CN103906732A - 用作hdac抑制剂的异羟肟酸酯衍生物以及包含所述衍生物的药物组合物 - Google Patents

用作hdac抑制剂的异羟肟酸酯衍生物以及包含所述衍生物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的异羟肟酸酯衍生物，更具体地，本发明涉及具有对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制活性的新异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物，在制备药物组合物中的用途，包含所述异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物的药物组合物，利用所述组合物的治疗方法以及新异羟肟酸酯衍生物的制备方法。具有对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制活性的新选择性异羟肟酸酯衍生物组合物可以用于治疗炎性疾病、类风湿性关节炎或变性疾病。

Description

用作HDAC抑制剂的异羟肟酸酯衍生物以及包含所述衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新的异羟肟酸酯衍生物，更具体地，本发明涉及具有对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制活性的新异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物，在制备药物组合物中的用途，包含所述异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物的药物组合物，利用所述组合物的治疗方法以及所述新异羟肟酸酯衍生物的制备方法。
背景技术
本发明的化合物用来抑制或治疗HDAC介导的疾病。这些疾病的实例有细胞增殖性疾病如癌症，常染色体显性病症如亨廷顿病，基因相关的代谢疾病，包括纤维化如囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化和皮肤纤维化，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，急性或慢性神经性疾病如糖尿病和中风，肥大如心脏肥大，出血性心力衰竭，肌萎缩性侧索硬化症，青光眼，眼疾病(与新血管形成相关)以及阿尔茨海默病，但是本发明并不限于此。
细胞转录的控制是复杂的生物学过程。一个基本原理是通过形成组蛋白八聚体核心复合物的组蛋白H2A/B、H3和H4的翻译之后的变形来控制。这样复杂的通过乙酰化或甲基化的赖氨酸残基的N-端变形以及通过磷酸化的丝氨酸残基的N-端变形形成一部分所谓的“组蛋白密码”(Strahl&Ellis,Nature403,41-45,2000)。
作为简单的模型，带正电荷的赖氨酸残基的乙酰化减少对带负电荷的DNA的亲和性，从而转录因子可以容易地进入其中。
组蛋白乙酰化和脱乙酰化分别由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)促进。HDAC与转录抑制物复合物相关，并且将其改变为沉默结构，其对于染色质转录是失活的(Mark etc.,Nature cancer Rev.1,189-202,2001)。与转录激活因子复合物相关的HAT是相反的。有3种不同的HDAC，即I组(HDAC1-3,8；Mr＝42-55kDa)，其位于核中，并且对制滴菌素A(TSA)抑制敏感；II组(HDAC4-7,9,10；Mr＝120-130kDa)，其表现出TSA敏感性；以及III组(Sir2)，其通过NAB+依赖性和TSA不敏感性来区分。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂成为进行细胞分化和凋亡的抗癌药的一种新趋势。通过靶向组蛋白脱乙酰化影响组蛋白(蛋白)乙酰化和染色质结构脱乙酰化诱导复杂的转录的重新编程，例如肿瘤抑制基因的重新激活和癌基因的抑制。除了带来核心组蛋白中N-端赖氨酸残基的乙酰化，存在癌症生物学的重要非组蛋白靶标，例如热休克蛋白(HSP90)、微管蛋白或p53肿瘤抑制蛋白。因此，HDAC抑制剂的医疗用途并不限于抗癌治疗，因为HDAC抑制剂在动物模型中表现出对炎性疾病、类风湿性关节炎和神经变性疾病的有效性。
根据它们的结构，迄今已知的HDAC抑制剂可以分类为4种，即1)短链脂肪酸(丁酸、丙戊酸)、2)异羟肟酸(制滴菌素A、SAHA、LBH-589)、3)环肽(酯肽)和4)苯甲酰胺(MS-275、MGCD-0103)(International Journal ofOnocology33,637-646,2008)。对于培养基以及动物模型中各种转化的细胞，许多这些HDAC抑制剂(SAHA、LBH-589和MS-275)诱导生长、分化和凋亡的抑制(Marks,P.A et.al.,Curr Opin Oncol.2001.13.477-483)，并且一些HDAC抑制剂如SAHA、LBH-589和MS-275经鉴定用于治疗各种癌症的目的(Johnstone,R.W Nat.Rev.Drug Discov.20021.287-299)。目前，HDAC抑制剂的代表性化合物有SAHA(US771760,Zolinza,伏林司他)、PXD101(WO02/30879,Belinostat)和LBH-589(WO02/22577,Panobinostat)，它们是异羟肟酸酯化合物，以及MS-275(EP8799)和MGCD0103(WO04/69823)，它们是苯甲酰胺化合物。在它们中，SAHA于2006年10月被批准，并且已用于CTCL(皮肤T-细胞淋巴瘤)的治疗。药物有效的疾病已额外地扩展，但是已知其缺少有效性并具有副作用(CancerRes2006,66,5781-5789)。
因此，尽管迄今已报道许多HDAC抑制剂，但是本领域需要更选择性、较少副作用和有效的新HDAC抑制剂以克服缺少有效性和副作用(MolCancer Res,5,981,2007)。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种新的异羟肟酸酯衍生物，更具体地，具有对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制活性的新异羟肟酸酯衍生物，其异构体，其药学可接受的盐，其水合物或溶剂合物，其在制备药物组合物中的用途，包含所述异羟肟酸酯衍生物的药物组合物，利用所述组合物的治疗方法以及所述新异羟肟酸酯衍生物的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种制备新的异羟肟酸酯衍生物的方法。
技术方案
相应地，本发明人已进行许多研究，从而开发了下式1的新异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物：
Figure BDA0000497644390000031
其中
B独立地为C或N；
R1独立地为不存在、-氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基或
Figure BDA0000497644390000032
其中n为1、2、3或4，并且R4为-卤素、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-N[(C1-C6烷基)(C1-C6醇)]或者具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4、5或6元杂芳基或杂环烷基化合物(其中，杂芳基或杂环烷基化合物任选地被-氢、-卤素、
Figure BDA0000497644390000033
Figure BDA0000497644390000041
或-C1-C6烷基取代)；
X和Y独立地为C或N；
R2和R3独立地为不存在、-氢、-卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-氰基、-硝基、-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-(C3-C6环烷基)，或者
R2和R3与它们连接的X和Y一起可以形成5或6元芳基或杂芳基(其中芳基或杂芳基具有独立地选自-氢、-CF3、-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-卤素、-OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-硝基的取代基)；并且
A为-C1-C5烷基、-环烷基、-芳基或-杂芳基(其中，烷基、环烷基、芳基和杂芳基具有选自-氢、-CF3、-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-卤素、-OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-硝基的取代基)。
优选地，A为
Figure BDA0000497644390000042
优选地，B独立地为C，
R1独立地为-氢、甲基或
Figure BDA0000497644390000043
其中n为1，并且R4为-卤素、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-N[(C1-C6烷基)(C1-C6醇)]或者具有1-3个独立地选自O、N和S的原子的4、5或6元杂芳基或杂环烷基化合物(其中杂芳基或杂环烷基化合物任选地被-氢、-卤素、
Figure BDA0000497644390000044
Figure BDA0000497644390000045
Figure BDA0000497644390000046
或-C1-C6烷基取代)；并且
A为
Figure BDA0000497644390000047
本发明的式1的优选化合物的具体实例包括：
化合物18：
6-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物19：
4-((2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物20：
7-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
化合物40：
6-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物41：
6-(7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物45：
4-((6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物46：
6-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物47：
6-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物48：
6-(1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物49：
4-((1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物50：
7-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
化合物51：
7-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
化合物52：
7-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
化合物53：
4-((5-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物54：
4-((7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物55：
6-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物56：
7-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
化合物57：
4-((6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物60：
6-(5-氟-2,2-二甲基-4-氧代-2,3,4,4a-四氢-1H-咔唑-9(9aH)-基)-N-羟基己酰胺；
化合物71：
4-((6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物72：
6-(6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物73：
4-((5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物74：
6-(5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物76：
6-(7-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物85：
N-羟基-4-((3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物86：
N-羟基-4-((4-氧代-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物87：
N-羟基-4-((3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物88：
N-羟基-4-((4-氧代-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物99：
N-羟基-4-((4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物101：
N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物110：
4-((3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物111：
N-羟基-4-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物112：
4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物113：
N-羟基-4-((3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物114：
N-羟基-4-((3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物121：
4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物122：
4-((2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物123：
4-((3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物126：
4-((2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物127：
4-((3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物128：
4-((3-((4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物129：
4-((3-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物130：
N-羟基-4-((3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物131：
4-((3,3-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物136：
N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物140：
4-((9-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
化合物141：
4-((6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物142：
4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物144：
4-((6-氟-9-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
化合物145：
4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物156：
4-((3-((4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物157：
4-((3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物158：
4-((6-氟-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物166：
N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物179：
N-羟基-4-((4-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物188：
4-((6-氟-3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物189：
4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物190：
4-((3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物191：
4-((6-氟-3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物192：
4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物193：
N-羟基-6-(3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺；
化合物194：
N-羟基-6-(3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺；
化合物203：
N-羟基-4-((3-(3-甲基丁-2-烯基)-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物204：
6-(3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物205：
N-羟基-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺；
化合物206：
6-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物207：
4-((6-氟-2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物208：
6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物209：
4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物220：
4-((2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物228：
N-羟基-4-((1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物232：
N-羟基-4-((3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物235：
6-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺；
化合物236：
N-羟基-4-((2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物237：
4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物249：
N-羟基-4-((2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物250：
N-羟基-4-((3-甲基-5-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物251：
N-羟基-4-((2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物266：
4-((8-氟-2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物267：
(S)-N-羟基-4-((2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物268：
4-((2,3-二甲基-5-(吗啉代甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物283：
4-((6-氟-3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物284：
4-((6-氟-3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物285：
(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物286：
4-((8-氟-2-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
化合物287：
4-((8-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物288：
4-((8-氟-2-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物289：
(R)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物290：
(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物291：
4-((8-氟-2-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物292：
4-((8-氟-2-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物305：
4-((8-氟-1-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物306：
4-((8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物321：
6-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物322：
6-(6-氟-3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物323：
6-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物324：
4-((6-氟-9-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
化合物325：
7-(3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
化合物326：
6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
化合物328：
7-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺；
化合物344：
7-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
化合物345：
N-羟基-6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酰胺；
化合物346：
N-羟基-7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酰胺；
化合物347：
N-羟基-7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酰胺；
化合物350：
N-羟基-6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酰胺；
本发明的式1的更优选的化合物的具体实例包括：
化合物87：
N-羟基-4-((3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
化合物142：
4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物237：
4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；以及
化合物249：
N-羟基-4-((2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺。
本发明还提供药物组合物，其包含式1的异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物；以及其药学可接受的载体。
优选地，所述组合物用于预防或治疗与HDAC活性相关的疾病。
优选地，所述与HDAC活性相关的疾病为炎性疾病、类风湿性关节炎或神经变性疾病。
[反应方案1]
Figure BDA0000497644390000151
Re,Rf＝甲基
化合物19：Ra,Rb,Rc,Rd＝氢
化合物45：Rb＝溴；Ra,Rc,Rd＝氢
化合物49：Ra,Rd＝氯；Rb,Rc＝氢
化合物53：Ra＝溴；Rb,Rc,Rd＝氢
化合物54：Ra,Rb,Rd＝氢；Rc＝溴
化合物57：Ra,Rc,Rd＝氢；Rb＝氟
化合物71：Ra,Rd＝氢；Rb,Rc＝氟
化合物73：Ra,Rb＝氟；Rc,Rd＝氢
Re,Rf＝氢
化合物99：Ra,Rb,Rc,Rd＝氢
Ra,Rc,Rd,Re,Rf＝氢；Rb＝氟
化合物157
Re,Rf＝甲基
化合物18：Ra,Rb,Rc,Rd＝氢(n＝4)
化合物20：Ra,Rb,Rc,Rd＝氢(n＝5)
化合物40：Ra,Rc,Rd＝氢；Rb＝溴(n＝4)
化合物41：Ra＝溴；Rb,Rc,Rd＝氢(n＝5)
化合物46：Ra,Rb,Rc＝氢；Rd＝溴(n＝4)
化合物47：Ra,Rc＝氢；Rb,Rd＝氯(n＝4)
化合物48：Ra,Rd＝氯；Rb,Rc＝氢(n＝4)
化合物50：Ra,Rc,Rd＝氢；Rb＝溴(n＝5)
化合物51：Ra,Rd＝氯；Rb,Rc＝氢(n＝5)
化合物52：Ra,Rb,Rc＝氢；Rd＝溴(n＝5)
化合物55：Ra,Rc,Rd＝氢；Rb＝氟(n＝4)
化合物56：Ra,Rc,Rd＝氢；Rb＝氟(n＝5)
化合物60：Ra＝氟；Rb,Rc,Rd＝氢(n＝4)
化合物72：Ra,Rd＝氢；Rb,Rc＝氟(n＝4)
化合物74：Ra,Rb＝氟；Rc,Rd＝氢(n＝4)
化合物76：Ra,Rb,Rd＝氢；Rc＝氟(n＝4)
Ra,Rc,Rd,Re,Rf＝氢；Rb＝氟
化合物325：(n＝5)
如反应方案1所示，使式1-1的化合物和各种环己酮衍生物在微波反应器中于100-140℃下进行Fisher吲哚合成(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters18,3517-3521)10-30分钟以产生式1-2的化合物，然后使式1-2的化合物与6-溴己酸乙酯或7-溴庚酸乙酯进行取代反应，从而合成式1-3的化合物。然后将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式1-3的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物18、20、40、41、46、47、48、50、51、52、55、56、60、72、74、76和325。
将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和NaH或t-BuOK添加至式1-2的化合物并反应40-60℃以合成式1-5的化合物。然后将氢氧化钾(KOH)、甲醇、盐酸羟胺(NH2OH HCl)和羟胺水溶液依次逐滴添加至式1-5的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物19、45、49、53、54、57、71、73、99和157。
[反应方案2-1]
Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf＝氢
化合物85：Rx＝2-甲基-1H-咪唑
化合物86：Rx＝哌啶
化合物87：Rx＝吗啉
化合物88：Rx＝吡咯烷
化合物110：Rx＝2,6-二甲基吗啉
化合物111：Rx＝1-甲基哌嗪
化合物112：Rx＝1-乙基哌嗪
化合物113：Rx＝1-异丙基哌嗪
化合物114：Rx＝1-(2-甲氧基乙基)哌嗪
化合物121：Rx＝3,3-二氟氮杂环丁烷
化合物123：Rx＝3,3-二氟吡咯烷
化合物127：Rx＝1-(4-氟苯基)哌嗪
化合物128：Rx＝1-(3,4-二甲基苯基)哌嗪
化合物130：Rx＝1-(甲基磺酰基)哌嗪
化合物140：Rx＝哌嗪-1-羧酸叔丁酯
化合物156：Rx＝环丙基(哌嗪-1-基)甲酮
Ra,Rb,Rc,Rd＝氢；Re,Rf＝甲基
化合物122：Rx＝吗啉
化合物126：Rx＝2-甲基-1H-咪唑
化合物129：Rx＝二甲胺
Ra,Rc,Rd,Re,Rf＝氢；Rb＝氟
化合物141：Rx＝吗啉
化合物142：Rx＝1-甲基哌嗪
化合物144：Rx＝哌嗪-1-羧酸叔丁酯
化合物145：Rx＝3,3-二氟氮杂环丁烷
化合物158：Rx＝2-甲基-1H-咪唑
化合物188：Rx＝1-异丙基哌嗪
化合物189：Rx＝1-乙基哌嗪
化合物190：Rx＝1-丁基哌嗪
化合物191：Rx＝2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-酮
化合物283：Rx＝(R)-3-氟吡咯烷
化合物284：Rx＝1-(2-甲氧基乙基)哌嗪
Ra,Rc,Rd＝氢；Rb＝氟；Re,Rf＝甲基
化合物192：Rx＝2-甲基-1H-咪唑
化合物207：Rx＝吗啉
化合物209：Rx＝1-甲基哌嗪
如反应方案2-1所示，使式2-1的化合物和各种环己酮衍生物在微波反应器中于100-140℃下进行Fisher吲哚合成10-30分钟以产生式2-2的化合物，然后使式2-2的化合物与4-(溴甲基)苯甲基甲酯和NaH在40-60℃下反应，从而合成式2-3的化合物。使所得的式2-3的化合物与多聚甲醛和胺化合物(Rx)进行Mannich反应[US3634430A,US3740404A,US4957609A]以通过式2-4的中间体化合物合成式2-5的化合物。然后将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)依次逐滴添加至式2-5的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物85、86、87、88、110、111、112、113、114、121、122、123、126、127、128、129、130、140、141、142、144、145、156、158、188、189、190、191、192、207、209、283和284。
[反应方案2-2]
Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf＝氢
化合物193：Rx＝吗啉(n＝4)
化合物194：Rx＝2-甲基-1H-咪唑(n-4)
化合物204：Rx＝3,3-二氟吡咯烷(n＝4)
化合物205：Rx＝1-甲基哌嗪(n＝4)
化合物206：Rx＝1-乙基哌嗪(n＝4)
化合物208：Rx＝1-丁基哌嗪(n＝4)
Ra,Rc,Rd,Re,Rf＝氢；Rb＝氟
化合物321：Rx＝吗啉(n＝4)
化合物322：Rx＝1-(4-氟苯基)哌嗪(n＝4)
化合物323：Rx＝2,6-二甲基吗啉(n＝4)
化合物324：Rx＝哌嗪-1-羧酸叔丁酯(n＝4)
化合物326：Rx＝1-丁基哌嗪(n＝4)
化合物344：Rx＝吗啉(n＝5)
如反应方案2-2所示，使式2-2的化合物与6-溴己酸乙酯或7-溴庚酸乙酯进行取代反应以合成式2-10的化合物(与反应方案1中式1-3的化合物相同)，然后使式2-10的化合物与多聚甲醛和胺化合物(Rx)进行Mannich反应[US3634430A,US3740404A,US4957609A]以通过式2-7的中间体化合物合成式2-8的化合物。然后将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)依次逐滴添加至式2-8的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物193、194、204、205、206、208、321、322、323、324、326和344。
[反应方案3]
如反应方案3所示，将对甲苯磺酰基酰肼、5,5-二甲基-1,3-环己二酮和对甲苯磺酸一水合物添加至甲苯，在搅拌下回流，并且冷却至室温以获得式3-3的化合物。将三氟乙酸酐和三乙胺添加至所得的式3-3的化合物，在55℃下反应并冷却至室温，从而合成式3-4的化合物，使式3-4的化合物与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和NaH在室温下反应以合成式3-5的化合物，然后使式3-5的化合物与LiOH进行水解反应以将其转化为化合物3-6。使所得的式3-6的化合物进行保护和去保护反应，从而合成期望的化合物237。
[反应方案4]
如反应方案4所示，将2-乙酰基双甲酮和水合肼在搅拌下回流3小时以产生式4-2的化合物，使式4-2的化合物化合物与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和NaH在室温下反应以合成式4-3b的化合物。然后，将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式4-3b的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物101。
[反应方案5]
Figure BDA0000497644390000212
如反应方案5所示，使4,4-二甲基环己烷-1,3-二酮在微波反应器中于100-140℃下进行Fisher吲哚合成(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters18,3517-3521)10-30分钟以产生式5-2的化合物，然后使式5-2的化合物与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和NaH进行取代反应，从而合成式5-3的化合物。然后，将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式5-3的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物131。
[反应方案6]
Figure BDA0000497644390000221
如反应方案6所示，使式6-7的化合物(环己烷-1,3-二酮衍生物)和式6-1的化合物进行锌(Zn)还原和环化反应以合成式6-2的吲哚化合物，利用NaH或t-BuOK使式6-2的吲哚化合物与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在40-60℃下反应以合成式6-3的化合物。然后，将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式6-3的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物136、166、220和236。
使式6-2的化合物与6-溴己酸乙酯或7-溴庚酸乙酯进行取代反应以合成式6-5的化合物。然后，将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式6-5的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物235和328。
利用NaH使式6-2的化合物与6-溴己酸乙酯在室温下反应以合成式6-5的化合物，然后使式6-5的化合物与LiOH进行水解反应以将其转化为式6-8的化合物。然后使式6-8的化合物进行酰胺偶联反应以合成式6-9的化合物，用酸(HCl)处理式6-9的化合物，由此合成期望的化合物350。
[反应方案7]
Figure BDA0000497644390000231
如反应方案7所示，使环己烷-1,3-二酮进行锌(Zn)还原和环化反应以产生式7-2的吲哚化合物，使式7-2的吲哚化合物与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和NaH在40-60℃下反应以合成式7-3的化合物。
使所得的式7-3的化合物与多聚甲醛反应以合成式7-4的化合物，使式7-4的化合物与胺化合物(Rx)进行Mannich反应[US3634430A,US3740404A,US4957609A]以合成式7-5的化合物。然后，将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式7-5的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物268。
[反应方案8]
Figure BDA0000497644390000241
如反应方案8所示，利用Zn-粉使式8-1的化合物与抗丙酮醛1-肟反应以进行还原和环化，从而合成式8-2的吲哚化合物，使式8-2的吲哚化合物与二碳酸二叔丁酯反应以合成具有保护基团的式8-3的化合物。然后，使式8-3的化合物与N-(2-氯乙基)吗啉进行取代反应以合成式8-4的化合物。从式8-4的化合物去保护保护基团。向式8-4的化合物添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，然后依次逐滴添加氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)并在室温下反应，由此合成期望的化合物250。根据与上文相同的方法用式8-2的化合物合成没有取代基团的期望的化合物232。
[反应方案9]
Figure BDA0000497644390000251
化合物249：Ra＝氢，Rx＝吗啉
化合物251：Ra＝氢，Rx＝1-甲基哌嗪
化合物266：Ra＝氟，Rx＝吗啉
化合物267：Ra＝氢，Rx＝(S)-吡咯烷-2-基甲醇
化合物285：Ra＝氟，Rx＝(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷
化合物286：Ra＝氟，Rx＝哌啶-4-基甲醇
化合物287：Ra＝氟，Rx＝1-甲基哌嗪
化合物288：Ra＝氟，Rx＝2-(哌嗪-1-基)乙醇
化合物289：Ra＝氟，Rx＝(R)-吡咯烷-2-基甲醇
化合物290：Ra＝氟，Rx＝(S)-吡咯烷-2-基甲醇
化合物291：Ra＝氟，Rx＝1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
化合物292：Ra＝氟，Rx＝2-(甲基氨基)乙醇
如反应方案9所示，使式9-1的化合物和苯肼衍生物在100℃下进行Fisher吲哚合成方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters18,3517-3521)16小时以产生式9-2的化合物，然后使式9-2的化合物与4-(溴甲基)苯甲酸乙酯和Cs2CO3进行取代反应，从而合成式9-3的化合物。将受TBS保护的酰胺的乙氧基(etoxy)基团添加至式9-3的化合物以合成式9-4的化合物。通过TBAF从式9-4的化合物去保护保护基团以合成式9-5的化合物。将各种乙基叔胺引入式9-5的化合物以产生式9-6的化合物，然后将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式9-6的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物249、251、266、267、285、286、287、288、289、290、291和292。
[反应方案10]
Figure BDA0000497644390000261
如反应方案10所示，使式10-4的化合物(与反应方案9中式9-3的化合物相同)与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌进行氧化反应以产生式10-1的化合物，然后将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)依次逐滴添加至式10-1的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物305。
将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)依次逐滴添加至式10-4的化合物(与反应方案9中式9-3的化合物相同)并在室温下反应，由此合成期望的化合物228和306。
[反应方案11]
Figure BDA0000497644390000271
如反应方案11所示，将1-氯丙烷-2-酮添加至式11-1的化合物并搅拌1天以产生式11-2的化合物，向式11-2的化合物添加乙酸铵并在140℃下于搅拌下回流3小时以合成式11-3的化合物。然后，使式11-3的化合物与6-溴己酸乙酯或7-溴庚酸乙酯进行取代反应以合成式11-4的化合物，使式11-4的化合物与氢氧化锂一水合物进行水解反应，从而合成式11-5的化合物。使式11-5的化合物进行EDC二酰亚胺偶联反应，从而合成式11-6的化合物，向式11-6的化合物添加甲醇中的1.25M HCl以去除THP，由此合成期望的化合物345、346和347。
[反应方案12]
Figure BDA0000497644390000281
如反应方案12所示，使式12-1的化合物与乙基氰基乙酸酯进行加成反应以产生式12-2的化合物，然后使式12-2的化合物进行锌(Zn)还原和环化反应以合成式12-3的吲哚化合物，使式12-3的吲哚化合物与甲酰胺反应以合成式12-4的三环化合物。然后，将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯添加至式12-4的化合物以合成式12-5的化合物。将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式12-5的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物179。
[反应方案13]
Figure BDA0000497644390000282
如反应方案13所示，使式13-1的化合物与3,3-二甲基烯丙基溴化物进行加成反应以产生式13-2的化合物。将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯添加至式13-2的化合物以合成式13-3的化合物，然后将氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(NH2OH HCl)逐滴添加至式13-3的化合物并在室温下反应，由此合成期望的化合物203。
有利效果
如上所述，本发明涉及用作HDAC抑制剂的异羟肟酸酯衍生物作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的新选择性抑制剂，其可以用于治疗炎性疾病、类风湿性关节炎和变性疾病。
附图说明
图1示出化合物237的蛋白印迹分析；
图2示出胶原诱导的关节炎模型中化合物87的有效性的测试结果；以及
图3示出胶原诱导的关节炎模型中化合物237的有效性的测试结果。
具体实施方式
化合物的制备以及化合物的制备方法
可以通过从各种参考文献(例如WO2011011186)已知的方法制备式1的化合物。此后，式1的化合物的制备方法会与反应方案进一步详述。
实施例1.化合物18的合成
步骤1.2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000291
向微波小瓶添加苯肼[式1-1](0.5g,4.62mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.71g,5.08mmol)和TFA(2mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应5分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.43g,44％)。
步骤2.6-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000301
将2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.1g,0.46mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加6-溴己酸乙酯(0.1g,0.46mmol)和NaH(0.014g,0.59mmol)并在60℃下搅拌6小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.104g,64％)。
步骤3.6-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000302
向烧瓶添加6-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.1g,0.28mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.097g,1.4mmol)、氢氧化钾(0.157g,2.8mmol)和甲醇(10mL)，并且将混合物搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得白色固体状的化合物18(0.056g,58％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.08(d,1H,J＝7.2Hz),7.49(d,1H,J＝7.8Hz),7.27-7.23(m,2H),4.22(t,2H,J＝7.2Hz),2.93(s,2H),2.45(s,2H),2.08(t,2H,J＝7.2Hz),1.84-1.36(m,6H),1.19(s.6H).MS(ESI)m/z343(M++H).
实施例2.化合物19的合成
步骤1.4-((2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5]的合成
Figure BDA0000497644390000311
将2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.1g,0.46mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.105g,0.46mmol)和NaH(0.014g,0.59mmol)并将混合物在60℃下搅拌6小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.13g,78％)。
步骤2.4-((2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-6]的合成
Figure BDA0000497644390000312
向烧瓶添加4-((2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5](0.035g,0.09mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.033g,0.48mmol)、氢氧化钾(0.05g,0.9mmol)和甲醇(10mL)，并且将混合物搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得白色固体状的化合物19(0.012g,40％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.03-8.00(m,1H),7.68(d,2H,J＝8.2Hz),7.50-7.47(m,1H),7.19-7.11(m,4H),5.55(s,2H),2.88(s,2H),2.37(s,2H),1.08(s,6H).MS(ESI)m/z363(M++H).
实施例3.化合物20的合成
步骤1.7-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-庚酸甲酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000321
将2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.1g,0.46mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加7-溴庚酸乙酯(0.109g,0.46mmol)和NaH(0.014g,0.59mmol)并在60℃下搅拌6小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.065g,38％)。
步骤2.7-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000322
向烧瓶添加7-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸甲酯[式1-3](0.065g,0.17mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.061g,0.87mmol)、氢氧化钾(0.095g,1.7mmol)和甲醇(10mL)，并且将混合物搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得白色固体状的化合物20(0.019g,32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,1H,J＝7.1Hz),7.38(d,1H,J＝7.9Hz),7.15-7.11(m,2H),4.09(t,2H,J＝7.1Hz),2.81(s,2H),2.32(s,2H),1.92(t,2H,J＝7.2Hz),1.73-1.20(m,8H),1.07(s,6H).MS(ESI)m/z357(M++H).
实施例4.化合物40的合成
步骤1.6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000331
向微波小瓶添加4-溴苯肼HCl[式1-1](0.17g,0.76mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.12g,0.85mmol)和TFA(1mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取；将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.12g,54％)。
步骤2.6-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000332
将6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮)[式1-2](0.05g,0.17mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加6-溴己酸乙酯(0.038g,0.17mmol)和NaH(0.006g,0.22mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.03g,42％)。
步骤3.6-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000341
向烧瓶添加6-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.03g,0.07mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.024g,0.34mmol)、氢氧化钾(0.04g,0.7mmol)和甲醇(10mL)，并且将混合物搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，15/1)纯化残余物以获得固体状的化合物40(0.016g,55％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.18(d,1H,J＝1.8Hz),7.41(d,1H,J＝8.6Hz),7.35(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz),4.20(t,2H,J＝7.2Hz),2.91(s,2H),2.43(s,2H),2.07(t,2H,J＝7.3Hz)1.82-1.77(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.39-1.33(m,2H),1.18(s,6H).MS(ESI)m/z422(M++H).
实施例5.化合物41的合成
步骤1.7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮)[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000342
向微波小瓶添加3-溴苯肼[式1-1](0.17g,0.76mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.12g,0.85mmol)和TFA(1mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取；将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.04g,18％)。
步骤2.6-(7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000351
将7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.04g,0.13mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加6-溴己酸乙酯(0.029g,0.13mmol)和NaH(0.005g,0.1955mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.035g,37％)。
步骤3.6-(7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000352
向烧瓶添加6-(7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.03g,0.07mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.023g,0.34mmol)、氢氧化钾(0.039g,0.7mmol)和甲醇(2mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且仅用乙酸乙酯进行萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物41(0.015g,52％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.95(d,1H,J＝8.4Hz),7.68(d,1H,J＝1.4Hz),7.34(dd,1H,J＝8.4,1.6Hz),4.19(t,2H,J＝7.2Hz),2.90(s,2H),2.44(s,2H),2.09(t,2H,J＝7.2Hz),1.81-1.77(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.37-1.32(m,2H),1.18(s,6H).MS(ESI)m/z422(M++H).
实施例6.化合物45的合成
步骤1.4-((6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5]的合成
Figure BDA0000497644390000361
将6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.08g,0.27mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.063g,0.27mmol)和NaH(0.01g,0.41mmol)并在60℃下搅拌6小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.099g,84％)。
步骤2.4-((6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-6]的合成
向烧瓶添加4-((6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5](0.099g,0.23mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.078g,1.13mmol)、氢氧化钾(0.063g,11.3mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得白色固体状的化合物45(0.035g,34％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.23(s,1H),7.70(d,2H,J＝8.2Hz),7.32(s,1H),7.14(d,2H,J＝8.2Hz),5.54(s,2H),2.87(s,2H),2.47(s,2H)1.14(s,6H).MS(ESI)m/z442(M++H)
实施例7.化合物46的合成
步骤1.8-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000371
向微波小瓶添加2-溴苯肼HCl[式1-1](0.17g,0.76mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.12g,0.86mmol)和TFA(1mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.08g,36％)。
步骤2.6-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000372
将8-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.08g,0.27mmol)、6-溴己酸乙酯(0.061g,0.27mmol)和NaH(0.01g,0.41mmol)溶于DMF(10mL)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.064g,55％)。
步骤3.6-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000381
向烧瓶添加6-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.064g,0.15mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.051g,0.73mmol)、氢氧化钾(0.84g,1.5mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物46(0.028g,44％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.13(d,1H,J＝7.8Hz),7.42(d,1H,J＝7.7Hz),7.08(t,1H,J＝7.8Hz),4.53(t,2H,J＝7.8Hz),2.91(s,2H),2.44(s,2H),2.12(t,2H,J＝7.3Hz),1.84-1.677(m,4H),1.46-1.42(m,2H),1.19(s,6H).MS(ESI)m/z422(M++H).
实施例8.化合物47的合成
步骤1.6,8-二氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000382
向微波小瓶添加2,4-二氯苯肼HCl[式1-1](0.2g,0.94mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.13g,0.94mmol)和TFA(2mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应30分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.07g,26％)。
步骤2.6-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000391
将6,8-二氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.07g,0.25mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加6-溴己酸乙酯(0.055g,0.25mmol)和NaH(0.01g,0.38mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.042g,39％)。
步骤3.6-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000392
向烧瓶添加6-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.042g,0.1mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.034g,0.5mmol)、氢氧化钾(0.056g,1.0mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得白色固体状的化合物47(0.027g,65％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.04(d,1H,J＝2.0Hz),7.25(d,1H,J＝2.0Hz),4.49(t,2H,J＝7.7Hz),2.92(s,2H),2.45(s,2H),2.11(t,2H,J＝7.2Hz),1.85-1.66(m,4H),1.44-1.403(m,2H),1.19(s,6H).MS(ESI)m/z411(M++H).
实施例9.化合物48的合成
步骤1.5,8-二氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000401
向微波小瓶添加2,5-二氯苯肼HCl[式1-1](0.2g,1.12mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.15g,1.12mmol)和TFA(2mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应30分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.064g,20％)。
步骤2.6-(1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
将5,8-二氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.064g,0.23mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加6-溴己酸乙酯(0.05g,0.25mmol)和NaH(0.009g,0.35mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.05g,52％)。
步骤3.6-(1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
向烧瓶添加6-(1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.05g,0.12mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.041g,0.59mmol)、氢氧化钾(0.067g,1.2mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得液体状的化合物48(0.025g,51％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.09(d,1H,J＝8.2Hz),7.04(d,1H,J＝8.2Hz),4.49(t,2H,J＝7.8Hz),2.74(s,2H),2.72(s,2H),2.10(t,2H,J＝7.3Hz),1.78-1.65(m,4H),1.42-1.37(m,2H),1.15(s,6H).MS(ESI)m/z无结果(M++H).
实施例10.化合物49的合成
步骤1.4-((1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5]的合成
Figure BDA0000497644390000412
将5,8-二氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.076g,0.27mmol)溶于DMF(10mL)，添加t-BuOK(0.045g,0.41mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.074g,0.32mmol)和KI(0.005g,0.027mmol)并在60℃下搅拌48小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，2/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.05g,43％)。
步骤2.4-((1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-6]的合成
Figure BDA0000497644390000421
向烧瓶添加4-((1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5](0.05g,0.12mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.042g,0.6mmol)、氢氧化钾(0.067g,1.2mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物49(0.007g,14％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.68(d,2H,J＝8.3Hz),7.08(dd,2H,J＝14.0,8.3Hz),6.95(d,2H,J＝8.2Hz),5.91(s,2H),2.73(s,2H),2.63(s,2H),1.08(s,6H).MS(ESI)m/z无结果(M++H).
实施例11.化合物50的合成
步骤1.7-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000422
将6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.03g,0.103mmol)溶于DMF(10mL)，然后添加7-溴庚酸乙酯(0.024g,0.103mol)和NaH(0.037g,0.15mmol)并在80℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.042g,91％)。
步骤2.7-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000431
将7-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3](0.074g,0.165mmol)溶于甲醇(5mL)。向其添加盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.057g,0.825mmol)和氢氧化钾(0.109g,3.301mmol)并搅拌。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和2N盐酸水溶液萃取。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，15/1)纯化残余物以获得白色固体状的化合物50(0.043g,59％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.18(s,1H),7.38(dd,2H,J＝18.7,8.7Hz),4.18(t,2H,J＝7.2Hz),2.90(s,2H),2.42(s,2H),1.78-1.76(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.37-1.34(m,4H),1.17(s,6H).fvMS(ESI)m/z436(M++H).
实施例12.化合物51的合成
步骤1.7-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000432
将6,8-二氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.05g,0.18mmol)溶于DMF(10mL)，添加t-BuOK(0.03g,0.27mmol)。然后，添加7-溴庚酸乙酯(0.05g,0.21mmol)和KI(0.005g,0.03mmol)并在60℃下搅拌48小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，3/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.02g,25％)。
步骤2.7-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺[式1-4]的合成
向烧瓶添加7-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3](0.02g,0.045mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.016g,0.23mmol)、氢氧化钾(0.025g,0.45mmol)和甲醇(5mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物51(0.005g,26％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.05(d,1H,J＝2.0Hz),7.25(d,1H,J＝2.0Hz),4.49(t,2H,J＝7.6Hz),2.92(s,2H),2.45(s,2H),2.09(t,2H,J＝7.2Hz),1.83-1.79(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.41-1.38(m,4H),1.13(s,6H).MS(ESI)m/z无结果(M++H).
实施例13.化合物52的合成
步骤1.7-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3]的合成
将8-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.1g,0.34mmol)溶于DMF(10mL)，添加t-BuOK(0.057g,0.51mmol)并搅拌10分钟。然后，添加7-溴庚酸乙酯(0.081g,0.34mmol)和KI(0.005g,0.034mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.083g,54％)。
步骤2.7-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000451
向烧瓶添加7-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3](0.083g,0.18mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.064g,0.92mmol)、
氢氧化钾(0.1g,1.8mmol)和甲醇(20mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物52(0.052g,67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.65(s,1H),8.07(d,1H,J＝7.8Hz),7.41(d,1H,J＝7.7Hz),7.09(t,1H,J＝7.7Hz),4.46(t,2H,J＝7.5Hz),2.92(s,2H),2.36(s,2H),1.92(t,2H,J＝7.2Hz),1.69-1.46(m,2H),1.34-1.32(m,2H),1.32-1.23(m,2H),1.10(s,6H).MS(ESI)m/z436(M++H).
实施例14.化合物53的合成
步骤1.5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000461
向微波小瓶添加3-溴苯肼[式1-1](0.17g,0.76mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.12g,0.85mmol)和TFA(1mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取；将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.04g,18％)。
步骤2.4-((5-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-甲基)苯甲酸甲酯[式1-5]的合成
Figure BDA0000497644390000462
将5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.12g,0.41mol)溶于DMF(10mL)。向其添加t-BuOK(0.055g,0.49mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.074g,0.32mmol)和KI(0.005g,0.027mmol)并在60℃下搅拌6小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，3/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.05g,27％)。
步骤3.4-((5-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-6]的合成
Figure BDA0000497644390000463
向烧瓶添加4-((5-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-y)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5](0.05g,0.11mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.039g,0.55mmol)、氢氧化钾(0.062g,1.1mmol)和甲醇(20mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物53(0.021g,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),7.66(d,2H,J＝8.2Hz),7.43(d,1H,J＝8.2Hz),7.30(d,1H,J＝7.6Hz),7.03(d,2H,J＝8.2Hz),6.98(d,1H,J＝7.9Hz),5.49(s,2H),2.66(s,2H),2.59(s,2H),1.01(s,6H).MS(ESI)m/z442(M++H).
实施例15.化合物54的合成
步骤1.4-((7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5]的合成
Figure BDA0000497644390000471
将7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.2g,0.68mmol)溶于DMF(20mL)，添加t-BuOK(0.092g,0.82mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.17g,0.75mmol)和KI(0.005g,0.034mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.05g,17％)。
步骤2.4-((7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-6]的合成
向烧瓶添加4-((7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5](0.05g,0.11mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.039g,0.55mmol)、氢氧化钾(0.062g,1.1mmol)和甲醇(30mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物54(0.025g,52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,1H,J＝8.3Hz),7.79(s,1H),7.69(d,2H,J＝8.2Hz),7.34(dd,1H,J＝8.3,1.6Hz),7.10(d,2H,J＝8.1Hz),5.57(s,2H),2.85(s,2H),2.38(s,2H),1.06(s,6H).MS(ESI)m/z442(M++H).
实施例16.化合物55的合成
步骤1.6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000482
向微波小瓶添加4-氟苯肼HCl[式1-1](0.2g,1.23mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.18g,1.35mmol)和TFA(1.5mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应30分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，3/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.117g,41％)。
步骤2.6-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000491
将6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.1g,0.43mmol)溶于DMF(20mL)，添加NaH(0.015g,0.645mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴己酸乙酯(0.096g,0.43mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，3/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.18g,100％)。
步骤3.6-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000492
向烧瓶添加6-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.18g,0.48mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.167g,2.41mmol)、氢氧化钾(0.269g,4.8mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌5小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物55(0.035g,20％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.71(dd,1H,J＝9.3,2.5Hz),7.45(dd,1H,J＝8.9,4.2Hz),7.02(td,1H,J＝9.1,2.6Hz),4.21(t,2H,J＝7.2Hz),2.91(s,2H),2.44(s,2H),2.08(t,2H,J＝7.3Hz),1.85-1.78(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.41-1.37(m,2H),1.18(s,6H).MS(ESI)m/z361(M++H).
实施例17.化合物56的合成
步骤1.7-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000501
将6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮(0.1g,0.43mmol)溶于DMF(20mL)，添加NaH(0.015g,0.645mmol)并搅拌10分钟。然后，添加7-溴庚酸乙酯(0.102g,0.43mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.173g,100％)。
步骤2.7-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000502
向烧瓶添加7-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3](0.173g,0.45mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.154g,2.23mmol)、氢氧化钾(0.252g,4.5mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌5小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物56(0.028g,17％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.72(dd,1H,J＝9.3,2.5Hz),7.45(dd,1H,J＝8.9,4.2Hz),7.02(td,1H,J＝9.1,2.6Hz),4.21(t,2H,J＝7.3Hz),2.91(s,2H),2.44(s,2H),2.07(t,2H,J＝7.3Hz),1.82-1.79(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.39-1.35(m,4H),1.18(s,6H).MS(ESI)m/z375(M++H).
实施例18.化合物57的合成
步骤1.4-((6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000511
将6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.1g,0.43mmol)溶于DMF(20mL)。向其添加t-BuOK(0.058g,0.516mmol)并搅拌10分钟。然后，添加7-溴庚酸乙酯(0.102g,0.43mmol)和KI(0.007g,0.043mmol)并在60℃下搅拌12小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，2/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.28g,100％)。
步骤2.4-((6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-4]的合成
向烧瓶添加4-((6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-3](0.28g,0.74mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.256g,3.68mmol)、氢氧化钾(0.415g,7.4mmol)和甲醇(20mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取。并且将其在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得固体状的化合物57(0.08g,28％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.77(dd,1H,J＝9.3,2.5Hz),7.70(d,2H,J＝8.3Hz),7.36(dd,1H,J＝8.9,4.2Hz),7.15(d,2H,J＝8.3Hz),6.98(td,1H,J＝9.1,2.6Hz),5.55(s,2H),3.36(s,3H),2.87(s,2H),2.47(s,2H),1.15(s,6H).MS(ESI)m/z381(M++H).
实施例19.化合物60的合成
步骤1.5-氟-2,2-二甲基-2,3,9,9a-四氢-1H-咔唑-4(4aH)-酮[式1-2]的合成
向微波小瓶添加3-氟苯肼HCl[式1-1](0.696g,4.28mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮(0.5g,3.57mmol)和TFA(4mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将溶剂(TFA)在减压下浓缩，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/5)纯化残余物以获得标题化合物(0.102g,12.4％)。
步骤2.6-(5-氟-2,2-二甲基-4-氧代-2,3,4,4a-四氢-1H-咔唑-9(9aH)-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000522
将5-氟-2,2-二甲基-2,3,9,9a-四氢-1H-咔唑-4(4aH)-酮[式1-2](0.1g,0.44mmol)溶于DMF(5mL)。向其添加NaH(0.039g,0.88mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴己酸乙酯(0.12g,0.53mmol)并在60℃下搅拌5小时。通过添加饱和NaHCO3来完成反应。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/4)纯化残余物以获得标题化合物(0.102g,62％)。
步骤3.6-(5-氟-2,2-二甲基-4-氧代-2,3,4,4a-四氢-1H-咔唑-9(9aH)-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
向烧瓶添加6-(5-氟-2,2-二甲基-4-氧代-2,3,4,4a-四氢-1H-咔唑-9(9aH)-基)己酸乙酯[式1-3](0.103g,0.28mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.095g,1.37mmol)、氢氧化钾(0.153g,2.74mmol)和甲醇(5mL)并搅拌1小时。缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉。并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得化合物60(0.057g,57.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.68(s,1H),7.36(d,1H,J＝8.2),7.23-7.18(m,1H),6.92(dd,1H,J＝10.6Hz,7.9Hz),4.18(t,2H,J＝7.3Hz),2.91(s,2H),2.36(s,2H),1.92(t,2H,J＝7.3Hz),1.70-1.60(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.29-1.22(m,2H),1.09(s,6H)；MS(ESI)m/z361(M++H).
实施例20.化合物71的合成
步骤1.6,7-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000532
向微波小瓶添加5,5-二甲基-1,3-环己二酮[式1-1](1.0g,7.13mmol)、
3,4-二氟苯肼HCl(1.55g,8.56mmol)和TFA(9.0mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，3/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.580g,32％)。
步骤2.4-((6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000541
将6,7-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.38g,1.52mmol)溶于DMF(10mL)，添加石蜡溶液中的55％NaH(0.133g,3.04mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.418g,1.82mmol)并在室温下搅拌5小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水洗涤，
在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.26g,44％)。
步骤3.4-((6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000542
向烧瓶添加4-((6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-3](0.255g,0.64mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.222g,3.20mmol)、氢氧化钾(0.358g,6.4mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物搅拌1天。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物71(0.08g,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.14(s,1H),7.98-7.86(m,2H),7.81(d,2H,J＝8.2Hz),7.25(d,2H,J＝8.2Hz),5.68(s,2H),2.98(s,2H),2.50(s,2H),1.18(s,6H).MS(ESI)m/z399(M++H).
实施例21.化合物72的合成
步骤1.6-(6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000551
将6,7-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.20g,0.802mmol)溶于DMF(10mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.07g,1.60mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴己酸乙酯(0.215g,0.962mmol)并在室温下搅拌5小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水(H2O)洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.073g,23％)。
步骤2.6-(6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000552
向烧瓶添加6-(6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.073g,0.186mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.065g,0.93mmol)、氢氧化钾(0.104g,1.86mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物搅拌1天。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物72(0.02g,27％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.82(dd,1H,J＝10.8Hz,J＝8.0Hz),7.46(dd,1H,J＝10.8Hz,J＝6.6Hz),4.17(t,2H,J＝7.2Hz),2.91(s,2H),2.43(s,2H)2.09-2.06(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.37-1.35(m,2H),1.17(s,6H).MS(ESI)m/z395(M++H).
实施例22.化合物73的合成
步骤1.5,6-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2]的合成
Figure BDA0000497644390000561
向微波小瓶添加5,5-二甲基-1,3-环己二酮[式1-1](0.5g,3.57mmol)、3,4-二氟苯肼HCl(0.773g,4.28mmol)和TFA(4.0mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将TFA在减压下浓缩，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，3/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.10g,11％)。
步骤2.4-((5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000562
将5,6-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.217g,0.871mmol)溶于DMF(4.0mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.076g,1.74mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.239g,1.045mmol)并在50℃下搅拌5小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水(H2O)洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.123g,35％)。
步骤3.4-((5,6,-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-4]的合成
向烧瓶添加4-((5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-3](0.11g,0.277mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.096g,1.38mmol)、氢氧化钾(0.155g,2.77mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物73(0.05g,45％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.86(d,2H,J＝8.3Hz),7.28-7.26(m,4H),5.70(s,2H),3.02(s,2H),2.64(s,2H),1.38(s,6H).MS(ESI)m/z399(M++H).
实施例23.化合物74的合成
步骤1.6-(5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸甲酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000571
将5,6-二氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.215g,0.863mmol)溶于DMF(4.0mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.075g,1.72mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴己酸乙酯(0.214g,0.960mmol)并在50℃下搅拌5小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和水(H2O)洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.202g,59％)。
步骤2.6-(5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
Figure BDA0000497644390000572
向烧瓶添加6-(5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸甲酯[式1-3](0.17g,0.434mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.15g,2.171mmol)、氢氧化钾(0.243g,4.34mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物搅拌1天。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物74(0.045g,27％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.45-7.39(m,1H),7.35-7.22(m,1H),4.36(t,2H,J＝7.3Hz),3.07(s,2H),2.62(s,2H),2.23-2.19(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.57-1.46(m,2H),1.32(s,6H).MS(ESI)m/z395(M++H).
实施例24.化合物76的合成
步骤1.6-(7-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390000581
将7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](0.2g,0.87mmol)溶于DMF(5mL)，添加NaH(0.039g,0.88mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴己酸乙酯(0.23g,1.04mmol)并在60℃下搅拌5小时。通过添加饱和NaHCO3来完成反应，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将其在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/4)纯化残余物以获得标题化合物(0.102g,62％)。
步骤2.6-(7-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式1-4]的合成
向烧瓶添加6-(7-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](0.18g,0.48mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.167g,2.41mmol)、氢氧化钾(0.27g,4.82mmol)和甲醇(5mL)并搅拌。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉。并且将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得化合物76(0.077g,44％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.01(dd,1H,J＝8.6Hz,5.5Hz),7.26(dd,1H,J＝9.8Hz,2.2Hz),6.99(td,1H,J＝8.7,2.2Hz),4.18(t,2H,J＝7.2),2.91(s,2H),2.44(s,2H),2.07(t,2H,J＝7.3Hz),1.84-1.76(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.40-1.33(m,2H),1.18(s,6H)；MS(ESI)m/z361(M+1)+.
实施例25.化合物85的合成
步骤1.2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式2-2]的合成
Figure BDA0000497644390000592
向微波小瓶添加1,3-环己二酮[式2-1](1.5g,13.4mmol)、苯肼(1.73g,16.1mmol)和TFA(4.0mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将TFA在减压下蒸馏掉。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(1.0g,40％)。
步骤2.4-((4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-3]的合成
Figure BDA0000497644390000601
将2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式2-2](1.05g,5.67mmol)溶于DMF(4.0mL)，添加石蜡溶液中的55％NaH(0.495g,11.3mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.55g,6.80mmol)并在50℃下搅拌5小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水(H2O)萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.65g,34％)。
步骤3.4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4]的合成
Figure BDA0000497644390000602
添加4-((4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-3](0.65g,1.95mmol)、N,N-二甲基胺,HCl(0.318g,3.90mmol)、多聚甲醛(0.130g,3.90mmol)和混合溶剂(乙酸:甲苯＝4:1,15mL)，并且在100℃下搅拌4小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉，并且不用纯化，将化合物溶于15mL的混合溶剂(乙腈:H2O＝1:4)并在80℃下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.28g,41％)。
步骤4.4-((3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000611
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.11g,0.318mmol)、2-甲基咪唑(0.078g,0.96mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.07g,51％)。
步骤5.N-羟基-4-((3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000612
向烧瓶添加4-((3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.07g,0.164mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.06g,0.82mmol)、氢氧化钾(0.092g,1.637mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物85(0.03g,42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9(s,1H),8.80(s,1H),7.83(d,1H,J＝6.6Hz),7.45(d,2H,J＝8.0Hz),7.28(d,1H,J＝8.0Hz),7.00-6.94(m,4H),6.85(s,1H),6.52(s,1H),5.31(s,2H),4.22-4.27(m,1H),3.83-3.88(m,1H),2.87-2.91(m,1H),2.70-2.74(m,2H),2.11(s,3H),1.73-1.87(m,1H),1.61-1.69(m,1H).MS(ESI)m/z429(M++H).
实施例26.化合物86的合成
步骤1.4-((4-氧代-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000621
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.05g,0.145mmol)、哌啶(0.015g,0.174mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.057g,88％)。
步骤2.N-羟基-4-((4-氧代-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000622
向烧瓶添加4-((4-氧代-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.057g,0.132mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.046g,0.662mmol)、氢氧化钾(0.074g,1.32mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物86(0.02g,35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9(s,1H),8.80(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.46(d,2H,J＝8.2Hz),7.28-7.26(m,1H),6.98-6.86(m,4H),5.33(s,2H),3.11-3.05(m,3H),2.87-2.84(m,1H),2.74-2.72(m,1H),2.69-2.68(m,2H),2.58-2.50(m,4H),2.30-2.27(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.38-1.23(m,2H),1.21-1.17(m,1H).(ESI)m/z432(M++H).
实施例27.化合物87的合成
步骤1.4-((3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000631
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.1g,0.290mmol)、吗啉(0.076g,0.87mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得黄色固体状的标题化合物(0.07g,56％)。
步骤2.N-羟基-4-((3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000632
向烧瓶添加4-((3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.07g,0.162mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.056g,0.81mmol)、氢氧化钾(0.091g,1.62mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得黄色固体状的化合物87(0.04g,57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.68(d,2H,J＝8.2Hz),7.50-7.47(m,1H),7.19-7.17(m,4H),5.54(s,2H),3.57(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.73-2.71(m,2H),2.49-2.30(m,3H),2.06-1.91(m,1H).(ESI)m/z433(M++H).
实施例28.化合物88的合成
步骤1.4-((4-氧代-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000641
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.05g,0.145mmol)、吡咯烷(0.012g,0.17mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.05g,83％)。
步骤2.N-羟基-4-((4-氧代-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000642
向烧瓶添加4-((4-氧代-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.05g,0.12mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.042g,0.60mmol)、氢氧化钾(0.067g,1.20mmol)和甲醇(2.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物88(0.015g,30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),9.02(s,1H),8.03-8.02(m,1H),7.87-7.66(m,2H),7.47-7.23(m,1H),7.17-7.07(m,4H),5.52(s,2H),3.33-3.21(m,4H),3.07-3.03(m,2H),2.93-2.78(m,4H),2.48-2.31(m,1H),1.98-1.77(m,1H),1.70-1.61(m,2H).(ESI)m/z418(M++H).
实施例29.化合物99的合成
步骤1.N-羟基-4-((4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式1-4]的合成
向烧瓶添加4-((4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-3](0.1g,0.30mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.10g,1.5mmol)、氢氧化钾(0.168g,3.0mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物99(0.04g,39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),9.05(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.65(d,2H,J＝8.2Hz),7.49-7.48(m,1H),7.18-7.15(m,4H),5.53(s,2H),2.97-2.94(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.13-2.10(m,1H).(ESI)m/z335(M++H).
实施例30.化合物101的合成
步骤1.3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮[式4-2]的合成
Figure BDA0000497644390000661
将2-乙酰基双甲酮[式4-1](0.5g,2.74mmol)溶于THF(5mL)。向其添加水合肼(0.16g,3.16mmol)。将混合物在搅拌下回流3小时，冷却至室温并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/1)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.45g,91.4％)。
步骤2.4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢咔唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式4-3b]的合成
Figure BDA0000497644390000662
将3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮[式4-2](0.20g,1.12mmol)溶于DMA(5mL)。向其添加NaH(0.029g,1.23mmol)。5分钟后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.283g,1.23mmol)并在室温下进行反应4小时。将反应混合物用饱和NH4Cl稀释并用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/4)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.069g,19％)。
步骤3.N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲基)苯甲酰胺[式4-4b]的合成
Figure BDA0000497644390000663
向烧瓶添加4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式4-3b](0.069g,0.21mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.074g,1.06mmol)、氢氧化钾(0.119g,2.12mmol)和甲醇(5mL)并搅拌。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，添加HCl以调整pH8-9，产生白色沉淀。将沉淀过滤并干燥以获得白色固体状的化合物101(0.016g,22.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.68(d,2H,J＝8.2Hz),7.08(d,2H,J＝8.0Hz),5.26(s,2H),2.42(d,2H,J＝3.8Hz),2.38(s,3H),0.95(s,6H)；MS(ESI)m/z343(M+15)+.
实施例31.化合物110的合成
步骤1.4-((3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000671
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.08g,0.232mmol)、2,6-二甲基吗啉(0.08g,0.695mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.05g,47％)。
步骤2.4-((3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000672
向烧瓶添加4-((3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.05g,0.164mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.057g,0.82mmol)、氢氧化钾(0.092g,1.64mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物110(0.02g,26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.05(s,1H),8.00-8.03(m,1H),7.69-7.67(m,2H),7.47-7.48(m,1H),7.18-7.15(m,4H),5.53(s,2H),3.89-3.54(m,2H),3.13-3.08(m,1H),3.05-2.81(m,2H),2.68-2.64(m,2H),2.43-2.21(m,2H),2.03-1.97(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.59-1.43(m,1H),1.24-1.20(m,1H),1.19-1.03(m,6H).(ESI)m/z462(M++H).
实施例32.化合物111的合成
步骤1.4-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000681
向微波小瓶添加4-((3-((4-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.08g,0.232mmol)、1-甲基哌嗪(0.07g,0.695mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.06g,58％)。
步骤2.N-羟基-4-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000682
向烧瓶添加4-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.06g,0.197mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.069g,0.986mmol)、氢氧化钾(0.111g,1.97mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物111(0.015g,17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),9.02(s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.67(d,2H,J＝8.2Hz),7.48-7.46(m,1H),7.23-7.16(m,4H),5.53(s,2H),3.09-3.03(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.49-2.43(m,4H),2.32-2.30(m,6H),2.15(s,3H),1.97-1.93(m,1H).(ESI)m/z447(M++H).
实施例33.化合物112的合成
步骤1.4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000691
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.05g,0.145mmol)、乙基哌嗪(0.038g,0.434mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.043g,65％)。
步骤2.4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
向烧瓶添加4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.043g,0.094mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.033g,0.468mmol)、氢氧化钾(0.052g,0.936mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物112(0.021g,48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.01(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.67(d,2H,J＝8.0Hz),7.48-7.46(m,1H),7.18-7.16(m,4H),5.53(s,2H),3.05-3.04(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.68-2.66(m,2H),2.49-2.42(m,6H),2.40-2.25(m,2H),2.02-1.89(m,1H),0.96(t,3H,J＝7.1Hz).(ESI)m/z461(M++H).
实施例34.化合物113的合成
步骤1.4-((3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000702
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.05g,0.145mmol)、异丙基哌嗪(0.038g,0.434mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.029g,42％)。
步骤2.N-羟基-4-((3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000711
向烧瓶添加4-((3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.038g,0.08mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.028g,0.401mmol)、氢氧化钾(0.045g,0.802mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物113(0.015g,39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.02(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.68(d,2H,J＝8.0Hz),7.48-7.46(m,1H),7.18-7.07(m,4H),5.57(s,2H),3.39-3.26(m,5H),3.16-3.04(m,2H),2.96-2.83(m,1H),2.79-2.66(m,3H),2.32-2.24(m,3H),2.00-1.94(m,1H),1.31-1.22(m,1H),0.95-1.02(m,6H).(ESI)m/z475(M++H).
实施例35.化合物114的合成
步骤1.4-((3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000712
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.05g,0.145mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.038g,0.434mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.037g,52％)。
步骤2.N-羟基-4-((3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000721
向烧瓶添加4-((3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.037g,0.076mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.026g,0.378mmol)、氢氧化钾(0.042g,0.756mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物114(0.016g,43％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ8.13-8.10(m,1H),7.69-7.63(d,2H,J＝8.0Hz),7.36-7.34(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.19-7.14(m,2H),5.50(s,2H),3.53(t,2H,J＝5.5Hz),3.33(s,3H),3.04-3.02(m,1H),2.94-2.86(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.62-2.54(m,8H),2.47-2.40(m,3H),2.18-2.01(m,1H).(ESI)m/z490(M++H).
实施例36.化合物121的合成
步骤1.4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000731
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.08g,0.232mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.09g,0.695mmol)、碳酸钾(0.16g,1.16mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.042g,41％)。
步骤2.4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000732
向烧瓶添加4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.04g,0.091mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.032g,0.456mmol)、氢氧化钾(0.051g,0.912mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物121(0.015g,36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),9.02(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.67(d,2H,J＝8.2Hz),7.49-7.47(m,1H),7.19-7.16(m,4H),5.53(s,2H),3.64-3.54(m,4H),3.18-3.06(m,2H),2.95-2.78(m,2H),2.36-2.22(m,1H),1.98-1.83(m,1H).MS(ESI)m/z440(M++H).
实施例37.化合物122的合成
步骤1.2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式2-2]的合成
Figure BDA0000497644390000741
向微波小瓶添加5,5-二甲基-1,3-环己二酮(3.0g,21.4mmol)、苯肼(2.78g,25.7mmol)和TFA(4.0mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将TFA在减压下浓缩，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(2.2g,48％)。
步骤2.4-((2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-3]的合成
Figure BDA0000497644390000742
将2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮)[式2-2](2.2g,10.3mmol)溶于DMF(10mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.90g,20.6mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.83g,12.4mmol)并在50℃下搅拌5小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(2.1g,56％)。
步骤3.4-((2,2-二甲基-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4]的合成
Figure BDA0000497644390000743
添加4-((2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-3](0.5g,1.38mmol)、N,N-二甲基胺HCl(0.226g,2.77mmol)、多聚甲醛(0.092g,2.77mmol)和混合溶剂(乙酸:甲苯＝4:1,15mL)，并且在100℃下搅拌4小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉，并且不用纯化，将化合物溶于15mL的混合溶剂(乙腈:H2O＝1:4)并在80℃下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.35g,67％)。
步骤4.4-((2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000751
向微波小瓶添加4-((2,2-二甲基-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.1g,0.268mmol)、吗啉(0.07g,0.803mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.071g,57％)。
步骤5.4-((2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000752
向烧瓶添加4-((2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.071g,0.154mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0536g,0.771mmol)、氢氧化钾(0.0865g,1.542mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物122(0.032g,45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.04(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.67(d,2H,J＝8.2Hz),7.47-7.45(m,1H),7.18-7.09(m,4H),5.52(s,2H),3.51-3.48(m,4H),3.00-2.96(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.76-2.61(m,1H),2.47-2.43(m,4H),2.38-2.33(m,2H),1.12(s,3H),1.01(s,3H).MS(ESI)m/z462(M++H).
实施例38.化合物123的合成
步骤1.4-((3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000761
向微波小瓶添加4-((2,2-二甲基-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.1g,0.29mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.093g,0.869mmol)、碳酸钾(0.2g,1.45mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.072g,55％)。
步骤2.4-((3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000762
向烧瓶添加4-((3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.07g,0.16mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.055g,0.796mmol)、氢氧化钾(0.089g,1.59mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的55％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物123(0.035g,48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-8.01(m,1H),7.67(d,2H,J＝8.2Hz),7.48-7.42(m,1H),7.19-7.15(m,4H),5.52(s,2H),3.08-2.92(m,3H),2.87-2.70(m,5H),2.45-2.41(m,1H),2.36-2.21(m,2H),2.20-2.11(m,1H).MS(ESI)m/z454(M++H).
实施例39.化合物126的合成
步骤1.4-((2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000771
向微波小瓶添加4-((2,2-二甲基-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.09g,0.241mmol)、2-二甲基咪唑(0.0594g,0.723mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.055g,50％)。
步骤2.4-((2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000781
向烧瓶添加4-((2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.055g,0.121mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0419g,0.604mmol)、氢氧化钾(0.0677g,1.207mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物126(0.022g,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.05(brs,1H),7.96(t,1H,J＝4.5Hz),7.68(d,2H,J＝8.1Hz),7.47(t,1H,J＝4.5Hz),7.20-7.07(m,5H),6.67(s,1H),5.56(s,2H),4.30-4.28(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.00(s,2H),2.79-2.78(m,1H),2.22(s,3H),1.22(s,3H),1.05(s,3H)；MS(ESI)m/z457(M++H).
实施例40.化合物127的合成
步骤1.4-((3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000782
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.290mmol)、1-(4-氟苯基哌嗪(0.156g,0.869mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.072g,47％)。
步骤2.4-((3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000791
向烧瓶添加4-((3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.072g,0.137mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.0476g,0.685mmol)、氢氧化钾(0.0769g,1.37mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物127(0.038g,53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.03(m,1H),7.68(d,2H,J＝8.1Hz),7.50-7.48(m,1H),7.19-7.14(m,4H),7.05-7.00(m,2H),6.94-6.91(m,2H),5.16(s,2H),3.49-3.35(m,4H),2.96-2.90(m,2H),2.75-2.73(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.37-2.33(m,1H),1.99-1.97(m,1H)；MS(ESI)m/z527(M++H).
实施例41.化合物128的合成
步骤1.4-((3-((4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.08g,0.232mmol)、1-(3,4-二甲基)哌嗪(0.1322g,0.695mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.052g,42％)。
步骤2.4-((3-((4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000801
向烧瓶添加4-((3-((4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.052g,0.097mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0337g,0.485mmol)、氢氧化钾(0.0545g,0.971mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物128(0.021g,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.03(m,1H),7.68(d,2H,J＝8.3Hz),7.50-7.47(m,1H),7.21-7.16(m,4H),6.94(d,1H,J＝8.2Hz),6.73(s,1H),6.64-6.61(m,1H),5.54(s,2H),3.11-3.05(m,5H),2.98-2.95(s,1H),2.75-2.73(m,2H),2.64-2.62(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.44-2.34(m,3H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),2.00-1.98(m,1H)；MS(ESI)m/z537(M++H).
实施例42.化合物129的合成
步骤1.4-((3-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000811
添加4-((2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-3](0.5g,1.38mmol)、N,N-二甲基胺HCl(0.226g,2.77mmol)、多聚甲醛(0.092g,2.77mmol)和混合溶剂(乙酸:甲苯＝4:1,15mL)，并且在100℃下搅拌4小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉，并且不用纯化，将化合物溶于15mL的混合溶剂(乙腈:H2O＝1:4)并在80℃下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.067g,12％)。
步骤2.4-((3-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000812
向烧瓶添加4-((3-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.067g,0.16mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.0556g,0.80mmol)、氢氧化钾(0.0898g,1.60mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物129(0.021g,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(brs,1H),9.02(brs,1H),8.01-7.98(m,1H),7.68(d,2H,J＝8.0Hz),7.47-7.44(m,1H),7.19-7.08(m,4H),5.48(s,2H),2.99-2.92(m,2H),2.84-2.79(m,1H),2.49-2.32(m,2H),2.16(s,6H),1.16(s,3H),1.09(s,3H)；MS(ESI)m/z420(M++H).
实施例43.化合物130的合成
步骤1.4-((3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000821
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.08g,0.232mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.1322g,0.695mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.032g,27％)。
步骤2.N-羟基-4-((3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000822
向烧瓶添加4-((3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.032g,0.063mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.0218g,0.314mmol)、氢氧化钾(0.0352g,0.628mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物130(0.012g,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(brs,1H),9.03(brs,1H),8.04-8.02(m,1H),7.68(d,2H,J＝8.3Hz),7.49-7.47(m,1H),7.19-7.16(m,4H),5.53(s,2H),3.09-2.96(m,5H),2.95-2.93(m,1H),2.87(s,3H),2.78-2.69(m,2H),2.61-2.55(m,3H),2.50-2.32(s,3H),1.98-1.96(m,1H)；MS(ESI)m/z511(M++H).
实施例44.化合物131的合成
步骤1.3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式5-2]的合成
Figure BDA0000497644390000831
向微波小瓶添加苯肼[式5-1](1.0g,7.13mmol)、4-4-二甲基环己-1,3-二酮(0.926g,8.56mmol)和TFA(10.0mL)，并且在微波反应器中于140℃下进行反应10分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.72g,47％)。
步骤2.4-((3,3-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式5-3]的合成
Figure BDA0000497644390000832
将3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式5-2](0.31g,1.453mmol)溶于DMF(10mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.127g,2.91mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.399g,1.744mmol)并在50℃下搅拌6小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.123g,23％)。
步骤3.4-((3,3-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式5-4]的合成
Figure BDA0000497644390000841
向烧瓶添加4-((3,3-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式5-3](0.123g,0.340mmol)、盐酸羟胺(HONH2,HCl)(0.118g,1.702mmol)、氢氧化钾(0.191g,3.40mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得固体状的化合物131(0.046g,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.03(m,1H),7.67(d,2H,J＝6.2Hz),7.48-7.46(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.13(d,2H,J＝6.2Hz),5.51(s,2H),2.98(t,2H,J＝4.6Hz),2.01(t,2H,J＝4.6Hz),1.12(s,6H)；MS(ESI)m/z363(M++H).
实施例45.化合物136的合成-方案6
步骤1.3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2]的合成
Figure BDA0000497644390000842
将抗丙酮醛-1-肟[式6-1](0.50g,5.74mmol)和5,5-二甲基-1,3-环己二酮[式6-7](0.80g,5.74mmol)溶于乙酸(35mL)和H2O(15mL)。向其缓慢地添加锌粉(0.75g,11.5mmol)，保持室温。将反应混合物在搅拌下回流，在减压下浓缩并用CH2Cl2和盐水萃取，利用饱和NaHCO3将其pH调整至6。将反应混合物用CH2Cl2萃取；将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将残余物在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/3)纯化以获得黄色固体状的标题化合物(4.9g,52％)。
步骤2.4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式6-3]的合成
Figure BDA0000497644390000851
将3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2](0.23g,1.29mmol)溶于DMF。在室温下向其缓慢地添加NaH(0.062g,2.56mmol)。搅拌5分钟之后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯并在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/3)纯化以获得白色固体状的标题化合物(0.14g,34％)。
步骤3.N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺[式6-4]的合成
Figure BDA0000497644390000852
向烧瓶添加4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式6-3](0.14g,0.44mmol)，溶于甲醇(4mL)。向其添加盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.028g,0.40mmol)和氢氧化钾(0.090g,1.61mmol)并搅拌。缓慢地添加羟胺的50％水溶液(2mL)直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌1天。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且通过添加少量的乙酸乙酯来获得固体产物。将固体产物过滤，用水洗涤并在减压下干燥以获得白色固体状的化合物136(0.054g,38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.05(s,1H),7.70(d,2H,J＝8.3Hz),6.98(d,2H,J＝8.2Hz),5.15(s,2H),2.54(s,2H),2.18(s,2H),2.12(s,3H),0.98(s,6H)；MS(ESI)m/z327(M++H).
实施例46.化合物140的合成
步骤1.4-((9-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000861
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.290mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.0757g,0.869mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.061g,40％)。
步骤2.4-((9-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000862
向烧瓶添加4-((9-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-5](0.061g,0.115mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0399g,0.574mmol)、氢氧化钾(0.0644g,1.147mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物140(0.025g,41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.02(brs,1H),8.03-8.01(m,1H),7.68(d,2H,J＝8.2Hz),7.49-7.47(m,1H),7.18-7.16(m,4H),5.53(s,2H),3.30(s,5H),3.10-3.06(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.44-2.42(m,2H),2.36-2.31(m,1H),2.24-2.22(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.87(s,9H)；MS(ESI)m/z533(M++H).
实施例47.化合物141的合成
步骤1.4-((6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、吗啉(0.0719g,0.826mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.061g,49％)。
步骤2.4-((6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000872
向烧瓶添加4-((6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.061g,0.135mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0470g,0.677mmol)、氢氧化钾(0.0760g,1.354mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物141(0.027g,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(brs,1H),9.04(s,1H),7.69-7.66(m,3H),7.53-7.49(m,1H),7.18(d,2H,J＝8.3Hz),7.06-7.01(m,1H),5.53(s,2H),3.59-3.33(brs,4H),3.09-3.04(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.74-2.67(m,2H),2.54-2.50(s,2H),2.49-2.27(m,4H),2.01-1.97(m,1H)；MS(ESI)m/z452(M++H).
实施例48.化合物142的合成
步骤1.4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000881
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、1-甲基哌嗪(0.0827g,0.826mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.063g,49％)。
步骤2.4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
向烧瓶添加4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.063g,0.136mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.0472g,0.680mmol)、氢氧化钾(0.0763g,1.359mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得白色固体状的化合物142(0.031g,49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.03(brs,1H),7.69-7.67(m,3H),7.52-7.49(m,1H),7.18(d,2H,J＝8.2Hz),7.06-7.01(m,1H),5.54(s,2H),3.33(s,2H),3.08-3.04(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.49-2.42(m,2H),2.33-2.18(m,6H),2.13(s,3H),1.95-1.93(m,1H)；MS(ESI)m/z465(M++H).
实施例49.化合物144的合成
步骤1.4-((6-氟-9-(4-(羟基羰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000891
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.0719g,0.826mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.054g,36％)。
步骤2.4-((6-氟-9-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000892
向烧瓶添加4-((6-氟-9-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-5](0.054g,0.098mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0341g,0.491mmol)、氢氧化钾(0.0551g,0.982mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物144(0.032g,59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(brs,1H),9.03(brs,1H),7.69-7.66(m,3H),7.53-7.50(m,1H),7.18(d,2H,J＝8.2Hz),7.07-7.02(m,1H),5.54(s,2H),3.30(brs,4H),3.10-3.06(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.72-2.68(m,2H),2.48-2.42(m,3H),2.36-2.32(m,1H),2.25-2.22(m,2H),2.21-1.97(m,1H),1.39(s,9H)；MS(ESI)m/z551(M++H).
实施例50.化合物145的合成
步骤1.4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000901
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷HCl(0.1069g,0.826mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.031g,25％)。
步骤2.4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000902
向烧瓶添加4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.031g,0.068mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0236g,0.340mmol)、氢氧化钾(0.0381g,0.679mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物145(0.017g,55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.03(s,1H),7.69-7.67(m,3H),7.53-7.50(m,1H),7.17(d,2H,J＝8.3Hz),7.07-7.03(m,1H),5.54(s,2H),3.64-3.54(m,4H),3.18-3.02(m,1H),2.97-2.94(m,2H),2.82-2.80(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.02-1.97(m,1H)；MS(ESI)m/z458(M++H).
实施例51.化合物156的合成
步骤1.4-((3-((4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000911
向微波小瓶添加4-((3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.290mmol)、1-(环丙基羰基)哌嗪(0.134g,0.869mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.056g,39％)。
步骤2.4-((3-((4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000912
向烧瓶添加4-((3-((4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.056g,0.112mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.0389g,0.560mmol)、氢氧化钾(0.0629g,1.121mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物156(0.031g,55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-8.01(m,1H),7.66(d,2H,J＝8.2Hz),7.50-7.49(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.09(d,2H,J＝8.2Hz),5.48(s,2H),3.65(brs,2H),3.44-3.34(m,2H),3.12-3.07(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.50-2.44(m,2H),2.38-2.32(m,2H),2.22-2.19(m,1H),1.99-1.94(m,2H,),0.73-0.69(m,4H)；MS(ESI)m/z501(M++H).
实施例52.化合物157的合成
步骤1.4-((3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5]的合成
Figure BDA0000497644390000921
将6-氟-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](3.50g,17.2mmol)溶于DMF(30mL)，添加石蜡溶液中的55％NaH(1.50g,34.4mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.73g,20.7mmol)并在50℃下搅拌5小时。反应完成之后，将DMF蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(2.1g,35％)。
步骤2.4-((3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式1-6]的合成
Figure BDA0000497644390000931
向烧瓶添加4-((3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式1-5](0.1g,0.285mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0989g,1.42mmol)、氢氧化钾(0.106g,2.85mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物157(0.061g,61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(brs,1H),9.04(brs,1H),7.69-7.65(m,3H),7.55-7.51(m,1H),7.18(d,2H,J＝8.3Hz),7.09-7.02(m,1H),5.55(s,2H),2.97(t,2H,J＝6.0Hz),2.46(m,2H),2.13(t,2H,J＝6.2Hz)；MS(ESI)m/z353(M++H).
实施例53.化合物158的合成
步骤1.4-((6-氟-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、2-甲基-1H-咪唑(0.0678g,0.826mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.057g,44％)。
步骤2.4-((6-氟-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000941
向烧瓶添加4-((6-氟-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.0570g,0.120mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0418g,0.602mmol)、氢氧化钾(0.0675g,1.204mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物158(0.031g,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.06(brs,1H),7.73-7.66(m,3H),7.54-7.52(m,1H),7.17(d,2H,J＝7.5Hz),7.09-7.04(m,2H),6.72(s,1H),5.53(s,2H),4.45(d,1H,J＝13.8Hz),4.10-4.04(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.99-2.89(m,2H),2.29(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.86-1.81(m,1H)；MS(ESI)m/z447(M++H).
实施例54.化合物166的合成-方案6
步骤1.3-甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2]的合成
Figure BDA0000497644390000942
将抗丙酮醛-1-肟[式6-1](2.0g,22.9mmol)和5,5-二甲基-1,3-环己二酮[式6-7](0.80g,5.74mmol)溶于乙酸(35mL)和H2O(15mL)。向其缓慢地添加锌粉(0.75g,11.5mmol)，保持室温。将反应混合物在搅拌下回流1天，在减压下浓缩并用CH2Cl2和盐水萃取，利用饱和NaHCO3将其pH调整至约6。将反应混合物用CH2Cl2萃取；将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将残余物在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/3)纯化以获得黄色固体状的标题化合物(4.9g,52％)。
步骤2.4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式6-3]的合成
Figure BDA0000497644390000951
将3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2](0.23g,1.29mmol)溶于DMF，缓慢地添加NaH(0.062g,2.56mmol)，保持室温。搅拌5分钟之后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯并在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取；将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/3)纯化以获得白色固体状的标题化合物(0.14g,34％)。
步骤3.N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺[式6-4]的合成
将4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式6-3](0.14g,0.44mmol)溶于甲醇(4mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1mL)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.028g,0.40mmol)和氢氧化钾(0.090g,1.61mmol)并在室温下搅拌1天。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，添加饱和NaHCO3(1-2mL)并搅拌。将所得的固体产物过滤，用水洗涤并在减压下干燥以获得白色固体状的化合物166(0.054g,38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.06(s,1H),7.72(d,2H,J＝7.9Hz),7.19(d,2H,J＝7.8Hz),6.61(s,1H),5.11(s,2H),2.63(s,2H),2.25(s,2H),2.14(s,3H),1.96(s,2H)；MS(ESI)m/z299(M++H).
实施例55.化合物179的合成-方案12
步骤1.2-氰基-2-(2-硝基苯基)乙酸乙酯[式12-2]的合成
将叔丁醇钾(17.497g,155.918mmol)与THF(200mL)在冰浴中于搅拌下混合。然后，缓慢地逐滴添加氰基乙酸乙酯(15.126mL,141.743mmol)并获得白色固体。然后，将反应混合物搅拌15分钟，逐滴添加1-氟-2-硝基苯[式12-1](7.463mL,70.872mmol)并回流3小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。添加2N HCl，并且通过柱色谱(己烷/二氯甲烷＝1/4)纯化混合物以获得黄色油状的化合物(16.0g,96.4％)。
步骤2.2-氨基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯[式12-3]的合成
Figure BDA0000497644390000962
将2-氰基-2-(2-硝基苯基)乙酸乙酯[式12-2](16g,68.315mmol)溶于AcOH(200mL)，添加Zn(17.86g,273.25mmol)并在65℃下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤去除Zn，并且在减压下去除AcOH以获得固体产物。将所得的固体溶于过量的二氯甲烷，然后添加己烷以获得标题化合物(6g,44％)。
步骤3.3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4(9H)-酮[式12-4]的合成
Figure BDA0000497644390000963
将2-氨基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯[式12-3](8g,39.172mmol)和甲醇钠(2.116g,39.172mmol)溶于甲酰胺(40mL)并在220℃下搅拌一个半小时。然后在室温下通过添加水过滤反应混合物。将过滤的物质干燥以获得黑色固体状的标题化合物(0.92g,78％)。
步骤4.4-((4-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式12-5]的合成
将3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4(9H)-酮[式12-4]溶于DMF，在冰浴中添加t-BuOK(0.2182g,1.944mmol)。然后，添加(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.4082g,1.782mmol)[式2]和少量的KI(0.027g,0.162mmol)并在50℃下搅拌12小时。反应完成之后，在减压下去除溶剂，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取以获得黄色固体状的标题化合物(0.15g,27.8％)。
步骤5.N-羟基-4-((4-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)甲基)苯甲酰胺[式12-6]的合成
Figure BDA0000497644390000972
将4-((4-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式12-5](0.05g,0.15mmol)溶于甲醇(20mL)和THF(20mL)。然后，添加NH2OH(0.0521g,0.75mmol)和KOH(0.084g,1.5mmol)并搅拌10分钟。当溶液变得混浊时，逐滴添加羟胺在水中的50wt％溶液(0.417mL,3.0mmol)并储存过夜。用TLC证实反应完成之后，在减压下去除甲醇，仅保留水，添加少量的水(5mL)，并且逐滴添加1N HCL水溶液。然后，将沉淀的白色固体干燥以获得化合物179.(0.045g,89.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),11.21(s,1H),9.05(s,1H),8.66(s,1H),7.97(d,1H,J＝7.7Hz),7.71(d,2H,J＝8.3Hz),7.48(d,1H,J＝8.1Hz),7.40(d,2H,J＝8.3Hz),7.36-7.21(m,2H),5.30(s,2H)；MS(ESI)m/z333.1(M+-H).
实施例56.化合物188的合成
步骤1.4-((6-氟-3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000981
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、1-异丙基哌嗪(0.106g,0.826mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.051g,38％)。
步骤2.4-((6-氟-3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000982
向烧瓶添加甲基4-((6-氟-3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.051g,0.104mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.036g,0.519mmol)、氢氧化钾(0.0582g,1.037mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物188(0.034g,66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.02(brs,1H),7.69-7.66(m,3H),7.52-7.49(m,1H),7.17(d,2H,J＝8.4Hz),7.06-7.01(m,1H),5.53(s,2H),3.09-3.02(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.71-2.62(m,2H),2.60-2.57(m,2H),2.56-2.41(m,6H),2.33-2.29(m,3H),2.01-1.89(m,1H),0.99(s,3H),0.89(s,3H)；MS(ESI)m/z493(M++H).
实施例57.化合物189的合成
步骤1.4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390000991
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、1-乙基哌嗪(0.0943g,0.826mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.061g,46％)。
步骤2.4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390000992
向烧瓶添加4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.061g,0.128mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.044g,0.639mmol)、氢氧化钾(0.0717g,1.28mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物189(0.023g,38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.03(brs,1H),7.69-7.66(m,3H),7.52-7.49(m,1H),7.17(d,2H,J＝8.2Hz),7.06-7.01(m,1H),5.53(s,2H),3.34-3.04(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.49-2.42(m,2H),2.33-2.17(m,8H),1.95-1.93(m,1H),0.97(t,3H,J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z479(M++H).
实施例58.化合物190的合成
步骤1.4-((3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390001001
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、1-丁基哌嗪(0.117g,0.826mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.055g,40％)。
步骤2.4-((3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390001002
向烧瓶添加4-((3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.055g,0.109mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.0378g,0.544mmol)、氢氧化钾(0.061g,1.088mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物190(0.027g,49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69-7.66(m,3H),7.52-7.49(m,1H),7.17(d,2H,J＝8.4Hz),7.06-7.01(m,1H),5.53(s,2H),3.08-3.04(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.39-2.28(m,5H),2.38-2.21(m,4H),2.20-1.96(m,1H),1.41-1.35(m,2H),1.27-1.20(m,3H),0.97(t,3H,J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z507(M++H).
实施例59.化合物191的合成
步骤1.4-((6-氟-3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390001011
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.15g,0.413mmol)、哌嗪(0.107g,1.238mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得化合物4-((6-氟-4-氧代-3-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.090g,49％)。将所得的化合物溶于甲醇并加入具有1,2-环氧基-2-甲基丙烷(0.0144g,0.20mmol)的微波小瓶中，并且在微波反应器中于110℃下进行反应20分钟。然后，将溶剂在减压下浓缩并用乙酸乙酯萃取，并且干燥有机层。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.071g,68％)。
步骤2.4-((6-氟-3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390001012
向烧瓶添加4-((6-氟-3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.071g,0.136mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0473g,0.681mmol)、氢氧化钾(0.0764g,1.361mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物191(0.038g,53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.63(m,3H),7.53-7.50(m,1H),7.18(d,2H,J＝7.9Hz),7.05(t,1H,J＝9.2Hz),5.54(s,2H),4.05(s,1H),3.09-3.05(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.63-2.40(m,6H),2.39-2.30(m,3H),2.16(s,2H),2.10-1.95(m,1H),1.07(s,6H)；MS(ESI)m/z523(M++H).
实施例60.化合物192的合成
步骤1.4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
向微波小瓶添加4-((6-氟-2,2-二甲基-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.255mmol)、2-甲基-1H-咪唑(0.0629g,0.766mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.068g,56％)。
步骤2.4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.068g,0.144mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.0499g,0.718mmol)、氢氧化钾(0.0806g,1.436mmol)和甲醇(5.0mL)，并且搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物192(0.025g,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.02(brs,1H),7.69(d,2H,J＝8.3Hz),7.64-7.61(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.13(d,2H,8.2Hz),7.07-7.02(m,2H),6.67(s,1H),5.57(s,2H),4.29-4.25(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.01(s,2H),2.82-2.80(m,1H),2.24(s,3H),1.22(s,3H),1.05(s,3H)；MS(ESI)m/z475(M++H).
实施例61.化合物193的合成
步骤1.6-(4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390001031
将2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮)[式2-2](1.0g,5.40mmol)溶于DMF(20mL)，添加石蜡溶液中的55％NaH(0.471g,10.8mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴己酸乙酯(1.45g,6.48mmol)并在50℃下搅拌5小时。反应完成之后，将DMF蒸馏掉，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，并且将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.61g,35％)。
步骤2.6-(3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7]的合成
添加6-(4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-3](0.61g,1.863mmol)、N,N-二甲基胺HCl(0.304g,3.726mmol)、多聚甲醛(0.124g,3.73mmol)和混合溶剂(乙酸:甲苯＝4:1,15mL)，并且在100℃下搅拌4小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉，并且不用纯化，将化合物溶于15mL的混合溶剂(乙腈:H2O＝1:4)并在80℃下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.35g,55％)。
步骤3.6-(3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)己酸酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001041
向微波小瓶添加6-(3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.1g,0.295mmol)、吗啉(0.077g,0.884mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.059g,47％)。
步骤4.N-羟基-6-(3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺[式2-6]的合成
向烧瓶添加6-(3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.059g,0.138mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0481g,0.692mmol)、氢氧化钾(0.0776g,1.38mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物193(0.031g,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),9.02(brs,1H),8.01(d,1H,J＝7.1Hz),7.53(d,1H,J＝7.8Hz),7.28-7.16(m,2H),4.15(s,2H),3.74-3.37(m,4H),3.17(s,1H),3.08-2.80(m,2H),2.75-2.60(m,2H),2.39-2.21(m,3H),2.05-1.91(m,3H),1.76-1.69(m,3H),1.53-1.44(m,2H),1.38-1.27(m,3H)；MS(ESI)m/z414(M++H).
实施例62.化合物194的合成
步骤1.6-(3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001051
向微波小瓶添加6-(3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.295mmol)、2-甲基-1H-咪唑(0.073g,0.884mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.066g,53％)。
步骤2.N-羟基-6-(3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001052
6-(3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.066g,0.157mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0544g,0.783mmol)、氢氧化钾(0.0879g,1.566mmol)和甲醇(5.0mL)，并且搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物194(0.028g,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,1H,J＝8.5Hz),7.56(d,1H,J＝7.3Hz),7.26-7.19(m,2H),7.05(s,1H),6.73(s,1H),4.47-4.42(m,1H),4.18-4.14(m,2H),4.10-4.06(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.99-2.89(m,2H),2.30(s,3H),2.03-2.00(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.89-7.80(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.53-1.52(m,2H),1.28-1.21(m,2H)；MS(ESI)m/z409(M++H).
实施例63.化合物203的合成
步骤1.3-(3-甲基丁-2-烯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮[式13-2]的合成
将3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮[式13-1](0.81g,5.995mmol)溶于DMF(10m L)，添加石蜡溶液中的55％NaH(0.288g,11.989mmol)并在室温下搅拌20分钟。然后，添加3,3-二甲基烯丙基溴化物(0.698mL,5.995mmol)并储存过夜。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，并且通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/1)纯化以获得化合物。将所得的化合物用二氯甲烷和正己烷结晶，过滤以获得白色固体状的标题化合物(0.366g,30％)。
步骤2.4-((3-3-甲基丁-2-烯基)-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲酸甲酯[式13-3]的合成
Figure BDA0000497644390001071
将3-(3-甲基丁-2-烯基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮[式13-2](0.15g,0.738mmol)溶于DMF。向其添加t-BuOK(0.099g,0.886mmol)。然后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.186g,0.812mmol)和少量的KI(0.012g,0.074mmol)并在50℃下搅拌24小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，并且通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/1)纯化以获得标题化合物(0.1g,38.6％)。
步骤3.N-羟基-4-((3-(3-甲基丁-2-烯基)-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲酰胺[式13-4]的合成
Figure BDA0000497644390001072
将4-((3-3-甲基丁-2-烯基)-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲酸甲酯[式13-3](0.1g,0.285mmol)溶于甲醇(10mL)和THF(10mL)。然后，添加NH2OH(0.098g,1.423mmol)和KOH(0.1597g,2.846mmol)并搅拌10分钟。当溶液变得混浊时，逐滴添加羟胺在水中的50wt％溶液(0.79mL,5.692mmol)并搅拌24小时。用TLC证实反应完成之后，在减压下去除甲醇，仅保留水，添加少量的水(5mL)，并且逐滴添加1N HCL水溶液。然后，将沉淀的白色固体干燥以获得化合物203(0.098g,97.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.04(s,1H),8.18(s,1H),7.67(d,2H,J＝8.2Hz),7.25-7.23(m,3H),6.51(d,1H,J＝3.3Hz),5.37(s,2H),5.25(t,1H,J＝6.5Hz),4.54(d,2H,J＝6.9Hz),1.76(s,3H),1.67(s,3H)；MS(ESI)m/z353.1(M++H).
实施例64.化合物204的合成
步骤1.6-(3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001081
向微波小瓶添加6-(3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.295mmol)、3,3-二氟吡咯烷,HCl(0.127g,0.884mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.071g,54％)。
步骤2.6-(3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001082
6-(3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.071g,0.159mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0552g,0.795mmol)、氢氧化钾(0.0892g,1.590mmol)和甲醇(5.0mL)，并且搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物204(0.041g,60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.68(s,1H),8.00(d,1H,J＝8.3Hz),7.54(d,1H,J＝7.9Hz),7.22-7.17(m,2H),4.22-4.16(m,2H),3.18-2.98(m,3H),2.78-2.69(m,3H),2.66-2.51(m,3H),2.39-2.20(m,3H),2.01-1.90(m,3H),1.69-1.62(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.27-1.21(2H)；MS(ESI)m/z434(M++H).
实施例65.化合物205的合成
步骤1.6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001091
向微波小瓶添加6-(3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.295mmol)、1-甲基哌嗪(0.0885g,0.884mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.067g,52％)。
步骤2.N-羟基-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001092
6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.067g,0.152mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0530g,0.762mmol)、氢氧化钾(0.0855g,1.524mmol)和甲醇(5.0mL)，并且搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物205(0.045g,69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.68(s,1H),8.00(d,1H,J＝6.8Hz),7.53(d,1H,J＝7.8Hz),7.23-7.15(m,2H),4.16(t,2H,J＝7.4Hz),3.39-3.28(m,2H),3.17-2.96(m,2H),2.67-2.62(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.43-2.29(m,6H),2.15(s,3H),1.96-1.71(m,3H),1.70-1.68(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.31-1.29(m,2H)；MS(ESI)m/z427(M++H).
实施例66.化合物206的合成
步骤1.6-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
向微波小瓶添加6-(3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.295mmol)、1-乙基哌嗪(0.0885g,0.884mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.063g,47％)。
步骤2.6-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式2-10]的合成
Figure BDA0000497644390001102
6-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.063g,0.139mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0483g,0.694mmol)、氢氧化钾(0.0779g,1.389mmol)和甲醇(5.0mL)，并且搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物206(0.042g,68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.68(s,1H),8.00(d,1H,J＝7.0Hz),7.53(d,1H,J＝8.0Hz),7.21-7.17(m,2H),4.16(t,2H,J＝7.2Hz),3.34-3.20(m,3H),3.08-2.90(m,2H),2.67-2.60(m,2H),2.58-2.37(m,2H),2.40-2.28(m,7H),1.94-1.90(m,3H),1.78-1.69(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.38-1.21(m,2H),0.98(t,3H,J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z441(M++H).
实施例67.化合物207的合成
步骤1.4-((6-氟-2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390001111
向微波小瓶添加4-((6-氟-2,2-二甲基-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.255mmol)、吗啉(0.0668g,0.766mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.058g,47％)。
步骤2.4-((6-氟-2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
4-((6-氟-2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.058g,0.121mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0421g,0.606mmol)、氢氧化钾(0.0680g,1.212mmol)和甲醇(5.0mL)，并且搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物207(0.032g,55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69-7.65(m,3H),7.52-7.48(m,1H),7.10(d,2H,J＝8.3Hz),7.06-7.01(m,1H),5.54(s,2H),3.51-3.48(brs,4H),3.01-2.96(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.71-2.70(m,1H),2.49-2.43(m,3H),2.38-2.33(m,3H),1.12(s,3H),1.01(s,3H)；MS(ESI)m/z480(M++H).
实施例68.化合物208的合成
步骤1.6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001121
向微波小瓶添加6-(3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.295mmol)、1-丁基哌嗪(0.1257g,0.884mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.059g,42％)。
步骤2.6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001131
6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.059g,0.122mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0426g,0.612mmol)、氢氧化钾(0.0687g,1.225mmol)和甲醇(5.0mL)，并且搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物208(0.031g,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.73(s,1H),8.00(d,1H,J＝5.5Hz),7.53(d,1H,J＝5.7Hz),7.23-7.15(m,2H),4.19-4.15(m,2H),3.08-2.94(m,3H),2.65-2.63(m,3H),2.30-2.10(m,6H),2.05-1.91(m,3H),1.76-1.69(m,3H),1.60-1.51(m,2H),1.43-4.38(m,2H),1.36-1.19(m,6H),0.89-0.85(m,4H)；MS(ESI)m/z469(M++H).
实施例69.化合物209的合成
步骤1.4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390001132
向微波小瓶添加4-((6-氟-2,2-二甲基-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.255mmol)、1-甲基哌嗪(0.0768g,0.766mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.071g,57％)。
步骤2.4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390001141
向烧瓶添加4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.071g,0.144mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0502g,0.722mmol)、氢氧化钾(0.0810g,1.444mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物209(0.049g,69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.03(brs,1H),7.70-7.65(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.12(d,2H,J＝6.2Hz),7.06-7.00(m,1H),5.54(s,2H),3.01-2.97(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.54-2.50(m,2H),2.49-2.39(m,5H),2.37-2.19(m,3H),2.10(s,3H),1.16(s,3H),1.01(s,3H)；MS(ESI)m/z493(M++H).
实施例70.化合物220的合成
步骤1.2,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2]的合成
Figure BDA0000497644390001151
添加(E)-3-(羟基亚氨基)丁-2-酮[式6-1](2.0g,19.782mmol)、1,3-环己二酮(2.218g,19.782mmol)和混合溶剂(乙酸:H2O＝7:3)(30.0mL)，并且在0℃下缓慢地添加锌(2.58g,39.56mmol)，然后在加热下搅拌12小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(1.8g,56％)。
步骤2.4-((2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式6-3]的合成
Figure BDA0000497644390001152
将2,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2](1.8g,11.03mmol)溶于DMF(10mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.9624g,22.056mmol)并搅拌10分钟。然后，添加4(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.0316g,13.234mmol)并在50℃下搅拌5小时。反应完成之后，将DMF蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(1.76g,51％)。
步骤3.4-((2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式6-4]的合成
Figure BDA0000497644390001153
向烧瓶添加4-((2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式6-3](0.150g,0.482mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.067g,0.963mmol)、氢氧化钾(0.108g,1.927mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉。将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。并且将反应混合物通过二乙醚和乙酸乙酯重结晶，过滤以获得化合物220(0.060g,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(brs,1H),7.70(d,2H,J＝6.2Hz),7.02(d,2H,J＝6.2Hz),5.16(s,2H),2.64(t,2H,J＝4.5Hz),2.27(d,2H,J＝4.7Hz),2.12(s,3H),1.98-1.96(m,2H),1.95(s,3H)；MS(ESI)m/z313(M++H).
实施例71.化合物228的合成
N-羟基-4-((1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺[式10-3]的合成
Figure BDA0000497644390001161
将4-((1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.06g,0.18mmol)溶于甲醇(5mL)和THF(1mL)。然后，依次添加羟胺的50％水溶液(2.2mL)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.062g,0.90mmol)和氢氧化钾(0.20g,3.59mmol)并在室温下搅拌16小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，添加饱和NaHCO3(1-2mL)并搅拌。过滤之后，将所得的化合物用水洗涤，真空干燥以获得亮棕色固体状的化合物228(0.012g,20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(m,1H),7.67(d,2H,J＝8.3Hz),7.46(m,1H),7.13(m,5H),5.52(s,2H),3.47(m,2H),2.98(m,2H).
实施例72.化合物232的合成
步骤1.4-((3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式8-6]的合成
Figure BDA0000497644390001171
将式8-2的化合物(3-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，
0.57g，3.80mmol)溶于乙腈(20mL)。向其添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.04g,4.56mmol)和碳酸铯(1.36g,4.18mmol)。缓慢升高温度并在搅拌下回流3小时之后，反应完成。将反应混合物用盐水洗涤3次，将有机层在Na2SO4上干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱(4g ISCO硅胶柱，
0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化浓缩液以获得白色固体状的标题化合物(0.8g,71％)。
步骤2.N-羟基-4-((3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰胺[式8-7]的合成
Figure BDA0000497644390001172
将式8-6的化合物(0.080g,0.27mmol)溶于甲醇(3mL)，并且缓慢地添加盐酸羟胺(0.093g,1.34mmol)。然后，添加氢氧化钾(0.15g,2.68mmol)并在室温下搅拌10，添加羟胺的50％水溶液并在搅拌下回流3小时。将有机溶剂在减压下浓缩，通过添加2N HCl来中和，用盐水洗涤3次。将有机层在Na2SO4上干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩以获得白色固体状的化合物232(0.043g,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(brs,1H),9.04(brs,1H),7.70(d,2H,J＝8.0Hz),7.15(d,2H,J＝7.9Hz),6.82(brs,1H),6.54(s,1H),5.07(s,2H),3.31(t,2H,J＝11.1Hz),2.61(t,2H,J＝6.6Hz),2.11(s,3H)；MS(ESI)m/z300(M++H).
实施例73.化合物235的合成
步骤1.6-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酸乙酯[式6-5]的合成
Figure BDA0000497644390001181
将2,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2](0.20g,1.225mmol)溶于DMF(10mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.107g,2.45mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴甲基己酸酯(0.328g,1.47mmol)并在室温下搅拌5小时。反应完成之后，将DMF蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得固体状的标题化合物(0.21g,56％)。
步骤2.6-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺[式6-6]的合成
Figure BDA0000497644390001182
向烧瓶添加6-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酸乙酯[式6-5](0.21g,0.688mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0956g,1.375mmol)、
氢氧化钾(0.154g,2.75mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过二乙醚和乙酸乙酯重结晶，过滤以获得化合物235(0.095g,47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(brs,1H),8.69(brs,1H),3.75(t,2H,J＝5.7Hz),2.70(t,2H,J＝4.5Hz),2.24(t,2H,J＝4.7Hz),2.08(s,3H),2.06(s,3H),1.98-1.92(m,4H),1.54-1.49(m,4H),1.25-1.23(m,2H)；MS(ESI)m/z293(M++H).
实施例74.化合物236的合成-方案6
步骤1.2,3,6,6-四甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2]的合成
将(E)-3-(羟基亚氨基)丁-2-酮[式6-1](3.0g,29.7mmol)和5,5-二甲基-1,3-环己二酮(4.16g,29.7mmol)溶于乙酸(35mL)和H2O(15mL)。向其缓慢地添加锌粉(3.88g,59.3mmol)，保持室温。将反应混合物在搅拌下回流1天，在减压下浓缩并用CH2Cl2和盐水萃取，利用饱和NaHCO3将其pH调整至约6。将反应混合物用CH2Cl2萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/3)纯化以获得黄色固体状的标题化合物(2.59g,46％)。
步骤2.4-((2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式6-3]的合成
Figure BDA0000497644390001192
将甲基4-((2,3,6,6-四甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2](0.25g,1.31mmol)溶于DMF。在室温下向其缓慢地添加NaH(0.035g,1.37mmol)。搅拌5分钟之后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯并在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层在MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/4)纯化以获得白色固体状的标题化合物(0.28g,62％)。
步骤3.N-羟基-4-((2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺[式6-4]的合成
Figure BDA0000497644390001193
将4-((2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式6-3](0.28g,0.81mmol)溶于甲醇(5mL)。向其添加盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.11g,1.63mmol)和氢氧化钾(0.18g,3.25mmol)并搅拌。缓慢地添加羟胺的50％水溶液(1.5mL)，直至反应溶液变得澄清，并且在室温下搅拌2小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸甲酯和水萃取。将有机层在MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以获得固体产物，将其过滤，用乙酸乙酯洗涤并在减压下干燥以获得白色固体状的化合物236(0.12g,42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.05(s,1H),7.70(d,2H,J＝8.3Hz),6.98(d,2H,J＝8.2Hz),5.15(s,2H),2.54(s,2H),2.18(s,2H),2.12(s,3H),1.95(s,3H),0.98(s,6H)；MS(ESI)m/z341(M++H).
实施例75.化合物237的合成
步骤1.(Z)-N’-(3,3-二甲基-5-氧代环亚己基)-4-甲基苯磺酰肼)[式3-3]的合成
Figure BDA0000497644390001201
在甲苯(300mL)上添加对甲苯磺酰基酰肼[式3-1](5.0g,26.85mmol)、5-5-二甲基-1,3-环己二酮[式3-2](3.76g,26.85mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.51g,2.68mmol)，在搅拌下回流30分钟并冷却至室温。添加更多的甲苯(50mL)，在搅拌下回流1小时并冷却至室温。将黄色沉淀过滤并干燥以获得浅黄色固体状的标题化合物(7.2g,86.9％)。
步骤2.6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮[式3-4]的合成
Figure BDA0000497644390001202
将(Z)-N’-(3,3-二甲基-5-氧代环亚己基)-4-甲基苯磺酰肼)[式3-3](4.0g,12.97mmol)和三氟乙酸酐添加至THF(72mL)和三乙胺(24mL)，在55℃下进行反应2小时并冷却至室温。添加甲醇(16mL)和水/1M氢氧化钠的1:1溶液。搅拌3h之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/1)纯化残余物以获得浅黄色固体状的标题化合物(0.35g,11.6％)。
步骤3.4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式3-5]的合成
Figure BDA0000497644390001211
将6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮[式3-4](0.71g,3.05mmol)溶于DMA。在室温下向其缓慢地添加NaH(0.081g,3.20mmol)。搅拌5分钟之后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.75g,3.20mmol)并在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，6/4)纯化以获得黄色固体状的标题化合物(0.79g,68％)。
步骤4.4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸[式3-6]的合成
Figure BDA0000497644390001212
将4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式3-5](0.79g,2.08mmol)溶于甲醇(10mL)和H2O(5mL)和LiOH(0.435g,10.39mmol)，在搅拌下回流1小时，冷却至室温并在减压下浓缩。利用1M HCl将反应混合物的pH调整至1-2以获得白色沉淀。将固体产物过滤，在减压下干燥以获得浅黄色固体状的标题化合物(0.73g,96％)。
步骤5.4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺[式3-7]的合成
Figure BDA0000497644390001213
将4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸[式3-6](0.73g,1.99mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.28g,2.39mmol)溶于CH2Cl2。向其添加EDC(0.57g,2.98mmol)、HOBt(0.40g,2.98mmol)和DIPEA(0.51g,3.98mmol)。将反应在室温下进行1天并用饱和NaHCO3稀释。反应完成之后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/6)纯化以获得白色固体状的标题化合物(0.79g,85％)。
步骤6.4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式3-8]的合成
将4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺[式3-7](2.80g,6.02mmol)溶于甲醇(10mL)。向其添加甲醇HCl(14.4mL,18.0mmol)，在室温下进行反应1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩并用盐水稀释，用EtOAC萃取，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，9/1)纯化残余物以获得白色固体状的化合物237(1.16g,50.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.06(s,1H),7.75(d,2H,J＝8.2Hz),7.27(d,2H,J＝8.2Hz),5.51(s,2H),2.86(s,2H),2.39(s,2H),1.03(s,6H)；MS(ESI)m/z382(M++H).
实施例76.化合物249的合成
步骤1.3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1(5H)-酮[式9-2]的合成
Figure BDA0000497644390001222
将2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[式9-1](15.0g,70.35mmol)溶于TFA(30mL)并在室温下搅拌30分钟。然后，添加苯肼(6.92mL,70.35mmol)和H2SO4(3mL)并在100℃下搅拌16小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，搅拌并过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；THF/二氯甲烷，3/1)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(5.24g,40％)。
步骤2.4-((1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-3]的合成
Figure BDA0000497644390001231
将3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1(5H)-酮[式9-2](5.24g,28.14mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(7.09g,30.95mmol)溶于ACN(50mL)。向其添加碳酸铯(13.8g,42.21mmol)并在搅拌下回流1小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/3)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(4.86g,52％)。
步骤3.4-((2-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-4]的合成
Figure BDA0000497644390001232
将4-((1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-3](0.87g,2.60mmol)溶于DMF(9mL)和DMPU(3mL)。在0℃下向其依次缓慢地添加NaH(95％,0.13g,5.20mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.1mL,5.20mmol)，并且在室温下搅拌16小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取；将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，2/1)纯化以获得白色固体状的标题化合物(0.59g,45％)。
步骤4.4-((2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5]的合成
将4-((2-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-4](0.59g,1.20mmol)溶于THF(10mL)。向其添加四丁基氟化铵(THF中1.0M，1.44mL，1.44mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；乙酸乙酯)纯化以获得白色固体状的标题化合物(0.40g,88％)。
步骤5.4-((2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001242
将4-((2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.050g,0.13mmol)溶于ACN(3mL)。向其依次添加DIPEA(0.12mL,0.66mmol)和甲磺酰氯(0.031mL,0.40mmol)并搅拌1分钟，添加吗啉(0.058mL,0.66mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化以获得黄色液体状的标题化合物(0.036g,61％)。
步骤6.N-羟基-4-((2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺[式9-7]的合成
将4-((2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.036g,0.080mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1mL)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.028g,0.40mmol)和氢氧化钾(0.090g,1.61mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，添加饱和NaHCO3(1-2mL)并搅拌。将固体产物过滤，用水洗涤并真空干燥以获得白色固体状的化合物249(0.023g,64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(brs,1H),9.04(brs,1H),7.95(m,1H),7.67(d,2H,J＝7.6Hz),7.47(m,1H),7.15(m,4H),5.51(s,2H),3.68(t,2H,J＝6.5Hz),3.54(m,6H),3.04(t,2H,J＝6.1Hz),2.42(m,4H),2.17(m,2H),；MS(ESI)m/z449(M++H).
实施例77.化合物250的合成
步骤1.3-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮[式8-2]的合成
Figure BDA0000497644390001252
将式8-1的化合物(5g,23.45mmol)溶于乙酸(100mL)。向其缓慢地添加抗丙酮醛-1-肟(2.04g,23.45mmol)并在室温下搅拌10分钟，并且添加Zn粉(6.13g,93.8mmol)。缓慢升高温度之后，将反应混合物在120℃下搅拌3小时，通过添加少量水来完成反应。将乙酸在减压下浓缩，并且通过柱色谱(40g ISCO硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化浓缩液以获得浅黄色固体状的标题化合物(0.90g,26％)。
步骤2.3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯[式8-3]的合成
Figure BDA0000497644390001261
将式8-2的化合物(0.20g,1.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，并且添加三乙胺(0.22g,1.60mmol)。然后添加二碳酸二叔丁酯(0.31g,1.44mmol)和少量DMAP。在室温下搅拌2小时之后，反应完成。将反应混合物用盐水洗涤3次，将有机层在Na2SO4上干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱(40g ISCO硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷)纯化浓缩液以获得黄色固体状的标题化合物(0.33g,99％)。
步骤3.3-甲基-5-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯[式8-4]的合成
Figure BDA0000497644390001262
将式8-3的化合物(0.12g,0.48mmol)溶于DMF(2mL)。向其缓慢地添加N-(2-氯乙基)吗啉氯化物(0.18g,0.96mmol)和氢化钠(0.058g,2.40mmol)并在室温下搅拌5小时。反应完成之后，将反应混合物用盐水洗涤3次，将有机层在Na2SO4上干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱(40g ISCO硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化浓缩液以获得白色固体状的标题化合物(0.053g,30％)。
步骤4.3-甲基-5-(2-吗啉代乙基)-6,7-脱氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮[式8-5]的合成
Figure BDA0000497644390001263
将式8-4的化合物(0.05g,0.14mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。向其添加少量三氟乙酸(0.032mL,0.41mmol)，并且在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用盐水洗涤3次，将有机层在Na2SO4上干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将浓缩液通过柱色谱(4g ISCO硅胶柱，0-10％甲醇/二氯甲烷)精制以获得黄色固体状的标题化合物(0.020g,55％)。
步骤5.4-((3-甲基-5-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式8-6]的合成
Figure BDA0000497644390001271
将式8-5的化合物(0.02g,0.076mmol)溶于DMF(5mL)。向其添加少量4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.026g,0.11mmol)和氢化钠(0.0036g,0.15mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用盐水洗涤3次，将有机层在Na2SO4上干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱(4g ISCO硅胶柱，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化浓缩液以获得浅黄色油状的标题化合物(0.010g,32％)。
步骤6.N-羟基-4-((3-甲基-5-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰胺[式8-7]的合成
Figure BDA0000497644390001272
将式8-6的化合物(0.007g,0.017mmol)溶于甲醇(5mL)，并且缓慢地添加盐酸羟胺(0.006g,0.085mmol)。然后添加氢氧化钾(0.009g,0.17mmol)，在室温下搅拌，并且添加羟胺的50％水溶液。在室温下搅拌1天之后，将有机溶剂在减压下浓缩，用盐水洗涤3次，将有机层在Na2SO4上干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将浓缩液干燥以获得浅黄色油状的化合物250(0.006g,86％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ7.75(d,2H,J＝8.2Hz),7.42(d,2H,J＝8.2Hz),6.56(t,1H,J＝8.5Hz),4.20(brs,2H),3.85(brs,4H),3.57(t,2H,J＝6.8Hz),3.32(brs,2H),3.18(brs,4H),2.90(t,2H,J＝7.1Hz),2.24(s,3H)；MS(ESI)m/z413(M++H).
实施例78.化合物251的合成
步骤1.4-((2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001281
将4-((2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.15g,0.40mmol)溶于ACN(5mL)。向其依次添加四溴化碳(0.17g,0.52mmol)和三苯膦(0.14g,0.52mmol)并在室温下搅拌10分钟，添加1-甲基哌嗪(0.088g,0.79mmol)并在50℃下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化以获得黄色液体状的标题化合物(0.086g,47％)。
步骤2.N-羟基-4-((2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001282
将4-((2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.086g,0.21mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(2.6mL)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.074g,1.06mmol)和氢氧化钾(0.24g,4.23mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL。将反应混合物用饱和NaHCO3、乙酸乙酯和THF萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并真空干燥以获得白色固体状的化合物251(0.036g,37％)。
MS(ESI)m/z462(M++H).
实施例79.化合物266的合成
步骤1.8-氟-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1(5H)-酮[式9-2]的合成
Figure BDA0000497644390001291
将2,4-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[式9-1](9.0g,42.21mmol)溶于TFA(18mL)，在室温下搅拌30分钟，添加(4-氟苯基)肼盐酸盐(6.86g,42.21mmol)和H2SO4(1.8mL)并在100℃下搅拌16小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/3)纯化残余物以获得棕色固体状的标题化合物(4.87g,57％)。
步骤2.4-((8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-3]的合成
Figure BDA0000497644390001292
将8-氟-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1(5H)-酮[式9-2](6.09g,29.82mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(8.20g,35.79mmol)溶于ACN(50mL)。向其添加碳酸铯(14.6g,44.74mmol)并在搅拌下回流3小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和NaHCO3萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将滤液在减压下浓缩，并且通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，1/4)纯化残余物以获得亮棕色固体状的标题化合物(5.0g,48％)。
步骤3.4-((2-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-4]的合成
Figure BDA0000497644390001293
将4-((8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-3](0.95g,2.70mmol)溶于DMF(9mL)和DMPU(3mL)。向其依次添加NaH(95％,0.14g,5.39mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.15mL,5.39mmol)，并且在室温下搅拌16小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，2/1)纯化残余物以获得亮棕色固体状的标题化合物(0.83g,60％)。
步骤4.4-((8-氟2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5]的合成
Figure BDA0000497644390001301
将4-((2-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-4](0.83g,1.63mmol)溶于THF(10mL)。向其添加四丁基氟化铵(THF中1.0M，2.0mL，1.95mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；乙酸乙酯)纯化残余物以获得白色固体状的标题化合物(0.50g,78％)。
步骤5.4-((8-氟-2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001302
将4-((8-氟2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.10g,0.25mmol)溶于ACN(5mL)。向其依次添加DIPEA(0.22g,1.26mmol)和甲磺酰氯(0.06mL,0.76mmol)并在室温下搅拌5分钟，添加吗啉(0.11mL,1.26mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得亮黄色固体状的标题化合物(0.073g,62％)。
步骤6.4-((8-氟-2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001311
将4-((8-氟-2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.073g,0.16mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(2mL)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.055g,0.78mmol)和氢氧化钾(0.18g,3.14mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，添加饱和NaHCO3(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤，真空干燥以获得白色固体状的化合物266(0.062g,85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,2H,J＝8.0Hz),7.60(dd,1H,J＝9.6,2.8Hz),7.48(dd,1H,J＝9.0,4.2Hz),7.14(d,2H,J＝8.0Hz),6.99(td,1H,J＝9.2,2.4Hz),5.51(s,2H),3.68(t,2H,J＝6.8Hz),3.53(m,6H),3.05(t,2H,J＝7.0Hz),2.49(m,2H),2.41(s,4H)；MS(ESI)m/z467(M++H).
实施例80.化合物267的合成
步骤1.(S)-4-((2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001312
将4-((2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.085g,0.23mmol)溶于ACN(5mL)。向其依次添加DIPEA(0.20mL,1.12mmol)和甲磺酰氯(0.05mL,0.67mmol)并在室温下搅拌5分钟，添加(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷(0.11mL,1.12mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得亮黄色固体状的标题化合物(0.062g,60％)。
步骤2.(S)-N-羟基-4-((2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001321
将(S)-4-((2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.062g,0.13mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1.6mL)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.047g,0.67mmol)和氢氧化钾(0.15g,2.69mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，
添加饱和NaHCO3(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤，真空干燥以获得白色固体状的化合物267(0.048g,77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(brs,1H),9.05(brs,1H),7.96(m,1H),7.66(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(m,1H),7.15-7.11(m,4H),5.50(s,2H),4.38(brs,1H),3.71-3.63(m,2H),3.54(m,1H),3.49-3.41(m,2H),3.19-3.11(m,2H),3.05-3.00(m,3H),2.47-2.40(m,2H),2.20(m,1H),1.75(m,1H),1.65-1.60(m,2H),1.52(m,1H),；MS(ESI)m/z463(M++H).
实施例81.化合物268的合成
步骤1.4-((2,3-二甲基-5-亚甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式7-4]的合成
Figure BDA0000497644390001331
添加4-((2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式7-3](1.0g,3.212mmol)、N,N-二甲基胺HCl(0.524g,6.423mmol)、多聚甲醛(0.213g,6.423mmol)和混合溶剂(乙酸:甲苯＝4:1,15mL)，并且在100℃下搅拌4小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉，并且不用纯化，将化合物溶于15mL的混合溶剂(乙腈:H2O＝1:4)并在80℃下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.67g,65％)。
步骤2.4-((2,3-二甲基-5-(吗啉代甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式7-5]的合成
Figure BDA0000497644390001332
向微波小瓶添加4-((2,3-二甲基-5-亚甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式7-4](0.30g,0.928mmol)、吗啉(0.242g,2.783mmol)和甲苯(10.0mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.22g,58％)。
步骤3.4-((2,3-二甲基-5-(吗啉代甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式7-6]的合成
向烧瓶添加4-((2,3-二甲基-5-(吗啉代甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯[式7-5](0.10g,0.244mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.034g,0.487mmol)、氢氧化钾(0.055g,0.97mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。并且将反应混合物通过二乙醚和乙酸乙酯重结晶，过滤以获得化合物268(0.054g,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,2H,J＝8.2Hz),6.91(d,2H,J＝8.2Hz),5.03(s,2H),3.75-3.72(m,4H),3.02-2.98(m,1H),2.65-2.52(m,8H),2.27(s,3H),2.13-1.99(m,4H)；MS(ESI)m/z412(M++H).
实施例82.化合物283的合成
步骤1.4-((6-氟-3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
Figure BDA0000497644390001341
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.1g,0.275mmol)、(R)-3-氟吡咯烷,HCl(0.0736g,0.826mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.082g,66％)。
步骤2.4-((6-氟-3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390001351
向烧瓶添加4-((6-氟-3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.082g,0.181mmol)、盐酸羟胺(NH2OHHCl)(0.063g,0.906mmol)、氢氧化钾(0.102g,1.812mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物283(0.054g,66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,3H,J＝8.2Hz),7.53-7.50(m,1H),7.16(d,2H,J＝7.8Hz),7.06-7.01(m,1H),5.54(s,2H),5.23-5.08(m,1H),3.17-3.02(m,1H),3.00-2.82(m,2H),2.78-2.61(m,5H),2.41-2.29(m,2H),2.23-2.03(m,2H),2.00-2.91(m,1H)；MS(ESI)m/z454(M++H).
实施例83.化合物284的合成
步骤1.4-((6-氟-3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5]的合成
向微波小瓶添加4-((6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-4](0.10g,0.275mmol)、1-2-甲氧基乙基哌嗪(0.1191g,0.826mmol)和甲苯(3.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.089g,64％)。
步骤2.4-((6-氟-3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式2-6]的合成
Figure BDA0000497644390001361
向烧瓶添加4-((6-氟-3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯[式2-5](0.089g,0.175mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.061g,0.877mmol)、氢氧化钾(0.098g,1.753mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物284(0.048g,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.50(m,4H),7.30-7.04(m,3H),5.54(s,2H),3.22-3.17(m,4H),3.16-3.01(m,2H),2.96-2.83(m,2H),2.72-2.60(m,2H),2.41-2.19(m,5H),2.03-1.85(m,2H),1.72-1.62(brs,1H),1.24-1.16(m,2H)；MS(ESI)m/z509(M++H).
实施例84.化合物285的合成
步骤1.(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001362
将(S)-4-((8-氟-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.05g,0.13mmol)溶于ACN(1mL)。向其依次添加DIPEA(0.11mL,0.63mmol)和甲磺酰氯(0.02mL,0.25mmol)并在室温下搅拌5分钟。然后，添加(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.044mL,0.38mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化反应混合物以获得黄色液体状的标题化合物(0.021g,34％)。
步骤2.(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001371
将(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.021g,0.043mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(2.1mL)和氢氧化钾(0.048g,0.85mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，添加饱和NaHCO3(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤，真空干燥以获得亮棕色固体状的化合物285(0.014g,67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,2H,J＝8.2Hz),7.60(m,1H),7.48(m,1H),7.14(d,2H,J＝8.2Hz),6.98(m,1H),5.51(s,2H),3.66(m,2H),3.49(m,2H),3.17(m,2H),3.11(m,6H),3.03(m,2H),1.58(m,4H),1.29(m,2H)；MS(ESI)m/z495(M++H).
实施例85.化合物286的合成
步骤1.4-((8-氟-2-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001381
将4-((8-氟-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.05g,0.13mmol)溶于ACN(1mL)。向其依次添加DIPEA(0.11mL,0.63mmol)和甲磺酰氯(0.02mL,0.25mmol)并在室温下搅拌5分钟，添加4-(羟基甲基)哌啶(0.044mL,0.38mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化反应混合物以获得黄色固体状的标题化合物(0.02g,32％)。
步骤2.4-((8-氟-2-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001382
将4-((8-氟-2-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.02g,0.041mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1.0mL)和氢氧化钾(0.046g,0.81mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，添加饱和NaHCO3(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤，真空干燥以获得亮棕色固体状的化合物286(0.008g,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,2H,J＝8.0Hz),7.59(m,1H),7.49(m,1H),7.04(d,2H,J＝8.0Hz),6.98(m,1H),5.45(s,2H),3.68(t,2H,J＝6.8Hz),3.53(m,2H),3.21(m,2H),3.03(m,2H),2.91(m,2H),2.44(m,2H),1.88(m,2H),1.60(m,2H),1.31(m,2H),1.06(m,2H)；MS(ESI)m/z495(M++H).
实施例86.化合物287的合成
步骤1.4-((8-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001391
将4-((8-氟-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.05g,0.13mmol)溶于ACN(1mL)。向其依次添加DIPEA(0.11mL,0.63mmol)和甲磺酰氯(0.02mL,0.25mmol)并在室温下搅拌5分钟，添加1-甲基哌嗪(0.038g,0.38mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化反应混合物以获得黄色液体状的标题化合物(0.019g,32％)。
步骤2.4-((8-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001392
将4-((8-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.019g,0.040mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1.0mL)和氢氧化钾(0.045g,0.79mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，添加饱和NaHCO3(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤，真空干燥以获得白色固体状的化合物287(0.007g,37％)。
MS(ESI)m/z480(M++H).
实施例87.化合物288的合成
步骤1.4-((8-氟-2-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001401
将4-((8-氟-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.05g,0.13mmol)溶于ACN(1mL)。向其依次添加DIPEA(0.11mL,0.63mmol)和甲磺酰氯(0.02mL,0.25mmol)并在室温下搅拌5分钟，添加1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.049g,0.38mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化反应混合物以获得黄色固体状的标题化合物(0.026g,41％)。
步骤2.4-((8-氟-2-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
将4-((8-氟-2-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.026g,0.051mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1.3mL)和氢氧化钾(0.057g,1.02mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，添加饱和NaHCO3水溶液(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤，真空干燥以获得亮棕色固体状的化合物288(0.019g,73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,2H,J＝8.0Hz),7.60(dd,1H,J＝9.6,2.8Hz),7.48(dd,1H,J＝9.0,4.2Hz),7.14(d,2H,J＝8.0Hz),6.99(td,1H,J＝9.2,2.4Hz),5.52(s,2H),3.68(t,2H,J＝6.8Hz),3.51(m,9H),3.05(t,2H,J＝6.8Hz),2.49(m,8H)；MS(ESI)m/z510(M++H).
实施例88.化合物289的合成
步骤1.(R)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001411
将4-((8-氟-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.05g,0.13mmol)溶于ACN(1mL)。向其依次添加DIPEA(0.11mL,0.63mmol)和甲磺酰氯(0.02mL,0.25mmol)并在室温下搅拌1分钟，添加(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷(0.038g,0.38mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，15/1)纯化反应混合物以获得黄色固体状的标题化合物(0.02g,33％)。
步骤2.(R)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001412
将(R)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.02g,0.042mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1.0mL)和氢氧化钾(0.047g,0.83mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、
乙酸乙酯和THF萃取。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物真空干燥以获得无色液体状的化合物289(0.004g,20％)。
MS(ESI)m/z481(M++H).
实施例89.化合物290的合成
步骤1.(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001421
将4-((8-氟-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.05g,0.13mmol)溶于ACN(1mL)。向其依次添加DIPEA(0.11mL,0.63mmol)和甲磺酰氯(0.02mL,0.25mmol)并在室温下搅拌5分钟，添加(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷(0.038g,0.38mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，15/1)纯化反应混合物以获得黄色固体状的标题化合物(0.025g,41％)。
步骤2.(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001422
将(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.025g,0.052mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1.3mL)和氢氧化钾(0.059g,1.04mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2-3mL，添加饱和NaHCO3水溶液(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤并真空干燥以获得亮棕色固体状的化合物290(0.014g,56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,2H,J＝8.2Hz),7.60(dd,1H,J＝9.6,2.8Hz),7.48(dd,1H,J＝9.0,4.2Hz),7.14(d,2H,J＝8.2Hz),6.98(td,1H,J＝9.2,2.4Hz),5.51(s,2H),3.68(m,2H),3.53(m,2H),3.14(m,2H),3.02(m,3H),2.49(m,3H),2.19(m,1H),1.75(m,1H),1.62(m,4H)；MS(ESI)m/z481(M++H).
实施例90.化合物291的合成
步骤1.4-((8-氟-2-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001431
将4-((8-氟-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.05g,0.13mmol)溶于ACN(1mL)。向其依次添加DIPEA(0.11mL,0.63mmol)和甲磺酰氯(0.02mL,0.25mmol)并在室温下搅拌5分钟，添加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.043g,0.38mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化反应混合物以获得黄色液体状的标题化合物(0.018g,29％)。
步骤2.4-((8-氟-2-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001432
将4-((8-氟-2-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.018g,0.037mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(0.9mL)和氢氧化钾(0.041g,0.73mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2mL。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、乙酸乙酯和THF萃取。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物真空干燥以获得无色液体状的化合物291(0.005g,28％)。
MS(ESI)m/z494(M++H).
实施例91.化合物292的合成
步骤1.4-((8-氟-2-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6]的合成
Figure BDA0000497644390001441
将4-((8-氟-2-(2-羟基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-5](0.05g,0.13mmol)溶于ACN(1mL)。向其依次添加DIPEA(0.11mL,0.63mmol)和甲磺酰氯(0.02mL,0.25mmol)并在室温下搅拌1分钟，添加2-(甲基氨基)乙醇(0.028g,0.38mmol)并在50℃下搅拌30分钟。反应完成之后，通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，15/1)纯化反应混合物以获得黄色液体状的标题化合物(0.025g,44％)。
步骤2.4-((8-氟-2-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式9-7]的合成
Figure BDA0000497644390001442
将4-((8-氟-2-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式9-6](0.025g,0.055mmol)溶于甲醇(5mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1.0mL)和氢氧化钾(0.062g,1.10mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2mL。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、乙酸乙酯和THF萃取。将有机层在MgSO4水合物上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物真空干燥以获得亮黄色液体状的化合物292(0.006g,24％)。
MS(ESI)m/z455(M++H).
实施例92.化合物305的合成
步骤1.4-((8-氟-1-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式10-1]的合成
Figure BDA0000497644390001451
将4-((8-氟-1-氧代-1,2,34-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式10-4](0.20g,0.57mmol)溶于1,4-二噁烷(3mL)，添加2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.14g,0.62mmol)并在搅拌下回流16小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用MgSO4水合物洗涤并过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，20/1)纯化残余物以获得亮黄色固体状的标题化合物(0.12g,60％)。
步骤2.4-((8-氟-1-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式10-2]的合成
Figure BDA0000497644390001452
将4-((8-氟-1-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式10-1](0.12g,0.34mmol)溶于甲醇(5mL)和THF(3mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(2.1mL)和氢氧化钾(0.19g,3.43mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2mL，添加饱和NaHCO3水溶液(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤，真空干燥以获得白色固体状的化合物305(0.10g,85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(m,1H),7.73-7.58(m,3H),7.42(m,1H),7.21-7.7.14(m,3H),6.75(d,1H,J＝7.2Hz),5.68(s,2H)；MS(ESI)m/z352(M++H).
实施例93.化合物306的合成
4-((8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺[式10-3]的合成
Figure BDA0000497644390001461
将4-((8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯[式10-4](0.05g,0.14mmol)溶于甲醇(5mL)和THF(3mL)。向其依次添加羟胺的50％水溶液(1.7mL)和氢氧化钾(0.080g,1.42mmol)并在室温下搅拌30分钟。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，直至剩余溶液为约2mL，添加饱和NaHCO3水溶液(1-2mL)并搅拌。将获得自过滤的固体产物用水洗涤并真空干燥以获得白色固体状的化合物306(0.036g,72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,2H,J＝8.4Hz),7.58(dd,1H,J＝9.7,2.8Hz),7.49(dd,1H,J＝9.2,4.4Hz),7.19(s,1H),7.15(d,2H,J＝8.4Hz),6.99(td,1H,J＝9.1,2.7Hz),5.52(s,2H),3.47(m,2H),2.98(t,2H,J＝7.2Hz).
实施例94.化合物321的合成
步骤1.6-(3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390001462
将6-氟-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式2-2](1.16g,5.708mmol)溶于ACN(30mL)，添加碳酸铯(Cs2CO3)(2.79g,8.563mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴己酸乙酯(1.528g,6.85mmol)并在加热下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和H2O萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(1.71g,87％)。
步骤2.6-(6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7]的合成
添加6-(3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式1-3](1.71g,4.951mmol)、N,N-二甲基胺,HCl(0.8074g,9.901mmol)、多聚甲醛(0.329g,9.901mmol)和混合溶剂(乙酸:甲苯＝4:1,15mL)，并且在100℃下搅拌4小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉，并且不用纯化，将化合物溶于15mL的混合溶剂(乙腈:H2O＝1:4)并在80℃下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/1)纯化残余物以获得标题化合物(1.1g,62％)。
步骤3.6-(6-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001472
向微波小瓶添加6-(6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.295mmol)、吗啉(0.077g,0.884mmol)和甲苯(4.0mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.079g,62％)。
步骤4.6-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001473
向烧瓶添加6-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.075g,0.169mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0586g,0.844mmol)、氢氧化钾(0.095g,1.687mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物321(0.032g,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.67(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.08-7.04(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.57(s,4H),3.08-2.98(m,2H),2.68-2.66(m,2H),2.45-2.29(m,3H),1.98-1.89(m,3H),1.75-1.68(m,4H),1.59-1.48(m,2H),1.39-1.14(m,3H)；MS(ESI)m/z432(M++H).
实施例95.化合物322的合成
步骤1.6-(6-氟-3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001481
向微波小瓶添加6-(6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.28mmol)、1-(4-氟)哌嗪(0.151g,0.839mmol)和甲苯(10mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.053g,35％)。
步骤2.6-(6-氟-3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001491
向烧瓶添加6-(6-氟-3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.255g,0.474mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.165g,2.371mmol)、氢氧化钾(0.266g,4.74mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物322(0.098g,39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.67(s,1H),7.67-7.56(m,2H),7.09-6.94(m,5H),4.17(s,2H),3.07-2.90(m,5H),2.73-2.63(m,4H),2.49-2.46(m,3H),2.42-2.33(m,1H),1.98-1.90(m,3H),1.79-1.68(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.26-1.14(m,3H)；MS(ESI)m/z525(M++H).
实施例96.化合物323的合成
步骤1.6-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
向微波小瓶添加6-(6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.28mmol)、2,6-二甲基吗啉(0.097g,0.839mmol)和甲苯(10mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.049g,37％)。
步骤2.6-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001501
向烧瓶添加6-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.049g,0.104mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.036g,0.518mmol)、氢氧化钾(0.58g,1.04mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物323(0.084g,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.68(s,1H),7.66-7.55(m,2H),7.08-7.03(m,1H),4.18-4.01(m,2H),3.55-3.35(m,1H),3.17-2.84(m,2H),2.83-2.80(m,1H),2.68-2.49(m,2H),2.38-2.30(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),1.49-1.42(m,3H),1.27-1.21(m,2H),1.19-1.16(m,2H),1.14-1.01(m,4H)；MS(ESI)m/z460(M++H).
实施例97.化合物324的合成
步骤1.4-((9-(6-乙氧基-6-氧代己基)-6-氟-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001502
向微波小瓶添加6-(6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.28mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.156g,0.839mmol)和甲苯(10mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.041g,27％)。
步骤2.4-((6-氟-9-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001511
向烧瓶添加4-((9-(6-乙氧基-6-氧代己基)-6-氟-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[式2-8](0.14g,0.265mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.092g,1.324mmol)、氢氧化钾(0.149g,2.65mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物324(0.099g,70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.68(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.08-7.04(m,1H),4.16(brs,2H),4.02-4.00(m,1H),3.08-2.96(m,2H),2.68-2.66(m,2H),2.39-2.31(m,1H),2.25-2.23(m,3H),1.98-1.89(m,4H),1.68-1.61(m,2H),1.59-1.44(m,2H),1.43-1.38(m,11H),1.27-1.23(m,3H),1.18-1.14(m,1H)；MS(ESI)m/z531(M++H).
实施例98.化合物325的合成
步骤1.7-(3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3]的合成
Figure BDA0000497644390001521
将6-氟-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮[式1-2](2.1g,10.33mmol)溶于ACN(30mL)，添加碳酸铯(Cs2CO3)(5.05g,15.5mmol)并搅拌10分钟。然后，添加7-溴庚酸乙酯(2.76g,12.40mmol)并在50℃下搅拌5小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和H2O萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(1.93g,52％)。
步骤2.7-(3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺[式1-4]的合成
向烧瓶添加7-(3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3](0.20g,0.556mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.193g,2.782mmol)、氢氧化钾(0.312g,5.564mmol)和甲醇(10mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用2N HCl处理并过滤以获得固体状的化合物325(0.135g,70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),9.00(s,1H),7.66-7.46(m,2H),7.07(s,1H),4.27(s,2H),3.07-2.92(m,2H),2.45-2.38(m,2H),2.18-2.03(m,2H),1.88-1.83(m,2H),1.79-1.60(m,2H),1.45(brs,2H),1.26-1.17(m,4H)；MS(ESI)m/z347(M++H).
实施例99.化合物326的合成
步骤1.6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001531
向微波小瓶添加6-(6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-7](0.10g,0.28mmol)、1-丁基哌嗪(0.119g,0.839mmol)和甲苯(10mL)，并且在微波反应器中于120℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.052g,37％)。
步骤2.6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001532
向烧瓶添加6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酸乙酯[式2-8](0.052g,0.104mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.036g,0.52mmol)、氢氧化钾(0.058g,1.041mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。并且将反应混合物通过二乙醚和乙酸乙酯重结晶，
过滤以获得化合物326(0.038g,75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.68(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.08-7.04(m,1H),4.16(s,2H),3.07-2.92(m,2H),2.64-2.62(m,2H),2.32-2.22(m,8H),1.93-1.91(m,3H),1.76-1.64(m,3H),1.58-1.42(m,2H),1.41-1.28(m,2H),1.27-1.18(m,6H),0.88-0.84(m,4H)；MS(ESI)m/z487(M++H).
实施例100.化合物328的合成
步骤1.2,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2]的合成
Figure BDA0000497644390001541
将2,3-丁二酮2-肟[式6-1](5.0g,49.5mmol)和1,3-环己二酮[式6-7](5.55g,49.5mmol)溶于乙酸(70mL)和H2O(30mL)。向其缓慢地添加锌粉(6.60g,98.9mmol)，保持室温。将反应混合物在搅拌下回流1天，在减压下浓缩并用CH2Cl2和盐水萃取，利用饱和NaHCO3将其pH调整至6。将反应混合物用CH2Cl2萃取；将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/3)纯化以获得黄色固体状的标题化合物(3.26g,40％)。
步骤2.7-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)庚酸乙酯[式6-5]的合成
Figure BDA0000497644390001542
将7-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)庚酸乙酯[式6-2](1.0g,6.13mmol)溶于DMF，缓慢地添加NaH(0.18g,7.35mmol)，保持室温，并且搅拌5分钟。添加7-溴庚酸乙酯(1.43mL,7.35mmol)并在室温下搅拌1天。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/3)纯化以获得透明油状的标题化合物(1.3g,66％)。
步骤3.7-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺[式6-6]的合成
Figure BDA0000497644390001543
将7-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)庚酸乙酯[式6-5](0.2g,0.63mmol)溶于甲醇(5mL)，添加盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.22g,3.13mmol)和氢氧化钾(0.53g,6.26mmol)并搅拌。添加羟胺的50％水溶液(2mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，添加醚以获得固体产物，将反应混合物过滤并在减压下干燥以获得白色固体状的化合物328(0.11g,57％)。
实施例101.化合物344的合成
步骤1.7-(6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式2-7]的合成
Figure BDA0000497644390001551
向烧瓶添加7-(3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式1-3](1.6g,4.451mmol)、N,N-二甲基胺,HCl(0.726g,8.903mmol)、多聚甲醛(0.296g,8.903mmol)和混合溶剂(乙酸:甲苯＝4:1,15mL)，并且在100℃下搅拌4小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉，并且不用纯化，将化合物溶于15mL的混合溶剂(乙腈:H2O＝1:4)并在80℃下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/1)纯化残余物以获得标题化合物(1.2g,73％)。
步骤2.7-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式2-8]的合成
Figure BDA0000497644390001552
向微波小瓶添加7-(6-氟-3-亚甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式2-7](0.1g,0.269mmol)、吗啉(0.070g,0.808mmol)和甲苯(10mL)，并且在微波反应器中于110℃下进行反应90分钟。然后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；二氯甲烷/甲醇，10/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.072g,58％)。
步骤3.7-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺[式2-9]的合成
Figure BDA0000497644390001561
向烧瓶添加7-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)庚酸乙酯[式2-8](0.072g,0.157mmol)、盐酸羟胺(NH2OH HCl)(0.0546g,0.785mmol)、氢氧化钾(0.088g,1.57mmol)和甲醇(5.0mL)并搅拌10分钟。然后，缓慢地逐滴添加羟胺的50％水溶液直至烧瓶中混合的溶液变得澄清，并且将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物仅用乙酸乙酯萃取，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。并且将反应混合物通过二乙醚和乙酸乙酯重结晶，过滤以获得化合物344(0.032g,44％)。
MS(ESI)m/z446(M++H).
实施例102.化合物345的合成
步骤1.5,5-二甲基-2-(2-氧代丙基)环己烷-1,3-二酮[式11-2]的合成
将氢氧化钾(2.64g,47.08mmol)和H2O(5.0mL)混合并搅拌30分钟。然后添加5,5-二甲基-2-(2-氧代丙基)环己烷-1,3-二酮[式11-1](6.0g,42.8mmol)和乙醇(20.0mL)并搅拌15分钟，添加1-氯丙-2-酮(13.86g,149.81mmol)并在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将无机材料滤掉；将乙醇在减压下蒸馏掉。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO43水溶液萃取；将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。不需要任何纯化，将所得的化合物用于下一步。
步骤2.2,6,6-三甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(H)-酮[式11-3]的合成
Figure BDA0000497644390001571
将5,5-二甲基-2-(2-氧代丙基)环己烷-1,3-二酮[式11-2](7.0g,35.67mmol)、乙酸铵(16.22g,210.46mmol)和乙酸(30mL)混合并在140℃下搅拌3小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(2.1g,33％)。
步骤3.6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酸乙酯[式11-4]的合成
Figure BDA0000497644390001572
将(2,6,6-三甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式11-3](0.20g,1.128mmol)溶于DMF(10mL)，添加石蜡溶液中的55％NaH(0.0985g,2.257mmol)并搅拌10分钟。然后，添加6-溴己酸乙酯(0.302g,1.354mmol)并在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.287g,80％)。
步骤4.6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酸[式11-5]的合成
Figure BDA0000497644390001573
将6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酸乙酯[式11-4](0.287g,0.898mmol)溶于混合溶剂(甲醇:H2O＝2:1,15mL)。向其添加氢氧化锂一水合物(0.377g,8.98mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，用2N HCl酸化并过滤。将固体产物用水充分洗涤，并且真空干燥以获得标题化合物(0.189g,72％)。
步骤5.N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酰胺[式11-6]的合成
Figure BDA0000497644390001581
将6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酸[式11-5](0.189g,0.649mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)。向其依次添加邻-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.114,g,0.973mmol)、EDC(0.2487g,0.973mmol)和HOBt(0.175g,1.297mmol)，添加DIPEA(0.4192g,3.243mmol)并在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.21g,83％)。
步骤6.N-羟基-6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酰胺[式11-7]的合成
Figure BDA0000497644390001582
将N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酰胺[式11-6](0.287g,0.735mmol)溶于甲醇(3.0mL)。向其添加甲醇中的1.25M HCl(2.94mL,3.675mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过二氯甲烷/己烷重结晶以获得化合物345(0.095g,42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.67(s,1H),6.00(s,1H),3.75(t,2H,J＝7.4Hz),3.33(s,3H),2.61(s,2H),2.16(s,4H),1.92(t,2H,J＝7.3Hz),1.57-1.47(m,4H),1.27-1.23(m,2H),1.02(s,6H)；MS(ESI)m/z307(M++H).
实施例103.化合物346的合成
步骤1.2-(2-氧代丙基)环己-1,3-二酮[式11-2]的合成
Figure BDA0000497644390001591
将氢氧化钾(3.303g,58.86mmol)和H2O(5.0mL)混合并搅拌30分钟。然后添加环己烷-1,3-二酮[式11-1](6.0g,53.51mmol)和乙醇(20.0mL)并搅拌15分钟，添加1-氯丙-2-酮(17.33g,187.28mmol)并在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将乙醇在减压下蒸馏掉。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。不需要任何纯化，将所得的化合物用于下一步。
步骤2.2-甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式11-3]的合成
Figure BDA0000497644390001592
将2-(2-氧代丙基)环己烷-1,3-二酮[式11-2](7.82g,46.49mmol)、乙酸铵(21.14g,274.32mmol)和乙酸(20.0mL)混合并在140℃下搅拌3小时。反应完成之后，将乙酸在减压下蒸馏掉。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(2.26g,33％)。
步骤3.7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酸乙酯[式11-4]的合成
Figure BDA0000497644390001593
将2-甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式11-3](0.163g,1.093mmol)溶于DMF(10mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.0985g,2.257mmol)并搅拌10分钟。然后，添加7-溴庚酸乙酯(0.292g,1.311mmol)并在50℃下搅拌6小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.259g,78％)。
步骤4.7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酸[式11-5]的合成
Figure BDA0000497644390001601
将7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酸乙酯[式11-4](0.259g,0.848mmol)溶于混合溶剂(甲醇:H2O＝2:1,15mL)。向其添加氢氧化锂一水合物(0.356g,8.48mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，用2N HCl酸化并过滤。将固体产物用水充分洗涤，并且真空干燥以获得标题化合物(0.160g,68％)。
步骤5.7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺[式11-6]的合成
Figure BDA0000497644390001602
将7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酸[式11-5](0.160g,0.577mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)。向其依次添加邻-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.101,g,0.865mmol)、EDC(0.221g,13.15mmol)和HOBt(0.156g,1.154mmol)，添加DIPEA(0.373g,2.88mmol)并在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.12g,55％)。
步骤6.N-羟基-7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酰胺[式11-7]的合成
Figure BDA0000497644390001603
将7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺[式11-6](0.205g,0.545mmol)溶于甲醇(3.0mL)。向其添加甲醇中的1.25M HCl(2.18mL,2.723mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过二氯甲烷/己烷重结晶以获得化合物346(0.080g,50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.67(s,1H),6.00(s,1H),3.77(s,2H),2.71(s,2H),2.25(brs,2H),1.98-1.92(m,4H),1.53-1.48(m,4H),1.26(s,3H)；MS(ESI)m/z293(M++H).
实施例104.化合物347的合成
步骤1.7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酸乙酯[式11-4]的合成
将2-甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式11-3](0.18g,1.016mmol)溶于DMF(10mL)。向其添加石蜡溶液中的55％NaH(0.0886g,2.031mmol)并搅拌10分钟。然后，添加7-溴庚酸乙酯(0.272g,1.22mmol)并在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将DMF在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.289g,85％)。
步骤2.7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酸[式11-5]的合成
Figure BDA0000497644390001612
将7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酸乙酯[式11-4](0.35g,1.05mmol)溶于混合溶剂(甲醇:H2O＝2:1,15mL)。向其添加氢氧化锂一水合物(0.44g,10.50mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，用2N HCl酸化并过滤。将固体产物用水充分洗涤，并且真空干燥以获得标题化合物(0.296g,92％)。
步骤3.N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酰胺[式11-6]的合成
将7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酸[式11-5](0.296g,0.969mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)。向其依次添加邻-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.170g,1.454mmol)、EDC(0.372g,1.94mmol)和HOBt(0.262g,1.94mmol)，添加DIPEA(0.626g,4.85mmol)并在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化残余物以获得标题化合物(0.21g,54％)。
步骤4.N-羟基-7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酰胺[式11-7]的合成
Figure BDA0000497644390001622
将N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酰胺[式11-6](0.335g,0.828mmol)溶于甲醇(3.0mL)。向其添加甲醇中的1.25M HCl(3.31mL,4.14mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将甲醇在减压下蒸馏掉，并且将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过二氯甲烷/己烷重结晶以获得化合物347(0.105g,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.66(s,1H),6.00(s,1H),3.76(s,2H),2.61(s,2H),2.16(brs,5H),1.98-1.90(m,2H),1.52-1.46(m,4H),1.24(s,4H),1.02(s,6H)；MS(ESI)m/z321(M++H).
实施例105.化合物350的合成
步骤1.6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)己酸乙酯[式6-5]的合成
Figure BDA0000497644390001631
将2,3,6,6-四甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮[式6-2](0.40g,2.10mmol)溶于DMF。在室温下向其缓慢地添加NaH(0.11g,2.56mmol)并搅拌5分钟。添加6-溴己酸乙酯(0.46mL,2.52mmol)并在室温下搅拌1天。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，7/3)纯化以获得透明油状的标题化合物(0.51g,73％)。
步骤2.6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)己酸[式6-8]的合成
Figure BDA0000497644390001632
将6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)己酸乙酯[式6-5](0.51g,1.53mmol)溶于甲醇(10mL)和H2O(5mL)，并且在搅拌下回流1小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，并且利用1M HCl将pH调整至1-2以获得白色沉淀。将固体产物过滤，用水洗涤并在减压下干燥以获得白色固体状的化合物(0.38g,81％)。
步骤3.N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)-6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)己酰胺[式6-9]的合成
Figure BDA0000497644390001633
将6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)己酸[式6-8](0.14g,0.46mmol)和邻-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.064g,0.55mmol)溶于CH2Cl2。向其添加EDC(0.13g,0.68mmol)、HOBt(0.092g,0.68mmol)和DIPEA(0.12g,0.91mmol)，并且在室温下进行反应1天。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液萃取，将有机层在无水MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱(SiO2；己烷/乙酸乙酯，0/10)纯化以获得透明油状的标题化合物(0.065g,35％)。
步骤4.N-羟基-6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)己酰胺[式6-10]的合成
将N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)-6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)己酰胺[式6-9](0.16g,0.40mmol)溶于甲醇，并且添加甲醇HCl(1.60mL,2.0mmol)。在室温下进行反应1小时。反应完成之后，将混合物在减压下浓缩以获得白色固体产物，将其过滤并干燥以获得白色固体状的化合物350(0.078g,61％)。
结构式如下文表1-10。
表1
Figure BDA0000497644390001651
表2.
表3.
Figure BDA0000497644390001671
表4.
Figure BDA0000497644390001681
表5.
Figure BDA0000497644390001691
表6.
Figure BDA0000497644390001701
表7.
Figure BDA0000497644390001711
表8.
表9.
Figure BDA0000497644390001731
表10.
Figure BDA0000497644390001741
实验方案：本发明的化合物的活性测试
实验实施例1.对HDAC酶活性抑制的筛选(体外)
1.HDAC酶活性测试
用来自Enzo Life Science Co的HDAC荧光药物发现试剂盒(BML-AK511,516)测量HDAC酶活性。人重组HDAC1(BML-SE456)用作酶的来源，并且Fluor de
Figure BDA0000497644390001751
-SIRT1(BML-KI177)用作底物。向96-孔板添加已稀释5倍的化合物。然后，每孔添加0.3μg酶和10μM底物，在30℃下反应60分钟。向其添加Fluor de
Figure BDA0000497644390001752
Developer II(BML-KI176)并反应30分钟。反应完成之后，用多板读数器(Flexstation3,Molecular Device)测量荧光水平(Ex360,Em460)。关于HDAC6酶，利用来自Calibiochem Co.的人重组HDAC6(382180)作为酶的来源通过与测量HDAC1酶活性相同的方案进行测试。通过GraphPad Prism4.0程序从数据计算各自的IC50。
2.蛋白印迹分析
对于蛋白印迹分析，添加HH(皮肤T细胞淋巴瘤)细胞，在RPMI-1640培养基中3.0X106个细胞/孔(6-孔板)，用测试材料处理，并且在5％CO2培养箱中于37℃下培养24小时。去除培养基，将细胞用PBS洗涤，并且向每个孔添加400μM冰冷的裂解缓冲液(20nM Tris-HCl、pH7.5，1mMEGTA，1mM Na2EDTA，150mM NaCl，1％Triton X-100，1mM PMSF，1μg/mL亮肽素，2.5mM焦磷酸钠，1mMβ-磷酸甘油和1mM Na3VO4)。
用BSA蛋白测定(Pierce)确定细胞裂解物的蛋白浓度，并且在4-12％Bis-Tris凝胶上电泳30μg蛋白/裂解物，然后转移至硝化纤维素膜。作为一抗，使乙酰化的α-微管蛋白(1:1000,Sigma-aldrich)、乙酰化的组蛋白H3(1:1000,Millipore)和β-肌动蛋白(1:2000,SantaCruz)附着至膜，并且用作为二抗的HRP缀合的抗小鼠IgG或抗兔IgG(1:5000,SantaCruz)标记，然后用ECL(GE Healthcare)检测。
表11.对十一(11)种HDAC同工酶的抑制活性(IC50：nM)
(nM) CKD-58l LBH-589 TubastatinA ACY-161-89 化合物  19
HDACl 0.6734 3.828 11010 4591 18140
HDAC2 1.585 12.25 ND 10580 ND
HDAC3 0.6933 4.77 32100 3940 ND
HDAC4 1676 119 4506 25470 ND
HDAC5 1.09 6.33 5418 ND ND
HDAC6 2.392 3.178 20.34 11.38 35.25
HDAC7 10.65 12.7 9878 ND ND
HDAC8 86.13 53 2759 669.7 794.3
HDAC9 0.4203 8.551 4595 50000 30450
HDAC10 2.662 8.736 9492 3399 ND
HDAC11 1.516 7.578 9937 3251 22190
(nM) 化合物  55 化合物  87 化合物  142 化合物  237 化合物  249
HDAC1 ND 11170 12230 ND 8469
HDAC2 ND ND ND ND ND
HDAC3 ND ND ND ND ND
HDAC4 ND 933.7 2213 4990 255
HDAC5 ND 5079 4266 15960 4623
HDAC6 227.8 13.05 3.546 32.23 5.09
HDAC7 ND 3280 4527 ND 3417
HDAC8 506.8 1276 1060 3930 220
HDAC9 ND 1752 1877 16860 1033
HDAC10 ND 15340 37010 76130 53030
HDAC11 ND 37540 11130 33920 5527
*“ND”表示没有抑制或者不可以拟合至IC50曲线的化合物活性。
表12.对HDAC1和HDAC6的抑制活性(IC50：nM)和对HDAC6的选择性
No. HDACl(nM) HDAC6(nM) HDl/HD6
LBH-589 3 4 1.2
ITF-2357 196 15 13
化合物  18 1321 71.45 18.5
化合物  19 4218 20.9 201.8
化合物  20 125.2 7.44 16.8
化合物40 8876 117.5 75.5
化合物  41 98.8 1.95 50.7
化合物  45 5480 130.2 42.1
化合物  46 2073 253 8.2
化合物  47 2910 421 6.9
化合物  48 4369.5 145.15 30.1
化合物  49 13467 93.03 144.8
化合物  50 158.2 8.95 17.7
化合物  51 1328 105.9 12.5
化合物  52 661.9 23.89 27.7
化合物  53 5762 64.93 88.7
化合物  54 1472 59.54 24.7
化合物  55 4085 56.36 72.5
化合物  56 241.7 4.13 58.5
化合物  57 3772 22.41 168.3
化合物  60 9179 72.03 127.4
化合物  71 4，988 133.5 37
化合物  72 6063 215.3 28.2
化合物  73 3910 75.08 52.1
化合物  74 4719 141.5 33.3
化合物  76 5231 170.6 30.7
化合物  85 2547 11.32 225
化合物  86 2844 9.94 286.1
化合物  87 3068 7.45 411.8
化合物  88 3971 11.07 358.7
化合物  99 2682 16.36 163.9
化合物  101 1652 12.23 135.1
化合物  110 896.4 11.2 80
表12.(续)
No. HDACl(nM) HDAC6(nM) HDl/HD6
化合物  111 4140 12.24 338.2
化合物  112 4616 14.86 310.6
化合物  113 2440 8.5 287.1
化合物  114 5790 17.7 327.1
化合物  121 3721 8.51 437.3
化合物  122 6271 40.98 153
化合物  123 3568 6.61 539.8
化合物  126 5802 35.53 163.3
化合物  127 5299 8.51 622.7
化合物  128 8139 40.98 198.6
化合物  129 4248 6.61 642.7
化合物  130 2638 4.7 564.9
化合物  131 2693 9.1 296.6
化合物  136 3263 8.58 380.3
化合物  140 5896 18.13 325.2
化合物  141 4143 4.9 850.7
化合物  142 2654 4.7 568.3
化合物  144 8409 27.1 310.9
化合物  145 7225 7.8 925.1
化合物  156 6398 15.06 424.8
化合物  157 3614 11.08 326.2
化合物  158 5135 8.52 602.7
化合物  166 1131 2.08 543.8
化合物  179 153.8 3.52 43.693
化合物  188 2260 45.3 49.9
化合物  189 2229 11.5 193.5
化合物  190 2249 5.8 385.1
化合物  191 8278 7.4 1115.6
化合物  192 4609 1.8 25464
化合物  193 3501 7.5 464.3
化合物  194 3081 23.46 1313
化合物  203 223.6 2.6 86
化合物  204 1948 48.72 40
表12.(续)
No. HDACl(nM) HDAC6(nM) HDl/HD6
化合物  205 3173 45.96 69
化合物  206 1197 27.5 43.5
化合物  207 1823 43.91 41.5
化合物  208 284.3 1.9 152.8
化合物  209 364.5 2.5 148.8
化合物  220 2823 4.39 643.1
化合物  228 3527 16.93 208.3
化合物  232 4838 45.04 107.4
化合物  235 1309 37.53 34.9
化合物  236 5110 10.66 479.4
化合物  237 3906 17.8l 219.3
化合物  249 3455 21.3 162.2
化合物  250 2721 133 20.5
化合物  251 1452 1.77 820.3
化合物  266 2908 1.02 2851
化合物  267 2274 3.35 678.8
化合物  268 6054 13.5 448.4
化合物  283 11777 8.29 1420.6
化合物  284 10725 7.47 1435.7
化合物  285 13234 22.5 588.2
化合物  286 10592 17.45 607
化合物  287 8202 11.47 715.1
化合物  288 7507 10.59 708.9
化合物  289 7977 11.54 691.2
化合物  290 6406 2.19 2925.1
化合物  291 7921 18.58 426.3
化合物  292 10000 12.8 781.3
化合物  305 2451 2.5 980.4
化合物  306 3230 3.1 1041.9
化合物  321 13344 109.6 121.8
化合物  322 7443 182.3 40.8
化合物  323 8974 87.8 102.2
化合物  324 11622 102.7 113.2
表12.(续)
No. HDACl(nM) HDAC6(nM) HD1/HD6
化合物  325 93.8 3 31.3
化合物  326 10079 97.6 103.3
化合物  328 3207 22.1 145.1
化合物  344 102 16.2 6.3
化合物  345 401.6 28.1 14.3
化合物  346 254.7 25 10.2
化合物  347 453.5 27 16.8
化合物  350 999.7 102.5 9.8
3.结果
本发明的目的是开发一种可以在11种HDAC同工酶中选择性地抑制HDAC6并表现出很少不利影响的化合物。因此，所述化合物应当表现出对HDAC6的优异抑制效果，但是对除HDAC6之外的其他HDAC同工酶不抑制。
对于测试，将正在临床试验的LBH-589(Novartis)、ITF2357(Italfarmaco)、ACY-161-89(Acetylon)和CKD-581(CKD)用作对照化合物。如表11所示，LBH-589强烈抑制所有十一(11)种HDAC同工酶，而化合物87仅强烈抑制HDAC6(其IC50为0.013μM)，但是不抑制除HDAC6之外的其他HDAC同工酶如HDAC1(其IC50为11.17μM)。在11种HDAC同工酶中，HDAC1诱导最严重的不利影响。从表11的数据，相对于HDAC1，对HDAC6的选择性的分析结果显示LBH-589仅为1.2倍，而化合物87超过800倍(对HDAC60.013μM的IC50；对HDAC111.17μM的IC50)。很明显化合物87对HDAC6具有优异的抑制效果，并且相对于HDAC1，对HDAC6具有选择性。
从表12的数据，相对于HDAC1，对HDAC6的选择性的分析结果显示化合物237超过219倍(对HDAC617.81nM的IC50；对HDAC13,906nM的IC50)，而化合物290超过2,900倍(对HDAC62.19nM的IC50；对HDAC16,406nM的IC50)。因此，很清楚它们也具有有益的抑制效果和低不利影响。
为了证实HDAC6(微管蛋白乙酰化)和HDAC1(组蛋白乙酰化)，在HH(皮肤T细胞淋巴瘤)细胞中进行蛋白印迹。如酶测定的结果，未表达HDAC1(组蛋白乙酰化)，但是表达HDAC6(微管蛋白乙酰化)。因此，在基于细胞的测定中也证实了选择性。
实验实施例2.化合物87在胶原诱导的关节炎模型中的有效性
实验动物
将7周龄的雄性DBA1J小鼠用于实验。将动物设施维持恒温和恒湿，12-hr黑暗/12-hr光照循环，并且允许动物随意获得食物和水。使动物适应笼7天。
1.给药组
选择每个关节炎发病动物，然后立即用于实验。实验动物组由以下组成：
A.通过s.c.(皮下注射)和p.o.(口服)仅给药媒介物的两个媒介物对照组，
B.给药50mg/kg的ITF2357的阳性对照组，以及
C.以10和50mg/kg的各自剂量给药化合物87的两个化合物测试组。
2.药物的给药
利用0.5％甲基纤维素作为媒介物制备用于给药的ITF2357的溶液。以10ml/kg的体积每天一次向动物口服给药7天。利用DMSO作为媒介物在给药之前制备用于给药的化合物87的溶液。以2ml/kg的体积通过s.c.每天一次给药7天。分别通过s.c.和p.o.向两个媒介物对照组每天一次仅给药媒介物。
3.实验方法
将牛2型胶原(Chondrex)和完全弗氏佐剂(Chondrex)以1:1混合以变为乳剂。将每个0.1ml所得的乳剂皮内注射至每只小鼠的尾巴。21天之后，将牛2型胶原(Chondrex)和不完全弗氏佐剂(Chondrex)以1:1混合以变为乳剂。将每个0.1ml所得的乳剂皮内注射至每只小鼠的臀部用于加强。加强之后，每天观察小鼠的足一次。当临床评分出现时，开始药物给药及其评价。临床评分的标准根据实验实施例3。
5.统计处理
所有结果均表示为平均值±SEM，并且利用单向ANOVA测试(Dunnett’s测试，p<0.001)用GrapicPad Prism5.0程序比较每个测试组和对照组(媒介物对照组或阳性对照组)。
6.实验结果
结果如图2所示。用临床评分评价胶原诱导的关节炎模型中的有效性。临床评分显示关节炎发展的水平。评分越高，表示关节炎症状的水平越严重。
在给药10mg/kg(即，10mpk)的化合物87的情况下，与阳性对照组(即，给药50mg/kg的ITF2357的组)相比，临床评分减少44％。在50mpk的化合物87的情况下，与阳性对照组相比，减少68％。因此，证实了化合物87的优异抗关节炎效果。由未观察到体重减轻还证实其非常低的不利效果。所述化合物在10mpk的低剂量表现出抗关节炎效果，并且效果是剂量依赖性的。
实验实施例3.化合物237在胶原诱导的关节炎模型中的有效性
1.实验动物
将6周龄的雄性DBA1J小鼠用于实验。将动物设施维持恒温和恒湿，12-hr黑暗/12-hr光照循环，并且允许动物随意获得食物和水。使动物适应笼7天。
2.给药组
选择每个关节炎发病动物，然后立即用于实验。实验动物组由以下组成：
A.通过s.c.(皮下注射)每天一次仅给药媒介物的媒介物对照组，
B.通过s.c.以15mg/kg q.d.的剂量给药化合物237(每天一次)的化合物测试组，
C.通过s.c.以15mg/kg b.i.d.的剂量给药化合物237(每天两次)的化合物测试组，以及
D.通过s.c.以30mg/kg q.d.的剂量给药化合物237的化合物测试组。
3.药物的给药
利用Cremophore EL:乙醇:盐水＝1.5:1.5:7作为媒介物在给药之前制备用于给药的化合物237的溶液。以5ml/kg的体积通过s.c.给药，15和30mg/kg每个剂量每天一次或两次。
4.实验方法
将牛2型胶原(Chondrex)和完全弗氏佐剂(Chondrex)以1:1混合以变为乳剂。将每个0.1ml所得的乳剂皮内注射至每只小鼠的尾巴用于免疫。21天之后，将牛2型胶原(Chondrex)和不完全弗氏佐剂(Chondrex)以1:1混合以变为乳剂。将每个0.1ml所得的乳剂皮内注射至每只小鼠的臀部用于加强。加强之后，将小鼠分入各组，并且根据给药计划给药化合物237或仅媒介物。每周3次评价它们的体重和临床评分。
5.临床评分的确定
从小鼠4只脚的每只，根据以下标准评价临床评分并加在一起，从而确定小鼠的临床评分(正常，0；以及最严重的水肿，16)。
0:正常；
1:观察到水肿，伴随有踝关节或跗骨关节中的红斑，但是不严重；
2:观察到水肿，伴随有从踝关节连接至跗骨关节的红斑，但是不严重；
3:观察到水肿，伴随有从踝关节连接至跖关节的红斑；以及
4:观察到严重水肿，伴随有从踝关节连接至脚趾的红斑，或者观察到腿关节的硬化。
6.统计处理
所有结果均表示为平均值±SEM，并且利用单向ANOVA测试(Dunnett’s测试，p<0.001)互相比较实验组。
7.实验结果
结果如图3所示。临床评分越高，表示关节炎症状的水平越严重。在给药15mpk(q.d.)的化合物237的情况下，与对照组(即，仅给药媒介物的组)相比，临床评分减少7％。在15mpk(b.i.d.)的化合物237的情况下，与对照组相比，减少53％。在30mpk(q.d.)的化合物237的情况下，与对照组相比，减少65％。因此，很明显化合物237具有剂量依赖性和优异的抗关节炎效果。在药物给药期间，未观察到体重减轻或有毒副作用，因此很明显，化合物237是安全的。

Claims (8)

1.下式1的异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物：
Figure FDA0000497644380000011
其中
B独立地为C或N；
R1独立地为不存在、-氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基或
Figure FDA0000497644380000012
其中n为1、2、3或4，并且R4为-卤素、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-N[(C1-C6烷基)(C1-C6醇)]或者具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4、5或6元杂芳基或杂环烷基化合物(其中杂芳基或杂环烷基化合物任选地被-氢、-卤素、
Figure FDA0000497644380000013
Figure FDA0000497644380000014
或-C1-C6烷基取代)；
X和Y独立地为C或N；
R2和R3独立地为不存在、-氢、-卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-氰基、-硝基、-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-(C3-C6环烷基)，或者
R2和R3与它们连接的X和Y一起可以形成5或6元芳基或杂芳基(其中芳基或杂芳基具有独立地选自-氢、-CF3、-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-卤素、-OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-硝基的取代基)；并且
A为C1-C5烷基、-环烷基、-芳基或-杂芳基(其中，烷基、环烷基、芳基和杂芳基具有选自-氢、-CF3、-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-卤素、-OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-硝基的取代基)。
2.权利要求1的异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物，其中
A为
Figure FDA0000497644380000021
3.权利要求1的异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物，其中
B独立地为C，
R1独立地为-氢、甲基或
Figure FDA0000497644380000022
其中n为1，并且R4为-卤素、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-N[(C1-C6烷基)(C1-C6醇)]或者具有1-3个独立地选自O、N和S的原子的4、5或6元杂芳基或杂环烷基化合物(其中杂芳基或杂环烷基化合物任选地被-氢、-卤素、
Figure FDA0000497644380000023
Figure FDA0000497644380000024
Figure FDA0000497644380000025
或-C1-C6烷基取代)；并且
A为
Figure FDA0000497644380000026
4.权利要求1的异羟肟酸酯衍生物，其异构体，其药学可接受的盐，其水合物或溶剂合物，其中所述式1的异羟肟酸酯衍生物选自：
6-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
4-((2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
7-(2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
6-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
6-(7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
4-((6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
6-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
6-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
6-(1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
4-((1,4-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
7-(6-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
7-(1,3-二氯-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
7-(1-溴-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
4-((5-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((7-溴-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
6-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
7-(6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
4-((6-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
6-(5-氟-2,2-二甲基-4-氧代-2,3,4,4a-四氢-1H-咔唑-9(9aH)-基)-N-羟基己酰胺；
4-((6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
6-(6,7-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
4-((5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
6-(5,6-二氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
6-(7-氟-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
N-羟基-4-((3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺
N-羟基-4-((4-氧代-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((4-氧代-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((3-((4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((3-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((3,3-二甲基-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((9-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-((6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((6-氟-9-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-((3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((3-((4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((6-氟-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((4-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-b]吲哚-9-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((6-氟-3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((6-氟-3-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-6-(3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺；
N-羟基-6-(3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺；
N-羟基-4-((3-(3-甲基丁-2-烯基)-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲酰胺；
6-(3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
N-羟基-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)己酰胺；
6-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
4-((6-氟-2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
4-((6-氟-2,2-二甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-((1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
6-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺；
N-羟基-4-((2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-((2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((3-甲基-5-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-((2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((8-氟-2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(S)-N-羟基-4-((2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((2,3-二甲基-5-(吗啉代甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((6-氟-3-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((6-氟-3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((8-氟-2-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((8-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((8-氟-2-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(R)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(S)-4-((8-氟-2-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((8-氟-2-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((8-氟-2-(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((8-氟-1-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
6-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
6-(6-氟-3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
6-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
4-((6-氟-9-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
7-(3-氟-5-氧代-5,6,7,8-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
6-(3-((4-丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基己酰胺；
7-(2,3-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺；
7-(6-氟-3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)-N-羟基庚酰胺；
N-羟基-6-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酰胺；
N-羟基-7-(2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酰胺；
N-羟基-7-(2,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)庚酰胺；以及
N-羟基-6-(2,3,6,6-四甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚-1-基)己酰胺。
5.权利要求4的异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物，其中所述式1的异羟肟酸酯衍生物选自：
N-羟基-4-((3-(吗啉代甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((6-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢咔唑-9-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-((6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；和
N-羟基-4-((2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的式1的异羟肟酸酯衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或溶剂合物；以及药学可接受的载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述组合物用于预防或治疗与HDAC活性相关的疾病。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述与HDAC活性相关的疾病为炎性疾病、类风湿性关节炎或神经变性疾病。
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