CN111601805A - 作为选择性hdac抑制剂的吲哚(氨磺酰基)n-羟基苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

作为选择性hdac抑制剂的吲哚(氨磺酰基)n-羟基苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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S.沙尔马
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Abstract

本发明提供了可用作HDAC抑制剂的通式(I)的磺酰基异羟肟酸化合物以及制备这些基于吲哚的磺酰基异羟肟酸衍生物的方法。其中，环A和B是芳基或杂芳基或环烷基或稠合的芳基或稠合的烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6是氢、烷氧基、芳氧基、羟基、酯、酰胺、氨基、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酯、醛。

Description

作为选择性HDAC抑制剂的吲哚(氨磺酰基)N-羟基苯甲酰胺衍 生物
发明领域
本发明涉及作为选择性HDAC抑制剂的磺酰基异羟肟酸。具体地，本发明涉及通式I的基于吲哚的磺酰基异羟肟酸化合物。
Figure BDA0002501928700000011
其中
环A和B是芳基或杂芳基或环烷基或者稠合的芳基或稠合的烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6是氢、烷氧基、芳氧基、羟基、酯、酰胺、氨基、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酯、醛。
发明背景
磺酰基异羟肟酸是一系列各种药学有效物质中的重要结构基序。这些化合物被发现显示出广泛的生物特性(EP0977745；JP2000500145；US3186992；US5804593；US5962481；US6437177；US6548524；US6583318；WO9816520；WO9831664；WO2009040517；CN1380288)。有某些类别的磺酰基异羟肟酸衍生物被报道显示出HDAC抑制特性(US7183298；US2004092598；US2004198830；US2005085515；US2005107445；US2007004806；WO0230879)；然而极少注意到显示选择性HDAC抑制的化合物。因此能够具有选择性HDAC抑制特性的磺酰基异羟肟酸的设计和开发是极具挑战性和非常必要的任务。尽管据报道许多类型的磺酰基异羟肟酸衍生物使用了多种策略来构建磺酰基异羟肟酸架构，但仍有某些类别的受关注磺酰基异羟肟酸衍生物尚未被合成和评价其生物特性。本发明的基于吲哚的磺酰基异羟肟酸衍生物是这种类型的示例，并且罕有出现。因此，需要开发用于不同取代的基于吲哚的磺酰基异羟肟酸化合物的合成和生物评价的方法。在此方向，本发明旨在合成和系统筛选基于吲哚核心的结构多样化的磺酰基异羟肟酸。
在此背景下，已合成了大量新的磺酰基异羟肟酸衍生物并评价其HDAC抑制活性。
发明目的
本发明的主要目的是提供一种作为有用的HDAC抑制剂的新型磺酰基异羟肟酸衍生物。
本发明的主要目的是提供一种作为有用的选择性HDAC抑制剂的新型磺酰基异羟肟酸衍生物。
本发明的另一目的是提供一种用于制备新型磺酰基异羟肟酸衍生物的方法。
发明内容
通过提供新的磺酰基异羟肟酸化合物来实现本发明的以上和其他目的，该新的磺酰基异羟肟酸化合物已被合成并测试其活性。
因此，本发明提供了一类新的通式I的磺酰基异羟肟酸衍生物。
Figure BDA0002501928700000021
其中
环A和B是芳基或杂芳基或环烷基或稠合的芳基或稠合的烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6是氢、烷氧基、芳氧基、羟基、酯、酰胺、氨基、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酯、醛。
代表性化合物的结构式为：
Figure BDA0002501928700000031
在本发明的一个实施方式中，本文所述的新型磺酰基异羟肟酸衍生物由以下代表：
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(1)
4-(N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(2)
4-(N-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(3)
4-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(4)
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(萘-1-基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(5)
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(6)
4-(N-(3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(7)
N-羟基-4-(N-(3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(8)
N-羟基-4-(N-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(9)
N-羟基-4-(N-(3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(10)
4-(N-(3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(11)
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(萘-2-基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(12)
4-(N-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(13)
4-(N-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(14)
4-(N-(3-(3-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(15)
4-(N-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(16)
4-(N-(3-(联苯-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(17)
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(18)。
本发明还提供了一种用于制备如以上通式中所述的磺酰基异羟肟酸衍生物的方法。
大量具有多样化取代架构的各种磺酰基异羟肟酸衍生物被发现显示出若干生物特性。这些官能团是来自不同药理学组别的新药的突出的结构基序。磺酰基异羟肟酸架构的新结构骨架的开发对于药物发现过程是非常重要的。有鉴于此，开发了如以上通式I中所描绘的多种磺酰基异羟肟酸衍生物。
用于制备磺酰基异羟肟酸衍生物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)使用溴化试剂在极性非质子化溶剂中于-5至5℃将硝基吲哚溴化，为时40-100分钟；
b)使用卤代烷和氢化物碱在极性非质子化溶剂中于-5至5℃保护吲哚NH，为时40-100分钟；
c)使用金属还原试剂在极性溶剂混合物中于-5至5℃将硝基还原为胺，为时40-100分钟；
d)在极性溶剂中于25-40℃进行磺酰基和胺官能团之间的碱介导的偶联，为时12-24小时；
e)使用硼酸衍生物、钯催化剂和磷酸盐在极性溶剂中于70-100℃进行suzuki反应/偶联，为时5-10小时；
f)使用羟胺和碱在极性溶剂混合物中于25-40℃安装异羟肟酸，为时12-24小时。
在本发明的仍然另一个实施方式中，溴化试剂选自Br2或NBS。
在本发明的仍然另一个实施方式中，极性非质子化溶剂选自DMF或DMSO。
在本发明的仍然另一个实施方式中，卤代烷选自碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷或溴乙烷。
在本发明的仍然另一个实施方式中，氢化物碱选自NaH、KH或CsH；金属还原试剂选自Zn或Fe。
在本发明的仍然另一个实施方式中，极性溶剂选自THF、MeOH、EtOH、H2O、CH3CN、1,4-二噁烷或Et2O。
在本发明的仍然另一个实施方式中，碱选自NaOH、KOH、CsOH、NaHCO3或KHCO3.
在本发明的仍然另一个实施方式中，硼酸衍生物选自具有取代基R1和/或R2的芳基或杂芳基或环烷基或稠合的芳基或稠合的烷基，其中R1和/或R2是氢、烷氧基、芳氧基、羟基、酯、酰胺、氨基、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酯或醛。
在本发明的仍然另一个实施方式中，钯催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4；磷酸盐选自K3PO4或Na3PO4.
在本发明的仍然另一个实施方式中，测试所制备的磺酰基异羟肟酸衍生物对于HDAC抑制特性的效率。
因此本发明提供了可用作选择性HDAC抑制剂的新类别的磺酰基异羟肟酸衍生物。在实验室中启动设计和合成新型磺酰基异羟肟酸衍生物的程序，其可用作用于药物发现方法的新的化学实体。在这些努力中，已合成了新的磺酰基异羟肟酸衍生物并评价了其HDAC活性。这些化合物的合成如以下方案中所述使用简单的吲哚/羟吲哚类似物作为起始底物来进行。
附图说明
图1:基于吲哚的磺酰基异羟肟酸的合成
图2：SAHA[a]和TSA[b]在HDAC6和HDAC8生物化学测定中的比较
图3：SAHA、TSA和嘌呤霉素在HeLa[a]、DU-145[b]、MCF-7[c]和SKOV3[d]细胞系中的比较
具体实施方式
磺酰基异羟肟酸衍生物是能够显示多种生物活性的有效的结构基序。其导致如图1所示设计和合成了多种磺酰基异羟肟酸衍生物。这些新型的磺酰基异羟肟酸衍生物可用作选择性HDAC抑制剂。
实施例
通过以下实施例将更具体地解释本发明。然而，本发明的范围不限于以下所述实施例的范围。
步骤1：3-溴-5-硝基-1H-吲哚的合成:
于0℃向5-硝基-1H-吲哚(1)(100g,0.61mol)在DMF(1L)中的搅拌溶液中添加NBS(131.1g,0.74mol)，将溶液搅拌1h。在反应完成后，混合物用冷水稀释，过滤。固体用己烷洗涤，并且产物(130.0g,87％)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：3-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚的合成:
于0℃向3-溴-5-硝基-1H-吲哚(2)(100.0g,0.414mol)在DMF(1L)中的搅拌溶液中添加NaH(19.9g,0.829mol)，并将溶液搅拌0.5h。随后将碘甲烷(87.7g,0.622mol)添加至反应混合物中，溶液于室温再搅拌2h。在反应完成后，将混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，且从滤液减压蒸发溶剂以获得粗品，其通过柱色谱在硅胶(100-200目)上纯化，用10-15％梯度的石油醚(pet-ether)中的EtOAc洗脱，以得到3-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(101.0g,95％)。
步骤3：3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-胺的合成:
于0℃向3-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(3)(7.0g,27.45mmol)在THF:MeOH:H2O(1:1:1,80mL)中的搅拌溶液中添加Zn粉(17.9g,274.5mmol)和NH4Cl(14.8g,274.5mmol)。使反应混合物达到室温并保持1h。在反应结束后，混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，从滤液减压蒸发溶剂以获得粗品(4.8g，77％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤4：4-(N-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯的合成:
于0℃向3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-胺(4)(4.8g，21.3mmol)在ACN(30mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(1.79g，21.3mmol)和4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(6.0g，25.5mmol)，溶液于室温搅拌16h。在反应完成后，混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，从滤液减压蒸发溶剂以获得粗品，其通过通过柱色谱在硅胶(100-200目)上纯化，用0-40％梯度的石油醚(pet-ether)中的EtOAc洗脱，以得到4-(N-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(5)(3.2g，35％)。
步骤5：4-(N-(1-甲基-3-芳基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯的合成:
将苯基硼酸(0.90mmol)添加至4-(N-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(5)(0.4mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中，随后添加K3PO4(1.4mmol)，混合物用氩气净化20min。将Pd(PPh3)2Cl2(0.06mmol)添加至混合物，用氩气再净化5min，于80℃加热6h。在反应结束后，混合物冷却至环境温度，通过硅藻土床过滤。从滤液减压蒸发溶剂，所得的粗品通过柱色谱在硅胶(100-200目)上纯化，以得到4-(N-(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(6)(65-90％)。
步骤6：N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-芳基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺的合成:
向50％羟胺水溶液(3mL)和4-(N-(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(6)(0.7mmol)在THF:MeOH(1:1，5mL)中的搅拌溶液添加50％KOH水溶液(0.5mL)，混合物于室温搅拌5h。在反应结束后，将溶液真空干燥。所得的半固体化合物用乙酸乙酯和乙醚洗涤以去除所有非极性废料，残余物用0.1N HCl酸化。出现的固体通过过滤收集，并用水洗涤以获得粗品，其通过柱色谱在硅胶(230-400目)上纯化以得到N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-芳基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(15-45％)。
实施例1：N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(1)：1HNMR(400MHz，dmso)δ11.35(br s,1H)，10.00(br s,1H)，9.19(br s,1H)，7.83-7.88(m,2H)，7.75(d，J＝8.31Hz，2H)，7.62-7.65(m,1H)，7.35-7.46(m,6H)，7.23(td，J＝4.40，8.80Hz，1H)，6.94(dd,J＝1.96，8.80Hz，1H)，3.77(s,3H)。LC-MS纯度：97.29％；(ES+)：m/z 422.42(M+H+)；tr＝1.91min。
实施例2：4-(N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(2)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.35(br s,1H)，10.02(br s,1H)，9.20(br s,1H)，7.80-7.87(m,2H)，7.72-7.80(m,2H)，7.69(s,1H)，7.36-7.50(m,6H)，6.94(dd,J＝1.71，8.56Hz，1H)，3.77(s,3H)。LC-MS纯度：98.81％；(ES+)：m/z 456.35(M+H+)；tr＝2.06min。
实施例3：4-(N-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(3)：1H NMR(400MHz，dmso)δ9.05-9.20(br s,3H)，7.85(d，J＝8.31Hz，2H)，7.75(d，J＝8.31Hz，2H)，7.62(s,1H)，7.35-7.44(m,4H)，7.26(br t，J＝8.80Hz，2H)，6.95(s,1H)，3.76(s,3H)。LC-MS纯度：98.20％；(ES+)：m/z 440.38(M+H+)；tr＝1.95min。
实施例4：4-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(4)：1H NMR(400MHz，dmso)δ9.10-10.95(m,3H)，7.81-7.86(m,2H)，7.74(d，J＝8.31Hz，2H)，7.69(br d,J＝8.80Hz，1H)，7.57(s,1H)，7.45-7.48(m,1H)，7.35(d，J＝8.80Hz，1H)，6.93-7.06(m,3H)，6.89(dd,J＝1.71，8.07Hz，1H)，3.79(d，J＝3.42Hz，6H)，3.75(s,3H)。LC-MS纯度：95.57％；(ES+)：m/z 482.26(M+H+)；tr＝1.69min。
实施例5：N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(萘-1-基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(5)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.34(br s,1H)，9.89(br s,1H)，9.23(br s,1H)，7.98(d，J＝7.82Hz，1H)，7.81-7.92(m,4H)，7.65-7.70(m,2H)，7.50-7.59(m,3H)，7.35-7.46(m,2H)，7.33(d，J＝6.36Hz，1H)，6.97-7.06(m,2H)，3.85(s,3H)LC-MS纯度：98.55％；(ES+)：m/z472.42(M+H+)；tr＝2.08min。
实施例6：N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(6)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.35(br s,1H)，10.14(br s,1H)，9.19(s,1H)，8.30(brd,J＝8.80Hz，2H)，7.98-8.04(m,1H)，7.81-7.88(m,2H)，7.69-7.81(m,4H)，7.60(s,1H)，7.44(br d,J＝8.80Hz，1H)，6.97(br d,J＝8.31Hz，1H)，3.81(s,3H)。LC-MS纯度：97.55％；(ES+)：m/z 467.19(M+H+)；tr＝1.84min。
实施例7：4-(N-(3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(7)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.36(br s,1H)，9.99-10.05(m,1H)，9.86(s,1H)，7.71-7.87(m,2H)，7.55-7.68(m,2H)，7.28-7.46(m,3H)，7.13-7.28(m,2H)，6.85-6.98(m,1H)，3.79(s,3H)。LC-MS纯度：96.17％；(ES+)：m/z 458.16(M+H+)；tr＝3.10min。
实施例8：N-羟基-4-(N-(3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(8)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.34(br s,1H)，9.95(br s,1H)，9.19(br s,1H)，7.81-7.87(m,2H)，7.73(d，J＝8.31Hz，2H)，7.50(s,1H)，7.31-7.35(m,1H)，7.18-7.28(m,3H)，7.06-7.11(m,1H)，6.98(br t，J＝7.34Hz，2H)，6.91(dd,J＝1.71，8.56Hz，1H)，3.76(s,3H)，3.72(s,3H)。LC-MS纯度：95.83％；(ES+)：m/z 450.46(M-H+)；tr＝4.05min。
实施例9：N-羟基-4-(N-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(9)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.39(br s,1H)，9.97(br s,1H)，9.21(br s,1H)，7.83-7.89(m,2H)，7.75(d，J＝8.31Hz，2H)，7.50-7.54(m,1H)，7.27-7.37(m,4H)，6.99(d，J＝8.80Hz，2H)，6.92(dd,J＝1.96，8.80Hz，1H)，3.79(s,3H)，3.75(s,3H)。LC-MS纯度：95.78％；(ES+)：m/z 452.22(M+H+)；tr＝1.83min。
实施例10：N-羟基-4-(N-(3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(10)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.33(s,1H)，10.02(s,1H)，9.16(br s,1H)，7.81-7.85(m,2H)，7.75(d，J＝8.80Hz，2H)，7.64-7.68(m,1H)，7.51(d，J＝1.96Hz，1H)，7.29-7.39(m,2H)，6.93-7.04(m,3H)，6.80(dd,J＝1.96，8.31Hz，1H)，3.80(s,3H)，3.76(s,3H)。LC-MS纯度：99.83％；(ES+)：m/z 452.16(M+H+)；tr＝1.84min。
实施例11：4-(N-(3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(11)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.32(br s,1H)，10.05(br s,1H)，9.16(br s,1H)，7.82-7.87(m,2H)，7.73-7.78(m,3H)，7.36-7.51(m,5H)，7.25-7.30(m,1H)，6.97(dd,J＝1.96，8.80Hz，1H)，3.77(s,3H)。LC-MS纯度：96.56％；(ES+)：m/z 454.16(M+H+)；tr＝2.0min。
实施例12：N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(萘-2-基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(12)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.35-11.94(m,2H)，9.19(br s,1H)，7.83-7.97(m,6H)，7.74-7.82(m,3H)，7.61-7.66(m,2H)，7.38-7.59(m,3H)，6.98(dd,J＝1.47，8.80Hz，1H)，3.81(s,3H)。LC-MS纯度：96.03％；(ES+)：m/z 472.22(M+H+)；tr＝2.06min。
实施例13：4-(N-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(13)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.17-11.70(m,2H)，9.18(br s,1H)，7.81-7.88(m,2H)，7.72-7.79(m,3H)，7.57-7.61(m,1H)，7.36-7.51(m,4H)，6.93-7.00(m,1H)，3.76(s,3H)。LC-MS纯度：98.34％；(ES+)：m/z 474.13(M+H+)；tr＝2.02min。
实施例14：4-(N-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(14)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.31(br s,1H)，9.99(br s,1H)，9.17(br s,1H)，7.84(br d,J＝8.31Hz，2H)，7.74(br d,J＝8.31Hz，2H)，7.61(s,1H)，7.36-7.42(m,2H)，7.24-7.33(m,4H)，6.95(br d,J＝8.31Hz，1H)，3.79(s,3H)。LC-MS纯度：95.81％；(ES+)：m/z440.17(M+H+)；tr＝1.86min。
实施例15：4-(N-(3-(3-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(15)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.32(s,1H)，10.03(s,1H)，9.16(br s,1H)，7.79-7.85(m,1H)，7.72-7.79(m,2H)，7.64-7.70(m,2H)，7.47-7.56(m,3H)，7.28-7.44(m,5H)，7.13-7.21(m,1H)，6.92-7.08(m,2H)，6.87(br d,J＝6.85Hz，2H)，5.14-5.20(m,2H)，3.72-3.79(m,3H)。LC-MS纯度：95.36％；(ES+)：m/z 426.27(M-H+)；tr＝2.15min。
实施例16：4-(N-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(16)：1H NMR(400MHz，dmso)δ9.90(br s,1H)，8.01-8.08(m,1H)，7.80(br d,J＝7.82Hz，3H)，7.54-7.64(m,3H)，7.35-7.50(m,4H)，7.26-7.33(m,2H)，6.91(br d,J＝8.80Hz，1H)，3.77-3.84(m,3H)。LC-MS纯度：99.75％；(ES+)：m/z 460.21(M+H+)；tr＝1.85min。
实施例17：4-(N-(3-(联苯-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(17)：1H NMR(400MHz，dmso)δ11.37(br s,1H)，10.01(br s,1H)，9.18(s,1H)，7.85-7.90(m,2H)，7.69-7.80(m,7H)，7.46-7.54(m,5H)，7.34-7.41(m,2H)，6.96(br d,J＝8.80Hz，1H)，3.79(s,3H)。LC-MS纯度：99.81％；(ES+)：m/z 478.08(M+H+)；tr＝2.02min。
实施例18：N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(18)：1H NMR(400MHz，dmso)δ10.46(br s,2H)，9.14(br s,1H)，7.71-7.86(m,7H)，7.66(br t，J＝7.82Hz，1H)，7.52-7.59(m,2H)，7.40(d，J＝8.80Hz，1H)，6.97(dd,J＝1.47，8.80Hz，1H)，3.78(s,3H)。LC-MS纯度：95.02％；(ES+)：m/z 490.14(M+H+)；tr＝2.05min。
生物活性
化学品和试剂：使用具有384孔板形式的基于荧光的平台开发了一种生化测定法。所有重组酶HDAC6(Cat No.BML-SE508-0050)、HDAC8(Cat No.BML-SE145-0100)和参考化合物曲古抑菌素A(TSA，Cat No.BML-GR309-0005)均购自Enzo Life sciences。HDAC-GloTMI/II测定试剂盒(Cat No.G6421)购自Promega，用于测量HDAC I和II类抑制剂的活性。在试剂盒中提供了乙酰化肽作为HDAC底物。为了进行实验，使用了Optiplate-384孔板(CatNo.6007299，来自Perkin Elmer)。
生物化学测定
为筛选HDAC抑制剂，根据在HDAC-GloTM I/II缓冲液中的所需浓度来制备未知化合物和已知的HDAC抑制剂曲古抑菌素A的稀释液。稀释化合物的最终体积被保持在10μl。HDAC酶使用HDAC-GloTM I/II缓冲液稀释至所需浓度(25ng HDAC6/孔和0.125U HDAC8/孔)，将10μl的每种HDAC酶分配到抑制剂稀释液的每个孔中。酶和化合物于室温温育15分钟。HDACGlo底物小瓶用10mL HDAC缓冲液复液，并与10μL显影试剂混合。将20μL制成的HDAC Glo试剂添加到每个孔中，并将板于室温离心30–60秒以确保均匀。于室温温育15分钟之后，在荧光酶标仪(
Figure BDA0002501928700000121
多标记酶标仪，来自Perkin Elmer)上读板。将生成的数据输出到Excel文件，并使用Graph Pad Prism分析数据以计算抑制剂的IC50值。
基于细胞的筛选
细胞培养物和试剂：用于抗增殖筛选的所有细胞系均得自American TypeCulture Collection(ATCC)。在包含10％胎牛血清(FBS；Life Technologies)、青霉素和链霉素(10,000U/mL)的Dulbecco's改良Eagle's培养基(DMEM，GIBCO)中于37℃和在5％CO2中培养HeLa(宫颈癌细胞系)、MCF-7(乳腺癌细胞系)和DU-145(前列腺癌细胞系)。Cell
Figure BDA0002501928700000122
荧光细胞活力测定试剂盒(Cat No.G7573)购自Promega，用于根据所存在的ATP的定量来测定培养物中活细胞的数量，其表明存在代谢活性细胞。
抗增殖测定：对于抗增殖筛选，2500细胞/孔(对于HeLa和DU-145细胞系)和5000细胞/孔(对于MCF-7细胞系)数量的细胞被接种到白色不透明板上，并在5％CO2温育器中于37℃温育24hrs。在24Hrs之后，根据细胞培养基(DMEM)中的所需浓度制备化合物稀释物，将稀释的化合物添加并与细胞一起在相同的96孔板中于37℃在5％CO2温育器中温育72Hrs。在72Hrs之后，Cell
Figure BDA0002501928700000123
试剂小瓶用100mL Cell Titer Glo缓冲液复液，将100μL制成的试剂添加到每个孔中。于室温温育30分钟之后，使用荧光酶标仪(
Figure BDA0002501928700000124
多标记酶标仪，来自Perkin Elmer)捕获荧光。生成的数据输出到Excel文件中，数据使用Graph PadPrism分析以计算未知抑制剂的IC50值。
体外ADME筛选
肝细胞稳定性：在人和小鼠的低温保存肝细胞中测定测试化合物的肝细胞稳定性。在DMSO中制备测试化合物的10mM原储备液(master stock)。通过将20μL的10mM储备液在180μL的乙腈:水(50:50)中稀释来制备测试化合物的1mM工作储备液。通过将4μL的1mM储备液在1996μL培养基中稀释来制备2μM的最终工作储备液。将200μL肝细胞悬液(2X 106细胞/mL)添加到48-孔板，并于37℃在温育器中预温育30min。将200μL的2μM工作浓度的测试化合物添加到细胞悬液中，并于37℃在温育器中温育。在第0、15、30、60、90和120分钟通过用200μL包含内标物的乙腈沉淀50μL的培养混合物来停止反应。在沉淀样品以1200rpm涡旋5min之后，以4000rpm离心10min。将上清液转移到分析板，并用水稀释两倍，样品在LC-MS/MS上分析。
渗透性：测试化合物的渗透性在Caco-2细胞单层(培养21天)中测定。将5mL的100mM丙酮酸钠、5mL的100X非必需氨基酸、5mL的青霉素-链霉素无菌添加至385mL DMEM中的100mL热灭活胎牛血清中，并充分混合。将一小瓶Hank平衡盐(Sigma-H1387)溶解在900mLmilli Q水中；将pH调节至7.4，并用相同的溶液补足体积至1000mL。将溶液过滤灭菌，并在4℃下储存。在1L容量的容器中将0.42g氢氧化钠(颗粒)、3.95g磷酸二氢钾和6.18g氯化钠溶解在500mL纯净水中，并使用1N氢氧化钠或1N盐酸将pH精确调节至7.4，并且用水补足体积。在1L的容量瓶中，将2.24g Phares SIF粉末于室温溶解在500mL FaSSIF磷酸盐缓冲液中。于室温搅拌直至Phares SIF粉末分散为止，此时用FaSSIF磷酸盐缓冲液补足体积(1L)。使FaSSIF培养基于环境温度平衡2小时直至乳白色。在DMSO中制备10mM的测试化合物储备溶液。将10mM储备液用FaSSIF缓冲液稀释至最终浓度为10μM。将250μL DMEM添加到96孔多网(multi-screen)Caco-2板的基底腔室中，并在所需的所有顶端孔中接种12000细胞/孔(0.16x 106细胞/mL)，有一个孔仅有培养基作为没有细胞的空白。将Caco-2板置于37℃的CO2温育器中以增殖细胞。
试验当天，移除培养基，用HBSS缓冲液洗涤两次，并在HBSS缓冲液中在温育器中温育30分钟，选择具有大于230ohm.cm2的TEER值的孔进行温育。将75μL测试化合物添加至顶端孔，并将250μL含有2％BSA的HBSS缓冲液添加到基底孔中。在指定的时间点(T＝120分钟)收集25μL基底样品，并用25μL FaSSIF缓冲液稀释。将250μL的测试化合物添加到基底孔中，并将75μL含有2％BSA的HBSS缓冲液添加至顶端孔中。在120分钟时收集25μL顶端样品，并用25μL FaSSIF缓冲液稀释。使用在具有2％BSA的HBSS缓冲液中的单点校准曲线。将供体样品用含2％BSA的HBSS进行1:1稀释，将接收样品(receiver sample)用1.1FaSSIF缓冲液稀释，并用200μL包含内标物的乙腈沉淀，并以1000rpm涡旋振荡5分钟，以4000rpm离心10分钟。100μL上清液用200μL水稀释并提交用于LC-MS/MS分析。
血浆稳定性
测定测试化合物在小鼠、人和大鼠血浆中的血浆稳定性。通过从10mM储备液稀释(即，将10μL的10mM储备液添加到90μL的乙腈:水(50:50))来制备1mM测试化合物储备液。通过从1mM储备液稀释(即，将2.5μL的1mM储备液添加到97.5μL的乙腈:水(50:50))来制备25μM测试化合物储备液。将冷冻的小鼠、大鼠和人血浆于室温解冻，并以1400x RCF、4℃离心15分钟。将约90％的澄清上清液级份转移到单独试管中并用于测定。对于0分钟的样品，将血浆在56℃热灭活5分钟。向72μL热灭活血浆中添加3μL的25μM测试化合物。获取混合物的25μL等分试样并用200μL包含内标物的乙腈粉碎，与其他时间点进一步一起处理。对于其他时间点样品，通过在血浆中稀释(即，将8μL的25μM乙腈:水储备液添加到192μL的血浆中)来制备1μM的最终工作储备液。将200μL包含测试化合物的血浆在摇床水浴中于37℃边轻轻摇动边温育120分钟。将60和120min的25μL等分试样立即用200μL包含内标物的乙腈沉淀，并在4000x RCF、4℃下离心20分钟。将150μL上清液用150μL水稀释并在LC-MS/MS上分析。
代谢稳定性：在人、大鼠和小鼠的肝微粒体中测定测试化合物的代谢稳定性。在DMSO中制备10mM的测试化合物储备溶液，用水:乙腈(1:1)稀释至浓度为1mM。通过用水:乙腈(1:1)进一步稀释来制备100μM的工作浓度。将100mL Milli Q加入至K2HPO4(1.398g)和KH2PO4(0.27g)中以达到最终pH7.4。将2.5μL测试化合物在37℃用75μL的3.33mg/mL的HLM或RLM或MLM和85μL的100mM磷酸钾缓冲液预温育10分钟。将32.5μL预温育混合物在无辅因子(NADPH)的情况下于37℃用17.5μL100mM磷酸钾缓冲液温育60分钟。对于0分钟的样品，将16.25μL的预温育混合物加到200μL包含内标物的乙腈和8.75μL辅因子(NADPH)中。将62μL辅因子(NADPH，2.5mM)添加至剩余的培养混合物中，并在37℃下温育60分钟。将25μL培养混合物添加到200μL包含内标物的乙腈中，以1200rpm涡旋5分钟，并以4000rpm离心10分钟。上清液用水稀释2倍，并在LC-MS/MS上进行注射和分析。
药代动力学研究：用Spraque-Dawley(SD)大鼠进行测试化合物的药代动力学研究。使用单剂量测试化合物1mg/kg，剂量体积为5mL/kg，剂量浓度为0.2mg/mL，用于静脉内给药途径。类似地，对于口服和皮下给药途径，使用10mg/kg的剂量，剂量体积为5mL/kg，剂量浓度为2mg/mL。在不同载体中制备用于不同给药途径的测试化合物。对于静脉内和皮下给药途径，使用DMSO(5％)、15％PEG-400水溶液(95％)作为载体对照。为制备皮下注射的测试化合物，使用0.2％吐温80、0.4％HPMC水溶液作为载体对照。收集不同时间点的样品，并使用生物分析法分析。
结果和讨论
·成功开发了荧光和发光测定形式的HDAC6和HDAC8测定。
·在发光试验中对化合物进行了测试以支持SAR。
·对癌细胞系如HeLa、DU145、MCF-7和SKOV3进行了基于细胞的测定优化以测试化合物的抗增殖活性。
·建立了Pan-HDAC(大鼠肝脏)测定，以测试化合物对其他HDAC的效力。
·开发了HeLa细胞核提取物测定法，以检查在基于细胞的测定法中不具有活性的那些化合物的活性。
·已筛选了用于ADME和PK的关键化合物
SAHA和TSA在HDAC6和HDAC8生物化学测定法中的比较
用完整的DRC对HDAC6和HDAC8筛选测试化合物以得到准确的IC50值。下面给出针对HDAC6和HDAC8进行测试的所有化合物的筛选结果。图2显示了用于针对HDAC6和HDAC8筛选的TSA和SAHA已知药物。
SAHA和TSA(曲古抑菌素A)化合物已被用作生物化学测定法中的已知参考化合物。由于TSA比SAHA更有效，其被用作所有生物化学测定法中的测定对照。此外，与SAHA相比，TSA对HDAC6和HDAC8的选择性分别为SAHA的270倍和38倍。
SAHA、TSA和嘌呤霉素在不同癌细胞系(HeLa、DU-145、MCF-7和SKOV3)中的比较
使用Promega Glo试剂盒，使用基于发光的细胞增殖测试筛选了针对不同癌症细胞系[HeLa，DU-145，MCF-7和SKOV3]的化合物的抗增殖活性，如图3中所示。
TSA、SAHA和嘌呤霉素在基于细胞的测定中对癌细胞系HeLa(宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)、DU-145(前列腺癌细胞)和SKOV3(卵巢癌细胞)的IC50值(nM)在表1中制表：
表1：TSA、SAHA和嘌呤霉素对人癌细胞系的IC50值(nM)
化合物 HeLa细胞 MCF-7细胞 DU-145细胞 SKOV3细胞
TSA 124 153 539 242
SAHA 2391 613 796 1395
嘌呤霉素 619 408 967 296
基于数据，决定使用嘌呤霉素或TSA作为增殖测定的参考分子。SAHA分子不是非常有效的化合物，并且观察到IC50在微摩尔范围内。
使用4种癌细胞系HeLa(宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)、DU-145(前列腺癌细胞)、SKOV3(卵巢癌细胞)和非癌细胞系AD293的所选择的关键测试化合物的生物化学IC50(nM)和基于细胞的IC50(μM)值，数据在表2中制表：
表2：代表性化合物对于人癌细胞系的生物化学IC50(nM)和基于细胞的IC50(μM)值
Figure BDA0002501928700000161
Figure BDA0002501928700000171
已对癌症细胞系和AD293细胞(非癌性)测试了关键化合物，并显示出对癌细胞的抗增殖活性，但未显示出对AD293细胞的抗增殖活性。
对于基于细胞的测定，30μM用作化合物筛选的最高浓度。如果化合物在30μM处未显示抑制作用，则其被视为无毒浓度且显示无细胞增殖。
在生物化学测定中所选择的测试化合物针对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HADC10和HDAC11的HDAC选择性数据。
所选择的化合物也针对一组HDAC(包括HDAC1、HDAC2、HADC3、HDAC10和HDAC11)进行筛选以检查化合物的选择性，数据在表3中制表。
表3.代表性化合物对HDAC的IC50(nM)值
化合物 HDAC1 HDAC2 HDAC3 HDAC10 HDAC11 HDAC6 HDAC8
CODE IC50 nm IC50 nm IC50 nm IC50 nm IC50 nm IC50 nm IC50 nm
BIRAC91 1270 1740 2200 681 4600 1480 11.9
BIRAC95 5970 <10000 >10000 3400 >10000 3320 34
BIRAC108 177 822 2230 463 512 539 27
BIRAC127 345 929 979 2610 534 917 258
BIRAC-108对HDAC-8的选择性更高，并且对HDAC-3的选择性几乎低至80分之一；参考化合物TSA(曲古抑菌素A)对于HDAC没有选择性，并且对所有HDAC都有非常好的效能。
发明优点
以下给出方法的优点。
1.本发明的主要优点是其提供了新型磺酰基异羟肟酸衍生物。
2.本发明的优点是其提供了一种用于制备多样化取代的新型磺酰基异羟肟酸衍生物的有效方法。
3.用于合成这些新的磺酰基异羟肟酸衍生物的方法涉及操作简单和非常有效的合成方案，其以高产率得到所需产物。
4.本发明的另一优点是使用这些磺酰基异羟肟酸化合物作为HDAC抑制剂的用途。

Claims (15)

1.通式I的磺酰基异羟肟酸化合物：
Figure FDA0002501928690000011
其中
环A和B是芳基或杂芳基或环烷基或稠合的芳基或稠合的烷基，
R1、R2、R3、R4、R5、R6是氢、烷氧基、芳氧基、羟基、酯、酰胺、氨基、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酯、醛。
2.如权利要求1所述的磺酰基异羟肟酸化合物，其中代表性化合物的结构式包括：
Figure FDA0002501928690000012
3.如权利要求1所述的磺酰基异羟肟酸化合物，其中所述磺酰基异羟肟酸化合物由以下代表：
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(1)
4-(N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(2)
4-(N-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(3)
4-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(4)
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(萘-1-基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(5)
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(6)
4-(N-(3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(7)
N-羟基-4-(N-(3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(8)
N-羟基-4-(N-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(9)
N-羟基-4-(N-(3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(10)
4-(N-(3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(11)
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(萘-2-基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(12)
4-(N-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(13)
4-(N-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(14)
4-(N-(3-(3-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(15)
4-(N-(3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(16)
4-(N-(3-(联苯-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺(17)
N-羟基-4-(N-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)氨磺酰基)苯甲酰胺(18)。
4.用于制备如权利要求1所述的式I的磺酰基异羟肟酸的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使用NBS在极性非质子化溶剂中于-5至5℃将硝基吲哚溴化，为时40-100分钟；
b)使用卤代烷和氢化物碱在极性非质子化溶剂中于-5至5℃保护吲哚NH，为时40-100分钟；
c)使用Zn粉在极性溶剂混合物中于-5至5℃将硝基还原为胺，为时40-100分钟；
d)在极性溶剂中于25-40℃进行磺酰基和胺官能团之间的碱介导的偶联，为时12-24小时；
e)使用硼酸衍生物、钯催化剂和磷酸盐在极性溶剂中于70-100℃进行suzuki反应/偶联，为时5-10小时；
f)使用羟胺和碱在极性溶剂混合物中于25-40℃安装异羟肟酸，为时12-24小时。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述溴化试剂选自溴(Br2)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述极性非质子化溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述卤代烷选自碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷或溴乙烷。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述氢化物碱选自氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)或氢化铯(CsH)。
9.如权利要求4所述的方法，其中金属还原试剂选自锌(Zn)或铁(Fe)。
10.如权利要求4所述的方法，其中极性溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、水(H2O)、乙腈(CH3CN)、1,4-二噁烷或乙醚(Et2O)。
11.如权利要求4所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铯(CsOH)、碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸氢钾(KHCO3)。
12.如权利要求4所述的方法，其中硼酸衍生物选自具有取代基R1和/或R2的芳基或杂芳基或环烷基或稠合的芳基或稠合的烷基，其中R1和/或R2是氢、烷氧基、芳氧基、羟基、酯、酰胺、氨基、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酯或醛。
13.如权利要求4所述的方法，其中钯催化剂选自二(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)或四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)。
14.如权利要求4所述的方法，其中所述磷酸盐选自磷酸钾(K3PO4)或磷酸钠(Na3PO4)。
15.如权利要求1所述的磺酰基异羟肟酸化合物，其中所述化合物用作选择性HDAC抑制剂。
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