 부재 하에, 감압 하에서, 표준 온도 또는 승온에서, 예를 들면 약 -80℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 예를 들면 사용하는 용매의 끓는점에서 또는 실온에서, 상압 하에서 또는 밀폐 용기 내에서, 적당하다면 감압 하에서, 및(또는) 불활성 분위기 하에서, 예를 들면 질소 분위기 하에서 이미 공지된 반응 조건으로 수행할 수 있다.
각 경우에 대해 설명한 반응 조건이 바람직하다.
용매 및 희석제는 예를 들면 물, 알콜, 예를 들면 저급 알킬수산화물, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는, 특히, 부탄올, 디올, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, 트리올, 예를 들면, 글리세롤, 또는 아릴 알콜, 예를 들면, 페놀, 산 아미드, 예를 들면 카르복실산 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6--테트라하이드로-2(1H)--피리미디논(DMPU), 카르복실산, 특히 포름산 또는 아세트산, 무기산의 아미드, 예를 들면, 헥사메틸인산 트리아미드, 에테르, 예를 들면 사이클릭에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 또는 사이클릭 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 할로-저급 알칸, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 케톤, 예를 들면, 아세톤, 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 산 무수물, 예를 들면, 아세트산 무수물, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 비스알칸설핀, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드, 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 피리딘, 탄화수소, 예를 들면 저급 알칸, 예를 들면, 헵탄, 또는 방향족, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌(들), 또는 이들 용매의 혼합물이다. 앞에서 설명한 각 반응에 대해 적절한 용매를 선택할 수 있다.
얻어지는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염을 통상적인 과정, 예를 들면 과량의 반응물의 가용매 분해; 재결정; 크로마토그래피, 예를 들면 분배, 이온 또는 겔 크로마토그래피, 특히 분획 채취 고압 액체 크로마토그래피; 무기 및 유기 용매 상 사이로의 분배; 1회 또는 수 회의 추출, 특히 산성화 한 후 추출 또는 염기성 또는 염 농도를 증가시키면서 추출; 흡습성 염 상에서 건조; 온침; 여과; 세척; 용해; 증발(필요하다면 진공 또는 고진공 하에서); 증류; 결정화, 예를 들면, 생성되는 화합물을 오일 형태로 또는 모액으로부터 재결정하여 워크업한다. 최종 생성물의 결정을 생성물에 시드(seed)할 수 있다. 또는 언급한 워크업 방법들을 둘 이상조합할 수도 있다. 언급한 워크업 방법들을 반복적으로 실시할 수도 있다.
출발 물질 및 중간체는 예를 들면 워크업 후 순수한 형태로 사용하거나, 또는 부분적으로 순수한 형태 또는 순수하지 않은 형태로, 예를 들면 조생성물을 그대로 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유리 형태와 염 형태 사이의 밀접한 관계 때문에 상기 및 하기하는 유리 화합물 및 이들의 염은 이들 화합물이 염 형성기를 함유하고 있는 경우에 적당하다면 또한 상응하는 염 또는 유리 화합물을 의미하는 것으로 적절하게 그리고 간편하게 이해해야 한다.
염을 포함하여 상기 화합물을 수화물 형태로 얻을 수 있고, 또는 이들의 결정은 예를 들면 결정화를 위해 사용된 용매를 포함할 수 있다.
바람직하게는 앞에서 특히 유용하다고 기술한 신규한 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있는 출발 물질을 본 발명의 방법에 사용한다.
본 발명은 또한 임의의 반응 과정에서 중간체로 얻을 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 반응 단계를 수행하는 반응, 또는 반응 조건 하에서 출발 물질이 형성되거나 또는 출발 물질을 유도체 형태, 예를 들면 염 형태로 사용하는 반응에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 이것은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로 사용할 수 있다.
[화학식 II]
(상기 식에서, R, q, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 검은 원판은 이 화합물이 중합체 수지에 결합된다는 것을 나타내며, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다.)
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다. 이것은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로 사용할 수 있다.
[화학식 IV]
(상기 식에서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물에 관한 것이다. 이것은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로 사용할 수 있다.
[화학식 V]
(상기 식에서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
본 발명은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다. 이것은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로 사용할 수 있다.
[화학식 VIII]
(상기 식에서, R 및 q는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, Y는 적절한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드이다. 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
본 발명은 또한 포유 동물에서 간질 분해 금속 단백질 분해 효소(예를 들면, 스트로멜리신, 젤라티나제 및 마크로파지 메탈로엘라스타제)의 억제, 조직 간질 분해의 억제, 및 간질 분해 금속 단백질 분해 효소에 의존하는 증상(본 명세서에서설명한 증상들, 예를 들면 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 종양(종양 성장, 전이, 진행 또는 침윤), 폐 장애(예를 들면, 폐기종) 등)의 치료를 위해 본 발명 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 종양(암)은 흑색종 및 카포시 육종을 포함하여 포유 동물의 유방암, 폐암, 방광암, 대장암, 전립선암, 난소암 및 피부암을 포함한다.
또한, 본 발명은 제약학적 유효량의 선택적 MMP2 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 선택적 MMP2 억제제의 프로드럭 유도체를, 이를 필요로 하는 온혈 동물(사람을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, MMP2와 관계 있는 증상 또는 질병, 특히 본 명세서에 기재하고 있는 증상 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 항과증식 활성을 나타낼 수 있는 유효량의 선택적 MMP2 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 선택적 MMP2 억제제의 프로드럭 유도체를, 이를 필요로 하는 온혈 동물(사람을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, MMP2와 관계 있는 과증식 질병, 특히 본 명세서에 기재하고 있는 질병, 특히 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용하고 있는 "선택적 MMP2 억제제"라는 용어는 본 명세서에서 기술하고 있는 방법으로 측정하였을 때 MMP1 효소에 대한 억제 농도 IC50이 MMP2 효소에 대한 억제 농도 IC50보다 100배 이상 큰 화합물을 의미한다. 바람직하게는선택적 MMP2 억제제는 MMP1 효소에 대한 억제 농도 IC50은 MMP2 효소에 대한 억제 농도 IC50보다 1000배 이상 크다. 더 바람직하게는, MMP1 효소에 대한 억제 농도 IC50은 MMP2 효소에 대한 억제 농도 IC50보다 2000배 이상 크다. 본 명세서에서 사용하고 있는 "비펩티드"라는 용어는 지방족 아민과 카르복실산 사이의 화학 결합을 포함하는 부구조를 갖지 않는 화합물을 의미한다.
또한, 본 발명은 제약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체를, 이를 필요로 하는 온혈 동물(사람을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, MMP's와 관계 있는 증상 또는 질병, 특히 본 명세서에 기재하고 있는 증상 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 제약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체를, 이를 필요로 하는 온혈 동물(사람을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, 과증식 질병, 특히 종양 질병, 특히 MMP2 또는 MT1-MMP의 억제에 민감한 과증식 질병을 앓고 있는 온혈 동물(사람을 포함함)의 치료 방법에 관한 것이다. 또한 이러한 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 온형 동물(사람을 포함함)에서 MMP2 또는 MT1-MMP 또는 이들 효소 둘 다를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 사람 또는 동물의 몸의 치료, 특히 종양의 화학 요법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
종류, 연령, 개인 증상, 투여 경로 및 특정 임상상(clinical picture)에 따라 유효량, 예를 들면 체중이 약 70kg인 온혈 동물에게 본 발명 화합물 약 0.1 내지 5 g, 바람직하게는 약 0.5 내지 2 g의 일일 투여량을 투여한다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기한 질환들을 치료하기 위한 유효량의 활성 성분을 제약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는, 국소 투여, 장 투여(예를 들면, 경구 또는 직장 투여) 또는 비경구 투여에 적합하고 무기 또는 유기 고체 또는 액체 형태일 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 경구 투여를 위해서는 특히 활성 성분을 희석제(예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및(또는) 글리세롤) 및(또는) 윤활제(예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 염 이들의 염, 예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트) 및(또는) 폴리-에틸렌 글리콜과 함게 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 사용된다. 정제는 결합제(예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예를 들면, 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈)를 포함할 수 있고, 원한다면 붕해제(예를 들면, 전분, 한천, 알긴산 또는 이들의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트) 및(또는) 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 또는 감미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약학적으로 활성인 화합물을 비경구 투여형 조성물 또는 주사 용액 형태로 사용할 수도 있다. 이러한 용액은 바람직하게는 등장 수용액 또는 현탁액일 수 있고, 예를 들어 활성 성분만포함하는 또는 활성 성분을 담체(예를 들면, 만니톨)와 함께 포함하는 동결 건조 조성물인 경우에는 사용하기 직전에 만들 수 있다. 제약 조성물은 살균하고(거나) 부형제, 예를 들면 방부제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및(또는) 완충액을 포함할 수 있다. 본 발명 제약 조성물은 원한다면 다른 제약 활성 성분, 예를 들면 항생제(이러한 항생제는 이미 공지된 방법으로, 예를 들면, 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결 건조 과정을 통해 미리 제조한다)를 포함할 수 있고, 약 1 내지 95％, 특히 약 1 내지 약 20％의 활성 성분을 포함할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 더 자세히 설명하기 위한 것이지 여기에 한정하기 위한 것이 아니다. 온도는 섭씨 온도이다. 달리 언급하지 않으면 모든 증발은 감압 하, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg(=20-133 밀리바)에서 행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준적인 분석 방법, 예를 들면 미량 분석 및 분광 특성치(예를 들면, MS, IR, NMR)로 확인한다. 사용한 약자는 당업계에 통상적인 것이다. 사용한 약칭 및 약자는 다음의 의미를 갖는다.
약자
AcOEt 아세트산 에틸 에스테르
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
ES 전자 분무
h 시간
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Me 메틸
min 분
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명
r.t. 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TPTU O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
WSCD 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드
NMR 스텍트럼 데이타를 위한 약자
b 브로드
d 더블릿
J 커플링 상수
m 멀티플릿
q 쿼테트
s 싱글릿
t 트리플릿
ppm 백만분의 일
TMS 테트라메틸실란
참조 실시예 1:
건조 THF (0.5 ml) 중의 트리페닐포스핀 (238 mg, 0.91 mmol) 및 4-클로로벤질 알콜 (129 mg, 0.91 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 단계 1.2의 수지 (90 mg, ~0.06 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 마지막으로, 물을 섞지 않은 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.141 ml, 0.91 mmol)를 천천히 첨가하였다. 50℃에서 15시간 동안 흔든 후, 현탁액을 여과하고, 수지를 THF로 세척하였다(2x). 새로운 반응물을 사용하여 상기 반응을 2회 반복하였다. 슬러리를 여과한 후, 수지를 THF(2x)로 헹구고, 2-프로판올과 THF (3x)로 번갈아 헹군 후, 디클로로메탄 (3x)으로 헹궜다. 수지를 20분 동안 30℃에서 TFA (95％)/디클로로메탄 5:95 (v/v) 용액으로 처리하여 생성물을 지지체로부터 분절시켰다. 여과 후, 유사한 방법으로 2회째 분절을 행하였다. 여과 및 용매의 제거 후 얻은 잔류물을 분획 채취 HPLC로 정제하여 (R)-2-[(4-클로로-벤질)-(4-프로폭시-벤젠설포닐)-아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드를 얻었다; MS (ES+): 503 (M+H)+.
단계 1.1: 중합체에 결합되어 있는 (R)-2-아미노-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드
TPTU (1.76 g, 5.94 mmol) 및 N-에틸디이소-프로필아민 (1.02 ml, 5.94 mmol)을 건조 디클로로메탄/DMA 1:1 (20 ml) 중의 N-(9-플루오르에닐메톡시카르보닐)-D-페닐알라닌 (2.09 g, 5.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후 혼합물을 아미노옥시-2-클로로트리틸 폴리스티렌 수지 (2.8 g, 2.7 mmol; 테트라헤드론 Lett. 1997, 38, 3311-3314)에 첨가하고, 생성되는 현탁액을 r.t.에서 16시간 동안 흔들었다. 혼합물을 여과하고, 수지를 DMA 및 디클로로메탄 (3x)으로 번갈아 세척하였다. 새롭게 준비한 디클로로메탄/DMA 1:1 (20 ml) 중의 N-(9-플루오르에닐메톡시카르보닐)-D-페닐-알라닌 (2.09 g, 5.4 mmol), TPTU (1.76 g, 5.94 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.02 ml, 5.94 mmol)의 혼합물 용액을 사용하여 앞에서 기술한 커플링 반응을 반복하였다. 16시간 후 현탁액을 여과하고, 수지를 DMA (2x)로 세척한 후, H2O 및 DMA (2x)로 번갈아 세척하고, 2-프로판올 및 THF (3x)로 번갈아 세척한 후, THF (2x) 및 디클로로메탄 (3x)으로 세척하였다. 이렇게 얻은 수지를 새롭게 준비한 디클로로메탄/피페리딘 8:2 (25 ml)의 용액과 함께 흔들었다. 여과 후, 새로운 디클로로메탄/피페리딘 용액으로 이 과정을 2회 반복하였다. 현탁액을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (2x)으로 세척하고, 2-프로판올 및 디클로로메탄 (2x)으로 번갈아 세척하고, 디클로로메탄 (3x)으로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜 중합체에 결합되어 있는 (R)-2-아미노-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드를 얻었다.
단계 1.2: 중합체에 결합되어 있는 (R)-N-하이드록시-3-페닐-2-(4-프로폭시-벤젠설포닐아미노)-프로피온아미드
건조 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시킨 건조 디클로로메탄 (2ml), 4-디메틸아미노피리딘 (4 mg, 0.033 mmol), 4-프로폭시-벤젠설포닐 클로라이드 (309.8 mg, 1.32 mmol), 및 N-에틸디이소프로필-아민 (0.28 ml, 1.64 mmol)을 단계 1.1의 수지 400 mg (~0.33 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. r.t.에서 15시간 동안 흔든 후, 현탁액을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (3x)으로 세척하고, DMA 및 H2O (2x)로 번갈아 세척하고, 0.2M 시트르산 수용액으로 세척하고, DMA 및 H2O (2x)로 번갈아 세척하고, 2-프로판올 및 THF (3x)로 번갈아 세척한 후, 디클로로메탄 (4x)으로 세척하였다. 수지를 감압 하에 건조시켜 중합체에 결합되어 있는 (R)-N-하이드록시-3-페닐-2-(4-프로폭시-벤젠설포닐아미노)-프로피온아미드를 얻었다.
실시예 2 내지 57
실시예 1과 유사한 방법으로 아래 실시예 2 내지 57의 하이드록사민산을 얻었다.
실시예 58
단계 58.2의 수지 (70 mg, ~0.045 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 건조 디클로로메탄 (0.8 ml), 트리페닐포스핀 (150 mg, 0.57 mmol) 및 3-메톡시-벤질 알콜 (0.07 ml, 0.56 mmol)로 처리하였다. 마지막으로, 물을 섞지 않은 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.088 ml, 0.56 mmol)를 r.t.에서 첨가하였다. r.t.에서 15시간 동안 교반한 후, 슬러리를 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (3x)으로 세척하고, 2-프로판올 및 디클로로메탄 (3x)으로 번갈아 세척한 후, 디클로로메탄 (3x)으로 세척하였다. TFA (95％)/디클로로메탄 5:95 (v/v) 용액으로 수지를 처리하여 생성물을 지지체로부터 분절시켰다. 여과 및 용매의 제거 후 후 얻은 잔류물을 분획 채취 HPLC로 정제하여 2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드를 얻었다; MS (ES+): 441 (M+H)+.
단계 58.1: 중합체에 결합되어 있는 2-아미노-N-하이드록시-아세트아미드
건조 디클로로메탄 (20 ml) 중의 N-(9-플루오르에닐메톡시카르보닐)-글리신 (3.40 g, 11.4 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.27 g, ~8.33 mmol) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (1.3 ml, 8.34 mmol)의 혼합물을 건조 디클로로메탄 (30 ml) 중의 아미노옥시-2-클로로트리틸 폴리스티렌 수지 (3.0 g, 3.15 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N-에틸-디이소프로필아민 (1.41 ml, 8.24 mmol)로 처리하고, r.t.에서 15시간 동안 교반하였다. 여과 후, 수지를 DMF (2x)로 세척하고, H2O 및 DMF (3x)로 번갈아 세척하고, THF 및 2-프로판올 (3x)로 번갈아 세척한 후, THF (2x) 및 디클로로메탄 (3x)으로 세척하였다. 건조 디클로로메탄 (30 ml) 중의 새로운 N-(9-플루오르에닐메톡시카르보닐)-글리신 (3.03 g, 10.2 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 (1.26 g, ~8.23 mmol), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (1.4 ml, 8.98 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.41 ml, 8.24 mmol) 혼합물 용액을 사용하여 커플링 반응을 반복하였다. 16시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 중합체를 앞에서 기술한 대로 세척하였다. 이렇게 얻은 수지를 새롭게 준비한 디클로로메탄 / 피페리딘 8:2 (100 ml) 용액으로 처리하고, r.t.에서 20분 동안 교반한 후, 여과를 통해 분리하였다. 새로운 디클로로메탄/피페리딘 용액을 사용하여 이 과정을 2회 반복하였다. 수지를 디클로로메탄 (2x)으로 세척하고, 2-프로판올 및 디클로로메탄 (2x)으로 번갈아 세척하고, 디클로로메탄 (2x), 2-프로판올 (2x)로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜 중합체에 결합되어 있는 2-아미노-N-하이드록시-아세트아미드를 얻었다.
단계 58.2: 중합체에 결합되어 있는 2-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-아세트아미드
건조 디클로로메탄 (4 ml) 중의 4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐 클로라이드 (306 mg, 1.15 mmol) 및 건조 디클로로메탄 (4 ml) 중의 N-에틸디이소프로필아민 (0.24 ml, 1.40 mmol)을 단계 58.1 (350 mg, ~0.3 mmol)의 수지에 연속적으로 첨가하였다. r.t.에서 15시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (2x) 및 DMF (2x)로 세척하고, H2O 및 DMF (3x)로 번갈아 세척하고, THF 및 2-프로판올 (3x)로 번갈아 세척한 후, 디클로로메탄 (3x)으로 세척하였다. 수지를 감압 하에 건조시켜 중합체에 결합되어 있는 2-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-아세트아미드를 얻었다.
실시예 58과 유사한 방법으로 아래 실시예 59 내지 67의 하이드록사민산을얻었다.
실시예 68
19.56 ml (0.228 mol)의 옥살릴 클로라이드 및 0.88 ml (0.011 mol)의 DMF를N2 분위기 하 0 내지 5℃에서 CH2Cl2500 ml 중의 {[ 4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-아세트산 48.81 g (0.114 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하고, r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 앞에서 새롭게 준비한 CH2Cl2중의 산 클로라이드 용액을 -10 내지 -5℃에서 45분에 걸쳐 N2기체 압력을 사용하여 테플론 튜브를 통해 THF 1200 ml 중의 H2O 중의 50 ％ 하이드록실아민 (Aldrich) 226 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 0℃에서 30분 동안 교반하고, 종이 필터를 통해 여과하여 용해되지 않는 침전을 제거하였다. 여액을 H2O로 희석한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 여과를 통해 생성물을 모으고, 에테르로 세척하여 2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드 43.03 g을 얻었다; NMR (CDCl3): 2.2 - 2.35 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.76 (t, 2H, J=6Hz), 3.79 (s, 3H), 4.21 (t, 2H, J=6Hz), 4.26 (s, 2H), 6.77 (br s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.03 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.15 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.56Hz), 8.82 (br s, 1H).
단계 68.1:
트리에틸아민 92 ml (0.66 mol), CH2Cl250 ml 중의 p-아니살데히드 60 g (0.44 mol) 용액 및 40 g의 MgSO4 를 N2분위기 하 0 - 5℃에서 CH2Cl2중의 글리신 메틸에스테르 하이드로클로라이드 77.46 g (0.617 mol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. r.t.에서 18시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축한 후, 조혼합물을 AcOEt로 희석하였다. AcOEt 용액을 한번 더 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 여액을 톨루엔으로 희석한 후, 감압 하에서 농축하여 (H2O를 공비 제거) [(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 91.3 g을 옅은 노란색의 결정으로 얻었다; NMR (C6D6): 3.18 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 6.69 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.79 (s, 1H).
단계 68.2:
소듐 보로하이드라이드 20 g (0.529 mol)을 THF 500 ml 및 MeOH 1000 ml 중의 [(4-메톡시-벤질리덴)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 91.3 g (0.441 mol)의 용액에 - 10 내지 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응을 혼합물 -10 내지 0℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 크웬칭하였다. 얼음물을 첨가한 후, 혼합물을 전체 부피가 1/4이 되도록 농축하고, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 (4-메톡시-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다; NMR (CDCl3): 1.87 (br s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.86 (d, 2H, J=8.56Hz),7.24 (d, 2H, J=8.56Hz).
단계 68.3:
디옥산 100 ml 중의 4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐 클로라이드 43.9g (0.163 mol) 용액을 0 내지 5℃에서 디옥산 200 ml, H2O 200 ml 및 트리에틸아민 25 ml (0.178 mol) 중의 (4-메톡시-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 30.97 g (0.148 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.까지 가온한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시킨 후, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 {[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다; NMR (CDCl3): 2.25 - 2.35 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.75 (t, 2H, J=6.04Hz), 3.79 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 4.2 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.39 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.99 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.16 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.56Hz).
단계 68.4:
LiOH:H2O (0.27 mol) 11.3 g을 0 - 5℃에서 MeOH 500 ml, THF 500 ml 및 H2O 200 ml 중의 {[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 59.7 g (0.135 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, H2O 및 AcOEt로 희석시켰다. 2N HCl로 0 - 5℃에서 산성화한 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 {[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노]-아세트산을 얻었다; NMR (CDCl3): 2.25- 2.29 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J=6Hz), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J=6Hz), 4.38 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.13 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.82 (d, 2H, J=9.04 Hz).
실시예 69
AcOEt 30 ml 중의 2-{[4-(4-플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-4(메톡시-벤질)-아미노}-N-(1-에톡시-메틸-에톡시) 아세트아미드 0.22 g의 용액을 r.t.에서 10분 동안 5N HCl 수용액 7 ml로 처리하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 에테르로 세척하여 2-{[4-(4-플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-4-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드를 얻었다; NMR (CDCl3): 1.83 - 2.05 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.09 (t, 2H, J=5.56Hz), 4.25 (s, 2H), 4.48 (t, 1H, J=5.52Hz), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.00 (d, 2H, J= 9.04Hz), 7.02 (br s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.56Hz), 8.85 (br s, 1H ).
단계 69.1:
티오닐 클로라이드 31.4 ml (430 mmol) 및 DMFA 0.2 ml (2.58 mmol)의 용액을 N2분위기 하에서 10 g (43 mmol)의 4-하이드록시벤젠설폰산 나트륨염에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 시간의 끝 무렵에 거의 균일한 유동성 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 얼음 상에 부었다. 오일저층이 생성되었고, 이것을 CH2Cl2100 ml에 용해시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 4-하이드록시벤젠설포닐 클로라이드 8.19 g 을 얻었다; NMR (CDCl3): 5.3 (br s, 1 H), 7.01 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.94 (d, 2H, J=9.08Hz).
단계 69.2:
CH2Cl220 ml 및 트리에틸아민 12 ml (79.2 mmol) 중의 (4-메톡시-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 6.75 g (32.3 mmol)의 용액을 0℃에서 CH2Cl280 ml 중의 4-하이드록시벤젠설포닐 클로라이드 8.7g (45.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 r.t.에서 4시간 동안 교반하고, 차가운 1N HCl 수용액으로 중화시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제: AcOEt:CH2Cl2= 50:1 ~ 5:1) [(4-하이드록시-벤젠설포닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다; NMR (CDCl3): 3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.93 (d, 2H, J=10.64Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.82 (d, 2H, J=10.64Hz).
단계 69.3:
1-브로모-4-플루오로부탄 0.59 ml (5.47 mmol)를 r.t에서 DMF 8 ml 중의[(4-하이드록시-벤젠설포닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 1 g (2.74 mmol) 및 K2CO31.14 g (8.22 mmol)의 현탁액에 적가하였다. r.t.에서 18시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt:n-헥산 = 3:1) {[4-(4-플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-4-메톡시-벤질)-아미노}-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다; NMR (CDCl3): 1.86 -1.96 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.39 (s, 2H), 4.46 (t, 1H, J=6.04Hz), 4.55 -4.65 (m, 1H), 6.83 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.97 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.82 (d, 2H, J=9.08Hz).
단계 69.4:
LiOH 모노-수화물 0.24 g (5.7 mmol)를 THF 15 ml, MeOH 15 ml 및 H2O 7 ml 중의 {[4-(4-플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 1.04 g (2.37 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 0내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 3.5시간을 더 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 산성화하고 AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 {[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-아세트산을 얻었다; NMR (CDCl3): 1.86 -1.96 (m,4H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=5.52Hz), 4.38 (s, 2H), 4.48 (t, 1H, J=6.04Hz), 4.55 -4.65 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.98 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.81 (d, 2H, J=9.08Hz).
단계 69.5:
2-메톡시프로펜 26.42 ml (276 mmol) 및 무수 p-톨루엔-설폰산 42.36 mg (0.246 mmol)을 CH3CN 360 ml 중의 N-하이드록시프탈이미드 20 g (123 mmol)의 용액에 r.t.에서 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO325 ml로 희석하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 H2O 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 2-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-이소인돌-1,3-디온 21.84 g을 흰색의 고체로 얻었다; NMR (CDCl3): 1.57 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 7.75 (dd, 2H, J=5.56Hz, J=3.0Hz), 7.83 (dd, 2H, J=5.56Hz, J=3.0Hz).
단계 69.6:
THF 중의 1M 하이드라진 191.2 ml (191.2 mmol)을 0 내지 5℃에서 40분 동안 CH2Cl2200 ml 및 MeOH 70 ml 중의 2-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-이소인돌-1,3-디온 21.8 g (92.8 mmol)의 용액에 적가하였다. r.t에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 용해되지 않는 침전을 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 에테르로 추출하였다. 합친 추출물 10 ％ NaOH로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고,감압 하에 농축하여 O-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-하이드록실아민을 얻었다; NMR (CDCl3): 1.36 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 4.95 (br s, 2H).
단계 69.7:
DMF 1 ml 중의 O-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-하이드록실아민 0.116 g 및 WSCD 0.23 g을 0 내지 5℃에서 DMF 4 ml 중의 원하는 {[4-(4-플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-아세트산 0.425 g (1 mmol) 및 HOBT 0.27 g (2 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. r.t.에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제; AcOEt:n-헥산 = 1:1) 2-{[4-(4-플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-4-(메톡시-벤질)-아미노}-N-(1-에톡시-1-메틸 에톡시) 아세트아미드를 얻었다; NMR (CDCl3): 1.35 (s, 6H), 1.83 -2.0 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.08 -4.11 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.47 -4.49 (m, 1 H), 4.60 (br s, 1 H), 6.80 -6.90 (m, 2H), 6.95 -7.05 (m, 2H), 7.10 -7.25 (m, 2H), 7.79 (d, 2H, J=9.06Hz), 8.46 (br s, 1H).
실시예 69과 유사한 방법으로 실시예 70 내지 76의 아래의 하이드록사민산을 얻었다.
실시예 70:
2-{[4-(4-클로로부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드; NMR (CDCl3): 1.95 -2.05 (m, 4H), 3.55 -3.65 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 6.99 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.00 (br s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.77 (d, 2H, J=9.04Hz), 8.84 (br s, 1 H).
실시예 71:
{(4-메톡시-벤질)-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드; NMR (CDCl3): 2.01 -2.15 (m, 2H), 2.25 -2.40 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.10 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.26 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.01 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.78 (d, 2H, J=9.08Hz), 8.83 (br s, 1H).
실시예 72:
{[4-(4-플루오로프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드; NMR (CDCl3): 2.15 -2.30 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.18 -4.20 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.26 (s, 2H), 4.61 (t, 1H, J=5.56Hz), 4.73 (t, 1H, J=5.52Hz), 6.53 (br s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.56Hz), 8.82 (br s, 1H).
실시예 73:
[(4-부트-3-엔-1-일옥시-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시아세트아미드; NMR (CDCl3): 2.50 -2.65 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H),4.09 (t, 2H, J=7.04Hz), 4.26 (s, 2H), 5.13 -5.22 (m, 2H), 5.75 -5.95 (m, 1H), 6.56 (br s, 1 H), 6.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.01 (d, 2H, J=9.04Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.76 (d, 2H, J=9.04Hz), 8.83 (br s, 1H).
실시예 74:
2-{[4-(3-클로로프로폭시)-벤젠설포닐]-피리딘-3-일메틸-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드; NMR (DMSO-d6): 2.20 -2.22 (m, 2H), 3.78 (s , 2H), 3.71 -3.90 (m, 4 H), 4.22 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.17 (d, 2H, J=8.08Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.95 (br s, 1H), 8.47 (d, 2H, J=7.08Hz), 8.80 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H).
실시예 75:
[(4-메톡시-벤질)-[4-프로프-2-이닐옥시-벤젠설포닐]-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드; NMR (CDCl3): 3.61 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.90 (d, 2H, J=2.0Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.10 -7.20 (m, 4H), 7.85 (d, 2H, J=8.56 Hz), 8.89 (br s, 1H), 10.51 (br s, 1H).
실시예 76:
[(4-메톡시-벤질)-[4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐]-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드; NMR (CDCl3): 1.85 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.88 (d, 2H, J=8.56Hz), 7.11 -7.20 (m, 4H), 7.82 (d, 2H, J=9.04Hz), 8.87 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H).
실시예 77:
MeOH 중의 NaH 0.25g (6.247 mmol)으로부터 새롭게 준비한 NaOMe를 0℃에서 MeOH 6 ml 중의 [4-(3-클로로프로폭시)-벤젠설포닐]-(2,2-디메틸-프로필)-아미노 아세트산 에틸 에스테르 0.697g (0.719 mmol)및 하이드록실아민 하이드로클로라이드염 0.248g (3.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.t에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt:n-헥산 = 3:1)로 정제하여 2-{[4-(3-클로로프로폭시)-벤젠설포닐}-(2,2-디메틸-프로필)-아미노-N-하이드록시-아세트아미드를 얻었다; NMR (CDCl3): 0.98 (s, 9H), 2.20 -2.35 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J=6.12 Hz), 4.20 (t, 2H, J=5.76Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.92Hz), 7.06 (br s, 1H), 7.76 (d, 2H, J=8.92Hz), 9.54 (br s, 1H).
단계 77.1:
CH2Cl215 ml 중의 네오펜틸 아민 1.62 g (18.56 mmol)의 용액 및 트리에틸 아민 2.59 ml (18.56 mmol)를 0 내지 5℃에서 CH2Cl2100 ml 중의 4-(3-클로로프로폭시)-벤젠설포닐 클로라이드 3.5 g (13 mmol)의 용액에 적가하였다. r.t에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 중화하고, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 4-(3-클로로프로폭시)-N-(2,2-디메틸-프로필)-벤젠설폰아미드를 얻었다; NMR (CDCl3): 0.879 (s, 9H), 2.20 -2.35 (m, 2H), 2.66 (d, 2H, J=6.88Hz), 3.76 (t, 2H, J=6.28Hz), 4.20 (t, 2H, J=5.84Hz), 4.35 -4.465 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.88Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.88Hz).
단계 77.2:
THF 10ml 중의 4-(3-클로로프로폭시)-N-(2,2-디메틸-프로필)-N-(2,2-디메틸-프로필)-벤젠설폰아미드 1 g (3.13 mmol)의 용액을 THF 10 ml 중의 NaH 0.197 g (4.93 mmol)의 현탁액에 0℃에서 조금씩 첨가하고, 생성되는 혼합물을 r.t.에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 0.55 ml (4.93 mmol )의 브로모-에틸아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t에서 40분 동안 교반하고, 1N HCl 수용액으로 산성화한 후, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 (AcOEt:n-헥산 = 1:6) 정제하여 [4-(3-클로로프로폭시)-벤젠설포닐]-(2,2-디메틸-프로필)-아미노 아세트산 에틸 에스테르를 얻었다; NMR (CDCl3): 0.96 (s, 9H), 1.20 (t, 3H, J=7.0Hz), 2.20 -2.30 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J=6.24Hz), 4.02 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J=7.0Hz), 4.17 (t, 2H, J=5.82Hz), 6.96 (d, 2 H, J=8.92Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.92Hz).
실시예 78: 추가의 중간체
여기에 기술하는 화합물들은 1화학식 I의 화합물을 제조하는 여러 단계에서중간체로 사용되었다.
78.1: 화학식 VII의 화합물
중합체에 결합되어 있는 화합물 (R)-2-아미노-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드, (R)-2-아미노-N-하이드록시-프로피온아미드 및 (R)-2-아미노-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드는 실시예 1의 단계 1.1과 유사한 방법으로 N-(9-플루오르에닐메톡시카르보닐)-D-발린, N-(9-플루오르에닐메톡시카르보닐)-D-알라닌 및 N-(9-플루오르에닐메톡시카르보닐)-D-류신 및 아미노옥시-2-클로로트리틸 폴리스티렌 수지로부터 합성하였다.
78.2: 화학식 II의 화합물
중합체에 결합되어 있는 화합물 (R)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, (R)-2-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, (R)-2-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, (R)-2-(4-부트-3-엔-1-일옥시-벤젠설포닐아미노)-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드, (R)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드, (R)-2-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드, (R)-2-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드, (R)-2-(4-부트-3-엔-1-일옥시-벤젠설포닐아미노)-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드, (R)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-프로피온아미드, (R)-2-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-프로피온아미드,(R)-2-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-프로피온아미드, (R)-2-(4-부트-3-엔-1-일옥시-벤젠설포닐아미노)-N-하이드록시-프로피온아미드, (R)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드, (R)-2-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드, (R)-2-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드 및 (R)-2-(4-부트-3-엔-1-일옥시-벤젠설포닐아미노)-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드는 실시예 1의 단계 1.2와 유사한 방법으로 제조하였다.
중합체에 결합되어 있는 화합물 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-아세트아미드, 2-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-아세트아미드 및 2-[4-(부트-3-엔-1-일옥시)-벤젠설포닐아미노]-N-하이드록시-아세트아미드는 실시예 58의 단계 58.2와 유사한 방법으로 제조하였다.
78.3: 화학식 VIII의 화합물
78.3.1: 4-(3-클로로프로폭시) 벤젠설포닐 클로라이드
CH2Cl2100 ml 중의 클로로설폰산 19.4 ml (0.292 mol)의 용액을 N2분위기 하에서 0 내지 5℃에서 CH2Cl2100 ml 중의 (3-클로로-프로폭시)-벤젠 52.75g (0.265 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 상온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 옥살릴 클로라이드 29.6 ml (0.345 mol) 및 DMF 4 ml (0.052 mol)를 r.t에서 이 혼합물에 적가하고, 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 4-(3-클로로프로폭시) 벤젠설포닐 클로라이드 58.5 g을 얻었다; NMR(CDCl3): 2.26 - 2.36 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.24 (t, 2H, J=6.04Hz), 7.06 (d, 2H, J=9.08Hz), 7.98 (d, 2H, J=9.08Hz).
단계 78.3.1.1 (3-클로로-프로폭시)-벤젠
페놀 15g (0.159 mol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 18.9 ml (0.191 mol)을 N2 분위기 하 r.t.에서 아세톤 300ml 중의 K2CO344g (0.318 mol )의 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축하였다. 조혼합물을 차가운 1N NaOH 수용액으로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 (3-클로로-프로폭시)-벤젠 26.25 g (수율 83 ％)을 얻었다; NMR (CDCl3): 2.20-2.27 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J=6.04Hz), 4.11 (t, 2H, J=6.04Hz), 6.9-6.97 (m, 3H), 7.25 - 7.31 (m, 2H).
78.3.2: 4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐 클로라이드
에탄올 (15 ml) 중의 교반한 4-하이드록시벤젠설폰산 디수화물 (3.49 g, 15 mmol)의 나트륨염 혼합물을 r.t에서 2N NaOH (7.5 ml, 15 mmol) 및 1-브로모-3-플루오로-프로판 (1.37 ml, 15 mmol)로 연속적으로 처리하고, 15시간 동안 환류시켰다. 용매의 제거 후 얻은 결정 잔류물을 에탄올 / H2O (2:1)로 트리츄레이션시키고, 0℃까지 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 에탄올 / H2O (2:1)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설폰산의 나트륨염을 얻었다. 이 염(2.89 g, 11.3 mmol) 및 디클로로메탄 (5 ml)의 혼합물을 r.t.에서 SOCl2(5 ml, 68.9 mmol) 및 DMF (0.2 ml)로 처리하였다. r.t에서 72시간 동안 교반한 후, 잔류물을 얼음물로 처리하고, 수상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 진공 건조시켜 표제 화합물을 얻었다; NMR (CDCl3) d: 7.98 및 7.04 (AA'BB', 4H), 4.77 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.08-2.25 (m, 2H).
78.3.3: 4-(3-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐 클로라이드
실시예 78.3.2에 기술되어 있는 4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다; NMR (CDCl3) d: 7.96 및 7.02 (AA'BB', 4H), 4.64 (t, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1,73-2.06 (m, 4H).
78.3.4: 4-(부트-3-에닐옥시)-벤젠설포닐 클로라이드
에탄올 (20 ml) 중의 교반한 4-하이드록시벤젠설폰산 디수화물 (4.65 g, 20 mmol)의 나트륨염 혼합물을 r.t.에서 2N NaOH (10 ml, 20 mmol) 및 4-브로모-1-부텐 (2.03 ml, 20 mmol)으로 연속적으로 처리하고, 15시간 동안 환류시켰다. 용매를 분별 증류하고, 잔류물을 0℃까지 냉각하였다. 결정 생성물을 여과하고, 차가운 H2O로 세척하였다. 침전이 나타날 때가지 여액을 진공 농축하였다. H2O를 첨가한 후, 현탁액을 0℃까지 냉각하고, 여과하였다. 잔류물을 차가운 H2O로 헹구고, 결정 첫 수확물과 합치고, 진공 건조시켜 4-(부트-3-에닐옥시)-벤젠설폰산의 나트륨염을 얻었다. 이 염 (2.67 g, 10.7 mmol)과 디클로로-메탄 (5 ml)의 혼합물을 r.t.에서 SOCl2(5 ml, 68.9 mmol) 및 DMF (0.2 ml)로 처리하였다. r.t.에서 15시간 동안 교반한 후, 잔류물을 얼음물로 처리하고, 수상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 진공 건조시켜 표제 화합물을 얻었다; NMR (CDCl3) d: 7.96 및 7.02 (AA'BB', 4H), 5.77-5.99 (m, 1H), 5.09-5.26 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 2.51-2.66 (m,2H).
실시예 79:
5 N 하이드로클로라이드 수용액 28 ml를 r.t.에서 AcOEt 100 ml 중의 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-아세트아미드 (단계 79.6) 4.2 g (7.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 침전을 여과하고, 진공 건조시켜 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염을 무색의 분말로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.45 - 2.55 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.56 Hz), 4.41 (s, 2H), 5.09 - 5.22 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.10 (d, 2H, J = 9.04Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.75 - 7.85 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.55 (brs, 1H).
단계 79.1: 4-부트-3-에닐옥시-벤젠설폰산 나트륨염
2N 나트륨 수산화물 (160 mmol) 수용액 54 ml 및 4-브로모-1-부텐 에탄올 11 ml (108 mmol)을 r.t.에서 100ml 중의 p-페놀설폰산 나트륨염-디수화물 25 g (108 mmol)의 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 90℃에서 15시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 0℃까지 냉각하여 침전시키고, 여과하고, 차가운 물로 2회 세척한 후, 진공 건조시켜 4-부트-3-에닐옥시-벤젠설폰산 나트륨염을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.30 - 2.40 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 6.6Hz), 4.92 -5.07 (m, 2H), 5.70 - 5.80 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 11.4 Hz, 2H).
단계 79.2: 4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐 클로라이드
티오닐 클로라이드 24.1 ml (333mmol) 및 DMF 0.9 ml를 r.t.에서 CH2Cl225 ml 중의 4-부트-3-에닐옥시-벤젠설폰산 나트륨염 13 g (62 mmol)의 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. r.t.에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐 클로라이드를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.55 -2.65 (m, 2H), 4.14 (t, 2 H, J = 6.6Hz), 5.10 -5.25 (m, 2H), 5.72 -5.95 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9.04 Hz).
단계 79.3: 4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤즈알데히드
1,2,4-트리아졸 4.14g (60 mmol), 산화구리(I) 0.286g (2 mmol) 및 포타슘 카르보네이트피리딘 9.12g (66 mmol)을 r.t.에서 40 ml 중의 p-플루오로벤즈알데히드 6.44ml (60 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 125℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CHCl3로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: n-헥산 : AcOEt = 4:1 ~ AcOEt only ~ AcOEt : MeOH = 20:1) 주생성물 4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤즈알데히드 및 부생성물 4-[1,3,4] 트리아졸-1-일-벤즈알데히드를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.61 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.09 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.10 (s, 1H) (부생성물).; 7.91 (d, 2H, J = 7.07 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 7.07 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.07 (s, 1H) (주생성물).
단계 79.4: (4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르
트리에틸 아민 4.18 ml (30 mmol) 및 과량의 MgSO4(14 g)을 r.t에서 CH2Cl2100ml 중의 4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤즈알데히드 3.5 g (20 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 4.19 g (30 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. r.t.에서 18시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 AcOEt로 희석하고, 다시 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조이민을 얻었다. NaBH4 0.756 mg (20 mmol)을 -10℃에서 MeOH 12 ml 중의 조이민 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 반응을크웬칭한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 (용리제: n-헥산: AcOEt = 1:10) 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 1.90 (brs, 1H), 3.43 (s , 2H), 3.88 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.04 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
단계 79.5: [(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르
4-부트-3-에닐옥시-벤젠-설포닐 클로라이드 2.3 g (9.22 mmol) 및 트리에틸 아민디옥산 1.3 ml (9.22 mmol)을 0 내지 5℃에서 디옥산 15 ml 및 H2O 15 ml 중의 (4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 2 g (7.683 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. r.t.에서 18시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.17 (t, 3H, J = 7.04 Hz), 2.55 -2.65 (m , 2H), 3.95 (s , 2H), 4.07 (t, 2H, J = 7.04 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.56 Hz), 4.53 (s, 2H), 5.10 -5.25 (m, 2H), 5.85 - 5.95 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.04Hz), 7.44 (d, 2H, J = 7.56 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.04Hz), 7.82 (d, 2H, J = 7.56 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
단계 79.6: 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-아세트아미드
리튬 수산화물 모노수화물 0.966 g (23 mmol) 및 H2O 4 ml를 0 내지 5℃에서 THF 38 ml 및 MeOH 38 ml 중의 [(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 3.61 g(7.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2 N 하이드로클로라이드 수용액으로 산성화하고, 감압 하에 농축하여 [(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-아세트산을 무색의 분말로 얻었다. O-(1-메티옥시-1-메틸-에틸)-하이드록실아민 1.61g (15.34 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 1.91 g (12.275 mmol )를 0℃에서 DMF 35 ml 중의 앞에서 제조한 산 3.76 g 및 1-하이드록시벤즈트리아졸 (HOBT) 1.87 g (13.81 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. r.t.에서 3.5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 (용리제: n-헥산: AcOEt = 1:3 ~ 1:4) 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.34 (s, 6H), 2.55 -2.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.10 -5.25 (m, 2H), 5.85 - 5.95 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.52Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.52Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.10(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (brs, 1H).
실시예 80: 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-이미다졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
6 N 하이드로클로라이드 수용액 2.46 ml를 r.t.에서 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-이미다졸-1-일-벤질)-아미노]-N-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-아세트아미드 (단계 80.4) 0.39 g ( 0.74 mmol )의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화하고, AcOEt로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-이미다졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드를 무색의 분말로 얻었다. 1 N 하이드로클로라이드 수용액 0.447 ml를 디옥산 3 ml 중의 앞에서 제조한 하이드록시 아세트아미드 0.17 g (0.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.40 - 2.50 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.52Hz), 4.37 (s, 2H), 5.00 - 5.15 (m, 2H), 5.75 - 5.90 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.65 - 7.75 (m, 5H), 7.81 (s, 1 H), 8.19 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.54 (brs, 1H).
단계 80.1: 4-이미다졸-1-일-벤즈알데히드
이미다졸 19.8 g (290.8 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 44.5 g (322.24 mmol)을 r.t.에서 DMF 300 ml 중의 p-플루오로벤즈알데히드 20 g (161.1 mmol)의용액에 조금씩 조금씩 첨가하였다. 100℃에서 5.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 얼음물로 희석하고, 혼합물을 AcOEt 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 추출물을 감압 하에 농축하여 4-이미다졸-1-일-벤즈알데히드를 옅은 노란색의 분발로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.26 (s, 1H), 7.38 (2, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 10.05 (s, 1H).
단계 80.2: (4-이미다졸-1-일-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르
(4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤질-아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (단계 79.4)와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.92 (brs, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.84 (s, 1H).
단계 80.3: [(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-이미다졸-1-일-벤질)-아미노 ]-아세트산 메틸 에스테르
[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (단계 79.5)과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.55 - 2.65 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.05 - 4.10 (m, 2H), 4.51 (s, 2 H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.85 - 6.00 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 7.04Hz), 7.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.56Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.04 Hz), 7.84 (s, 1H).
단계 80.4: 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-이미다졸-1-일-벤질)-아미노]-N(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-아세토아미드
2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠-설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-아세트아미드 (단계 79.6)와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.35 (s, 6H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.82 - 5.95 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.52Hz), 7.20 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.52Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.83 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H).
실시예 81: 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-모르폴린-4-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
실시예 80의 표제 화합물과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.40 - 2.55 (m, 2H), 3.00 - 3.10 (m, 4H), 3.65 - 3.75 (m, 4H), 4.05 (t, 2H, J = 6.52 Hz), 4.20 (s, 2 H), 5.00 - 5.18 (m, 2H), 5.75 - 5.90 (m, 1 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.56 Hz), 7.00 - 7.10 (m, 4H), 7.70 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 10.41 (brs, 1H).
단계 81.1: 4-모르폴린-4-일-벤즈알데히드
16.8 g (193.4 mmol )의 모르폴린 및 33.36 g (241.7 mmol)의 포타슘 카르보네이트를 r.t에서 DMF 200 ml 중의 p-플루오로벤즈알데히드 15 g (120.86 mmol)의용액에 연속적으로 첨가하였다. 100℃에서 8시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 r.t.까지 냉각하고, 얼음물로 냉각한 후, 혼합물을 AcOEt 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 추출물을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 (용리제: n-헥산 : AcOEt = 5:1 ~ 3:1) 정제하여 4-모르폴린-4-일-벤즈알데히드를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.35 - 3.40 (m, 4 H), 3.85 - 3.90 (m, 4 H), 6.92 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 9.80 (s, 1H).
단계 81.2: (4-모르폴린-4-일-벤질아미노) 아세트산 메틸 에스테르
(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (단계 80.2)와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.82 (brs, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 4 H), 3.41 (s, 2 H), 3.85 - 3.90 (m, 4 H), 6.87 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.56 Hz).
단계 81.3: [(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-모르폴린-4-일-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤질 )-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (단계 80.3)와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.50 - 2.62 (m, 2H), 3.10 - 3.20 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.82 - 3.88 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.05 - 4.10 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 5.80 - 6.00 (m, 1H), 6.83 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 9.04Hz).
단계 81.4: 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-모르폴린-4-일-벤질)-아미노]-N-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-아세트아미드
2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠-설포닐)-(4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)-아세트아미드 (단계 80.3)와 같은 방법으로 표제 화합물 제조하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 1.35 (s, 6 H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 3.10 - 3.20 (m, 4H), 3.29 (s, 3 H), 3.66 (s, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 4 H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 5.10 - 5.22 (m, 2H), 5.83 - 5.95 (m, 1H), 6.83 (d, 2H, J= 9.04 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 9.04 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.47 (brs, 1H).
실시예 82:
실시예 79와 유사한 방법으로 아래의 화합물을 제조하였다:
a)2-[(2-사이클로프로필에톡시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염
b) 2-[(사이클로프로필메톡시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염
c) 2-[(3-푸릴메톡시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염
d) 2-[2-(3-푸릴)에톡시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염
실시예 83:
실시예 69와 유사한 방법으로 아래의 화합물을 제조하였다:
a) 2-{[4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐]-(6-플루오로-피리딘-2-일)메틸-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드
b) 2-{[4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐]-(2-플루오로-피리딘-4-일)메틸-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드
c) 2-{[4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐]-(6-플루오로-피리딘-3-일)메틸-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
d) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(피페리딘-4-일-메틸)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
e) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(피페리딘-1-일-메틸)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
f) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
실시예 84:
실시예 80과 유사한 방법으로 아래의 화합물을 제조하였다:
a) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(피롤리딘-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
b) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(피페리딘-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
c) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(1,2,3-트리아졸-2-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
d) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(테트라졸-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
e) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(1,3,4-트리아졸-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
f) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
g) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(피롤-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드
h) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-디메틸아미노벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
i) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(3-푸릴)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드
k) 2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(티en-5-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드
l)2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드
실시예 85:
실시예 68과 유사한 방법으로 아래의 화합물을 제조하였다:
a) 2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-(모르폴린-4-일메틸)-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드
b) 2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(퀴놀린-4-일메틸)-아미노}-N-하이드록시- 아세트아미드
c) 2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(이미다졸-4-일메틸)-아미노}-N-하이드록시- 아세트아미드
d) 2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(1,2,4-트리아졸-3-일메틸)-아미노}-N-하이드록시- 아세트아미드
실시예 86: 건조 캡슐
각각 활성 성분으로 앞의 실시예에서 언급한 화학식 I의 화합물 중 1종을 0.25 g 함유하는 3000개의 캡슐을 다음과 같이 제조하였다:
조성물
활성 성분 75.00 g
락토스 750.00 g
아비셀 PH 102 300.00 g
(미세결정 셀룰로스)
폴리플라스돈 XL 30.00 g
(폴리비닐피롤리돈)
마그네슘 스테아레이트 9.00 g
제조 방법: 활성 성분을 No.30 핸드 스크린에 통과시켰다. 활성 성분, 락토스, 아비셀 PH 102 및 폴리플라스돈 XL을 15분 동안 혼합기에서 블렌딩하였다. 블렌드를 충분한 물(약 500 ml)로 과립화하고, 35℃에서 밤새 오븐에서 건조시킨 후, No.20 스크린에 통과시켰다.
마그네슘 스테아레이트를 No.20 스크린에 통과시키고, 과립 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 혼합기에서 5분 동안 블렌딩하였다. 블렌드를 No.0 경젤라틴 캡슐에 캡슐화하였다. 각 캡슐은 활성 성분 25 mg에 해당하는 양의 블렌드를 함유했다.
실시예 87: MT1-MMP, MMP1, MMP2 및 MMP9에 대한 생체내 활성
본 출원에 기재하고 있는 생체내 시험 방법으로 측정한 MT1-MMP, MMP1, MMP2 및 MMP9에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 표 I에 나타내었다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 α-아미노 하이드록사민산 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴; 또는 저급 알킬이고;
    A는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
    q는 1-5이고;
    R은 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐; 또는
    각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐이다)
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시로 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 아릴;
    유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 아릴;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시에 의해 카르보사이클릭 잔기 부분이 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬;
    유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 헤테로사이클릭 잔기 부분이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭-저급 알킬;
    저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬;
    저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬;
    하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬이고;
    R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3이 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴;
    유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴;
    유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴; 또는
    저급 알킬이고;
    A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
    q가 1-5이고;
    R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐; 또는
    각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1이 수소, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬이고;
    R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3이 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴, 또는 저급 알킬이고;
    A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
    q가 1-5이고;
    R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 또는
    저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시에 의해 카르보사이클릭 잔기 부분이 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬이고;
    R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3이 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 디-저급 알킬 아미노, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 페녹시, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 모르폴리닐 저급 알킬, 퀴놀리닐 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬 및 트리아졸릴 저급 알킬, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 저급-알킬렌디옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴;
    유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴;
    유리 하이드록실기, 에테르화된 하이드록실기 또는 에스테르화된 하이드록실기, 메르캅토, 저급 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오기, 할로겐, 옥소기(포르밀 또는 케토기, 또는 상응하는 아세탈 또는 케탈 형태로 존재함), 아지도, 니트로, 1차, 2차 또는 3차 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 작용기를 변형시키거나 변형시키지 않은 설포기, 유리 카르복실기 또는 작용기를 변형시킨 카르복실기, 카르바모일, 우레이도, 구아니디노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴; 또는
    저급 알킬이고;
    A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
    q가 1-5이고;
    R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐; 또는
    각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬이고;
    R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3이 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴, 또는 저급 알킬이고;
    A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
    q가 1 또는 2이고;
    R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬이고;
    R2가 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3이 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬; 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 저급-알킬 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 알킬티오, 저급 아실옥시 또는 할로겐에 의해 모노- 또는 디치환되거나 치환되지 않은 페닐; 피리딜, 피리미딜, 피릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴; 또는 저급 알킬이고;
    A가 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
    q가 1 또는 2이고;
    R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  7. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐 저급 알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 모노치환된 페닐; 또는 저급 알킬이고;
    A가 C1-C3 알킬렌이고;
    q가 1이고;
    R이 할로겐에 의해 모노- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 치환되지 않은 C3-C7-알키닐인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  8. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 모노치환된 페닐이고;
    A가 C1-C3 알킬렌이고;
    q가 1이고;
    R이 치환되지 않은 C3-C5-알케닐(이중 결합은 말단에 위치함); 또는 치환되지 않은 C3-C5-알키닐(삼중 결합은 말단에 위치함)인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  9. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 모노치환된 페닐이고;
    A가 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    q가 1이고;
    R이 말단이 할로겐에 의해 모노치환된 비분지쇄 C3-C5-알킬인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  10. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐 저급 알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 알킬티오, 저급 아실옥시, 할로겐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 모르폴리닐 저급 알킬, 퀴놀리닐 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬에 의해 모노- 또는 디치환되거나 치환되지 않은 페닐;
    각각 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 피리미딜, 피릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴;
    피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성되는 군으로부터 선택되는, 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
    A가 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    q가 1이고;
    R이 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알케닐;
    각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  11. 제 1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐 저급 알킬이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급 알킬 아미노, 할로겐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 모르폴리닐 저급 알킬, 퀴놀리닐 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬에 의해 모노- 또는 디치환되거나 치환되지 않은 페닐;
    할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딜;
    피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성되는 군으로부터 선택되는, 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
    A가 메틸렌이고;
    q가 1이고;
    R이 치환되지 않은 C3-C5-알케닐(이중 결합은 말단에 위치함); 치환되지 않은 C3-C5-알키닐(삼중 결합은 말단에 위치함); 또는 말단이 할로겐에 의해 모노-또는 트리치환되거나 말단이 푸릴 또는 사이클로프로필에 의해 모노치환된 비분지쇄 C3-C5-알킬인
    화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 프로드럭 유도체 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  12. 제 1항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
    (R)-2-[(4-클로로-벤질)-(4-프로폭시-벤젠설포닐)-아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-플루오로-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-클로로-벤질)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(3-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-부티라미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-클로로-벤질)-아미노]-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(3-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-플루오로-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-클로로-벤질)-아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(3-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-플루오로-벤질)-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{(4-클로로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-클로로-벤질)-아미노]-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(3-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    (R)-2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-4-메틸-발레라미드,
    2-{[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-플루오로-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{(4-클로로-벤질)-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(3-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{(4-클로로-벤질)-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{(4-플루오로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{(4-클로로-벤질)-[4-(4-플루오로-부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-클로로-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(4-플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(4-클로로부톡시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시아세트아미드,
    {(4-메톡시-벤질)-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-벤젠설포닐]-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    {[4-(4-플루오로프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    [(4-부트-3-엔-1-일옥시-벤젠설포닐]-(4-메톡시-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(3-클로로프로폭시)-벤젠설포닐]-피리딘-3-일메틸-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    [(4-메톡시-벤질)-[4-프로프-2-이닐옥시-벤젠설포닐]-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드,
    [(4-메톡시-벤질)-[4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐]-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(3-클로로프로폭시)-벤젠설포닐}-(2,2-디메틸-프로필)-아미노-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-이미다졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-모르폴린-4-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(2-사이클로프로필에톡시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염,
    2-[(사이클로프로필메톡시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염,
    2-[(3-푸릴메톡시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염,
    2-[2-(3-푸릴)에톡시-벤젠설포닐)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드염,
    2-{[4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐]-(6-플루오로-피리딘-2-일)메틸-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐]-(2-플루오로-피리딘-4-일)메틸-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐]-(6-플루오로-피리딘-3-일)메틸-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(피페리딘-4-일-메틸)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(피페리딘-1-일-메틸)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(피롤리딘-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(피페리딘-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(1,2,3-트리아졸-2-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(테트라졸-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(1,3,4-트리아졸-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(1,2,3-트리아졸-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(피롤-1-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-디메틸아미노벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(3-푸릴)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-(티en-5-일)-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-[(4-부트-3-에닐옥시-벤젠설포닐)-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-아미노]-N-하이드록시-아세트아미드-하이드로클로라이드,
    2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(4-(모르폴린-4-일메틸)-벤질)-아미노}-N-하이드록시-아세트아미드,
    2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(퀴놀린-4-일메틸)-아미노}-N-하이드록시- 아세트아미드,
    2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(이미다졸-4-일메틸)-아미노}-N-하이드록시- 아세트아미드,
    2-{[4-(3-클로로-프로폭시)-벤젠설포닐]-(1,2,4-트리아졸-3-일메틸)-아미노}-N-하이드록시- 아세트아미드.
  13. 선택적 MMP2 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 억제제의 프로드럭 유도체를 제약학적 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체를 제약학적 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  15. 제약학적 유효량의 선택적 MMP2 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 선택적 MMP2 억제제의 프로드럭 유도체를, 이를 필요로 하는 온혈 동물(사람을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, MMP2와 연관된 증상 또는 질병의 치료 방법.
  16. 항과증식 활성을 나타낼 수 있는 유효량의 선택적 MMP2 억제제 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 선택적 MMP2 억제제의 프로드럭 유도체를, 이를 필요로 하는 온혈 동물(사람을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, MMP2와 관계 있는 과증식 질병의 치료 방법.
  17. 제약학적 유효량의 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체를, 이를 필요로 하는 온혈 동물(사람을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, MMP's와 연관된 증상 또는 질병의 치료 방법.
  18. 사람 또는 동물의 몸을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체.
  19. 항암 활성을 나타낼 수 있는 유효량의 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체를 제약학적 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물(사람을 포함함)의 종양을 치료하기 위한 제약 조성물.
  20. 종양의 화학 요법에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체의 용도.
  21. 종양의 화학 요법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체의 용도.
  22. COPD 또는 천식의 화학 요법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 제약학적으로허용 가능한 상기 화합물의 프로드럭 유도체의 용도.
  23. 하기 화학식 II의 화합물을 적당한 용매 중에서 먼저 트리페닐포스핀, 하기 화학식 III의 알콜, 및 디에틸 아조디-카르복실레이트(이 화합물의 유리 작용기는 잠재 작용기 원리에 따라 작용기로 전환시킬 수 있는 형태이거나, 또는 필요하다면 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)와 반응시킨 후, 반응 생성물을 중합체 수지로부터 분절시키고, 염을 생성하기 위해 필요하다면 생성된 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 유리 화합물을 생성하기 위해 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 α-아미노 하이드록사민산 유도체 또는 염 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 프로드럭의 제조 방법.
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭-저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 카르보사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴; 또는 저급 알킬이고;
    A는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬렌이고;
    q는 1-5이고;
    R은 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C2-C7-알킬; 또는
    각각 할로겐, 니트로, 저급 아실옥시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C3-C5-사이클로알킬, 또는 O, S 및 N로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-헤테로아릴에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 C3-C7-알케닐 또는 C3-C7-알키닐이다)
    [화학식 II]
    (상기 식에서, R, q, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 검은 원판은 이 화합물이 중합체 수지에 결합된다는 것을 나타내며, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
    [화학식 III]
    HO-A-R3
    (상기 식에서, A 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같다)
  24. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    [화학식 II]
    (상기 식에서, R, q, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 검은 원판은 이 화합물이 중합체 수지에 결합된다는 것을 나타내며, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
  25. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
    [화학식 IV]
    (상기 식에서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
  26. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염.
    [화학식 V]
    (상기 식에서, R, q, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
  27. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염.
    [화학식 VIII]
    (상기 식에서, R은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의한 바와 같거나 수소이고, q는 화학식 I에 대하여 상기에 정의한 바와 같고, Y는 할로겐이고, 필요하다면 상기 화합물에 존재하는 유리 작용기는 쉽게 떼어 낼 수 있는 보호기에 의해 보호된다)
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