KR20150028798A - 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 억제제로서의 하이드록사메이트 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 하이드록사메이트 유도체, 보다 상세하게는 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)억제 활성을 갖는 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 약제학적 조성물을 제조 하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 신규한 하이드록사메이트 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)　 억제제로서의 하이드록사메이트 유도체 (Hydroxamate Derivatives for HDAC Inhibitor)에 관한 것으로서, 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 신경 퇴행성 치료제로 사용될 수 있다.

Description

신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 억제제로서의 하이드록사메이트 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Hydroxamate Derivatives for HDAC Inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising thereof}
본 발명은 신규한 하이드록사메이트 유도체, 보다 상세하게는 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)억제 활성을 갖는 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 신규한 하이드록사메이트 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HDAC 매개 질병을 억제 또는 치료하는데 사용된다. 이러한 질병의 예로는 암 등의 세포 증식성 질병, 헌팅턴병 등의 상염색체 우성 질환, 낭포성 섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 피부 섬유증 등의 섬유증과 같은 유전 관련 대사 질환, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역 질환, 당뇨병, 뇌졸중등의 급성 만성 신경 질환, 심장 비대증 등의 비대증, 출혈성 심부전, 근위축성 측색 경화증, 녹내장, 안질환 (신생혈관 형성과 관련된) 및 알츠하이머병이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
세포의 전사 조절은 복잡한 생물학적 과정이다. 하나의 기본원리는 히스톤 단백질, 즉 히스톤 8량체 코어 복합체를 형성하는 히스톤 단백질 H2A/B, H3 및 H4의 번역 후 변형에 의한 조절이다. 아세틸화 또는 메틸화에 의한 리신 잔기에서와 포스포릴화에 의한 세린 잔기에서의 이러한 복잡한 N-말단 변형은 소위 "히스톤 코드" 일부를 이루고 있다 (문헌; Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000).
간단한 모델로, 양전하된 리신 잔기에서의 아세틸화는 음전하된 DNA에 대한 친화성을 감소시켜, 전사인자가 들어가기 쉽게된다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 각각 히스톤 아세틸전이효소 (HAT) 및 히스톤탈아세틸효소 (HDAC)에 의해서 촉진된다. HDAC은 전사 억제인자 복합체와 회합하여 크로마틴 전사 불활성인 침묵구조로 바꾼다. (문헌; (marks 등, Nature cance Rev. 1, 189-202, 2001)). 그 반대는 전사 활성 인자 복합체와 회합되어 있는 HAT에 해당된다. 지금까지 3가지의 상이한 부류의 HDAC, 즉 주로 핵안에 위치되어 있고 트리코스타틴 A(TSA)에 의한 저해에 감응성이 있는 I군 (HDAC 1-3, 8 ; Mr=42-55 kDa, TSA 감응성을 나타내는 II군 (HDAC 4-7, 9, 10 ; Mr=120-130 kDa,　 및 NAB+ 의존성과 TSA 무감응성에 의해 구별되는 III군 (Sir2)이 있다.
히스톤 탈아세틸효소 (HDAC)의 저해제는 분화와 세포 사멸을 이루는 항암 약물의 새로운 부류를 이루고 있다. 히스톤 탈아세틸화 (HDAC)를 표적으로 하여 히스톤 (단백질) 아세틸화 및 크로마틴 구조에 영향을 주어, 복잡한 전사 재프로그램화, 예를 들어 종양억제 유전자의 재활성화 및 암유전자의 억제를 유도한다. 코어 히스톤 단백질 내 N-말단 리신 잔기의 아세틸화를 일으키는 것 외에 열충격 단백질 (HSP90), 튜불린 또는 p53 종양 억제 인자 단백질과 같은 암세포 생물학에 중요한 비히스톤 표적이 존재한다. 따라서 HDAC 억제제는 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 신경 퇴행성 동물 모델에서의 효능을 보였기 때문에 HDAC 억제제의 의학적 용도는 항암 요법에 제한되지 않는다.
현재까지 밝혀진 HDAC 억제제들은 그 구조에 따라 1) short chain fatty acid (butyric acid, valproic acid), 2) hydroxamic acids (trichostatin A, SAHA, LBH-589), 3) cyclic peptides (desipeptide) 4) benzamide (MS-275, MGCD-0103) 등 네 가지 종류로 나뉠 수 있으며 (International Journal of onocology 33, 637-646, 2008), 이들 다수의 히스톤 탈아세틸화 억제제들이 (SAHA, LBH-589 및 MS-275 등) 동물 모델 뿐만 아니라 배지 내 다양한 형질 변환된 세포의 성장 억제, 분화 및 세포 사멸을 효과적으로 유도하며 (Marks, P.A et al. Curr Opin. Oncol. 2001. 13. 477-483), SAHA, LBH-589 및 MS-275등 HDAC 저해제는 다양한 암질환을 치료하기 위한 목적으로 임상 연구에서 평가되고 있다. (Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 2002. 1. 287-299). 현재 HDAC 저해제의 대표 화합물로는 하이드록사메이트 화합물인 SAHA (us771760, Zolinza, Vorinostat), PXD101 (WO02/30879, Belinostat), LBH-589 (WO02/22577, Panobinostat)와 벤즈아마이드화합물인 MS-275 (EP8799), MGCD0103 (WO04/69823)이 있다. 이중 SAHA의 경우 2006년 10월에 승인되어 CTCL (cutaneous T-cell lymphoma)의 치료제로 사용되고 있으며 적응증을 추가적으로 확대하고 있으나 효과적인 측면과 부작용 측면에서 부족함이 알려져있다. (Cancer Res 2006, 66, 5781-5789).
현재까지 많은 HDAC억제제가 보고되어 있음에도 불구하고, 약효 및 부작용의 단점을 극복하기 위해 더 선택적이고 보다 부작용이 적으며 효과적인 HDAC 억제제에 대한 필요성이 계속되고 있다. (Mol Cancer Res, 5, 981, 2007)
본 발명의 목적은 신규한 하이드록사메이트 유도체, 보다 상세하게는 HDAC 억제 활성을 갖는 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 약제학적 조성물을 제조 하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 신규한 하이드록사메이트 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 하이드록사메이트 유도체의 제조 방법을 제공 하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 또는 이성질체, 약제학적 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 제공한다.
Figure pat00001
상기 식에서,
B는 독립적으로 C 또는 N이며;
R1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -수소, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C3-C6시클로알킬, 또는
Figure pat00002
이며, 이 때
R4는 -할로겐, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -OH, -O(C1-C6알킬), -S(C1-C6알킬), -N[(C1-C6알킬)(C1-C6알코올)], 또는 독립적으로 O, N, S 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하면서 4, 5 또는 6원의 헤테로 아릴 또는 헤테로 시클로 알킬화합물이고(이때 헤테로 아릴 또는 헤테로 시클로알킬 화합물은 선택적으로 -수소, -할로겐,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
또는 -C1-C6알킬을 치환기로 갖는다);
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N이며;
R2 및 R3는 독립적으로 존재하지 않거나, -수소, -할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -시아노, -니트로, -C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -(C3-C6시클로알킬)이거나, 또는,
R2 와 R3는 이들이 결합된 X 및 Y와 함께 5 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고(이때, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 -수소, -CF3, -C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -할로겐, -OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -니트로의 치환체를 갖는다.);
A는 -C1-C5알킬,　 -시클로알킬, -아릴, 또는 -헤테로아릴이다(이때, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 -수소, -CF3, -C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -할로겐, -OH, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2 또는 -니트로의 치환체를 갖는다.).
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 화학식 1에서 A가
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
, 또는
Figure pat00017
인 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물이다.
본 발명의 일 실시태양에 의하면, 상기 화학식 1에서
B는 독립적으로 C이며;
R1은 각각 독립적으로 -수소, -메틸 또는
Figure pat00018
이며,
이때 R4는 -할로겐, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -OH, -O(C1-C6알킬), -S(C1-C6알킬), -N[(C1-C6알킬)(C1-C6알코올)], 또는 독립적으로 O, N, S 로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 3개의 구성원을 포함하면서 4, 5 또는 6원의 헤테로 아릴 또는 헤테로 시클로 알킬화합물이고(이때 헤테로 아릴 또는 헤테로 시클로 알킬화합물은 선택적으로 -수소, -할로겐,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
또는 -C1-C6알킬을 치환기로 갖는다);
n은 1 이며;
A는
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
또는
Figure pat00033
인 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물이다.
본 발명의 일 실시태양에 의하면, 상기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체가 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다:
6-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물18;
4-((2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물19;
7-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드, 화합물20;
6-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물40;
6-(7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물41;
4-((6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물45;
6-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물46;
6-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물47;
6-(1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물48;
4-((1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물49;
7-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드, 화합물50;
7-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드, 화합물51;
7-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드, 화합물52;
4-((5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물53;
4-((7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물54;
6-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물55;
7-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드, 화합물56;
4-((6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물57;
6-(5-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-카바졸-9(9aH)-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물60;
4-((6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물71;
6-(6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물72;
4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물73;
6-(5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물74;
6-(7-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드, 화합물76;
N-히드록시-4-((3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물85;
N-히드록시-4-((4-옥소-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물86;
N-히드록시-4-((3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물87;
N-히드록시-4-((4-옥소-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물88;
N-히드록시-4-((4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;화합물99;
N-히드록시-4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)벤즈아미드, 화합물101;
4-((3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물110;
N-히드록시-4-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물111;
4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물112;
N-히드록시-4-((3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물113;
N-히드록시-4-((3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물114;
4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물121;
4-((2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물122;
4-((3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드, 화합물123;
4-((2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;화합물126;
4-((3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물127;
4-((3-((4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물128;
4-((3-((디메틸아미노)메틸)-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물129;
N-히드록시-4-((3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물130;
4-((3,3-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물131;
N-히드록시-4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤즈아미드, 화합물136;
터트-부틸 4-((9-(4-(히드록시카바모일)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트, 화합물140;
4-((6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물141;
4-((6-플루오로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물142;
터트-부틸 4-((6-플루오로-9-(4-(히드록시카바모일)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트, 화합물144;
4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물145;
4-((3-((4-(시클로프로판카보닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물156;
4-((3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물157;
4-((6-플루오로-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물158;
N-히드록시-4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤즈아미드, 화합물166;
N-히드록시-4-((4-옥소-3,4-디히드로피리미도[4,5-b]인돌-9-일)메틸)벤즈아미드, 화합물179;
4-((6-플루오로-3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물188;
4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물189;
4-((3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물190;
4-((6-플루오로-3-((4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물191;
4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물192;
N-히드록시-6-(3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드, 화합물193;
N-히드록시-6-(3-((2-메틸-1H-이미다졸-1일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드, 화합물194;
N-히드록시-4-((3-(3-메틸부트-2-에닐)-4-옥소-3,4,5,6,-테트라히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)벤즈아미드, 화합물203;
6-(3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드, 화합물204;
N-히드록시-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드, 화합물205;
6-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드, 화합물206;
4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물207;
6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드, 화합물208;
4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물209;
4-((2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물220;
N-히드록시-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드, 화합물228;
N-히드록시-4-((3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드, 화합물232;
6-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)-N-히드록시헥사아미드, 화합물235;
N-히드록시-4-((2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤즈아미드, 화합물236;
4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물237;
N-히드록시-4-((2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드, 화합물249;
N-히드록시-4-((3-메틸-5-(2-몰폴리노에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드, 화합물250;
N-히드록시-4-((2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드, 화합물251;
4-((8-플루오로-2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물266;
(S)-N-히드록시-4-((2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드, 화합물267;
4-((2,3-디메틸-5-(몰폴리노메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물268;
4-((6-플루오로-3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물283;
4-((6-플루오로-3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 화합물284;
(S)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물285;
4-((8-플루오로-2-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물286;
4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물287;
4-((8-플루오로-2-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물288;
(R)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물289;
(S)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물290;
4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물291;
4-((8-플루오로-2-(2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물292;
4-((8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물305;
4-((8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드, 화합물306;
6-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드, 화합물321;
6-(6-플루오로-3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드, 화합물322;
6-(3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드, 화합물323;
터트-부틸 4-((6-플루오로-9-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트, 화합물324;
7-(3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헵탄아미드, 화합물325;
6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드, 화합물326;
7-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)-N-히드록시헵탄아미드, 화합물328;
7-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헵탄아미드, 화합물344;
N-히드록시-6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥산아미드, 화합물345;
N-히드록시-7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵탄아미드, 화합물346;
N-히드록시-7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵탄아미드, 화합물 347; 및
N-히드록시-6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥산아미드, 화합물350.
본 발명의 일 실시태양에 의하면, 상기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체가 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다:
N-히드록시-4-((3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드,
4-((6-플루오로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드,
4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 및
N-히드록시-4-((2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시태양에 의하면, 상기 약제학적 조성물은 HDAC활성 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이다.
본 발명의 일 실시태양에 의하면, 상기 HDAC활성 관련 질병이 염증성 질환, 류마티스 관절염 또는 신경 퇴행성질환이다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)　 억제제로서의 하이드록사메이트 유도체(Hydroxamate Derivatives for HDAC Inhibitor)에 관한 것으로서, 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 신경 퇴행성 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 화합물 237의 Western blot 분석실험 결과를 나타내는 것이다.
도 2는 화합물 87의 콜라겐유도 관절염 모델의 효능 평가를 나타내는 것이다.
도 3은 화합물 237의 콜라겐유도 관절염 모델의 효능 평가를 나타내는 것이다.
[반응식 1]
Figure pat00034

상기 [반응식 1]에서 화학식 1-1 에 다양한 시클로헥산온 유도체를 피셔 인돌 합성방법(Fisher indole synthesis 방법) [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, 3517 - 3521] 으로 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 100 에서 140 도 사이에서 10 분에서 30 분 동안 반응을 수행하여 화학식 1-2 를 합성하고 이후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 또는 에틸 7-브로모 헵타노에이트 화합물과 치환반응을 수행하여 화학식 1-3 을 합성하게 된다. 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) 및 히드록시아민 수용액을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 18, 20, 40, 41, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 55, 56, 60, 72, 74, 76, 그리고 325 을 합성한다.
화학식 1-2 로부터 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 NaH 또는 t-BuOK 를 사용하여 40 도에서 60 도 사이로 반응하여 화학식 1-5 을 합성하고 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 19, 45, 49, 53, 54, 57, 71, 73, 99, 그리고 157 을 합성한다.　
[반응식 2-1]
Figure pat00035

상기 [반응식 2-1]에서 화학식 2-1 에 다양한 시클로헥산온 유도체를 피셔 인돌 합성방법으로 마이크로웨이브 반응기((microwave reactor)에서 100 에서 140 도 사이에서 10 분에서 30 분 동안 반응을 수행하여 화학식 2-2 를 합성하고 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 NaH 를 사용하여 40 도에서 60 도 사이로 반응하여 화학식 2-3 을 합성하고 파라-포름알데하이드와 아민 화합물 (Rx)을 사용하여 만니히 반응(Mannich reaction) [US3634430A, US3740404A, US4957609A]을 수행하여 중간체로 화학식 2-4 를 거쳐 화학식 2-5 를 합성한다. 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 85, 86, 87, 88, 110, 111, 112, 113, 114, 121, 122, 123, 126, 127, 128, 129, 130, 140, 141, 142, 144, 145, 156, 158, 188, 189, 190, 191, 192, 207, 209, 283, 284 를 합성한다.
[반응식 2-2]
Figure pat00036
상기 [반응식 2-2]에서, 화학식 2-2 로부터 에틸 6-브로모헥사노에이트 또는 에틸 7-브로모 헵타노에이트 화합물과 치환반응하여 화학식 2-10 (반응식[1-3] 과 동일 화합물)을 합성하고 이후, 파라-포름알데하이드와 아민 화합물 (Rx)을 사용하여 만니히 반응(Mannich reaction) [US3634430A, US3740404A, US4957609A]을 수행하여 중간체로 화학식 2-7 을 거쳐 화학식 2-8 을 합성한다. 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 193, 194, 204, 205, 206, 208, 321, 322, 323, 324, 326, 그리고 344 를 합성한다.　
[반응식 3]
Figure pat00037
상기 [반응식 3]에서 p-톨루엔설포닐 히드라지드(p-toluenesulfonylhydrazide), 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온(5,5-dimethyl-1,3-cyclohexandione), 그리고　 p-톨루엔설폰산 일수화물(p-toluenesulfonic acid monohydrate)을 톨루엔에 넣고 환류 교반 한 후, 상온으로 냉각하여 화학식 3-3을 얻고, 트리플루오로 아세트산 무수물 (trifluoroacetic anhydride)과 트리에틸아민(triethylamine)을 55 도에서 반응하고 상온으로 냉각하여 화학식 3-4를 합성하고, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트에 NaH를 사용하여 상온에서 반응하여 화학식 3-5를 합성하고 이후 LiOH를 사용하여 가수분해 시키고 protection 과 deprotection을 통해 최종 화합물 237 을 합성한다.
[반응식 4]
Figure pat00038
상기 [반응식 4]에서 2-아세틸디메돈 (2-acetyldimedone)과 히드라진 수화물(hydrazine hydrate)을 3 시간 동안 환류 교반하여 화학식 4-2를 만들고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트에 NaH를 사용하여 상온에서 반응하여 화학식 4-3b를 합성한다. 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 101 을 합성한다.
[반응식 5]
Figure pat00039
상기 [반응식 5]에서 화학식 5-1과 4,4-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 피셔 인돌 합성방법(Fisher indole synthesis 방법) [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, 3517 - 3521] 으로 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 100 에서 140 도 사이에서 10 분에서 30 분 동안 반응을 수행하여 화학식 5-2를 합성하고 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 NaH 와 치환반응을 수행하여 화학식 5-3을 합성하게 된다. 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 131 을 합성한다.
[반응식 6]
Figure pat00040
상기 [반응식 6]에서 화학식 6-1과 시클로헥산-1,3디온 유도체인 화학식 6-7의 화합물을 아연(Zn) 환원과정과 고리화 반응을 수행하여 인돌 화합물 6-2 을 합성하고, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 NaH 또는 t-BuOK 를 사용하여 40 도에서 60 도 사이로 반응하여 화학식 6-3 를 합성하고 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 136, 166, 220, 그리고 236 을 합성한다.　
화학식 6-2 로부터 에틸 6-브로모헥사노에이트 또는 에틸 7-브로모헵타노에이트와 치환반응을 수행하여 화학식 6-5을 합성하게 된다. 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 235 와 328 을 합성한다.
화학식 6-2 로부터 에틸 6-브로모헥사노에이트에 NaH를 사용하여 상온에서 반응하여 화학식 6-5를 합성하고 이후 LiOH를 사용하여 가수분해 시켜 화학식 6-8을 합성한다. 이후 아마이드 결합(amide coupling)을 통해 화학식 6-9를 합성하고 산(HCl)을 이용하여 최종 화합물 350 을 합성한다.
[반응식 7]
Figure pat00041
상기 [반응식 7]은 화학식 7-1 에 시클로헥산-1,3-디온을 아연 (Zn) 환원과정과 고리화 반응을 수행하여 인돌 화합물 7-2 을 합성하고, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 NaH를 사용하여 40 도에서 60 도 사이로 반응하여 화학식 7-3 를 합성하고 파라-포름알데하이드을 이용하여 화학식 7-4 을 합성하고 아민 화합물 (Rx)을 사용하여 만니히 반응(Mannich reaction) [US3634430A, US3740404A, US4957609A]을 수행하여 화학식 7-5 을 합성한다. 이후 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 268 를 합성한다.
[반응식 8]
Figure pat00042
상기 [반응식 8]에서 화학식 8-1과 안티-피루빅 알데히드 1-옥심 (anti-pyruvic aldehyde 1-oxime)에 아연(Zn-dust)을 사용하여 환원과정과 고리화 반응을 수행하여 인돌 화합물을 합성하고 디-터트-부틸 디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 사용하여 보호기가 첨가된 화학식 8-3을 합성한다. 이후, N-(2-클로로에틸)몰포린 (N-(2-Chloroethyl)morpholine) 화합물을 이용하여 치환된 화학식 8-4 을 합성하고, 인돌 아민의 보호기를 제거한 후, 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트를 첨가하고 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 250을 합성하고, 치환기 없는 화합물 232 일 경우에는, 화학식 8-2 을 가지고 위와 같은 방법으로 합성한다.
[반응식 9]
Figure pat00043
상기 [반응식 9]에서 화학식 9-1 에 페닐히드라진 유도체를 피셔 인돌 합성방법(Fisher indole synthesis 방법) [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, 3517 - 3521] 으로 100 도에서 16 시간 동안 반응을 수행하여 화학식 9-2를 합성하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트와 Cs2CO3를 사용하여 치환반응을 수행하여 화학식 9-3을 합성한다. 이후 아마이드에 TBS 로 보호시킨 에톡시기를 첨가하여 화학식 9-4를 합성하고 이후 TBAF 로 TBS를 탈보호 시켜 9-5를 합성한다. 이후, 다양한 에틸 3차 아민기를 도입하여 화학식 9-6을 합성하고 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 249, 251, 266, 267, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 그리고 292 를 합성한다.
[반응식 10]
Figure pat00044
상기 [반응식 10]에서 화학식 10-4([반응식 9] 의 화학식 9-3 과 동일물질)를 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzo quinone)을 사용하여 산화반응을 수행하여 화학식 10-1 을 합성하고 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 305를 합성한다.
화학식 10-4([반응식 9] 의 화학식 9-3 과 동일물질)를 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 228, 그리고 306 을 합성한다.
[반응식 11]
Figure pat00045
상기 [반응식 11]에서 화학식 11-1과 1-클로로프로판-2-온을 하루동안 교반하며 반응시켜 화학식 11-2를 합성하고, 암모늄 아세테이트로 140도로 3 시간 동안 환류 교반하여 화학식 11-3을 합성한다. 이 후 에틸 6-브로모헥사노에이트 또는 에틸 7-브로모 헵타노에이트 화합물과 치환반응을 수행하여 화학식 11-4 을 합성하고, 리튬히드록시드 모노히드레이트로 가수분해반응을 통하여 화학식 11-5 을 합성하고, EDC 이미드 커플링을 하여 화학식 11-6을 합성하고, 메탄올 내의 1.25 M HCl을 첨가하여 THP을 제거한 후, 최종 화합물 345, 346, 그리고 347 을 합성한다.
[반응식 12]
Figure pat00046
상기 [반응식 12]에서 화학식 12-1과 에틸 시아노아세테이트 (ethyl cyanoacetate)을 반응시켜 화학식 12-2 을 합성하고 이후, 아연 (Zn) 으로 환원과정과 고리화 반응을 수행하여 인돌 화합물을 합성하고 다시 포름아마이드 (Formamide)를 사용하여 3환 고리 화합물을 만든다. 이후 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 첨가하고 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 179 를 합성한다.
[반응식 13]
Figure pat00047
상기 [반응식 13]에서 화학식 13-1 를 3,3-디메틸 알릴브로마이드 (3,3-dimethyl allylbromide)을 사용하여 첨가반응을 수행하여 화학식 13-2 을 합성하고 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (methyl 4-(bromomethyl)benzoate)를 첨가하고 최종적으로 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)을 적가한 후, 실온에서 반응하여 최종 화합물 203 을 합성한다.
화합물의 제조
화합물의 제조방법
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 각종 문헌 (WO 2011011186) 에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 1 화합물의 제조방법을 반응식과 함께 구체적으로 설명한다.
화합물 18 의 합성
(화학식 1-2,
2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00048
화학식 1-1 (페닐 히드라진, 0.5 g, 4.62 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.71 g, 5.08 mmol) 그리고 TFA (2 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 5 분 동안 마이크로웨이브 반응기((microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-2 (0.43 g, 44%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
에틸 6-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00049
화학식 1-2 (2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.1 g, 0.46 mmol) 을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 에틸 6-브로모 헥사노에이트 (0.1 g, 0.46 mmol)와 NaH (0.014 g, 0.59 mmol)을 첨가한 후, 6 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.104 g, 64%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00050
화학식 1-3 (에틸 6-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.1 g, 0.28 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.097 g, 1.4 mmol), 수산화칼륨 (0.157 g, 2.8 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2; MC/MeOH, 20/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 18(0.056 g, 58%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.08 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.23 (m, 2 H), 4.22 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.93 (s, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 2.08 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.84 - 1.36 (m, 6 H), 1.19 (s. 6 H). MS (ESI) m/z 343 (M+ + H).
화합물 19 의 합성
(화학식 1-5,
Figure pat00051
메틸 4-((2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
화학식 1-2 (2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.1 g, 0.46 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.105 g, 0.46 mmol)와 NaH (0.014 g, 0.59 mmol)을 첨가한 후, 6 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-5 (0.13 g, 78%)을 얻었다.
(화학식 1-6,
4-((2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
　
Figure pat00052
화학식 1-5 (메틸 4-((2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.035 g, 0.09 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.033 g, 0.48 mmol), 수산화칼륨 (0.05 g, 0.9 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올 을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)으로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 19 (0.012 g, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.03 - 8.00 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 1 H), 7.19 - 7.11 (m, 4 H), 5.55 (s, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 2.37 (s, 2 H), 1.08 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 363 (M+ + H).
화합물 20 의 합성
(화학식 1-3,
메틸 7-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트)
Figure pat00053
화학식 1-2 (2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.1 g, 0.46 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 에틸 7-브로모 헵타노에이트 (0.109 g, 0.46 mmol)와 NaH (0.014 g, 0.59 mmol)을 첨가한 후, 6 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.065 g, 38%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
7-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드)
Figure pat00054
화학식 1-3 (메틸 7-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 0.065 g, 0.17 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.061 g, 0.87 mmol), 수산화칼륨 (0.095 g, 1.7 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올 을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; MC/MeOH , 20/1) 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 20 (0.019 g, 32%)를 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.15 - 7.11 (m, 2 H), 4.09 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.81 (s, 2 H), 2.32 (s, 2 H), 1.92 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.73 - 1.20 (m, 8 H), 1.07 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 357 (M+ + H).
화합물 40 의 합성
(화학식 1-2, 6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00055
화학식 1-1 (4-브로모페닐 히드라진 HCl, 0.17 g, 0.76 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.12 g, 0.85 mmol) 그리고 TFA (1 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial))에 함께 첨가하고 140 도에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기((microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-2 (0.12 g, 54%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
에틸 6-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00056
화학식 1-2 (6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.05 g, 0.17 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 에틸 6-브로모 헥사노에이트 (0.038 g, 0.17 mmol), NaH (0.006 g, 0.22 mmol)을 첨가 한 후, 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.03 g, 42%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00057
화학식 1-3 (에틸 6-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.03 g, 0.07 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.024 g, 0.34 mmol), 수산화칼륨 (0.04 g, 0.7 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 12 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 15/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 40 (0.016 g, 55%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.18 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.9 Hz), 4.20 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.91 (s, 2 H), 2.43 (s, 2 H), 2.07 (t, 2 H, J = 7.3 Hz) 1.82 - 1.77 (m, 2 H), 1.68 - 1.61 (m, 2 H), 1.39 - 1.33 (m, 2 H), 1.18 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
화합물 41 의 합성
(화학식 1-2, 7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00058
화학식 1-1 (3-브로모페닐 히드라진, 0.17 g, 0.76 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.12 g, 0.85 mmol) 그리고 TFA (1 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-2 (0.04 g, 18%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
에틸 6-(7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00059
화학식 1-2 (7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.04 g, 0.13 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 에틸 6-브로모 헥사노에이트 (0.029 g, 0.13 mmol), NaH (0.005 g, 0.1955 mmol)을 첨가한 후, 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.035 g, 37%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00060
화학식 1-3 (에틸 6-(7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.03 g, 0.07 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.023 g, 0.34 mmol), 수산화칼륨 (0.039 g, 0.7 mmol) 그리고 메탄올 (2 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액 을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 6 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; MC/MeOH, 20/1) 정제하여 고체 형태의 화합물 41 (0.015 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 4.19 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.90 (s, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.09 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.81 - 1.77 (m, 2 H), 1.67 - 1.63 (m, 2 H), 1.37 - 1.32 (m, 2 H), 1.18 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
화합물 45 의 합성
(화학식 1-5,
메틸 4-((6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00061
화학식 1-2 (6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.08 g, 0.27 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.063 g, 0.27 mmol), NaH (0.01 g, 0.41 mmol)을 첨가한 후, 6 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-5 (0.099 g, 84%)을 얻었다.
(화학식 1-6,
4-((6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00062
화학식 1-5 (메틸 4-((6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.099 g, 0.23 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.078 g, 1.13 mmol), 수산화칼륨 (0.063 g, 11.3 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)으로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 45 (0.035 g, 34%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.23 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 (s, 1 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.54 (s, 2 H), 2.87 (s, 2 H), 2.47 (s, 2 H) 1.14 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 442 (M+ + H).
화합물 46 의 합성
(화학식 1-2, 8-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00063
　 화학식 1-1 (2-브로모페닐 히드라진 HCl, 0.17 g, 0.76 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.12 g, 0.86 mmol) 그리고 TFA (1 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 화학식 1-2 (0.08 g, 36%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
에틸 6-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
　
Figure pat00064
화학식 1-2 (8-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.08 g, 0.27 mmol)와 에틸 6-브로모 헥사노에이트 (0.061 g, 0.27 mmol), NaH (0.01 g, 0.41 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.064 g, 55%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00065
　
화학식 1-3 (에틸 6-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.064 g, 0.15 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.051 g, 0.73 mmol), 수산화칼륨 (0.84 g, 1.5 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)으로 정제하여 고체 형태의 화합물 46 (0.028 g, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.13 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.08 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.53 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.91 (s, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.12 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.84 - 1.677 (m, 4 H), 1.46 - 1.42 (m, 2 H), 1.19 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
화합물 47 의 합성
(화학식 1-2,
6,8-디클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00066
화학식 1-1 (2,4-디클로로페닐 히드라진, HCl, 0.2 g, 0.94 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.13 g, 0.94 mmol) 그리고 TFA (2 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 화학식 1-2 (0.07 g, 26%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
에틸 6-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00067
　
화학식 1-2 (6,8-디클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.07 g, 0.25 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.055 g, 0.25 mmol), NaH (0.01 g, 0.38 mmol)을 첨가한 후, 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.042 g, 39%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00068
　
화학식 1-3 (에틸 6-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.042 g, 0.1 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.034 g, 0.5 mmol), 수산화칼륨 (0.056 g, 1.0 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 47 (0.027 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.04 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.49 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.92 (s, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 2.11 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.85 - 1.66 (m, 4 H), 1.44 - 1.403 (m, 2 H), 1.19 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 411 (M+ + H).
화합물 48 의 합성
(화학식 1-2,
5,8-디클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00069
　
화학식 1-1 (2,5-디클로로페닐 히드라진, HCl, 0.2 g, 1.12 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.15 g, 1.12 mmol) 그리고 TFA (2 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-2 (0.064 g, 20%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
에틸 6-(1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00070
　
화학식 1-2 (5,8-디클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.064 g, 0.23 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.05 g, 0.25 mmol), NaH (0.009 g, 0.35 mmol)을 첨가한 후, 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.05 g, 52%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00071
　
화학식 1-3 (에틸 6-(1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트), 0.05 g, 0.12 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.041 g, 0.59 mmol), 수산화칼륨 (0.067 g, 1.2 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)으로 정제하여 액체 형태의 화합물 48 (0.025 g, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.09 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.49 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.74 (s, 2 H), 2.72 (s, 2 H), 2.10 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.78 - 1.65 (m, 4 H), 1.42 - 1.37 (m, 2 H), 1.15 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 안나옴 (M+ + H).
화합물 49 의 합성
(화학식 1-5,
메틸 4-((1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00072
　
화학식 1-2 (5,8-디클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.076 g, 0.27 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고, t-BuOK (0.045 g, 0.41 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.074 g, 0.32 mmol) 와　 KI (0.005 g, 0.027 mmol)을 첨가하고 48 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 2/1)로 정제하여 화학식 1-5 (0.05 g, 43%)을 얻었다.
(화학식 1-6,
4-((1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00073
　
화학식 1-5 (메틸 4-((1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.12 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.042 g, 0.6 mmol), 수산화칼륨 (0.067 g, 1.2 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)으로 정제하여 고체 형태의 화합물 49 (0.007 g, 14%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.08 (dd, 2 H, J = 14.0, 8.3 Hz), 6.95 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.91 (s, 2 H), 2.73 (s, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 1.08 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 안나옴 (M+ + H).
화합물 50 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 7-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트)
Figure pat00074
　
화학식 1-2 (6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.03 g, 0.103 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 이후, 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.024 g, 0.103 mmol), NaH (0.037 g, 0.15 mmol)을 첨가한 후, 12 시간 동안 80 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.042 g, 91%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
7-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드)
Figure pat00075
　
화학식 1-3 (에틸 7-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 0.074 g, 0.165 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후, 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.057 g, 0.825 mmol), 수산화칼륨 (0.109 g, 3.301 mmol)을 넣고 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 2N 염산 수용액으로 추출을 행하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 15/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물 50 (0.043 g, 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.18 (s, 1 H), 7.38 (dd, 2 H, J = 18.7 , 8.7 Hz), 4.18 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.90 (s, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 1.78 - 1.76 (m, 2 H), 1.61 - 1.58 (m, 2 H), 1.37 - 1.34 (m, 4 H), 1.17 (s, 6 H). fvMS (ESI) m/z 436 (M+ + H).
화합물 51 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 7-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트)
Figure pat00076
　
화학식 1-2 (6,8-디클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.05 g, 0.18 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 t-BuOK (0.03 g, 0.27 mmol)을 첨가한다. 이후, 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.05 g, 0.21 mmol)와　 KI (0.005 g, 0.03 mmol)를 첨가하고 48 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 3/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.02 g, 25%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
7-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드)
Figure pat00077
화학식 1-3 (에틸 7-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 0.02 g, 0.045 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.016 g, 0.23 mmol), 수산화칼륨 (0.025 g, 0.45 mmol) 그리고 메탄올 (5 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 3 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 51 (0.005 g, 26%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.05 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.49 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.92 (s, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 2.09 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.83 - 1.79 (m, 2 H), 1.65 - 1.61 (m, 2 H), 1.41 - 1.38 (m, 4 H), 1.13 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 안나옴 (M+ + H).
화합물 52 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 7-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트)
Figure pat00078
　
화학식 1-2 (8-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.1 g, 0.34 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 t-BuOK (0.057 g, 0.51 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.081 g, 0.34 mmol)와　 KI (0.005 g, 0.034 mmol)을 첨가하고　 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.083 g, 54%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
7-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드)
Figure pat00079
　
화학식 1-3 (에틸 7-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 0.083 g, 0.18 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.064 g, 0.92 mmol), 수산화칼륨 (0.1 g, 1.8 mmol) 그리고 메탄올 (20 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 6 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 고체 형태의 화합물 52 (0.052 g, 67%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 4.46 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.92 (s, 2 H), 2.36 (s, 2 H), 1.92 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.69 - 1.46 (m, 2 H), 1.34 - 1.32 (m, 2 H), 1.32 - 1.23 (m, 2 H), 1.10 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 436 (M+ + H).
화합물 53 의 합성
(화학식 1-2, 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00080
화학식 1-1 (3-브로모페닐 히드라진, 0.17 g, 0.76 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.12 g, 0.85 mmol) 그리고 TFA (1 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 화학식 1-2 (0.04 g, 18%)를 얻었다.
(화학식 1-5,
메틸 4-((5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00081
　
화학식 1-2 (5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.12 g, 0.41 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 t-BuOK (0.055 g, 0.49 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.074 g, 0.32 mmol) 와　 KI (0.005 g, 0.027 mmol)을 첨가하고 6 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 3/1)로 정제하여 화학식 1-5 (0.05 g, 27%)을 얻었다.
(화학식 1-6,
4-((5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00082
　
화학식 1-5 (메틸 4-((5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.11 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.039 g, 0.55 mmol), 수산화칼륨 (0.062 g, 1.1 mmol) 그리고 메탄올 (20 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 12 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 53 (0.021 g, 44%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.03 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 5.49 (s, 2 H), 2.66 (s, 2 H), 2.59 (s, 2 H), 1.01 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 442 (M+ + H).
화합물 54 의 합성
(화학식 1-5,
메틸 4-((7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00083
　
화학식 1-2 (7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.2 g, 0.68 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고, t-BuOK (0.092 g, 0.82 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.17 g, 0.75 mmol) 와　 KI (0.005 g, 0.034 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료하고 DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-5 (0.05 g, 17%)을 얻었다.
(화학식 1-6,
4-((7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00084
　
화학식 1-5 (메틸 4-((7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.11 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.039 g, 0.55 mmol), 수산화칼륨 (0.062 g, 1.1 mmol) 그리고 메탄올 (30 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 6 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 54 (0.025 g, 52%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.57 (s, 2 H), 2.85 (s, 2 H), 2.38 (s, 2 H), 1.06 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 442 (M+ + H).
화합물 55 의 합성
(화학식 1-2, 6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00085
　
화학식 1-1 (4-플루오로페닐 히드라진, HCl, 0.2 g, 1.23 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.18 g, 1.35 mmol) 그리고 TFA (1.5 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 3/1)로 정제하여 화학식 1-2 (0.117 g, 41%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
에틸 6-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00086
　
화학식 1-2 (6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.1 g, 0.43 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 NaH (0.015 g, 0.645 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.096 g, 0.43 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 3/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.18 g, 100%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00087
　
화학식 1-3 (에틸 6-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.18 g, 0.48 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.167 g, 2.41 mmol), 수산화칼륨 (0.269 g, 4.8 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 5 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 55 (0.035 g, 20%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.71 (dd, 1 H, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.9, 4.2 Hz), 7.02 (td, 1 H, J = 9.1, 2.6 Hz), 4.21 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.91 (s, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.08 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.85 - 1.78 (m, 2 H), 1.69 - 1.61 (m, 2 H), 1.41 - 1.37 (m, 2 H), 1.18 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 361 (M+ + H).
화합물 56 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 7-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트)
Figure pat00088
　
화학식 1-2 (6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.1 g, 0.43 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 NaH (0.015 g, 0.645 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.102 g, 0.43 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.173 g, 100%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
7-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드)
Figure pat00089
　
화학식 1-3 (에틸 7-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 0.173 g, 0.45 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.154 g, 2.23 mmol), 수산화칼륨 (0.252 g, 4.5 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 5 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 56 (0.028 g, 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.72 (dd, 1 H, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 8.9, 4.2 Hz), 7.02 (td, 1 H, J = 9.1, 2.6 Hz), 4.21 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.91 (s, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.07 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.82 - 1.79 (m, 2 H), 1.62 - 1.58 (m, 2 H), 1.39 - 1.35 (m, 4 H), 1.18 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 375 (M+ + H).
화합물 57 의 합성
(화학식 1-3, 메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00090
　
화학식 1-2 (6-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.1 g, 0.43 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 t-BuOK (0.058 g, 0.516 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.102 g, 0.43 mmol) 와 KI (0.007, 0.043 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 2/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.28 g, 100%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
4-((6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00091
　
화학식 1-3 (메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.28 g, 0.74 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.256 g, 3.68 mmol), 수산화칼륨 (0.415 g, 7.4 mmol) 그리고 메탄올 (20 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 57 (0.08 g, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.77 (dd, 1 H, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.9, 4.2 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (td, 1 H, J = 9.1, 2.6 Hz), 5.55 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.87 (s, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 1.15 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 381 (M+ + H).
화합물 60 의 합성
(화학식 1-2,
5-플루오로-2,2-디메틸-2,3,9,9a-테트라히드로-1H-카바졸-4(4aH)-온)
Figure pat00092
　
화학식 1-1 (3-플루오로페닐 히드라진.HCl, 0.696 g, 4.28 mmol)과 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (0.5 g, 3.57 mmol) 그리고 TFA (4 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. solvent(TFA)를 감압 농축하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/5)로 정제하여 화학식 1-2 (0.102 g, 12.4%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
에틸 6-(5-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-카바졸-9(9aH)-일)헥사노에이트)
Figure pat00093
　
화학식 1-2 (5-플루오로-2,2-디메틸-2,3,9,9a-테트라히드로-1H-카바졸-4(4aH)-온, 0.1 g, 0.44 mmol)을 DMF (5 mL)에 녹이고 NaH (0.039 g, 0.88 mmol)을 첨가하여 10분 동안 교반 한 후 에틸 6-브로모 헥사노에이트 (0.12 g, 0.53 mmol)을 넣어주고서 5 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 포화 NaHCO3을 넣어 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하여, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/4)로 정제하여 화학식 1-3 (0.102 g, 62%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(5-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-카바졸-9(9aH)-일)-N-히드록시 헥산아미드)의 합성
Figure pat00094
　
화학식 1-3 (에틸 6-(5-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-카바졸-9(9aH)-일)헥사노에이트, 0.103 g, 0.28 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.095 g, 1.37 mmol), 수산화칼륨 (0.153 g, 2.74 mmol) 그리고 메탄올 (5 mL)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 하루 밤 동안 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화합물 60 (0.057 g, 57.8 %)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H, J = 8.2), 7.23-7.18 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H, J = 10.6 Hz, 7.9 Hz), 4.18 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.91 (s, 2 H), 2.36 (s, 2 H), 1.92 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.70-1.60 (m, 2 H), 1.54-1.47 (m, 2 H), 1.29-1.22 (m, 2 H), 1.09 (s, 6 H); MS(ESI) m/z 361 (M++H).
화합물 71 의 합성
(화학식 1-2,
6,7-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00095
　
화학식 1-1 (5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 1.0 g, 7.13 mmol)과　 (3,4-디플루오로페닐 히드라진, HCl, 1.55 g, 8.56 mmol)과 그리고 TFA (9.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 3/1)으로 정제하여 화학식 1-2 (0.580 g, 32%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
메틸 4-((6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00096
　
화학식 1-2 (6,7-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.38 g, 1.52 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀용액 내의 55 %NaH (0.133 g, 3.04 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸-4(브로모메틸)벤조에이트 (0.418 g, 1.82 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 상온에서 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트와 물(H2O)로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.26 g, 44%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
4-((6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00097
　
화학식 1-3 (메틸 4-((6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.255 g, 0.64 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.222 g, 3.20 mmol), 수산화칼륨 (0.358 g, 6.4 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 하루 동안 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 고체 형태의 화합물 71 (0.08 g, 31%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 7.98 - 7.86 (m, 2 H), 7.81 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.68 (s, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 1.18 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
화합물 72 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 6-(6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00098
　
화학식 1-2 (6,7-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.20 g, 0.802 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55 % NaH (0.07 g, 1.60 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 6-브로모헥사노에이트(0.215 g, 0.962 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 상온에서 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트와 물(H2O)로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.073 g, 23%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00099
　
화학식 1-3 (에틸 6-(6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.073g, 0.186 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.065 g, 0.93 mmol), 수산화칼륨 (0.104 g, 1.86 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 하루동안 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 고체 형태의 화합물 72 (0.02 g, 27%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.82 (dd, 1 H, J = 10.8 Hz, J = 8.0 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J = 10.8 Hz, J = 6.6 Hz), 4.17 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.91 (s, 2 H), 2.43 (s, 2 H) 2.09 - 2.06 (m, 2 H), 1.81 - 1.77 (m, 2 H), 1.66 - 1.62 (m, 2 H), 1.37 - 1.35 (m, 2 H), 1.17 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
화합물 73 의 합성
(화학식 1-2,
5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00100
　
화학식 1-1 (5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 0.5 g, 3.57 mmol)과　 (3,4-디플루오로페닐 히드라진, HCl, 0.773 g, 4.28 mmol)과 그리고 TFA (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, TFA를 감압 증류 하여 제거한후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 3/1)로 정제하여 화학식 1-2 (0.10 g, 11%)를 얻었다.
(화학식 1-3,
메틸 4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00101
　
화학식 1-2 (5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.217 g, 0.871 mmol)을 DMF (4.0 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.076 g, 1.74 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸-4(브로모메틸)벤조에이트 (0.239 g, 1.045 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트와 물(H2O)로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.123 g, 35%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00102
　
화학식 1-3 (메틸 4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.11 g, 0.277 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.096 g, 1.38 mmol), 수산화칼륨 (0.155 g, 2.77 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 73 (0.05 g, 45%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.86 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.28 - 7.26 (m, 4 H), 5.70 (s, 2 H), 3.02 (s, 2 H), 2.64 (s, 2 H), 1.38 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
화합물 74 의 합성
(화학식 1-3,
메틸 6-(5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00103
화학식 1-2 (5,6-디플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.215 g, 0.863 mmol)을 DMF (4.0 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.075 g, 1.72 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.214 g, 0.960 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 물(H2O)로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.202 g, 59%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00104
화학식 1-3 (메틸 6-(5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.17 g, 0.434 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.15 g, 2.171 mmol), 수산화칼륨 (0.243 g, 4.34 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 하루동안 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 74 (0.045 g, 27%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.45 - 7.39 (m, 1 H), 7.35 - 7.22 (m, 1 H), 4.36 (t, 2 H, J =　7.3 Hz), 3.07 (s, 2 H), 2.62 (s, 2 H), 2.23 - 2.19 (m, 2 H), 1.94 - 1.92 (m, 2 H), 1.81 - 1.77 (m, 2 H), 1.57 - 1.46 (m ,2 H), 1.32 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
화합물 76 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 6-(7-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00105
　
화학식 1-2 (7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.2 g, 0.87 mmol)을 DMF (5 mL)에 녹이고 NaH (0.039 g, 0.88 mmol)을 첨가하여 10분 동안 교반 한 후 에틸 에틸 6-브로모 헥사노에이트 (0.23 g, 1.04 mmol)을 넣어주고서 5 시간 동안 60 도에서 가열 교반을 수행하였다. 포화 NaHCO3을 넣어 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하여, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/4)로 정제하여 화학식 1-3 (0.102 g, 62%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
6-(7-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드)
Figure pat00106
화학식 1-3 (에틸 6-(7-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.18 g, 0.48 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.167 g, 2.41 mmol), 수산화칼륨 (0.27 g, 4.82 mmol) 그리고 메탄올 (5 mL)을 넣고 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 밤(overnight) 동안 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올 을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화합물 76 (0.077 g, 44 %)를 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.01 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 9.8 Hz, 2.2 Hz), 6.99 (td, 1 H, J = 8.7, 2.2 Hz), 4.18 (t, 2 H, J = 7.2), 2.91 (s, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.07 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.84 - 1.76 (m, 2 H), 1.69 - 1.61 (m, 2 H), 1.40-1.33 (m, 2 H), 1.18 (s, 6 H); MS(ESI) m/z 361 (M+1)+.
화합물 85 의 합성
(화학식 2-2, 2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00107
　
화학식 2-1 (1,3-시클로헥산디온 1.5 g, 13.4 mmol) 과　 (페닐 히드라진, 1.73 g, 16.1 mmol)과 그리고 TFA (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, TFA를 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 2-2 (1.0 g, 40%)를 얻었다.
(화학식 2-3,
메틸 4-((4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00108
　
화학식 2-2 (2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 1.05 g, 5.67 mmol)을 DMF (4.0 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.495 g, 11.3 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1.55 g, 6.80 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트와 물(H2O)로 추출한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 화학식 2-3 (0.65 g, 34%)을 얻었다.
(화학식 2-4,
메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00109
　
화학식 2-3 (메틸 4-((4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.65 g, 1.95 mmol)와 N,N-디메틸아민, HCl (0.318 g, 3.90 mmol) 과 파라포름알데하이드 (0.130 g, 3.90 mmol) 그리고 아세트산 : 톨루엔 = 4 : 1 (15 mL)을 넣고 4 시간 동안 100 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 아무런 정제 없이 화합물을 아세토니트릴 : H2O = 1 : 4 (15 mL) 에 용해한 후, 12 시간동안 80 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응 종료 후,　 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/1)로 정제하여 화학식 2-4 (0.28 g, 41%)를 얻었다.
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00110
　
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.11 g, 0.318 mmol)와 2-메틸이미다졸 (0.078 g, 0.96 mmol)과 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.07 g, 51%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
N-히드록시-4-((3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00111
　
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.07 g, 0.164 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.06 g, 0.82 mmol), 수산화칼륨 (0.092 g, 1.637 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 85 (0.03 g, 42%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.00 - 6.94 (m, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 3.83 - 3.88 (m, 1 H), 2.87 - 2.91 (m, 1 H), 2.70 - 2.74 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
화합물 86 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((4-옥소-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00112
　
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.145 mmol)와 피페리딘 (0.015 g, 0.174 mmol) 과 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.057 g, 88%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
N-히드록시-4-((4-옥소-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드
Figure pat00113
화학식 2-5 (메틸 4-((4-옥소-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.057 g, 0.132 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.046 g, 0.662 mmol), 수산화칼륨 (0.074 g, 1.32 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 86 (0.02 g, 35%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.83 - 7.80 (m, 1 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 - 7.26 (m, 1 H), 6.98 - 6.86 (m, 4 H), 5.33 (s, 2 H), 3.11 - 3.05 (m, 3 H), 2.87 - 2.84 (m, 1 H), 2.74 - 2.72 (m, 1 H), 2.69 - 2.68 (m, 2 H), 2.58 - 2.50 (m, 4 H), 2.30 - 2.27 (m, 2 H), 1.80 - 1.74 (m, 1 H), 1.38 - 1.23 (m, 2 H), 1.21 - 1.17 (m, 1 H). (ESI) m/z 432 (M+ + H).
화합물 87 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00114
　
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.1 g, 0.290 mmol)와 몰폴린 (0.076 g, 0.87 mmol) 과 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화학식 2-5 (0.07 g, 56%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
N-히드록시-4-((3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00115
화학식 2-5 (메틸 4-((3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.07 g, 0.162 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.056 g, 0.81 mmol), 수산화칼륨 (0.091 g, 1.62 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl로 처리한 후 여과하여 노란색 고체 형태의 화합물 87 (0.04 g, 57%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s, 1 H), 8.04 - 8.02 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 1 H), 7.19 - 7.17 (m, 4 H), 5.54 (s, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.12 - 3.06 (m, 1 H), 2.99 - 2.90 (m, 1 H), 2.73 - 2.71 (m, 2 H), 2.49 - 2.30 (m, 3 H), 2.06 - 1.91 (m, 1 H). (ESI) m/z 433 (M+ + H).
화합물 88 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((4-옥소-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00116
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.145 mmol)와 피롤리딘 (0.012 g, 0.17 mmol) 과 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.05 g, 83%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
N-히드록시-4-((4-옥소-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00117
화학식 2-5 (메틸 4-((4-옥소-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.12 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.042 g, 0.60 mmol), 수산화칼륨 (0.067 g, 1.20 mmol) 그리고 메탄올 (2.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 88 (0.015 g, 30%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.03 - 8.02 (m, 1 H), 7.87 - 7.66 (m, 2 H), 7.47 - 7.23 (m, 1 H), 7.17 - 7.07 (m, 4 H), 5.52 (s, 2 H), 3.33 - 3.21 (m, 4 H), 3.07 - 3.03 (m, 2 H), 2.93 - 2.78 (m, 4 H), 2.48 - 2.31 (m, 1 H), 1.98 - 1.77 (m, 1 H), 1.70 - 1.61 (m, 2 H). (ESI) m/z 418 (M+ + H).
화합물 99 의 합성
(화학식 1-4,
N-히드록시-4-((4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00118
화학식 1-3 (메틸 4-((4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.1 g, 0.30 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.10 g, 1.5 mmol), 수산화칼륨 (0.168 g, 3.0 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 99 (0.04 g, 39%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.02 - 8.00 (m, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.49 - 7.48 (m, 1 H), 7.18 - 7.15 (m, 4 H), 5.53 (s, 2 H), 2.97 - 2.94 (m, 2 H), 2.48 - 2.42 (m, 2 H), 2.13 - 2.10 (m, 1 H). (ESI) m/z 335 (M+ + H).
화합물 101 의 합성
(화학식 4-2, 3,6,6-트리메틸-6,7-디하이드로-1H-인다졸-4(5H)-온)
Figure pat00119
　 화학식 4-1 (2-아세틸디메돈, 0.5 g, 2.74 mmol)을 THF (5 mL)에 녹이고 히드라진 수화물 (0.16 g, 3.16 mmol)을 넣어준다. 3 시간 동안 환류 교반하고 상온으로 냉각한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 1/1)로 정제하여 흰색 고체인 화학식 4-2 (0.45 g, 91.4%)을 얻었다.
(화학식 4-3b, 메틸 4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)벤조에이트)의 합성
　
Figure pat00120
화학식 4-2 [3,6,6-트리메틸-6,7-디하이드로-1H-인다졸-4(5H)-온, 0.20 g, 1.12 mmol]을 DMA (5 mL)에 녹이고 NaH (0.029 g, 1.23 mmol) 넣어 준다. 5 분후에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.283 g, 1.23 mmol)을 넣고 상온에서 4 시간 동안 반응 시킨다. 포화 NH4Cl로 묽히고 에틸 아세테이트로 추출하여 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/4)로 정제하여 흰색 고체 화합물 4-3b (0.069 g, 19%)를 얻었다.
(화합물 4-4b,
N-히드록시-4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)벤즈아미드) 합성
Figure pat00121
화합물 4-3b (메틸 4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)벤조에이트, 0.069 g, 0.21 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.074 g, 1.06 mmol), 수산화칼륨 (0.119 g, 2.12 mmol) 그리고 메탄올 (5 mL)을 넣고 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후 밤(overnight) 동안 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올 을 감압 증류하여 제거하고 HCl을 첨가하여 pH를 8 - 9로 만들어 흰색의 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과하고 건조하여 흰색 고체 화합물 101 (0.016 g, 22.6%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 5.26 (s, 2 H), 2.42 (d, 2 H, J = 3.8 Hz), 2.38 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H); MS(ESI) m/z 343 (M+15)+.
화합물 110 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
　
Figure pat00122
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.08 g, 0.232 mmol)와 2,6-디메틸몰폴린 (0.08 g, 0.695 mmol) 과 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.05 g, 47%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00123
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.164 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.057 g, 0.82 mmol), 수산화칼륨 (0.092 g, 1.64 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 110 (0.02 g, 26%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.00 - 8.03 (m, 1 H), 7.69 - 7.67 (m, 2 H), 7.47 - 7.48 (m, 1 H), 7.18 - 7.15 (m, 4H), 5.53 (s, 2 H), 3.89 - 3.54 (m, 2 H), 3.13 - 3.08 (m, 1 H), 3.05 - 2.81 (m, 2 H), 2.68 - 2.64 (m, 2 H), 2.43 - 2.21 (m, 2 H), 2.03 - 1.97 (m, 1 H), 1.79 - 1.75 (m, 1 H), 1.59 - 1.43 (m, 1 H), 1.24 - 1.20 (m, 1 H), 1.19 - 1.03 (m, 6 H). (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 111 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00124
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.08 g, 0.232 mmol)와 1-메틸피페라진 (0.07 g, 0.695 mmol) 과 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.06 g, 58%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
N-히드록시-4-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00125
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.06 g, 0.197 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.069 g, 0.986 mmol), 수산화칼륨 (0.111 g, 1.97 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 111 (0.015 g, 17%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.04 - 8.01 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.23 - 7.16 (m, 4 H), 5.53 (s, 2 H), 3.09 - 3.03 (m, 1 H), 2.96 - 2.89 (m, 1 H), 2.69 - 2.66 (m, 2 H), 2.49 - 2.43 (m, 4 H), 2.32 - 2.30 (m, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 1.97 - 1.93 (m, 1 H). (ESI) m/z 447 (M+ + H).
화합물 112 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00126
　 화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.145 mmol)와 에틸피페라진 (0.038 g, 0.434 mmol) 과 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.043 g, 65%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00127
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.043 g, 0.094 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.033 g, 0.468 mmol), 수산화칼륨 (0.052 g, 0.936 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 112 (0.021 g, 48%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.03 - 8.01 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.18 - 7.16 (m, 4 H), 5.53 (s, 2 H), 3.05 - 3.04 (m, 1 H), 2.95 - 2.82 (m, 1 H), 2.68 - 2.66 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 6 H), 2.40 - 2.25 (m, 2 H), 2.02 - 1.89 (m, 1 H), 0.96 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). (ESI) m/z 461 (M+ + H).
화합물 113 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00128
　
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.145 mmol)와 이소프로필피페라진 (0.038 g, 0.434 mmol) 과 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.029 g, 42%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
N-히드록시-4-((3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00129
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.038 g, 0.08 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.028 g, 0.401 mmol), 수산화칼륨 (0.045 g, 0.802 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 113 (0.015 g, 39%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.03 - 8.01 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.18 - 7.07 (m, 4 H), 5.57 (s, 2 H), 3.39 - 3.26 (m, 5 H), 3.16 - 3.04 (m, 2 H), 2.96 - 2.83 (m, 1 H), 2.79 - 2.66 (m, 3 H), 2.32 - 2.24 (m, 3 H), 2.00 - 1.94 (m, 1 H), 1.31 - 1.22 (m, 1 H), 0.95 - 1.02 (m, 6 H). (ESI) m/z 475 (M+ + H).
화합물 114 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00130
　
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.145 mmol)와 1-(2-메톡시에틸)피페라진 ( 0.038 g, 0.434 mmol) 과 그리고 톨루엔(4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.037 g, 52%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
N-히드록시-4-((3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00131
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.037 g, 0.076 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.026 g, 0.378 mmol), 수산화칼륨 (0.042 g, 0.756 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 114 (0.016 g, 43%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.13 - 8.10 (m, 1 H), 7.69 - 7.63 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.34 (m, 1 H), 7.25 - 7.20 (m, 2 H), 7.19 - 7.14 ( m, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 3.53 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.33 (s, 3 H), 3.04 - 3.02 (m, 1 H), 2.94 - 2.86 (m, 2 H), 2.76 - 2.72 (m, 2 H), 2.62 - 2.54 (m, 8 H), 2.47 - 2.40 (m, 3 H), 2.18 - 2.01 (m, 1H). (ESI) m/z 490 (M+ + H).
화합물 121 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00132
　
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.08 g, 0.232 mmol)와 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (0.09 g, 0.695 mmol)와　 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.16 g, 1.16 mmol) 그리고 톨루엔(4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.042 g, 41%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드
Figure pat00133
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.04 g, 0.091 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.032 g, 0.456 mmol), 수산화칼륨 (0.051 g, 0.912 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 121 (0.015 g, 36%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.03 - 8.01 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.49 - 7.47 (m, 1 H), 7.19 - 7.16 (m, 4 H), 5.53 (s, 2 H), 3.64 - 3.54 (m, 4 H), 3.18 - 3.06 (m, 2 H), 2.95 - 2.78 (m, 2 H), 2.36 - 2.22 (m, 1 H), 1.98 - 1.83 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 440 (M+ + H).
화합물 122 의 합성
(화학식 2-2, 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
　
Figure pat00134
화학식 2-1 (5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 3.0 g, 21.4 mmol) 과　 (페닐 히드라진, 2.78 g, 25.7 mmol)과 그리고 TFA (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, TFA를 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)로 정제하여 화학식 2-2 (2.2 g, 48%)를 얻었다.
(화학식 2-3,
메틸 4-((2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00135
　
화학식 2-2 (2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 2.2 g, 10.3 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.90 g, 20.6 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (2.83 g, 12.4 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트와 물(H2O)로 추출한 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 화학식 2-3 (2.1 g, 56%)을 얻었다.
(화학식 2-4,
메틸 4-((2,2-디메틸-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00136
　
화학식 2-3 (메틸 4-((2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.5 g, 1.38 mmol)와 N,N-디메틸아민 HCl (0.226 g, 2.77 mmol) 과 파라포름알데히드 (0.092 g, 2.77 mmol) 그리고 아세트산 : 톨루엔 = 4 : 1 (15 mL)을 넣고 4 시간 동안 100 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응을 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 아무런 정제 없이 화합물을 아세토니트릴 : H2O = 1 : 4 (15 mL) 에 용해한 후, 12 시간동안 80 도에서 가열 교반을 수행하였다. 반응 종료 후,　 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/1)로 정제하여 화학식 2-4 (0.35 g, 67%)을 얻었다.
(화학식 2-5,
메틸 4-((2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00137
화학식 2-4 (메틸 4-((2,2-디메틸-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.1 g, 0.268 mmol)와 몰폴린　 (0.07 g, 0.803 mmol) 과　　 그리고 톨루엔(4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.071 g, 57%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00138
화학식 2-5 (메틸 4-((2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.071 g, 0.154 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0536 g, 0.771 mmol), 수산화칼륨 (0.0865 g, 1.542 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 122 (0.032 g, 45%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.01 - 7.98 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.47 - 7.45 (m, 1 H), 7.18 - 7.09 (m, 4 H), 5.52 (s, 2 H), 3.51 - 3.48 (m, 4 H), 3.00 - 2.96 (m, 1 H), 2.88 - 2.83 (m, 1 H), 2.76 - 2.61 (m, 1 H), 2.47 - 2.43 (m, 4 H), 2.38 - 2.33 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 123 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00139
　
화학식 2-4 (메틸 4-((2,2-디메틸-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.1 g, 0.29 mmol)와 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(0.093 g, 0.869 mmol) 과 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.2 g, 1.45 mmol) 그리고 톨루엔(4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.072 g, 55%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드)
Figure pat00140
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.07 g, 0.16 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.055 g, 0.796 mmol), 수산화칼륨 (0.089 g, 1.59 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 55% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 123 (0.035 g, 48%)을 얻었다.
　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 7.19 - 7.15 (m, 4 H), 5.52 (s, 2 H), 3.08 - 2.92 (m, 3 H), 2.87 - 2.70 (m, 5 H), 2.45 - 2.41 (m, 1 H), 2.36 - 2.21 (m, 2 H), 2.20 - 2.11 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 454 (M+ + H).
화합물 126 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00141
화학식 2-4, 메틸 4-((2,2-디메틸-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.09 g, 0.241 mmol)와 2-메틸이미다졸 (0.0594 g, 0.723 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼 (microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 원하는 화학식 2-5 (0.055 g, 50%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00142
화학식 2-5 (메틸 4-((2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-메틸)벤조에이트, 0.055 g, 0.121 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0419 g, 0.604 mmol), 수산화칼륨 (0.0677 g, 1.207 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 126 (0.022 g, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.05 (brs, 1 H), 7.96 (t, 1 H, J = 4.5 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 4.5 Hz), 7.20 - 7.07 (m, 5 H), 6.67 (s, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 4.30 - 4.28 (m, 1 H), 4.12 - 4.08 (m, 1 H), 3.00 (s, 2 H), 2.79 - 2.78 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
화합물 127 의 합성
(화학식 2-5, 메틸 4-((3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00143
화학식 2-4, 메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.290 mmol)와 1-(4-플루오로페닐)피페라진(0.156 g, 0.869 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 원하는 화학식 2-5 (0.072 g, 47%)를 얻었다.
(화학식 2-6, 4-((3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00144
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.072 g, 0.137 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0476 g, 0.685 mmol), 수산화칼륨 (0.0769 g, 1.37 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 원하는 고체 형태의 화합물 127 (0.038 g, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.48 (m, 1 H), 7.19 - 7.14 (m, 4 H), 7.05 - 7.00 (m, 2 H), 6.94 - 6.91 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.49 - 3.35 (m, 4 H), 2.96 - 2.90 (m, 2 H), 2.75 - 2.73 (m, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.57 - 2.50 (m, 1 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H), 2.37 - 2.33 (m, 1 H), 1.99 - 1.97 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 527 (M+ + H).
화합물 128 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00145
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.08 g, 0.232 mmol)와 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진(0.1322 g, 0.695 mmol) 그리고 톨루엔(4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 원하는 화학식 2-5 (0.052 g, 42%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드
Figure pat00146
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.052 g, 0.097 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)(0.0337 g, 0.485 mmol), 수산화칼륨 (0.0545 g, 0.971 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 행하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 원하는 고체 형태의 화합물 128 (0.021 g, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 1 H), 7.21 - 7.16 (m, 4 H), 6.94 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.73 (s, 1 H), 6.64 - 6.61 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.11 - 3.05 (m, 5 H), 2.98 - 2.95 (s, 1 H), 2.75 - 2.73 (m, 2 H), 2.64 - 2.62 (m, 2 H), 2.56 - 2.50 (m, 1 H), 2.44 - 2.34 (m, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.00 - 1.98 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
화합물 129 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((디메틸아미노)메틸)-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00147
화학식 2-3 (메틸 4-((2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.5 g, 1.38 mmol)와 N,N-디메틸아민 HCl (0.226 g, 2.77 mmol) 과 파라포름알데하이드 (0.092 g, 2.77 mmol) 그리고 아세트산 : 톨루엔 = 4 : 1 (15 mL)을 넣고 4 시간 동안 100 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 아무런 정제 없이 화합물을 아세토니트릴 : H2O = 1 : 4 (15 mL) 에 용해한 후, 12 시간동안 80 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응 종료 후,　 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/1)로 정제하여 화학식 2-5 (0.067 g, 12%)을 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((디메틸아미노)메틸)-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00148
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((디메틸아미노)메틸)-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.067 g, 0.16 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0556 g, 0.80 mmol), 수산화칼륨 (0.0898 g, 1.60 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 수행한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 원하는 고체 형태의 화합물 129 (0.021 g, 31%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.02 (brs, 1 H), 8.01 - 7.98 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 - 7.44 (m, 1 H), 7.19 - 7.08 (m, 4 H), 5.48 (s, 2 H), 2.99 - 2.92 (m, 2 H), 2.84 - 2.79 (m, 1 H), 2.49 - 2.32 (m, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 1.16 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).
화합물 130 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00149
화학식 2-4 (화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.08 g, 0.232 mmol)와 1-(메틸설포닐)피페라진 (0.1322 g, 0.695 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 원하는 화학식 2-5 (0.032 g, 27%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
N-히드록시-4-((3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00150
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.032 g, 0.063 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)(0.0218 g, 0.314 mmol), 수산화칼륨(0.0352 g, 0.628 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출을 수행한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 원하는 고체 형태의 화합물 130 (0.012 g, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 8.04 - 8.02 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 - 7.47 (m, 1 H), 7.19 - 7.16 (m, 4 H), 5.53 (s, 2 H), 3.09 - 2.96 (m, 5 H), 2.95 - 2.93 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.78 - 2.69 (m, 2 H), 2.61 - 2.55 (m, 3 H), 2.50 - 2.32 (s, 3 H), 1.98 - 1.96 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 511 (M+ + H).
화합물 131 의 합성
(화학식 5-2,
3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-카바졸-4(9H)-온)
Figure pat00151
화학식 5-1 (페닐 히드라진, 1.0 g, 7.13 mmol) 과 (4,4-디메틸시클로헥산-1,3-디온, 0.926 g, 8.56 mmol)과 그리고 TFA (10.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 140 도에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 원하는 화학식 5-2 (0.72 g, 47%)를 얻었다.
(화학식 5-3,
메틸 4-((3,3-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00152
화학식 5-2 (3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 0.31 g, 1.453 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.127 g, 2.91 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.399 g, 1.744 mmol)을 첨가하고 6 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 원하는 화합물 5-3 (0.123 g, 23%)을 얻었다.
(화학식 5-4,
4-((3,3-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00153
화학식 5-3 (메틸 4-((3,3-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.123 g, 0.340 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)(0.118 g, 1.702 mmol), 수산화칼륨(0.191 g, 3.40 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출 수행한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 원하는 고체 형태의 화합물 131 (0.046 g, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.19 - 7.16 (m, 2 H), 7.13 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 5.51 (s, 2 H), 2.98 (t, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.01 (t, 2 H, J = 4.6 Hz), 1.12 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 363 (M+ + H).
화합물 136 의 합성 - 반응식 6
(화학식 6-2 , 3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온)
Figure pat00154
화학식 6-1 (안티-피루빅 알데하이드-1-옥심, 0.50 g, 5.74 mmol)과 화학식 6-7 (5,5,-디메틸-1,3-시클로헥산디온, 0.80 g, 5.74 mmol)를 아세트산 (35 mL)과 H2O (15 mL)에 녹인 후 아연 분말 (0.75 g, 11.5 mmol)를 상온은 유지하면서 천천히 넣어준다. 하루 동안 환류 교반하고 감압 농축하여 CH2Cl2와 소금물(brine) 용액으로 추출 후 pH를 포화 NaHCO3을 이용하여 약 6정도로 만들어 준다. CH2Cl2로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 1/3)로 정제하여 노란 고체 형태의 화학식 6-2 (4.9 g, 52%)을 얻었다.
(화학식 6-3, 메틸 4-((3,6,6-트라이메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00155
화학식 6-2 (3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 0.23 g, 1.29 mmol)을 DMF에 녹인 후 NaH(0.062 g, 2.56 mmol)을 상온에서 천천히 넣어준다. 5분 동안 교반한 후에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/3)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화학식 6-3 (0.14 g, 34%)을 얻었다.
(화학식 6-4, N-하이드록시-4-((3,6,6-트라이메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드)
Figure pat00156
화학식 6-3 (메틸 4-((3,6,6-트라이메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트, 0.14 g, 0.44 mmol)을 메탄올 (4 mL)에 녹인 후 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.028 g, 0.40 mmol)와 수산화칼륨 (0.090 g, 1.61 mmol)을 넣어주고 교반하였다. 히드록시아민 50% 수용액 (2 mL)을 용액이 투명해질 때 까지 천천히 넣어 주고 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 소량의 에틸 아세테이트를 넣어 고체 생성물을 만들었다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 감압 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 136 (0.054 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.15 (s, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.18 (s, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 0.98 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 327 (M+ + H).
화합물 140 의 합성
(화학식 2-5, 터트-부틸 4-((9-(4-(메톡시카보닐)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트)
Figure pat00157
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.290 mmol)와 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.0757 g, 0.869 mmol) 그리고 톨루엔 (3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.061 g, 40%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
터트-부틸 4-((9-(4-(히드록시카바모일)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트)
Figure pat00158
화학식 2-5 (터트-부틸 4-((9-(4-(메톡시카보닐)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트, 0.061 g, 0.115 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0399 g, 0.574 mmol), 수산화칼륨(0.0644 g, 1.147 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트로만 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 140 (0.025 g, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.02 (brs, 1 H), 8.03 - 8.01 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.49 - 7.47 (m, 1 H), 7.18 - 7.16 (m, 4 H), 5.53 (s, 2 H), 3.30 (s, 5 H), 3.10 - 3.06 (m, 1 H), 2.95 - 2.89 (m, 1 H), 2.72 - 2.69 (m, 2 H), 2.44 - 2.42 (m, 2 H), 2.36 - 2.31 (m, 1 H), 2.24 - 2.22 (m, 2 H), 1.97 - 1.95 (m, 1 H), 1.87 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
화합물 141 의 합성
(화합물 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00159
화학식 2-4, 메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 몰포린 (0.0719 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.061 g, 49%)를 얻었다.
(화합물 2-6,
4-((6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00160
화합물 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.061 g, 0.135 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0470 g, 0.677 mmol), 수산화칼륨 (0.0760 g, 1.354 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출을 수행한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 141 (0.027 g, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 7.69 - 7.66 (m, 3 H), 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 3.59 - 3.33 (brs, 4 H), 3.09 - 3.04 (m, 1 H), 2.96 - 2.88 (m, 1 H), 2.74 - 2.67 (m, 2 H), 2.54 - 2.50 (s, 2 H), 2.49 - 2.27 (m, 4 H), 2.01 - 1.97 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 452 (M+ + H).
화합물 142 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트
Figure pat00161
화학식 2-4 (메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 1-메틸피페라진 (0.0827 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 백색 고체 형태의 화학식 2-5 (0.063 g, 49%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00162
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.063 g, 0.136 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)(0.0472 g, 0.680 mmol), 수산화칼륨 (0.0763 g, 1.359 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트로만 추출 수행한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 백색 고체 형태의 화합물 142 (0.031 g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.69 - 7.67 (m, 3 H), 7.52 - 7.49 (m, 1 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 3.08 - 3.04 (m, 1 H), 2.96 - 2.88 (m, 1 H), 2.68 - 2.64 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H), 2.33 - 2.18 (m, 6 H), 2.13 (s, 3 H), 1.95 - 1.93 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
화합물 144 의 합성
(화학식 2-5,
터트-부틸 4-((6-플루오로-9-(4-(메톡시카보닐)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트)
Figure pat00163
화학식 2-4 ((메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.0719 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔 (3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.054 g, 36%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
터트-부틸 4-((6-플루오로-9-(4-(히드록시카바모일)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트)
Figure pat00164
화학식 2-5 (터트-부틸 4-((6-플루오로-9-(4-(메톡시카보닐)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트, 0.054 g, 0.098 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0341 g, 0.491 mmol), 수산화칼륨 (0.0551 g, 0.982 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 144 (0.032 g, 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.69 - 7.66 (m, 3 H), 7.53 - 7.50 (m, 1 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.07 - 7.02 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 3.10 - 3.06 (m, 1 H), 2.95 - 2.92 (m, 1 H), 2.72 - 2.68 (m, 2 H), 2.48 - 2.42 (m, 3 H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 2 H), 2.21 - 1.97 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
화합물 145 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)벤조에이트)
Figure pat00165
화학식 2-4 ((메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 3,3-디플루오로아제티딘 HCl (0.1069 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.031 g, 25%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00166
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)벤조에이트, 0.031 g, 0.068 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0236 g, 0.340 mmol), 수산화칼륨 (0.0381 g, 0.679 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 145 (0.017 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 7.69 - 7.67 (m, 3 H), 7.53 - 7.50 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.07 - 7.03 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.64 - 3.54 (m, 4 H), 3.18 - 3.02 (m, 1 H), 2.97 - 2.94 (m, 2 H), 2.82 - 2.80 (m, 1 H), 2.60 - 2.50 (m, 1 H), 2.29 - 2.23 (m, 1 H), 2.02 - 1.97 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
화합물 156 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-(시클로프로판카보닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00167
화학식 2-4 (메틸 4-((3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.290 mmol)와 1-(시클로프로필카보닐)피페라진 (0.134 g, 0.869 mmol) 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.056 g, 39%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((4-(시클로프로판카보닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00168
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-(시클로프로판카보닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.056 g, 0.112 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0389 g, 0.560 mmol), 수산화칼륨 (0.0629 g, 1.121 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출 수행한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 156 (0.031 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 8.01 (m, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.50 - 7.49 (m, 1 H), 7.20 - 7.16 (m, 2 H), 7.09 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.48 (s, 2 H), 3.65 (brs, 2 H), 3.44 - 3.34 (m, 2 H), 3.12 - 3.07 (m, 1 H), 2.97 - 2.94 (m, 1 H), 2.72 - 2.69 (m, 2 H), 2.50 - 2.44 (m, 2 H), 2.38 - 2.32 (m, 2 H), 2.22 - 2.19 (m, 1 H), 1.99 - 1.94 (m, 2 H,), 0.73 - 0.69 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).
화합물 157 의 합성
(화학식 1-5,
메틸 4-((3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00169
화학식 1-2 (6-플루오로-2,3-디히드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 3.50 g, 17.2 mmol)을 DMF (30 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (1.50 g, 34.4 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(4.73 g, 20.7 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 화학식 1-5 (2.1 g, 35%)을 얻었다.
(화학식 1-6,
4-((3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00170
화학식 1-5 (메틸 4-((3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.1 g, 0.285 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)(0.0989 g, 1.42 mmol), 수산화칼륨 (0.160 g, 2.85 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 157 (0.061 g, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.69 - 7.65 (m, 3 H), 7.55 - 7.51 (m, 1 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.09 - 7.02 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 2.97 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.46 (m, 2 H), 2.13 (t, 2 H, J = 6.2 Hz); MS (ESI) m/z 353 (M+ + H).
화합물 158 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00171
화학식 2-4 ((메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 2-메틸-1H-이미다졸 (0.0678 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.057 g, 44%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00172
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.0570 g, 0.120 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0418 g, 0.602 mmol), 수산화칼륨(0.0675 g, 1.204 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 158 (0.031 g, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 7.73 - 7.66 (m, 3 H), 7.54 - 7.52 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.09 - 7.04 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 4.45 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 4.10 - 4.04 (m, 1 H), 3.13 - 3.08 (m, 1 H), 2.99 - 2.89 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.04 - 1.98 (m, 1 H), 1.86 - 1.81 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 447 (M+ + H).
화합물 166 의 합성 - 반응식 6
(화학식 6-2 , 3-메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온)
Figure pat00173
화학식 6-1 (안티-피루빅 알데하이드-1-옥심, 2.0 g, 22.9 mmol)과 화학식 6-7 (5,5,-디메틸-1,3-시클로헥산디온, 0.80 g, 5.74 mmol)을 아세트산 (35 mL)과 H2O (15 mL)에 녹인 후 아연 분말 (0.75 g, 11.5 mmol)를 상온은 유지하면서 천천히 넣어준다. 하루 동안 환류 교반하고 감압 농축하여 CH2Cl2와 소금물(brine) 용액으로 추출 후 pH를 포화 NaHCO3을 이용하여 약 6정도로 만들어 준다. CH2Cl2로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 1/3)로 정제하여 노란 고체 형태의 화학식 6-2 (4.9 g, 52%)을 얻었다.
(화학식 6-3, 메틸 4-((3,6,6-트라이메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00174
화학식 6-2 (3,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 0.23 g, 1.29 mmol)을 DMF에 녹인 후 NaH(0.062 g, 2.56 mmol)을 상온에서 천천히 넣어준다. 5분 동안 교반한 후에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/3)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화학식 6-3 (0.14 g, 34%)을 얻었다.
(화학식 6-4, N-하이드록시-4-((3,6,6-트라이메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아마이드)
Figure pat00175
화학식 6-3 (메틸 4-((3,6,6-트라이메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트, 0.14 g, 0.44 mmol)을 메탄올 (4 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1 mL), 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.028 g, 0.40 mmol), 수산화칼륨 (0.090 g, 1.61 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 감압 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 166 (0.054 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.72 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 6.61 (s, 1H), 5.11 (s, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 2.25 (s, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.96 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 299 (M+ + H).
화합물 179 의 합성 반응식 12
(화학식 12-2, 에틸 2-시아노-2-(2-나이트로페닐)아세테이트)
Figure pat00176
아이스 배스(Ice bath) 하에서 포타슘 tert-부톡사이드(Potassium tert-Butoxide) (17.497 g, 155.918 mmol)을 THF (200 mL)에 혼합시키면서 교반한다, 이후, 에틸 시아노아세테이트(15.126 mL, 141.743 mmol)를 천천히 적가하면 하얗게 고체가 생성된다. 이후 15 분 동안 교반하고 화학식 12-1 (1-플루오로-2-니트로벤젠, 7.463 mL, 70.872 mmol)을 적가한 후, 3시간 동안 환류를 수행한다. 반응종료 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 2N HCl을 첨가하고 헥산:디클로로메탄 = 1:4 로 컬럼 수행하여 노란색 오일 형태의 화학식 12-2 (16.0 g, 96.4%)을 얻었다.
(화학식 12-3, 에틸 2-아미노-1H-인돌-3-카복실에이트)
Figure pat00177
화학식 12-2 (16 g, 68.315 mmol)을 AcOH (200 mL) 에 용해시키고, 이후 Zn (17.86 g, 273.25 mmol)을 첨가하고 약 65 도로 하루 동안 가열 교반한다. 이후, Zn 을 셀라이트 필터로 제거하고 AcOH를 감압 제거하여 고체를 수득한다. 이 고체를 과량의 디클로로메탄에 녹인 후, 헥산을 첨가하여 노란색 화합물인 화학식 12-3 (6 g, 44%)을 얻었다.
(화학식 12-4, 3H-피리미도[4,5-b]인돌-4(9H)-온)
Figure pat00178
화학식 12-3 (8 g, 39.172 mmol) 와 소듐 메톡사이드( 2.116 g, 39.172 mmol)을 포름아미드(40 mL)에 용해 시키 후, 약 220 도에서 1시간 30분 동안 가열 교반 수행한다. 이후 물질을 실온에서 물을 첨가하면서 필터한다. 필터된 물질을 건조하여 검정색 고체로 화학식 12-4 (0.92 g, 78%)를 얻었다.
(화학식 12-5, 메틸 4-((4-옥소-3,4-디하이드로피리미도[4,5-b]인돌-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00179
화학식 12-4 (0.3 g, 1.62 mmol) 을 DMF 에 녹인 후, ice bath 하에서 t-BuOK (0.2182 g, 1.944 mmol)를 첨가한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트( 0.4082, 1.782 mmol)를 첨가하고 소량의 KI (0.027 g, 0.162 mmol)를 함께 넣어 주었다. 이후 50 도로 12 시간 동안 가열 교반을 수행하였다. 반응 종료 후 용매를 감압제거하고 에틸아세테이트와 물로 추출하여 노란색 고체 화학식 12-5 (0.15 g, 27.8%)를 얻었다.
(화학식 12-6, N-히드록시-4-((4-옥소-3,4-디히드로피리미도[4,5-b]인돌-9-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00180
화학식 12-5 (0.05 g, 0.15 mmol) 을 메탄올 (20 mL) 와 THF (20 mL)에 녹인다. 이후 NH2OH (0.0521 g, 0.75 mmol) 와 KOH (0.084 g, 1.5 mmol) 을 첨가한다. 10분 교반 후, 용액이 뿌옇게 되면 수(水) 중의 하이드록시아민 50 wt % 용액 (0.417 mL, 3.0 mmol)을 적가하고 이후, 밤새 방치한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 물만 남기고 MeOH을 감압제거 한 후, 소량의 물 (5 mL) 을 첨가하고 1N HCl 수용액을 적가하였다. 이후 백색 고체가 석출되어 건조하여 화합물 179 (0.045 g, 89.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1 H), 11.21 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.21 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 333.1 (M+ - H).
화합물 188 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00181
화학식 2-4 ((메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 1-이소프로필피페라진(0.106 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.051 g, 38%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00182
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.051 g, 0.104 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.036 g, 0.519 mmol), 수산화칼륨 (0.0582 g, 1.037 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 188 (0.034 g, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.02 (brs, 1 H), 7.69 - 7.66 (m, 3 H), 7.52 - 7.49 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 3.09 - 3.02 (m, 1 H), 2.96 - 2.90 (m, 1 H), 2.71 - 2.62 (m, 2 H), 2.60 - 2.57 (m, 2 H), 2.56 - 2.41 (m, 6 H), 2.33 - 2.29 (m, 3 H), 2.01 - 1.89 (m, 1 H), 0.99 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
화합물 189 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
화학식 2-4 ((메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 1-에틸피페라진 (0.0943 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.061 g, 46%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00184
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.061 g, 0.128 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.044 g, 0.639 mmol), 수산화칼륨 (0.0717 g, 1.28 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다.잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 189 (0.023 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.69 - 7.66 (m, 3 H), 7.52 - 7.49 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 3.34 - 3.04 (m, 1 H), 2.96 - 2.88 (m, 1 H), 2.71 - 2.64 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H), 2.33 - 2.17 (m, 8 H), 1.95 - 1.93 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 479 (M+ + H).
화합물 190 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00185
화학식 2-4 (메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 1-부틸피페라진 (0.117 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.055 g, 40%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00186
화학식 2-5 (메틸 4-((3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.055 g, 0.109 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0378 g, 0.544 mmol), 수산화칼륨 (0.061 g, 1.088 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출 수행한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 190 (0.027 g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.66 (m, 3 H), 7.52 - 7.49 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 3.08 - 3.04 (m, 1 H), 2.96 - 2.89 (m, 1 H), 2.71 - 2.64 (m, 2 H), 2.48 - 2.41 (m, 2 H), 2.39 - 2.28 (m, 5 H), 2.38 - 2.21 (m, 4 H), 2.20 - 1.96 (m, 1 H), 1.41 - 1.35 (m, 2 H), 1.27 - 1.20 (m, 3 H), 0.97 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
화합물 191 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-3-((4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00187
화학식 2-4 (메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.15 g, 0.413 mmol)와 피페라진 (0.107 g, 1.238 mmol) 그리고 톨루엔(3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화합물 (메틸 4-((6-플루오로-4-옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.090 g, 49%)를 얻은 후에 이를 다시 메탄올에 녹인 뒤 1,2-에폭시-2-메틸프로판(0.0144 g, 0.20 mmol)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고, 110 도에서 20분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후 solvent를 감압농축하고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한뒤, 유기층을 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.071 g, 68%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-3-((4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00188
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-3-((4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.071 g, 0.136 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0473 g, 0.681 mmol), 수산화칼륨(0.0764 g, 1.361 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 191 (0.038 g, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.63 (m, 3 H), 7.53 - 7.50 (m, 1 H), 7.18 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.05 (t, 1 H, J = 9.2 Hz), 5.54 (s, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 3.09 - 3.05 (m, 1 H), 3.01 - 2.95 (m, 1 H), 2.67 - 2.65 (m, 2 H), 2.63 - 2.40 (m, 6 H), 2.39 - 2.30 (m, 3 H), 2.16 (s, 2 H), 2.10 - 1.95 (m, 1 H), 1.07 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 523 (M+ + H).
화합물 192 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00189
화학식 2-4, 메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.255 mmol)와 2-메틸-1H-이미다졸 (0.0629 g, 0.766 mmol) 그리고 톨루엔(4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.068 g, 56%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00190
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.068 g, 0.144 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0499 g, 0.718 mmol),수산화칼륨 (0.0806 g, 1.436 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 192 (0.025 g, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.02 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.64 - 7.61 (m, 1 H), 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 7.13 (d, 2 H, 8.2 Hz), 7.07 - 7.02 (m, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 4.29 - 4.25 (m, 1 H), 4.13 - 4.09 (m, 1 H), 3.01 (s, 2 H), 2.82 - 2.80 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
화합물 193 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 6-(4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00191
화학식 2-2, (2,3-디히드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 1.0 g, 5.40 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH(0.471 g, 10.8 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 (1.45 g, 6.48 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/1)로 정제하여 화학식 1-3 (0.61 g, 35%)을 얻었다.
(화학식 2-7,
에틸 6-(3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00192
화학식 1-3 (에틸 6-(4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.61 g, 1.863 mmol)와 N,N-디메틸아민 HCl (0.304 g, 3.726 mmol) 과 파라포름알데하이드 (0.124 g, 3.73 mmol) 그리고 아세트산 : 톨루엔 = 4 : 1 (15 mL)을 넣고 4 시간 동안 100 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 아무런 정제 없이 화합물을 아세토니트릴 : H2O = 1 : 4 (15 mL) 에 용해한 후, 12 시간동안 80 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/1)로 정제하여 화학식 2-7 (0.35 g, 55%)을 얻었다.
(화학식 2-8,
에틸 6-(3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00193
화학식 2-7 (에틸 6-(3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.295 mmol)와 몰포린 (0.077 g, 0.884 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.059 g, 47%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
N-히드록시-6-(3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드)
Figure pat00194
화학식 2-8 (에틸 6-(3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.059 g, 0.138 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0481 g, 0.692 mmol), 수산화칼륨 (0.0776 g, 1.38 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 193 (0.031 g, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 9.02 (brs, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.28 - 7.16 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.74 - 3.37 (m, 4 H), 3.17 (s, 1 H), 3.08 - 2.80 (m, 2 H), 2.75 - 2.60 (m, 2 H), 2.39 - 2.21 (m, 3 H), 2.05 - 1.91 (m, 3 H), 1.76 - 1.69 (m, 3 H), 1.53 - 1.44 (m, 2 H), 1.38 - 1.27 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 414 (M+ + H).
화합물 194 의 합성
(화학식 2-8,
에틸 6-(3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트
Figure pat00195
화학식 2-7 (에틸 6-(3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.295 mmol)와 2-메틸-1H-이미다졸 (0.073 g, 0.884 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.066 g, 53%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
N-히드록시-6-(3-((2-메틸-1H-이미다졸-1일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드)
Figure pat00196
화학식 2-8 (에틸 6-(3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.066 g, 0.157 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0544 g, 0.783 mmol), 수산화칼륨 (0.0879 g, 1.566 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 194 (0.028 g, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.26 - 7.19 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.47 - 4.42 (m, 1 H), 4.18 - 4.14 (m, 2 H), 4.10 - 4.06 (m, 1 H), 3.11 - 3.07 (m, 1 H), 2.99 - 2.89 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.03 - 2.00 (m, 1 H), 1.99 - 1.91 (m, 2 H), 1.89 - 7.80 (m, 1 H), 1.79 - 1.66 (m, 2 H), 1.53 - 1.52 (m, 2 H), 1.28 - 1.21 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
화합물 203 의 합성
(화학식 13-2, 3-(3-메틸부트-2-에닐)-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(7H)-온)
Figure pat00197
화학식 13-1 (3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(7H)-온, 0.81 g, 5.995 mmol)을 DMF (10 mL) 에 녹이고 55% 파라핀 용액 내의 NaH(0.288 g, 11.989 mmol)을 첨가하고 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 3,3-디메틸 알릴브로마이드 (3,3-dimethyl allylbromide, 0.698 mL, 5.995 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 방치하였다. 반응완료 후, 에틸아세테이트와 물로 추출하고 물질을 헥산:에틸아세테이트 = 1:1 에서 컬럼 수행하여 화합물을 얻고 얻은 화합물을 다시 디클로로메탄과 n-헥산으로 결정화를 수행하고 얻어진 물질을 필터하여 백색고체 화학식 13-2 (0.366 g, 30%)를 얻었다.
(화학식 13-3, 메틸 4-((3-3-메틸부트-2-에닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00198
화학식 13-2 (3-(3-메틸부트-2-에닐)-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(7H)-온, 0.15 g, 0.738 mmol) 을 DMF 에 녹인 후, t-BuOK (0.099 g, 0.886 mmol)를 첨가한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.186 g, 0.812 mmol)를 첨가하고 소량의 요오드화 칼륨 (KI, 0.012 g, 0.074 mmol)를 함께 넣어 준다. 약 50 도에서 24 시간동안 가열 교반을 수행한다. 반응 종료 후, 아세트산에틸과 물로 추출한 후, 헥산:에틸아세테이트 = 1:1 로 컬럼을 수행하여 화학식 13-3 (0.1 g, 38.6%)을 얻었다.
(화학식 13-4, N-히드록시-4-((3-(3-메틸부트-2-에닐)-4-옥소-3,4,5,6,-테트라히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00199
화학식 13-3 (메틸 4-((3-3-메틸부트-2-에닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)벤조에이트, 0.1 g, 0.285 mmol) 을 메탄올 (10 mL) 와 THF (10 mL)에 녹인다. 이후 NH2OH (0.098 g, 1.423 mmol) 와 KOH (0.1597 g, 2.846 mmol) 을 첨가한다. 10 분 교반 후, 용액이 뿌옇게 되면 수 중의 하이드록시아민 50 wt % 용액(0.79 mL, 5.692 mmol)을 적가하고 이후, 24 시간 동안 교반을 수행한다. TLC 로 반응 완료 확인 후, 물만 남기고 메탄올을 감압제거 한 후, 소량의 물 (5 mL) 을 첨가하고 1N HCl 수용액을 적가 하였다. 이후 백색 고체가 석출되고 건조하여 고체 형태의 화합물 203 (0.098 g, 97.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 - 7.23 (m, 3 H), 6.51 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 5.37 (s, 2 H), 5.25 (t, 1 H, J = 6.5 Hz), 4.54 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.76 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 353.1 (M+ + H).
화합물 204 의 합성
(화학식 2-8,
에틸 6-(3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00200
화학식 2-7 (에틸 6-(3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.295 mmol)와 3,3-디플루오로피롤리딘, 염산 (0.127 g, 0.884 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.071 g, 54%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
6-(3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드)
Figure pat00201
화학식 2-8 (에틸 6-(3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.071 g, 0.159 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0552 g, 0.795 mmol), 수산화칼륨 (0.0892 g, 1.590 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출 수행한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 204 (0.041 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.22 - 7.17 (m, 2 H), 4.22 - 4.16 (m, 2 H), 3.18 - 2.98 (m, 3 H), 2.78 - 2.69 (m, 3 H), 2.66 - 2.51 (m, 3 H), 2.39 - 2.20 (m, 3 H), 2.01 - 1.90 (m, 3 H), 1.69 - 1.62 (m, 2 H), 1.59 - 1.51 (m, 2 H), 1.27 - 1.21 (2 H); MS (ESI) m/z 434 (M+ + H).
화합물 205 의 합성
(화학식 2-8,
에틸 6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00202
화학식 2-7 (에틸 6-(3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.295 mmol)와 1-메틸피페라진(0.0885 g, 0.884 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.067 g, 52%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
N-히드록시-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드)
Figure pat00203
화학식 2-8 (에틸 6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.067 g, 0.152 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)(0.0530 g, 0.762 mmol), 수산화칼륨 (0.0855 g, 1.524 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 205 (0.045 g, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.23 - 7.15 (m, 2 H), 4.16 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.39 - 3.28 (m, 2 H), 3.17 - 2.96 (m, 2 H), 2.67 - 2.62 (m, 2 H), 2.49 - 2.46 (m, 2 H), 2.43 - 2.29 (m, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 1.96 - 1.71 (m, 3 H), 1.70 - 1.68 (m, 2 H), 1.53 - 1.49 (m, 2 H), 1.31 - 1.29 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
화합물 206 의 합성
(화학식 2-8,
에틸 6-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00204
화학식 2-7 (에틸 6-(3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.295 mmol)와 1-에틸 피페라진(0.0885 g, 0.884 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.063 g, 47%)를 얻었다.
(화학식 2-10,
6-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드)
Figure pat00205
화학식 2-8 (에틸 6-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.063 g, 0.139 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0483 g, 0.694 mmol), 수산화칼륨 (0.0779 g, 1.389 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 206 (0.042 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.21 - 7.17 (m, 2 H), 4.16 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.34 - 3.20 (m, 3 H), 3.08 - 2.90 (m, 2 H), 2.67 - 2.60 (m, 2 H), 2.58 - 2.37 (m, 2 H), 2.40 - 2.28 (m, 7 H), 1.94 - 1.90 (m, 3 H), 1.78 - 1.69 (m, 2 H), 1.59 - 1.49 (m, 2 H), 1.38 - 1.21 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
화합물 207 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00206
화학식 2-4 (메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.255 mmol)와 몰포린 (0.0668 g, 0.766 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.058 g, 47%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00207
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.058 g, 0.121 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl)(0.0421 g, 0.606 mmol), 수산화칼륨 (0.0680 g, 1.212 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 207 (0.032 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.65 (m, 3 H), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.10 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.51 - 3.48 (brs, 4 H), 3.01 - 2.96 (m, 1 H), 2.89 - 2.84 (m, 1 H), 2.71 - 2.70 (m, 1 H), 2.49 - 2.43 (m, 3 H), 2.38 - 2.33 (m, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
화합물 208 의 합성
(화학식 2-8,
에틸 6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00208
화학식 2-7 (에틸 6-(3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.295 mmol)와 1-부틸 피페라진 (0.1257 g, 0.884 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.059 g, 42%)를 얻었다.
화학식 2-9,
6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드
Figure pat00209
화학식 2-8 (에틸 6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.059 g, 0.122 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0426 g, 0.612 mmol), 수산화칼륨(0.0687 g, 1.225 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 208 (0.031 g, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.23 - 7.15 (m, 2 H), 4.19 - 4.15 (m, 2 H), 3.08 - 2.94 (m, 3 H), 2.65 - 2.63 (m, 3 H), 2.30 - 2.10 (m, 6 H), 2.05 - 1.91 (m, 3 H), 1.76 - 1.69 (m, 3 H), 1.60 - 1.51 (m, 2 H), 1.43 - 4.38 (m, 2 H), 1.36 - 1.19 (m, 6 H), 0.89 - 0.85 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
화합물 209 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00210
화학식 2-4 (메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.255 mmol)와 1-메틸피페라진 (0.0768 g, 0.766 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이트로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.071 g, 57%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00211
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.071 g, 0.144 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0502 g, 0.722 mmol), 수산화칼륨(0.0810 g, 1.444 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 209 (0.049 g, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.70 - 7.65 (m, 3 H), 7.51 - 7.48 (m, 1 H), 7.12 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 7.06 - 7.00 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.01 - 2.97 (m, 1 H), 2.88 - 2.84 (m, 1 H), 2.72 - 2.67 (m, 1 H), 2.54 - 2.50 (m, 2 H), 2.49 - 2.39 (m, 5 H), 2.37 - 2.19 (m, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
화합물 220 의 합성
(화학식 6-2,
2,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온)
Figure pat00212
화학식 6-1 ((E)-3-(히드록시이미노)부탄-2-온, 2.0 g, 19.782 mmol)와 1,3-시클로헥사디온 (2.218 g, 19.782 mmol) 과 그리고 아세트산 : H2O = 7 : 3 (30.0 mL)을 함께 첨가하고 0도에서 zinc (2.58 g, 39.56 mmol) 를 천천히 첨가한다. 이후, 12시간 동안 가열교반한다. 반응 종료 후, 아세트산을 감압 제거한 후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 6-2 (1.8 g, 56%)를 얻었다.
(화학식 6-3,
메틸 4-((2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00213
화학식 6-2 (2,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 1.8 g, 11.03 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.9624 g, 22.056 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (3.0316 g, 13.234 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 화학식 6-3 (1.76 g, 51%)을 얻었다 .
(화학식 6-4,
4-((2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00214
화학식 6-3 (메틸 4-((2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤조에이트, 0.150 g, 0.482 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.067 g, 0.963 mmol), 수산화칼륨 (0.108 g, 1.927 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 디에틸 에테르 와 에틸 아세테이트로 재결정 후 여과하여 화합물 220 (0.060 g 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 5.16 (s, 2 H), 2.64 (t, 2 H, J = 4.5 Hz), 2.27 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 2.12 (s, 3 H), 1.98 - 1.96 (m, 2 H), 1.95 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 313 (M+ + H).
화합물 228 의 합성
(화학식 10-3,
N-히드록시-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드)
Figure pat00215
화학식 10-4 (메틸 4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.06 g, 0.18 mmol)을 메탄올 (5 mL)와 THF (1 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (2.2 mL), 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.062 g, 0.90 mmol), 수산화칼륨 (0.20 g, 3.59 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 밝은 갈색 고체 형태의 화합물 228 (0.012 g, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.46 (m, 1 H), 7.13 (m, 5 H), 5.52 (s, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H).
화합물 232 의 합성
(화학식 8-6,
메틸 4-((3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00216
화학식 8-2 (3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온, 0.57 g, 3.80 mmol)을 아세토니트릴(20 ml)에 녹인 후, 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(1.04 g, 4.56 mmol)와 세슘 카르보네이트(1.36 g , 4.18 mmol)를 첨가하였다. 온도를 서서히 올린 후 3 시간 동안 환류 교반 한 후, 반응을 종료 시켰다. 소금물로 세 번 세척 하고, 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (4g ISCO silica gel cartridge, 0 - 10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 하얀색 고체 형태의 화학식 8-6 (0.8 g, 71%)을 얻었다.
(화학식 8-7,
N-히드록시-4-((3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤즈아마이드)
Figure pat00217
화학식 8-6 (0.080 g, 0.27 mmol)을 메탄올 (3 ml)에 녹인 뒤 히드록시아민 염산염 (0.093 g, 1.34 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 이후, 수산화칼륨 (0.15 g, 2.68 mmol)을 넣었다. 실온에서 10분 동안 교반 한 뒤 히드록시아민 50% 수용액 (excess)을 넣었다. 세 시간 동안 환류 교반 한 뒤, 감압 하에 유기 용매를 농축 시키고 2N HCl을 넣어 중화 시킨 뒤 소금물로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조 여과한 후 여과액을 감압 농축 시켜 원하는 하얀색 고체 형태의 화학식 8-7 (0.043 g, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 6.82 (brs, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.31 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.61 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.11 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 300 (M+ + H).
화합물 235 의 합성
(화학식 6-5,
에틸 6-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥사노에이트)
Figure pat00218
화학식 6-2 (2,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 0.20 g, 1.225 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.107 g, 2.45 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 6-브로모메틸헥사노에이트 (0.328 g, 1.47 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 상온에서 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 원하는 고체 형태의 화합물 6-5 (0.21 g, 56%)을 얻었다.
(화학식 6-6,
6-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)-N-히드록시헥사아미드)
Figure pat00219
화학식 6-5 (에틸 6-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥사노에이트, 0.21 g, 0.688 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0956 g, 1.375 mmol), 수산화칼륨(0.154 g, 2.75 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트로 재결정 후 여과하여 화합물 235 (0.095 g 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (brs, 1 H), 8.69 (brs, 1 H), 3.75 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.70 (t, 2 H, J = 4.5 Hz), 2.24 (t, 2 H, J = 4.7 Hz), 2.08 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.98 - 1.92 (m, 4 H), 1.54 - 1.49 (m, 4 H), 1.25 - 1.23 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 293 (M+ + H).
화합물 236 의 합성 - 반응식 6
(화학식 6-2 , 2,3,6,6-테트라메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온)
Figure pat00220
화학식 6-1 ((E)-3-(히드록시이미노)부탄-2-온, 3.0 g, 29.7 mmol)과 화학식 6-7 (5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온, 4.16 g, 29.7 mmol)를 아세트산 (35 mL)과 H2O (15 mL)에 녹인 후 아연 분말 (3.88 g, 59.3 mmol)를 상온은 유지하면서 천천히 넣어준다. 하루 동안 환류 교반하고 감압 농축하여 CH2Cl2와 소금물(brine)로 추출 후 pH를 포화 NaHCO3을 이용하여 약 6정도로 만들어 준다. CH2Cl2로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/3)로 정제하여 노란 고체 형태의 화학식 6-2 (2.59 g, 46%)을 얻었다.
(화학식 6-3, 메틸 4-((2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00221
화학식 6-2 (메틸 4-((2,3,6,6-테트라메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 0.25 g, 1.31 mmol)을 DMF에 녹인 후 NaH(0.035 g, 1.37 mmol)을 상온에서 천천히 넣어준다. 5분 동안 교반한 후에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/4)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화학식 6-3 (0.28 g, 62%)을 얻었다.
(화학식 6-4, N-히드록시-4-((2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00222
화학식 6-3 (메틸 4-((2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트, 0.28 g, 0.81 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.11 g, 1.63 mmol)와 수산화칼륨 (0.18 g, 3.25 mmol)을 넣고 교반하였다. 히드록시아민 50% 수용액 (1.5 mL)을 반응 용액이 맑아질 때 까지 천천히 넣어 주고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 생성된 고체 생성물을 여과한 다음 에틸 아세테이트로 씻어주고 감압 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 236 (0.12 g, 42%)을 얻었다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.15 (s, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.18 (s, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 0.98 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 341 (M+ + H).
화합물 237 의 합성
(화학식 3-3,
(Z)-N'-(3,3-디메틸-5-옥소시클로헥실리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드)
Figure pat00223
화학식 3-1 (p-톨루엔설포닐히드라지드, 5.0 g, 26.85 mmol), 화학식 3-2 (5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온, 3.76 g, 26.85 mmol), p-톨루엔 설폰산 일수화물 (0.51 g, 2.68 mmol)을 톨루엔(300 mL)에 넣고 30 분 동안 환류 교반 한 후, 상온으로 냉각하고 톨루엔(50 mL)을 추가로 넣어 준 후, 1시간 동안 환류 교반 한 후 상온으로 냉각하였다. 노란색 침전물을 여과하고 건조하여 밝은 노란색의 고체 화학식 3-3 (7.2 g, 86.9%)을 얻었다.
(화학식 3-4,
6,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-1H-인다졸-4(5H)-온)
Figure pat00224
　 화학식 3-3 ((Z)-N'-(3,3-디메틸-5-옥소시클로헥실리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드, 4.0 g, 12.97 mmol)와 트리플루오로아세트산 무수물 (1.8 mL, 12.97 mmol)을　THF (72 mL)와 트리에틸아민 (24 mL)에 넣고 2 시간 동안 55℃ 에서 반응하고 상온으로 냉각한 후, 메탄올 (16 mL)와 H2O/1.0 몰 수산화나트륨 수용액을 첨가 한다. 3 시간 교반 후, 반응 혼합물에 NH4Cl 포화 수용액 (50 mL)와 에틸 아세테이트를 첨가하고 추출한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 1/1)로 정제하여 밝은 노란색의 고체 화학식 3-4 (0.35 g, 11.6%)를 얻었다.
(화학식 3-5 , 메틸 4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00225
화학식 3-4 (6,6-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-1H-인다졸-4(5H)-온, 0.71 g, 3.05 mmol)을 DMA에 녹인 후 NaH(0.081 g, 3.20 mmol)을 상온에서 천천히 넣어준다. 5분 동안 교반한 후에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.75 g, 3.20 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 6/4)로 정제하여 노란 고체 형태의 화학식 3-5 (0.79 g, 68%)을 얻었다.
(화학식 3-6,
4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조 산)
Figure pat00226
화학식 3-5 (메틸 4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트, 0.79 g, 2.08 mmol)을 메탄올 (10 mL)과 H2O (5 mL)와 LiOH (0.435 g, 10.39 mmol) 에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 1M HCl을 이용하여 pH를 약 1~2로 만들어 흰색 침전물을 만들었다. 고체 생성물을 여과한 다음 감압 건조하여 노란 고체 형태의 화학식 3-6 (0.73 g, 96%)을 얻었다.
(화학식 3-7, 4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)벤즈아미드)
Figure pat00227
화학식 3-6 (4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조 산, 0.73 g, 1.99 mmol)와 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록시아민 (0.28 g, 2.39 mmol)을 CH2Cl2에 녹인 후 EDC (0.57 g, 2.98 mmol), HOBt (0.40 g, 2.98 mmol)와 DIPEA (0.51 g, 3.98 mmol)을 넣어준다. 상온에서 하루 동안 반응하고 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시켰다. 반응이 종결되면 디클로로메탄으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/6)로 정제하여 백색 고체 형태의 화학식 3-7 (0.79 g, 85%)을 얻었다.
(화학식 3-8, 4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00228
화학식 3-7(4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-일)메틸)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)벤즈아미드, 2.80 g, 6.02 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 메타놀릭(Methanolic) HCl (14.4 mL, 18.0 mmol)을 넣어 준다. 상온에서 1시간 동안 반응 한 후 반응이 완결되면 감압농축 하여 소금물(brine)로 희석시키고, EtOAc 추출 후 MgSO4로 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 잔사를 유컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 메틸렌클로라이드/메탄올, 9/1)로 정제하여 흰색고체 형태의 화합물 237 (1.16 g, 50.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.75 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.51 (s, 2 H), 2.86 (s, 2 ), 2.39 (s, 2 H), 1.03 (s, 6 H ); MS (ESI) m/z 382 (M+ + H).
화합물 249 의 합성
(화학식 9-2,
3,4-디히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-1(5H)-온)
Figure pat00229
화학식 9-1 (터트-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트, 15.0 g, 70.35 mmol)을 TFA (30 mL)에 녹인 후 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 페닐 히드라진 (6.92 mL, 70.35 mmol), H2SO4 (3 mL)을 첨가하고 100 도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트 (100 mL)을 첨가하고 교반 후, 필터하고 필터한 용액을 농축한 후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; THF/디클로로메탄, 3/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 화학식 9-2 (5.24 g, 40%)를 얻었다.
(화학식 9-3,
메틸 4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00230
화학식 9-2 (3,4-디히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-1(5H)-온, 5.24 g, 28.14 mmol)와 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (7.09 g, 30.95 mmol)를 ACN (50 mL)에 녹인 후 세슘 카보네이트 (13.8 g, 42.21 mmol)를 첨가하고 1 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 1/3)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화학식 9-3 (4.86 g, 52%)을 얻었다.
(화학식 9-4,
메틸 4-((2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00231
화학식 9-3 (메틸 4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.87 g, 2.60 mmol)을 DMF (9 mL)와 DMPU (3 mL)에 녹인 후 0 ℃로 온도를 내린 다음 NaH (95%, 0.13 g, 5.20 mmol)와 (2-브로모에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (1.1 mL, 5.20 mmol) 순차적으로 천천히 첨가한 다음 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 2/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화학식 9-4 (0.59 g, 45%)를 얻었다.
(화학식 9-5,
메틸 4-((2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00232
화학식 9-4 (메틸 4-((2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.59 g, 1.20 mmol)를 THF (10 mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M in THF, 1.44 mL, 1.44 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; EA)로 정제하여 백색 고체 형태의 화학식 9-5 (0.40 g, 88%)를 얻었다.
(화학식 9-6,
메틸 4-((2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00233
화학식 9-5 (메틸 4-((2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.050 g, 0.13 mmol)를 ACN (3 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.12 mL, 0.66 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.031 mL, 0.40 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 분 동안 교반한 다음 몰포린 (0.058 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 노란색 액체 형태의 화학식 9-6 (0.036 g, 61%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
N-히드록시-4-((2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드)
Figure pat00234
화학식 9-6 (메틸 4-((2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.036 g, 0.080 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1 mL), 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.028 g, 0.40 mmol), 수산화칼륨 (0.090 g, 1.61 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 249 (0.023 g, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.47 (m, 1 H), 7.15 (m, 4 H), 5.51 (s, 2 H), 3.68 (t, 2 H, J = 6.5 Hz), 3.54 (m, 6 H), 3.04 (t, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (m, 4 H), 2.17 (m, 2 H),; MS (ESI) m/z 449 (M+ + H).
화합물 250 의 합성
(화학식 8-2,
3-메틸-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온)
Figure pat00235
화학식 8-1 (5 g, 23.45 mmol)을 아세트 산(100 ml)에 녹인 후, 안티-피루빅 알데히드 1-옥심(2.04 g, 23.45 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 실온에서 10 분 동안 교반 한 후, Zn dust(6.13 g, 93.8 mmol)를 첨가 하였다. 온도를 서서히 올린 후, 120 도에서 3 시간 교반 하고, 물을 소량 첨가하여 반응을 종료 시켰다. 아세트 산을 감압 농축 시키고 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 100% EtOAc/hexane)으로 정제하여 연 노란색 고체 형태의 화학식 8-2 (0.90 g, 26%)을 얻었다.
(화학식 8-3,
tert-부틸 3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트)
Figure pat00236
화학식 8-2 (0.20 g, 1.33 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(0.22 mL, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 후에, 디-터트-부틸 디 카르보네이트(0.31 g, 1.44 mmol)와 소량의 DMAP을 첨가 하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 한 후, 반응을 종료 시키고, 소금물로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 50% EtOAc/hexane)으로 정제하여 노란색 고체 형태의 화학식 8-3 (0.33 g, 99%)을 얻었다.
(화학식 8-4,
tert-부틸3-메틸-5-(2-몰폴리노에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트)
Figure pat00237
화학식 8-3 (0.12 g, 0.48 mmol)을 DMF(2 ml)에 녹인 후, N-(2-클로로에틸)몰포린 염산염(0.18 g, 0.96 mmol)과 수소화나트륨(0.058 g, 2.40 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 실온에서 5 시간 교반 한 후, 반응을 종료 시키고, 소금물로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (40 g ISCO silica gel cartridge, 0 - 100% EtOAc/hexane)으로 정제하여 흰색 고체 형태의 화학식 8-4 (0.053 g, 30%)을 얻었다.
(화학식 8-5,
3-메틸-5-(2-몰폴리노에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온)
Figure pat00238
화학식 8-4 (0.05 g, 0.14 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 녹인 후 트리플루오로아세트 산(0.032 mL, 0.41 mmol)을 소량 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 하고 반응을 종료시켰다. 소금물로 세 번 세척 하고, 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (4g ISCO silica gel cartridge, 0 - 10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 노란색 고체 형태의 화학식 8-5 (0.020 g, 55%)을 얻었다.
(화학식 8-6,
메틸 4-((3-메틸-5-(2-몰폴리노에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00239
화학식 8-5 (0.02 g, 0.076 mmol)을 DMF(5 ml)에 녹인 후 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(0.026 g, 0.11 mmol)와 수소화나트륨(0.0036 g , 0.15 mmol)을 소량 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 하고 반응을 종료시켰다. 소금물로 세 번 세척 하고, 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 농축 하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피법 (4g ISCO silica gel cartridge, 0 - 10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 연노란색 오일 형태의 화학식 8-6 (0.010 g, 32%)을 얻었다.
(화학식 8-7,
N-히드록시-4-((3-메틸-5-(2-몰폴리노에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드)
Figure pat00240
화학식 8-6 (0.007 g, 0.017 mmol)을 메탄올 (5 ml)에 녹인 뒤 히드록시아민 염산염 (0.006 g, 0.085 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 이후, 수산화칼륨 (0.009 g, 0.17 mmol)을 넣었다. 실온에서 10분 정도 교반 한 뒤 히드록시아민 50% 수용액(excess)을 넣었다. 하루 동안 실온에서 교반 한 뒤, 감압 하에 유기 용매를 농축 시키고 소금물로 세 번 세척 한 후 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조, 여과한 후 여과액을 감압 하에 농축시키고 건조시켜 연노란색 오일 형태의 화학식 8-7 (0.006 g, 86%)을 얻었다
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.75 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.56 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.20 (brs, 2 H), 3.85 (brs, 4 H), 3.57 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.32 (brs, 2 H), 3.18 (brs, 4 H), 2.90 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.24 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
화합물 251 의 합성
(화학식 9-6,
메틸 4-((2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00241
화학식 9-5 (메틸 4-((2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.15 g, 0.40 mmol)를 ACN (5 mL)에 녹인 후 카본 테트라브로마이드 (0.17 g, 0.52 mmol)와 트리페닐포스핀 (0.14 g, 0.52 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반한 다음 1-메틸피페라진 (0.088 mL, 0.79 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 노란색 액체 형태의 화학식 9-6 (0.086 g, 47%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
N-히드록시-4-((2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드)
Figure pat00242
화학식 9-6 (메틸 4-((2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.086 g, 0.21 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (2.6 mL), 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.074 g, 1.06 mmol), 수산화칼륨 (0.24 g, 4.23 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액, 에틸 아세테이트 그리고 THF로 추출한 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 진공 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 251 (0.036 g, 37%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 266 의 합성
(화학식 9-2,
8-플루오로-3,4-디히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-1(5H)-온)
Figure pat00243
화학식 9-1 (터트-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트, 9.0 g, 42.21 mmol)을 TFA (18 mL)에 녹인 후 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 (4-플루오로페닐)히드라진 염산염 (6.86 g, 42.21 mmol), H2SO4 (1.8 mL)을 첨가하고 100 도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 후 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액로 추출한 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 1/3)로 정제하여 갈색 고체 형태의 화학식 9-2 (4.87 g, 57%)를 얻었다.
(화학식 9-3,
메틸 4-((8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00244
화학식 9-2 (8-플루오로-3,4-디히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-1(5H)-온, 6.09 g, 29.82 mmol)와 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (8.20 g, 35.79 mmol)를 ACN (50 mL)에 녹인 후 세슘 카보네이트 (14.6 g, 44.74 mmol)를 첨가하고 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 1/4)로 정제하여 밝은 갈색 고체 형태의 화학식 9-3 (5.0 g, 48%)을 얻었다.
(화학식 9-4,
메틸 4-((2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00245
화학식 9-3 (메틸 4-((8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.95 g, 2.70 mmol)을 DMF (9 mL)와 DMPU (3 mL)에 녹인 후 NaH (95%, 0.14 g, 5.39 mmol)와 (2-브로모에톡시)(터트-부틸)디메틸실란 (1.15 mL, 5.39 mmol) 순으로 첨가한 다음 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 2/1)로 정제하여 밝은 갈색 고체 형태의 화학식 9-4 (0.83 g, 60%)를 얻었다.
(화학식 9-5,
메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00246
화학식 9-4 (메틸 4-((2-(2-(터트-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.83 g, 1.63 mmol)를 THF (10 mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M in THF, 2.0 mL, 1.95 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; EA)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화학식 9-5 (0.50 g, 78%)를 얻었다.
(화학식 9-6,
메틸 4-((8-플루오로-2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00247
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.25 mmol)를 ACN (5 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.06 mL, 0.76 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 몰포린 (0.11 mL, 1.26 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 밝은 노란색 고체 형태의 화학식 9-6 (0.073 g, 62%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
4-((8-플루오로-2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00248
화학식 9-6 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.073 g, 0.16 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (2 mL), 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.055 g, 0.78 mmol), 수산화칼륨 (0.18 g, 3.14 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 266 (0.062 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 9.6, 2.8 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 9.0, 4.2 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (td, 1 H, J = 9.2, 2.4 Hz), 5.51 (s, 2 H), 3.68 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.53 (m, 6 H), 3.05 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.49 (m, 2 H), 2.41 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 467 (M+ + H).
화합물 267 의 합성
(화학식 9-6,
(S)-메틸 4-((2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00249
화학식 9-5 (메틸 4-((2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.085 g, 0.23 mmol)를 ACN (5 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.20 mL, 1.12 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.05 mL, 0.67 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 (S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘 (0.11 g, 1.12 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 밝은 노란색 고체 형태의 화학식 9-6 (0.062 g, 60%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
(S)-N-히드록시-4-((2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드)
Figure pat00250
화학식 9-6 ((S)-메틸 4-((2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.062 g, 0.13 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1.6 mL), 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.047 g, 0.67 mmol), 수산화칼륨 (0.15 g, 2.69 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 267 (0.048 g, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (brs, 1 H), 9.05 (brs, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.15 - 7.11 (m, 4 H), 5.50 (s, 2 H), 4.38 (brs, 1 H), 3.71 - 3.63 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.49 - 3.41 (m, 2 H), 3.19 - 3.11 (m, 2 H), 3.05 - 3.00 (m, 3 H), 2.47 - 2.40 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 - 1.60 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H),; MS (ESI) m/z 463 (M+ + H).
화합물 268 의 합성
(화합물 7-4,
메틸 4-((2,3-디메틸-5-메틸렌-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00251
화학식 7-3, 메틸 4-((2,3,디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤조에이트, 1.0 g, 3.212 mmol)와 N,N-디메틸아민 HCl (0.524 g, 6.423 mmol) 과 파라포름알데하이드 (0.213 g, 6.423 mmol) 그리고 아세트산 : 톨루엔 = 4 : 1 (15 mL)을 넣고 4 시간 동안 100 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 아무런 정제 없이 화합물을 아세토니트릴 : H2O = 1 : 4 (15 mL) 에 용해한 후, 12 시간동안 80 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/1)로 정제하여 화학식 7-4 (0.67 g, 65%)을 얻었다.
(화합물 7-5,
메틸 4-((2,3-디메틸-5-(몰폴리노메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00252
화학식 7-4 (메틸 4-((2,3-디메틸-5-메틸렌-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤조에이트, 0.30 g, 0.928 mmol)와 몰폴린(0.242 g, 2.783 mmol) 그리고 톨루엔 (10 mL)을 마이트로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 7-5 (0.22 g, 58%)를 얻었다.
(화합물 7-6,
4-((2,3-디메틸-5-(몰폴리노메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00253
화학식 7-5 (메틸 4-((2,3-디메틸-5-(몰폴리노메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.244 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.034 g, 0.487 mmol), 수산화칼륨(0.055 g, 0.97 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트로 재결정 후 여과하여 화합물 268 (0.054 g 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.91 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 5.03 (s, 2 H), 3.75 - 3.72 (m, 4 H), 3.02 - 2.98 (m, 1 H), 2.65 - 2.52 (m, 8 H), 2.27 (s, 3 H), 2.13 - 1.99 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 412 (M+ + H).
화합물 283 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00254
화학식 2-4 (메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 (R)-3-플루오로피롤리딘 HCl (0.0736 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔 (3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.082 g, 66%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00255
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.082 g, 0.181 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.063 g, 0.906 mmol), 수산화칼륨(0.102 g, 1.812 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 283 (0.054 g, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 3 H, J = 8.2 Hz), 7.53 - 7.50 (m, 1 H), 7.16 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 5.23 - 5.08 (m, 1 H), 3.17 - 3.02 (m, 1 H), 3.00 - 2.82 (m, 2 H), 2.78 - 2.61 (m, 5 H), 2.41 - 2.29 (m, 2 H), 2.23 - 2.03 (m, 2 H), 2.00 - 2.91 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 454 (M+ + H).
화합물 284 의 합성
(화학식 2-5,
메틸 4-((6-플루오로-3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00256
화학식 2-4 (메틸 4-((6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.10 g, 0.275 mmol)와 1-(2-메톡시에틸)피페라진(0.1191 g, 0.826 mmol) 그리고 톨루엔 (3.0 mL)을 마이크로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-5 (0.089 g, 64%)를 얻었다.
(화학식 2-6,
4-((6-플루오로-3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드)
Figure pat00257
화학식 2-5 (메틸 4-((6-플루오로-3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤조에이트, 0.089 g, 0.175 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.061 g, 0.877 mmol), 수산화칼륨(0.098 g, 1.753 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 284 (0.048 g, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.50 (m, 4 H), 7.30 - 7.04 (m, 3 H), 5.54 (s, 2 H), 3.22 - 3.17 (m, 4 H), 3.16 - 3.01 (m, 2 H), 2.96 - 2.83 (m, 2 H), 2.72 - 2.60 (m, 2 H), 2.41 - 2.19 (m, 5 H), 2.03 - 1.85 (m, 2 H), 1.72 - 1.62 (brs, 1 H), 1.24 - 1.16 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
화합물 285 의 합성
(화학식 9-6,
(S)-메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00258
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.13 mmol)를 ACN (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (0.044 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 노란색 액체 형태의 화학식 9-6 (0.021 g, 34%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
(S)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00259
화학식 9-6 ((S)-메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.021 g, 0.043 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (2.1 mL), 수산화칼륨 (0.048 g, 0.85 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 밝은 갈색 고체 형태의 화합물 285 (0.014 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.98 (m, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 3.11 (m, 6 H), 3.03 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 1.29 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 495 (M+ + H).
화합물 286 의 합성
(화학식 9-6,
메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00260
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.13 mmol)를 ACN (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 4-(히드록시메틸)피페리딘 (0.044 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화학식 9-6 (0.02 g, 32%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
4-((8-플루오로-2-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00261
화학식 9-6 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.02 g, 0.041 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1.0 mL), 수산화칼륨 (0.046 g, 0.81 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 밝은 갈색 고체 형태의 화합물 286 (0.008 g, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.59 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.04 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 3.68 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.53 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.44 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.31 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 495 (M+ + H).
화합물 287 의 합성
(화학식 9-6,
메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00262
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.13 mmol)를 ACN (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 1-메틸피페라진 (0.038 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 노란색 액체 형태의 화학식 9-6 (0.019 g, 32%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00263
화학식 9-6 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.019 g, 0.040 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1.0 mL), 수산화칼륨 (0.045 g, 0.79 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 287 (0.007 g, 37%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
화합물 288 의 합성
(화학식 9-6,
메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00264
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.13 mmol)를 ACN (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (0.049 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화학식 9-6 (0.026 g, 41%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
4-((8-플루오로-2-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00265
화학식 9-6 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.026 g, 0.051 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1.3 mL), 수산화칼륨 (0.057 g, 1.02 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 밝은 갈색 고체 형태의 화합물 288 (0.019 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 9.6, 2.8 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 9.0, 4.2 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (td, 1 H, J = 9.2, 2.4 Hz), 5.52 (s, 2 H), 3.68 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.51 (m, 9 H), 3.05 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.49 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 510 (M+ + H).
화합물 289 의 합성
(화학식 9-6,
(R)-메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00266
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.13 mmol)를 ACN (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 분 동안 교반한 다음 (R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘 (0.038 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 15/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화학식 9-6 (0.02 g, 33%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
(R)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00267
화학식 9-6 ((R)-메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.02 g, 0.042 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1.0 mL), 수산화칼륨 (0.047 g, 0.83 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액, 에틸 아세테이트 그리고 THF로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 감압 농축 후 잔사를 진공 건조하여 무색 액체 형태의 화합물 289 (0.004 g, 20%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 481 (M+ + H).
화합물 290 의 합성
(화학식 9-6,
(S)-메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00268
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.13 mmol)를 ACN (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 (S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘 (0.038 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 15/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화학식 9-6 (0.025 g, 41%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
(S)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00269
화학식 9-6 ((S)-메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.025 g, 0.052 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1.3 mL), 수산화칼륨 (0.059 g, 1.04 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2~3 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 밝은 갈색 고체 형태의 화합물 290 (0.014 g, 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 9.6, 2.8 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 9.0, 4.2 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.98 (td, 1 H, J = 9.2, 2.4 Hz), 5.51 (s, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.02 (m, 3 H), 2.49 (m, 3 H), 2.19 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.62 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 481 (M+ + H).
화합물 291 의 합성
(화학식 9-6,
메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00270
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.13 mmol)를 ACN (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 1-메틸-1,4-디아제판 (0.043 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)로 정제하여 노란색 액체 형태의 화학식 9-6 (0.018 g, 29%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00271
화학식 9-6 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.018 g, 0.037 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (0.9 mL), 수산화칼륨 (0.041 g, 0.73 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액, 에틸 아세테이트 그리고 THF로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 감압 농축 후 잔사를 진공 건조하여 무색 액체 형태의 화합물 291 (0.005 g, 28%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
화합물 292 의 합성
(화학식 9-6,
메틸 4-((8-플루오로-2-(2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00272
화학식 9-5 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.13 mmol)를 ACN (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 메탄설폰일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 분 동안 교반한 다음 2-(메틸아미노)에탄올 (0.028 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 15/1)로 정제하여 노란색 액체 형태의 화학식 9-6 (0.025 g, 44%)을 얻었다.
(화학식 9-7,
4-((8-플루오로-2-(2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00273
화학식 9-6 (메틸 4-((8-플루오로-2-(2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.025 g, 0.055 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1 mL), 수산화칼륨 (0.062 g, 1.10 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액, 에틸 아세테이트 그리고 THF로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 감압 농축 후 잔사를 진공 건조하여 밝은 노란색 액체 형태의 화합물 292 (0.006 g, 24%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
화합물 305 의 합성
(화학식 10-1,
메틸 4-((8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트)
Figure pat00274
화학식 10-4 (메틸 4-((8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.20 g, 0.57 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL)에 녹인 후 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (0.14 g, 0.62 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 20/1)로 정제하여 밝은 노란색 고체 형태의 화학식 10-1 (0.12 g, 60%)을 얻었다.
(화학식 10-2,
4-((8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00275
화학식 10-1 (메틸 4-((8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.12 g, 0.34 mmol)을 메탄올 (5 mL)와 THF (3 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (2.1 mL), 수산화칼륨 (0.19 g, 3.43 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 305 (0.10 g, 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (m, 1 H), 7.73-7.58 (m, 3 H), 7.42 (m, 1 H), 7.21-7.7.14 (m, 3 H), 6.75 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 5.68 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 306 의 합성
(화학식 10-3,
4-((8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드)
Figure pat00276
화학식 10-4 (메틸 4-((8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 0.05 g, 0.14 mmol)을 메탄올 (5 mL)와 THF (3 mL)에 녹인 후 히드록시아민 50% 수용액 (1.7 mL), 수산화칼륨 (0.080 g, 1.42 mmol) 순으로 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 용액이 2 mL 가량 남을 때 까지 감압 농축 후 포화 NaHCO3 수용액 (1 ~ 2 mL)을 첨가하고 교반하였다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 진공 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 306 (0.036 g, 72%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 9.7, 2.8 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 9.2, 4.4 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.99 (td, 1 H, J = 9.1, 2.7 Hz), 5.52 (s, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 2.98 (t, 2 H, J = 7.2 Hz).
화합물 321 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 6-(3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00277
화학식 2-2 (6-플루오로-2,3-디히드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 1.16 g, 5.708 mmol)을 ACN (30 mL)에 녹이고 세슘카보네이트(Cs2CO3) (2.79 g, 8.563 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸-6-브로모헥사노에이트(1.528 g, 6.85 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트와 H2O로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 화학식 1-3 (1.71 g, 87%)을 얻었다.
(화학식 2-7,
에틸 6-(6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00278
화학식 1-3 (에틸 6-(3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 1.71 g, 4.951 mmol)와 N,N-디메틸아민, HCl (0.8074 g, 9.901 mmol) 과 파라포름알데하이드 (0.329 g, 9.901 mmol) 그리고 아세트산 : 톨루엔 = 4 : 1 (15 mL)을 넣고 4 시간 동안 100 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 아무런 정제 없이 화합물을 아세토니트릴 : H2O = 1 : 4 (15 mL) 에 용해한 후, 12 시간동안 80 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/1)로 정제하여 화학식 2-7 (1.1 g, 62%)을 얻었다.
(화학식 2-8,
에틸 6-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00279
화학식 2-7 (에틸 6-(6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.295 mmol)와 몰폴린(0.077 g, 0.884 mmol) 그리고 톨루엔 (4.0 mL)을 마이트로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.079 g, 62%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
6-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드)
화학식 2-8 (에틸 6-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트), 0.075 g, 0.169 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0586 g, 0.844 mmol), 수산화칼륨(0.095 g, 1.687 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 321 (0.032 g 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.66 - 7.56 (m, 2 H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2 H), 3.57 (s, 4 H), 3.08 - 2.98 (m, 2 H), 2.68 - 2.66 (m, 2 H), 2.45 - 2.29 (m, 3 H), 1.98 - 1.89 (m, 3 H), 1.75 - 1.68 (m, 4 H), 1.59 - 1.48 (m, 2 H), 1.39 - 1.14 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 432 (M+ + H).
화합물 322 의 합성
(화학식 2-8,
에틸 6-(6-플루오로-3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트
Figure pat00281
화학식 2-7 (에틸 6-(6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.28 mmol)와 1-(4-플루오로)피페라진(0.151 g, 0.839 mmol) 그리고 톨루엔 (10 mL)을 마이트로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.053 g, 35%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
6-(6-플루오로-3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드)
Figure pat00282
화학식 2-8 (에틸 6-(6-플루오로-3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.255 g, 0.474 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.165 g, 2.371 mmol), 수산화칼륨(0.266 g, 4.74 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 322 (0.098 g 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.67 - 7.56 (m, 2 H), 7.09 - 6.94 (m, 5 H), 4.17 (s, 2 H), 3.07 - 2.90 (m, 5 H), 2.73 - 2.63 (m, 4 H), 2.49 - 2.46 (m, 3 H), 2.42 - 2.33 (m, 1 H), 1.98 - 1.90 (m, 3 H), 1.79 - 1.68 (m, 2 H), 1.59 - 1.52 (m, 2 H), 1.26 -1.14 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
화합물 323 의 합성
(화학식 2-8,
에틸 6-(3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트)
Figure pat00283
화학식 2-7 (에틸 6-(6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.28 mmol)와 2,6-디메틸몰포린(0.097 g, 0.839 mmol) 그리고 톨루엔 (10 mL)을 마이트로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.049 g, 37%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
6-(3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드)
Figure pat00284
화학식 2-8 (에틸 6-(3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.049 g, 0.104 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.036 g, 0.518 mmol), 수산화칼륨(0.58 g, 1.04 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 323 (0.084 g 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.66 - 7.55 (m, 2 H), 7.08 - 7.03 (m, 1 H), 4.18 - 4.01 (m, 2 H), 3.55 - 3.35 (m, 1 H), 3.17 - 2.84 (m, 2 H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.49 (m, 2 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H), 1.98 - 1.89 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 1.49 - 1.42 (m, 3 H), 1.27 - 1.21 (m, 2 H), 1.19 - 1.16 (m, 2 H), 1.14 - 1.01 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 460 (M+ + H).
화합물 324 의 합성
(화학식 2-8,
터트-부틸 4-((9-(6-에톡시-6-옥소헥실)-6-플루오로-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트)
Figure pat00285
화학식 2-7 (에틸 6-(6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.28 mmol)와 터트-부틸피페라진-1-카복실레이트(0.156 g, 0.839 mmol) 그리고 톨루엔 (10 mL)을 마이트로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.041 g, 27%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
터트-부틸 4-((6-플루오로-9-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00286
화학식 2-8 (터트-부틸 4-((9-(6-에톡시-6-옥소헥실)-6-플루오로-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트, 0.14 g, 0.265 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.092 g, 1.324 mmol), 수산화칼륨(0.149 g, 2.65 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 324 (0.099 g 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.66 - 7.56 (m, 2 H), 7.08 - 7.04 (m, 1 H), 4.16 (brs, 2 H), 4.02 - 4.00 (m, 1 H), 3.08 - 2.96 (m, 2 H), 2.68 - 2.66 (m, 2 H), 2.39 - 2.31 (m, 1 H), 2.25 - 2.23 (m, 3 H), 1.98 - 1.89 (m, 4 H), 1.68 - 1.61 (m, 2 H), 1.59 - 1.44 (m, 2 H), 1.43 - 1.38 (m, 11 H), 1.27 - 1.23 (m, 3 H), 1.18 - 1.14 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
화합물 325 의 합성
(화학식 1-3,
에틸 7-(3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트)
Figure pat00287
화학식 1-2, (6-플루오로-2,3-디히드로-1H-카바졸-4(9H)-온, 2.1 g, 10.33 mmol)을 ACN (30 mL)에 녹이고 세슘카보네이트(Cs2CO3) (5.05 g, 15.5 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸-7-브로모헵타노에이트(2.76 g, 12.40 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 50 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, 에틸 아세테이트와 H2O로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 화학식 1-3 (1.93 g, 52%)을 얻었다.
(화학식 1-4,
7-(3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헵탄아미드)
Figure pat00288
화학식 1-3 (에틸 7-(3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 0.20 g, 0.556 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.193 g, 2.782 mmol), 수산화칼륨(0.312 g, 5.564 mmol) 그리고 메탄올 (10 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출(workup)한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 2N HCl 로 처리한 후 여과하여 고체 형태의 화합물 325 (0.135 g 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.66 - 7.46 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.07 - 2.92 (m, 2 H), 2.45 - 2.38 (m, 2 H), 2.18 - 2.03 (m, 2 H), 1.88 - 1.83 (m, 2 H), 1.79 - 1.60 (m, 2 H), 1.45 (brs, 2 H), 1.26 - 1.17 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 347 (M+ + H).
화합물 326 의 합성
(화학식 2-8,
에틸 6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트
Figure pat00289
화학식 2-7 (에틸 6-(6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.10 g, 0.28 mmol)와 1-부틸피페라진(0.119 g, 0.839 mmol) 그리고 톨루엔 (10 mL)을 마이트로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 120 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.052 g, 37%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드)
Figure pat00290
화학식 2-8 (에틸 6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥사노에이트, 0.052 g, 0.104 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.036 g, 0.52 mmol), 수산화칼륨(0.058 g, 1.041 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트로 재결정 후 여과하여 화합물 326 (0.038 g 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.65 - 7.57 (m, 2 H), 7.08 - 7.04 (m, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.07 - 2.92 (m, 2 H), 2.64 - 2.62 (m, 2 H), 2.32 - 2.22 (m, 8 H), 1.93 - 1.91 (m, 3 H), 1.76 - 1.64 (m, 3 H), 1.58 - 1.42 (m, 2 H), 1.41 - 1.28 (m, 2 H), 1.27 - 1.18 (m, 6 H), 0.88 - 0.84 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
화합물 328 의 합성
(화학식 6-2 , 2,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온)
Figure pat00291
화학식 6-1 (2,3-부탄디온 2-옥심 (2,3-butanedione 2-oxime), 5.0 g, 49.5 mmol)과 화학식 6-7 (1,3-시클로헥산디온(1,3-cyclohexanedione), 5.55 g, 49.5 mmol)을 아세트산 (70 mL)과 H2O (30 mL)에 녹인 후 아연 분말 (6.60 g, 98.9 mmol)를 상온은 유지하면서 천천히 넣어준다. 하루 동안 환류 교반하고 감압 농축하여 CH2Cl2와 소금물(brine) 용액으로 추출 후 pH를 포화 NaHCO3을 이용하여 약 6정도로 만들어 준다. CH2Cl2로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/3)로 정제하여 노란 고체 형태의 화학식 6-2 (3.26 g, 40%)을 얻었다.
(화학식 6-5, 에틸 7-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-yl)헵타노에이트)
Figure pat00292
화학식 6-2 (에틸 7-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헵타노에이트, 1.0 g, 6.13 mmol)을 DMF에 녹인 후 NaH(0.18 g, 7.35 mmol)을 상온에서 천천히 넣어준다. 5분 동안 교반한 후에 에틸 7-브로모헵타노에이트 (1.43 mL, 7.35 mmol)을 넣고 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/3)로 정제하여 투명한 오일 형태의 화학식 6-5 (1.3 g, 66%)을 얻었다.
(화학식 6-6, 7-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)-N-히드록시헵탄아미드)
Figure pat00293
화학식 6-5 (에틸 7-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헵타노에이트, 0.2 g, 0.63 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹인 후 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.22 g, 3.13 mmol)와 수산화칼륨 (0.53 g, 6.26 mmol)을 넣고 교반하였다. 히드록시아민 50% 수용액 (2 mL)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과 하였다. 여액을 감압 농축한 후 에테르를 첨가하고 고체 생성물을 만들고 여과한 후 감압 건조하여 백색 고체 형태의 화합물 328 (0.11 g, 57%)을 얻었다.
화합물 344 의 합성
(화학식 2-7,
에틸 7-(6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트
Figure pat00294
화학식 1-3, 에틸 7-(3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 1.6 g, 4.451 mmol)와 N,N-디메틸아민 HCl (0.726 g, 8.903 mmol) 과 파라포름알데하이드 (0.296 g, 8.903 mmol) 그리고 아세트산 : 톨루엔 = 4 : 1 (15 mL)을 넣고 4 시간 동안 100 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응을 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 아무런 정제 없이 화합물을 아세토니트릴 : H2O = 1 : 4 (15 mL) 에 용해한 후, 12 시간동안 80 도에서 가열 교반을 수행한다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/1)로 정제하여 화학식 2-7 (1.2 g, 73%)을 얻었다.
(화학식 2-8,
에틸 7-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트
Figure pat00295
화학식 2-7 (에틸 7-(6-플루오로-3-메틸렌-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 0.10 g, 0.269 mmol)와 몰포린(0.070 g, 0.808 mmol) 그리고 톨루엔 (10 mL)을 마이트로웨이브 바이얼(microwave vial)에 함께 첨가하고 110 도에서 90분 동안 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 반응을 수행한다. 이후, 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 디클로로메탄/메탄올, 10/1)으로 정제하여 화학식 2-8 (0.072 g, 58%)를 얻었다.
(화학식 2-9,
7-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헵탄아미드)
Figure pat00296
화학식 2-8 에틸 7-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헵타노에이트, 0.072 g, 0.157 mmol)와 히드록시아민 염산염(NH2OH HCl) (0.0546 g, 0.785 mmol), 수산화칼륨(0.088 g, 1.57 mmol) 그리고 메탄올 (5.0 mL)을 넣고 10 분간 교반하였다. 이후 히드록시아민 50% 수용액을 플라스크의 혼합 용액이 맑아 질 때까지 천천히 적가한 후, 4 시간 실온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로만 추출한다. 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트로 재결정 후 여과하여 화합물 344 (0.032 g 44%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).
화합물 345 의 합성
(화학식 11-2,
5,5-디메틸-2-(2-옥소프로필)시클로헥산-1,3-디온
Figure pat00297
반응 용기에 수산화칼륨(2.64 g, 47.08 mmol)과 H2O(5.0 mL)을 넣고 30분간 교반한다. 이 후에 화학식 11-1 (5,5-디메틸-2-2(옥소프로필-시클로헥산-1,3-디온, 6.0 g, 42.8 mmol)와 에탄올(20.0 mL)을 첨가하고, 15분 교반 후에 1-클로로프로판-2-온 (13.86 g, 149.81 mmol)을 첨가한 후 12시간동안 상온에서 교반한다. 반응을 종료 후, 무기물을 걸러내고, 에탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 아무런 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(화학식 11-3,
2,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온)
Figure pat00298
반응 용기에 화학식 11-2 (5,5-디메틸-2-(2-옥소프로필)시클로헥산-1,3-디온, 7.0 g, 35.67 mmol)와 암모늄 아세테이트(16.22 g, 210.46 mmol)과 아세트산(30 mL)을 넣고 140 도에서 3 시간 동안 가열 교반한다. 반응 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 화학식 11-3 (2.1 g, 33%)를 얻었다.
(화학식 11-4,
에틸 6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥사노에이트)
Figure pat00299
화학식 11-3 (2,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 0.20 g, 1.128 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.0985 g, 2.257 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.302 g, 1.354 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 상온에서 교반한다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 원하는 화합물 11-4 (0.287 g, 80%)을 얻었다.
(화학식 11-5,
6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥사노익 산)
Figure pat00300
화학식 11-4 (에틸 6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥사노에이트, 0.287 g, 0.898 mmol)를 메탄올 : H2O = 2 : 1 (15 mL)에 녹인 후, 리튬 히드록시드 모노하이드레이트 (0.377 g, 8.98 mmol)을 넣고 상온에서 1 시간동안 교반한다. 반응을 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 2 N HCl 로 산성화 시킨 후에 여과한다. 고체 생성물을 물로 충분히 씻어준 다음 진공건조하여 화학식 11-5 (0.189 g, 72%)을 얻었다.
(화학식 11-6,
N-(테트라히드로-2H-피란-2-일록시)-6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥산아미드)
Figure pat00301
화학식 11-5 (6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥사노익 산, 0.189 g, 0.649 mmol)를 디클로로메탄(10.0 mL)에 녹인 후, o-(테트라히드로-2H-피란-2일)히드록시아민 (0.114 g, 0.973 mmol), EDC(0.2487 g, 0.973 mmol), HoBt(0.175 g, 1.297 mmol)을 순서대로 첨가하고, DIPEA (0.4192 g, 3.243 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12 시간동안 교반한다. 반응 종료 후, 디클로로메탄과 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 화학식 11-6 (0.21 g, 83%)를 얻었다.
(화학식 11-7,
N-히드록시-6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥산아미드)
Figure pat00302
화학식 11-6 (N-(테트라히드로-2H-피란-2-일록시)-6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥산아미드, 0.287 g, 0.735 mmol)를 메탄올 (3.0 mL)에 녹인 후, 메탄올 중의 1.25 M HCl (2.94 mL, 3.675 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/헥산 으로 재결정하여 화합물 345 (0.095 g, 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.75 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.33 (s, 3 H), 2.61 (s, 2 H), 2.16 (s, 4 H), 1.92 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.57 - 1.47 (m, 4 H), 1.27 - 1.23 (m, 2 H), 1.02 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 307 (M+ + H).
화합물 346 의 합성
(화학식 11-2,
2-(2-옥소프로필)시클로헥산-1,3-디온
Figure pat00303
반응 용기에 수산화칼륨(3.303 g, 58.86 mmol)과 H2O(5.0 mL)을 넣고 30분간 교반한다. 이 후에 화학식 11-1 (시클로헥산-1,3-디온, 6.0 g, 53.51 mmol)와 에탄올(20.0 mL)을 첨가하고, 15분 교반후에 1-클로로프로판-2-온 (17.33 g, 187.28 mmol)을 첨가한 후 12시간동안 상온에서 교반한다. 반응을 종료 후, 에탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 아무런 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(화학식 11-3,
2-메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온)
Figure pat00304
반응 용기에 화학식 11-2 (2-(2-옥소프로필)시클로헥산-1,3-디온, 7.82 g, 46.49 mmol)와 암모늄 아세테이트(21.14 g, 274.32 mmol)과 아세트산(20.0 mL)을 넣고 140 도에서 3 시간 동안 가열 교반한다. 반응 종료 후, 아세트산을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 화학식 11-3 (2.26 g, 33%)를 얻었다.
(화학식 11-4,
에틸 7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵타노에이트)
Figure pat00305
화학식 11-3 (2-메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 0.163 g, 1.093 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.0985 g, 2.257 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.292 g, 1.311 mmol)을 첨가하고, 50 도에서 6 시간 동안 가열 교반한다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 원하는 화합물 11-4 (0.259 g, 78%)을 얻었다.
(화학식 11-5,
7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵타노익 산)
Figure pat00306
화학식 11-4 (에틸 7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵타노에이트, 0.259 g, 0.848 mmol)를 메탄올 : H2O = 2 : 1 (15 mL)에 녹인 후, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.356 g, 8.48 mmol)을 넣고 상온에서 1 시간동안 교반한다. 반응을 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 2 N HCl 로 산성화 시킨 후에 여과한다. 고체 생성물을 물로 충분히 씻어준 다음 진공 건조하여 화학식 11-5 (0.160 g, 68%)을 얻었다.
(화학식 11-6,
7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일록시)헵탄아미드)
화학식 11-5 (7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵타노익 산, 0.160 g, 0.577 mmol)를 디클로로메탄 (10.0 mL)에 녹인 후, o-(테트라히드로-2H-피란-2일)히드록시아민 (0.101 g, 0.865 mmol), EDC(0.221 g, 13.15 mmol), HoBt(0.156 g, 1.154 mmol)을 순서대로 첨가하고, DIPEA (0.373 g, 2.88 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12 시간동안 교반한다. 반응 종료 후, 디클로로메탄과 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 화학식 11-6 (0.12 g, 55%)를 얻었다.
(화학식 11-7,
N-히드록시-7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵탄아미드
Figure pat00308
화학식 11-6 (7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일록시)헵탄아미드, 0.205 g, 0.545 mmol)를 메탄올 (3.0 mL)에 녹인 후, 메탄올 중의 1.25 M HCl (2.18 mL, 2.723 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/헥산 으로 재결정하여 화합물 346 (0.080 g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 2.71 (s, 2 H), 2.25 (brs, 2 H), 1.98 - 1.92 (m, 4 H), 1.53 - 1.48 (m, 4 H), 1.26 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 293 (M+ + H).
화합물 347 의 합성
(화학식 11-4,
에틸 7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵타노에이트
Figure pat00309
화학식 11-3 (2-메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 0.18 g, 1.016 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 파라핀 용액 내의 55% NaH (0.0886 g, 2.031 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반한다. 이후, 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.272 g, 1.22 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 상온에서 교반한다. 반응을 종료 후, DMF를 감압 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 5/1)로 정제하여 원하는 화합물 11-4 (0.289 g, 85%)을 얻었다.
(화학식 11-5,
7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵타노익 산
Figure pat00310
화학식 11-4 (에틸 7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵타노에이트, 0.35 g, 1.05 mmol)를 메탄올 : H2O = 2 : 1 (15 mL)에 녹인 후, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.44 g, 10.50 mmol)을 넣고 상온에서 1 시간동안 교반한다. 반응을 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 2 N HCl 로 산성화 시킨 후에 여과한다. 고체 생성물을 물로 충분히 씻어준 다음 진공건조하여 화학식 11-5 (0.296 g, 92%)을 얻었다.
(화학식 11-6,
N-(테트라히드로-2H-피란-2-일록시)-7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵탄아미드)
Figure pat00311
화학식 11-5 (7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵타노익 산, 0.296 g, 0.969 mmol)를 디클로로메탄(10.0 mL)에 녹인 후, o-(테트라히드로-2H-피란-2일)히드록시아민 (0.170 g, 1.454 mmol), EDC(0.372 g, 1.94 mmol), HoBt(0.262 g, 1.94 mmol)을 순서대로 첨가하고, DIPEA (0.626 g, 4.85 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12 시간동안 교반한다. 반응 종료 후, 디클로로메탄과 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 4/1)으로 정제하여 화학식 11-6 (0.21 g, 54%)를 얻었다.
(화학식 11-7,
N-히드록시-7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵탄아미드)
Figure pat00312
화학식 11-6 (N-(테트라히드로-2H-피란-2-일록시)-7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵탄아미드, 0.335 g, 0.828 mmol)를 메탄올 (3.0 mL)에 녹인 후, 메탄올 중의 1.25 M HCl (3.31 mL, 4.14 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하고, 유기층을 소금물(brine)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/Hx 으로 재결정하여 화합물 347 (0.105 g, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 2.61 (s, 2 H), 2.16 (brs, 5 H), 1.98 - 1.90 (m, 2 H), 1.52 - 1.46 (m, 4 H), 1.24 (s, 4 H), 1.02 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 321 (M+ + H).
화합물 350 의 합성
(화학식 6-5 , 에틸 6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헥사노에이트)
Figure pat00313
화학식 6-2 (2,3,6,6-테트라메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온, 0.40 g, 2.10 mmol)을 DMF에 녹인 후 NaH(0.11 g, 2.56 mmol)을 상온에서 천천히 넣어준다. 5분 동안 교반한 후에 에틸 6-브로모헥사노에이트 (0.46 mL, 2.52 mmol)을 넣고 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 7/3)로 정제하여 투명한 오일 형태의 화학식 6-5 (0.51 g, 73%)을 얻었다.
(화학식 6-8, 6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헥사노익 산)
화학식 6-5 (에틸 6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헥사노에이트, 0.51 g, 1.53 mmol)을 메탄올 (10 mL)과 H2O (5 mL)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 1M HC을 이용하여 pH를 약 1~2로 만들어 흰색 침전물을 만들었다. 고체 생성물을 여과한 다음 물로 씻어주고 감압 건조하여 백색 고체 형태의 화학식 6-8 (0.38 g, 81%)을 얻었다.
(화학식 6-9, N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥소)-6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헥산아미드)
Figure pat00315
화학식 6-8 (6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헥사노익 산, 0.14 g, 0.46 mmol)와 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록시아민 (0.064, 0.55 mmol)을 CH2Cl2에 녹인 후 EDC (0.13 g, 0.68 mmol), HOBt (0.092 g, 0.68 mmol)와 DIPEA (0.12 g, 0.91 mmol)을 넣어준다. 상온에서 하루 동안 반응하고 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 여액을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 헥산/에틸아세테이트, 0/10)로 정제하여 투명한 오일 형태의 화학식 6-9 (0.065 g, 35%)을 얻었다.
(화학식 6-10, N-히드록시-6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헥산아미드)
Figure pat00316
화학식 6-9 (N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥소)-6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-1-일)헥산아미드, 0.16 g, 0.40 mmol)을 메탄올에 녹인 후 메타놀릭(Methanolic) HCl (1.60 mL, 2.0 mmol)을 넣어 준다. 상온에서 1시간 동안 반응 한 후 반응이 완결되면 감압농축 하여 흰색 고체 생성물을 여과하고 건조하여 흰색고체 형태의 화합물 350 (0.078 g, 61%)을 얻었다.
상기화합물 구조식은 하기 [표 1] ~ [표 10]에 표시된 바와 같다.
Figure pat00317
Figure pat00318
Figure pat00319
Figure pat00320
Figure pat00321
Figure pat00322
Figure pat00323
Figure pat00324
Figure pat00325
Figure pat00326
본 발명 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
<실시예 1> HDAC 효소 활성 억제 검색(in vitro)
1.HDAC 효소 활성 시험
HDAC 효소 활성은 엔조 라이프 사이언스 (Enzo Life Science)사의 HDAC 형광계 약물 발견 킷트 [Fluorimetric Drug Discovery Kit] (BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)를 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lys ⓡ-"SIRT1 (BML-KI177)을 기질로 사용하였다. 96웰 플레이트에 5배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 ㎍의 효소와 10 μM기질을　 넣어 30℃에서 60분간 반응 시킨 후　　 Fluor de Lys ⓡ Developer II(BML-KI176)를 넣어 30분 동안 반응시켜 종료한 후 멀티 플레이드 리더기 (multi-plate reader) (Flexstation3, Molecular Device)를 이용하여 형광값(Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 칼바이오켐 (Calbiochem)사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
2. 웨스턴 블롯 (Western blot) 분석
웨스턴 블롯 분석을 위해 HH(cutaneous T cell lymphoma) 세포를 RPMI-1640 배지(6 well plate)에서 각 웰당 세포수 3.0×106 로 분주한 뒤 시험물질을 처리하고 5% CO2 세균배양기 (incubator)에서 배양(37℃, 24 시간)하였다. 배지를 제거하고 세포를 PBS로 세척한 뒤 각각의 웰에 얼음-냉 라이시스 완충액 (ice-cold lysis buffer) (20 nM Tris-HCl, PH 7.5, 1 mM EGTA, 1 mM Na2 EDTA, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 1 mM PMSF, 1 μg/mL leupeptin, 2.5 mM sodium pyrophosphate, 1 mM β-glycerophosphate, 1 mM Na3VO4) 400 μM을 넣었다. 세포 용해물 (Cell lysate)의 단백질 농도를 BSA법(Pierce)으로 정량하여 각 용해물 당 단백질 30 μg을 4-12% 비스-트리스 겔 (Bis-Tris gel)에서 전기영동 한 후 마이크로셀룰로오스 멤브레인에 옮겼다. 멤브레인에 1차 항체 아세틸화 α-튜불린 (1:1000, Sigma-aldrich), 아세틸화 히스톤 H3(1:1000, millipore)와 β-액틴(1:2000, SantaCruz)를 부착시킨 후, 2차 항체인 HRP-콘쥬게이티드 항-마우스 IgG 또는 항-래빗 IgG (1:5000, SantaCruz)로 표지하여 ECL(GE Healthcare)를 이용하여 검출하였다.　
HDAC 효소 활성 억제능 (11 HDAC Isozymes)
Figure pat00327
"ND": 30 또는 50 μM IC50 구간에서 억제 하지 않음을 의미함.
HDAC 효소 활성 억제능 (HDAC 1, 6)
Figure pat00328
Figure pat00329
Figure pat00330

Figure pat00331

3. 실험 결과
본 특허의 발명은 11 HDAC 이소자임(isozymes) 중 HDAC6 만 선택적으로 억제하여 부작용이 적은 화합물을 개발 목적으로 한다. 그러므로 HDAC6의 억제는 우수하며 HDAC6를 제외한 HDAC 이소자임은 억제하지 않는 선택성이 우수 해야한다.
본 실험은 모든 11 HDAC 이소자임을 억제하는 Pan-DAC으로 임상진행 중인 LBH-589 (novartis사), ITF2357 (Italfarmaco 사), ACY-161-89(Acetylon), CKD-581 (CKD)를 대조 화합물로 사용하였다. 실험 결과 LBH-589는 11 HDAC 이소자임에서 강한 억제를 보인반면 화합물87는 HDAC6는 0.013uM로 강한 억제를 하나 HDAC1 : 11.17 uM 등 HDAC6를 제외한 HDAC 이소자임은 억제를 하지 않았다. 그리고 11 HDAC 이소자임 중 가장 부작용을 유발하는 HDA1과의 선택성 평가 결과 Pan-DAC인 LBH-589가 1.2배이며 화합물87의 경우 HDAC6 0.013uM, HDAC1 : 11.17 uM 로 800배 이상의 우수한 선택성을 보였다.
그리고 화합물 237은 219배 이상　 (HDAC6 : 17.81 nM, HDAC1 : 3,906 nM), 화합물 290은 2,900배 이상 (HDAC6 : 2.19 nM, HDAC1 : 6,406 nM)의 우수한 선택성을 보여 약효는 우수하고 부작용이 적을 것으로 생각된다.
그리고 HDAC6 (Tubulin acetylation), HDAC1 (Histone acetylation)을 확인하기 위해 HH(cutaneous T cell lymphoma) 세포에서　 웨스턴 블롯팅한 결과 위 효소 결과와 같은 HDAC1 (Histone acetylation)은 발현 하지 않고 HDAC6 (Tubulin acetylation)에서만 발현되어 선택성이 세포-기반 분석(cell based assay)에서도 확인하였다.
<실시예 2> 콜라겐 유도 관절염 모델에서 화합물 87 의 효능
1. 동물
실험동물은 7주령 DBA1J계 수컷 마우스를 사용하였다. 사육실은 항온 항습을 유지하였고 12시간의 밤/낮 주기를 유지하였으며 사료와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 동물은 1주일간의 적응 기간을 거쳐 안정화시켜 시험에 사용하였다.
2. 투여군
관절염 스코어가 온셋(onset)될 때마다 군분리하여 실험에 즉시 사용하였다. 실험군은 담체(vehicle)을 투여한 용매대조군, ITF2357를 50 mg/kg 투여한 양성대조군과 화합물 투여군으로 구성하였다.
3. 약물 투여 및 평가
ITF2357은 0.5% 메틸셀룰로오스(methyl cellulose)를 담체(vehicle)로 하여 조제하였고 10 ml/kg volume 1일 1회 경구 투여하였고 화합물 87은 DMSO을 담체(vehicle)로 하여 용시조제하였으며 2 ml/kg volume으로 투여하였다. 용매대조군 및 시험물질 투여군은 모두 7일간 1일 화합물 87은 1회 피하주사 하였다.　　
4. 실험방법
소 유형 2 콜라겐 (Bovine type 2 collagen: Chondrex)를 완전 프로인드 보강제(complete Freund's adjuvant(Chondrex))와 1:1로 혼합하여 에멀젼을 만든 후 0.1 ml씩 마우스 꼬리에 피내주사하였다. 21일 후 소 유형 2 콜라겐(Chondrex)를 불완전 프로인드 보강제(incomplete Freund's adjuvant(Chondrex))와 1:1로 혼합하여 에멀젼을 만든 후 0.1 ml씩 마우스 둔부에 피내주사하여 추가접종(boosting)하였다. 추가접종(boosting) 종료 이후 1일 1회 마우스의 발을 관찰하여 임상 스코어(clinical score)가 발생하기 시작하였을 때부터 약물투여 및 평가를 시작한다.
5. 통계처리
실험성적은 모두 평균 ±표준오차(Mean ±SEM)로 표시하였으며 통계는 그래픽패드 프리즘 5.0 프로그램을 이용하였다. 통계학적 분석은 분산분석법(ANOVA)을 이용하여 분석하였다.
6. 실험결과
콜라겐유도 관절염 모델에서의 효능은 임상 스코어로 판단하며 임상 스코어는 관절염 병증의 진행 정도를 나타내며 스코어가 높을수록 병증이 심한 상태를 나타낸다.
효능 실험 결과 화합물 87의 10, 50mg/kg　투여 결과, 화합물 87의 10 mpk 투여 경우 44% 감소, 50 mpk 투여 경우 ITF2357 50 mpk 대비 임상 스코어가 68% 감소되는 (ITF2357 50 mpk : 32% 감소) 우수한 항관절염 효과를 확인하였으며 체중 감소가 관찰되지 않아 독성도 적은 화합물임을 확인하였다.
또한 10 mpk 저 용량에서 항관절염 효과를 나타내어 용량 의존적으로 효과가 있는 결과를 나타내었다.
<실시예 3> 콜라겐 유도 관절염 모델에서 화합물 237 의 효능
1. 동물
실험동물은 6주령 DBA1J계 수컷 마우스를 사용하였다. 사육실은 항온 항습을 유지하였고 12시간의 밤/낮 주기를 유지하였으며 사료와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 동물은 1주일간의 적응 기간을 거쳐 안정화시켜 시험에 사용하였다.
2. 약물 투여 및 평가
용매 대조군 및 화합물 237은 크레모포 EL : 에탄올 : 식염수 = 1.5 : 1.5 : 7을 부형제(vehicle)로서 5 ml/kg 용량으로 용시 조제하여 투여하였다. 용매 대조군 및 시험물질 투여군은 1일 1회로, 화합물 237은 1일 1회 또는 2회 피하주사 하였다.　　
3. 실험방법
소 유형 2 콜라겐을 완전 프로인드 보강제 (complete Freund's adjuvant)와 1:1로 혼합하여 에멀젼을 만든 후 0.1 ml씩 마우스 꼬리에 피내 주사하여 면역조치 (immunization)하였다. 21일 후 소 유형 2 콜라겐을 불완전 프로인드 보강제 (incomplete Freund's adjuvant)와 1:1로 혼합하여 에멀젼을 만든 후 0.1 ml씩 마우스 둔부에 피내 주사하여 부스팅 (boosting)한 마우스를 군분리하여 각 약물의 투여 스케쥴에 따라 약물을 투여하였고, 주 3회 체중 및 임상 스코어 (clinical score)를 평가하였다.
4. 임상 스코어 평가
임상 스코어는 마우스 각각의 발을 평가한 후 합산하여 평가하였다 (정상: 0, 가장 심한 부종: 16).
0: 정상
1: 발목 관절 또는 발목뼈 관절에서 홍반을 동반한 심각하지 않은 부종 관찰
2: 발목에서 발목뼈까지 연장된 홍반을 동반한 심각하지 않은 부종 관찰
3: 발목에서 발허리관절까지 연장된 홍반을 동반한 부종 관찰
4: 발목에서 발가락까지 연장된 홍반을 동반한 심각한 부종 관찰 또는 다리 관절 굳음증 관찰
5. 통계처리
모든 결과는 모두 평균 ±표준오차(Mean ±SEM)로 표시하였으며, 원-웨이 아노바 (one-way ANOVA), 듀넷 시험 (Dunnett's test: GrapicPad Prism 5.0)을 실시하여 각 실험군들 간의 유의성을 평가하였다.
6. 실험결과
효능 실험 결과 화합물 237 15 mg/kg (qd) 에서 7% 감소, 15 mg/kg (bid) 에서 53% 감소, 30 mg/kg (qd)에서 임상 스코어가 65% 감소되어 용량 의존적이며 우수한 항관절염 효과를 확인하였으며 약물 투여 기간 중 체중 감소 및 독성증상이 관찰되지 않아 안전한 화합물임을 확인하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:

    [화학식 1]
    Figure pat00332

    상기 식에서,
    X는 C 또는 N이고;
    B 및 B'는 독립적으로 C 또는 N이나, 단,
    X가 N일 경우 B 및 B'는 N이 아니고;
    B'가 C일 경우 B는 N이 아니며;
    R1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -수소, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, 또는
    Figure pat00333
    이며, 이 때
    R4는 -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -N[(C1-C6알킬)(C1-C6알코올)], 또는 독립적으로 O, N로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하면서 4, 5 또는 6원의 헤테로 아릴 또는 O, N로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하면서 4, 5 또는 6원의 헤테로 시클로 알킬화합물이고(이때 헤테로 아릴 또는 헤테로 시클로알킬 화합물은 선택적으로 -수소, -할로겐,
    Figure pat00334
    ,
    Figure pat00335
    ,
    Figure pat00336
    ,
    Figure pat00337
    ,
    Figure pat00338
    ,
    Figure pat00339
    ,
    Figure pat00340
    ,
    Figure pat00341
    ,
    Figure pat00342
    , 또는 -C1-C6알킬을 치환기로 갖는다);
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 존재하지 않거나, -수소, -할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -시아노, -니트로, -C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2이거나, 또는,
    R2 와 R3는 이들이 결합된 X 및 탄소와 함께 페닐을 형성하고(이때, 페닐은 -할로겐으로 치환될 수 있다.);
    A는 -C1-C5알킬,　 -페닐, 또는 O, N, S 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하는 4, 5 또는 6원의 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는
    Figure pat00343
    ,
    Figure pat00344
    ,
    Figure pat00345
    , 또는
    Figure pat00346
    인 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    B 및 B'는 C 이며;
    R1은 각각 독립적으로 -수소, -메틸 또는
    Figure pat00347
    이며, 이때
    R4는 -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -N[(C1-C6알킬)(C1-C6알코올)], 또는 독립적으로 O, N로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하면서 4, 5 또는 6원의 헤테로 아릴 또는 O, N로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원을 포함하면서 4, 5 또는 6원의 헤테로 시클로 알킬화합물이고(이때 헤테로 아릴 또는 헤테로 시클로 알킬화합물은 선택적으로 -수소, -할로겐,
    Figure pat00348
    ,
    Figure pat00349
    ,
    Figure pat00350
    ,
    Figure pat00351
    ,
    Figure pat00352
    ,
    Figure pat00353
    ,
    Figure pat00354
    ,
    Figure pat00355
    ,
    Figure pat00356
    , 또는 -C1-C6알킬을 치환기로 갖는다);
    n은 1 이며;
    A는
    Figure pat00357
    ,
    Figure pat00358
    ,
    Figure pat00359
    또는
    Figure pat00360
    인 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체가 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
    6-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    4-((2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    7-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드;
    6-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    6-(7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    4-((6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    6-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    6-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    6-(1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    4-((1,4-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    7-(6-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드;
    7-(1,3-디클로로-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드;
    7-(1-브로모-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드;
    4-((5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    4-((7-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    6-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    7-(6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헵탄아미드;
    4-((6-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    6-(5-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-카바졸-9(9aH)-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    4-((6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    6-(6,7-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    4-((5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    6-(5,6-디플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    6-(7-플루오로-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시 헥산아미드;
    N-히드록시-4-((3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((4-옥소-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((4-옥소-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)벤즈아미드;
    4-((3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    4-((3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시 벤즈아미드;
    4-((2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드);
    4-((3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((3-((4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((3-((디메틸아미노)메틸)-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드;
    4-((3,3-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤즈아미드;
    터트-부틸 4-((9-(4-(히드록시카바모일)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트;
    4-((6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((6-플루오로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    터트-부틸 4-((6-플루오로-9-(4-(히드록시카바모일)벤질)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트;
    4-((3-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((3-((4-(시클로프로판카보닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((6-플루오로-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((3,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((4-옥소-3,4-디히드로피리미도[4,5-b]인돌-9-일)메틸)벤즈아미드;
    4-((6-플루오로-3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((6-플루오로-3-((4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    N-히드록시-6-(3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드;
    N-히드록시-6-(3-((2-메틸-1H-이미다졸-1일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드;
    N-히드록시-4-((3-(3-메틸부트-2-에닐)-4-옥소-3,4,5,6,-테트라히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)벤즈아미드;
    6-(3-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드;
    N-히드록시-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)헥산아미드;
    6-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드;
    4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드;
    4-((6-플루오로-2,2-디메틸-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-히드록시-4-((3-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸l)벤즈아미드;
    6-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)-N-히드록시헥사아미드;
    N-히드록시-4-((2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)벤즈아미드;
    4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드;
    N-히드록시-4-((3-메틸-5-(2-몰폴리노에틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    N-히드록시-4-((2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((8-플루오로-2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    (S)-N-히드록시-4-((2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드;
    4-((2,3-디메틸-5-(몰폴리노메틸)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((6-플루오로-3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    4-((6-플루오로-3-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드;
    (S)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    4-((8-플루오로-2-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    4-((8-플루오로-2-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    (R)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    (S)-4-((8-플루오로-2-(2-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    4-((8-플루오로-2-(2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    4-((8-플루오로-2-(2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    4-((8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    4-((8-플루오로-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)-N-히드록시벤즈아마이드;
    6-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드;
    6-(6-플루오로-3-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드;
    6-(3-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드;
    터트-부틸 4-((6-플루오로-9-(6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실)-4-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카바졸-3-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트;
    7-(3-플루오로-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헵탄아미드;
    6-(3-((4-부틸피페라진-1-일)메틸)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헥산아미드;
    7-(2,3-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)-N-히드록시헵탄아미드;
    7-(6-플루오로-3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)-N-히드록시헵탄아미드;
    N-히드록시-6-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥산아미드;
    N-히드록시-7-(2-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵탄아미드;
    N-히드록시-7-(2,6,6-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헵탄아미드; 및
    N-히드록시-6-(2,3,6,6-테트라메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌-1-일)헥산아미드.
  5. 제4항에 있어서,
    화학식 1의 하이드록사메이트 유도체가 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
    N-히드록시-4-((3-(몰폴리노메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)벤즈아미드,
    4-((6-플루오로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로카바졸-9-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드,
    4-((6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)메틸)-N-히드록시벤즈아미드, 및
    N-히드록시-4-((2-(2-몰폴리노에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌-5-일)메틸)벤즈아마이드.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 하이드록사메이트 유도체 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 히스톤탈아세틸화 효소 관련 질병이 염증 질환, 류마티스 관절염 또는 신경 퇴행성질환인 약제학적 조성물.
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