CN105168209A - HDAC1抑制剂在制备调控hepcidin表达药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种HDAC1抑制剂在制备调控hepcidin表达药物中的应用,所述调控hepcidin表达药物为治疗遗传性血色素沉着症、地中海贫血、铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎及高铁诱发的肿瘤药物;所述HDAC1抑制剂为下列之一:恩替特诺、曲古柳菌素A、伏立诺他、Mocetinostat;由于遗传性血色素沉着症目前治疗应用的铁螯合剂毒性作用大,放血疗法及肝移植一些病人不能耐受,而MS-275作为主要治疗癌症的临床二期药物毒副作用小,研究发现其能够明显促进肝脏hepcidin的分泌,降低血清铁和组织铁,减少因铁过载引起的氧化损伤等并发症,因此可以用于制备治疗遗传性血色素沉着症的治疗、地中海贫血及铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎及高铁诱发的肿瘤药物。
Description
(一)技术领域
本发明涉及HDAC1抑制剂的应用,特别涉及HDAC1抑制剂在制备调控hepcidin表达药物及制备治疗遗传性血色素沉着症药物中的应用。
(二)背景技术
遗传性血色素沉着症(hereditaryhemochromatosis,HH)又称为血色素沉着症或血色病,是一种铁代谢常见疾病,在北欧后裔中发病率约为1:200。最常见的血色病由于HFE基因常染色体隐形突变,第282位的半胱氨酸被酪氨酸取代(C282Y)。由于HFE基因突变导致肝脏分泌的hepcidin减少,进而导致铁的排出受阻,机体内的铁过载,沉积到肝脏等多个组织及脏器,造成组织的氧化损伤及器官的功能障碍,包括皮肤黑色素沉着、肝硬化、肝癌及糖尿病、心脏衰竭等严重并发症。早期治疗,降低机体铁的沉积,可以有效预防并发症,尤其是在肝硬化发生前治疗可防止肝癌发生。但是目前应用的一些铁的螯合剂副作用大,而放血疗法和肝移植会加重一些不耐受病人病情的恶化。因此寻找新的升高hepcidin的表达、降低组织铁、且副作用小的药物成为治疗关键。
组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂是目前应用的一类新的靶向抗癌药,它们主要是通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构,从而调控基因表达。HDAC抑制剂主要包括异羟肟酸类,这类化合物的典型代表有曲古抑菌素(trichostatinA,TSA)、SAHA(suberoylanilidehydroxamicacid);环状四肽类(cyclictetrapeptide),短链脂肪酸类,苯甲酰胺类化合物(benzamides),典型的有MS-275(Entinostat)和MGCD0103。MS-275属于HDACI类抑制剂,对于HDAC1和HDAC3有极强的抑制活性。目前正在临床试验用于治疗黑色素瘤、肺癌和乳腺癌、晚期实体瘤及霍奇金淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等血液病。
有研究报道丙型肝炎病毒能够通过诱导氧化应激增加组蛋白去乙酰酶的活动,可以抑制hepcidin表达,推测MS-275等HDAC抑制剂通过抑制组蛋白乙酰化酶活性可能会增加hepcidin的表达,用于治疗遗传性血色素病,据此我们展开深入研究。
(三)发明内容
本发明目的是提供HDAC1抑制剂新应用,即HDAC1抑制剂在制备调节hepcidin表达药物中的应用,所述药物包括治疗遗传性血色素沉着症的药物,为新药筛选提供基础。
本发明采用的技术方案是:
首先,本发明提供一种HDAC1抑制剂在制备调控hepcidin表达药物中的应用,所述HDAC1抑制剂为下列之一:恩替特诺(又称Entinostat,N-[[4-[[(2-氨基苯基)氨基]甲酰]苯基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲基酯,MS-275)、曲古柳菌素A(又称TrichostatinA,TSA,[R-(E,E)]-7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-羟基-4,6-二甲基-7-羰基苯)、伏立诺他(又称N-羟基-N'-苯基辛二酰胺、Vorinostat,suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA)、Mocetinostat(MGCD0103);更优选所述HDAC1抑制剂为MS-275。
进一步,所述调控hepcidin表达的药物为提高hepcidin表达的药物。
其次,本发明还提供一种HDAC1抑制剂在制备治疗遗传性血色素沉着症、地中海贫血、铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎或高铁诱发的肿瘤药物中的应用(即调控hepcidin表达的药物),具体所述HDAC1抑制剂为下列之一:恩替特诺(即Entinostat,MS-275)、曲古柳菌素A(即TrichostatinA,TSA)、伏立诺他(即Vorinostat,suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA)、Mocetinostat(即MocetinostatMGCD0103),更优选MS-275。
在体外实验表观遗传药物筛选中,发现HDAC1抑制剂能升高hepcidin的表达,MS-275作用尤其显著,并呈现较强的时间、剂量依赖性。Huh7细胞加入Bmp6受体的抑制剂LDN193189,MS-275作用消失。进一步利用Wt、Hjvalb/alb、Smad4alb/alb小鼠肝原代细胞培养发现,MS-275能明显增加Wt鼠肝原代细胞hepcidin的表达;对Hjvalb/alb肝原代细胞有轻微的作用;但是不能改变Smad4alb/alb肝原代细胞hepcidin的表达,说明其可能通过BMP-SMAD通路调控hepcidin的表达。由于MS-275能增加hepcidin的表达,我们进一步将其腹腔注射Wt小鼠体内,发现注射后6小时Hamp1及Id1表达升到最高点,注射12小时后其血清铁显著降低,说明MS-275的急性注射能够减少机体巨噬细胞铁的释放。接着探究其是否能够用于治疗遗传性血色素沉着症,将MS-275注射Hfe-/-(遗传性血色素模型鼠)体内,注射六周后发现其Hamp1、Id1表达比对照组均明显增加,实验组红细胞数量及血红蛋白减少,肝组织铁减少,说明长期使用MS-275能够降低肠道铁吸收,使机体中可利用铁减少。进一步证实了我们的假设,MS-275能通过BMP-SMAD通路调控hepcidin的表达,促进肝脏分泌hepcidin,进一步降低组织铁,减少体内铁的蓄积及氧化损伤,治疗遗传性血色素沉着症,同时还可以用于制备治疗地中海贫血、铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎及高铁诱发的肿瘤的药物。
与现有技术相比,本发明的有益效果主要体现在:本发明提供了一种HDAC1抑制剂的新应用,用于制备调控hepcidin表达药物,进而制备治疗遗传性血色素沉着症、地中海贫血、铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎及高铁诱发的肿瘤的药物,拓展了作为治疗癌症的HDAC1抑制剂的新的应用领域。由于遗传性血色素沉着症目前治疗应用的铁螯合剂毒性作用大,放血疗法及肝移植一些病人不能耐受,而MS-275作为主要治疗癌症的临床二期药物毒副作用小,研究发现其能够明显促进肝脏hepcidin的分泌,降低血清铁和组织铁,减少因铁过载引起的氧化损伤等并发症,因此可以用于制备治疗遗传性血色素沉着症的治疗、地中海贫血及铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎及高铁诱发的肿瘤的药物。
(四)附图说明
图1为HDAC抑制剂在体外对人肝癌细胞系Huh7细胞HAMP基因表达作用;
A:HDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC8抑制剂对Huh7细胞HAMP基因表达影响的柱形图;
B:MS-275处理Huh7细胞不同时间点,对HAMP基因表达影响的折线图;
C:不同浓度的MS-275处理Huh7细胞12h,对HAMP基因表达影响柱形图。
图2为MS-275升高hepcidin的作用机制研究:
A:Huh7细胞加入LDN193189(Bmp6受体ALK2和ALK3的抑制剂)后,再加入MS-275,对HAMP基因表达影响的柱形图;
B:Wt、Hjvalb/alb、Smad4alb/alb鼠肝原代细胞用MS-275处理后HAMPmRNA变化的柱形图;
C:转染Huh7细胞Hamp-promoter2.7kb-pGL3和内参Renilla报告基因质粒,MS-275处理后,荧光素酶报告基因检测HAMP基因转录影响的柱形图;
D:Huh7细胞中转染pCDNA3.1-HDAC1,HDAC1mRNA过表达的柱形图;
E:Huh7细胞中HDAC1过表达,抑制hepcidinmRNA表达柱形图。
图3为MS-275腹腔急性给药,对正常小鼠肝脏hepcidin表达及血清铁的影响;
A:MS-275(20mg/kg)腹腔注射0h、6h、12h、20h,C57BL/6小鼠肝脏Hamp1、Id1mRNA表达量情况的柱形图;
B:MS-275(20mg/kg)腹腔注射0h、6h、12h、20h,C57BL/6小鼠血清铁水平情况的折线图。
图4为MS-275(20mg/kg)腹腔注射HFE-/-小鼠6周,小鼠血常规、肝脏组织铁的改变及肝脏Hamp1、ID1表达和westorn-blot检测肝组织蛋白水平的改变;
A:MS-275腹腔注射HFE-/-小鼠6周,肝组织铁的普鲁士蓝染色,Nilcon荧光显微镜拍摄图(包括对照组和实验组);
B:MS-275腹腔注射HFE-/-小鼠6周,小鼠肝脏Hamp1和Id1mRNA表达量变化柱状图;
C:MS-275腹腔注射HFE-/-小鼠6周,westorn-blot检测western-blot分析磷酸化Smad1/5/8变化图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1:
1.材料和方法
1.1实验原料制备
MS-275、TSA、SAHA、MGCD0103、RGFP966、Droxinostat、TubastatinA、PCI-34051均购自selleck公司。人源BMP6购自R&DSystems公司。处理Huh7细胞的药液:HDAC抑制剂(MS-275、TSA、SAHA、MGCD0103、RGFP966、Droxinostat、TubastatinA、PCI-34051)用DMSO溶解制成10mM的药液。
小鼠腹腔注射药液:MS-275用体积比3:7的丙二醇和生理盐水混合液溶解制成2.5mg/ml的药液。
1.2细胞培养
人肝癌细胞株Huh7(购自中国科学院细胞库),以含体积浓度10%FBS(胎牛血清)的DMEM高糖型培养基(GIBCO),在37℃,5%CO2饱和湿度培养箱培养,待细胞生长融合到70-80%,加入DMSO配制的10mM的HDAC抑制剂药液(所述抑制剂为MS-275、TSA、SAHA、MGCD0103、RGFP966、Droxinostat、TubastatinA、PCI-34051),继续培养12h检测。
8周的Wt(129/SvEvTac)雄性小鼠、Hjvalb/al雄性小鼠b、Smad4alb/alb雄性小鼠(Hjvalb/alb雄性小鼠、Smad4alb/alb雄性小鼠为129/SvEvTac背景,由Dr.NancyC.Andrews提供,Hjvalb/alb雄鼠、Smad4alb/alb雄鼠分别由Hjvflox/flox、Smad4flox/flox与肝组织特异的alb-cre转基因小鼠杂交制备肝脏特异敲除小鼠),用胶原酶法分离小鼠肝原代细胞,接种到六孔板,1×106/孔,细胞4h贴壁后用无血清的DMEM高糖型培养基饥饿42h,之后换为含10%FBS的DMEM高糖型培养基中,同时加入终浓度10μMMS-275药液(所述药液以10mM的MS-275DMSO溶液形式加入),继续在37℃,5%CO2饱和湿度培养箱培养12h后检测。
1.3Luciferase荧光素酶报告基因检测
按照HDTransfectionReagent-Promega转染系统说明,将Huh7细胞(购自中科院细胞库)接种于24孔板,当细胞约60%融合时,更换无血清和抗生素的DMEM高糖型培养基,共同转染
HAMP-promoter2.7kb-pGL3(DrPaulineLeeandDrJaroslavTruksa,TheScrippsResearchInstitute,LaJolla,CA,USA提供,制备方法参考文献TruksaJ,LeeP&BeutlerE.TwoBMPresponsiveelements,STAT,andbZIP/HNF4/COUPmotifsofthehepcidinpromoterarecriticalforBMP,SMAD1,andHJVresponsiveness.Blood113,688–695.)和内参Renilla报告基因质粒。共转24h后,向转染液中加入终浓度10μM的MS-275药液(所述药液以10mM的MS-275DMSO溶液形式加入),在含10%FBS的DMEM培养基中,在37℃,5%CO2饱和湿度培养箱继续培养12h,再向培养液中加入harvestbuffer裂解收集细胞,用Dual-LuciferaseReporterAssaySystem测定裂解细胞上清内Luciferase(HAMPLuc和RenillaLuc)活性,计算HAMPLuc/RenillaLuc比值。每种处理各个设3复孔。
1.4动物实验
6~8周龄C57BL/6雄性小鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司,HFE-/-(由Dr.NancyC.Andrews提供,小鼠可以在http://jaxmice.jax.org/strain/003890.html购买)。在SPF环境饲养,按实验要求喂养标准饲料AIN-76A(铁含量0.9mg/Kg,ResearchDiets,Inc)。
选取6-8周龄的C57BL/6雄性小鼠及HFE-/-小鼠随机分为实验组和对照组,对照组注射溶剂(体积比3:7的丙二醇和生理盐水混合液),实验组注射MS-275药液(用体积比3:7的丙二醇和生理盐水混合液溶解制备的2.5mg/ml的药液),采用腹腔注射方式,按20mg每kg体重的剂量给药。C57BL/6小鼠采取20mg/kg剂量腹腔注射仅一次;HFE-/-小鼠采取20mg/kg剂量,隔日一次的注射方式,持续腹腔注射6周。体积浓度5%水合氯醛水溶液腹腔麻醉后,心脏采血(及时分离血清),并收集肝脾肾组织(液氮保存)。
采用POINTE的Iron/TIBCReagentSet试剂盒测量血清铁,采用比色法检测组织铁;并用普鲁士蓝染色法进行组织铁染色检测。
1.5RNA提取和Realtime-PCR
用Trizol(LifeTechnologies)法提取Huh7细胞(步骤1.2及1.3裂解收集的细胞)和小鼠肝组织的RNA(步骤1.4对照组及实验组小鼠收集的肝组织),用反转录酶和Oligo(dT)18primer及Random6mers(TakaraBioInc.)进行反转录(37度15分钟,85度10秒)。用两步定量RT-PCR方法经480II荧光定量PCR仪(Roche,LC480II)检测基因的表达(内参基因为HPRT),所用的检测基因的引物序列如下:
HAMP:
forwardCAGCTGGATGCCCATGTTC
reverseCAGCAGCCGCAGCAGAA;
HPRT1:
forwardTTCCTTGGTCAGGCAGTATAATC
reverseTGGCTTATATCCAACACTTCGT;
mouseHamp1:
forwardGCACCACCTATCTCCATCAACA
reverseTTCTTCCCCGTGCAAAGG;
mouseHprt:
forwardTTTCCCTGGTTAAGCAGTA
reverseTGGCCTGTATCCAACACTTCGAGA;
mouseId1:
forwardCGCAGCCACCGGACTCT
reverseAACCCCCTCCCCAAAGTC;
1.6Westernblot
用含有PMSF(Sigma-Aldrich)和磷酸酶抑制剂(PhosSTOP,Roche)的RIPA裂解液(碧云天生物技术研究所)裂解小鼠肝组织(步骤1.4对照组及实验组小鼠收集的肝组织)后,提取总蛋白。经10%SDS-PAGE,转移至PVDF膜,该膜与特异性抗体4℃孵育过夜。用TBST洗脱液洗涤三遍,与过氧化物酶标记的二抗(anti-rabbitoranti-mouseIgG1:3000,ProteintechGroup)室温孵育1小时后,Western-blot试剂盒(ECLsystem,Pierce,ThermoScientific)显色。
所用一抗如下:
兔抗anti-pSmad1/5/8(1:1000浓度稀释;CellSignalingTechnology),兔抗anti-Smad1(1:1000浓度稀释;CellSignalingTechnology),和鼠抗antiβ-actin(1:2000浓度稀释;Sigma-Aldrich)。
1.7统计方法
所用统计采用R软件分析,实验数据以Mean±SD表示。细胞和动物实验的组间比较采用Tukey’s检验(ANOVA),两组间比较以Student'st-test检验,以P<0.05认为有统计学意义。
2结果
2.1HDAC1抑制剂升高人肝癌细胞Huh7细胞HAMP基因表达
将用DMSO溶解的HDAC抑制剂加入步骤1.2体外培养Huh7细胞中,作用12h后,弃掉培养基,PBS漂洗3遍,用Trizol法提取RNA,Realtime-PCR检测(如步骤1.5)HAMP基因表达。每种药物浓度每次处理设3复孔,实验重复3次。
TSA,SAHA,MGCD0103,MS-275,RGFP966,Droxinostat,TubastatinA,PCI-34051加入Huh7细胞中,终浓度分别为0.6μM、5μM、2.5μM、10μM、5μM、5μM、1μM和1μM,作用12h后,发现TSA,SAHA,MGCD0103,MS-275均能明显增加Huh7细胞HAMP基因的表达(图1中A),MS-275作用最显著,能使HAMP基因的表达增加3.69倍。而RGFP966,Droxinostat,TubastatinA,PCI-34051均不能改变huh7细胞HAMP基因的表达。MS-275为HDAC1、HDAC3的抑制剂,MGCD0103主要抑制HDAC1,对HDAC2、3的抑制作用弱,TSA、SAHA为HDAC广谱抑制剂,他们共同特点为均能抑制HDAC1,实验发现其都可以增加Huh7细胞HAMP基因的表达(图1中A)。但是非HDAC1抑制剂,Droxinostat(HDACs6和8的抑制剂),TubastatinAHCL(选择性HDAC6抑制剂),PCI-34051(有效的HDAC8的抑制剂),RGFP966(HDAC3的抑制剂)均不能改变Huh7细胞HAMP基因的表达(图1中A),说明可能HDAC抑制剂通过作用于抑制HDAC1而发挥增加hepcidin的作用。
MS-275能显著增加HAMP基因的表达且呈时间和剂量依赖性。MS-275处理Huh7细胞,在作用12h时,HAMP基因的表达量达到最高点(图1中B)。浓度为10μM的MS-275,使HAMP基因的表达量增加为对照组的5.7倍(图1中C)。所以我们以MS-275为例探讨HDAC1抑制剂对于hepcidin表达的影响及其作用。
2.2体外实验探讨HDAC1抑制剂升高HAMP基因的表达机制
在Huh7细胞(购自上海中科院细胞库,培养方式如步骤1.2)生长融合到70-80%时加入终浓度150nM的LDN193189(购自selleck公司,以DMSO配制的10mM的LDN193189溶液形式加入),其作为BMP-I型受体ALK2和ALK3的抑制剂,能抑制BMP-SMAD-通路刺激的hepcidinmRNA的表达,LDN193189作用半小时后,向培养液中加入终浓度为10μM的MS-275(以DMSO配制的10mM的MS-275溶液形式加入),继续培养12h后,收集细胞进行RNA提取和RT-PCR检测,并没有刺激HAMP基因的表达(图2中A)。Bmp6受体被抑制后,调控hepcidin表达的BMP-SMAD通路受到抑制,当在加入MS-275后,hepcidin表达不再增加,说明以MS-275为代表的HDAC1抑制剂可能通过BMP-SMAD通路起作用。
利用胶原酶法取Wt(129/SvEvTac)雄性小鼠、Hjvalb/alb雄性小鼠、Smad4alb/alb雄性小鼠肝原代细胞,4h细胞贴壁后用无血清的DMEM高糖型培养基饥饿42h,之后换为含10%FBS的DMEM高糖型培养基并加入终浓度为10μM的MS-275(以DMSO配制的10mM的MS-275溶液形式加入)作用12h,提取RNA进行realtime-PCR检测(如方法1.5),wt鼠肝原代细胞hamp1基因的表达增加5.8倍,Hjvalb/alb鼠肝原代细胞的hamp1基因表达增加1.49倍,而Smad4alb/alb鼠肝原代细胞hamp1并没有被刺激起(图2中B)。更进一步支持以MS-275为代表的HDAC1抑制剂通过BMP-SMAD通路刺激hepcidin的分泌。
按照HDTransfectionReagent-Promega转染系统,共同转染HAMP-promoter2.7kb-pGL3和内参Renilla报告基因质粒。共转24h后加入终浓度10μM的MS-275(以DMSO配制的10mM的MS-275溶液形式加入),利用荧光素酶报告基因检测,HAMPLuc相对活性升高约为2.38倍(图2中C)。在Huh7细胞中过表达pcDNA3.1-HDAC1,HDAC1mRNA表达增加17倍,(图2中D),其HAMP基因表达降低约35%(图2中E)。
综上,以MS-275为代表的HDAC1抑制剂可能通过BMP-SMAD通路调控hepcidin,MS-275为代表的HDAC1抑制剂体外能增加HAMP的表达,可能能够增加体内肝脏hepcidin的分泌,接着通过动物实验证实。
2.3MS-275腹腔注射能增加急性期小鼠体内Hamp1基因表达,降低血清铁水平
选取6-8周龄C57BL/6雄性小鼠按照步骤1.4的给药方式注射一次MS-275药液,分别在注射小鼠0h,6h,12h,20h后麻醉、解剖处理,检测肝脏组织HepcidinmRNA表达水平及血清铁等变化情况。结果发现,给药后小鼠肝脏Hepcidin显著上升,在6h达到最高点(图3中A)。通常与肝脏Hamp1基因表达一致的Id1,也明显升高(图3中A)。注射药物后血清铁降低,在注射12h后降到最低(图3中B)。由于hepcidin的升高,导致巨噬细胞释放的铁减少,进而导致可利用铁的减少。
2.4MS-275长期注射能增加小鼠体内Hamp1基因表达,降低肝脏组织铁
6-8周龄Hfe-/-小鼠随机分为两组,实验组和对照组(每组7雄3雌),按照方法1.4中采用腹腔注射方式,隔日一次,20mg每kg体重的剂量给药。处理6周,5%水合氯醛水溶液腹腔麻醉后,心脏采血,送于浙江大学动物中心进行血常规检测。血常规结果发现,小鼠红细胞、血红蛋白、红细胞压积均有显著性降低(表1);同时肝组织铁减少(表2),实验组小鼠体内Hamp1基因表达均升高。MS-275注射后,hepcidin分泌的增加,导致肠道铁的吸收减少,机体可利用的铁减少。说明MS-275长期使用能够缓解小鼠体内铁蓄积的症状,治疗遗传性血色素病,可减少血色素病引起的肝癌等并发症的发生,同时还可以用于地中海贫血及铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎及高铁诱发的肿瘤的治疗。Western-blot结果也显示实验组p-Smad1/5/8蛋白表达增加,进一步证实以MS-275为代表的HDAC1抑制剂通过BMP-SMAD通路调控铁代谢。
表1HFE-/-小鼠处理后血常规的变化
表2HFE-/-小鼠处理后肝组织铁的变化
Claims (5)
1.HDAC1抑制剂在制备调控hepcidin表达药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于所述HDAC1抑制剂为下列之一:恩替特诺、曲古柳菌素A、伏立诺他、MGCD0103。
3.如权利要求1所述的应用,其特征在于所述HDAC1抑制剂为MS-275。
4.如权利要求1所述的应用,其特征在于所述药物为提高hepcidin表达的药物。
5.如权利要求1-4之一所述HDAC1抑制剂在制备调控hepcidin表达药物中的应用,其特征在于所述调控hepcidin表达药物为治疗遗传性血色素沉着症、地中海贫血、铁超载的酒精性肝炎、病毒性肝炎或高铁诱发的肿瘤药物。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151223 |