BR112020010564A2 - derivados de indol (sulfomil) n-hidróxi benzamida como inibidores seletivos de hdac - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE INDOL (SULFOMIL) N-HIDRÓXI BENZAMIDA COMO INIBIDORES SELETIVOS DE HDAC trata-se de uma invenção que fornece os compostos de ácido sulfonil hidroxâmico da fórmula geral I usados como inibidores de HDAC e processo para a preparação destes derivados de ácido sulfonil hidroxâmico à base de indol. Em que o anel A e B são grupo arila ou heteroarila ou cicloalquila ou arila fundido ou alquila fundido; R1, R2, R3, R4, R5, R6 são hidrogênio, alcóxi, arilóxi, hidróxi, éster, amida, amino, alquila, arila, heteroarila, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, éster, aldeído.
Description
“DERIVADOS DE INDOL (SULFOMIL) N-HIDRÓXI BENZAMIDA COMO INIBIDORES SELETIVOS DE HDAC” Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a ácidos sulfonil hidroxâmicos como inibidores seletivos de HDAC. Particularmente, a presente invenção se refere a compostos de ácido sulfonil hidroxâmico à base de indol da fórmula geral I, em que: - Anel A e B são grupo arila ou heteroarila ou cicloalquila ou arila fundido ou alquila fundido - R1, R2, R3, R4, R5, R6 são hidrogênio, alcóxi, arilóxi, hidróxi, éster, amida, amino, alquila, arila, heteroarila, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, éster, aldeído.
Fundamentos da Invenção
[002] Os ácidos sulfonil hidroxâmicos são importantes motivos estruturais entre uma série de várias substâncias farmaceuticamente eficazes. Foi observado que estes compostos apresentam uma ampla gama de propriedades biológicas. (EP0977745; JP2000500145; US3186992; US5804593; US5962481; US6437177; US6548524; US6583318; WO9816520; WO9831664; WO2009040517; CN1380288). Estas são determinadas classes de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico que são reportadas como apresentando propriedades de inibição de HDAC (US7183298; US2004092598; US2004198830; US2005085515; US2005107445; US2007004806; WO0230879); entretanto, os compostos que mostram inibição seletiva de HDAC são muito raramente registrados. Desta forma, o projeto e o desenvolvimento de ácidos sulfonil hidroxâmicos que são capazes de propriedades de inibição seletiva de HDAC são muito desafiadores e as tarefas mais necessárias. Embora muitos tipos de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico tenham sido reportados usando uma variedade de estratégias no sentido da construção da arquitetura do ácido sulfonil hidroxâmico, existem certos grupos de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico de interesse que não foram sintetizados e avaliados com relação às propriedades biológicas. Os derivados de ácido sulfonil hidroxâmico à base de indol desta invenção são exemplos deste tipo e são de ocorrência rara. Desta forma, existe uma necessidade do desenvolvimento de métodos para a síntese e avaliação biológica de compostos de ácido sulfonil hidroxâmico à base de indol substituídos de formas diversas. Neste sentido, esta invenção reivindica a síntese e a seleção sistemática dos ácidos sulfonil hidroxâmicos estruturalmente diversos com base no núcleo de indol.
[003] Neste contexto, um grande número de novos derivados de ácido sulfonil hidroxâmico foi sintetizado e avaliado quanto à atividade de inibição de HDAC.
Objetivo da Invenção
[004] O objetivo principal da presente invenção é fornecer derivados de ácido sulfonil hidroxâmico novos como inibidores de HDAC úteis.
[005] O objetivo principal da presente invenção é fornecer derivados de ácido sulfonil hidroxâmico novos como inibidores seletivos de HDAC úteis.
[006] Outro objetivo da presente invenção é fornecer o processo para a preparação de novos derivados de ácido sulfonil hidroxâmico.
Sumário da Invenção
[007] Os objetivos anteriores e outros objetivos da presente invenção são alcançados fornecendo os novos compostos de ácido sulfonil hidroxâmico, que foram sintetizados e testados quanto a atividade.
[008] Desta forma, a presente invenção permite uma nova classe de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico da fórmula geral I.
Fórmula 1
[009] Em que: - Anel A e B são grupo arila ou heteroarila ou cicloalquila ou arila fundido ou alquila fundido - R1, R2, R3, R4, R5, R6 são hidrogênio, alcóxi, arilóxi, hidróxi, éster, amida, amino, alquila, arila, heteroarila, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, éster, aldeído.
[010] As fórmulas estruturais dos compostos representativos são
F OMe Cl OMe
O O O O HO-HN N HO-HN N HO-HN N HO-HN N O 3 O O O 4 2 1
F NO2 O H OMe
O N HO-HN N O HO-HN HO-HN N O O 8
O 5 O 7 6 OMe Cl OMe
O O O 12 O 10 11 9
S F OBn
O H Cl O H N
S O O HO-HN N O HO-HN N O O 16 15
O 13 14 Ph CF3
O 17 18
[011] Em uma modalidade da presente invenção, os novos derivados de ácido sulfonil hidroxâmico aqui descritos são representados por: • N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)sulfamoil) benzamida (1); • 4-(N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida (2); • 4-(N-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N-
hidroxibenzamida (3);
• 4-(N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-1H-indol-5-il) sulfamoil)-N- hidróxi benzamida (4);
• N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(naftalen-1-il)-1H-indol-5-il) sulfamoil)benzamida (5);
• N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-indol-5-il) sulfamoil)benzamida (6);
• 4-(N-(3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida (7);
• N-hidróxi-4-(N-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-5-il) sulfamoil)benzamida (8);
• N-hidróxi-4-(N-(3-(4-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-5-il) sulfamoil)benzamida (9);
• N-hidróxi-4-(N-(3-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-5-il) sulfamoil)benzamida (10);
• 4-(N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida (11);
• N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(naftalen-2-il)-1H-indol-5-il) sulfamoil)benzamida (12);
• 4-(N-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il) sulfamoil)-N-hidroxibenzamida (13);
• 4-(N-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida (14);
• 4-(N-(3-(3-(benzilóxi)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida (15);
• 4-(N-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-
N-hidroxibenzamida (16); • 4-(N-(3-(bifenil-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida (17); • N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il) sulfamoil)benzamida (18).
[012] A presente invenção também fornece um processo para a preparação de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico conforme descrito na fórmula geral anterior.
[013] Verificou-se que um grande número de vários derivados de ácido sulfonil hidroxâmico que possuem arquitetura substituída de forma diversa apresenta várias propriedades biológicas. Estas funcionalidades são motivos estruturais notáveis de novas medicinas de diferentes grupos farmacológicos. O desenvolvimento de novos andaimes estruturais da arquitetura de ácido sulfonil hidroxâmico é muito importante para o processo de descoberta do fármaco. Nesse contexto, um grande número de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico foi desenvolvido conforme apresentado na fórmula geral anterior I.
[014] O processo para a preparação de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico em que o dito processo compreende as etapas de: a) Bromação do nitroindol usando reagentes de bromação em solventes polares não protonados a -5 a 5 °C por 40 a 100 minutos; b) Proteção do indol NH usando haletos de alquila e base de hidreto no solvente polar não protonado a -5 a 5 °C por 40 a 100 minutos; c) Redução do grupo nitro a amina usando reagente de redução de metal em mistura de solvente polar a -5 a 5 °C por 40 a 100 minutos; d) Realização do acoplamento mediado por base entre funcionalidades sulfonila e amina em solvente polar a 25 a 40 °C por 12 a 24 horas;
e) Realização da reação/acoplamento de suzuki usando derivado do ácido borônico, catalisador de paládio e sal de fosfato em solvente polar 70 a 100 °C por 5 a 10 horas; f) Instalação do ácido hidroxâmico usando hidróxi amina e uma base em mistura de solvente polar a 25 a 40 °C por 12 a 24 horas.
[015] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o reagente de bromação é selecionado de Br2 ou NBS.
[016] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o solvente polar não protonado é selecionado de DMF ou DMSO.
[017] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o haleto de alquila é selecionado de iodeto de metila, brometo de metila, iodeto de etila ou brometo de etila.
[018] Ainda em outra modalidade da presente invenção, a base de hidreto é selecionada de NaH, KH ou CsH; reagente de redução de metal é selecionado de Zn ou Fe.
[019] Ainda em outra modalidade da presente invenção, os solventes polares são selecionados de THF, MeOH, EtOH, H2O, CH3CN, 1,4- dioxano ou Et2O.
[020] Ainda em outra modalidade da presente invenção, a base é selecionada de NaOH, KOH, CsOH, NaHCO3 ou KHCO3.
[021] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o derivado do ácido borônico é selecionado de grupo arila ou heteroarila ou cicloalquila ou arila fundido ou alquila fundido com substituições R1 e/ou R2, em que R1 e/ou R2 são hidrogênio, alcóxi, arilóxi, hidróxi, éster, amida, amino, alquila, arila, heteroarila, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, éster ou aldeído.
[022] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o catalisador de paládio é selecionado de Pd (PPh3)2Cl2 ou Pd(PPh3)4; sal de fosfato é selecionado de K3PO4 ou Na3PO4.
[023] Ainda em outra modalidade da presente invenção, os derivados de ácido sulfonil hidroxâmico preparados são testados quanto à sua eficiência para propriedade de inibição de HDAC.
[024] Assim, a presente invenção fornece nova classe de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico que são úteis como inibidores seletivos de HDAC. Um programa foi iniciado em laboratório para o projeto e a síntese de novos derivados de ácido sulfonil hidroxâmico, que podem ser vir como novas entidades químicas para o processo de descoberta de fármaco. Nestes esforços, novos derivados de ácido sulfonil hidroxâmico foram sintetizados e avaliados quanto à atividade de HDAC. A síntese destes compostos foi realizada conforme descrito nos seguintes esquemas usando análogos de indol/oxindol simples como os substratos de partida.
Breve Descrição dos Desenhos - Figura 1: síntese de ácido sulfonil hidroxâmico à base de indol - Figura 2: Comparação de SAHA [a] e TSA [b] em ensaio bioquímico de HDAC6 e HDAC8 - Figura 3: Comparação de SAHA, TSA e Puromicina em linhas de células HeLa [a], DU-145 [b], MCF-7 [c] e SKOV3 [d] Descrição Detalhada da Invenção
[025] Os derivados de ácido sulfonil hidroxâmico são motivos estruturais eficazes capazes de apresentar diversas atividades biológicas. Isto resultou no projeto e síntese de um grande número de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico como ilustrado na figura 1. Estra nova classe de derivados de ácido sulfonil hidroxâmico é útil como inibidores seletivos de HDAC.
Exemplos
[026] A presente invenção será mais especificamente explicada pelos seguintes exemplos. Entretanto, o escopo da presente invenção não é limitado ao escopo dos exemplos estabelecidos a seguir.
Etapa 1 – Síntese de 3-bromo-5-nitro-1H-indol
[027] A uma solução agitada de 5-nitro-1H-indol (1) (100 g, 0,61 mol) em DMF (1 L) foi adicionado NBS (131,1 g, 0,74 mol) a 0 °C e a solução foi agitada por 1 h. Após o final da reação, a mistura foi diluída com água fria, e filtrada. O sólido foi lavado com hexano e o produto (130,0 g, 87%) usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2 – Síntese de 3-bromo-1-metil-5-nitro-1H-indol
[028] A uma solução agitada de 3-bromo-5-nitro-1H-indol (2) (100,0 g, 0,414 mol) em DMF (1 L) foi adicionado NaH (19,9 g, 0,829 mol) a 0 °C e a solução foi agitada por 0,5 h. Iodeto de metila (87,7 g, 0,622 mol) foi então adicionado à mistura de reação e a solução foi agitada a RT por mais 2 h. Após o final da reação, a mistura foi resfriada rapidamente com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e os solventes foram evaporados do filtrado em pressão reduzida para obter um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (malha 100 a 200), eluído com 10 a 15% de gradiente de EtOAc em éter de petróleo, para fornecer 3-bromo-1-metil-5-nitro-1H-indol (101,0 g, 95%).
Etapa 3 – Síntese de 3-bromo-1-metil-1H-indol-5-amina
[029] A uma solução agitada de 3-bromo-1-metil-5-nitro- 1H-indol (3) (7,0 g, 27,45 mmol) em THF:MeOH:H2O (1:1:1, 80 mL), foram adicionados pó de Zn (17,9 g, 274,5 mmol) e NH4Cl (14,8 g, 274,5 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada em rt por 1 h. Após o final da reação, a mistura foi filtrada em um leito de celite e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e os solventes foram evaporados do filtrado em pressão reduzida para obter um produto bruto (4,8 g,
77%) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4 – Síntese de 4-(N-(3-bromo-1-metil-1H-indol-5- il)sulfamoil) benzoato de metila
[030] A uma solução agitada de 3-bromo-1-metil-1H-indol- 5-amina (4) (4,8 g, 21,3 mmol) em ACN (30 mL) foram adicionados NaHCO3 (1,79 g, 21,3 mmol) e 4-(clorosulfonil)benzoato de metila (6,0 g, 25,5 mmol) a 0 °C e a solução foi agitada a rt por 16 h. Após o final da reação, a mistura foi resfriada rapidamente com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e os solventes foram evaporados do filtrado em pressão reduzida para obter um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (malha 100 a 200), eluído com 0-40% de gradiente de EtOAc em éter de petróleo, para fornecer 4-(N-(3- bromo-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)benzoato de metila (5) (3,2 g, 35%).
Etapa 5 – Síntese de metil 4-(N-(1-metil-3-aril-1H-indol- 5-il)sulfamoil)benzoato de metila
[031] Ácido fenil borônico (0,90 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(N-(3-bromo-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)benzoato de metila (5) (0,4 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) seguido pela adição de K3PO4 (1,4 mmol) e a mistura foi purgada com argônio por 20 minutos. Pd(PPh3)2Cl2 (0,06 mmol) foi adicionado à mistura purgada por mais 5 minutos com argônio, e foi aquecida a 80 °C por 6 h. Após o final da reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada através de um leito de celite. Os solventes foram evaporados do filtrado em pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (malha 100 a 200), para fornecer metil 4-(N-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)sulfamoil)benzoato de metila (6) (65 a 90%).
Etapa 6 – Síntese de N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-aril-1H- indol-5-il) sulfamoil) benzamida
[032] A uma solução agitada de 50% de hidroxilamina aq.
(3 mL) e 4-(N-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il)sulfamoil)benzoato de metila(6) (0,7 mmol) em THF:MeOH (1:1, 5 mL) foi adicionado 50% de KOH aq. (0,5 mL) e a mistura foi agitada a Rt por 5 h. Após o final da reação, a solução foi seca em vácuo. Os compostos semissólidos resultantes foram lavados com acetato de etila e éter dietílico para remover todos os resíduos não polares e o resíduo foi acidificado com HCl 0,1 N. O sólido que apareceu foi coletado por filtração e lavado com água para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (malha 230 a 400) para fornecer N-hidróxi-4-(N-(1- metil-3-aril-1H-indol-5-il)sulfamoil)benzamida (15 a 45%).
Exemplo 1– N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5-il) sulfamoil)benzamida (1)
[033] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,35 (br s, 1H), 10,00 (br s, 1H), 9,19 (br s, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,75 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,35-7,46 (m, 6H), 7,23 (td, J=4,40, 8,80 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=1,96, 8,80 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). pureza por LC-MS: 97,29%; (ES+): m/z 422,42 (M+H+); tr = 1,91 minutos.
Exemplo 2 – 4-(N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il) sulfamoil)-N-hidróxi benzamida (2)
[034] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,35 (br s, 1H), 10,02 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,36-7,50 (m, 6H), 6,94 (dd, J=1,71, 8,56 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). pureza por LC-MS: 98,81%; (ES+): m/z 456,35 (M+H+); tr = 2,06 minutos.
Exemplo 3 – 4-(N-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5- il)sulfamoil)-N-hidróxi benzamida (3)
[035] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,05-9,20 (br s, 3H), 7,85 (d, J=8,31 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,31 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 4H), 7,26 (br t, J=8,80 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,76 (s, 3H). pureza por LC-MS: 98,20%; (ES+): m/z 440,38 (M+H+); tr = 1,95 minutos.
Exemplo 4 – 4-(N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-1H- indol-5-il)sulfamoil)-N-hidróxi benzamida (4)
[036] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,10-10,95 (m, 3H), 7,81- 7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,31 Hz, 2H), 7,69 (br d, J=8,80 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,93-7,06 (m, 3H), 6,89 (dd, J=1,71, 8,07 Hz, 1H), 3,79 (d, J=3,42 Hz, 6H), 3,75 (s, 3H). pureza por LC-MS: 95,57%; (ES+): m/z 482,26 (M+H+); tr = 1,69 minutos.
Exemplo 5 – N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(naftalen-1-il)-1H- indol-5-il)sulfamoil) benzamida (5)
[037] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,34 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 7,98 (d, J=7,82 Hz, 1H), 7,81-7,92 (m, 4H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=6,36 Hz, 1H), 6,97-7,06 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) pureza por LC-MS: 98,55%; (ES+): m/z 472,42 (M+H+); tr = 2,08 minutos.
Exemplo 6 – N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H- indol-5-il)sulfamoil) benzamida (6)
[038] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,35 (br s, 1H), 10,14 (br s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,30 (br d, J=8,80 Hz, 2H), 7,98-8,04 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 2H), 7,69-7,81 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (br d, J=8,80 Hz, 1H), 6,97 (br d, J=8,31 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). pureza por LC-MS: 97,55%; (ES+): m/z 467,19 (M+H+); tr = 1,84 minutos.
Exemplo 7 – 4-(N-(3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-1H-indol- 5-il)sulfamoil)-N-hidróxi benzamida (7)
[039] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,36 (br s, 1H), 9,99- 10,05 (m, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,71-7,87 (m, 2H), 7,55-7,68 (m, 2H), 7,28-7,46 (m, 3H), 7,13-7,28 (m, 2H), 6,85-6,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H). pureza por LC-MS: 96,17%; (ES+): m/z 458,16 (M+H+); tr = 3,10 minutos.
Exemplo 8 – N-hidróxi-4-(N-(3-(2-metoxifenil)-1-metil- 1H-indol-5-il)sulfamoil) benzamida (8)
[040] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,34 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H), 9,19 (br s, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,31 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,06-7,11 (m, 1H), 6,98 (br t, J=7,34 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=1,71, 8,56 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). pureza por LC- MS: 95,83%; (ES+): m/z 450,46 (M-H+); tr = 4,05 minutos.
Exemplo 9 – N-hidróxi-4-(N-(3-(4-metoxifenil)-1-metil- 1H-indol-5-il)sulfamoil) benzamida (9)
[041] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,39 (br s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 9,21 (br s, 1H), 7,83-7,89 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,31 Hz, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,27-7,37 (m, 4H), 6,99 (d, J=8,80 Hz, 2H), 6,92 (dd, J=1,96, 8,80 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). pureza por LC-MS: 95,78%; (ES+): m/z 452,22 (M+H+); tr = 1,83 minutos.
Exemplo 10 – N-hidróxi-4-(N-(3-(3-metoxifenil)-1-metil- 1H-indol-5-il)sulfamoil) benzamida (10)
[042] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,33 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,51 (d, J=1,96 Hz, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 6,93-7,04 (m, 3H), 6,80 (dd, J=1,96, 8,31 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). pureza por LC-MS: 99,83%; (ES+): m/z 452,16 (M+H+); tr = 1,84 minutos.
Exemplo 11 – 4-(N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5- il)sulfamoil)-N-hidróxi benzamida (11)
[043] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,32 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 5H), 7,25-7,30 (m, 1H), 6,97 (dd, J=1,96, 8,80 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). pureza por LC-MS: 96,56%; (ES+): m/z 454,16 (M+H+); tr = 2,0 minutos.
Exemplo 12 – N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(naftalen-2-il)- 1H-indol-5-il)sulfamoil) benzamida (12)
[044] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,35-11,94 (m, 2H), 9,19 (br s, 1H), 7,83-7,97 (m, 6H), 7,74-7,82 (m, 3H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,38- 7,59 (m, 3H), 6,98 (dd, J=1,47, 8,80 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). pureza por LC-MS: 96,03%; (ES+): m/z 472,22 (M+H+); tr = 2,06 minutos.
Exemplo 13 – 4-(N-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- indol-5-il)sulfamoil)-N-hidroxibenzamida (13)
[045] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,17-11,70 (m, 2H), 9,18 (br s, 1H), 7,81-7,88 (m, 2H), 7,72-7,79 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,36- 7,51 (m, 4H), 6,93-7,00 (m, 1H), 3,76 (s, 3H). pureza por LC-MS: 98,34%; (ES+): m/z 474,13 (M+H+); tr = 2,02 minutos.
Exemplo 14 – 4-(N-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5- il)sulfamoil)-N-hidróxi benzamida (14)
[046] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,31 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 9,17 (br s, 1H), 7,84 (br d, J=8,31 Hz, 2H), 7,74 (br d, J=8,31 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 4H), 6,95 (br d, J=8,31 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). pureza por LC-MS: 95,81%; (ES+): m/z 440,17 (M+H+); tr = 1,86 minutos.
Exemplo 15 – 4-(N-(3-(3-(benziloxi)fenil)-1-metil-1H- indol-5-il)sulfamoil)-N-hidroxibenzamida (15)
[047] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,32 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,64-7,70 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 3H), 7,28-7,44 (m, 5H), 7,13-7,21 (m, 1H), 6,92-7,08 (m, 2H), 6,87 (br d, J=6,85 Hz, 2H), 5,14-5,20 (m, 2H), 3,72 a 3,79 (m, 3H). pureza por LC-MS: 95,36%; (ES+): m/z 426,27 (M-H+); tr = 2,15 minutos.
Exemplo 16 – 4-(N-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1-metil-1H-
indol-5-il)sulfamoil)-N-hidroxibenzamida (16)
[048] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,90 (br s, 1H), 8,01-8,08 (m, 1H), 7,80 (br d, J=7,82 Hz, 3H), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,26- 7,33 (m, 2H), 6,91 (br d, J=8,80 Hz, 1H), 3,77-3,84 (m, 3H). pureza por LC-MS: 99,75%; (ES+): m/z 460,21 (M+H+); tr = 1,85 minutos.
Exemplo 17 – 4-(N-(3-(bifenil-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il) sulfamoil)-N-hidróxi benzamida (17)
[049] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,37 (br s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,69-7,80 (m, 7H), 7,46-7,54 (m, 5H), 7,34-7,41 (m, 2H), 6,96 (br d, J=8,80 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). pureza por LC-MS: 99,81%; (ES+): m/z 478,08 (M+H+); tr = 2,02 minutos.
Exemplo 18–N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(3-(trifluorometil) fenil)-1H-indol-5-il)sulfamoil) benzamida (18)
[050] RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,46 (br s, 2H), 9,14 (br s, 1H), 7,71-7,86 (m, 7H), 7,66 (br t, J=7,82 Hz, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=1,47, 8,80 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H). pureza por LC-MS: 95,02%; (ES+): m/z 490,14 (M+H+); tr = 2,05 minutos.
Atividade Biológica
[051] Produtos químicos e Reagentes: Foi desenvolvido um ensaio bioquímico usando plataforma baseada em luminescência com formato de placa de 384 poços. Todas as enzimas recombinantes HDAC6 (Nº do catálogo BML-SE508-0050), HDAC8 (Nº do catálogo BML-SE145-0100) e composto de referência Tricostatina A (TSA, Nº do catálogo BML-GR309-0005) foram comprados da Enzo Life sciences. O kit de ensaio HDAC-Glo™ I/II (Nº do catálogo G6421) foi comprado da Promega para medir a atividade do inibidor de classe I e II de HDAC. Um peptídeo acetilado foi oferecido como um substrato HDAC no kit. Para realizar o experimento, firam usadas placas de 384 poços Optiplate (Nº do catálogo 6007299, da Perkin Elmer).
Ensaio bioquímico
[052] Para selecionar os inibidores de HDAC, foram preparadas diluições de compostos desconhecidos e o inibidor de HDAC conhecido Tricostatina A conforme as concentrações exigidas no tampão HDAC- Glo™ I/II. O volume final do composto diluído foi mantido em 10 µL. As enzimas HDAC foram diluídas usando Tampão HDAC-Glo™ I/II até a concentração desejada (25 ng de HDAC6 por poço e 0,125U de HDAC8 por poço) e 10 μL de cada enzima HDAC foram dispensados a cada poço das diluições do inibidor. A enzima e o composto foram incubados por 15 minutos a temperatura ambiente. O frasco do substrato HDAC Glo foi reconstituído com 10 mL de tampão HDAC e misturados com 10 µL de reagente de desenvolvimento. 20 µL do reagente HDAC Glo preparado foram adicionados a cada poço e a placa foi centrifugada a temperatura ambiente por 30 a 60 segundos para garantir homogeneidade. A placa foi lida no leitor de placa luminescente (Leitor de placa multirrótulo EnVision® da Perkin Elmer) após 15 minutos de incubação a temperatura ambiente. Os dados gerados foram exportados para o arquivo Excel e os dados foram analisados usando Graph Pad Prism para calcular o valor de IC50 do inibidor.
Seleção com base em célula
[053] Cultura celular e Reagentes: Todas as linhas celulares, usadas para a seleção antiproliferativa, foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC). HeLa (Linha celular de câncer cervical), MCF-7 (Linha celular de câncer de mama) e DU-145 (Linha celular de câncer de próstata) foram cultivadas em meio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, GIBCO), contendo 10% de soro bovino fetal (FBS; Life Technologies), penicilina e estreptomicina (10.000 U/mL), a 37 °C e em 5% de CO2. O kit de ensaio de viabilidade celular luminescente Cell Titer-Glo® (Nº do catálogo G7573) foi comprado da Promega para determinar o número de células viáveis na cultura com base na quantificação do ATP presente, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas.
[054] Ensaio antiproliferativo: Para a seleção antiproliferativa, 2.500 células por poço (para linhas celulares HeLa e DU-145) e
5.000 células por poço (para linha celular MCF-7) inúmeras células foram semeadas em uma placa opaca branca e incubadas por 24 horas em incubador 5% de CO2 a 37 °C. Após 24 horas, foram preparadas diluições do composto conforme as concentrações exigidas no meio de cultura celular (DMEM) e compostos diluídos foram adicionados e incubados com células por 72 horas a 37 °C em incubador 5% de CO2 na mesma placa de 96 poços. Após 72 horas, o frasco do reagente Cell Titer-Glo® foi reconstituído com 100 mL de tampão Cell Titer Glo e 100 µL de reagente preparado foram adicionados a cada poço. Após a incubação a temperatura ambiente por 30 minutos, a luminescência foi capturada usando leitor de placa luminescente (Leitor de placa multirrótulo EnVision® da Perkin Elmer). Os dados gerados foram exportados para o arquivo de Excel e os dados foram analisados usando Graph Pad Prism para calcular o valor de IC50 do inibidor desconhecido.
Seleção de ADME in vitro
[055] Estabilidade dos hepatócitos: A estabilidade dos hepatócitos dos compostos de teste foi determinada em hepatócitos crioconservados em seres humanos e camundongo. O estoque mestre 10 mM do composto de teste foi preparado em DMSO. Estoque de trabalho 1 mM do composto de teste foi preparado diluindo 20 µL de estoque 10 mM em 180 µL de acetonitrila: Água (50:50). 2 µM do estoque de trabalho final foi preparado diluindo 4 µL de estoque 1 mM em 1.996 µL de meio de incubação. 200 µL de suspensão celular de hepatócito (2 X 106 células/mL) foram adicionados a placa de 48 poços e pré-incubados por 30 minutos a 37 °C no incubador. 200 µL de concentração de trabalho 2 µM do composto de teste foram adicionados à suspensão celular e incubados a 37 °C no incubador. A reação foi interrompida a 0, 15, 30, 60, 90 e 120 minutos por precipitação de 50 µL da mistura de incubação com 200 µL de acetonitrila contendo padrão interno. Após a precipitação, as amostras foram turbilhonadas por 5 minutos a 1.200 rpm e centrifugadas a 4.000 rpm por 10 minutos. O sobrenadante foi transferido para a placa de análise e diluído 2 vezes com água e as amostras foram analisadas em LC-MS/MS.
[056] Permeabilidade: A permeabilidade dos compostos de teste foi determinada em monocamada de célula Caco-2 (Cultivada por 21 Dias). 5 mL de piruvato de sódio 100 mM, 5 mL de aminoácidos não essenciais 100X, 5 mL de Pen-strep foram adicionados a 100 mL de soro bovino fetal termicamente inativado a 385 mL de DMEM assepticamente e misturados completamente. Um frasco de sal equilibrado de Hank (Sigma-H1387) foi dissolvido em 900 mL de água milli Q; ajustado para o pH 7,4 e constituído até o volume de 1.000 mL com o mesmo. A solução foi esterilizada por filtração e armazenada a4 °C. 0,42 g de hidróxido de sódio (Pellets), 3,95 g de fosfato de potássio monobásico, e 6,18 g de cloreto de sódio foram dissolvidos em 500 mL de água purificada em um 1 L de recipiente volumétrico e pH foi ajustado para exatamente 7,4 usando seja hidróxido de sódio 1N ou cloridrato 1N e constituído até o volume com água. Em um frasco volumétrico de 1 L, 2,24 g de Phares SIF em pó foram dissolvidos em 500 mL do tampão de fosfato FaSSIF a temperatura ambiente. Agitados a temperatura ambiente até que phares SIF em pó seja disperso e quando uma solução foi obtida constituindo o volume (1 L) com o tampão de fosfato FaSSIF. O meio FaSSIF foi equilibrado naturalmente por 2 horas a temperatura ambiente até opalescência. A solução de estoque 10 mM do composto de teste foi preparada em DMSO. O estoque 10 mM foi diluído com tampão FaSSIF a uma concentração final de 10 µM. 250 µL de DMEM foram adicionados ao compartimento basal da placa de Caco-2 multi-screen de 96 poços e semeados a 12.000 células/poços (0,16 x 106 células/mL) em todos os poços apicais exigidos e um poço somente com os meios como branco sem células. A placa Caco-2 foi colocada no incubador de CO2 a 37 °C por proliferação das células.
[057] No dia do ensaio, o meio foi removido e lavado duas vezes com tampão HBSS e incubado com tampão HBSS por 30 minutos em um incubador e os poços com valores de TEER maiores que 230 ohm.cm2 foram selecionados para a incubação. 75 µL do composto de teste foram adicionados aos poços apicais e 250 µL de tampão HBSS com 2% de BSA foram adicionados aos poços basais. 25 µL das amostras basais foram coletados nos pontos de tempo especificados (T=120 minutos) e diluídos com 25 µL de tampão FaSSIF. 250 µL do composto de teste foram adicionados aos poços basais e 75 µL de tampão HBSS com 2% de BSA foi adicionado aos poços apicais. 25 µL de amostra apical foram coletados a 120 minutos e diluídos com 25 µL de tampão FaSSIF. Foi usada uma curva de calibração de único ponto em tampão HBSS com 2% de BSA. Amostras doadoras foram diluídas 1:1 com HBSS contendo 2% de BSA e amostras receptoras foram diluídas com 1,1 tampão FaSSIF e precipitadas com 200 µL de acetonitrila contendo padrão interno e turbilhonadas por 5 minutos a 1.000 rpm, centrifugadas a 4.000 rpm por 10 minutos. 100 µL de sobrenadante foram diluídos com 200 µL de água e submetidos a análise LC- MS/MS.
Estabilidade plasmática
[058] A estabilidade plasmática dos compostos de teste foi determinada em plasma de camundongo, seres humanos e rato. O estoque 1 mM do composto de teste foi preparado em Acetonitrila: água diluindo de estoque 10 mM (isto é, 10 µL de solução estoque 10 mM foram adicionados a 90 µL de Acetonitrila: água (50:50). O estoque 25 µM do composto de teste foi preparado em Acetonitrila: água diluindo do estoque 1 mM (iso é, 2,5 µL de solução estoque 1 mM foram adicionados a 97,5 µL de Acetonitrila: água (50:50). O plasma congelado de camundongo, rato e ser humano foi descongelado a temperatura ambiente e centrifugado a 1400x RCF 4 ºC, por 15 minutos. Aproximadamente 90% da fração límpida do sobrenadante foram transferidos para um tubo separado e foram usados para o ensaio. Para as amostras em 0 minutos, o plasma foi inativado termicamente a 56 °C por 5 minutos. A 72 µL de plasma inativado termicamente, 3 µL de 25 µM composto de teste foram adicionados. Uma alíquota de 25 µL da mistura foi retirada e triturada com 200 µL de acetonitrila contendo padrão interno e processada adicionalmente em outros pontos de tempo. Para as amostras de outros pontos de tempo, o estoque de trabalho final de 1 µM foi preparado diluindo em plasma (iso é, 8 µL de estoque 25 µM Acetonitrila: água foram adicionados a 192 µL de plasma). 200 µL de plasma contendo o composto de teste foram incubados por 120 minutos a 37 °C em banho-maria com agitação com agitação suave. 25 µL da alíquota da amostra a 60 e 120 minutos foram precipitados imediatamente com 200 µL de acetonitrila contendo padrão interno e centrifugados a 4.000 x RCF, 4 °C por 20 minutos. 150 µL de sobrenadante foram diluídos com 150 µL de água e analisados emLC-MS/MS.
[059] Estabilidade metabólica: A estabilidade metabólica dos compostos de teste foi determinada em microssomas hepáticos humanos, de rato e de camundongo. A solução estoque 10 mM do composto de teste foi preparada em DMSO e diluída com água: acetonitrila (1:1) a uma concentração de 1 mM. A concentração de trabalho de 100 µM foi preparada por diluição adicional com água: acetonitrila (1: 1). 100 mL de Água milli Q foram adicionados a K2HPO4 (1,398 g) e KH2PO4 (0,27g) para obter o pH final 7,4, 2,5 µL de composto de teste foram pré-incubados por 10 minutos a 37 oC com 75 µL de HLM ou RLM ou MLM a 3,33 mg por mL e 85 µL de tampão de fosfato de potássio 100 mM. 32,5 µL de mistura pré-incubada foram incubados por 60 minutos sem cofator (NADPH) a 37 °C com 17,5 µL de tampão de fosfato de potássio 100 mM. Para a amostra de 0 minuto, 16,25 µL de mistura pré-incubada foram adicionados a 200 µL de acetonitrila contendo padrão interno e 8,75 µL de cofator (NADPH). 62 µL de cofator (NADPH, 2,5 mM) foram adicionados à mistura de incubação restante e incubados por 60 minutos a 37 °C. 25 µL de misturas de incubação foram adicionados a 200 µL de acetonitrila contendo padrão interno, turbilhonados por 5 minutos a 1.200 rpm e centrifugados por 10 minutos a 4.000 rpm. O sobrenadante foi diluído 2 vezes com água e injetado e analisado em LC-MS/MS.
[060] Estudo farmacocinético: Ratos do sexo masculino Sprague-Dawley (SD) foram usados para o estudo farmacocinético do composto de teste. A dosagem única do composto de teste 1 mg/kg foi usada com um volume de dosagem de 5 mL/kg e concentração de dosagem de 0,2 mg/mL para via de administração intravenosa. De forma semelhante para a via de administração oral e subcutânea, a dosagem de 10 mg/kg com um volume de dosagem de 5 mL/kg e concentração de dosagem de 2 mg/mL foi usada. O composto de teste foi preparado em diferentes veículos para diferentes vias de administração. Para a via de administração intravenosa e subcutânea, o DMSO (5%), 15% de PEG-400 em água (95%) foi usado como um controle de veículo. 0,2% de tween 80, 0,4% de HPMC em água foram usados como controle de veículo para preparar o composto de teste para injetar subcutaneamente. As amostras foram coletadas em diferentes pontos de tempo e analisadas usando método bioanalítico.
Resultados e discussão • Os ensaios HDAC6 e HDAC8 foram desenvolvidos com sucesso no formato de ensaio tanto de fluorescência quanto de luminescência.
• O teste dos compostos foi feito no ensaio de luminescência para suportar SAR.
• A otimização do ensaio baseado em célula foi realizada em linhas celulares cancerosas como HeLa, DU145, MCF-7 e SKOV3 para testar a atividade antiproliferativa dos compostos.
• Ensaio Pan-HDAC (fígado de rato) estabelecido para testar a potência dos compostos em outros HDACs.
• O ensaio de extrato nuclear de células HeLa foi desenvolvido para verificar a atividade dos compostos que não são ativos nos ensaios baseados em célula.
• Os compostos fundamentais foram selecionados para ADME e PK.
Comparação de SAHA e TSA em Ensaio Bioquímico de HDAC6 e HDAC8
[061] Os compostos de teste foram selecionados contra HDAC6 e HDAC8 com DRC completo para obter os valores exatos de IC50. Os resultados da seleção para todos os compostos testados contra HDAC6 e HDAC8 são dados a seguir. Os fármacos TSA e SAHA conhecidos foram usados para seleção contra HDAC6 e HDAC8 são mostrados na Figura 2.
[062] Os compostos SAHA e TSA (Tricostatina A) foram usados como um composto de referência conhecido em ensaio bioquímico. Como TSA foi mais potente que SAHA, ele foi usado como um controle de ensaio para todos os ensaios bioquímicos. Adicionalmente, em comparação ao SAHA, TSA foi 270 vezes e 38 vezes mais seletivo para HDAC6 e HDAC8, respectivamente.
Comparação de SAHA,TSA e Puromicina em Diferentes Linhas de Célula de Câncer (HeLa, DU-145, MCF-7 e SKOV3)
[063] Os compostos que foram selecionados contra diferentes linhas de célula de câncer [HeLa, DU-145, MCF-7 e SKOV3] quanto à atividade antiproliferativa usando ensaio de proliferação celular baseado em luminescência usando kit Promega Glo são mostrados na figura 3.
[064] Os valores de IC50 (nM) para TSA, SAHA e Puromicina em linhas de células cancerosas HeLa (Células de câncer cervical), MCF-7 (Células de câncer de mama), DU-145 (Células de câncer de próstata) e SKOV3 (Células de câncer de ovário) em ensaios baseados em célula são dispostos em tabelas na Tabela 1.
Tabela 1: Valores de IC50 (nM) para TSA, SAHA e Puromicina contra linhas de célula de câncer humanas
Compostos células HeLa células MCF-7 células DU-145 células SKOV3 TSA 124 153 539 242 SAHA 2391 613 796 1395 PUROMICINA 619 408 967 296
[065] Com base nos dados, foi decidido usar tanto Puromicina ou TSA como uma molécula de referência para o ensaio de proliferação. A molécula de SAHA não foi um composto muito potente e a IC50 foi observada na faixa de micro molar.
[066] Os valores bioquímicos de IC50 (nM) e IC50 baseado em célula (µM) de compostos de teste fundamentais são selecionados usando 4 linhas de células cancerosas HeLa (células de câncer cervical), MCF-7 (Células de câncer de mama), DU-145 (Células de câncer de próstata), SKOV3 (Células de câncer de ovário) e Linha celular não cancerosa AD293 e os dados estão dispostos em tabela na Tabela 2.
Tabela 2: Valores bioquímicos IC50 (nM) e IC50 baseado em célula (µM) de compostos representativos contra linhas de célula de câncer humanas Linha celular HeLa MCF-7 DU-145 SKOV3 AD293 usada Ensaio bioquímico IC50, Nm Cpd ID IC50, µM HDAC6 HDAC8 BIRAC-91 2,8 4,7 2,8 1,7 12,5 1480 11,9 BIRAC-93 0,9 2,4 1,0 1,6 14,7 738 14,9 BIRAC-106 0,9 1,7 1,2 1,5 14,4 357 15,3 BIRAC-107 0,9 1,9 1,0 1,9 14,5 336 8,8 BIRAC-108 3,3 3,1 1,3 1,8 16,4 539 27 BIRAC-127 0,9 1,5 1,9 0,6 11,0 917 258
Cpd ID IC50, nM TSA 124 153 539 242 0,9 98 SAHA 2391 613 796 1395 245 3676 Puromicina 387,0 254,0 382,0 296,0
[067] Os compostos fundamentais foram testados contra as linhas de célula de câncer juntamente com células AD293 (não cancerosas) e apresentaram atividade antiproliferativa contra células cancerígenas, mas não apresentaram atividade antiproliferativa contra células AD293.
[068] Para os ensaios baseados em célula, 30 µM foi usado como a concentração do topo para a seleção do composto. Se os compostos não apresentarem inibição a 30 µM, esta será considerada a concentração não tóxica e não apresentou nenhuma proliferação celular.
[069] Dados de seletividade de HDAC para os compostos de teste selecionados contra HDAC1, HDAC2, HDAC3, HADC10 e HDAC11 no ensaio bioquímico.
[070] Os compostos selecionados também foram selecionados contra um painel de HDACs (inclui HDAC1, HDAC2, HADC3, HDAC10 e HDAC11) para verificar a seletividade do composto e os dados dispostos em tabela na tabela 3.
Tabela 3. Valores de IC50 (nM) de compostos representativos contra HDACs COMPOSTO HDAC1 HDAC2 HDAC3 HDAC10 HDAC11 HDAC6 HDAC8 CÓDIGO IC50 nm IC50 nm IC50 nm IC50 nm IC50 nm IC50 nm IC50 nm BIRAC91 1.270 1.740 2.200 681 4.600 1.480 11,9 BIRAC95 5.970 <10.000 >10.000 3.400 >10.000 3.320 34 BIRAC108 177 822 2230 463 512 539 27 BIRAC127 345 929 979 2.610 534 917 258
[071] BIRAC-108 foi mais seletivo para HDAC-8 e quase 80 vezes menos seletivo para HDAC-3; Composto de referência TSA (Tricostatina A) não foi seletivo para HDAC e tem potência muito boa para todos HDACs.
Vantagens da Invenção
[072] As vantagens do método são dadas a seguir:
1. A principal vantagem da presente invenção é que ela fornece novos derivados de ácidos sulfonil hidroxâmicos.
2. A vantagem da presente invenção é que ela fornece um processo eficiente para a preparação de novos derivados de ácido sulfonil hidroxâmico diversamente substituídos.
3. O processo para a síntese destes novos derivados de ácido sulfonil hidroxâmico envolve um protocolo sintético operacionalmente simples e altamente eficaz que dá origem aos produtos desejados em altos rendimentos.
4. Outra vantagem da presente invenção é o uso destes compostos de ácido sulfonil hidroxâmico como inibidores de HDAC.
Claims (15)
1. COMPOSTOS DE ÁCIDO SULFONIL HIDROXÂMICO DA FÓRMULA GERAL I, caracterizados pelo fato de que: - anel A e B são grupo arila ou heteroarila ou cicloalquila ou arila fundido ou alquila fundido - R1, R2, R3, R4, R5, R6 são hidrogênio, alcóxi, arilóxi, hidróxi, éster, amida, amino, alquila, arila, heteroarila, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, éster, aldeído.
2. COMPOSTOS DE ÁCIDO SULFONIL HIDROXÂMICO de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que as fórmulas estruturais dos compostos representativos compreendem F OMe Cl OMe
O H O H
O H O H N N
N N S S
S S
O O O O HO-HN N HO-HN N HO-HN N HO-HN N O 3 O O O 4 2 1
F NO2 O H OMe
N
H O H S
O H N F
N O S O S N HO-HN N
S O
O N HO-HN N O HO-HN HO-HN N O O 8
O 5 O 7 6 OMe Cl OMe
H H O H
O O N
N N S
O H S S
N O O S O N HO-HN N HO-HN N HO-HN
O HO-HN N
O O O 12 O 10 11 9
S F OBn
O H Cl O H N
N S
O H S
N F O
O H O N N S HO-HN HO-HN N
S O O HO-HN N O HO-HN N O O 16 15
O 13 14 Ph CF3
O H
O H N
N S
S O O HO-HN N HO-HN N
O
O 17 18
3. COMPOSTOS DE ÁCIDO SULFONIL HIDROXÂMICO de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que os compostos de ácido sulfonil hidroxâmico são representados por:
• N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-fenil-1H-indol-5- il)sulfamoil)benzamida(1);
• 4-(N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida(2);
• 4-(N-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida(3);
• 4-(N-(3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidróxi benzamida(4);
• N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(naftalen-1-il)-1H-indol-5- il)sulfamoil)benzamida(5);
• N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-indol-5- il)sulfamoil)benzamida(6);
• 4-(N-(3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida(7);
• N-hidróxi-4-(N-(3-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-5- il)sulfamoil)benzamida(8);
• N-hidróxi-4-(N-(3-(4-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-5- il)sulfamoil)benzamida (9);
• N-hidróxi-4-(N-(3-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-indol-5- il)sulfamoil)benzamida (10);
• 4-(N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida (11);
• N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(naftalen-2-il)-1H-indol-5- il)sulfamoil)benzamida (12); • 4-(N-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)- N-hidroxibenzamida (13); • 4-(N-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida (14); • 4-(N-(3-(3-(benzilóxi)fenil)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida(15); • 4-(N-(3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)- N-hidroxibenzamida(16); • 4-(N-(3-(bifenil-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)sulfamoil)-N- hidroxibenzamida(17); • N-hidróxi-4-(N-(1-metil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5- il)sulfamoil) benzamida (18).
4. PROCESSO para a preparação de ácido sulfonil hidroxâmico da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) Bromação de nitroindol usando NBS em solventes polares não protonados a -5 a 5 °C por 40 a 100 minutos; b) Proteção do indol NH usando haletos de alquila e base de hidreto em solvente polar não protonado a -5 a 5 °C por 40 a 100 minutos; c) Redução do grupo nitro a amina usando Zn em pó em mistura de solvente polar a -5 a 5 °C por 40 a 100 minutos; d) Acoplamento mediado por base entre as funcionalidades sulfonila e amina em solvente polar a 25 a 40 °C por 12 a 24 horas; e) Reação/acoplamento de suzuki usando derivado do ácido borônico, catalisador de paládio e sal de fosfato em solvente polar 70 a 100 °C por 5 a 10 horas; f) Instalação do ácido hidroxâmico usando hidróxi amina e uma base em mistura de solvente polar a 25 a 40 °C por 12 a 24 horas.
5. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o reagente de bromação é selecionado de Bromo (Br2) ou N-bromosuccinimida (NBS).
6. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente polar não protonado é selecionado de Dimetilformamida (DMF) ou Sulfóxido de dimetila (DMSO).
7. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que haleto de alquila é selecionado de iodeto de metila, brometo de metila, iodeto de etila ou brometo de etila.
8. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que base de hidreto é selecionada de hidreto de sódio (NaH), hidreto de potássio (KH) ou hidreto de césio (CsH).
9. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o reagente de redução de metal é selecionado de Zinco (Zn) ou Ferro (Fe).
10. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que os solventes polares são selecionados de tetra- hidrofurano (THF), metanol (MeOH), etanol (EtOH), água (H2O), acetonitrila (CH3CN), 1,4-dioxano ou éter dietílico (Et2O).
11. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada de hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de césio (CsOH), bicarbonato de sódio (NaHCO3) ou bicarbonato de potássio (KHCO3).
12. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o derivado do ácido borônico é selecionado do grupo arila ou heteroarila ou cicloalquila ou arila fundido ou alquila fundido com substituições R1 e/ou R2, em que R1 e/ou R2 são hidrogênio, alcóxi, arilóxi, hidróxi, éster, amida, amino, alquila, arila, heteroarila, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, éster ou aldeído.
13. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é selecionado de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Pd (PPh3)2Cl2) ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4).
14. PROCESSO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o sal de fosfato é selecionado de fosfato de potássio (K3PO4) ou fosfato de sódio (Na3PO4).
15. COMPOSTOS DE ÁCIDO SULFONIL HIDROXÂMICO de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que os ditos compostos são usados como inibidores seletivos de HDAC.
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