JP6388456B2 - 神経変性疾患の治療に使用可能なカルボリン化合物 - Google Patents
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Description
X及びYは、互いに異なっており、CH2及び
−nは、2以上の整数であり;
−mは、2以上の整数であり;
−R2及びR3は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した(C1〜C12)アルキル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルケニル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルキニル;前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
・ヘテロアロイルアミノ;
・環内に酸素原子及び/又は窒素原子を含む、(C2〜C6)ヘテロシクロアルキル;
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び/又はアミノ基で場合によって置換されているベンジル;
からなる群から選択され;或いは
R2及びR3は、それらが有する窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和(C2〜C7)複素環を形成し;
R4は、F、Cl、H、O−CH3、及び−CH3から選択され;
R5は、H、CH3、及びフェニル基から選択され;
ただし、XがCH2ではない場合、R5はHである;
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、若しくは多形体を提供する。
−nは、2以上の整数であり;
−R4は、F、Cl、H、O−CH3、及び−CH3から選択され;
−mは、2以上の整数であり;
−R2及びR3は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した(C1〜C12)アルキル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルケニル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルキニル;前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
・ヘテロアロイルアミノ;
・環内に酸素原子及び/又は窒素原子を含む、(C2〜C6)ヘテロシクロアルキル;
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び/又はアミノ基で場合によって置換されているベンジル;
からなる群から選択され;或いは
R2及びR3は、それらが有する窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和(C2〜C7)複素環を形成する;
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、若しくは多形体である。
N,N−ジイソブチル−3−[4−(3−(1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル]プロピルアミン(化合物3.1a)、
N,N−ジイソブチル−3−(4−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン(化合物3.1b)、
N,N−ジイソブチル−3−[4−(3−(8−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル]プロピルアミン(化合物3.1c)、
N,N−ジイソブチル−3−(4−(3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン(化合物3.1d)、
8−フルオロ−2−{3−[4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル]プロピル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(化合物3.1f)、
N,N−ジイソブチル−2−(4−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)エチルアミン(化合物3.1g)、
N,N−ジベンジル−3−[4−(3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル]プロピルアミン(化合物3.1h)、
3−(4−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルピペリジン(化合物3.1i)
からなる群から選択されるものである。
−nは、2以上の整数であり;
−R4は、F、Cl、H、O−CH3、及び−CH3から選択され;
−R5は、H、CH3、及びフェニル基から選択され;
−mは、2以上の整数であり;
−R2及びR3は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した(C1〜C12)アルキル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルケニル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルキニル;前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
・ヘテロアロイルアミノ;
・環内に酸素原子及び/又は窒素原子を含む、(C2〜C6)ヘテロシクロアルキル;
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び/又はアミノ基で場合によって置換されているベンジル;
からなる群から選択され;或いは
R2及びR3は、それらが有する窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和(C2〜C7)複素環を形成する;
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、若しくは多形体である。
N,N−ジイソブチル−3−{4−[3−(1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル}プロピルアミン(化合物3.2a)、
N,N−ジイソブチル−3−{4−[3−(6−クロロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル}プロピルアミン(化合物3.2b)、
N,N−ジメチル−3−(4−(3−(1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン(化合物3.2d)、
N,N−ジメチル−3−(4−(3−(1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン(化合物3.2e)、
N,N−ジイソブチル−3−{4−[3−(1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル}エチルアミン(化合物3.2h)、
1−[3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]−4−(3−{1H,3H,4H,9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル}プロピル)ピペラジン(化合物3.2i)、
1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(3−{1H,3H,4H,9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル}プロピル)ピペラジン(化合物3.2j)、
N,N−ジメチル−3−(4−(2−(1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン(化合物3.2k)
からなる群から選択されるものである。
本発明によると、用語「アルキル基」は、直線(直鎖)又は分枝していてもよく、有利には鎖内に1から12個の炭素原子を有する、脂肪族飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、特定されない場合、本発明によるアルキル基は、1から12個、好ましくは1から10個、より好ましくは1から6個の炭素原子、さらにより好ましくは1、2、3、又は4個の炭素原子を有していてもよい。
さらに述べられる一般的スキームにおいて、n、m、R2、R3、R4、及びR5は、上で定義した値及び基をそれぞれ表す。
スキーム2a ガンマカルボリン及びクロロアルキルベータカルボリン
スキーム3a:三環式化合物のC環上のアミノ側鎖
1H−、及び13Cスペクトルを、300MHzのBrukerスペクトロメータで記録した。化学シフト(δ)を、内部標準溶媒に対するppmで与える。LC/MSクロマトグラムを、Waters Alliance 2695システム(X−Terraカラム、イオン化質量分析計)で記録した。いくつかの化合物に対して、質量分析を、MALDI−TOF Voyager−DE−STR(Applied Biosystems)装置で記録した。
ステップ1:tert−ブチル4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物1.2)の調製
アセトニトリル(125mL)中のtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.1)(10g、53.7mmol)の撹拌溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(21.13g、134.2mmol、2.5当量)、炭酸カリウム(7.4g、53.7mmol、1当量)、及びヨウ化ナトリウム(8.05g、53.7mmol、1当量)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2中に再び溶解し、1MのNaOH溶液で塩基性化した。2層が分離され、水性層をCH2Cl2で3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、優れた純度を有する化合物1.2を得た。これを精製なしに次のステップで直接使用した。MALDI−TOF m/z 263.10〜265.14 [M+H]+
CH2Cl2(400mL)中のtert−ブチル4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.2)(11.35g、43.3mmol、1当量)の撹拌溶液に、アミン(5当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.6g、43.3mmol、1当量)、及びヨウ化ナトリウム(6.5g、43.3mmol、1当量)を加えた。混合物を還流まで温め、24時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2中に再び溶解し、1MのNaOH溶液でアルカリ化した。2層が分離され、水性層をCH2Cl2で3回抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeO:95/5)により精製して、対応する化合物1.3を得た。
化合物1.3aを、N,N−ジイソブチルアミン(27.96g、5当量)を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:73%。MALDI−TOF m/z 356.30 [M+H]+
化合物1.3bを、N,N−ジベンジルアミン(42.7g、5当量)を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:49%。LCMS m/z 424.30 [M+H]+
化合物1.3cを、ピロリジン(15.4g、5当量)を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:80%。LCMS m/z 298.3 [M+H]+
室温で、CH2Cl2(80mL)中の1.3(15mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(22.2mL、290mmol、20当量)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を、飽和NaHCO3溶液と6MのNaOH溶液との混合物(100/10 v/v)を使用することにより塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて、アミン1.4を得た。
化合物1.4aを、記載された手順に従って、化合物1.3aから合成した。収率:96%。MALDI−TOF m/z 256.32 [M+H]+
化合物1.4bを、記載された手順に従って、化合物1.3bから合成した。収率:96%。MALDI−TOF m/z 324.08 [M+H]+
化合物1.4cを、記載された手順に従って、化合物1.3cから合成した。収率:90%。LCMS m/z 198.3 [M+H]+
室温で、エタノール中の1.4(1当量)の撹拌溶液に、1−ブロモアルキル−1−オール(1.7当量)、炭酸カリウム(3当量)、及びヨウ化ナトリウム(1当量)を加えた。反応混合物を還流まで温め、24時間撹拌した。無機塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、再び濾過して、残留無機塩を除去し、蒸発させた。粗アルコール誘導体をCH2Cl2中に溶解し、0℃まで冷却した。その後、塩化チオニル(6当量)を滴下で加えた。還流で2時間及び室温で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、CH2Cl2と水との混合物中に溶解した。水性層をアルカリ化し、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:90/10)により精製して、クロロアルキルピペラジン誘導体1.5a〜dを得た。
化合物1.5aを、N,N−ジイソブチル−3−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミン(1.4a)及び3−ブロモプロパノールを使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:60%。MALDI−TOF m/z 332.3〜334.3 [M+H]+
化合物1.5bを、N,N−ジベンジル−3−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミン(1.4b)及び3−ブロモプロパノールを使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:63%。LCMS m/z 400.24〜402.23 [M+H]+
化合物1.5cを、3−(ピペラジン−1−イル)プロピルピロリジン(1.4c)及び3−ブロモプロパノールを使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:30%。LCMS m/z 274.4〜275.2 [M+H]+
化合物1.5dを、N,N−ジイソブチル−3−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミン(1.4a)及び2−ブロモエタノールを使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:40%。MALDI−TOF m/z 318.1〜320.1 [M+H]+
アセトニトリル(150mL)中のN,N−ジイソブチルアミン(1.6)(3g、23.2mmol)の撹拌溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(10.90g、69.6mmol、3当量)、炭酸カリウム(6.4g、46.4mmol、2当量)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。無機物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取TLC(CH2Cl2/MeOH:90/10)により精製して、化合物1.7を得た。収率:18%。LCMS m/z 206.1 [M+H]+
室温で、アセトニトリル(50mL)中のN,N−ジイソブチルアミン(1.6)(3g、23.2mmol)に、2−ブロモエタノール(4.35g、34.8mmol、1.5当量)、炭酸カリウム(6.4g、46.4mmol、2当量)を加えた。反応混合物を還流まで温め、24時間撹拌した。無機塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、再び濾過して、残留無機塩を除去し、蒸発させた。
粗アルコール誘導体をCH2Cl2中に溶解し、0℃まで冷却した。その後、塩化チオニル(13.8g、116mmol、5当量)を滴下で加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させた。生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:90/10)により精製して、化合物1.8を得た。収率:37%。LCMS m/z 192.6 [M+H]+
ステップ1:化合物2.3の調製
N−カルベトキシ−4−ピペリドン2.2(1当量)及び適切なフェニルヒドロキシアミン又はフェニルヒドラジン2.1(1当量)を、室温でアブソルートエタノール中に溶解し、12NのHCl溶液を加えた。反応混合物を還流で2時間又は終夜撹拌し、その後室温まで冷却した。好適な手順に従って得られた混合物を処理することにより、対応する生成物を得た。
化合物2.3aを、N−カルベトキシ−4−ピペリドン及びフェニルヒドラジンを使用することによって、記載された手順に従って合成した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。収率:90%。LCMS m/z 245.12 [M+H]+
化合物2.3bを、N−カルベトキシ−4−ピペリドン及び4−メトキシフェニルヒドラジンを使用することによって、還流で2時間、記載された手順に従って合成した。溶媒の蒸発後、残留物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、分取TLC(CH2Cl2/MeOH:98/2)により精製した。収率:93%。LCMS m/z 275.37 [M+H]+
化合物2.3cを、N−カルベトキシ−4−ピペリドン及び4−メチルフェニルヒドラジンを使用することによって、還流で終夜、記載された手順に従って合成した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。収率:98%。LCMS m/z 259.15 [M+H]+
化合物2.3dを、N−カルベトキシ−4−ピペリドン及び4−フルオロフェニルヒドラジンを使用することによって、還流で2時間、記載された手順に従って合成した。溶媒の蒸発後、残留物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、分取TLC(CH2Cl2/MeOH:98/2)により精製した。収率:75%。LCMS m/z 263.23 [M+H]+
2.3の溶液(13mmol、30mLのエタノール中)に、KOHの溶液(15当量、60mLのエタノール/H2O 6/1 v/v中)を加えた。反応混合物を還流で15又は24時間撹拌し、その後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を1MのNaOHで洗浄し、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、化合物2.4を得た。
化合物2.4aを、エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボキシレート(2.3a)を使用することによって、還流で15時間、記載された手順に従って合成した。収率:35%。LCMS m/z 172.95 [M+H]+
化合物2.4bを、エチル8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボキシレート(2.3b)を使用することによって、還流で15時間、記載された手順に従って合成した。収率:78%。LCMS m/z 203.21 [M+H]+
化合物2.4cを、エチル−8−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボキシレート(2.3c)を使用することによって、還流で15時間、記載された手順に従って合成した。収率:75%。LCMS m/z 187.12 [M+H]+
化合物2.4dを、エチル−8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボキシレート(2.3d)を使用することによって、還流で15時間、記載された手順に従って合成した。収率:46%。LCMS m/z 191.12 [M+H]+
実施例1:1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン(2.6b)の調製
ジクロロメタン(70mL)中のトリプタミン(5g、31.2mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3.6mL、46.8mmol、1.5当量)、及びベンズアルデヒド(4mL、46.8mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で48時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、濾過して、優れた純度を有する化合物2.6bを得た。これを精製なしに次のステップで直接使用した。収率:71%。LCMS m/z 249.13 [M+H]+
アセトニトリル(50mL)中の化合物2.6(1当量)の撹拌溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(2当量)、炭酸カリウム(3当量)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、無機物を濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:9.5/0.5)により精製した。
化合物2.7aを、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン(2.6a)(3g、17.4mmol)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(3.4mL、2当量)を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:77%。LCMS m/z 249.4〜251.3 [M+H]+
化合物2.7bを、1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン(2.6b)(3g、8.6mmol)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.7mL、2当量)を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率:53%。LCMS m/z 325.6〜327.2 [M+H]+
ステップ1:2−(1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)エタノール
アセトニトリル(50mL)の溶液に、1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン(2.6b)(3.0g、8.6mmol)、炭酸カリウム(3.5g、3当量)、及び2−ブロモエタノール(1.6mL、2当量)を加えた。混合物を24時間還流し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール:99.8/0.2)で精製した。収率:74%。LCMS m/z 293.2 [M+H]+
ジクロロメタン(150mL)の溶液に、2−(1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−2−イル)エタノール(3.0g、10mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、塩化チオニル(2.2mL、30mmol)を滴下で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を炭酸カリウムの5%水溶液(100mL)で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:99/1)により精製して、対応する化合物2.7cを得た。油性生成物を酢酸エチル中に溶解し、その後ガス状塩酸で飽和したジエチルエーテル(20mL)を加えた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、化合物2.7cを得た。収率:84%。LCMS m/z 311.1〜313.2 [M+H]+
tert−ブチル4−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物2.9)の調製
アセトニトリル(20mL)中の8−メトキシ−1H,2H,3H,4H,5H−ピリド[4,3−b]インドール2.4(1.3g、6.43mmol)の溶液に、tert−ブチル4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート1.2(1.69g、6.43mmol)及びK2CO3(1.33g、9.64mmol)を加えた。還流で24時間撹拌した後、無機物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取TLC(CH2Cl2/MeOH:90:10)により精製して、化合物2.9を得た。収率:49%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.47(s,12H)、1.82(m,2H)、2.32〜2.48(m,6H)、2.63(m,4H)、2.79(t,2H,J=5.4Hz)、3.42(m,4H)、3.67(s,2H)、3.82(s,3H)、6.70(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.8Hz)、6.83(d,1H,J=2.4Hz)、7.00(d,1H,J=8.8Hz)、8.75(s,1H)。LCMS m/z 429.1 [M+H]+
室温で、MeOH(50mL)中の2.9(900mg、2.1mmol)の撹拌溶液に、HCl8%(10mL)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取TLC(CH2Cl2/MeOH(ガス状NH3で飽和):90/10)により精製して、化合物2.10を得た。収率94%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=2.12(m,2H)、2.52(t,2H,J=6.4Hz)、2.78(m,4H)、3.18〜3.28(m,6H)、3.45(t,2H,J=8.0Hz)、3.72(t,2H,J=6.0Hz)、3.83(s,3H)、4.53(s,2H)、6.77(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.8Hz)、6.98(d,1H,J=2.4Hz)、7.24(d,1H,J=8.8Hz)。LCMS m/z 329.1 [M+H]+
アセトニトリル(20mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール2.6(1.57g、9.13mmol)の溶液に、tert−ブチル4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート1.2(2.00g、7.61mmol)及びK2CO3(1.57g、11.4mmol)を加えた。還流で24時間撹拌した後、無機物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取TLC(CH2Cl2/MeOH:90/10)により精製して、化合物2.11を得た。収率:82%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.48(s,12H)、1.82(m,2H)、2.32〜2.49(m,6H)、2.62(t,2H,J=7.4Hz)、2.85(m,4H)、3.45(m,4H)、3.62(s,2H)、7.01〜7.20(m,2H)、7.25(d,1H,J=8.3Hz)、7.48(d,1H,J=8.3 Hz)、8.00(s,1H)。LCMS m/z 400.1 [M+H]+
室温で、MeOH(50mL)中のtert−ブチル4−(3−{1H,2H,3H,4H,9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル}プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート2.11(900mg、2.1mmol)の撹拌溶液に、HCl8%(10mL)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取TLC(CH2Cl2/MeOH(ガス状NH3で飽和):90/10)により精製して、化合物2.12を得た。収率:98%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=2.12(m,2H)、2.61(t,2H,J=6.6Hz)、2.77(m,4H)、3.12(t,2H,J=5.9Hz)、3.23(m,4H)、3.40(m,2H)、3.63(t,2H,J=6.0Hz)、4.48(s,2H)、7.05(t,1H,J=7.1Hz)、7.13(t,1H,J=7.0Hz)、7.36(d,1H,J=8.1Hz)、7.47(d,1H,J=7.8Hz)。LCMS m/z 299.0 [M+H]+
一般的手順E1:アセトニトリル(20mL)中の三環式化合物(2.4、2.6、2.10、又は2.12)(1当量)の溶液に、所望の誘導体(1.5、1.7、1.8)(2当量)、K2CO3(5当量)、及びNaI(1当量)を加えた。還流で24時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと1MのNaOH溶液との混合物中に溶解した。水性層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取TLC(CH2Cl2/MeOH:90/10)により精製して、化合物(3.1、3.2)を得た。
化合物3.1aを、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール2.4a(155mg、0.90mmol、1当量)及びN,N−ジイソブチル−3−(4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン1.5a(300mg、0.90mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:76%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=0.89(d,12H,J=6.6Hz)、1.79〜1.52(m,4H)、2.00〜1.79(m,2H)、2.07(d,4H,J=7.2Hz)、2.81〜2.19(m,16H)、2.93(t,4H,J=3.0Hz)、3.75(s,2H)、7.16〜6.83(m,2H)、7.50〜7.16(m,2H)。MALDI−TOF m/z 468.36 [M+H]+
化合物3.1bを、8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール2.4b(50mg、0.25mmol)及びN,N−ジイソブチル−3−(4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン1.5a(82mg、0.25mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:52%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=0.92(s,12H)、1.58〜1.70(m,4H)、1.85(quint、2H,J=7Hz)、2.05(s,4H)、2.32〜2.52(m,16H)、2.88(s,3H)、3.66(s,2H)、6.76(td,1H,J=9Hz,J=2Hz)、6.99(dd,1H,J=9Hz,J=2Hz)、7.19(dd,1H,J=9Hz,J=4Hz)。LCMS m/z 498.54 [M+H]+
化合物3.1cを、8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール2.4c(56mg、0.30mmol、1当量)及びN,N−ジイソブチル−3−(4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン1.5a(100mg、0.30mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:17%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=0.89(d,12H,J=6Hz)、1.58〜1.77(m,4H)、1.90(m,2H)、2.07(d,4H,J=6Hz)、2.26〜2.71(m,19H)、2.91(t,4H,J=3Hz)、3.71(s,2H)、6.86(m,2H)、7.13(d,1H,J=8Hz)。MALDI−TOF m/z 482.4 [M+H]+
化合物3.1dを、8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール2.4d(57mg、0.30mmol)及びN,N−ジイソブチル−3−(4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン1.5a(100mg、0.30mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:27%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=0.88(s,12H)、1.58〜1.70(m,4H)、1.85(quint,2H,J=7Hz)、2.05(s,4H)、2.32〜2.52(m,16H)、2.88(s,3H)、3.66(s,2H)、6.76(td,1H,J=9Hz,J=2Hz)、6.99(dd,1H,J=9Hz,J=2Hz)、7.19(dd,1H,J=9Hz,J=4Hz)。LCMS m/z 486.41 [M+H]+
化合物3.1fを、8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール2.4d(79.5mg、0.418mmol)及び3−(4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルピロリジン(1.5c)(114.5mg、0.418mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:85%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=1.85(quint,2H,J=7Hz)、2.0〜2.1(m,8H)、2.3〜2.4(m,2H)、2.4〜2.7(m,10H)、3.0〜3.3(m,10H)、4.12(s,2H)、6.86(td,1H,J=9Hz,J=2Hz)、7.11(dd,1H,J=9Hz,J=2Hz)、7.28(dd,1H,J=9Hz,J=4Hz)。LCMS m/z 428.5 [M+H]+
化合物3.1gを、1−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン2.10(200mg、0.609mmol)及び2−クロロエチル−N,N−ジイソブチルアミン塩酸塩(278mg、1.218mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:28%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=0.94(d,12H,J=6.6Hz)、1.70(m,2H)、1.84(m,2H)、2.13(d,4H,J=7.2Hz)、2.40〜2.61(m,14H)、2.70(t,4H,J=7.6Hz)、2.90(m,4H)、3.72(s,2H)、3.80(s,3H)、6.71(dd,1H,J=8.7Hz,J=2.4Hz)、6.87(d,1H,J=2.3Hz)、7.16(d,1H,J=8.7Hz)。13C NMR(80MHz,MeOD)δ=20.3、23.3、23.7、26.9、49.9、51.0、52.4、52.8、53.2、55.3、56.1、56.5、56.6、64.6、99.3、106.2、110.1、111.0、126.1、131.8、132.5、153.7。LCMS m/z 484.2 [M+H]+
化合物3.1hを、8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール2.4d(80mg、0.418mmol)及びN,N−ジベンジル−3−(4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン1.5b(228mg、0.418mmol)を使用することによって、手順E2に従って合成した。収率:70%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=1.70(m,2H)、1.90(m,2H)、2.20〜2.60(m,22H)、2.80(s,4H)、6.80(m,1H)、7.04(m,1H)、7.20〜7.40(m,11H)。LCMS m/z 554.50 [M+H]+
化合物3.1iを、1−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン2.10(200mg、0.609mmol)及び商業的な3−クロロプロピルピペリジン塩酸塩(241mg、1.22mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:27%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=1.70(m,2H)、1.90(m,4H)、2.10(m,2H)、2.25(m,2H)、2.82(m,2H)、2.91〜3.30(m,18H)、3.45(t,2H,J=7.9Hz)、3.74(t,2H,J=6.0Hz)、3.83(s,3H)、4.55(s,2H)、6.79(dd,1H,J=8.7Hz,J=2.5Hz)、7.01(d,1H,J=2.3Hz)、7.26(d,1H,J=8.73Hz)。LCMS m/z 454.1 [M+H]+
化合物3.2aを、1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン2.6d(250mg、0.77mmol)及びN,N−ジイソブチル−3−(4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン1.5a(500mg、1.5mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:33%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=1.00(t,12H,CH3,J=6,6Hz)、2.00(2,6H,CH2)、3.30(m,24H,CH2)、6.00(s,1H,CH)、7.30(m,9H,H5,H6,H7,H8,HAr)、9.60(s,1H,NH)、10,90(br s,2H,NH+)。LCMS m/z 544.41 [M+H]+
化合物3.2bを、6−クロロ−1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン2.6c(300mg、0.83mmol)及びN,N−ジイソブチル−3−(4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン1.5a(530mg、1.6mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。化合物を塩酸塩として塩化した。収率:15%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=1.00(m,12H,CH3);2.20(M,6H,CH2,CH);2.90〜3.75(M,24H,CH2,NCH2);4.50(s,2H,H1);6.80(d,1H,H7,J=8.1Hz);7.00(d,1H,H8,J=8.1Hz);7.20(s,1H,H5);9.80(s,1H,NH);10,80(s,1H,NH+);11.20(s,1H,NH+);12.20(s,1H,NH+)。LCMS m/z 502.3〜504.4 [M+H]+
化合物3.2dを、2−(3−クロロプロピル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン2.7a(375mg、1.5mmol)及びN,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルプロピルアミン(0.30mL、1.5mmol)を使用することによって、手順E2に従って合成した。収率:45%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=2.10(m,2H,CH2)、2.30(m,2H,CH2)、2.75(s,6H,CH3)、3.05(m,2H,CH2)、3.15(m,8H,CH2)、3.40〜3.70(m,8H,CH2)、4.50(m,2H,CH2)、7.05〜7.15(m,2H,H6,H7)、7.35(d,1H,H5,J=7.2Hz)、7.50(d,1H,H8,J=8.3Hz)、10.60(br s,1H,NH+)、11.20(br s,1H,NH)。LCMS m/z 384.4 [M+H]+
化合物3.2eを、2−(3−クロロプロピル)−1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン2.7b(500mg、1.5mmol)及びN,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルプロピルアミン(0.30mL、1.5mmol)を使用することによって、手順E2に従って合成した。収率:37%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=2.10(m,2H,CH2)、2.25(m,2H,CH2)、2.75(s,6H,CH3)、3.10〜3.35(m,10H,CH2)、3.70(m,6H,CH2)、4.00(m,4H,CH2)、6.00(m,1H,CH)、7.10(m,2H,H6,H7)、7.29(d,1H,H5,J=7.7Hz)、7.52(m,5H,HAr)、7.57(d,1H,H8,J=7.7Hz)、10.55(br s,1H,NH+)、10.90(br s,1H,NH)。LCMS m/z 460.5 [M+H]+
化合物3.2hを、1−(3−{1H,2H,3H,4H,9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル}プロピル)ピペラジン二塩酸塩2.12(200mg、0.49mmol)及び2−クロロエチル−N,N−ジイソブチルアミン塩酸塩1.8(224mg、0.98mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:15%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=0.88(d,12H,CH3,J=6.6Hz)、1.71(m,2H,CH)、1.85(m,2H,CH2)、2.15(d,4H,CH2,J=7.2Hz)、2.40〜2.65(m,14H,CH2)、2.72(t,2H,CH2,J=7.5Hz)、2.85(t,2H,CH2,J=5.3Hz)、2.94(t,2H,CH2,J=6.1Hz)、3.75(s,2H,CH2)、6.97(td,1H,HAr,J=7.8Hz,J=1.2Hz)、7.28(td,1H,HAr,J=7.0 Hz,J=1.2Hz)、7.28(d,1H,H8,J=7.8Hz)、7.39(d,1H,H5,J=7.5Hz)。LCMS m/z 454.1 [M+H]+
化合物3.2iを、1−(3−{1H,3H,4H,9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル}プロピル)ピペラジン二塩酸塩2.12(200mg、0.49mmol)及び商業的な3−クロロプロピルピペリジン(159mg、0.98mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:47%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=1.50(m,2H,CH2)、1.64(m,4H,CH2)、1.73(m,2H,CH2)、1.83(m,2H,CH2)、2.33〜2.67(m,20H,CH2)、2.85(m,4H,CH2)、3.69(s,2H,CH2)、6.98(td,1H,HAr,J=7.8Hz,J=1.0Hz)、7.05(td,1H,HAr,J=7.9Hz,J=1.2Hz)、7.28(d,1H,H8,J=7.8Hz)、7.39(d,1H,H5,J=7.5Hz)。LCMS m/z 424.1 [M+H]+
化合物3.2jを、1−(3−{1H,3H,4H,9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル}プロピル)ピペラジン二塩酸塩2.12(200mg、0.49mmol)及び商業的な2−クロロエチルピペリジン(145mg、0.98mmol)を使用することによって、手順E1に従って合成した。収率:26%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ=1.53(m,2H)、1.70(m,4H)、1.85(m,2H)、2.45〜2.67(m,12H)、2.69〜2.81(m,8H)、2.85(t,2H,J=5.5Hz)、2.97(t,2H,J=5.2Hz)、3.78(s,2H)、6.98(td,1H,HAr,J=7.1Hz,J=1.1Hz)、7.06(td,1H,HAr,J=7.1Hz,J=1.2Hz)、7.29(d,1H,H8,J=7.8Hz)、7.40(d,1H,H5,J=7.65Hz)。LCMS m/z 410.1 [M+H]+
化合物3.2kを、2−(2−クロロエチル)−1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン2.7c(500mg、1.60mmol)及び商業的なN,N−ジメチル−3−ピペラジン−1−イルプロピルアミン(0.30mL、1.60mmol)を使用することによって、手順E2に従って合成した。収率:32%。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=2.20(m,2H,CH2)、2.75(s,6H,CH3)、3.00〜3.50(m,18H,CH2)、4.10(m,1H,CH2)、4.50(m,1H,CH2)、6.10(s,1H,CH)、7.10(m,2H,H6,H7)、7.30(d,1H,H8,J=8.2Hz)、7.50(m,6H,H5,HAr)、10.80(br s,1H,NH)、11.00(br s,1H,NH+)、11.50(br s,1H,NH+)、11.70(br s,1H,NH+)、12.20(br s,1H,NH+)。LCMS m/z 406.7 [M+H]+
Aβ1−40及びAβ1−42分泌への活性を試験するための細胞培養及びトランスフェクション
ヒト神経芽腫細胞株SKNSH−SYSY(ATCC(登録商標)カタログNo.CRL−2266TM)、HEK(ATCC(登録商標)CRL−1573TM)、及びCOS−1(ATCC(登録商標)CRL−1650TM)細胞を、37℃で5%CO2の加湿されたインキュベータ中で、10%のウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン、1mMの非必須アミノ酸、50単位/mlのペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen、フランス)が補充されたDulbecco変法イーグル培地(DMEM、GIBCO BRL)中に維持した。APP695 cDNAを真核細胞発現ベクターpcDNA3(Invitrogen)にサブクローニングして、クローンをG418(Invitrogen)選択させた。695アミノ酸長のアイソフォームのためのこのAPP cDNAコーディングを、製造者の指示書に従って、エチレンイミンポリマーExGen 500(Euromedex)を使用して、SKNSH−SYSY細胞にトランスフェクトさせた。細胞発現APP(SKNSH−SYSY APPWT)を、細胞培地中に200μg/mlのG418を加えることによって選択した。細胞培地中で放出されたAβを定量化するために、集めた培地を200×gで回転して、細胞残屑を除去した。分泌されたAa1−40及びAβ1−42の濃度を、製造者の指示書に従って、ヒトAβ(1−40)アッセイキット(IBL)又はINNOTESTTMのベータ−アミロイド(1−42)ELISAキット(Innogenetics)を使用して測定した。結果をIC50、すなわち分泌されたAβペプチド1−40及び1−42の基礎量の50%に減少し得る濃度として表した。
処理後、SY5Y−APPWT細胞をスクラップし、1×Lysisバッファ(250mMのNaCl、50mMのTris、pH8.8、5mMのEDTA、2.5%のTriton X−100、1%のデオキシコレート、0.1%のSDS)中に溶解させた。ウェスタンブロッティングのために、等量の全タンパク質(20μg/レーン)を、16.5%のトリス−トリシン又は8〜16%のトリス−グリシンポリアクリルアミドゲルに含めた。SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)を、CriterionTMのトリス−トリシン−プレキャスト又はビス−トリス−プレキャスト標準ゲル(Bio−Rad Bioresearch division)を使用して行った。タンパク質を、製造者の指示書に従って、CriterionTMのBlotterシステム(Amersham Biosciences)を使用して、ゲルあたり2.5mA/cm2で、0.2cm2ニトロセルロースメンブレン(Hybond、Amersham Biosciences)に移動した。タンパク質の移動の質を確認するために、タンパク質を、Ponceau Redで可逆的に染色した。メンブレンを、30分間、25mMのトリス−HCl pH8.0、150mMのNaCl、0.1%のTween−20(v/v)、及び5%(w/v)のスキムミルクでブロックした。メンブレンを、適切に希釈した一次抗体とともに4℃で終夜培養し、二次抗体とともに室温で1時間培養した。ECLTMのウェスタンブロッティングキット及びLAS−3000 Chemiluminescence Camera収集システム(FujiFilm)を使用して、免疫反応性複合体を明らかにした。定量化をImage J software(NIH)で計算し、データをExcel Software(Microsoft)を使用して収集した。ウェスタンブロットレーン間の含有変動を、チューブリン信号によって標準化した。CTFα及びAICDの定量化を対照条件(任意の単位で100として考える)と比較し、2つの薬物濃度:1及び10μMで表した。
ヒト神経芽腫細胞株SY5Y−APPWTを使用して、それぞれの化合物の細胞毒性を評価した。SY5Y−APPWT細胞を96ウェルプレートに20000細胞/ウェルで播種し、37℃で5%CO2の加湿されたインキュベータ中で、10%のウシ胎仔血清(PAA)、2mMのL−グルタミン(Invitrogen)、1mMの非必須アミノ酸(Invitrogen)、50単位/mlのペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)、及び200μgのG418=ジェネティシン(Invitrogen)(APPを発現する細胞のために選択)が補充されたDulbecco変法イーグル培地(DMEM、Invitrogen)中で培養した。24時間後、細胞を洗浄し、37℃で5%CO2で、同じ培地で、0.1;0.3;1;3;10;30及び100μMの化合物で、又は希釈された対照としてのDMSOで培養した。24時間の処理後、細胞毒性を、製造者の手順に従って、比色分析MTSアッセイ(CellTiter 96(登録商標)Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay−MTS Promega)を使用することによって測定した。490nmでの吸収を読み、結果を100%として考えた対照条件からの%として表した。IC50は、50%の細胞が24時間の処理後に生存しなかった濃度である。
ヒト神経芽腫細胞株SKNSH−SYSY APPWTを、37℃で5%CO2の加湿されたインキュベータ中で、10%のウシ胎仔血清(PAA)、2mMのL−グルタミン(Invitrogen)、1mMの非必須アミノ酸(Invitrogen)、50単位/mlのペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)、及び200μgのG418=ジェネティシン(Invitrogen)(APPを発現する細胞のために選択)が補充されたDulbecco変法イーグル培地(Invitrogen)中で培養した。細胞を計数し、12ウェルプレートに40000細胞/ウェルで24時間播種した。翌日、細胞を、0.3;1;3及び10μMの700μL/ウェルの薬物で処理し、37℃で5%CO2のインキュベータ中で、24時間培養した。処理後、培地サンプルを収集し、分析まで−80℃で保存した。1及び10μMの処理に対応するサンプルを、4℃で5分間、1500rpmで遠心分離した。ELISAによるsAPPαの定量化を、製造者の手順に従って、ヒトsAPPαアッセイキット−IBL(Cat# 27734)で行った。サンプルを、キットで提供された希釈バッファで、1:150で希釈した。それぞれのサンプルを96ウェルプレート上に2つ含ませた。結果をng/mlで表し、その後対照条件(任意の単位で100として考える)と比較し、2つの薬物濃度:1及び10μMで表した。
月齢4ヶ月のメスのC57BI6マウスを、ビヒクル(対照)又は3;6;12.5及び25mg/kg(グループごとのn=6)の薬物のどちらかで、p.o.(強制飼養)処置した。生成物を、使い捨てのRodent Feeding Tube ECIMED Ref# V0104030(4mm×30mm)で投与した。24時間後、マウスを犠牲にし、その総血液を収集し、4℃で保存した。脳をすぐに除去して前頭皮質、海馬の周りの大脳皮質、及び海馬を解剖した。これらの領域を使用するまで−80℃で保存した。その後、血液を5分間2100×gで遠心分離した。得られた血漿を使用して、循環薬物を定量化し、脳組織を生化学的測定(PFC:前野前皮質及びHIP:海馬)に使用した。
月齢4ヶ月のメスのC57BI6マウスを、飲料水中のビヒクル(対照)又は1及び3mg/kg(グループごとのn=10)の薬物のどちらかで12週間処置した。最初に、全てのマウスの重量を測定し、ケージごとにおよそ同じ平均体重±SDを有するように、ケージごとに分けた。それぞれの濃度の生成物及びビヒクルは滅菌ボトル中で調製され、ボトルは光から保護され、室温に保たれた。飲料ボトルを毎週満たし、重量を測定した。消費された体積はそれぞれの週の後にそれぞれのボトルの重量を測定することにより計算し、残っている体積は廃棄した。12週間後、マウスを犠牲にし、その総血液を収集し、4℃で保存した。脳をすぐに除去して前頭皮質、海馬の周りの大脳皮質、及び海馬を解剖した。これらの領域を使用するまで−80℃で保存した。その後、血液を5分間2100×gで遠心分離した。得られた血漿を使用して、循環薬物を定量化し、脳組織を生化学的測定(PFC:前野前皮質及びHIP:海馬)に使用した。
ビオチン化プローブの合成4.7
室温で、3Aモレキュラーシーブの存在下、不活性雰囲気下で、メタノール(10mL)中のtert−ブチル3−(4−(3−アミノプロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルカルバメート(2.7g、10mmol)の撹拌溶液に、4−メトキシベンズアルデヒド4(3.0g、11mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌し、氷浴を使用することにより0℃まで冷却し、その後NaBH4(0.95g、25mmol)を小分けで加えた。さらに30分間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過した。濾液を蒸発させ;濃縮物をCH2Cl2中に溶解し、1MのNaOH溶液でアルカリ化した。2層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させた。粗化合物4.1を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。1H NMR(MeOD,300MHz)δ:1.45(s,9H)、1.82〜1.61(m,4H)、2.65〜2.30(m,12H)、2.70(t,2H,J=6.1Hz)、3.10(t,2H,J=5.9Hz)、3.49(s,2H)、3.80(s,3H)、6.91(m,2H)、7.28(m,2H))。LCMS m/z 421.45 [M+H]+
室温で、エタノール(50mL)中のtert−ブチル3−(4−(3−(4−メトキシベンジルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルカルバメート4.1(3.9g、10mmol)の撹拌溶液に、ギ酸(0.65mL、17mmol)及びホルムアルデヒド37%(0.35mL、5mmol)を加えた。溶液を4時間還流し、1MのNaOH溶液(10mL)で加水分解した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH/NH3 95/5 v/v)による精製により、化合物4.2を得た。収率:49%。1H NMR(MeOD,300MHz)δ:1.47(s,9H)、1.83〜1.61(m,4H)、2.23(s,3H)、2.65〜2.37(m,14H)、3.10(t,2H,J=6.6Hz)、3.49(s,2H)、3.80(s,3H)、6.90(d,2H,J=8.7Hz)、7.24(d,2H,J=8.7Hz)
室温で、CH2Cl2(50mL)中のtert−ブチル3−(4−(3−(N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルカルバメート4.2(3.9g、10mmol)の撹拌溶液に、TFA(7.7mL、100mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を飽和NaHCO3溶液と6MのNaOH溶液(80/20 v/v、50mL)との混合物でアルカリ化し、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて、対応する未保護の生成物4.3を得た。これを精製なしに次のステップで直接使用した。収率:98%。1H NMR(MeOD,300MHz)δ:1.82〜1.61(m,4H)、2.22(s,3H)、2.80〜2.33(m,16H)、3.48(s,2H)、3.80(s,3H)、6.90(d,2H,J=8.7Hz)、7.24(d,2H,J=8.7Hz)
室温で、3Aモレキュラーシーブの存在下、不活性雰囲気下で、メタノール(100mL)中の3−(4−(3−(N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン4.3(3.3g、10mmol)に、イソブチルアルデヒド(1.0mL、11mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌し、0℃まで冷却し、その後NaBH4(1.0g、25mmol)を小分けで加えた。さらに30分間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過した。濾液を蒸発させ;濃縮物をCH2Cl2中に溶解し、1MのNaOH溶液でアルカリ化した。2層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH3 90/10 v/v)による精製により、対応する生成物4.4を得た。収率:58%。1H NMR(MeOD,300MHz)δ:0.92(d,6H,J=6.6Hz)、1.87〜1.63(m,4H)、2.18(s,3H)、2.68〜2.23(m,16H)、3.44(s,2H)、3.76(s,3H)、6.87(d,2H,J=8.7Hz)、7.22(d,2H,J=8.7Hz)。LCMS m/z 391.41 [M+H]+
室温で、不活性雰囲気下で、CH2Cl2(20mL)中の3−(4−(3−イソブチルアミノプロピル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルプロパン−1−アミン4.4(360mg、0.92mmol)に、CHO−CH2−NHBoc(220mg、1.38mmol)及びNaBH(OAc)3(293mg、1.38mmol)を加えた。混合物を24時間撹拌し、1NのNaOH溶液(15mL)を加えた。さらに15分間撹拌した後、得られた混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH3 95/5 v/v)により精製して、対応する置換生成物4.5を得た。収率:71%。1H NMR(MeOD,300MHz)δ:0.92(d,6H,J=6.6Hz)、1.46(s,9H)、1.92〜1.72(m,4H)、2.18(d,2H,J=6.9Hz)、2.23(s,3H)、2.81〜2.50(m,14H)、3.13(m,2H)、3.50(s,2H)、3.81(s,3H)、6.90(d,2H,J=7.8Hz)、7.25(2H,J=7.8Hz)。LCMS m/z 534.58 [M+H]+
室温で、CH2Cl2(30mL)中のtert−ブチル2−(イソブチル(3−(4−(3−(N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピル)アミノ)エチルカルバメート4.5(0.5g、1mmol)に、TFA(0.8mL、10mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を飽和NaHCO3溶液と6MのNaOH溶液(80/20 v/v、10mL)との混合物でアルカリ化し、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて、対応する未保護の生成物4.6を得た。これを精製なしに次のステップで直接使用した。収率:98%。1H NMR(MeOD,300MHz)δ:0.92(d,J=6.9Hz)、2.19〜2.00(m,3H)、2.72(s,3H)、3.55〜3.07(m,12H)、3.76(s,3H)、4.32〜4.14(m,2H)、7.32(d,J=9Hz,2H)。LCMS m/z 434.50 [M+H]+
室温で、DMF(10mL)中のN’−イソブチル−N’−(3−(4−(3−(N−(4−メトキシベンジル)−N−メチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピル)エタン−1,2−ジアミン4.6(0.3g、0.64mmol)に、トリエチルアミン(1.4mL、9.6mmol)を加え、その後ビオチン−OSu(219mg、0.64mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。分取TLC(溶離液:CH2Cl2/MeOH/NH3 90/10/2 v/v)による粗生成物の精製により、化合物4.7を得た。収率:63%。1H NMR(MeOD,300MHz)δ:0.88(d,J=6.6Hz,6H)、1.81〜1.10(m,12Hz)、2.19〜2.15(dd,J=7.4Hz,J=2.1Hz,4H)、2.22(s,3H)、2.93〜2.30(m,20H)、3.28〜3.12(m,2H)、3.49(s,2H)、3.79(s,3H)、4.30〜4.36(m,1H)、4.51〜4.45(m,1H)、6.87(d,J=6.6Hz,2H)、7.22(d,J=6.6Hz,2H)。LCMS m/z 660.85 [M+H]+
HISで標識されたバロシン含有タンパク質/p97(VCP/p97)(TebuBio)とビオチン化プローブ4.7との間の物理的相互作用を、以下の製造者の推奨(Sigma Aldrich)を使用して、HIS−Select(登録商標)高感度のニッケルでコートされたプレートに基づいて、酵素結合アッセイ(ELA)によって調べた。他の化学化合物を、このシステムにおいて、ビオチン化プローブ4.7と比較して試験した。簡潔には、ニッケルビーズを、2%のカゼインブロッキング溶液とともに4℃で終夜培養した。洗浄バッファ(リン酸塩緩衝食塩水中の0.05%のTween20)で3回洗浄した後、HISで標識されたVCP/p97タンパク質(PBS中の5μg/ml)をニッケルビーズとともに25℃で90分間培養した。その後、プレートを3回洗浄した。化学化合物(60μM)を25℃で10分間培養した後、25℃で30分間ビオチン化プローブ4.7(20μM)を加えた。5回洗浄した後、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ(2μg/ml)を25℃で1時間加え、続けてペルオキシダーゼ基質を室温で30分間加えた。反応を0.5MのH2SO4溶液で停止し、光学密度をマイクロプレートリーダー(VICTOR X4 Wallac、2030−0040、PerkinElmer)を使用して、450nmで読んだ。競争効率を、対照条件と比較して、信号の損失により定量化した。
Claims (15)
- 式(A):
X及びYは、互いに異なっており、CH2及び
−n及びmは、独立に、2及び3から選択され;
−R2及びR3は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した(C1〜C12)アルキル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルケニル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルキニル;前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、NH 2 基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
・ヘテロアロイルアミノ;
・環内に酸素原子及び/又は窒素原子を含む、(C2〜C6)ヘテロシクロアルキル;
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び/又はNH 2 基で場合によって置換されているベンジル;
からなる群から選択され;或いは
R2及びR3は、それらが有する窒素原子と一緒に、以下の複素環式基のうちの1つを形成し;
R5は、H、CH3、及びフェニル基から選択され;
ただし、XがCH2ではない場合、R5はHである;
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体。 - m及びnは同一である、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3が同一であり、(C1〜C12)アルキルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2及びR3が同一であり、イソブチル基又はメチル基のいずれかである、請求項3に記載の化合物。
- R4が位置bで炭素原子に結合する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、F、Cl、H、及びO−CH 3 から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R2、R3、及びそれらが有する窒素原子が、ピロリジニル基を形成する、請求項6に記載の化合物。
- 式(I):
−n及びmは、独立に、2及び3から選択され;
−R4は、F、Cl、H、O−CH3、及び−CH3から選択され;
−R2及びR3は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した(C1〜C12)アルキル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルケニル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルキニル;前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、NH 2 基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
・ヘテロアロイルアミノ;
・環内に酸素原子及び/又は窒素原子を含む、(C2〜C6)ヘテロシクロアルキル;
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び/又はNH 2 基で場合によって置換されているベンジル;
からなる群から選択され;或いは
R2及びR3は、それらが有する窒素原子と一緒に、以下の複素環式基のうちの1つを形成する;
- 式(II):
−n及びmは、独立に、2及び3から選択され;
−R4は、F、Cl、H、O−CH3、及び−CH3から選択され;
−R5は、H、CH3、及びフェニル基から選択され;
−R2及びR3は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した(C1〜C12)アルキル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルケニル;直鎖又は分枝した(C2〜C12)アルキニル;前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、NH 2 基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
・ヘテロアロイルアミノ;
・環内に酸素原子及び/又は窒素原子を含む、(C2〜C6)ヘテロシクロアルキル;
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び/又はNH 2 基で場合によって置換されているベンジル;
からなる群から選択され;或いは
R2及びR3は、それらが有する窒素原子と一緒に、以下の複素環式基のうちの1つを形成する;
- N,N−ジイソブチル−3−[4−(3−(1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル]プロピルアミン、
N,N−ジイソブチル−3−(4−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン、
N,N−ジイソブチル−3−[4−(3−(8−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル]プロピルアミン、
N,N−ジイソブチル−3−(4−(3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン、
8−フルオロ−2−{3−[4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル]プロピル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール、
N,N−ジイソブチル−2−(4−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)エチルアミン、
N,N−ジベンジル−3−[4−(3−(8−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル]プロピルアミン、
3−(4−(3−(8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルピペリジン、
N,N−ジイソブチル−3−{4−[3−(1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル}プロピルアミン、
N,N−ジイソブチル−3−{4−[3−(6−クロロ−1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル}プロピルアミン、
N,N−ジメチル−3−(4−(3−(1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン、
N,N−ジメチル−3−(4−(3−(1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン、
N,N−ジイソブチル−2−{4−[3−(1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル}エチルアミン、
1−[3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]−4−(3−{1H,3H,4H,9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル}プロピル)ピペラジン、
1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−4−(3−{1H,3H,4H,9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル}プロピル)ピペラジン、及び
N,N−ジメチル−3−(4−(2−(1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)プロピルアミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- タウオパシー、アミロイドパシー、及びシヌクレオパシーからなる群から選択される疾患の治療における医薬としての使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾患が、神経変性疾患、又は発達障害である、請求項12記載の使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、骨パジェット病、前頭側頭葉変性症、家族性筋萎縮性側索硬化症、レビー小体病、ダウン症、アミロイド血管症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及び前頭側頭葉認知症からなる群から選択される、請求項12又は13に記載の使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 活性成分としての請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物。
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