CN117024424A - 吡咯并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡咯并吡啶类化合物、其制备方法及其应用。所述化合物的结构如式(I)所示。所述化合物是一类全新的PI3Kα抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，其可用于治疗和/或预防PI3Kα蛋白活性异常相关的疾病，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide3-kinase，PI3Ks)是胞内脂质激酶，可催化肌醇第3位的磷酸化(PIP2→PIP3)。与膜结合的PIP3为含有PH结构域的信号转导蛋白提供了靶定锚点，进而介导多种重要信号通路，例如活化下游PI3K/Akt/mTOR信号通路。PI3K通常分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3类。其中，Ⅰ型分为IA型和IB型，IA型由受体酪氨酸激活，根据催化亚基p110的不同又可分为PI3α、PI3Kβ和PI3Kδ3个亚型；编码PI3Kα的基因PIK3CA突变是肿瘤发生中最常见的突变，这使PI3Kα成为药物研发领域中极为重要的靶点。
迄今为止，以PI3K抑制剂为基础治疗实体瘤的临床结果一直令人失望。只有2019年5月FDA批准的治疗乳腺癌的药物，Alpelisib；第二个有希望的GDC0077正在进行临床试验。这些药物都是典型的ATP竞争性的，因为PI3K异构体中ATP结合位点几近一致，严重的浓度依赖性副作用是常见的。从结构上理解生理条件下的PI3Kα激活机制，以及激活癌基因突变、联合突变的存在，将对创新型药物的研发大有裨益。
鉴于此，本申请提供了一种新的能够作为PI3Kα抑制剂的化合物。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体：
其中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基；所述5-14元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-14元杂芳基、C6-10芳基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
R2选自取代或未取代的C6-10芳基；所述C6-10芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苯基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基、苯基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤素或卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-4卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-4烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自-CF3、甲氧基、-NH2、环戊基。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的取代或未取代的/>取代或未取代的/>取代或未取代的/>所述/>的取代基各自独立地选自-CF3、/>甲氧基、-NH2、环戊基。
在一个实施方案中，R1选自-NH-R2、
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基。
在一个实施方案中，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1-4卤代烷基。
在一个实施方案中，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自-CF3。
在一个实施方案中，R2选自
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，R1选自
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，具有式Ⅱ所示结构：
其中，R1选自取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基；所述5-14元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-14元杂芳基、C6-10芳基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苯基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基、苯基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤素或卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-4卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-4烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自-CF3、甲氧基、-NH2、环戊基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的取代或未取代的/>取代或未取代的/>取代或未取代的/>所述/> 的取代基各自独立地选自-CF3、/>甲氧基、-NH2、环戊基。
在一个实施方案中，R1选自
在一个实施方案中，本发明化合物选自以下化合物：
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，具有式III所示结构：
其中，R1选自取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基；所述5-14元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-14元杂芳基、C6-10芳基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体中，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苯基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基、苯基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤素或卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-4卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-4烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自-CF3、甲氧基、-NH2、环戊基。
在一个实施方案中，R1选自取代或未取代的取代或未取代的/>取代或未取代的/>取代或未取代的/>所述/> 的取代基各自独立地选自-CF3、/>甲氧基、-NH2、环戊基。
在一个实施方案中，R1选自
在一个实施方案中，本发明化合物结构式和名称如下：
当本发明所述化合物的化学结构式与中文名称不符时，以化学结构式为准。
术语定义：
根据本领域的惯例，在本文结构式中用于描述为该部分或取代基与母核或主结构的连接点的键。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，或者独立公开的“C1-4烷基”，或者独立公开的“C1-3烷基”。
此处使用的术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-6烷基”是指C1、C2、C3、C4、C5和C6。另外，例如“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
术语“烷氧基”指的是任意上述烷基(例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基等)，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
术语“C1-6卤代烷基”，是指所述烷基中一个或多个(如2个、3个)氢原子被卤素原子，如氟、氯、溴、碘取代。所述烷基的定义如上所述。在一些实施方案中，术语“C1-6卤代烷基”优选氟代，例如可以为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3等。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环体系。C3-7环烷基是指包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”是指环部分中具有6至10个碳原子的单环或二环芳香族烃基，例如苯基和萘基，他们每一个均可被取代。
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、N或S)的被取代的和未被取代的芳香族5-元或6-元单环基团、9-元或10-元二环基团和11-元至14-元三环基团，该含杂原子环优选具有1个、2个或3个选自O、N或S的杂原子。杂芳基的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更少并且每一环具有至少一个碳原子。为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但其它一或多个稠环可为芳香族或非芳香族。
示例性单环杂芳环包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、恶二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三氮唑基。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲嗪基、苯并吡喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并嘧啶基、呋喃并吡啶基、而且异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲啰啉基、吖啶基等。
本文所用术语“被取代的”是指指定原子或基团上的任一或多个氢被指定基团的选择替代，取代的个数可以为1个或多个，取代基可以相同也可以不同，条件为不超过指定原子的正常价态。
本发明还提供了上述通式(I)化合物的制备方法，主要包括以下步骤：
步骤a：化合物I-a在醇和脱水或酰化试剂下，0～80℃反应，得到化合物I-b；所述脱水或酰化试剂选自氯化亚砜、草酰氯等；本步骤采用的溶剂选自甲醇；
步骤b：化合物I-b和I-c在无氧环境中，在碱性试剂和钯催化剂下，加热至100℃反应，得到化合物I-d；所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铯；所述钯催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、醋酸钯；本步骤采用的溶剂选自1,4-二氧六环和水的混合物、甲苯等；
步骤c：化合物I-d在强碱试剂下水解，得到化合物I-e；所述强碱性试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠等；本步骤采用的溶剂选自甲醇和水的混合物；
步骤d：化合物I-e在缩合试剂下，与五氟苯酚在25～35℃反应，得到苯酯中间体，然后在碱试剂下和I-f进行反应，得到化合物I-g；所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；所述碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；本步骤采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃等。
或者，化合物I-e在酰化试剂下反应，得到酰氯中间体，然后在碱试剂下和I-f进行反应，得到化合物I-g；所述酰化剂选自氯化亚砜、草酰氯；所述碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；本步骤采用的溶剂选自二氯甲烷或乙腈。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述式(I)、(Ⅱ)或(III)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的辅助性成分。
本发明还提供了上述式(I)、(Ⅱ)或(III)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或上述药物组合物在制备PI3Kα抑制剂或者用于治疗与PI3Kα表达异常相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述式(I)、(Ⅱ)或(III)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或上述药物组合物在制备PI3KαH1047R突变体激酶抑制剂和/或PI3KαE545K突变体激酶抑制剂中的用途。
本发明还提供了上述式(I)、(Ⅱ)或(III)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或上述药物组合物在制备预防和/或改善和/或治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供了预防和/或改善和/或治疗与PI3Kα表达异常相关疾病的方法，向有需要的患者施用上述式(I)、(Ⅱ)或(III)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或上述的药物组合物。
本发明提供的化合物显示具有良好的PI3Kα选择抑制作用，能够作为与该作用有关的疾病的预防和/或改善和/或治疗有关的药物。
具体实施方式
本发明中所提供的实施例和制备例进一步阐明并举例说明了本发明所述化合物及其制备方法。应当理解，下述制备例和实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1(S)-1-(5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺的制备
步骤1：制备1-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸
室温下，50mL烧瓶中加入5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(240mg,1.00mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)，再加入碳酸钾(412.9mg,3.0mmol)、化合物2(376.6mg,1.20mmol)，最后加入双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(77.5mg,0.1mmol)，加毕，氮气置换保护，升温至100℃反应1小时，TLC检测(DCM/MeOH＝10:1)，原料反应完全。60℃减压浓缩蒸出溶剂，加入15mL水溶解残渣，再加入5mL乙酸乙酯萃取，取水层，2mol/L的稀盐酸调pH至4～5，析出固体，过滤。烘干，得到1-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸(245mg,0.7mmol,70.4％yield),LC-MS(m/z)350.1(M+1)。
步骤2：制备(S)-1-(5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺
室温下，加入1-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸(240mg,0.69mmol)，再加入二氯甲烷(10mL)和乙腈(5mL)，搅拌下，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(263.4mg,1.4mmol)，搅拌5分钟，再加入五氟苯酚(151.8mg,0.8mmol)，继续搅拌反应2小时，TLC检测(DCM/MeOH＝10:1)，原料反应完全，生成中间体；快速层析纯化，得到白色固体，加入10mL的二氯甲烷溶解，再加入化合物4(78mg,0.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.23mL,1.4mmol)，加毕，室温搅拌继续反应1小时，TLC检测(EA/PE＝1:1)，中间体原料反应完全。40℃减压浓缩蒸除溶剂，层析纯化(DCM/MeOH＝15:1)，得到(S)-1-(5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺(80mg,0.18mmol,24.9％yield),LC-MS(m/z)446.1(M+1)，HPLC：95.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.78(t,J＝2.9Hz,1H),8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.77(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),6.97(s,1H),4.46(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),4.00–3.82(m,2H),3.61–3.55(m,1H),2.27–2.13(m,1H),2.04–1.83(m,1H),1.77–1.71(m,1H),1.66(s,6H).
实施例2(S)-1-(5-(6-甲氧基-5-三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺的制备
步骤1：制备1-5-(6-甲氧基-5-三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸
室温下，50mL烧瓶中加入5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(120mg,0.5mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)，再加入碳酸钾(172mg,1.2mmol)、化合物5(196.2mg,0.65mmol)，最后加入双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(38mg,0.05mmol)，加毕，氮气置换保护，升温至100℃反应1小时，TLC检测(DCM/MeOH＝10:1)，原料反应完全。60℃减压浓缩蒸出溶剂，加入10mL水溶解残渣，再加入5mL乙酸乙酯萃取，取水层，2mol/L的稀盐酸调pH至5～6，析出固体，过滤。烘干，得到1-5-(6-甲氧基-5-三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸(85mg,0.25mmol,50.6％yield),LC-MS(m/z)337.9(M+1)。
步骤2：制备(S)-1-(5-(6-甲氧基-5-三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺
室温下，加入1-5-(6-甲氧基-5-三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸(85mg,0.25mmol)，再加入二氯甲烷(8mL)和乙腈(4mL)，搅拌下，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96.6mg,0.5mmol)，搅拌5分钟，再加入五氟苯酚(69.6mg,0.4mmol)，继续搅拌反应2小时，TLC检测，原料反应完全，快速层析纯化，得到白色固体，加入5mL的二氯甲烷溶解，再加入化合物4(34.5mg,0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.8mmol)，加毕，室温搅拌继续反应1小时，TLC检测(DCM/MeOH＝10:1)，中间体原料反应完全。40℃减压，浓缩，蒸除溶剂，层析纯化(DCM/MeOH＝15:1)，得到(S)-1-(5-(6-甲氧基-5-三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺(21mg,0.05mmol,18.4％yield),LC-MS(m/z)433.9(M+1)，HPLC：95.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(dd,J＝5.2,2.4Hz,2H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),7.03(s,1H),6.96(s,1H),4.46(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),4.03(s,3H),4.00–3.82(m,2H),3.61–3.55(m,1H),2.27–2.13(m,1H),2.04–1.83(m,1H),1.77–1.71(m,1H).
实施例3(S)-1-(5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺的制备
步骤1：制备5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
取50mL的烧瓶，室温下加入甲醇(10mL)，再加入5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(482mg,2.00mmol)，搅拌下，冰浴降温至0～5℃，滴加入氯化亚砜(1190.0mg,10.0mmol)，再滴加入DMF(0.2mL)，加毕，升至80度，继续加热搅拌3小时，TLC检测(EA/PE＝1:1)，紫外荧光极弱，LC-MS监测。降温，滴加1mL水淬灭反应，50℃直接减压浓缩蒸除溶剂，加入乙酸乙酯搅拌，过滤，烘干，得到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(455mg,1.8mmol,89.2％yield),LC-MS(m/z)254.9(M+1)。
步骤2：制备1-5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
室温下，50mL烧瓶中加入5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(130mg,0.51mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)，再加入碳酸钾(176mg,1.3mmol)、2-氨基苯并恶唑-5-基硼酸频哪醇酯(159mg,0.61mmol)，最后加入双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(39mg,0.05mmol)，加毕，氮气置换保护，升温至100℃反应1小时，TLC检测(EA/PE＝1:1)，原料反应完全。冷却反应，加入15mL水和30mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩。柱层析分离(EA/PE＝1:1)，得到1-5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(95mg,0.31mmol,60.5％yield),LC-MS(m/z)308.9(M+1)。
步骤3：制备1-5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸
室温下，在50mL的烧瓶中加入1-5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(95mg,0.31mmol)和甲醇(5mL)，再加入氢氧化锂(129.4mg,3.1mmol)的水溶液(2mL)，室温搅拌反应过夜。反应完毕，直接减压浓缩蒸除溶剂，再加入10mL水和5mL乙酸乙酯，萃取，取水层，滴加1mol/L的稀盐酸，调pH至析出固体。过滤，烘干，得到1-5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸(55mg,0.19mmol,60.6％yield),LC-MS(m/z)295.0(M+1)。
步骤4：制备(S)-1-(5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺
室温下，加入1-5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸(55mg,0.19mmol)，再加入二氯甲烷(6mL)和乙腈(3mL)，搅拌下，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(54mg,0.3mmol)，搅拌5分钟，再加入五氟苯酚(44.7mg,0.2mmol)，升至35℃搅拌反应2小时，TLC检测(EA/PE＝1:1)，原料反应完全，生成苯酯中间体；快速层析纯化，得到白色固体，加入5mL的二氯甲烷溶解，再加入化合物4(25.6mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL,0.6mmol)，加毕，室温搅拌继续反应1小时，TLC检测(DCM/MeOH＝10:1)，苯酯原料反应完全。40℃减压浓缩蒸除溶剂，层析纯化分离(DCM/MeOH＝10:1)，得到(S)-1-(5-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺(8.9mg,0.02mmol,12.0％yield),LC-MS(m/z)391.0(M+1)，HPLC：93.4％。实施例4(S)-1-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺
步骤1：制备5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
室温下，加入5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(256mg,1.00mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加入醋酸钾(295.3mg,3.0mmol)、联硼酸频那醇酯(382.2mg,1.5mmol)，再加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(73.4mg,0.1mmol)，加毕，氮气置换保护，升温至90℃反应2小时，TLC检测(EA/PE＝1:3)，原料反应完全。直接减压浓缩，层析纯化分离(EA/PE＝1:3)。浓缩洗脱液，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(265mg,0.88mmol,87.4％yield),LC-MS(m/z)302.8(M+1)。
步骤2：制备1-环戊基-4-溴-1H-吡唑
在30mL微波管中加入4-溴-1H-吡唑(1g,6.80mmol)和环戊基碘(1.6g,8.16mmol)，再加入碳酸铯(4.4g,13.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，微波120℃反应2小时。LC-MS监测反应完全后，反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL水萃取，水层再用50mL二氯甲烷返萃。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。层析纯化分离(EA/PE＝1:10)，得到1-环戊基-4-溴-1H-吡唑(1.2g,5.6mmol,82.0％yield)。LC-MS(m/z)215.0(M+1)。
步骤3：制备1-5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
室温下，50mL烧瓶中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(150mg,0.50mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)，再加入碳酸钾(176mg,1.3mmol)、1-环戊基-4-溴-1H-吡唑(138.8mg,0.65mmol)，最后加入双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(39mg,0.05mmol)，加毕，氮气置换保护，升温至100℃反应1小时，TLC检测(EA/PE＝1:1)，原料反应完全。冷却反应，加入15mL水和30mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩。柱层析分离(EA/PE＝1:1)，得到1-5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(85mg,0.27mmol,55.2％yield),LC-MS(m/z)311.0(M+1)。
步骤4：制备1-5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸
室温下，在50mL的烧瓶中加入1-5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(85mg,0.27mmol)和甲醇(5mL)，再加入氢氧化锂(115.0mg,2.7mmol)的水溶液(2mL)，室温搅拌过夜反应。反应完毕，直接减压浓缩蒸除溶剂，再加入10mL水和5mL乙酸乙酯，萃取，取水层，滴加1mol/L的稀盐酸，调pH至5～6，加入乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1-5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸(45mg,0.15mmol,55.5％yield),LC-MS(m/z)297.0(M+1)。
步骤5：制备(S)-1-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺
室温下，50mL烧瓶中加入1-5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸(45mg,0.15mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰水浴降温至0～5℃，搅拌下，滴加入草酰氯(0.02mL,0.2mmol)，加毕，升至室温继续搅拌反应1小时，减压浓缩蒸除溶剂，制得酰氯中间体。在另一个50mL烧瓶中，加入化合物4(20.8mg,0.18mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰水浴降温搅拌，将酰氯中间体用5mL二氯甲烷溶解滴加入化合物4中，滴毕，升至室温继续2小时。反应完毕，直接减压浓缩蒸除溶剂，层析纯化分离(DCM/MeOH＝15:1)，得到(S)-1-(5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧基)吡咯啉-2-酰胺(19mg,0.05mmol,28.7％yield),LC-MS(m/z)393.1(M+1)，HPLC：90.1％。
实施例5PI3K活性检测—HTRF实验方法
实验材料
试剂：PI3-Kinase(ClassⅠ)HTRFAssay试剂盒(Millpore，33-017)、人重组PI3Kα蛋白(Invitrogen，PV4788)、人重组PI3Kβ蛋白(Invitrogen，PV6454)、人重组PI3Kγ蛋白(Invitrogen，PV4786)、人重组PI3Kδ蛋白(Invitrogen，PV6452)、人重组PI3KαE545K蛋白(Invitrogen，A31083)，人重组PI3KαH1047R蛋白(Sigma，SRP0235)，PF-04691502(Selleck，S2743)、BYL719(Selleck，S2814)、DTT(生工，A100281-0001)、ATP(Thermo，PV3227)、DMSO(生工，67-68-5)。
仪器、耗材：多功能酶标仪(TECAN，SPARK10M)、小型离心机(Eppendorf，5425)、台式离心机(Eppendorf，5910R)、振荡器(IKA，VORTEX3)、1.5ml离心管(KIRGEN，KG2211)、384孔白底板(Thermo，264706)
实验方法
一、准备实验所需溶液
(1)1×反应缓冲液：用ddH2O将4×反应缓冲液(MgCl2浓度40mM)稀释为1×，加入1MDTT(DTT终浓度5mM)，每次实验现配现用。例如：1mL1×反应缓冲液＝0.25mL4×反应缓冲液+0.745mLddH2O+5μL1MDTT。
(2)ATP工作液：用1×反应缓冲液稀释10mMATP储液至300μM(反应进行时体系为12μL，ATP工作液每孔4μL，反应终浓度100μM)。例如：1mLATP工作液＝30μL10mMATP储液+970μL1×反应缓冲液，384孔板每孔4μLATP工作液。
(3)Lipid工作液：用1×反应缓冲液稀释1mMPIP2储液至终浓度1.5倍(反应进行时体系为12μL，含PIP2缓冲液为8μL，因此Lipid工作液中PIP2浓度应配成终浓度1.5倍)。例如：1mL终浓度2.5μMPIP2工作液＝3.75μL1mMPIP2储液+996.25μL1×反应缓冲液。
(4)PI3-Kinase工作液：用Lipid工作液稀释PI3-Kinase至所需浓度，PI3-Kinase工作液每孔4μL。例如：PI3Kα检测条件为0.2ng酶/孔，PI3Kα储液浓度为230ng/μL，实验中从-80℃冰箱取出酶，震荡混匀后快速离心，取0.5μL储液加入22.5μLLipid工作液稀释得到5ng/μL酶液，如实验需要50个反应，则需10ng酶，取2μL5ng/μL酶液(0.2ng/孔×50孔/5ng/μL)加入200μLLipid工作液中(4μL/孔×50孔)。
(5)化合物稀释：先用DMSO稀释化合物为终浓度30倍，再用Lipid工作液稀释为终浓度3倍，每孔4μL。例如：PF-04691502储液浓度10mM，检测终浓度为20nM和100nM，先取2μL10mM储液加到198μLDMSO中，混匀得到100μMPF-04691502。再取3μL100μMPF-04691502加97μLDMSO，混匀得到3μMPF-04691502(30*100nM)，取5μL3μMPF-04691502加20μLDMSO得到0.6μMPF-04691502(30*20nM)。分别取1μL3μM和0.6μM的PF-04691502DMSO溶液加9μLLipid工作液稀释10倍，震荡混匀得到300nM和60nMPF-04691502(终浓度3倍)，384孔板每孔加入4μL则反应终浓度分别为100nM和20nM。
(6)反应终止液：终止液A和终止液B以3:1比例混匀，384孔板每孔3μL反应终止液。
(7)反应检测混合液：DMC:DMA:DMB＝18:1:1，384孔板每孔3μL反应检测混合液。
二、实验过程
(1)在384孔板中设置测试孔、0％抑制率对照孔、100％抑制率对照孔。
(2)在测试孔加入4μL/孔PI3-Kinase工作液，0％抑制率对照孔中加入4μL/孔PI3-Kinase工作液，100％抑制率对照孔加入4μL/孔Lipid工作液。
(3)在测试孔中加入4μL/孔配好的梯度浓度化合物，0％抑制率对照孔中加入4μL/孔Lipid工作液，100％抑制率对照孔中加入4μL/孔Lipid工作液。
(4)各孔分别加入4μL/孔ATP工作液。
(5)使用Eppendorf台式离心机2000rpm离心5s以去除气泡，密封，室温避光孵育30分钟。
(6)各孔分别加入3μL/孔反应终止液和3μL/孔反应检测混合液。
(7)使用Eppendorf台式离心机2000rpm离心5s以去除气泡，密封，室温避光孵育2h。
(8)使用TECAN多功能酶标仪检测荧光值，选择时间分辨荧光、激发波长320nm、发射波长620nm和665nm，检测得到发射波长在620nm和665nm的两组荧光数据(F665nm和F620nm)。
(9)计算：首先计算荧光比值Ratio＝F665nm/F620nm，然后通过各孔Ratio值计算化合物对PI3-Kinase活性的抑制率，公式如下：
Inhibition(％)＝(Ratio测试孔-Ratio0％抑制率对照孔)/(Ratio100％抑制率对照孔-Ratio0％抑制率对照
孔)×100％
(10)在GraphPadPrism6.00软件中，新建一个“XY”数据表，X列填入化合物浓度，Y列填入各孔相应抑制率；点击“Analyze”，选择“Transform”，勾选“TransformXvaluesusingX＝log(X)”，将X轴数据转换为相应log值；再次点击“Analyze”，选择“Nonlinearregression(curvefit)”，在“Dose-response-Stimulation”中选择“log(agonist)vs.normalizedresponse”，在数据变换的非线性拟合表中即可得到各化合物在该次试验中EC50。结果如表1所示：
表1本发明化合物PI3K活性检测结果
注：PF-04691502为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ全抑制剂，对PI3-Kinase四种亚型均有较强的抑制；BYL719为PI3Kα选择性抑制剂，仅对PI3Kα有明显抑制活性。
表2本发明化合物PI3KαH1047R、PI3KαE545K活性检测结果
注：PF-04691502为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ全抑制剂，对PI3-Kinase四种亚型均有较强的抑制；BYL719为PI3Kα选择性抑制剂，仅对PI3Kα有明显抑制活性。
根据表1、2的结果可知，本发明化合物具有较强的选择性，为PI3Kα选择性抑制剂，且抑制效果优于PF-04691502和BYL719，且对于PI3KαH1047R和PI3KαE545K突变体激酶，其抑制效果优于BYL719，具有预料不到的技术效果。
产业上的可应用性
本发明的吡咯并吡啶化合物具有优异的PI3Kα抑制活性，可成为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (14)
1.一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体：
其中，R1选自-NH-R2、取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基；所述5-14元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-14元杂芳基、C6-10芳基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
R2选自取代或未取代的C6-10芳基；所述C6-10芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
R1选自-NH-R2、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苯基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基、苯基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
优选的，R1选自-NH-R2、取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
再优选的，R1选自-NH-R2、取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
进一步的，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
更进一步的，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤素或卤代选自F、Cl、Br和I；
再进一步的，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I；
又进一步的，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-4卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-4烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I；
又再进一步的，R1选自-NH-R2、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自-CF3、甲氧基、-NH2、环戊基；
更再进一步的，R1选自-NH-R2、取代或未取代的取代或未取代的/>取代或未取代的/>取代或未取代的/>所述/> 的取代基各自独立地选自-CF3、/>甲氧基、-NH2、环戊基；
最优选的，R1选自-NH-R2、
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基；
优选的，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基；
进一步的，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1-6卤代烷基；
再进一步的，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1-4卤代烷基；
更进一步的，R2选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自-CF3；
最优选的，R2选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：
R1选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：具有式Ⅱ所示结构：
其中，R1选自取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基；所述5-14元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-14元杂芳基、C6-10芳基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的苯基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基、苯基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
优选的，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
再优选的，R1选自取代或未取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至2个选自N和O的杂原子；所述5-10元杂芳基的取代基选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
进一步的，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-8烷基、卤素、-OH、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、-NH2、C3-8环烷基；
更进一步的，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤素或卤代选自F、Cl、Br和I；
再进一步的，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-6卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I；
又进一步的，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自C1-4卤代烷基、C2-5卤代烷基、C3-5卤代烷基、C3-6卤代烷基、C4-6卤代烷基、C1-4烷氧基、-NH2、C3-6环烷基；所述卤代选自F、Cl、Br和I；
又再进一步的，R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并恶唑基、取代或未取代的吡唑基；所述吡啶基、苯并恶唑基、吡唑基的取代基各自独立地选自-CF3、甲氧基、-NH2、环戊基；
更再进一步的，R1选自取代或未取代的取代或未取代的/>取代或未取代的/>取代或未取代的/>所述/> 的取代基各自独立地选自-CF3、/>甲氧基、-NH2、环戊基；
最优选的，R1选自
7.根据权利要求5或6所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：具有式III所示结构：
其中，R1的定义如权利要求5或6。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：其选自下列化合物：
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于：其选自下列化合物：
10.药物组合物，是包含权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的辅助性成分。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求10所述的药物组合物在制备PI3Kα抑制剂或者用于治疗与PI3Kα表达异常相关疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求10所述的药物组合物在制备PI3KαH1047R突变体激酶抑制剂和/或PI3KαE545K突变体激酶抑制剂中的用途。
13.权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求10所述的药物组合物在制备预防和/或改善和/或治疗癌症的药物中的用途。
14.预防和/或改善和/或治疗与PI3Kα表达异常相关疾病的方法，向有需要的患者施用权利要求1-9任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求10所述的药物组合物。
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