PT1202961E - Derivados de ácidos hidroxâmicos arilsulfonamido-substituídos - Google Patents

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Kenji Hayakawa
Genji Iwasaki
Werner Breitenstein
Takanori Kanazawa
Kasaoka Tatsuhiko
Shinichi Koizumi
Shinichiro Matsunaga
Motowo Nakajima
Junichi Sakaki
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1202961 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDOS HIDROXÂMICOS ARILSULFONAMIDO- SUBSTITUÍDOS" A invenção refere-se a derivados de ácidos hidro-xâmicos arilsulfonamido-substituídos, a processos e a novos intermediários para a sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os referidos derivados, composições farmacêuticas compreendendo inibidores selectivos de MMP2, à utilização dos derivados de ácidos hidroxâmicos como medicamentos, especialmente para tratamento de MMP, em particular doenças dependentes de MMP2, em especial doenças hiperproliferativas, ou patologias que respondem a MMP em mamíferos, em particular a inibição de MMP2, utilizando inibidores selectivos de MMP2, em particular os derivados de ácidos hidroxâmicos de fórmula I, ou composições farmacêuticas compreendendo inibidores selectivos de MMP2, em particular os derivados de ácidos hidroxâmicos de fórmula I.
Os derivados de ácidos hidroxâmicos como inibidores de MMP estão descritos nos documentos WO 00/44709, WO 96/00214, J. Med. Chem., 40, 2525-2532 e na EP 0950666. A invenção refere-se em particular a derivados de ácidos α-amino hidroxâmicos de fórmula I, 2 ΡΕ1202961
em que
Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou (aril carbocíclico) C1-C7-alquilo substituído ou não substituído; R2 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R3 é C3-C7-cicloalquilo substituído ou não substituído, fenilo que está não substituído ou mono- ou di-substituído por halogéneo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, di-Ci-C7-alquil amino, triazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, morfolinil-Ci-C7-alquilo, quinolinil-Ci-C7-alquilo, imidazo-lil-Ci-C7-alquilo e triazolil-Ci-C7-alquilo; piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofu-ranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo ou qualquer dos referidos radicais substituído por Ci-C7-alquilo ou halogéneo; piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pi-perazinilo e tetra-hidropiranilo não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; ou Ci-C7-alquilo; 3 ΡΕ1202961 A é Ci-C3-alcileno não substituído ou substituído por C1-C7-alquilo; q é 1 ou 2; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está em posição terminal; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está em posição terminal; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I são inibidores de meta-loproteinases de degradação da matriz (MMP) e são úteis para o tratamento de patologias com elas relacionadas. q é de preferência 1 ou 2, de preferência 1. Se q durante 1, OR está, por exemplo, na posição 3 ou, de preferência, na posição 4.
Numa forma de realização preferida da invenção, Ri ou R2 representa hidrogénio. Noutra forma de realização preferida da invenção, Ri e R2 representam ambos hidrogénio .
As definições gerais aqui utilizadas têm o seguinte significado no âmbito da presente invenção, salvo indicação em contrário. 4 ΡΕ1202961
Halogéneo é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. De preferência é flúor ou cloro.
Salvo indicação em contrário, na presente descrição os radicais orgânicos designados "inferiores" contêm não mais de 7, de preferência não mais de 4, átomos de carbono.
Arilo representa arilo carbociclico ou hetero- cíclico.
Um grupo alquilo é ramificado ou não ramificado e contém 1 a 7 átomos de carbono, de preferência 1-4 átomos de carbono, e representa por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo e isobutilo.
Arilo carbociclico representa arilo monociclico ou biciclico, de preferência fenilo não substituído, ou fenilo mono-, di- ou trissubstituído por um, dois ou três radicais seleccionados de Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi, hidroxilo, halogéneo, ciano, trifluorometilo, Ci-C7-alquil-amino, di-Ci-C7-alquilamino, fenoxi ou fenilo, opcionalmente substituído por Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, halogéneo, ciano, nitro ou trifluorometilo; ou fenilo dissubstituído em átomos de carbono adjacentes por alcilenodioxi inferior, em que "inferior" indica não mais de 7 átomos de carbono, tal como metilenodioxi; ou fenilo substituído por radicais heterocíclicos como definido adiante, em particular pirrolilo, imidazolilo, 5 ΡΕ1202961 triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo; ou Ci-C7-alquilo que está substituído por radicais heterocíclicos como definido adiante, especialmente imidazolilo, triazolilo, quinolinilo ou morfolinilo; ou 1- ou 2-naftilo. É preferido fenilo não substituído ou fenilo mo-nossubstituído por Ci-C4-alcoxi, fenoxi, fenilo, halogéneo ou trifluorometilo. É particularmente preferido fenilo ou fenilo monossubstituído por Ci-C4-alcoxi, halogéneo ou trifluorometilo.
Aril carbocíclico-Ci-C7-alquilo representa de preferência aril-Ci-C4-alquilo de cadeia linear ou ramificada em que arilo carbocíclico tem um significado como definido acima, e.g. benzilo ou fenil-(etilo, propilo ou butilo), cada um não substituído ou substituído no anel fenilo como definido para arilo carbocíclico acima, com vantagem benzilo opcionalmente substituído.
Os radicais heterocíclicos são, em particular, radicais mono- ou bicíclicos, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza- ou diaza com carácter atomático, e os radicais heterocíclicos correspondentes parcialmente ou, em particular, completamente saturados deste tipo, sendo possível para esses radicais serem mono-, di- ou trissubstituídos por grupos funcionais. Estes radicais estão ligados ao resto da molécula através de uma ligação 6 ΡΕ1202961 C-C e, em particular, radicais monociclicos ou biciclicos com um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, e em particular radicais aromáticos deste tipo, por exemplo 2-pirrilo ou 3-pirrilo, piridilo, por exemplo 2-, 3- ou 4-piridilo, e ainda tienilo, por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo; radicais biciclicos análogos com um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre são, por exemplo, indolilo, tal como 2- ou 3-indolilo, quinolilo, tal como 2- ou 4-quinolilo, isoquinolilo, tal como 3- ou 5-isoquinolilo, benzofuranilo, tal como 2-benzofuranilo, cromenilo, tal como 3-cromenilo, ou benzotienilo, tal como 2- ou 3-benzotienilo. Radicais monociclicos e biciclicos adequados com mais do que um heteroátomo são, por exemplo, imida-zolilo, tal como 2-imidazolilo, pirimidinilo, tal como 2-ou 4-pirimidinilo, oxazolilo, tal como 2-oxazolilo, isoxazolilo, tal como 3-isoxazolilo, ou tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, ou benzimidazolilo, tal como 2-benzimida-zolilo, benzoxazolilo, tal como 2-benzoxazolilo, ou qui-nazolilo, tal como 2-quinazolinilo. Também são adequados os radicais análogos correspondentes parcialmente ou, em particular, completamente saturados, tais como os radicais 2-tetra-hidrofurilo, 4-tetra-hidrofurilo, 2- ou 3-pirro-lidilo, 2-, 3- ou 4-piperidilo e também 2- ou 3-morfo-linilo, 2- ou 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo e Ν,Ν'-bis-Ci-C7-alquilo-2-piperazinilo.
Um radical heterociclico pode estar substituído por um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes (grupos funcionais); os seguintes substituintes são parti- 7 ΡΕ1202961 cularmente adequados: grupos hidroxilo livres, eterificados e esterificados; grupos mercapto e Ci-C7-alquiltio e grupos feniltio substituídos e não substituídos; átomos de halogéneos; grupos oxo, que estão na forma de grupos formilo (i.e. aldeído) e ceto, e também os correspondentes acetais ou cetais; grupos azida e nitro; grupos amina primária, secundária e, de preferência, terciária, grupos amina primária ou secundária, grupos acilamina e diacilamina protegidos por grupos protectores convencionais, e grupos sulfo não modificados ou modificados funcionalmente, tal como grupos sulfamoílo ou grupos sulfo presentes em forma de sal. Todos estes grupos funcionais não devem estar no átomo de C do qual provém a valência livre, e de preferência estão separados dele por 2 ou até mais átomos de C. O radical heterocíclico também pode ter grupos carboxilo livres e modificados funcionalmente, tais como grupos carboxilo presentes em forma de sal ou grupos carboxilo esterificados, carbamoílo, ureído ou guanidino, que podem ou não ter dois radicais hidrocarboneto, e grupos ciano. O arilo carbocíclico substituído R3 é de preferência fenilo substituído por halogéneo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, di-Ci-C7-alquilamino, triazolilo, especialmente 1,2,4-triazolilo, 1,3, 4-triazolilo, ou 1,2,3-triazolilo, imidazolilo, e.g. 1-imidazolilo, morfolinilo, pirroli-dinilo, piperidinilo, tetrazolilo, pirrolilo, furilo, em particular 3-furilo, tienilo, morfolinil C1-C7- alquilo, quinolinil Ci-C7-alquilo, imidazolil Ci-C7-alquilo e tria-zolil Ci-C7-alquilo. ΡΕ1202961
Numa forma de realização altamente preferida da invenção R3 representa arilo carbociclico substituído, forma de realização essa em que arilo carbociclico substituído é fenilo que está de preferência substituído na posição 4, de preferência por triazolilo, em particular 1,2,4-triazol-l-ilo. R3 arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico ou bicíclico, seleccionado de piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, ou qualquer dos referidos radicais substituído por Ci-C7-alquilo ou halogéneo. Piridilo representa 2-, 3- ou 4-piridilo. Tienilo representa 2- ou 3-tienilo, com vantagem 2-tienilo. Quinolilo representa de preferência 2-, 3- ou 4-quinolilo, com vantagem 2-quinolilo. Isoquinolilo representa de preferência 1-, 3- ou 4-isoquinolilo. Benzopiranilo, benzotiopiranilo representam de preferência 3-benzopiranilo ou 3-benzotiopiranilo, respectivamente. Tiazolilo representa de preferência 2- ou 4-tiazolilo, com vantagem 4-tiazolilo. Triazolilo é de preferência 2- ou 5-(1,2,4-triazolilo). Tetrazolilo é de preferência 5-tetrazolilo. Imidazolilo é de preferência 4-imidazolilo. De preferência arilo heterocíclico representa piridilo. Pode estar substituído por um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes como definido para os radicais heterocíclicos referidos acima. 9 ΡΕ1202961 R.3 heterocíclico representa radicais heterocí-clicos, monociclicos ou biciclicos, saturados ou parcialmente insaturados, seleccionados do grupo que consiste em piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperazinilo e tetra-hidropiranilo. Pode estar substituído por um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes como definido para os radicais heterocíclicos referidos acima. De preferência, não está substituído ou está substituído por Ci-C7-alquilo.
Heterociclo-Ci-C7-alquilo representa de preferência heterociclo-Ci-C4-alquilo de cadeia linear ou ramificada em que heterociclo tem o significado definido acima, e.g. 2-, 3- ou 4-piperidil metilo ou (2-, ou 3-morfolinil)-(etilo, propilo ou butilo). C3-C7-Cicloalquilo representa um hidrocarboneto cíclico saturado não substituído ou substituído por C1-C7-alquilo que contém 3 a 7 carbonos no anel e é com vantagem ciclopentilo ou ciclohexilo não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo.
Cicloalquil-Ci-C7-alquilo representa de preferência (ciclopentil- ou ciclohexil)-(metilo ou etilo).
Um grupo alcoxi (ou alquiloxi) inferior contém 1-4 átomos de carbono, com vantagem 13 átomos de carbono, e representa por exemplo, etoxi, propoxi, isopropoxi, ou mais vantajosamente metoxi. 10 ΡΕ1202961
Um grupo alquiltio inferior contém 1-4 átomos de carbono, com vantagem 1-3 átomos de carbono, e representa por exemplo, etiltio, propiltio, isopropiltio, ou mais vantajosamente metiltio.
Um grupo alquilsulfinilo inferior, em que "inferior" indica não mais do que 7 átomos de carbono, de preferência contém 1-4 átomos de carbono, com vantagem 1-3 átomos de carbono, e representa por exemplo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, ou mais vantajosamente metilsulfinilo.
Um grupo alquilsulfonilo inferior, em que "inferior" indica não mais do que 7 átomos de carbono, de preferência contém 1-4 átomos de carbono, com vantagem 1-3 átomos de carbono, e representa por exemplo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, ou mais vantajosamente metilsulfonilo.
Um grupo aciloxi inferior, em que "inferior" indica não mais do que 7 átomos de carbono, contém de preferência 1-4 átomos de carbono, e representa por exemplo, acetoxi, propanoíloxi ou butanoiloxi.
Os derivados acilo pró-fármacos são de preferência os derivados de um ácido carbónico orgânico, um ácido carboxilico orgânico ou um ácido carbâmico. 11 ΡΕ1202961
Um derivado acilo que é derivado de um ácido carboxilico orgânico é, por exemplo, alcanoilo inferior, fenil-alcanoílo inferior ou aroilo não substituído ou substituído, tal como benzoílo, em que radicais orgânicos designados "inferiores" contêm não mais do que 7 átomos de carbono.
Um derivado acilo que é derivada de um ácido carbónico orgânico é, por exemplo, alcoxicarbonilo que está não substituído ou substituído por um radical aromático ou é cicloalcoxi-carbonilo que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo.
Um derivado acilo que é derivado de um ácido carbâmico é, por exemplo, amino-carbonilo que está substituído por Ci-C7-alquilo, aril-Ci-C7-alquilo, arilo, alcileno inferior ou alcileno inferior interrompido por 0 ou S, em que radicais orgânicos designados "inferiores" contêm não mais do que 7 átomos de carbono.
Acilamino representa de preferência alcanoílamino inferior ou alcoxicarbonilamino inferior, em que radicais orgânicos designados "inferiores" contêm não mais do que 7 átomos de carbono. C1-C3 alcileno pode ser por exemplo metileno, etileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1-dimetiletileno, propileno, 1,2-dimetilpropileno, 2,2-dietilpropileno ou l-metil-2-etilpropileno. C1-C3 alcileno está de preferência não 12 ΡΕ1202961 substituído. Mais preferencialmente representa metileno ou etileno. 0 radical R C3-C5-alcenilo pode ser ramificado ou não ramificado e contém 3 a 5 átomos de carbono. O radical R Cs-Cs-alcenilo contém 3-5 átomos de carbono e está não substituído. A ligação dupla está de preferência localizada em posição terminal. De preferência o radical R C3-C7-representa 4-pentenilo, 3-butenilo ou 2-propenilo, mais preferencialmente 3-butenilo. 0 radical R C3-C5-alcinilo contém 3 a 5 átomos de carbono e está não substituído. O radical R C3-C5-alcinilo representa por exemplo 2-propinilo, 3-butinilo. A ligação tripla está localizada em posição terminal. Em particular, pode obter-se bons resultados com compostos em que R é 2-propinilo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ácidos da invenção são sais formados com bases, nomeadamente sais catiónicos tais como sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bem como sais de amónio, como sais de amónio, trimetilamónio, dietilamónio e tris-(hidroximetil)-metilamónio.
Analogamente também são possíveis sais de adição de ácidos, tais como ácidos minerais, ácidos orgânicos carboxílicos e orgânicos sulfónicos e.g. ácido clorídrico, 13 ΡΕ1202961 ácido metanossulfónico, ácido maleico, desde que um grupo básico, tal como piridilo, constitua parte da estrutura.
Os compostos de fórmula I têm propriedades farmacológicas úteis valiosas. Em particular, apresentam acções inibidoras especificas que têm interesse farmacológico.
Os membros da família de enzimas metalopro-teinases de degradação matricial (MMP), tais como gelati-nase, estromelisina e colagenase, estão implicados em vários processos biológicos, e.g. degradação da matriz tecidular (e.g. colapso do colagénio) e em muitos estados patológicos que envolvem metabolismo anormal do tecido conjuntivo e da matriz da membrana basal, tal como artrite (e.g. osteoartrite e artrite reumatóide), ulceração de tecidos (e.g. ulceração corneana, epidérmica e gástrica), cicatrização anormal de feridas, doença periodontal, doença óssea (e.g. doença de Paget e osteoporose), metástase ou invasão tumoral, psoríase, bem como infecção por VIH (J. Leuk. Biol. 52 (2): 244-248, 1992), arterosclerose, dilatação ventricular e restenose na angioplastia. A metaloelastase de macrófafos é mais uma metaloproteinase de degradação matricial que está envolvida na degradação da elastina e foi implicada em estados patológicos, e.g. doenças pulmonares tais como enfisema e COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica). A selectividade é geralmente uma característica 14 ΡΕ1202961 vantajosa de compostos farmacologicamente activos, porque os efeitos secundários de fármacos que compreendem compostos selectivos são menores em comparação com fármacos que compreendem compostos menos selectivos. Uma vez que a familia das MMP consiste em várias enzimas diferentes que estão envolvidas em processos biológicos diferentes, é desejável ter inibidores selectivos de MMP individuais ou de subgrupos da familia de enzimas MMP.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis inibem metaloproteinases de degradação matricial tais como gelatinase, estromelisina, e metaloelastase de macrófagos, e metaloproteinases matriciais de membranas, tais como MT1-MMP e MT2-MMP. São particularmente úteis como inibidores de MT1-MMP e MMP2 (gelatinase A).
Está descrito que vários péptidos interactuam com matéria biológica tal como enzimas, células ou receptores implicados em processos patológicos ou doenças. Os péptidos têm a desvantagem de ser facilmente hidrolisados em condições fisiológicas, especialmente as condições fisiológicas encontradas no sangue ou no estômago de animais de sangue quente. Os compostos de fórmula I têm a vantagem de não serem péptidos. Os compostos de fórmula I são inibidores de MMP2 não peptídicos.
Os efeitos vantajosos são avaliados em ensaios farmacológicos genericamente conhecidos na arte, e tal como aqui ilustrado. 15 ΡΕ1202961
As propriedades citadas acima são demonstráveis em ensaios em vitro e em vivo, utilizando com vantagem mamíferos, e.g. ratos, cobaios, cães, coelhos, ou órgãos e tecidos isolados, bem como preparações de enzimas de mamíferos. Os referidos compostos podem ser aplicados em vitro na forma de soluções, e.g. de preferência soluções aquosas, e em vivo quer por via entérica ou parentérica, com vantagem por via oral, e.g. como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem em vitro pode variar entre as concentrações de cerca de IO"5 molar e IO"10 molar. A dose em vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg. A actividade anti-inflamatória pode ser determinada em modelos animais correntes de inflamação e artrite bem conhecidos na arte, e.g. o modelo de artrite adjuvante em ratos e o modelo de artrite induzida por colagénio II em murganhos (Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992)) .
Um ensaio para determinar a inibição da actividade de estromelisina baseia-se na sua hidrólise da Substância P utilizando um procedimento modificado de Harrison et ai. (Harrison, R. A., Teahan J. e R. Stein, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)). Neste ensaio, a Substância P é hidrolisada por estromelisina humana recombinante para gerar um fragmento, a Substância P 7-11, que pode ser quantificado por HPLC. Num ensaio típico, uma solução mãe 10 mM de um composto a ser testado é diluída no tampão de 16 ΡΕ1202961 ensaio para 50 rnM, misturada 1:1 com 8 mg estromelisina humana recombinante (Peso molecular 45-47 kDa, 2 Unidades; em que 1 Unidade produz 20 mmoles de Substância P 7-11 em 30 minutos) e incubadas juntamente com a Substância P 0,5 mM num volume final de 0,125 mL durante 30 minutos a 37°C. A reacção é parada por adição de EDTA 10 mM e a Substância P 7-11 é quantificada por HPLC em RP-8. A IC5o para inibição da actividade de estromelisina e o Ki são calculados a partir da reacção de controlo sem o inibidor. O efeito dos compostos da invenção em vivo pode ser determinado em coelhos. Tipicamente, administra-se aos coelhos por via oral um composto até quatro horas antes de ser injectado intra-articularmente em ambos os joelhos (N = 8) com 40 Unidades de estromelisina humana recombinante dissolvida em Tris 20 mM, CaCl2 10 mM e NaCl 0,15 M a pH 7,5. Duas horas depois, os coelhos são sacrificados, a lavagem sinovial é recolhida, e são quantificados os fragmentos de sulfato de queratan (KS) e glicosaminoglicanos sulfatados (S-GAG) libertados na articulação. O sulfato de queratan é medido por um ELISA de inibição, utilizando o método de Thonar (Thonar, E.J.-M.A., Lenz, Μ. E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K. E., Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)). Os glicosaminoglicanos sulfatados são determinados digerindo primeiro a lavagem sinovial com hialuronidase de Streptomyces e determinando depois a ligação do corante DMB utilizando o método de Goldberg (Goldberg, R. L. e Kolibas, L., Connect. Tiss. Res. 24, 17 ΡΕ1202961 265-275 (1990)). Para um estudo i.v., um composto é solubilizado em 1 mL de PEG-400, e para um estudo p.o., um composto é administrado em 5 mL de amido de milho fortificado por quilograma de peso corporal. A actividade inibidora de metaloelastase de macrófagos (MME) pode ser determinada medindo a inibição da degradação de [3H]-elastina por metaloelastase de macrófagos de murganho recombinante truncada como a seguir:
Cerca de 2 ng de metaloelastase de macrófagos de murganho recombinante truncada (FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994), purificada por cromatografia em coluna de Q-Sepharose é incubada com compostos de teste nas concentrações desejadas na presença de CaCÍ2 5 nM, de NaCl 400 nM, [3H] elastina (60000 cpm/tubo) e Tris 20 mM, pH 8,0, a 37°C de um dia para o outro. As amostras são centrifugadas numa microcentrifuga a 12000 rpm durante 15 minutos. Uma aliquota do sobrenadante é contada num contador de cintilações para quantificar a [3H]elastina degradada. Determina-se a IC50 a partir de uma gama de concentrações dos compostos de teste e a inibição percentual da actividade da enzima obtida. A actividade inibidora de compostos de Fórmula I em MT1-MMP, MMP1 (colagenase 1) MMP2 e (gelatinase A) pode ser determinada como segue:
As soluções mães de substrato (MCA-Pro-Leu-Gly- 18 ΡΕ1202961
Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C. G., Willenbrock, F., Murphy, G., A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS Lett., 296, 263-266, (1992)), são preparadas em DMSO a 100% para uma concentração de 1,0 mM. Prepara-se soluções mães de inibidores em DMSO a 100%. O inibidor é diluído nos ensaios a partir de uma solução em DMSO a 100%, controlos em que o composto é substituído por igual volume de DMSO para que a concentração final de DMSO de em diluições de inibidor e substrato em todos os ensaios seja 6,0%. Os ensaios são realizados em tampão de ensaio (NaCl 150 mM, CaCl2 10 mM, Tris-Cl 50 mM pH 7,5, Brij-35 a 0,05%) contendo 6,0% de DMSO uma vez que o substrato e inibidor estão nele diluídos. A concentração de substrato utilizada nos ensaios é 10 μΜ. O ensaio é realizado a 37°C. As mudanças de fluorescência são monitorizadas utilizando um comprimento de onda de excitação de 320 nm e um comprimento de onda de emissão de 340 nm. A mistura reaccional é adicionada em duplicado a poços apropriados de uma placa de microfluorotitulação com 96 poços. A mistura reaccional é incubada com o inibidor durante 30 min, a reacção é iniciada pela adição de enzima MMP e a intensidade da fluorescência é medida durante 10 min. Um ponto de tempo que está na parte linear da curva é escolhido para determinar a actividade. Os resultados da inibição são expressos como as concentrações do inibidor que produziram 50% de inibição (lC5o) da actividade no controlo da reacção (não inibida). Neste ensaio, os compostos de fórmula I e os seus sais farmacologicamente aceitáveis têm uma 19 ΡΕ1202961 concentração inibidora IC50 [μπιοΐ/litro] de 0, 0001 e 0,030, geralmente de 0,0002 a 0,010, para MMP2 e uma concentração inibidora IC50 [pmol/litro] de 0,0005 e 0,125, geralmente de 0,001 a 0,05, para MT1-MMP. Os compostos de fórmula I apresentam uma concentração inibidora IC5o para MMP1 (colagenase 1) que é de até 1000 vezes maior do que a IC50 para MT1-MMP, geralmente é cerca de 40 vezes a 200 vezes maior. Os compostos de fórmula I apresentam uma concentração inibidora IC50 para MMP1 que é até 5000 vezes maior do que a IC50 para MMP2, para a maioria dos compostos de fórmula I é cerca de 100 vezes a 2000 vezes maior.
As enzimas utilizadas no ensaio descrito acima são preparadas como se segue: MT1-MMP:
Plasmídeo: O domínio catalítico do fragmento de ADNc que codifica um gene de MT1-MMP humana de comprimento total [do Prof. Motoharu Seiki, Institute of Medicai Science, The University of Tokyo; Sato, H., Takino, T., Okada, Y., Cao, J., Shinagawa, A., Yamamoto, E. e Seiki, M. Nature (London), 370:61-65, 1994)] é amplificado por reacção em cadeia de polimerase (PCR). Os iniciadores utilizados são os seguintes: CTCCATATGTACGCCATCCAGGGTCTCAA para o iniciador sense incluindo um sítio Mel na extremidade 5' para um codão de partida ATG, e CTCGGATCCTCACCCAT AAAGTTGCTGGAT-GCC para o iniciador antisense que tem um sítio BamRI com um codão de paragem 20 ΡΕ1202961 TGA (1) . O produto de PCR resultante de um fragmento com 519 pb é subclonado entre os sitios únicos Mel e BamEI de pETlla (Stratagene). A sequência do domínio catalítico de MT1-MMP (CD-MT1-MMP) é verificada pelo kit de ciclos sequenciação com corante de terminação ABI PRISM™ com o sequenciador de ADN ABI PRISM™ 377 (Perkin Elmer).
Expressão e purificação: A CD-MTl-MMP subclonada é utilizada para transfectar estirpe E. coli BL21[DE3] (Hanahan, D. J. Mol. Biol. 1983; 166(4):557-80) e expressa como materiais corpusculares de inclusão insolúveis. Cultiva-se transfectantes a 37°C em 50 mL de meio de Luria-Bertani (LB) na presença de ampicilina a 50 g/mL até uma densidade celular de OD600 = 0,6-1,0, e a produção de CD-MTl-MMP é induzida com isopropil-l-D-galactopiranosido (IPTG) 1 mM. Após tratamentos com 5 mg/mL de lisozima e 10 pg de ADnase Ι/mL, os corpúsculos de inclusão são preparados a partir das células colhidas por utilização de tampão detergente contendo NaCl 0,2 M, ácido desoxicólico a 1% p/v, e Nonidet P-40 a 1% v/v. A solubilização é conseguida por ressuspensão dos corpúsculos de inclusão no tampão de solubilização constituído por ureia 6 M, 2-mercaptoetanol 100 mM, e Tris-Cl 20 mM, pH 8,5. A enzima é purificada e de novo naturada utilizando 10 mL de uma coluna de Q-Sepharose (Amersham Pharmacia Biotech) equilibrada com CaCl2 5 mM, NaN3 0,02% v/v, em Tris-Cl 20 mM pH7,5. Após lavagem com três volumes do mesmo tampão, as proteínas ligadas são eluídas com dois volumes de um gradiente linear de 0,5-1,0 M de NaCl. As fracções 21 ΡΕ1202961 recolhidas (1 mL cada) são dialisadas durante 6 h em tampão equilibrado. Uma coluna Superdex G200 (lx 15 cm) (Amersham Pharmacia) é equilibrada em Tris-Cl 20 mM, pH 7,5, CaCl2 5 mM, NaN3 a 0,02%. A amostra dessalinizada é aplicada numa coluna Superdex G200 e cromatografada a 0,5 mL/min. São recolhidas fracções de 1 mL e aliquotas de 30 mL são analisadas por imunotransferência. As fracções que apresentam a maior pureza são combinadas, concentrados numa célula com agitação Amicon com uma membrana YM2 e armazenadas a -80°C. A proteína eluída é dialisada duas vezes contra 5 L de tampão de CaCl2 5 mM, ZnSCL 0,5 mM, Tris-Cl 20 mM pH7,5, depois concentrada numa célula com agitação Amicon com uma membrana YM2. Nestas condições, as proteínas recombinantes permanecem solúveis e estão dobradas correctamente. MMP1 (Colagenase 1)
Plasmídeo: O ADNc de colagenase humana é gerado por PCR de SDNC derivado de ARN isolado de células U937 humanas (ATCC# CRL-2367). Os iniciadores utilizados para gerar este ADNc São AAGAAGCTTAAGGCCAGTATGCACAGCTTTCCT e AAGGCGGCCGCA CACCTTCTTTGGACTCACACCA, correspondente aos nucleótidos 58 a 1526 da sequência de ADNc descrita, número de ordem do GenBank X05231. O fragmento de ADNc resultante é subclonado no sítio NotI de um vector de expressão de mamífero pBPV-MMT (Mattias, P. et al., J. Mol. Biol. 1986, 22 ΡΕ1202961 187(4):557-68). Células C127 (ATCC - linha celular de tumor mamário de murganho) são cultivadas em meio essencial de Dulbecco modificado suplementado com soro fetal de bovino inactivado pelo calor a 10% e IX de solução de antibiótico-antimicótico a 37 °C num incubador de CO2 humidificado. Células inoculadas a 8 x 105 em placas de 100 mm são transfectadas utilizando um método de precipitação com fosfato de cálcio. 5 h antes da transfecção, o meio é substituído com meio fresco. Cada placa é transfectada com 15 pg do vector de expressão. As células são lavadas duas vezes com PBS 16-18 horas após a transfecção e são incubadas em meio de crescimento durante um período adicional de 48 h. Os clones são então seleccionados por incubação com o antibiótico relacionado com Neomicina G418 numa concentração de 400 pg/mL. Os meios dos clones seleccionados são analisados quanto à expressão de colagenase por um ensaio enzimático.
Expressão e purificação: 16 litros de meio de cultura são concentrados até 1,6 litros e a enzima é isolada pelo procedimento descrito por Wilhelm et al. (Proc. Natl. Acad. Sei. (USA) 1987; 84: 6725-29). O produto final é adicionalmente purificado numa coluna de filtração em gel Superose G-75 (Pharmacia/LKB, Piscataway, NJ) equilibrada no tampão de ensaio contendo NaCl 0,15 Μ. A enzima é combinada e armazenada em alíquotas a -70°C. Procolagenase recombinante (43-45 kDa) é activada com ΑΡΜΑ (acetato aminofenilmercúrico, ICN Pharmaceuticals) 1 mM durante 2 h a 37°C, e ο ΑΡΜΑ é removido por diálise extensa 23 ΡΕ1202961 contra o tampão de ensaio contendo NaCl 0,15 Μ. A enzima activada (—36 kDa) é armazenada congelada a -70°C até à utilização. MMP2 (Gelatinase A)
Plasmídeo: O ADNc de proMMP2 humana é fornecido pelo Prof. Motoharu Seiki, Institute of Medicai Science, Universidade de Tóquio. O ADNc que codifica um comprimento total de proMMP2 humana é gerado por PCR a partir de ADNc derivado do ARN isolado de células HT1080 humanas (ATCC# CCL121) . Os iniciadores para gerar este ADNc são GAATTCG-ATGGAGGCGCTAATGGCCCGG e CTCGAGTCAGCAGCCTAGCCAGTCGGATTTGAT correspondente pro-MMP2 humana de comprimento total da sequência de ADNc descrita, número de ordem do GenBank J03210. O fragmento de PCR com 2,0 Kb é clonado no sitio EcoRl/Xho 1 do vector pFAST BAC 1 (pBAC-MMP2) (Collier, I. E., Wilhelm, S. M., Eisen, A. Z., Marmer, B. L., Grant, G. A., Seltzer, J. L., Kronberger, A., He, C., Bauer, E. A. e
Goldberg, G. I. J. Biol. Chem., 263:6579-6587, 1988).
Expressão e purificação: Para a expressão em baculovirus de r-proMMP2, pBAC-MMP2 é transformado em células competentes DH10BAC para produzir um ADN de bacmideo r-proMMP2. O ADN de bacmideo recombinante é transfectado para células de insecto em cultura (células
Tn) com reagente Cellfectin (Gibco BRL). Os baculovirus recombinantes são purificados em placa até à homogeneidade e são utilizados para gerar stocks com titulo elevado de 24 ΡΕ1202961 baculovírus recombinante. A expressão de r-proMMP2 é confirmada por zimografia em gelatina.
Os fluidos da cultura de células Tn infectadas com baculovírus são centrifugados e filtrados por um filtro com tamanho dos poros de 0,22 mm para remover os detritos de células. O proMMP2 recombinante foi absorvido em gelatina Sepharose 4B (Pharmacia Biotech) em tampão de equilibração de Tris-HCl 25 mM (pH 7,5), NaCl 1 M, CaCl2 10 mM, Brij 35 a 0,05% a 4°C. Após lavagem das pérolas com tampão de equilibração, r-proMMP2 foi eluída com tampão de equilibração contendo DMSO a 10%. As enzimas são armazenadas a 4°C até à activação. Para o ensaio, a proMMP2 purificada é activado com ΑΡΜΑ 1 mM durante 1 hora a 37°C. MMP9 A MMP9 é preparada a partir do meio de cultura de células de leucemia monocítica humanas THP1 tratadas com TPA. As células THP1 são mantidas numa cultura de DMEM/F-12 com FCS a 10% e estimuladas a produzir pro-MMP9 com TPA (1 nM) em meio isento de soro durante 48 h. Todos os procedimentos de purificação são realizados a 4°C. O 1 litro de meio de cultura é concentrado a 100 mL por Centricon (Amicon) e aplicado numa coluna (1x8 cm) de gelatina-Sepharose (Pharmacia) equilibrada com Tris-Cl 50 mM (pH = 8,0), NaCl 300 mM. A fracção contendo pro-MMP-9 é eluída com DMSO a 10% em Tris-Cl 50 mM (pH = 8,0), NaCl 300 mM, depois dialisada contra Tris-Cl 50 mM (pH 7,5), NaCl 25 ΡΕ1202961 150 mM. A fracção é concentrada por Centricon e submetida a cromatografia em coluna de Sephadex G200 (2 x 20 cm) equilibrada com Tris-Cl 50 mM (pH = 7,5) contendo NaCl 150 mM. A Pro-MMP9 purificada é armazenada a -80° como uma reserva e a quantidade necessária de pró-forma é utilizada para activação. Pro-MMP9 é activada com acetato de aminofenil mercúrio (ΑΡΜΑ, ICN Pharmaceuticals) 1 mM em
Tris-Cl 50 mM (pH = 7,5) contendo NaCl 150 mM, CaCl2 10 mM e Brij-35 a 0,05% (Tampão de ensaio de MMP) durante 18 h a 37°C, e ο ΑΡΜΑ é removido por diálise extensa contra tampão de ensaio de MMP. A MMP9 activada é armazenada congelada a -80°C até à utilização.
Ensaio de MMP9 A MMP-9 activada (82 kDa) é então utilizada para rastrear compostos. Um péptido fluorogénico, ácido 2-N-metilaminobenzóico (NMA)-Gly-Pro-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Gln-Lys-NE-(2,4-dinitrofenil) (Dnp)-NH2 (Peptide Institute, Osaka, Japão) é utilizado como o único substrato em todos os ensaios de MMPs neste estudo a 25 μΜ. Soluções mães de DMSO do substrato são preparadas em DMSO a 100% numa concentração de 1,0 mM. Os ensaios são realizados em tampão de ensaio de MMP. A mistura reaccional é adicionada em duplicado a poços apropriados de uma placa de microfluo-rescência com 96 poços incubada a 37° durante 30 min. A reacção é iniciada por adição de 0,5 nM de MMP9 activada. As soluções mãe de cada inibidor são preparadas por dissolução em DMSO a 100%. Os inibidores são adicionados à 26 ΡΕ1202961 mistura de ensaio da solução diluída com DMSO a 100% preparada a partir das soluções mães. Um volume igual de DMSO é adicionado aos controlos. A concentração final de DMSO das soluções de inibidor e de substrato é 5,0%. O aumento da fluorescência é monitorizado a 460 nm com excitação a 355 nm. É escolhido um ponto de tempo numa parte linear da curva para determinar a actividade. Os resultados são expressos como a concentração de inibidor que produz 50% de inibição (IC50) da actividade na reacção de controlo. O efeito antitumoral de compostos de fórmula I também pode ser demonstrado e.g. in vivo em modelos de metástase utilizando células HT1080 transfectadas para EGFP medindo a intensidade da fluorescência de células tumorais metastizadas no pulmão de murganhos glabros com células tumorais injectadas por via intravenosa ou utilizando células de melanoma B16- F10 medindo os nódulos do tumor pulmonar após a injecção i.v. de células tumorais em murganhos BDF1. HT1080 transfectadas em EGFP: Murganhos glabros foram injectados na veia da cauda com uma suspensão de células tumorais [2xl06 células/0,1 mL de PBS (soro fisiológico tamponado com fosfato)]. Administrou-se aos animais compostos p.o. com a -1 hora e 5 horas em relação ao momento da injecção das células no primeiro dia (dia 0). Depois de os animais terem sido administrados duas vezes por dia, em primeiro lugar às 9-10:30 h e em segundo lugar 27 ΡΕ1202961 às 17:30-19:00 h. Os compostos foram administrados como uma suspensão em carboximetil celulose a 1% (Wako, Japão) numa dose de 60 mg/kg duas vezes por dia. O veiculo por si só foi administrado ao grupo de controlo. No dia 17, os pulmões foram removidos dos murganhos após o sacrifício dos animais. Os tecidos do pulmão retirado foram divididos em pedaços de aproximadamente 2-3 mm de diâmetro e em seguida, ca. de 100 mg de tecidos foram suspensos em 0,2 mL de PBS em tubos de microcentrífuga a que se seguiu homogeneização suave e centrifugação. As células foram lavadas 3 vezes com 1 mL de reagente de lise (NH4C1 150 mM, EDTA-4 Na 0,1 mM, KHCO3 10 mM, pH 7,4) para lisar os eritrócitos e 2 vezes com 1 mL de PBS à temperatura ambiente. Após a última lavagem, as células foram lisadas com 0,5 mL de Triton a 1% em PBS. Após centrifugação a 15000 rpm durante 5 min, 0,23 mL de cada sobrenadante foi transferido para o poço de uma placa com 96 poços. A intensidade de fluorescência foi determinada utilizando um leitor de placas de fluorescência (Cytoflour II) no comprimento de onda de excitação e emissão de 485 e 530 nm, respectivamente. A fluorescência obtida foi normalizada por pulmão utilizando o peso do pulmão húmido. Neste ensaio só foi determinada uma diminuição da fluorescência de 74% em comparação com o veículo para o composto do Exemplo 68. O modelo de metástase experimental do melanoma B16-F10 foi estudado seguindo o método de Fidler. As células foram colhidas por tripsinização e lavadas uma vez com meio contendo soro e três vezes com PBS frio e depois 28 ΡΕ1202961 mantidas em gelo. Murganhos foram injectados em veia da cauda com uma suspensão de células tumorais (2 x 105 células/0,1 mL de PBS). Os animais foram administrados p.o. com compostos a -1 h, +5 horas, 23 horas e 29 horas em relação ao momento de injecção das células nos primeiros dois dias (dia 0, 1). Depois disso os animais foram tratados uma vez por dia, de manhã. Os compostos foram administrados como uma suspensão em carboximetil celulose a 1% (Wako, Japão) com uma dose de 120 mg/kg/administração. O veiculo por si só foi administrado ao grupo de controlo. No dia 14, o pulmão dos murganhos foram removidos após o sacrifício dos animais e os números dos nódulos tumorais foram contados manualmente após fixação com solução de Bouin (ácido pícrico a 2% em água destilada:10% de solução tampão neutra de formaldeído: ácido acético = 15:5:1). Neste ensaio foi determinada uma diminuição de 47% do número de nódulos tumorais em comparação com o veículo para o composto do Exemplo 68. O efeito antitumoral dos compostos da invenção pode ser determinado e.g. por medição do crescimento de tumores humanos implantados subcutaneamente em murganhos glabros Balb/c tratados de acordo com a metodologia bem conhecida na arte em comparação com murganhos tratados com placebo. Tumores ilustrativos são e.g. carcinoma da mama humano dependente de estrogénio BT20 e MCF7, carcinoma da bexiga humano T24, carcinoma do cólon humano Colo 205, adenocarcinoma do pulmão humano A549 e carcinoma do ovário humano NIH-OVCAR3. 29 ΡΕ1202961 O efeito sobre a angiogénese tumoral pode ser determinado e.g. em ratos implantados com carcinoma Walker 256 em pastilhas para estimular a angiogénese de vasos do limbo, como descrito por Galardy et al., Câncer Res. 54, 4715 (1994).
Os compostos de Fórmula I inibem a degradação da matriz e, portanto, são altamente adequados para o tratamento de doenças que respondem à inibição da actividade das enzimas MTl-MMP e MMP2. A osteoporose, em particular, pode ser aqui mencionada, e também outras doenças em cujo decurso a reabsorção óssea por osteoclastos desempenha um papel, e.g. hipercalcemia induzida por tumor, doença de Paget ou o tratamento de metástases ósseas, e também processos inflamatórios das articulações e ossos e processos degenerativos em tecido cartilaginoso. Em particular, os compostos de fórmula I são úteis para o tratamento de tumores benignos ou malignos que respondem à inibição das enzimas MTl-MMP e MMP2, e.g. cancro da mama, pulmão, bexiga, cólon, ovário, cérebro e pele por inibição do crescimento tumoral, metástase tumoral, progressão tumoral ou invasão e/ou angiogénese tumoral. São capazes de provocar a regressão do tumor e de impedir o crescimento de micrometástases.
Outras patologias a ser tratadas com os compostos da invenção incluem artrite reumatóide, osteoartrite, doenças brônquicas (tais como asma por inibição da 30 ΡΕ1202961 degradação de elastina), estados ateroscleróticos (por e.g. inibição da ruptura de placas ateroscleróticas), bem como sindrome coronária aguda, ataques cardíacos (isquémia cardíaca), acidente vascular (isquémia cerebral), restenose após angioplastia, e também ulcerações vasculares, ectasia e aneurismas. Outras patologias a ser tratadas com os compostos da invenção são doenças desmielinizantes inflamatórias do sistema nervoso em que está envolvida a destruição ou perda de mielina (tal como a esclerose múltipla), neurite óptica, neuromielite óptica (doença de Devic), esclerose difusa e transicional (doença de Schil-der) e encefalomielite disseminada aguda, também neuro-patias periféricas desmielinizantes tais como a sindrome de Landry-Guillain-Barre-Strohl para defeitos motores; também a ulceração de tecidos (e.g. ulceração epidérmica e gástrica), cicatrização de feridas anormal e doença periodontal. Também a endometriose, o choque séptico, a doença inflamatória dos intestinos, a doença de Crohn e outras semelhantes podem ser tratadas pelos compostos de fórmula I.
As aplicações oculares dos compostos da invenção incluem o tratamento de inflamação ocular, ulcerações da córnea, pterígio, queratite, queratocone, glaucoma de ângulo aberto, retinopatias e também a sua utilização em conjunto com cirurgia refractiva (a laser ou incisional) para minimizar os efeitos adversos.
Tem sido descrito que certos inibidores de 31 ΡΕ1202961 metaloproteinases também inibem a libertação e produção de factor de necrose tumoral (TNF), e.g. TNF-α que é um importante mediador de inflamação. Assim, os compostos da invenção são agentes anti-inflamatórios potenciais em mamiferos. 0 efeito dos compostos da invenção em estados ateroscleróticos pode ser avaliado utilizando placas ateroscleróticas de coelhos alimentados com colesterol que contêm metaloproteinases matriciais activadas como descrito por Sukhova et al., Circulation 90, 1404 (1994). O efeito inibidor na actividade da enzima metaloproteinase matricial em placas ateroscleróticas de coelho pode ser determinado por zimografia in situ, como descrito por Galis et al., J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994), e é indicativo de ruptura da placa. O efeito sobre aneurismas vasculares, e.g. a inibição da formação de aneurismas, pode ser determinado em modelos experimentais como tais como murganhos transgénicos Apo-E e/ou murganhos sem receptores de LDL. Os aneurismas da aorta abdominal representam uma doença degenerativa crónica associada a um risco de ruptura que ameaça a vida. O desenvolvimento de aneurismas pode ser suprimido pelos compostos de fórmula I. O efeito sobre a restenose e a remodelação vascular pode ser avaliado no modelo da artéria carótida em balão do rato. 32 ΡΕ1202961 O efeito em doenças desmielinizantes do sistema nervoso, tais como a esclerose múltipla, pode ser avaliado por medição da reversão da encefalomielite auto-imune experimental em murganhos, e.g. como descrito por Gijbels et al., J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994).
Também são aqui descritos compostos de fórmula I em que R1 é hidrogénio, Ci-C7-alquilo; arilo carbociclico monociclico ou biciclico que está não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi, hidroxilo, halogéneo, ciano, trifluorometilo, fenoxi ou fenilo que está não substituído ou substituído por Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, halogéneo, ciano, nitro, trifluoro-metilo ou alcilenodioxi inferior; arilo heterocíclico mono- ou biciclico que está não substituído ou substituído por um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em grupos hidroxilo livres, eterificados e esterificados; grupos mercapto, Ci-C4-alquiltio, grupos feniltio substituídos e não substituídos, halogéneo, grupos oxo grupos, que estão na forma de grupos formilo e ceto e correspondentes acetais ou cetais, azida, nitro, amina primária, secundária e terciária, acilamina, diacilamina e grupos sulfo não modificados ou funcionalmente modificados; grupos carboxilo livres e funcionalmente modificados, carbamoílo, ureído, guanidina e ciano; 33 ΡΕ1202961 aril carbocíclico-Ci-C7-alquilo que está não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Ci-C7-alquilo, C1-C4-alcoxi, hidroxilo, haloqéneo, ciano, trifluorometilo, fenoxi ou fenilo que está não substituído ou substituído por Ci-C4-alcoxi, Ci-C7_alquilo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo ou alcilenodioxi inferior na unidade carbocíclica; heterociclo-Ci-C7-alquilo substituído ou não substituído que está não substituído ou substituído por um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em grupos hidroxilo livres, eterificados e esterificados; mercapto, Ci-C7-alquitio, grupos feniltio substituídos e não substituídos, halogéneo, grupos oxo, que estão na forma de grupos formilo e ceto e correspondentes acetais ou cetais, azida, nitro, amina primária, secundária e terciária, acilamina, diacilamina e grupos sulfo não modificados ou funcionalmente modificados; grupos carboxilo livres e funcionalmente modificados, carbamoílo, ureído, guanidina e ciano, na unidade heterocíclica; C3-C7-cicloalquilo, que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; C3-C7-cicloalquil-Ci-C7-alquilo, que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-Ci-C7-alquilo, C1-C4-alquil-tio-Ci-C7_alquilo; amino-Ci-C7-alquilo ou mono- ou di- Ci-C7-alquilamino- Ci-C7-alcoxi; 34 ΡΕ1202961 R2 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R3 é C3-C7-cicloalquilo, que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; arilo carbocíclico, que está não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi, hidroxilo, halogéneo, ciano, tri-fluorometilo, fenoxi ou fenilo que está não substituído ou substituído por Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo ou alcilenodioxi inferior; arilo heterocíclico, que está não substituído ou substituído por um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em grupos hidroxilo livres, eterificados e esterificados; grupos mercapto, Ci-Cí-alquiltio, feniltio substituídos e não substituídos, halogéneo, grupos oxo, que estão na forma de grupos formilo e ceto e os correspondentes acetais ou cetais, azida, nitro, amina primária, secundária e terciária, acilamino, diacilamino e grupos sulfo não modificados ou modificados funcionalmente; grupos carboxilo livres e funcionalmente modificados, carbamoílo, ureído, guanidina e ciano; heterociclilo, que está não substituído ou substituído por um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em grupos hidroxilo livres, eterificados e esterificados; mercapto, C1-C4-alquiltio, grupos feniltio substituídos e não substituídos, halogéneo, grupos oxo, que estão na forma de grupos formilo e ceto e os correspondentes acetais ou cetais, azido, nitro, amina primária, secundária e terciária, acilamino, 35 ΡΕ1202961 diacilamino e grupos sulfo não modificados ou modificados funcionalmente; grupos Ci-C7-carboxilo livres e funcionalmente modificados, carbamoilo, ureido, guanidina e ciano; ou Ci-C7-alquilo; A é C1-C3 alcileno não substituído ou substituído por C1-C7-alquilo; q é 1-5; e R é C2-C7-alquilo, que está mono-, di- ou trissubstituído por halogéneo, nitro, aciloxi inferior, trifluorometoxi, ciano, C3-C5-cicloalquilo ou C3-C8_heteroarilo compreendendo um ou dois heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em 0, Se N, que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; ou C3-C7-alcenilo ou C3-C7-alcinilo, que em cada caso está não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por halogéneo, nitro, aciloxi inferior, trifluorometoxi, ciano, C3-C5-cicloalquilo ou C3-C8-heteroarilo compreendendo um ou dois heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em 0, Se N, que está não substituído ou substituído por C1-C7-alquilo; e os seus derivados pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os radicais designados "inferiores" contêm não mais de 7 átomos de carbono. 36 ΡΕ1202961 A invenção relaciona-se especificamente com compostos de fórmula I, em que R1 é hidrogénio, Ci-C4-alquilo, aril carbocíclico-Ci-C7-alquilo substituído ou não substituído, R2 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R3 é C3-C7-cicloalquilo substituído ou não substituído; fenilo que está não substituído ou mono- ou dissubstituído por halogéneo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, di- Ci-C4-alquil amino, triazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, morfolinil-Ci-C7-alquilo, quinolinil-Ci-C7-alquilo, imidazo-lil-Ci-C7-alquilo e triazolil-Ci-C7-alquilo; piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo ou qualquer dos referidos radicais substituído por Ci-C7-alquilo ou halogéneo; piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperazinilo e tetra-hidropiranilo não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; ou Ci-C7-alquilo; A é C1-C3 alcileno não substituído ou substituído por C1-C7-alquilo; q é 1-5; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo, em que a ligação tripla está localizada terminalmente; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 37 ΡΕ1202961
Além disso, é preferido um composto de fórmula I em que RI é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, ou aril carbociclico- C1-C7-alquilo R2 é hidrogénio ou alquilo inferior; R3 é C3-C7-cicloalquilo, que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, arilo carbociclico, que está não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por C1-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, hidroxilo, di- Ci-C7-alquil amino, halogéneo, ciano, trifluorometilo, fenoxi, triazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, morfolinil-Ci-C7-alquilo, quinolinil-Ci-C7-alquilo, imidazolil-Ci-C7-alquilo e triazolil-Ci-C7-alquilo ou fenilo que está não substituído ou substituído por Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo ou alcilenodioxi inferior, em que "inferior" indica não mais do que 7 átomos de carbono, Ci-C7-alquilo; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está localizada terminalmente; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção relaciona-se em particular com compostos de fórmula I, em que
Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, ou arilo carbocíclico-Ci-C7-alquilo substituído ou não substituído; 38 ΡΕ1202961 R.2 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R3 é C3-C7-cicloalquilo substituído ou não substituído, fenilo substituído ou não substituído, arilo heterocíclico substituído ou não substituído, ou Ci-C7-alquilo; A é Ci-C3-alcileno não substituído ou substituído por C1-C7- alquilo; q é 1 ou 2; e R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo, em que a ligação tripla estás localizada terminalmente.
Os compostos de fórmula I que são preferidos são aqueles em que
Rl é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, ou carbociclo Ci-C7-alquilo substituído ou não substituído; R2 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R3 é C3-C7- cicloalquilo substituído ou não substituído; fenilo que está não substituído ou mono- ou dissubstituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi, ou halogéneo; piridilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofuranilo, oxazolilo, tiazolilo; ou Ci-C7-alquilo; A é C1-C3- alcileno não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; q é 1 ou 2; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está localizada terminalmente e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 39 ΡΕ1202961 A invenção relaciona-se em particular com compostos de fórmula I, em que
Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, ou fenil Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R3 é fenilo que está não substituído ou monossubstituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi ou halogéneo; piridilo, ou Ci-C7-alquilo; A é C1-C3 alcileno não substituído ou substituído por C1-C7-alquilo; q é 1 ou 2; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está localizada terminalmente; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em particular, são preferidos os compostos de fórmula I em que
Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, ou fenil Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio; R3 é fenilo monossubstituído por Ci-C4-alcoxi ou halogéneo; ou Ci-C7-alquilo; A é C1-C3 alcileno; q é 1; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está localizada terminalmente; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 40 ΡΕ1202961
Uma forma de realização preferida da invenção relaciona-se com compostos de fórmula I, em que Ri é hidrogénio; R2 é hidrogénio; R3 é fenilo monossubstituido por Ci-C4-alcoxi ou halogéneo; A é Ci-C3-alcileno; q é 1; R é Cs-Cs-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está localizada terminalmente; e os seus derivados pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São muito preferidos os compostos de fórmula I, em que
Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, ou fenil Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio; R3 é Ci-C7-cicloalquilo, que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; fenilo que está não substituído ou mono- ou dissubstituído por Ci-C7-alquilo, C1-C4-alcoxi, Ci-C7-alquil amino, halogéneo, triazolilo, imida-zolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-zolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, morfolinil-Ci-C7-alquilo, quinolinil-Ci-C7-alquilo, imidazolil-Ci-C7-alquilo, triazolil-Ci-C7-alquilo; piridilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofuranilo, oxazolilo, 41 ΡΕ1202961 tiazolilo, que em cada caso estão não substituídos ou substituídos por Ci-C7-alquilo ou halogéneo; heterociclilo, que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo e que é seleccionado do grupo que consiste em piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperazinilo e tetra-hidropiranilo; A é metileno ou etileno; q é 1; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está localizada terminalmente; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma forma de realização mais preferida da invenção relaciona-se com compostos de fórmula I, em que Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, ou fenil-Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio; R3 é fenilo que está não substituído ou mono- ou dissubstituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi, di- C1-C7-alquilamino, halogéneo, triazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, morfolinil-Ci-C7-alquilo, quinolinil-Ci-C7-alquilo, imidazolil-Ci-C7-alquilo, triazolil-Ci-C7-alquilo; piridilo, que está não substituído ou substituído por halogéneo; heterociclilo, que está não substituído e que é seleccionado do grupo que consiste em piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperazinilo e tetra-hidropiranilo; 42 ΡΕ1202961 A é metileno; q é 1; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está localizada terminalmente; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está localizada terminalmente; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I e os seus derivados pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados por processes conhecidos per se, por exemplo
a) por reacçâo de um composto de fórmula II
em que R, q, Ri e R2 são como definidos acima para compostos de fórmula I e o plano circular a cheio indica que o composto está ligado a uma resina polimérica, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis, num solvente adequado, e.g. tetra-hidrofurano, primeiro com trifenilfosfina, um álcool de estrutura III, HO-A-R3 (III) 43 ΡΕ1202961 em que A e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, e azodicarboxilato de dietilo, estando os grupos funcionais livres presentes neste composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis ou, de acordo com o principio da funcionalidade latente, estando numa forma que pode ser convertida nos grupos funcionais e depois para clivar o produto da reacção da resina polimérica por uma reacção adicional com ácido trifluoroacético num solvente adequado, e.g. diclorometano, ou
b) por reacção de um composto de fórmula IV
m em que R, q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis num solvente adequado, e.g. diclorometano, primeiro com cloreto de oxalilo em dimetilformamida e depois com hidroxilamina numa mistura de água e tetra-hidrofurano, ou
c) por reacção de um composto de fórmula V ΡΕ1202961 44
m em que R, q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis num solvente adequado, e.g. éster etílico do ácido acético, com cloreto de hidrogénio aquoso, e depois de realizar o processo a), b) ou c) e remover os grupos protectores presentes e, se necessário, converter grupos funcionais na forma final de acordo com a fórmula I, se necessário para a preparação de um sal, converter um composto de fórmula I livre resultante num sal ou, se necessário para a preparação de um composto livre, converter um sal resultante de um composto de fórmula I no composto livre.
Os processos b) e c) são preferidos para compostos de fórmula I em que RI e R2 são ambos hidrogénio ao mesmo tempo.
Os processes apresentados acima são descritos em mais pormenor a seguir:
As substâncias finais de fórmula I podem conter 45 ΡΕ1202961 substituintes que também pode ser utilizados como grupos protectores em substâncias de partida para a preparação de outras substâncias finais de fórmula I. Salvo se for evidente com base no contexto, "grupos protectores" neste texto são, portanto, somente os grupos facilmente removíveis grupos que não são um constituinte da substância final desejada especifica de fórmula I.
Os grupos protectores, a sua introdução e a sua remoção estão descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, e em "Methoden der organischen Chemie" [Methods of Organic Chemistry], Houben-Weill, 4th Edition, Volume 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 e em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. É característico de grupos protectores que possam ser removidos com facilidade, i.e. sem ocorrência de reacções secundárias indesejáveis, por exemplo por solvó-lise, redução, fotólise, ou também em condições fisiológicas . A protecção dos grupos funcionais livres no material de partida de fórmula II em regra não é necessária. Se desejado, os grupos carboxilo ou amina livres nos radicais R, Ri, R2 ou R3 de um composto de fórmula II, III, IV ou V podem ser apresentados em forma protegida. Os grupos funcionais, tais como, em particular, os grupos de saida, por exemplo halogéneo ou toluenos-sulfonato, contudo, também podem estar presentes, de acordo 46 ΡΕ1202961 com o princípio da funcionalidade latente, numa forma que pode ser convertida num dos grupos funcionais de acordo com a fórmula I. Assim, um grupo amina protegido, e.g. incorporado no radical R, pode primeiro ser libertado por remoção do grupo protector de amina e o grupo amina livre pode ser então convertido em halogéneo através de uma azida de modo conhecido per se.
Um grupo amina protegido pode estar, por exemplo, na forma de um grupo acilamino, arilmetilamino, ou mer-captoamino eterificado ou 2-acil-alc-l-en-il-amino inferior facilmente removíveis, em que os radicais orgânicos designados "inferiores" contêm não mais de 7 átomos de carbono.
Num grupo acilamino correspondente, acilo é, por exemplo, o radical acilo de um ácido carboxílico orgânico que tem, por exemplo, não mais de 18 átomos de C, em particular um ácido alcano-carboxílico que está não substituído ou substituído, por exemplo por halogéneo ou arilo, ou de um ácido benzóico que está não substituído ou substituído, por exemplo por halogéneo, Ci-C4-alcoxi ou nitro, ou de um semi-éster de ácido carbónico. Esses grupos acilo são, por exemplo, alcanoílo inferior, tal como for-milo, acetilo ou propionilo, halogeno-alcanoílo inferior, tal como 2-halogeno-acetilo, em particular 2-cloro-, 2-bromo-, 2-iodo-, 2,2,2-trifluoro- ou 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo que está não substituído ou substituído, por exemplo por halogéneo, Ci-C4-alcoxi ou nitro, por exemplo 47 ΡΕ1202961 benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-metoxibenzoílo ou 4-nitro-benzoílo, ou alcoxicarbonilo inferior que é ramificado na posição 1 do radical Ci-C7-alquilo ou adequadamente substituído na posição 1 ou 2, em particular terc-butiloxi-carbonilo, arilmetoxicarbonilo com um ou dois radicais arilo, que são de preferência fenilo que está não substituído ou mono- ou polissubstituído, por exemplo por Ci-C7-alquilo, em particular terc-Ci-C7-alquilo, tal como terc-butilo, Ci-C4-alcoxi, tal como metoxi, hidroxilo, halogé-neo, por exemplo cloro, e/ou nitro, tal como benzi-loxicarbonilo não substituído ou substituído, por exemplo 4-nitro-benziloxicarbonilo, ou difenilmetoxicarbonilo não substituído ou substituído, por exemplo benzidriloxi-carbonilo ou di-(4-metoxifenil)-metoxicarbonilo, aroilmetoxicarbonilo, em que o grupo aroílo é de preferência benzoílo que está não substituído ou substituído, por exemplo por halogéneo, tal como bromo, por exemplo fenaciloxicarbonilo, 2-halogeno- alcoxicarbonilo inferior, por exemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-bromoetoxi-carbonilo ou 2-iodoetoxicarbonilo, ou 2-(silil trissubs-tituído)-etoxicarbonilo, em que os substituintes independentemente uns dos outros são cada um deles um radical hidrocarboneto alifático, aralifático, cicloalifático ou aromático que tem não mais do que 15 átomos de C e está não substituído ou substituído, por exemplo substituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi, arilo, halogéneo ou nitro, tal como o correspondente Ci-C4-alquilo não substituído ou substituído, fenil-Ci-C7-alquilo, cicloalquilo ou fenilo, por exemplo 2-tri- Ci-C7-alquilsililetoxicarbonilo, tal 48 ΡΕ1202961 como 2-trimetilsilil-etoxicarbonilo ou 2-(di-n-butil-metil-silil)-etoxicarbonilo, ou 2-triarilsililetoxicarbonilo, tal como 2-trifenilsililetoxicarbonilo, em que os radicais orgânicos designados "inferiores" contêm não mais de 7 átomos de carbono.
Num grupo arilmetilamino que é um grupo mono-, di- ou, em particular, triarilmetilamino, os radicais arilo são, em particular, radicais fenilo substituídos ou não substituídos. Esses grupos são, por exemplo, benzil-, difenilmetil- e, em particular, tritilamino.
Um grupo mercapto eterificado num grupo amina protegido com esse radical é, em particular, ariltio ou aril-Ci-C4-alquiltio, em que arilo é, em particular, fenilo que está não substituído ou substituído, por exemplo por Ci-C7-alquilo, tal como metil ou terc-butilo, Ci-C4-alcoxi, tal como metoxi, halogéneo, tal como cloro, e/ou nitro. Um correspondente grupo protector de amina é, por exemplo, 4-nitrofeniltio.
Num radical 2-acil-alc-l-en-l-ilo inferior que pode ser utilizado como um grupo protector de amina, acilo é, por exemplo, o correspondente radical de um ácido alcanocarboxílico inferior, de um ácido benzóico que está não substituído ou substituído, por exemplo por Ci-C7-alquilo, tal como metilo ou terc-butilo, Ci-C4-alcoxi, tal como metoxi, halogéneo, tal como cloro, e/ou nitro, ou, em particular, de um semi-éster de ácido carbónico, tal como 49 ΡΕ1202961 um semi-éster Ci-C7-alquílico do ácido carbónico. Os correspondentes grupos protectores são, em particular, 1-alcanoil inferior-prop-l-en-2-ilo, por exemplo 1-acetil-prop-l-en-2-ilo, ou 1-alcoxi inferior-carbonil-prop-l-en-2-ilo, por exemplo l-etoxicarbonil-prop-l-en-2-ilo, em que os radicais orgânicos designados "inferiores" têm não mais de 7 átomos de carbono.
Os grupos protectores de amina preferidos são radicais acilo de semi-ésteres do ácido carbónico, em particular terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo que está não substituído ou substituído, por exemplo como definido, por exemplo 4-nitro-benziloxicarbonilo, ou dife-nilmetoxicarbonilo, ou 2-halogeno-alcoxicarbonilo inferior, em que "inferior" indica não mais de 7 átomos de carbono, tal como 2,2,2-tricloretoxicarbonilo, e além disso tritilo ou formilo.
Os grupos protectores de carboxilo preferidos são, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou difenilmetoxicarbonilo que está não substituído ou substituído, ou 2-trimetilsilil-etoxicarbonilo. A reacção entre o derivado de fórmula II e o álcool de fórmula III pode ser realizada em solventes inertes adequados. Se possível, com base na natureza física do álcool de fórmula III, contudo, a reacção também pode ser realizada sem um solvente adicional, e o álcool de fórmula III é utilizando num grande excesso, por exemplo 50 ΡΕ1202961 cem vezes a quantidade equivalente, tanto como reagente e como solvente. A reacção é realizada com vibração ou com agitação e em atmosfera de árgon ou de azoto. Dependendo da natureza dos reagentes específicos a reacção é realizada a uma temperatura entre 0°C e 90°C, de preferência entre +20°C e +60°C, por exemplo à temperatura ambiente ou a 50°C. Opcionalmente é realizada num tubo de alta pressão. Após um período de por exemplo entre 12 e 24 horas, pode adicionar-se mais trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo e também álcool de fórmula III. O produto do primeiro passo da reacção é separado por filtração e lavado com tetra-hidrofurano, um álcool, e.g. 2-propanol, e diclorometano. A clivagem do produto da resina polimérica é realizada por tratamento do produto da reacção com ácido trifluoroacético em diclorometano durante 15 a 30 minutos a uma temperatura entre 20°C e 50°C, e.g. temperatura ambiente ou 30°C. A reacção de clivagem do composto de fórmula V pode ser realizada em solventes inertes, como o éster etílico do ácido acético ou tetra-hidrofurano. O solvente também pode ser água pura ou uma mistura de água com outro solvente, dependendo da solubilidade do composto de fórmula V caso em que o solvente água também seria o reagente. A reacção é geralmente realizada à temperatura ambiente, mas também pode ser efectuada a temperaturas entre 0°C e 100°C dependendo da reactividade do composto de fórmula V. Normalmente, a reacção de clivagem é realizada com cloreto de hidrogénio aquoso, mas em vez disso também podem ser 51 ΡΕ1202961 utilizados outros ácidos de Brõnsted e ácidos de Lewis, como e.g. brometo de hidrogénio, ácido sulfúrico diluido, ácido p-tolueno sulfónico, trifluoreto de boro ou catiões de metais.
Os grupos protectores que não são um constituinte do produto final desejado de fórmula I são removidos de modo conhecido per se, por exemplo por meio de solvólise, em particular hidrólise, alcoólise ou acidólise, ou por meio de redução, em particular hidrogenólise ou redução quimica, se necessário por passos ou simultaneamente. A remoção dos grupos protectores pode ser realizada antes, depois ou simultaneamente com a clivagem de produto da resina polimérica.
Um grupo amina protegido é libertado de modo conhecido per se e, dependendo da natureza dos grupos protectores, de diversos modos, de preferência por meio de solvólise ou redução. 2-Halogeno-alcoxi inferior-carbonilamino (se apropriado após conversão de um grupo 2-bromo-alcoxi inferior-carbonilamino num grupo 2-iodo-alcoxi inferior-carbonilamino), aroil-metoxicarbonilamino ou 4-nitrobenziloxicarbonilamino podem ser removidos, por exemplo, por tratamento com um agente redutor químico adequado, tal como zinco na presença de um ácido carboxílico adequado, tal como ácido acético aquoso. Aroilmetoxicarbonilamino também pode ser removido por tratamento com um reagente nucleófilo, de preferência formador de sais, tal como tiofenolato de sódio, e o 4- 52 ΡΕ1202961 nitro-benziloxicarbonilamino também pode ser removido por tratamento com um ditionito de um metal alcalino, por exemplo ditionito de sódio. Difenilmetoxicarbonilamino substituído ou não substituído, terc-alcoxicarbonilamino inferior ou sililetoxicarbonilamino 2-trissubstituído podem ser removidos por tratamento com um ácido adequado, por exemplo ácido fórmico ou trifluoroacético, benziloxi-carbonilamino substituído ou não substituído pode ser removido, por exemplo, por meio de hidrogenólise, i.e. por tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, tal como um catalisador de paládio, e triarilmetilamino ou formilamino podem ser removidos, por exemplo, por tratamento com um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico, ou um ácido orgânico, por exemplo ácido fórmico, acético ou trifluoroacético, se apropriado na presença de água, e um grupo amina protegido por um grupo sililo orgânico pode ser libertado, por exemplo, por meio de hidrólise ou de alcoólise. Um grupo amina protegido por 2-halogeno-acetilo, por exemplo 2-cloro-acetilo, pode ser libertado por tratamento com tioureia na presença de uma base ou com um sal tiolato, tal como um tiolato de um metal alcalino, de ureia e solvólise subsequente, tal como alcoólise ou hidrólise, do produto de condensação formado. Um grupo amina protegido por sililetoxicarbonilo 2-substituído também pode ser convertido num grupo amina livre por tratamento com um sal do ácido fluorídrico que fornece aniões fluoreto, em que os radicais orgânicos designados "inferiores" contêm não mais de 7 átomos de carbono. 53 ΡΕ1202961 O material de partida de fórmula II é obtido como se segue:
No primeiro passo, faz-se reagir um composto de
fórmula VI
m
em que Ri e R2 são como definidos acima para compostos de fórmula I, primeiro com um agente de condensação como tetrafluoroborato de O-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (TPTU), tetrafluoroborato de 0-(3,4-di-hidro-4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-il)-Ν,Ν,Ν',Ν' -tetrametilurónio (TDBTU) ou hexafluorofosfato de 0-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν',N'-bis-(tetrametileno)-urónio na presença de dimetilacetamida e de uma amina adequada, e.g. N-etildiisopropil amina, num solvente adequado, tal como diclorometano, e depois à temperatura ambiente com resina de aminooxi-2-clorotritil poliestireno. A resina é isolada e agitada duas ou três vezes durante um periodo de 15 a 60 minutos, e.g. 30 minutos, com uma solução de diclorometano/piperidina preparada de fresco para dar um composto de fórmula VII (VII) (VII) 54 ΡΕ1202961
em que o plano circular a cheio indica que o composto está ligado a uma resina polimérica e em que Ri e R2 são como definidos acima para compostos de fórmula I.
Se Ri e R2 forem ambos hidrogénio de preferência o primeiro passo é realizado como a seguir: a resina de aminooxi-2-clorotritil poliestireno é misturada num solvente adequado, tal como diclorometano, com um composto de fórmula VI, em que Ri e R2 são ambos hidrogénio, na presença de hidrato de 1-hidroxibenzotriazole e 1,3-diisopropilcarbodiimida e a mistura resultante é então tratada com N-etil-diisopropilamina à temperatura ambiente. A resina obtida é isolada e é agitada duas vezes durante um período de 15 a 45 minutos, e.g. 20 minutos, com uma solução de dicloro-metano/piperidina preparada de fresco para dar um composto de fórmula VII, em que o plano circular a cheio indica que o composto está ligado a uma resina polimérica e em que Ri e R2 são ambos hidrogénio.
No segundo passo, faz-se reagir o composto de fórmula VII com um composto de fórmula VIII
55 ΡΕ1202961 em que R e q são como definidos acima para compostos de fórmula I e Y é um grupo de saida adequado, de preferência halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo, opcionalmente na presença de 4-dimetilaminopiridina e uma amina adequada, e.g. N-etildiisopropilamina, num solvente adequado, e.g. diclorometano. O material de partida de fórmula V é obtido como se segue:
No primeiro passo, faz-se reagir um composto de
fórmula IX
em que R3 é como definido acima para compostos de fórmula I, R4 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo e D é Ci-C2 alcileno, não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, num solvente adequado, e.g. cloreto de metileno, a uma temperatura entre -10°C e +15°C, de preferência entre 0°C e +5°C, com um composto de fórmula X
em que Ri e R2 são como definidos acima para compostos de fórmula I e R5 é metilo ou etilo, na presença de trietil- 56 ΡΕ1202961
amina ou outra amina adequada e MgSCq para dar um composto de fórmula XI
em que Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, R4 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo, R5 é metilo ou etilo e D é C1-C2 alcileno.
No segundo passo, faz-se reagir o composto de fórmula XI com borohidreto de sódio num solvente adequado, e.g. numa mistura de tetra-hidrofurano e metanol a uma temperatura entre -15°C e 5°C, de preferência -10°C e 0°C, ou outro agente doador de hidrogénio para dar um composto de fórmula XII
«1 em que A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I e R5 é metilo ou etilo.
No terceiro passo faz-se reagir o composto de fórmula XII com um composto de fórmula VIII'
CViif1) em que R' é hidrogénio, q é como definido acima para com- 57 ΡΕ1202961
postos de fórmula I e Y é um grupo de saída adequado, de preferência halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo, num solvente adequado, e.g. diclorometano, na presença de uma amina adequada, e.g. trietilamina, para dar um composto de fórmula XIII
em que R' é hidrogénio e q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I e R5 é metilo ou etilo. Um composto de fórmula VIII' em que R' é hidrogénio pode ser preparado por reacção de sal de sódio do ácido hidroxibenzenossulfónico com cloreto de tionilo em dimetil-formamida ou outro solvente adequado a uma temperatura de 60°C a 70°C, de preferência 65°C.
No quarto passo faz-se reagir o composto de fórmula XIII com um composto de fórmula XIV
Y-S em que R é como definido acima para compostos de fórmula I e Y é um grupo de saida adequado, de preferência halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo, na presença de K2C03 à temperatura ambiente num solvente adequado, e.g. dimetil-formamida, para dar um composto de fórmula XV, 58 ΡΕ1202961
em que R, q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I e R5 é metil ou etilo.
No quinto passo faz-se adicionalmente reagir o composto de fórmula XV com um hidróxido de metal alcalino, e.g. LiOH, num solvente ou mistura de solventes adequados, e.g. uma mistura de tetra-hidrofurano, um álcool e água, para dar um composto de fórmula IV em que R, q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I.
No sexto passo faz-se reagir o composto de fórmula IV com um composto de fórmula XVI
e uma carbodiimida, como l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, na presença de 1-hidroxibenzotriazole, num solvente adequado, como dimetilformamida, a uma temperatura entre -5°C e +10°C, de preferência 0°C e 5°C, para dar um composto de fórmula V em que R, q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I.
Também se pode fazer reagir um composto de fórmula VIII' com um composto de fórmula XIV antes da reacção com um composto de fórmula XII como descrito acima. 59 ΡΕ1202961
Condições gerais do processo
Os compostos de fórmula I livres que podem ser obtidos pelo processo e têm propriedades formadoras de sais podem ser convertidos nos seus sais de modo conhecido per se, por exemplo por tratamento com ácidos ou derivados adequados seus, por exemplo por adição do ácido em causa ao composto de fórmula I dissolvido num solvente adequado, por exemplo um éter, tal como um éter cíclico, em particular dioxano, e especialmente tetra-hidrofurano. Os compostos de fórmula I com grupos ácidos, por exemplo grupos carboxilo livres, são tratados, por exemplo, com uma base adequada, por exemplo um hidróxido, carbonato ou bicarbonato, para formação de sais.
As misturas de isómeros obtidas de acordo com a invenção podem ser separadas nos isómeros individuais de um modo conhecido per se, por exemplo os racematos podem ser separados por formação de sais com reagentes formadores de sais opticamente puros e separação da mistura de diastereoisómeros assim obtida, por exemplo por meio de cristalização fraccionada.
As reacções acima referidas podem ser realizadas em condições reaccionais conhecidas per se, na ausência ou, geralmente, na presença de solventes ou diluentes, de preferência os que são inertes aos reagentes utilizados e se dissolvem neles, na ausência ou na presença de 60 ΡΕ1202961 catalisadores, agentes de condensação (por exemplo pentóxido de fósforo) ou agentes neutralizantes, por exemplo, em particular bases azotadas, tais como cloridrato de trietilamina, dependendo da natureza da reacção e/ou dos participantes na reacção, a uma temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo na gama de temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 200°C, de preferência de cerca de -20°C a cerca de 150°C, por exemplo, à temperatura do ponto de ebulição do solvente utilizado ou à temperatura ambiente, à pressão atmosférica ou num recipiente fechado, se apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo em atmosfera de azoto.
As condições reaccionais indicadas especifica-mente em cada caso são preferidas.
Os solventes e diluentes são, por exemplo, água, álcoois, por exemplo hidróxidos de Ci-C7-alquilo, tais como metanol, etanol, propanol ou, em particular, butanol, dióis, tal como etilenoglicol, trióis, tal como glicerol, ou álcoois arilicos, tais como fenol, amidas de ácidos, por exemplo amidas de ácidos carboxilicos, tal como dimetil-formamida, dimetilacetamida ou 1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2 (1H)-pirimidinona (DMPU), ácidos carboxilicos, em particular ácido fórmico ou ácido acético, amidas de ácidos inorgânicos, tal como triamida do ácido hexametilfosfórico, éteres, por exemplo éteres ciclicos, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou éteres aciclicos, tais como éter dietilico ou éter dimetilico de etilenoglicol, hidrocar- 61 ΡΕ1202961 bonetos halogenados, tais como halogeno- Ci-C7-alcanos, por exemplo cloreto de metileno e clorofórmio, cetonas, tal como acetona, nitrilos, tal como acetonitrilo, anidridos de ácidos, tal como anidrido acético, ésteres, tal como acetato de etilo, bisalcanossulfinas, tal como sulfóxido de dimetilo, compostos heterocíclicos contendo azoto, tal como piridina, hidrocarbonetos, por exemplo Ci-C7-alcanos, tal como heptano, ou compostos aromáticos, tal como benzeno, tolueno ou xileno(s), ou misturas destes solventes, sendo possível que solventes adequados sejam escolhidos em cada caso para as reacções acima referidas.
Os processos usuais são utilizados para processamento dos compostos de Fórmula I que podem ser obtido ou dos seus sais, por exemplo solvólise de reagentes em excesso; recristalização; cromatografia, por exemplo cromatogra-fia de partição, iónica ou em gel. Em particular cromatografia líquida de alta pressão preparativa; partição entre uma fase de solvente inorgânico e orgânico; uma ou várias extracções, em especial após acidificação ou aumento da basicidade ou do teor de sal; secagem sobre sais higroscó-picos; digestão; filtração; lavagem; dissolução; evaporação (se necessário, em vácuo ou em alto vácuo); destilação; cristalização, por exemplo dos compostos resultantes na forma de um óleo ou das águas-mães, sendo também possível para o produto ser nucleado com um cristal do produto final; ou uma combinação de dois ou mais dos passos de processamento mencionados, que também podem ser utilizados repetidamente. 62 ΡΕ1202961
Os materiais de partida e intermediários podem ser utilizados na forma pura por exemplo após o processamento, como mencionado atrás, em forma parcialmente purificada ou então, por exemplo, directamente como um produto em bruto.
Como resultado de uma estreita relação entre os compostos de Fórmula I na forma livre e na forma de sais, os compostos livre e seus sais acima referidos e referidos adiante são para ser compreendidos adequadamente e de forma expedita, quando apropriado, como significando também os correspondentes sais ou compostos livres se os compostos contiverem grupos formadores de sais.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais pode incluir, por exemplo, o solvente utilizado para a cristalização.
Essas substâncias de partida que levam aos novos compostos de fórmula I descritos acima como particularmente valiosos são de preferência utilizadas no processo da presente invenção. A invenção também se refere às formas de realização do processo em que um composto obtido como intermediário em qualquer passo do processo é utilizado como a substância de partida e são realizados os passos do 63 ΡΕ1202961 processo em falta, ou em que uma substância de partida é formada nas condições reaccionais ou é usada na forma de um derivado, por exemplo um seu sal.
A invenção também se relaciona com os compostos de fórmula II
em que R, q, Ri e R2 são como definidos acima para compostos de fórmula I e o plano circular a cheio indica que o composto está ligado a uma resina polimérica, estando os grupos funcionais ai presentes protegidos, se necessário, por grupos protectores facilmente removíveis, que podem ser utilizados como material de partida para a preparação dos compostos de fórmula I.
A invenção também se de fórmula IV
relaciona com os compostos ÍÍV] em que R, q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos 64 ΡΕ1202961 protectores facilmente removíveis, que podem ser utilizados como material de partida para a preparação dos compostos de fórmula I. A invenção também se relaciona com os compostos de
fórmula V
em que R, q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis, que podem ser utilizados como material de partida para a preparação dos compostos de fórmula I.
A invenção também se relaciona com os compostos de fórmula VIII
em que R é como definido acima para compostos de fórmula I ou hidrogénio, q é como definido acima para compostos de fórmula I e Y é halogéneo, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis, que podem ser utilizados como material de partida para a preparação dos compostos de fórmula I. 65 ΡΕ1202961
Também se descreve métodos de utilização dos compostos da invenção e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou das suas composições farmacêuticas, em mamíferos para inibir as metaloproteinases de degradação matricial, e.g. estromelisina, gelatinase e metaloelastase de macrófagos, para inibir a degradação da matriz teci-dular, e para o tratamento de patologias dependentes de metaloproteinases de degradação matricial tal como aqui descrito, e.g. inflamação, artrite reumatóide, osteoar-trite, também tumores (crescimento, metástase, progressão ou invasão tumoral) , doenças pulmonares (e.g. enfisema), e outras semelhantes aqui descritas. Os tumores (carcinomas) incluem os cancros de mamíferos da mama, pulmão, bexiga, cólon, próstata e ovário, e cancro da pele, incluindo melanoma e sarcoma de Kaposi.
Além disso, também se descreve aqui um método para o tratamento de doenças ou patologias, especialmente as descritas neste documento, associadas a MMP2 compreendendo a administração a animais de sangue quente, incluindo seres humanos, dela necessitados de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor selectivo de MMP2 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse inibidor selectivo de MMP2.
Em particular, também se descreve aqui um método para o tratamento de doenças hiperproliferativas, especi- 66 ΡΕ1202961 almente as aqui descritas e mais especialmente uma doença tumoral, associada a MMP2, compreendendo a administração a animais de sangue quente, incluindo seres humanos, dela necessitados de uma quantidade eficaz anti-hiperpro-liferativa de um inibidor selectivo de MMP2 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse inibidor selectivo de MMP2. O termo "inibidor selectivo de MMP2" tal como aqui utilizado significa um composto que apresenta uma concentração inibidora IC50 da enzima MMP1 que é pelo menos 100 vezes maior do que a concentração inibidora IC5o da enzima MMP2 determinada pelos métodos aqui descritos. De preferência, o inibidor selectivo de MMP2 apresenta uma concentração inibidora IC50 da enzima MMP1 que é pelo menos 1000 vezes maior do que a IC50 da enzima MMP2. De um modo mais preferido, o inibidor selectivo MMP2 apresenta uma concentração inibidora IC50 para a enzima MMP1 que é pelo menos 2000 vezes maior do que a IC50 para a enzima MMP2. O termo "não peptídico" tal como aqui utilizado significa um composto compreendendo uma subestrutura compreendendo uma ligação química entre uma amina alifática e um ácido carboxílico.
Além disso, também se descreve aqui um método para o tratamento de doenças ou patologias, especialmente as aqui descritas, associadas a MMPs, compreendendo a administração a animais de sangue quente, incluindo seres 67 ΡΕ1202961 humanos, dela necessitados de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse composto.
Aqui é também descrito, em particular, um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, que sofrem de uma doença hiperproliferativa, especialmente uma doença tumoral, e em particular uma doença hiperproliferativa que responde à inibição de MMP2 ou MTl-MMP, método esse que compreende a administração de uma quantidade anti-hiperproliferativamente eficaz de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um seu derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou a utilização de um composto de fórmula I para esse tratamento. A invenção também se relaciona com a utilização de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na inibição de MMP2 ou MTl-MMP ou de ambas as enzimas em animais de sangue quente, incluindo seres humanos, ou na preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento terapêutico do corpo humano ou animal, em especial para a quimioterapia de tumores.
Dependendo da espécie, idade, estado individual, modo de administração e da imagem clinica especifica, as doses eficazes, por exemplo doses diárias de aproxima-damente 0,1 a cerca de 5 g, de preferência cerca de 0,5 a 68 ΡΕ1202961 cerca de 2 g, de um composto da presente invenção são administradas a um animal de sangue quente com aproxima-damente 70 kg de peso corporal. A invenção também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz no tratamento de uma das doenças acima mencionadas, do ingrediente activo conjuntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, entérica, por exemplo oral ou rectal, ou parentérica e que podem ser inorgânicos ou orgânicos, líquidos ou sólidos. Para administração oral utiliza-se especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo conjuntamente com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, mani-tol, sorbitol, celulose e/ou glicerol, e/ou lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os comprimidos também podem incluir aglutinantes, por exemplo silicato de alumínio e magnésio, amidos, tais como de amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. Também é possível utilizar os compostos farmacologicamente activos da presente invenção na forma de composições para administração parentérica ou na forma de soluções para 69 ΡΕ1202961 perfusão. Essas soluções são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotónicas que, por exemplo em caso de composições liofilizadas que compreendem o ingrediente activo só ou conjuntamente com um veiculo, por exemplo manitol, pode ser preparada antes da utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem incluir excipientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As presentes composições farmacêuticas, que podem, se desejado, incluir outras substâncias farmacolo-gicamente activas, tais como antibióticos, são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confecção, dissolução ou liofilização, e compreendem aproximadamente de 1% a 95%, especialmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de ingrediente(s) activo(s).
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção, sem limitar o seu âmbito. As temperaturas são expressas em graus centígrados. Se não for mencionado em contrário, todas as evaporações são realizadas a pressão reduzida, de preferência entre cerca de 15 e 100 mmHg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos correntes, e.g. microanálise e características espectroscópicas (e.g., MS, IV, NMR). As abreviaturas utilizadas são as convencionais na arte. Os Exemplos de referência são indicados especificamente. 70 ΡΕ1202961
Os nomes abreviados e as abreviaturas utilizadas têm os seguintes significados:
Abreviaturas:
AcOEt éster etílico do ácido acético DMA N,N-dimetilacetamida DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo ES electropulverização h hora(s) HOBT 1-hidroxibenzotriazole HPLC cromatografia líquida de alta pressão Me metilo min minutos MSq espectrometria de massa NMR ressonância magnética nuclear t.a. temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TPTU tetrafluoroborato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo-l- piridil)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio WSCD l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
Abreviaturas para os dados de espectros de NMR b d largo dupleto 71 ΡΕ1202961
J constante de acoplamento m multipleto q quarteto s singuleto t tripleto ppm partes por milhão TMS tetrametilsilano Exemplo de referência 1: A resina do passo 1.2 (90 mg, 0,06 mmol) adiciona-se sucessivamente em atmosfera de árgon trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmol) em THF seco (0,5 mL) e álcool 4- clorobenzílico (129 mg, 0,91 mmol). Finalmente, adiciona-se lentamente azodicarboxilato de dietilo puro (0,141 mL, 0,91 mmol) . Após agitação durante 15 h a 50°C a suspensão é filtrada e a resina lavada com THF (2x). A reacção é repetida duas vezes com reagentes frescos. A suspensão é filtrada e a resina lavada com THF (2x), alternando com 2-propanol e THF (3x) e diclorometano (3x). O produto é clivado do suporte por tratamento da resina com uma solução de TFA (95%)/diclorometano 5:95 (v/v) durante 20 min a 30°C. Após filtração, é realizada uma segunda clivagem análoga. O resíduo obtido após filtração e remoção do 72 ΡΕ1202961 solvente é purificado por HPLC preparativa para dar (R)-2-[(4-cloro-benzil)-(4-propoxi-benzenossulfonil)-amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida; MS (ES+): 503 (M+H)+.
Passo 1.1: (R)-2-Amino-N-hidroxi-3-fenil-propionamida ligada ao polímero
A uma solução de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-D-fenilalanina (2,09 g, 5,4 mmol) em diclorometano seco/DMA 1:1 (20 mL) adiciona-se TPTU (1,76 g, 5,94 mmol) e N- etildiisopropilamina (1,02 mL, 5,94 mmol). Após agitação durante 5 min a mistura é adicionada a resina de aminooxi-2-clorotriil poliestireno (2,8 g, 2,7 mmol; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3311-3314) e a suspensão resultante é agitada à t.a. durante 16 h. A mistura é filtrada e a resina lavado alteradamente com DMA e diclorometano (3x). o procedimento de acoplamento descrito é repetido com uma mistura preparada de fresco de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-fenilalanina (2,09 g, 5,4 mmol), TPTU (1,76 g, 5,94 mmol) e N-etildiisopropilamina (1,02 mL, 5,94 mmol) em diclorometano/DMA 1:1 (20 mL) . Após 16 h a suspensão é filtrada e a resina lavada com DMA (2x), alternando com H20 e DMA (2x), alternando com 2-propanol e THF (3x), THF (2x) 73 ΡΕ1202961 e diclorometano (3x). A resina assim obtida é agitada durante 30 min com uma solução preparada de fresco de diclorometano/piperidina 8:2 (25 mL) . Após filtração, este processo é repetido duas vezes com soluções frescas de diclorometano/piperidina. A suspensão é filtrada, a resina lavada com diclorometano (2x), alternando com 2-propanol e diclorometano (2x), diclorometano (3x) e seca em vácuo, proporcionando assim (R)-2-amino-N-hidroxi-3-fenil-propio-namida ligada ao polímero.
Passo 1.2: (R)-N-Hidroxi-3-fenil-2-(4-propoxi-benzenossul-fonilamino)-propionamida ligada ao polímero
A 400 mg (-0,33 mmol) de resina do passo 1.1 são adicionados sucessivamente diclorometano seco (2 mL) , 4- dimetilaminopiridina (4 mg, 0,033 mmol), cloreto de 4-propoxi-benzenossulfonilo (309,8 mg, 1,32 mmol) dissolvido em diclorometano seco (1 mL), e N-etil-diisopropilamina (0,28 mL, 1,64 mmol). Após agitação durante 15 h à t.a. a suspensão é filtrada e a resina lavada com diclorometano (3x), alternando com DMA e H20 (2x), ácido cítrico aquoso 0,2 M, alternando com DMA e H20 (2x), alternando com 2- propanol e THF (3x), e com diclorometano (4x) . A resina é 74 ΡΕ1202961 seca a pressão reduzida para dar (R)-N-hidroxi-3-fenil-2-(4-propoxi-benzenossulfonilamino)-propionamida ligada ao polímero.
Exemplos da invenção e Exemplos de referência 2 a 57
Analogamente ao Exemplo de referência 1 são obtidos os seguintes ácidos hidroxâmicos da invenção e Exemplos de referência 2 a 57. Um (*) indica um Exemplo de referência.
Exemplo (*Exemplo de Referência) Composto MS (ES+) (MfH) + 2* (R)-2-{[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-fluoro-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 473 3* (R) -2-{[4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 485 4* (R) -2-{[4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 485 5* (R)-2-{(4-cloro-benzil)-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 473 6* (R) -2-{(4-fluoro-benzil)-[4-(3-fluoro-prcpoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 457 7* (R) -2-{(4- (3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 469 8* (R) -2-{ (4-cloro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 487 g* (R)-2-{(4-fluoro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 471 10* (R)-2-{[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-metil-butiramida 483 ΡΕ1202961 75 (continuação)
Exemplo (*Exemplo de Referência) Composto MS (ES+) (M+H)+ 11 (R) -2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 467 12 (R)-2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-fluoro-benzil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 451 13 (R)-2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 463 14 (R)-2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 463 15* (R)-2-{[4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-propionamida 457 16* (R)-2-{[4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-propionamida 457 17* (R) -2-{ (4-cloro-benzil)-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-propionamida 445 18* (R) -2-{ (4-fluoro-benzil)-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-propionamida 429 19* (R) -2-{[4- (3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-propionamida 441 20* (R) -2-{(4-fluoro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-propionamida 443 21* (R) -2-{[4- (4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-propionamida 455 22* (R)-2-{[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-propionamida 455 23 (R)-2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil) -amino]-N-hidroxi-propionamida 439 24 (R)-2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-propionamida 435 25 (R) -2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-propionamida 435 26* (R) -2-{(4-cloro-benzil)-[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 537 27* (R)-2-{[4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-fluoro-benzil) -amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 521 ΡΕ1202961 76 (continuação)
Exemplo (*Exemplo de Referência) Composto MS (ES+) (M+H)+ 28* (R) -2-{[4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 533 29* (R)-2-{[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]- (4-metoxi-fcenzil)-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 533 30* (R)-2-{(4-cloro-benzil)-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 521 31* (R) -2-{ (4-fluoro-benzil)-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 505 32* (R) -2-{[4- (3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 517 33* (R) -2-{[4- (3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 517 34* (R)-2-{(4-cloro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 535 35* (R) -2-{ (4-fluoro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 519 36* (R) -2-{[4- (4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 531 37* (R)-2-{[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]- (4-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 531 38 (R) -2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil) -amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 515 39 (R) -2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-fluoro-benzil) -amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 499 40 (R) -2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 511 41 (R) -2-{ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida 511 42* (R) -2-{ (4-cloro-benzil)-[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 503 43* (R) -2-{[4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-fluoro-benzil) -amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 487 44* (R) -2-{[4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 499 77 ΡΕ1202961 (continuação)
Exemplo (*Exemplo de Referência) Composto MS (ES+) (MfH) + 45* (R)-2-{[4-(3-cloro-propoxi) -benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 499 46* (R) -2-{(4-cloro-benzil)-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 487 47* (R) -2-{(4-fluoro-benzil)-[4-(3-fluoro-prcpoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 471 48* (R) -2-{[4- (3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 483 49 (R)-2-{[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 483 50 (R)-2-{(4-cloro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 501 51 (R) -2-{(4-fluoro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 485 52 (R) -2-{[4- (4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 497 53 (R)-2-{[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-4-metil-valeramida 497 54 (R)-2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)- (4-cloro-benzil) -amino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida 481 55 (R) -2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-fluoro-benzil) -amino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida 465 56 (R) -2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida 477 57 (R) -2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida 477
Exemplo de referência 58 A resina do passo 58.2 (70 mg, 0,045 mmol) é tratada em atmosfera de árgon com diclorometano seco (0,8 mL), trifenilfosfina (150 mg, 0,57 mmol) e álcool 3-metoxi- 78 ΡΕ1202961 benzílico (0,07 mL, 0,56 mmol). Finalmente, azodicar-boxilato de dietilo puro (0,088 mL, 0,56 mmol) é adicionado à t.a. Após agitação durante 15 h à t.a. a suspensão é filtrada e a resina lavada com diclorometano (3x), alternando com 2-propanol e diclorometano (3x) e diclorometano (3x). O produto é clivado do suporte por tratamento da resina com uma solução de TFA (95%)/diclorometano 5:95 (v/v). O residuo obtido após filtração e remoção do solvente é purificado por HPLC preparativa para dar 2 — ([4 — (4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino)-N-hidroxi-acetamida; MS (ES+): 441 (M+H)+.
Passo 58.1: 2-Amino-N-hidroxi-acetamida ligada ao polímero A uma suspensão de resina de aminooxi-2-cloro-tritil-poliestireno (3,0 g, 3,15 mmol) em diclorometano seco (30 mL) é adicionada uma mistura de N-(9-fluoreni-metoxicarbonil)-glicina (3,40 g, 11,4 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (1,27 g, 8,33 mmol) e 1,3-diisopro-pilcarbodiimida (1,3 mL, 8,34 mmol) em diclorometano seco (20 mL). A mistura resultante é tratada com N-etil-diisopropilamina (1,41 mL, 8,24 mmol) e agitada à t.a. durante 15 h. Após filtração, a resina é lavada com DMF (2x), alternando com H20 e DMF (3x), alternando com THF e 2-propanol (3x), THF (2x) e diclorometano (3x). O procedimento de acoplamento é repetido com uma mistura fresca de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-glicina (3,03 g, 10,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (1,26 g, 8,23 mmol), 1,3-diisopro-pilcarbodiimida (1,4 mL, 8,98 mmol) e N-etildiisopro- 79 ΡΕ1202961 pilamina (1,41 mL, 8,24 mmol) em diclorometano seco (30 mL). Após agitação durante 16 h a suspensão é filtrada e o polímero lavado como descrito acima. A resina assim obtida é tratada com uma solução preparada de fresco de dicloro-metano/piperidina 8:2 (100 mL), agitada à t.a. durante 20 min e separada por filtração. Este processo é repetido duas vezes com solução fresca de diclorometano/piperidina. A resina é lavada com diclorometano (2x), alternando com 2-propanol e diclorometano (2x), diclorometano (2x), 2- propanol (2x) e seca em vácuo, proporcionando assim 2- amino-N-hidroxi-acetamida ligada ao polímero.
Passo 58.2: 2-[4- (4-Fluoro-butoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-acetamida ligada ao polímero À resina do passo 58.1 (350 mg, 0,3 mmol) adicionou-se sucessivamente cloreto de 4-(4-fluorobutoxi)-benzenossulfonilo (306 mg, 1,15 mmol) em diclorometano seco (4 mL) , e N-etildiisopropilamina (0,24 mL, 1,40 mmol) em diclorometano seco (4 mL) . Após agitação durante 15 h à t.a. a suspensão é filtrada e a resina lavada com diclorometano (2x) , DMF (2x) , alternando com H2O e DMF (3x) , alternando com THF e 2-propanol (3x), diclorometano (3x). A resina é seca a pressão reduzida para dar 2-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-acetamida ligada ao polímero.
Analogamente ao Exemplo de referência 58 são obtidos os seguintes ácido hidroxâmicos dos Exemplos da 80 ΡΕ1202961 invenção e Exemplos de referência 59 a 67. Um (*) indica um Exemplo de referência.
Exemplo (*Exemplo de Referência) Composto MS (ES+) (M+H)+ 59* 2-{[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-fluoro-benzil)-amino}-N-hidroxi-acetamida 431 60* 2-{ [4- (3-cloro-propoxi) -benzenossulfonil]- (3-iretoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida 443 61* 2-{(4-cloro-benzil)-[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino)-N-hidroxi-acetamida 447 62* 2-{(4-fluoro-benzil)-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-acetamida 415 63* 2-{[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida 427 64* 2-{ (4-cloro-benzil)-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-acetamida 431 65* 2-{ (4-fluoro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino)-N-hidroxi-acetamida 429 66* 2-{ (4-cloro-benzil)-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-acetamida 445 67 2- [ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida 425
Exemplo de referência 68 A uma solução de 48,81 g (0,114 mol) de ácido { [4- (3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxibenzil)-amino}-acético em 500 mL de CH2CI2, 19,56 mL (0,228 mol) de cloreto de oxalilo e 0,88 mL (0,011 mol) de DMF são adicionados gota a gota a 0-5°C sob atmosfera de N2. A mistura é agitada durante lha 0-5°C e 1 h à t.a. A uma solução de 226 mL (3,42 mol) de hidroxilamina a 50% em H20 81 ΡΕ1202961 (Aldrich) em 1200 mL de THF, adiciona-se uma solução do cloreto de ácido preparado acima de fresco em CH2CI2 ao longo de 45 min a -10 a -5°C através de um tubo de teflon utilizando pressão de N2 gasoso. A mistura reaccional é agitada durante 30 min a -5 a 0°C e filtrada através de um filtro de papel para retirar os precipitados insolúveis. O filtrado é diluído com H20 e extraído com CH2C12. Os extrac-tos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida. O produto é recolhido por filtração e lavado com éter para dar 43,03 g de 2-{ [4-(3-cloro- propoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDCI3) : 2,2-2,35 (m, 2H), 3,69 (s, 2H) , 3,76 (t, 2H, J=6 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,21 (t, 2H, J=6
Hz), 4,26 (s, 2H), 6,77 (br s, 1H) , 6,85 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,03 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,15 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,56 Hz), 8,82 (br s, 1H).
Passo 68.1: A uma solução de 77,46 g (0,617 mol) de clo-ridrato do éster metílico de glicina em CH2C12, adiciona-se sucessivamente 92 mL (0,66 mol) de trietilamina, uma solução de 60 g (0,44 mol) de p-anisaldeído em 50 mL de CH2C12 e 40 g de MgS04 a 0-5°C em atmosfera de N2. Após agitação durante 18 h à t.a. a mistura reaccional é filtrada através de celite e lavada com CH2C12. O filtrado é concentrado a pressão reduzida e em seguida a mistura em bruto é diluída com AcOEt. A solução de AcOEt é filtrada de 82 ΡΕ1202961 novo para retirar o cloridrato de trietilamina e o filtrado é diluido com tolueno e concentrado a pressão reduzida (remoção azeotrópica de H20) para dar 91,3 g de éster metilico do ácido [(4-metoxi-benzilideno)-amino]-acético como cristais amarelos claros; NMR (CõDe) : 3,18 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H), 4,13 (s, 3H) , 6,69 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,79 (s, 1H) .
Passo 68.2: A uma solução de 91,3 g (0,441 mol) de éster
metilico do ácido [(4-metoxi-benzilideno)-amino]-acético em 500 mL de THF e 1000 mL de MeOH, adiciona-se 20 g (0,529 mol) de borohidreto de sódio em porções a -10 a 0°C. A mistura reaccional é agitada durante 30 min a -10 a 0°C e desactivada com NH4C1 saturado. Após a adição de água gelada, a mistura é concentrada até 1/4 do volume total e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar éster metilico do ácido (4-metoxibenzilamino)-acético; NMR (CDC13) : 1,87 (br s, 1H) , 3,41 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,74 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 6,86 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,56 Hz).
Passo 68.3:
A uma solução de 30,97 g (0,148 mol) de éster metilico do ácido (4-metoxi-benzilamino)-acético em 200 mL 83 ΡΕ1202961 de dioxano e 200 mL de H2O, adiciona-se 25 mL (0,178 mol) de trietilamina e uma solução de 43,9 g (0,163 mol) de cloreto de 4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonilo em 100 mL de dioxano a 0-5°C. A mistura é deixada aquecer até à t.a. e agitada durante 3 h. A mistura reaccional é neutralizada com HC1 1 N e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar éster metílico do ácido {[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-aminoj-acético; NMR (CDCI3) : 2,25-2,35 (m, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H, J=6,04 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 4,2 (t, 2H, J=6,04
Hz), 4,39 (s, 2H) , 6,84 (d, 2H, J=8,56 Hz), 6,99 (d, 2H, J=9,08 Hz), 7,16 (d, 2H, J=9,08 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,56
Hz) .
Passo 68.4: A uma solução de 59,7 g (0,135 mol) de éster metílico do ácido { [4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxibenzil) -aminoj-acético em 500 mL de MeOH, 500 mL de THF e 200 mL de H2O, adiciona-se 11,3 g de Li0H:H20 (0,27 mol) a 0-5°C. A mistura é deixada aquecer até à t.a. e agitada durante 4 h. A mistura reaccional é concentrada a pressão reduzida e diluída com H2O e AcOEt. Após acidificação com HC1 2 N a 0-5°C, a mistura é extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução
aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrados a pressão reduzida para dar ácido {[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino]-acético; NMR 84 ΡΕ1202961 (CDCls) : 2,25-2,29 (m, 2H) , 3,75 (t, 2H, J=6 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J=6 Hz), 4,38 (s, 2H) , 6,84 (d, 2H, J=8,56 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,13 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,82 (d, 2H, J=9,04 Hz).
Exemplo de referência 69
Uma solução de 0,22 g de 2-{ [4-(4-fluorobutoxi)-benzenossulfonil] (4-metoxi-benzil)-amino}-N-(1-etoxi-l-metil-etoxi)acetamida em 30 mL de AcOEt é tratada com 7 mL de HCl aquoso 5 N durante 10 min. à t.a. e a mistura é extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com NaHC03 saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar sólidos que são lavados com éter para dar 2-{ [4-(4 — fluorobutoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDCI3) : 1,83-2, 05 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,09 (t, 2H, J=5,56 Hz), 4,25 (s, 2H), 4,48 (t, 1H, J=5,52 Hz), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,00 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,02 (br s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,56 Hz), 8,85 (br s, 1H).
Passo 69.1:
Uma solução de 31,4 mL (430 mmol) de cloreto de tionilo e 0,2 mL (2,58 mmol) de DMF foi rapidamente adicionada a 10 g (43 mmol) de sal de sódio do ácido 4-hidroxibenzenossulfónico em atmosfera de N2. A mistura 85 ΡΕ1202961 resultante é agitada a 65°C durante 6 h. No final deste período de tempo, a mistura reaccional móvel, praticamente homogénea é vertida em gelo com agitação vigorosa. É produzida uma camada inferior oleosa e que é dissolvida em 100 mL de CH2CI2. A camada aquosa é extraída com CH2CI2 e a solução orgânica combinada é seca sobre MgSCh e concentrada a pressão reduzida para dar 8,19 g de cloreto de 4-hidroxibenzenossulfonilo; NMR (CDC13) : 5,3 (br s, 1H), 7,01 (d, 2H, J=9,08 Hz), 7,94 (d, 2H, J=9,08 Hz).
Passo 69.2: A uma solução de 8,7 g (45,2 mmol) de cloreto de 4-hidroxibenzenossulfonilo em 80 mL de CH2CI2, adiciona-se uma solução de 6,75 g (32,3 mmol) de éster metílico do ácido (4-metoxi-benzilamino) -acético em 20 mL de CH2CI2 e 12 mL (79,2 mmol) de trietilamina gota a gota a 0°C. A mistura resultante é agitada durante 4 h à t.a., neutralizada com HCl aquoso 1 N frio e extraída com CH2CI2. Os extractos combinados são lavados com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente AcOEt:CH2Cl2=50:15:l) para dar éster metílico do ácido [ (4-hidroxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-acético; NMR (CDCI3) : 3,57 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 3,90 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,93 (d, 2H, J=10,64 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,82 (d, 2H, J=10,64 Hz) . 86 ΡΕ1202961
Passo 69.3: A uma suspensão de 1 g (2,74 mmol) de éster metílico do ácido [(4-hidroxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-acético e 1,14 g (8,22 mmol) de K2CO3 em 8 mL de DMF, adiciona-se 0,59 mL (5,47 mmol) de l-bromo-4-fluorobutane gota a gota à t.a. Após agitação durante 18 h à t.a., a mistura reaccional é diluída com H20 e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (AcOEt:n- hexano=3:l) para dar éster metílico do ácido {[4 —(4 — fluorobutoxi)-benzenossulfonil](4-metoxi-benzil)-amino}- acético; NMR (CDCI3) : 1 KO OO -1,96 (m, 4H), 3,57 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 3,90 (s, 2H) , 4, 08 (t, . 2H, J=6,04 Hz) , 4,39 (s, 2H) , 4,46 (t, 1H, J=6, 04 Hz), 4 , 55-4,65 (m, 1H), 6,83 (d, 2H, J=8, 56 Hz) , 6,97 (d, 2H, J=9,08 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,82 (d, 2H, J=9,08 Hz).
Passo 69.4: A uma solução de 1,04 g (2,37 mmol) de éster metílico do ácido { [4-(4-fluorobutoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxibenzil) -amino}-acético em 15 mL de THF, 15 mL de MeOH e 7 mL de H20, adiciona-se 0,24 g (5,7 mmol) de mono-hidrato de LiOH em porções e a mistura é agitada durante 30 min a 0-5°C. Após agitação durante mais 3,5 h, a mistura reaccional é acidificada com HC1 aquoso 1 N e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução 87 ΡΕ1202961 aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar ácido ([4 — (4 — fluoro-butoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino)-acético; NMR (CDC13) : 1,86-1, 96 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J=5,52 Hz), 4,38 (s, 2H) , 4,48 (t, 1H, J=6,04 Hz), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J=8,56 Hz), 6,98 (d, 2H, J=9,08 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,81 (d, 2H, J=9,08 Hz).
Passo 69.5: A uma solução de 20 g (123 mmol) de N- hidroxiftalimida em 360 mL de CH3CN, adiciona-se em porções 26, 42 mL (276 mmol) de 2-metoxipropeno e 42,36 mg (0,246 mmol) de ácido p-toluenossulfónico anidro à t.a. Após agitação durante 1 h, a mistura é diluída com 25 mL de NaHC03 saturado e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é extraído com EtOAc a camada orgânica é lavada com H2O e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada a pressão reduzida para dar 21,84 g de 2-(1-metoxi-l-metil-etoxi)isoindole-1,3-diona como um sólido branco; NMR (CDC13) : 1,57 (s, 6H) , 3,61 (s, 3H) , 7,75 (dd, 2H, J=5,56 Hz, J=3,0 Hz), 7,83 (dd, 2H, J=5,56 Hz, J=3,0 Hz) .
Passo 69.6: A uma solução de 21,8 g (92,8 mmol) de 2 — (1 — metoxi-l-metil-etoxi)-isoindole-1,3-diona em 200 mL de 88 ΡΕ1202961 CH2CI2 e 70 mL de MeOH, adiciona-se 191,2 mL (191,2 mmol) de hidrazina 1 M em THF gota a gota ao longo de 40 min a 0-5°C. Após agitação durante 2 h à t.a., a mistura é filtrada para retirar precipitados insolúveis. O filtrado é concentrado a pressão reduzida e extraído com éter. Os extractos combinados são lavados com NaOH a 10%, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar O-(1-metoxi-l-metil-etil)-hidroxilamina; NMR (CDCI3) : 1,36 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,95 (br s, 2H).
Passo 69.7: A uma solução de 0,425 g (1 mmol) do ácido {[4-(4-fluorobutoxi)-benzenossulfonil](4-metoxi-benzil)-amino}-acético desejado e 0,27 g (2 mmol) de HOBT em 4 mL de DMF, adicionou-se sucessivamente uma solução de 0,116 g de O—(1— metoxi-l-metil-etil)-hidroxilamina em 1 mL de DMF e 0,23 g de WSCD a 0-5°C e a mistura foi agitada durante 1 h. Após agitação durante mais 2 h à t.a., a mistura é diluída com H2O e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: AcOEt:n-hexane=l:1) para dar 2-{ [4-(4-fluorobu-toxi)-benzenossulfonil]-4-metoxi-benzil)-amino}-N-(1-etoxi-1-metiletoxi)acetamida; NMR (CDCI3) : 1,35 (s, 6H) , 1,83-2,0 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H) , 3,70 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 4,08-4,11 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,47-4,49 (m, 1H), 4,60 (br s, 1H) , 6, 80-6, 90 (m, 2H) , 6, 95-7, 05 (m, 2H) , 7,10-7,25 (m, 2H), 7,79 (d, 2H, J=9,06 Hz), 8,46 (br s, 1H) . 89 ΡΕ1202961
Analogamente ao Exemplo de referência 69 obtém-se os seguintes ácidos hidroxâmicos dos Exemplos 70 a 76.
Exemplo de referência 70 2-{ [4- (4-Clorobutoxi)-benzenossulfonil}(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDCI3) : 1,95-2,05 (m, 4H) , 3, 55-3, 65 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 4,07 (br s, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 6,84 (d, 2H, J=8,56 Hz), 6,99 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,00 (br s, 1H) , 7,15 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,77 (d, 2H, J=9,04 Hz), 8,84 (br s, 1H).
Exemplo de referência 71 {(4-Metoxi-benzil)-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)-benzenossulfonil]-amino}-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDC13) : 2,01-2,15 (m, 2H) , 2,25-2,40 (m, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H), 4,10 (t, 2H, J=6,04 Hz), 4,26 (s, 2H), 6,73 (br s, 1H), 6,85 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,01 (d, 2H, J=9,08 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,78 (d, 2H, J=9,08 Hz), 8,83 (br s, 1H) .
Exemplo de referência 72 {[4- (4-Fluoropropoxi)-benzenossulfonil]-(4-metoxi-benzil)-amino}-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDCI3) : 2,15-2,30 (m, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 4,18-4,20 (t, 2H, J=6,04 Hz), 4,26 (s, 2H), 4,61 (t, 1H, J=5,56 Hz), 90 ΡΕ1202961 4,73 (t, 1H, J=5,52 Hz), 6,53 (br s, 1H) , 6,85 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,56 Hz), 8,82 (br s, 1H).
Exemplo 73 [ (4-But-3-en-l-iloxi-benzenossulfonil] (4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDCI3) : 2,50-2,65 (m, 2H), 3,70 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 4,09 (t, 2H, J=7,04 Hz), 4,26 (s, 2H) , 5,13-5,22 (m, 2H) , 5, 75-5, 95 (m, 1H) , 6,56 (br s, 1H) , 6,84 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,01 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,76 (d, 2H, J=9,04 Hz), 8,83 (br s, 1H).
Exemplo de referência 74 2-{ [ 4 - (3-Cloropropoxi)-benzenossulfonil]-piridino-3-ilmetil-amino}-N-hidroxi-acetamida; NMR (DMSO-d6) : 2,20-2,22 (m, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 3,71-3,90 (m, 4H) , 4,22 (s, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 7,17 (d, 2H, J=8,08 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,95 (br s, 1H) , 8,47 (d, 2H, J=7,08
Hz), 8,80 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,97 (br s, 1H).
Exemplo 75 [(4-Metoxi-benzil)-[4-prop-2-iniloxi-benzenossul-fonil]-amino]-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDCI3) : 3,61 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4,31 (s, 2H) , 4,90 (d, 2H, J=2,0 Hz), 6,90 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,10-7,20 (m, 4H) , 7,85 (d, 2H, J=8,56 Hz), 8,89 (br s, 1H), 10,51 (br s, 1H). 91 ΡΕ1202961
Exemplo de referência 76 [(4-Metoxi-benzil)-[4-but-2-iniloxi-benzenossul-fonil]-amino]-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDCI3) : 1,85 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,88 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,11-7,20 (m, 4H) , 7,82 (d, 2H, J=9,04 Hz), 8,87 (br s, 1H), 10,48 (br s, 1H).
Exemplo de referência 77 A uma solução de 0, 697 g (0,719 mmol) de éster etílico do ácido [4-(3-cloropropoxi)-benzenossulfonil]-(2,2-dimetil-propil)-amino acético e 0,248 g (3,57 mmol) de sal cloridrato de hidroxilamina em 6 mL de MeOH, adiciona-se NaOMe preparado de fresco a partir de 0,25 g (6,247 mmol) de NaH em MeOH a 0°C. Após agitação durante 18 h à t.a., a mistura é vertida em água gelada e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (AcOEt:n-hexa-no=3:l) a 2-([4-(3-cloropropoxi)-benzenossulfonil)-(2,2-dimetil-propil)-amino-N-hidroxi-acetamida; NMR (CDCI3) : 0,98 (s, 9H), 2,20-2,35 (m, 2H) , 2,95 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J=6,12 Hz), 4,20 (t, 2H, J=5,76 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,92 Hz), 7,06 (br s, 1H) , 7,76 (d, 2H, J=8,92 Hz) , 9,54 (br s, 1H) . 92 ΡΕ1202961
Passo 77.1: A uma solução de 3,5 g (13 mmol) de cloreto de 4-(3-cloropropoxi)-benzenossulfonilo em 100 mL de CH2CI2, adiciona-se uma solução de 1,62 g (18,56 mmol) de neopentil amina em 15 mL de CH2CI2 e 2,59 mL (18,56 mmol) de trietil amina gota a gota a 0-5°C. Após agitação durante 2,5 h à t.a., a mistura reaccional é neutralizada com HCl aquoso 1 N e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar 4-(3-cloropropoxi)-N-(2,2-dimetil-propil)-benzenossulfonami-da; NMR (CDCI3) : 0,879 (s, 9H) , 2,20-2,35 (m, 2H), 2,66 (d, 2H, J=6,88 Hz), 3,76 (t, 2H, J=6,28 Hz), 4,20 (t, 2H, J=5,84 Hz), 4,35-4,465 (m, 1H) , 6,98 (d, 2H, J=8,88 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,88 Hz).
Passo 77.2: A uma suspensão de 0,197 g (4,93 mmol) de NaH em 10 mL de THF, adiciona-se uma solução de 1 g (3,13 mmol) de 4-(3-cloropropoxi)-N-(2,2-dimetil-propil)-benzenossulfo-namida em 10 mL de THF em porções a 0°C e a mistura resultante é agitada durante 30 min à t.a. À solução, adiciona-se 0,55 mL (4,93 mmol) de bromo-acetato de etilo e a mistura reaccional é agitada durante 40 min à t.a., neutralizada com HCl aquoso 1 N e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados 93 ΡΕ1202961 a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia em coluna em gel de sílica (AcOEt:n-hexane=l:6) para dar éster etílico do ácido [4-(3-cloropropoxi)-benzenossul-fonil]-(2,2-dimetil-propil)-amino acético; NMR (CDCI3) : 0,96 (s, 9H), 1,20 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,20-2,30 (m, 3,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J=6,24 Hz), 4,02 (s, 2H), (q, 2H, J=7,0 Hz) , 4,17 (t, 2H, J=5,82 Hz) , 6,96 (d J=8,92 Hz), 7, 76 (d, 2H, J=8,92 Hz).
Exemplo 78: Intermediários adicionais
Os compostos aqui descritos são utilizados como intermediários em vários passos da preparação de compostos de fórmula I.
78.1: Compostos de fórmula VII
Os compostos ligados ao polímero (R)-2-amino-N-hidroxi-3-metil-butiramida, (R)-2-amino-N-hidroxi-propio-namida e (R)-2-amino-N-hidroxi-4-metil-valeramida são sintetizados a partir de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-D-valina, N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-D-alanina e N—(9— fluorenilmetoxicarbonil)-D-leucina e resina de aminooxi-2-clorotritil poliestireno por analogia com a preparação descrita no Exemplo 1, passo 1.1.
78.2: Compostos de fórmula II
Os compostos ligados ao polímero (R)—2—[4—(3— 94 ΡΕ1202961 cloro-propoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida, (R)-2-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonilamino] -N-hidroxi-3-fenil-propionamida, (R)-2-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida, (R)-2-(4-but-3-en-l-iloxi-benzenossulfonil-amino)-N-hidroxi-3-fenil-propionamida, (R)-2-[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-3-metil-buti-ramida, (R) -2- [4- (3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida, (R)-2-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida, (R)-2-(4-but-3-en-l-iloxi-benzenossulfonilamino)-N-hidroxi-3-metil-butiramida, (R)-2-[4-(3-cloro-propoxi)-benzenossulfonilamino] -N-hidroxi-propionamida, (R)-2-[4-(3-fluoro- propoxi) -benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-propionamida, (R)-2- [4- (4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-propionamida, (R)-2-(4-but-3-en-l-iloxi-benzenossulfo-nilamino)-N-hidroxi-propionamida, (R)-2-[4-(3-cloro-propo-xi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida, (R)-2- [4- (3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidro-xi-4-metil-valeramida, (R)-2-[4-(4-fluoro-butoxi)-benzenossulfonilamino] -N-hidroxi-4-metil-valeramida e (R)—2 —(4 — but-3-en-l-iloxi-benzenossulfonilamino)-N-hidroxi-4-metil-valeramida, são preparados por analogia com a preparação descrita no Exemplo 1, passo 1.2.
Os compostos ligados ao polímero 2-[4-(3-cloro-propoxi) -benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-acetamida, 2-[4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonilamino]-N-hidroxi-acetamida e 2-[4-(but-3-en-l-iloxi)-benzenossulfonilamino]- 95 ΡΕ1202961 N-hidroxi-acetamida são preparados por analogia com a preparação descrita no Exemplo 58, passo 58.2. 78.3: Compostos de fórmula VIII 78.3.1: Cloreto de 4-(3-cloropropoxi)benzenossulfonilo A uma solução de 52,75 g (0,265 mol) de (3-cloropropoxi) -benzeno em 100 mL de CH2CI2, adiciona-se uma solução de 19,4 mL (0,292 mol) de ácido clorossulfónico em 100 mL de CH2CI2 gota a gota a 0-5°C em atmosfera de N2. A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. À mistura adiciona-se 29,6 mL (0,345 mol) de cloreto de oxalilo e 4 mL (0,052 mol) de DMF gota a gota à t.a. e a mistura é agitada durante 18 h à t.a. A mistura reaccional é vertida em água gelada, extraida com CH2CI2. Os extractos combinados são secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar 58,5 g de cloreto de 4-(3-cloropropoxi)benzenossulfonilo; NMR (CDCI3) : 2,26-2,36 (m, 2H) , 3,76 (t, 2H, J=6,04 Hz), 4,24 (t, 2H, J= 6,0 4 Hz), 7,06 (d, 2H, J=9,08 Hz), 7,98 (d, 2H, J=9,08 Hz).
Passo 78.3.1.1 (3-Cloro-propoxi)-benzeno A uma suspensão de 44 g (0,318 mol) de K2C03 em 300 mL de acetona, adiciona-se sucessivamente 15 g (0,159 mol) de fenol e 18,9 mL (0,191 mol) de l-bromo-3-cloro-propano à t.a. em atmosfera de N2. A mistura é aquecida a 96 ΡΕ1202961 refluxo durante 6 h e concentrada a pressão reduzida. A mistura em bruto é diluída com NaOH aquoso 1 N frio e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com H20, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar 26,25 g de (3-cloro-propoxi)benzeno (rendimento de 83%); NMR (CDCI3) : 2,20-2,27 (m, 2H) , 3,75 (t, 2H, J=6,04 Hz), 4,11 (t, 2H, J=6,04 Hz), 6,9-6,97 (m, 3H), 7,25-7,31 (m, 2H) . 78.3.2: Cloreto de 4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonilo
Uma mistura com agitação do sal de sódio do di-hidrato do ácido 4-hidroxibenzenossulfónico (3,49 g, 15 mmol) em etanol (15 mL) é tratada sucessivamente à t.a. com NaOH 2 N (7,5 mL, 15 mmol) e l-bromo-3-fluoro-propano (1,37 mL, 15 mmol) e aquecida a refluxo durante 15 h. O resíduo cristalino obtido após a remoção do solvente é triturado com etanol/H20 (2:1) e arrefecido a 0°C. O produto é separado por filtração, lavado com etanol frio/H20 (2:1) e seco em vácuo para dar o sal de sódio do ácido 4-(3-fluoro-propoxi) -benzenossulfónico . Uma mistura deste sal (2,89 g, 11,3 mmol) e diclorometano (5 mL) é tratada à t.a. com S0C12 (5 mL, 68,9 mmol) e DMF (0,2 mL) . Após agitação durante 72 h à t.a., o resíduo é tratado com água gelada e a fase aquosa extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são secas com Na2S04, evaporadas e o resíduo seco em vácuo para dar o composto em epígrafe; NMR (CDC13) δ: 7,98 e 7,04 (ΑΑ'ΒΒ', 4H) , 4,77 (t, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,08-2,25 (m, 2H). 97 ΡΕ1202961 78.3.3: Cloreto de 4-(3-fluoro-butoxi)-benzenossulfonilo O composto em epígrafe é preparado por analogia com a síntese de cloreto de 4-(3-fluoro-propoxi)-benzenossulfonilo descrita no Exemplo 78.3.2; NMR (CDCI3) δ: 7,96 e 7,02 (ΑΑ'ΒΒ', 4H) , 4,64 (t, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 1,73-2,06 (m, 4H). 78.3.4: Cloreto de 4-(but-3-eniloxi)-benzenossulfonilo
Uma mistura com agitação do sal de sódio do di-hidrato do ácido 4-hidroxibenzenossulfónico (4,65 g, 20 mmol) em etanol (20 mL) é tratada sucessivamente à t.a. com NaOH 2 N (10 mL, 20 mmol) e 4-bromo-l-buteno (2,03 mL, 20 mmol) e aquecida a refluxo durante 15 h. O solvente é parcialmente removido por destilação e o resíduo arrefecido a 0°C. O produto cristalino é separado por filtração e lavado com H20 fria. O filtrado é concentrado em vácuo até aparecer um precipitado. Após a adição de H20 a suspensão é arrefecida a 0°C e filtrada. O resíduo é lavado com H20 fria, combinado com a primeira colheita de cristais e seco em vácuo para dar o sal de sódio do ácido 4- (but-3-eniloxi)-benzenossulfónico. Uma mistura deste sal (2,67 g, 10,7 mmol) e diclorometano (5 mL) é tratada à t.a. com S0C12 (5 mL, 68,9 mmol) e DMF (0,2 mL) . Após agitação durante 15 h à t.a., o resíduo é tratado com água gelada e a fase aquosa extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são secas com Na2S04, 98 ΡΕ1202961 evaporadas e o resíduo seco em vácuo para dar o composto em epígrafe; NMR (CDC13) δ: 7,96 e 7,02 (ΔΑ'ΒΒ', 4H), 5,77-5,99 (m, 1H) , 5,09-5,26 (m, 2H) , 4,11 (t, 2H) , 2,51-2,66 (m, 2H) .
Exemplo 79: A uma solução de 4,2 g (7,93 mmol) de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-N-(1-metoxi-l-metil-etoxi)-acetamida (passo 79.6) em 100 mL de AcOEt, adiciona-se 28 mL de ácido clorídrico aquoso 5 N à t.a. Após agitação durante 5 min, os precipitados são separados por filtração e secos em vácuo para dar o sal cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida como um pó incolor. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 2,45-2,55 (m, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 4,13 (t, 2H, J=6,56 Hz), 4,41 (s, 2H), 5,09-5,22 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 7,10 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,25 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H).
Passo 79.1: Sal de sódio do ácido 4-but-3-eniloxi-benzenossulfónico A uma suspensão de 25 g (108 mmol) de di-hidrato do sal de sódio do ácido p-fenolsulfónico em 100 mL de etanol, adiciona-se sucessivamente 54 mL de hidróxido de sódio aquoso 2 N (160 mmol) e 11 mL (108 mmol) de 4-bromo-1-buteno à t.a. Após aquecimento a refluxo durante 15 h a 99 ΡΕ1202961 90°C, a mistura é arrefecida a 0°C para dar precipitados que são separados por filtração, lavados duas vezes com água fria e secos em vácuo para dar sal de sódio do ácido 4-but-3-eniloxi-benezenossulfónico. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 2,30-2,40 (m, 2H) , 3,89 (t, 2H, J=6,6 Hz), 4,92-5,07 (m, 2H), 5,70-5, 80 (m, 1H) , 6,72 (d, J=ll,4 Hz, 2H) , 7,96 (d, J=ll, 4 Hz, 2H) .
Passo 79.2: Cloreto de 4-but-3-eniloxi-benezenossulfonilo A uma suspensão de 13 g (62 mmol) de sal de sódio do ácido 4-but-3-eniloxi-benezenossulfónico em 25 mL de CH2CI2, adiciona-se sucessivamente 24,1 mL (333 mmol) de cloreto de tionilo e 0,9 mL de DMF à t.a. Após agitação durante 15 h à t.a., a mistura reaccional é vertida em água gelada, extraída com éter, seca sobre MgS04 e concentrada a pressão reduzida para dar cloreto de 4-but-3-eniloxi-benezenossulfonilo. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 2, 55-2,65 (m, 2H) , 4,14 (t, 2H, J=6,6 Hz), 5,10-5,25 (m, 2H), 5,72-5,95 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J=9,04 Hz), 7,96 (d, 2H, J=9,04 Hz).
Passo 79.3: 4-[1,2,4] Triazol-l-il-benzaldeído A uma solução de 6,44 mL (60 mmol) de p-fluorobenzaldeído em 40 mL de piridina, adiciona-se sucessivamente 4,14 g (60 mmol) de 1,2,4-triazole, 0,286 g (2 mmol) de óxido de cobre (I) e 9,12 g (66 mmol) de carbonato de potássio à t.a. Após agitação durante 18 h a 125°C, a mistura reaccional é concentrados a pressão 100 ΡΕ1202961 reduzida. O resíduo é diluído com CHCI3 e filtrado através de celite. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia em coluna "flash" em gel de sílica (eluente: n-Hexano:AcOEt=4:1 ~ AcOEt só ~ AcOEt:MeOH=20:1) para dar 4-[1,2,4]triazol-l-il-benzaldeído como o produto maiori-tário e 4-[1,3,4]triazol-l-il-benzaldeído como produto minoritário. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,61 (d, 2H, J=8,56
Hz), 8,09 (d, 2H, J=8,56 Hz), 8,59 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) (produto minoritário); 7,91 (d, 2H, J=7,07 Hz), 8,05 (d, 2H, J=7,07 Hz), 8,16 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H) (produto maioritário).
Passo 79.4: Éster etílico do ácido (4-[1,2,4]triazol-l-il-benzilamino)-acético A uma solução de 3,5 g (20 mmol) de 4-[1,2,4]-triazol-l-il-benzaldeído e 4,19 g (30 mmol) de cloridrato do éster etílico de glicina em 100 mL de CH2CI2, adiciona-se sucessivamente 4,18 mL (30 mmol) de trietil amina e excesso de MgS04 (14 g) à t.a. Depois de ser agitada durante 18 h à t.a., a mistura reaccional é filtrada através de celite e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é diluído com AcOEt e filtrado de novo. O filtrado é concentrado a pressão reduzida para dar a imina em bruto. A uma solução da imina em bruto em 12 mL de MeOH, adiciona-se 0,756 mg (20 mmol) de NaBH4 a -10°C. Depois de ser agitada durante 1 h, a reacção é desactivada com NH4C1 saturado e a mistura reaccional é extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa 101 ΡΕ1202961 saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgSC>4 e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-Hexano:AcOEt=l:10) para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,29 (t, 3H, J=7,04 Hz), 1,90 (br s, 1H), 3,43 (s, 2H) , 3,88 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7,04 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,56 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
Passo 79.5: Éster etílico do ácido [(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)- (4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-acético A uma solução de 2 g (7,683 mmol) de éster etílico do ácido (4-[1,2,4]triazol-l-il-benzilamino)- acético em 15 mL de dioxano e 15 mL de H2O, adiciona-se sucessivamente 2,3 g (9,22 mmol) de cloreto de 4-but-3-eniloxi-benzenossulfonilo e 1,3 mL (9,22 mmol) de trietil amina a 0-5°C. Depois de ser agitada durante 18 h à t.a., a mistura reaccional é diluída com H20 e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,17 (t, 3H, J=7,04 Hz), 2, 55-2, 65 (m, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4,07 (t, 2H, J=7,04 Hz), 4,09 (t, 2H, J=6,56 Hz), 4,53 (s, 2H), 5,10-5,25 (m, 2H), 5,85-5, 95 (m, 1H) , 6,99 (d, 2H, J=8,04 Hz), 7,44 (d, 2H, J=7,56 Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,04 Hz), 7,82 (d, 2H, J=7,56 Hz), 8,11 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) . 102 ΡΕ1202961
Passo_79.6: 2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4- [1.2.4] triazol-l-il-benzil)-amino]-N-(1-metoxi-l-metil-etoxi)-acetamida A uma solução de 3,61 g (7,67 mmol) de éster etílico do ácido [ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) -(4-
[1.2.4] triazol-l-il-benzil)-amino]-acético em 38 mL de THF e 38 mL de MeOH, adiciona-se 0, 966 g (23 mmol) de mono-hidrato de hidróxido de lítio e 4 mL de H20 a 0-5°C. Depois de ser agitada durante 3,5 h, a mistura reaccional é acidificada com ácido clorídrico aquoso 2 N a 0-5°C e concentrada a pressão reduzida para dar ácido [(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-acético como um pó incolor. A uma solução de 3,76 g do ácido preparado acima e 1,87 g (13,81 mmol) de 1-hidroxibenztriazole (HOBT) em 35 mL de DMF, adiciona-se sucessivamente 1,61 g (15,34 mmol) de O-(1-metoxi-l-metil-etil)-hidroxilamina e 1,91 g (12,275 mmol) de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida a 0°C. Depois de ser agitada durante 3,5 h à t.a., a mistura reaccional é vertida em água gelada e a mistura é extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia em coluna em gel de sílica (eluente: n-Hexa- no:AcOEt=l:31:4) para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,34 (s, 6H) , 2, 55-2, 65 (m, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H), 4,09 (t, J=6,60 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H) , 103 ΡΕ1202961 5,10-5,25 (m, 2H) , 5, 85-5, 95 (m, 1H), 7,01 (d, 2H, J=8,52 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,52 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,0 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,62 (br s, 1H) .
Exemplo 80: Cloridrato de 2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenos-sulfonil)-(4-imidazol-l-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida A uma solução de 0,39 g (0,74 mmol) de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-imidazol-l-il-benzil)-amino] -N- (1-metoxi-l-metil-etoxi) -acetamida (passo 80.4), adi-ciona-se 2,46 mL de ácido clorídrico aquoso 6 N à t.a. Depois de ser agitada durante 15 min, a mistura reaccional é neutralizada com NaHCCL saturado e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados a pressão reduzida para dar 2-[ (4-but-3-eniloxi-benze-nossulfonil)-(4-imidazol-l-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida como um pó incolor. A uma solução de 0,17 g (0,37 mmol) da hidroxi acetamida preparada acima em 3 mL de dioxano, adiciona-se 0,447 mL de ácido clorídrico aquoso 1 N e agita-se durante 10 min. A mistura reaccional é concentrada a pressão reduzida e seca em vácuo para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,40-2,50 (m, 2H), 3,61 (s, 2H) , 4,07 (t, 2H, J=6,52 Hz), 4,37 (s, 2H) , 5,00-5,15 (m, 2H), 5, 75-5, 90 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J=8, 56 Hz) , 7,48 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,65-7,75 (m, 5H) , 7,81 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,57 (s, 1H) , 10,54 (br s, 1H) . 104 ΡΕ1202961
Passo 80.1: 4-Imidazol-l-il-benzaldeído A uma solução de 20 g (161,1 mmol) de p-fluoro-benzaldeído em 300 mL de DMF, adiciona-se passo a passo 19,8 g (290,8 mmol) de imidazole e 44,5 g (322,24 mmol) de carbonato de potássio à t.a. Depois de ser agitada durante 5,5 h a 100°C, a mistura reaccional é arrefecida até à t.a., diluída com água gelada e depois a mistura é extraída com AcOEt e CH2CI2. Os extractos combinados são concentrados a pressão reduzida para dar 4-imidazol-l-il-benzaldeído como um pó amarelo pálido. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,26 (s, 1H) , 7,38 (2, 1H) , 7,59 (d, 2H, J=8,56
Hz), 7,98 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=8,56 Hz), 10,05 (s, 1H).
Passo 80.2: Éster metílico do ácido (4-imidazol-l-il-benzilamino)-acético O composto em epígrafe é preparado do mesmo modo que o éster etílico do ácido (4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil-amino)-acético (passo 79.4). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,92 (br s, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (s, 1H) , 7,35 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,84 (s, 1H).
Passo 80.3: Éster metílico do ácido [ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-imidazol-l-il-benzil)-amino]-acético O composto em epígrafe é preparado do mesmo modo 105 ΡΕ1202961 que o éster etílico do ácido [(4-but-3-eniloxi-benzenossul-fonil)- (4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-acético (passo 79.5). 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : 2,55-2,65 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 4,05-4,10 (m, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 5,10- 5,25 (m, 2H), 5,85-6,00 (m, 1H) , 6,99 (d, 2H, J=7,04 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,27 (s, 1H) , 7,35 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,83 (d, 2H, J=7,04 Hz), 7,84 (s, 1H) .
Passo 80.4: 2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-imida-zol-l-il-benzil)-amino]-N-(1-metoxi-l-metil-etoxi)-aceto-amida O composto em epígrafe é preparado do mesmo modo que2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil) -amino]-N-(1-metoxi-l-metil-etoxi)-acetamida (passo 79.6). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,35 (s, 6H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H) , 4,42 (s, 2H), 5,10-5,25 (m, 2H) , 5, 82-5, 95 (m, 1H) , 7,01 (d, 2H, J=8,52 Hz), 7,20 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,34 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,52 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,72 (br s, 1H) .
Exemplo 81: Cloridrato de 2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossul-fonil)-(4-morfolin-4-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe foi preparado do mesmo modo que 0 composto em epígrafe do Exemplo 80. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,40-2,55 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,65- 106 ΡΕ1202961 3,75 (m, 4H), 4,05 (t, 2H, J=6,52 Hz), 4,20 (s, 2H) , 5,00-5,18 (m, 2H) , 5,75-5,90 (m, 1H) , 6,89 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,00-7,10 (m, 4H) , 7,70 (d, 2H, J=8,56 Hz), 10,41 (br s, 1H) .
Passo 81.1: 4-Morfolin-4-il-benzaldeído A uma solução de 15 g (120,86 mmol) de p-fluoro-benzaldeído em 200 mL de DMF, adiciona-se sucessivamente 16,8 g (193,4 mmol) de morfolina e 33,36 g (241,7 mmol) de carbonato de potássio à t.a. Depois de ser agitada durante 8 h a 100°C, a mistura reaccional é arrefecida até à t.a., diluida com água gelada e depois a mistura é extraída com AcOEt e CH2CI2. Os extractos combinados são concentrados a pressão reduzida e purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: n-Hexano:AcOEt=5:13:1) para dar 4-morfolin-4-il-benzaldeído. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 3,35-3,40 (m, 4H) , 3,85-3, 90 (m, 4H) , 6,92 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,56 Hz), 9,80 (s, 1H).
Passo 81.2: Éster metilico do ácido (4-morfolin-4-il-benzilamino)acético O composto em epígrafe foi preparado do mesmo modo que o éster etílico do ácido (4-[1,2,4]triazol-l-il-benzilamino)-acético (passo 80.2). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,82 (br s, 1H), 3,10-3,18 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,85-3,90 (m, 4H), 6,87 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,56 Hz). 107 ΡΕ1202961
Passo 81.3: Éster metílico do ácido [(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-morfolin-4-il-benzil)-amino]-acético O composto em epígrafe é preparado do mesmo modo que o éster etílico do ácido [(4-but-3-eniloxi-benzenos-sulfonil)-(4-[l,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-acético (pas so 80 .3) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 2,50- -2,62 (m, 2H) , 3,10 -3, 20 (m, 4H) , 3,56 (s, 3H) F 3,82- 3,88 (m, 4H) , 3,89 (s, 2 H) ! 4,05- 4,10 (m, 2H), 4, 38 (s, 2H) , 5,10· -5,25 (m, 2H) , 5, 80- -6,00 (m, 1H), 6,83 (d t 2H, J= =8,56 Hz), 6,97 (d, 2H, J=í 9,04 Hz) >, 7, 13 (d, 2H, J= =8,56 Hz) , 7,81 (d, 2H, J=9,04 Hz).
Passo 81.4: 2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-mor- folin-4-il-benzil)-amino]-N-(1-metoxi-l-metil-etoxi)-ace-tamida O composto em epígrafe é preparado do mesmo modo que a 2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-[1,2,4]-triazol-l-il-benzil)-amino]-N-(1-metoxi-l-metil-etoxi)- acetamida (passo 80.3). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1, 35 (s, 6H) , 2,55 -2,62 (m, 2H), 3,10-3, 20 (m, 4H) , 3,2 9 (s ' F 3H) , 3,66 (s, 2H), 3,80-3,88 (m, 4H) , 4,05-4,15 (m, 2H) F 4,26 (s, 2H), í 5,10-5,22 (m, 2H) , 5,83- -5,95 (m, 1H) , 6, ,83 (d, 2H, J=9, 04 Hz ), 7,00 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 9,04
Hz), 7,79 (d, 2H, J=8,56 Hz), 8,47 (br s, 1H). 108 ΡΕ1202961
Exemplo de referência 82:
Por analogia com o Exemplo de referência 79 podem ser preparados os compostos seguintes: a) Sal cloridrato de 2-[ (2-ciclopropiletoxi-benzenos- sulfonil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida b) Sal cloridrato de 2-[ (ciclopropilmetoxi-benzenos-sulfonil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida c) Sal cloridrato de 2-[(3-furilmetoxi-benzenossulfo- nil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-N-hidro-xi-acetamida d) Sal cloridrato de 2-[2-(3-furil)etoxi-benzenossul- fonil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida
Exemplo 83:
Por analogia com o Exemplo 69 podem ser preparados os compostos seguintes: a) 2-[([4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil]-(6-fluoro-piridin-2-il)metil-amino]-N-hidroxi-acetamida 109 ΡΕ1202961 b) 2-[([4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil]-(2-fluoro-piridin-4-il)metil-amino]-N-hidroxi-acetamida c) 2-[ ([4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil]-(6-fluoro-piridin-3-il)metil-amino]-N-hidroxi-acetamida d) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (piperidin-4-il-metil)-amino]-N-hidroxi-acetamida e) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (piperidin-l-il-metil)-amino]-N-hidroxi-acetamida f) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (morfolin-4-il-metil)-amino]-N-hidroxi-acetamida
Exemplo 84:
Por analogia com o Exemplo 80 podem ser prepa rados os compostos seguintes: a) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (4-(pirrolidin-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida b) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (4-(piperidin-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida 110 ΡΕ1202961 c) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (4-(1,2,3-triazol-2-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi- acetamida d) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (4-(tetrazol-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida e) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (4-(1,3,4-triazol-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida f) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (4-(1,2,3-triazol-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida g) 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(pirrol-1-II)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida h) Cloridrato de 2-[(4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil) (4-dimetilaminobenzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida i) 2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(3-furil)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida k) 2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)- (4- (tien-5-il) benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida 111 ΡΕ1202961 1) Cloridrato de 2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-amino]-N-hidroxi- acetamida
Exemplo de referência 85
Por analogia com o Exemplo de referência 68 podem ser preparados os compostos seguintes: a) 2-[([4-(3-Cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(4-(morfolin-4-ilmetil)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida b) 2- [ ([4- (3-Cloro-propoxi)-benzenossulfonil]-(quinolin-4-ilmetil)-amino]-N-hidroxi-acetamida c) 2- [ ([4- (3-Cloro-propoxi)-benzenossulfonil]- (imidazol-4-ilmetil)-amino}-N-hidroxi-acetamida d) 2-([4-(3-Cloro-propoxi)benzenossulfonil]—(1,2,4— triazol-3-ilmetil)-amino}-N-hidroxi-acetamida
Exemplo 86: Cápsulas secas 3000 cápsulas, cada uma das quais contém 0,25 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos anteriores como ingrediente activo, são preparadas como se segue: ΡΕ1202961 112
Composição
Ingrediente activo 75,00 g
Lactose 750,00 g
Avicel PH 102 300,00 g (celulose microcristalina) Polyplasdone XL 30,00 g (polivinilpirrolidona)
Estearato de magnésio 9,00 g
Processo de preparação: O ingrediente activo é passado através de um peneiro manual N° 30. O ingrediente activo, lactose, Avicel PH 102 e Polyplasdone XL são misturados durante 15 minutos numa misturadora. A mistura é granulada com água suficiente (cerca de 500 mL), seca numa estufa a 35°C de um dia para o outro, e passada através de um peneiro N° 20. O estearato de magnésio é passado através de um peneiro N° 20, adicionado à mistura de granulação, e a mistura é misturada durante 5 minutos numa misturadora. A mistura é encapsulada em cápsulas de gelatina dura N° 0 contendo cada uma deles uma quantidade da mistura equivalente a 25 mg do ingrediente activo.
Exemplo 87: Actividade in vitro sobre MT1-MMP, MMP1, MMP2 e MMP9
As actividades inibidoras dos compostos de fórmula I sobre MT1-MMP, MMP1, MMP2 e MMP9 determinadas nos en- 113 ΡΕ1202961 saios in vitro descritos no presente pedido estão apresentadas na Tabela I. Um (*) indica um Exemplo de referência.
Tabela I
Exemplo (*Exemplo de referência) MT1-MMP ICso [ymol/litro] MMP1 IC50 [ymol/litro] MME2 ICso [ymol/litro] MYIP9 IC50 [ymol/litro] 13 0,0055 15* 0,0037 30* 0,0127 53* 0,0092 68* 0,0052 0,622 0,0007 0,0012 75 0,0014 0,069 0,0010 79 0,0007 5,850 0,0002 0,0002 80 0,0012 2,610 0,0080 0,0037 81 0,0046 4,290 0,0104 0,0063 82a* 0,0018 4,215 0,0402 0,0170 82b* 0,0006 0,965 0,0104 0,0106 82c* 0,0107 5,103 0,0053 0,0074 83a 0,0003 3,694 0,0021 0,0056 84a 0,0204 5,528 0,0147 0,0198
Lisboa, 10 de Março de 2010

Claims (15)

  1. ΡΕ1202961 1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de ácido α-amino hidroxâmico de fórmula I,
    em que Ri é hidrogénio, Ci-C7_alquilo ou (aril carbociclico) Ci-C7-alquilo substituído ou não substituído; R2 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R3 é C3-C7-cicloalquilo substituído ou não substituído; fenilo que está não substituído ou mono- ou di-substituído por halogéneo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C7-alquilo, di-Ci-C7-alquil amino, triazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, mor-folinil-Ci-C7-alquilo, quinolinil-Ci-C7-alquilo, imidazolil-Ci-C7-alquilo e triazolil-Ci-C7-alquilo; piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofu-ranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo ou qualquer dos referidos radicais substituído por Ci-C7-alquilo ou halogéneo; 2 ΡΕ1202961 piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperazinilo e tetra-hidropiranilo não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; ou Ci-C7-alquilo; A é Ci-C3-alcileno não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; q é 1 ou 2; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está em posição terminal; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está em posição terminal; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou fenil-Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio; R3 é fenilo monossubstituído por Ci-C4-alcoxi ou halogéneo; ou Ci-C7-alquilo; A é Ci-C3-alcileno; 3 ΡΕ1202961 q é 1; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está em posição terminal; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está em posição terminal; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogénio; R2 é hidrogénio; R3 é fenilo que monossubstituído por Ci-C4-alcoxi ou halo-géneo; A é Ci-C3-alcileno; q é 1; R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está em posição terminal; ou C3-Cs-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está em posição terminal; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 4 ΡΕ1202961
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou fenil-Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio; R3 é C3-C7-cicloalquilo, que está substituído ou não substituído por Ci-C7-alquilo; fenilo que está não substituído ou mono- ou dissubstituído por Ci-C7-alquilo, C1-C4-alcoxi, di-Ci-C7-alquil amino, halogéneo, triazolilo, imi-dazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetra-zolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, morfolinil-Ci-C7-alqui-lo, quinolinil-Ci-C7-alquilo, imidazolil-Ci-C7-alquilo, tri-azolil-Ci-C7-alquilo; piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofu-ranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetra-zolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo ou qualquer dos referidos radicais substituído por Ci-C7-alquilo ou halogéneo; piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperazinilo e tetra-hidropiranilo não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo; A é metileno ou etileno; q é 1; 5 ΡΕ1202961 R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está em posição terminal; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está em posição terminal; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou fenil-Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio; R3 é fenilo que está não substituído ou mono- ou di-substituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C4-alcoxi, di-Ci-C7-alquil amino, triazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, morfolinil-Ci-C7-alquilo, quinolinil-Ci-C7-alquilo, imidazo-lil-Ci-C7-alquilo, triazolil-Ci-C7-alquilo; piridilo, que está não substituído ou substituído por halogéneo; heterociclilo, que está não substituído e que é selec-cionado do grupo que consiste em piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperazinilo e tetra-hidro-piranilo; A é metileno; q é 1; 6 ΡΕ1202961 R é C3-C5-alcenilo não substituído, em que a ligação dupla está em posição terminal; ou C3-C5-alcinilo não substituído, em que a ligação tripla está em posição terminal; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em (R)-2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida, (R)-2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-fluoro-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida, (R)-2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida, (R)-2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida, (R)-2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil)-amino]-N-hidroxi-propionamida, (R)-2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-propionamida, (R)-2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-propionamida, (R)-2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida, (R)-2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-fluoro-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida, (R)-2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida, 7 ΡΕ1202961 (R)-2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-3-fenil-propionamida, (R)-2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil) amino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida, (R)-2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-fluoro-benzil)-amino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida, (R)-2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(3-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida, (R)-2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-metoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-4-metil-valeramida, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-cloro-benzil) -amino]-N-hidroxi-acetamida, [(4-But-3-en-l-iloxi-benzenossulfonil)-(4-mtoxi-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, [(4-Metoxi-benzil)-[4-prop-2-iniloxi-benzenossulfonil]-amino]-N-hidroxi-acetamida, 2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-imidazol-l-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-morfolin-4-il-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[([4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil]-(6-fluoro-piridin-2 il)metil-amino]-N-hidroxi-acetamida, 2-[([4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil]-(2-fluoro-piridin-4 il)metil-amino]-N-hidroxi-acetamida, 2-[ ( [4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil]-(6-fluoro-piridin-3 il)metil-amino]-N-hidroxi-acetamida, ΡΕ1202961 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil) -(piperidin-4-il-metil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(piperidin-l-il-metil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(morfolin-4-il-metil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2- [ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(pirrolidin-l-il) benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(piperidin-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(1,2,3-triazol-2-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(tetrazol-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[(4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(1,3,4-triazol-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(1,2,3-triazol-l-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(pirrol-l-Il) -benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-dimetilamino-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(3-furil)-benzil) amino]-N-hidroxi-acetamida, 2-[ (4-But-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-(tien-5-il)-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, 2-[ (4-but-3-eniloxi-benzenossulfonil)-(4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-amino]-N-hidroxi-acetamida, cloridrato, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 9 ΡΕ1202961
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto conjuntamente com veiculo farmacêutico.
  8. 8. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de patologias ou doenças associadas a MMPs.
  9. 9. Composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto para o fabrico de um medicamento.
  10. 10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 ou de um sal farmaceuticamente aceitável desse composto para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização na quimioterapia de tumores.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 ou de um sal farmaceuticamente aceitável desse composto para o fabrico de um medicamento para a quimioterapia de COPD ou asma.
  12. 12. Processo para a preparação de um derivado de um ácido α-amino hidroxâmico de fórmula I, 10 ΡΕ1202961
    em que R1, R2, R3, A, q e R são como definidos na reivindicação 1 ou um seu sal, que compreende reacção de um composto de fórmula II
    em que R, q, Ri e R2 são como definidos acima para compostos de fórmula I e o plano circular a cheio indica que o composto está ligado a uma resina polimérica, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis, num solvente adequado, primeiro com trifenilfosfina, um álcool de estrutura III, (III) HO-A-R3 em que A e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, e azodicarboxilato de dietilo, estando os grupos 11 ΡΕ1202961 funcionais livres presentes neste composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis ou, de acordo com o principio da funcionalidade latente, estando numa forma que pode ser convertida nos grupos funcionais e depois para clivar o produto da reacção da resina polimérica e se necessário para a preparação de um sal, converter um composto de fórmula I livre resultante num sal ou, se necessário para a preparação de um composto livre, converter um sal resultante de um composto de fórmula I no composto livre.
  13. 13. Composto de fórmula II
    em que R, q, Ri e R2 são como definidos acima para compostos de fórmula I e o plano circular a cheio indica que o composto está ligado a uma resina polimérica, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis, ou um seu sal.
  14. 14. Composto de fórmula IV ΡΕ1202961 12 /"a
    0V) em que R, q, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis, ou um seu sal.
  15. 15. Composto de fórmula V
    em que R, q, A, Ri, R2 e R3 são como definidos acima para compostos de fórmula I, estando os grupos funcionais livres presentes no composto, se necessário, protegidos por grupos protectores facilmente removíveis, ou um seu sal. Lisboa, 10 de Março de 2010
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