KR100338857B1 - 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한메탈로프로테이나제 저해제 - Google Patents

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와따나베후미히꼬
스즈끼히로시게
오따니미쓰아끼
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시오노 요시히코
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I 로 표현되는, 메탈로프로테이나제 저해 활성을 갖는 화합물, 그의 광학적 활성 이성질체, 이들의 약제학적 수용가능염 또는 이들의 수화물.
[화학식 I]

Description

술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한 메탈로프로테이나제 저해제 {SULFONATED AMINO ACID DERIVATIVES AND METALLOPROTEINASE INHIBITORS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한 메탈로프로테이나제 저해제에 관한 것이다.
세포외 매트릭스는 콜라겐, 프로테오글리칸 등으로 구성되고, 조직지지 기능을 가지며, 그리고 증식, 분화, 접착 등의 세포 기능의 유지에 중요한 역할을 한다. 젤라티나제, 스트로멜리신, 콜라게나제 등과 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 는 세포외 매트릭스의 분해에 중요한 역할을 하며, 이들 효소는 생리학적 상태하에 성장, 조직 개혁(tissue remodeling)에 대해 작용한다. 따라서, 이들 효소는 조직의 파괴 및 섬유화를 포함하는 각종 질병, 예컨대, 골관절염, 류마티스성 관절염, 각막 궤양, 치주염, 종양의 전이 및 침윤, 및 바이러스 감염증 (예로, HIV 감염증)의 진행에 관여한다. 현재로서는, 어느 효소가 상기 질병에 깊이 관여하는지 명확하지 않지만, 이들 효소가 적어도 조직 파괴에 관여하는 것으로 생각된다. 아미노산 유도체의 메탈로프로테이나제 저해제로서 예를 들면,아미노산의 히드록삼산 유도체 (JP-A-6-2562939호), 아미노산의 카르복실산 유도체 및/또는 이들의 히드록삼산 유도체 (WO95/35276호) 등이 개시되어 있다.
MMP의 활성을 저해하는 것이 가능하다면, MMP 저해제가, MMP의 활성과 관계되거나 MMP의 활성에 의한 상기 질병의 개선 및 예방에 기여한다고 추측된다. 따라서, MMP 저해제의 개발이 오랫동안 요망되어왔다.
상기와 같은 상황에서, 본 발명의 발명자들은 MMP 를 저해하는 강력한 활성을 가진 일종의 술폰아미드 유도체를 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 광활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물을 함유한 메탈로프로테이나제 저해 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식중, R1은 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며; R2는 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬,임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며; R3은 단일 결합, 임의로 치환된 아릴렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이며; R4는 단일 결합, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-NH-, -N=N-, -N(RA)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH-, 또는 테트라졸-디일이며; R5는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 비방향족 헤테로시클릭기이며; RA는 수소 원자 또는 저급 알킬이며; Y는 -NHOH 또는 -OH이며; m은 1 또는 2이며; 단, Y가 -NHOH일 때, R2는 수소 원자이다.]
더욱 상세히 설명하자면, 본 발명은 하기 a)-b), 1)-16), 및 A)-C)에 관한 것이다.
a) 하기 화학식 I의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물을 함유한 메탈로프로테이나제 저해 조성물:
[화학식 I]
[식중, R1은 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된아랄킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며; R2는 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며; R3은 단일 결합, 임의로 치환된 아릴렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이며; R4는 단일 결합, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-NH-, -N=N-, -N(RA)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH-, 또는 테트라졸-디일이며; R5는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 비방향족 헤테로시클릭기이며; RA는 수소 원자 또는 저급 알킬이며; Y는 -NHOH 또는 -OH이며; m은 1 또는 2이며; 단, Y가 -NHOH일 때, R2는 수소 원자이며, R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고 R4가 -CONH- 또는 -NH-CO-일 때, R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며, R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고 R4가 테트라졸-디일일 때, R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며, R3이 임의로 치환된 아릴렌이고 R4가 단일 결합일 때, R5는 저급 알킬, 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴로 치환된 아릴, 또는 저급 알킬 또는 임의로 치환된아릴로 치환된 헤테로아릴이며, R3및 R4의 양자가 동시에 단일 결합은 아니며, R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌일 때, R4는 -O-가 아니다.]
b) IV형 콜라게나제 저해 조성물인 상기 메탈로프로테이나제 저해 조성물.
본 발명의 바람직한 구현예는 하기와 같다.
1) 하기 화학식 I의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 I]
[식중, R1은 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며; R2는 수소 원자, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며; R3은 단일 결합, 임의로 치환된 아릴렌, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이며; R4는 단일 결합, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-NH-, -N=N-, -N(RA)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH-, 또는 테트라졸-디일이며; R5는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 비방향족 헤테로시클릭기이며; RA는 수소 원자 또는 저급 알킬이며; Y는 -NHOH 또는 -OH이며; m은 1 또는 2이며; 단, Y가 -NHOH일 때, R2는 수소 원자이며, R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고 R4가 -CO-NH- 또는 -NH-CO- 일 때, R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며 (R3이 페닐렌이고 R4가 -CO-NH- 일 때, R1이 메틸 또는 페닐이 아니고, R5는 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐이 아니다), R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, R4가 테트라졸-디일일 때, R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며, R3이 임의로 치환된 아릴렌이고 R4가 단일 결합일 때, R5는 저급 알킬, 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴로 치환된 아릴, 또는 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴로 치환된 헤테로아릴이며, R3및 R4의 양자가 동시에 단일 결합이 아니며, R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌일 때, R4는 -O- 가 아니다.]
2) 하기 화학식 II 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 II]
[식중, R6은 -CH=CH-, -C≡C-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -S-, -SO2NH-, 또는 -SO2-NH-N=CH- 이며; R7은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R8및 R9은 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알콕시, 또는 니트로이며; R1, R2및 Y는 상기 정의한 바와 같다.]
3) 하기 화학식 III 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 III]
[식중, R10은 -(CH2)m-, -CO-, -CO-NH-, -N(RA)-, -NHCO-, 또는 테트라졸-디일이며; m 은 1 또는 2이며; R1, R2, R7, R8, R9, RA, 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, 단, R10이 -NH-CO- 일 때, R1이 메틸 또는 페닐이 아니고 R7이 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐이 아니다.]
4) 하기 화학식 IV 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 IV]
[식중, R11은 단일 결합, -CH=CH-, 또는 -C≡C- 이며; X 는 산소 원자 또는 황 원자이며, R1, R2, R7및 Y는 상기 정의한 바와 같다.]
5) 하기 화학식 I'의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 I']
[식중, R1'은 벤질, (인돌-3-일)메틸, (1-메틸인돌-3-일)메틸, (5-메틸인돌-3-일)메틸, (1-아세틸인돌-3-일)메틸, (1-메틸술포닐인돌-3-일)메틸, (1-알콕시카르보닐-3-일)메틸 (예컨대, 에톡시카르보닐메틸), 또는 i-프로필이며; R2'은 수소 원자, 메틸, 4-아미노부틸, 또는 벤질이며; R3'은 1,4-페닐렌이며; R4'은 -O- 이며;R5'은 페닐 또는 4-히드록시-페닐이며; 그리고 Y는 상기 정의한 바와 같다.]
6) 하기 화학식 I"의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 I"]
[식중, R1"은 4-티아졸릴메틸, (인돌-3-일)메틸, (5-메톡시인돌-3-일)메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 4-비페닐릴메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-페닐에틸, 벤질, i-프로필, 4-니트로벤질, 4-플루오로벤질, 시클로헥실메틸, (1-메틸인돌-3-일)메틸, (5-메틸인돌-3-일)메틸, (5-플루오로인돌-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, (벤조티아졸-2-일)메틸, (페닐)(히드록시)메틸, 페닐, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 히드록시메틸, 페닐메톡시메틸, 4-카르복시벤질, (벤즈이미다졸-2-일)메틸, (1-메틸술포닐인돌-3-일)메틸, 또는 (1-에톡시카르보닐인돌-3-일)메틸이며; R2"은 수소 원자이며; R3"은 1,4-페닐렌이며; R4"는 단일 결합이며; R5"은 페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸티오페닐, 4-비페닐릴, 2-티에닐, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 또는 테트라졸-2-일이며; 그리고 Y는 상기 정의한 바와 같다.]
7) 하기 화학식 V 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 V]
[식중, R12는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 이며; R1, R2, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같다.]
8) 하기 화학식 VI 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 VI]
[식중, R2, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같고, R13은 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아랄킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며; R14는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며; 단, R13이 메틸 또는 페닐이 아니고, R14가 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐이 아니다.]
9) 하기 화학식 VII 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 VII]
[식중, R1, R2, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같다.]
10) 하기 화학식 VIII 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 VIII]
[식중, R1, R2, R7및 R11은 상기 정의한 바와 같다.]
11) 하기 화학식 IX 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 IX]
[식중, R1, R2, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같다.]
12) 하기 화학식 X 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 X]
[식중, R12는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 이며; R1, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같다.]
13) 하기 화학식 XI 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 XI]
[식중, R8, R9, R13및 R14는 상기 정의한 바와 같고, 단, R13이 메틸 또는 페닐이 아니고, R14가 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐이 아니다.]
14) 하기 화학식 XII 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 XII]
[식중, R1, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같다.]
15) 하기 화학식 XIII 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 XIII]
[식중, R1,R7및 R11은 상기 정의한 바와 같다.]
16) 하기 화학식 XIV 의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염, 또는 이들의 수화물:
[화학식 XIV]
[식중, R1, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같다.]
본 발명의 화합물을 하기에 더욱 구체적으로 설명한다:
A) 식중, R1, R1'. R1"및 R13이 i-프로필, 벤질, 또는 (인돌-3-일)메틸인 상기 1)-16) 중 어느 하나의 화합물.
B) 식중, R5, R7및 R14가 알콕시, 알킬티오 및 알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 상기 1)-4) 및 7)-16) 중 어느 하나의 화합물.
C) 식중, R1, R1', R1"및 R13과 결합한 비대칭 탄소의 입체배치(configuration)가 R 입체배치인 상기 1)-16) 중 어느 하나의 화합물.
또, 본 발명은 상기 1)-16) 및 A)-C)의 화합물을 함유한, 약제학적 조성물, 메탈로프로테이나제 저해 조성물 및 IV형 콜라게나제 저해 조성물에 관한 것이다.
상기 1)-16) 및 A)-C)의 화합물 모두는 강력한 메탈로프로테이나제 저해 활성을 가지며, 하기 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다:
[화학식 I]
1) 식중, R1이 i-프로필, 벤질, 또는 (인돌-3-일)메틸이고, R2가 수소 원자이고, R3이 1,4-페닐렌이고, R4가 -C≡C- 이고, R5가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
2) 식중, R1이 i-프로필, 벤질, 또는 (인돌-3-일)메틸이고, R2가 수소 원자이고, R3이 임의로 치환된 2,5-티오펜-디일이고, R4가 -C≡C-이고, R5가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
3) 식중, R1이 i-프로필, 벤질, 또는 (인돌-3-일)메틸이고, R2가 수소 원자이고, R3이 1,4-페닐렌이고, R4가 테트라졸-디일이고, R5가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
본 명세서중, 용어 "알킬"은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸 등과 같은 C1-C10직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
본 명세서중, 용어 "저급 알킬"은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1-C6직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
본 명세서중, 용어 "C3-C8시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서중, 용어 "아릴"은 단환 또는 축합환 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸 등이다.
본 명세서중, 용어 "아랄킬"은 임의의 가능 위치에서 상기 아릴로 치환된 상기 알킬을 의미한다. 아랄킬의 예는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 (예로, 3-페틸프로필), 나프틸메틸 (α-나프틸메틸), 안트릴메틸 (9-안트릴메틸) 등이다. 벤질이 바람직하다. 아릴 부분은 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서중, 용어 "헤테로아릴"은 고리에 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 임의의 가능 위치에서 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리로 축합될 수 있는 5 내지 6 원 방향족 헤테로시클릭기를 의미한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴 (예로, 1-피롤릴), 인돌릴 (예로, 2-인돌릴), 카르바졸릴 (예로, 3-카르바졸릴), 이미다졸릴 (예로, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예로, 1-피라졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예로, 2-벤즈이미다졸릴), 인다졸릴 (예로, 3-인다졸릴), 인돌리지닐 (예로, 6-인돌리지닐), 피리딜 (예로, 4-피리딜), 퀴놀릴 (예로, 5-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예로, 3-이소퀴놀릴), 아크리디닐 (예로, 1-아크리디닐), 페난트리디닐 (예로, 2-페난트리디닐), 피리다지닐 (예로, 3-피리다지닐), 피리미디닐 (예로, 4-피리미디닐), 피라지닐 (예로, 2-피라지닐), 시놀리닐 (예로, 3-시놀리닐), 프탈라지닐 (예로, 2-프탈라지닐), 퀴나졸리닐 (예로, 2-퀴나졸리닐), 이속사졸릴 (예로, 3-이속사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예로, 3-벤즈이속사졸릴), 옥사졸릴 (예로, 2-옥사졸릴), 벤족사졸릴 (예로, 2-벤족사졸릴), 벤족사디아졸릴 (예로, 4-벤족사디아졸릴), 이소티아졸릴 (예로, 3-이소티아졸릴), 벤즈이소티아졸릴 (예로, 2-벤즈이소티아졸릴), 티아졸릴 (예로, 2-티아졸릴), 벤조티아졸릴 (예로, 2-벤조티아졸릴), 푸릴 (예로, 3-푸릴), 벤조푸릴 (예로, 3-벤조푸릴), 티에닐 (예로, 2-티에닐), 벤조티에닐 (예로, 2-벤조티에닐), 테트라졸릴 등이다. 상기 헤테로아릴의 아릴 부분은 임의로 치환된다.
본 명세서중, 용어 "헤테로아릴알킬"은 임의의 가능 위치에서 상기 헤테로아릴로 치환된 상기 알킬을 의미한다. 헤테로아릴알킬의 예는 티아졸릴메틸 (예로, 4-티아졸릴메틸), 티아졸릴에틸 (예로, 5-티아졸릴-2-에틸), 인돌릴메틸 (예로, 2-인돌릴메틸), 이미다졸릴메틸 (예로, 4-이미다졸릴메틸), 벤조티아졸릴메틸 (예로, 2-벤조티아졸릴메틸), 벤조피라졸릴메틸 (예로, 1-벤조피라졸릴메틸), 벤조트리아졸릴메틸 (예로, 4-벤조트리아졸릴메틸), 벤조퀴놀릴메틸 (예로, 2-벤조퀴놀릴메틸), 벤즈이미다졸릴메틸 (예로, 2-벤즈이미다졸릴메틸), 피리딜메틸 (예로, 2-피리딜메틸) 등이다. 상기 헤테로아릴의 아릴 부분은 임의로 치환된다.
본 명세서중, 용어 "아릴렌"은 페닐렌, 나프틸렌 등을 예로 들 수 있다. 더욱 상세히 설명하자면, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서중, 용어 "헤테로아릴렌"은 티오펜-디일, 푸란-디일, 피리딘-디일 등을, 더욱 상세하게는, 2,5-티오펜-디일, 2,5-푸란-디일 등을 예로 들 수 있다.
본 명세서중, 용어 "비방향족 헤테로시클릭기"는 고리에 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 임의의 위치에서 결합할 수 있는 5 내지 6 원 비방향족 헤테로시클릭기를 의미한다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 등이다.
본 명세서중, 용어 "알콕시"는 알킬 부분이 상기 알킬인 알콕시를 의미한다.알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 등이다.
본 명세서중, 용어 "저급 알콕시"는 알킬 부분이 상기 저급 알킬인 알콕시를 의미한다. 저급 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이다.
본 명세서중, 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 명세서중, 용어 "알킬티오"는 알킬 부분이 상기 저급 알킬인 알킬티오를 의미한다. 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오 등이다.
"임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 C3-C8시클로알킬" 및 "임의로 치환된 비방향족 헤테로시클릭기"에 대한 치환기는 히드록시, 알콕시 (예로, 메톡시 및 에톡시), 메르캅토, 알킬티오 (예로, 메틸티오), 시클로알킬 (예로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 할로겐 (예로, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알콕시카르보닐 (예로, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예로, 트리플루오로메틸), 치환 또는 비치환 아미노 (예로, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 카르바모일아미노), 구아니디노, 페닐, 벤질옥시 등이다. 이들 치환기는 하나 이상의 임의의 가능 위치에서 상기 기에 결합할 수 있다.
"임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 아랄킬", "임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 헤테로아릴알킬", "임의로 치환된 아릴렌" 및 "임의로 치환된헤테로아릴렌"의 방향족 고리에 대한 치환기는 예를 들면, 히드록시, 알콕시 (예로, 메톡시 및 에톡시), 메르캅토, 알킬티오 (예로, 메틸티오), 시클로알킬 (예로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), 할로겐 (예로, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알콕시카르보닐 (예로, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예로, 트리플루오로메틸), 아릴옥시 (예로, 페닐옥시), 치환 또는 비치환 아미노 (예로, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 벤질리덴아미노), 구아니디노, 알킬 (예로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸 및 tert-펜틸), 알케닐 (예로, 비닐 및 프로페닐), 알키닐 (예로, 에티닐 및 페닐에티닐), 알카노일 (예로, 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐), 아실옥시 (예로, 아세틸옥시), 아실아미노, 알킬술포닐 (예로, 메틸술포닐), 페닐, 벤질, 아조기(예로, 페닐아조), 임의로 치환된 헤테로아릴 (예로, 3-피리딜), 임의로 치환된 우레이도(예로, 우레이도 및 페닐우레이도) 등이다. 이들 치환기는 임의의 가능 위치에서 상기기에 하나이상 결합할 수 있다.
[실시예]
본 발명의 화합물 (Ia) 및 (Ib)는 하기 6 가지 합성 방법에 의해 화학식 (XV)로 표현되는 해당 α-아미노 산으로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 방법 A에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물의 각 분류형은 방법 B 내지 F에 의해 제조할 수 있다. 그러나, 이들 방법은 화학식 I로 표현되는 화합물을 제조하는 실시예일 뿐이다. 다른 방법에 의해 제조되는 화학식 I의화합물도 본 발명에 포함된다.
방법 A: 화학식 I로 표현되는 화합물의 일반적인 합성 방법.
방법 B: R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, R4가 -C≡C-이고, R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물의 합성 방법.
방법 C: R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, R4가 단일 결합이고, R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물의 합성 방법.
방법 D: R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, R4가 -CO-NH- 이고, R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물의 합성 방법.
방법 E: R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, R4가 테트라졸-디일이고, R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물의 합성 방법.
방법 F: R3이 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고, R4가 -CH=CH- 이고, R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물의 합성 방법.
이들 방법을 하기에 상세히 설명한다:
(방법 A)
[식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R15는 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고, R16은 히드록시 보호기이고, Hal은 할로겐이다.]
화합물 (XV)의 화합물 (Ia-1)로의 전환은 화합물 (XV)의 아미노기의 술폰화이다 (공정 1). 필요하다면, 이 반응후에, N-알킬화, 카르복실 보호기의 제거 등을 수행할 수 있다. 화합물 (Ia-1)의 화합물 (Ib-1)로의 전환은 카르복실산 유도체로부터 히드록삼산 유도체를 수득하는 것이다 (공정 2). 화합물 (Ia-1)로부터 화합물 (Ib-1)를 수득하기 위해, 화합물 (Ia-1)를 또한 히드록실 보호기를 가진 히드록실아민 또는 그의 산 부가염과 반응시켜 화합물 (XVI)를 생성한 후 (공정 3), 보호기 제거를 수반할 수 있다 (공정 4). 술포닐 유도체 및 히드록삼산 유도체로의 전환은 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 (XV)로 표현되는 아미노산을 식 R5-R4-R3-SO2Hal (식중, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고; Hal은 할로겐이다.) 으로 표현되는 술포닐 할라이드와 같은 술폰화 시약과 반응시키고 이어서 히드록실아민과 반응시킬 수 있다. 각 공정을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
(공정 1)
출발 물질인, 화학식 (XV)로 표현되는 아미노산 또는 그의 산 부가염 (예로, 히드로클로라이드, p-톨루엔술포네이트 및 트리플루오로아세테이트) 의 일부는 시판품을 이용할 수 있다. 그 밖의 것들은 문헌 [Zikkenkagakukoza, vol. 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38. 1689-1700, 1995, Gary M. Ksander et. al.]등에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 술폰화 시약의 일부는 시판품을 이용할 수 있고, 그 밖의 것들은 문헌 [Shin-zikkenkagakukoza, vol. 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986] 등에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 카르복실 보호기는 에스테르 (예로, 메틸 에스테르, tert-부틸 에스테르 및 벤질 에스테르) 를 예로 들 수 있다. 이 보호기의 제거는 기의 종류에 따라 산 (예로, 히드로클로라이드 및 트리플루오로아세트산) 또는 염기 (예로, 수산화 나트륨)와의 가수분해, 또는 접촉 환원 (예로, 10% 팔라듐-탄소 촉매 조건하) 에 의하여 수행할 수 있다. 화합물 (Ib-1)을 수득하기 위해, 상기 에스테르를 공정 2의 방법에의하여 히드록삼산으로 직접 전환시킬 수 있다. 화합물 (XV)가, R15가 수소 원자인 아미노산일 때, 본 술포닐화의 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매이다. 화합물 (XV)가, R15가 에스테르와 같은 보호기인 아미노산일 때, 본 술포닐화의 용매는 상기 용매 및 불수용성 용매 (예로, 벤젠 및 디클로로메탄)와 상기 용매의 혼합 용매를 예로 들 수 있다. 본 술포닐화에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기 및 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨 등과 같은 무기 염기를 예로 들 수 있다. 통상적으로 본 반응은 빙냉온도 내지 실온에서 수행할 수 있다. 화합물 (Ia-1)의 R1, R3, R4, R5또는 R15가 본 술포닐화를 방해할 수 있는 관능기(들) (예로, 히드록시, 메르캅토, 아미노 및 구아니디노) 을 함유할 때, 이는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley Sons))]에 기재된 방법에 따라 미리 보호할 수 있고, 이어서 적당한 공정에서 보호기를 제거할 수 있다. R2가 수소 원자가 아닐 때, R2가 수소 원자인 화합물 (Ia-1)을 빙냉 내지 80 ℃, 바람직하게는 빙냉 내지 실온의 온도 범위에서, 3-30 시간동안, 바람직하게는 10-20 시간 동안 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등 중의 할로알킬 (예로, 메틸 요오다이드 및 에틸 요오다이드) 또는 할로아랄킬 (예로, 벤질 클로라이드 및 벤질 브로마이드)과더 반응시켜 목적하는 N-R2유도체를 제조할 수 있다.
(공정 2)
히드록실아민을 화합물 (Ia-1) 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 히드록삼산 유도체 (Ib-1)을 제조할 수 있다. 히드록실아민은 통상적으로, 염기의 존재하에 그의 산 부가염 (예로, 히드로클로라이드 및 포스페이트, 술페이트: 시판품 이용가능) 으로서 사용된다. 본 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기 및 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨 등과 같은 무기 염기를 예로 들 수 있다. 화합물 (Ia-1)이 히드록삼산으로의 전환의 출발 물질로 사용될 때, 본 반응은 펩티드 축합 시약 (예로, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 상기 시약과 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시 숙시닉이미드 등의 혼합물)의 존재하에서 수행된다. 본 반응의 용매는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 물, 및 이들의 혼합용매일 수 있다. 본 반응은 -20 ℃ 내지 40 ℃에서, 바람직하게는 빙냉온도 내지 실온에서, 1-16 시간동안 수행할 수 있다.
산 무수물 (특히, 혼합 산 무수물), 산 할라이드, 산 아자이드 및 에스테르를 본 반응에서 화합물 (Ia-1)의 반응성 유도체로서 이용할 수 있다. 이들 반응성 유도체는 통상적인 방법에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 무수물 유도체는 염기 (예로, 트리에틸아민)의 존재하에서 화합물 (Ia-1)과 산 할라이드유도체 (예로, 에틸 클로로카르보네이트)를 반응시켜 제조할 수 있으며, 산 할라이드 유도체는 화합물 (Ia-1)을 할로겐화 시약 (예로, 옥살릴클로라이드 및 티오닐클로라이드)을 반응시켜 제조할 수 있다. 에스테르 유도체는 불활성 또는 활성일 수 있다. 공정 1에서 R15가 카르복실 보호기 (예로, 메틸, tert-부틸 및 벤질)인 화합물 (XV)로부터 전환된 술포닐 유도체는 보호기 제거없이 불활성 에스테르로서 사용될 수 있다. 활성 에스테르는 화합물 (Ia-1), 카르보디이미드 시약 (예로, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 및 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등과 같은 활성 에스테르 잔기에 해당하는 히드록시 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (Ia-1)의 반응성 유도체를 히드로삼산으로 전환시킬 때의 반응 조건은 화합물 (Ia-1) 자체를 히드록삼산으로 전환시킬 때의 것과 동일할 수 있다. 공정 1 및 2의 반응은 단일반응조에서 연속해서 수행할 수 있다.
(공정 3)
본 반응에 사용되는 보호된 히드록실아민은 O-벤질히드록실아민, O-(p-메톡시벤질)히드록실아민, O-(tert-부틸)히드록실아민 등을 포함한다. 본 반응 조건은 공정 2의 것과 동일한 방법일 수 있다.
(공정 4)
보호기의 제거 반응을 접촉 환원, 진한 염산 처리 또는 트리플루오로아세트산 처리에 의해 수행하여 목적 화합물 (Ib-1)을 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 (Ia-1) 및 (Ib-1)은 통상적인 분리 방법 및 정제 방법 (예로, 크로마토그래피, 결정화 등)에 의하여 단리 및 정제할 수 있다.
(방법 B)
[식중, R1, R2, R7, R15및 Hal은 상기 정의한 바와 같고, R17은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.]
화합물 (XV)의 화합물 (XVII)로의 전환은 화합물 (XV)의 아미노기의 술폰화 (공정 1) 에 의해 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행된다. 화합물 (XVII)의 화합물 (XVIII)로의 전환은 헤크(Heck) 반응 (K. Sonogashira, Y. Tohda, 및 N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975) 등에 기재) 에 의해 수행되며, 여기서 R17의 할로겐은 삼중 결합을 도입하는데 이용된다 (공정 2). 화합물 (XVIII)의 화합물 (Ia-2)로의 전환은 N-알킬화, 카르복실 보호기의 제거 등이며 (공정 3), 이는 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.화합물 (Ia-2)의 화합물 (Ib-2)로의 전환은 카르복실산 유도체의 히드록삼산 유도체로의 전환이며 (공정 4), 이는 방법 A의 공정 2 내지 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 각 공정을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
(공정 1)
본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(공정 2)
화합물 (XVII)을 팔라듐 촉매 (예로, Pd(Ph3P)2Cl2), 2가 구리 시약 (예로, CuI) 및 유기 염기 (예로, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)의 존재하에, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중의 에티닐벤젠과 같은 에티닐기를 갖는, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴과 반응시켜 목적 화합물 (XVIII)를 제조한다 (헤크 반응). 본 반응은 실온 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃에서 수행한다. 본 반응은 3-30 시간, 바람직하게는 10-20 시간 동안 완결된다. 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이 본 반응을 방해하는 치환기(들)을 가질 때, 이 치환기(들)은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley Sons))]의 방법에 따라 미리 보호한 후, 적당한 단계에서 보호기를 제거할 수 있다.
(공정 3)
본 공정은 방법 A의 공정1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(공정 4)
본 공정은 방법 A의 공정 2 내지 4 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(방법 C)
[식중, R1, R2, R7, R15, R17및 Hal은 상기 정의한 바와 같다.]
화합물 (XVII)의 화합물 (XIX)로의 전환은 스즈끼(Suzuki) 반응 (M. J. Sharp and V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) 등에 기재)에 의해 수행되며, 여기서 R17의 할로겐은 아릴 또는 헤테로아릴을 도입하는데 이용된다 (공정 1). 화합물 (XIX)의 화합물 (Ia-3)으로의 전환은 N-알킬화, 카르복실 보호기의 제거 등이며 (공정 2), 본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 (Ia-3)의 화합물 (Ib-3)으로의 전환은 카르복실산 유도체의 히드록삼산 유도체로의 전환이며 (공정 3), 본 공정은 방법 A의 공정 2 내지 4 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 각 공정을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
(공정 1)
화합물 (XVII)을 팔라듐 촉매 (예로, Pd(Ph3P)4) 및 염기 (예로, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 트리에틸아민, 메톡시화 나트륨 등)의 존재하에, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중의 페닐보론산과 같은 B(OH)2(아니면, B(Et)2) 기를 갖는, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴과 반응시켜 목적 화합물 (XIX)을 제조한다 (스즈끼 반응). 본 반응은 실온 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃에서 수행된다. 본 반응은 5-50 시간, 바람직하게는 15-30 시간 동안 완결된다. 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이 본 반응을 방해하는 치환기(들)을 가질 때, 이 치환기(들)은 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley Sons))의 방법에 따라 미리 보호한 후, 적당한 단계에서 보호기를 제거할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(공정 3)
본 공정은 방법 A의 공정 2 내지 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(방법 D)
[식중, R1, R2, R7, R15, R17및 Hal은 상기 정의한 바와 같다.]
화합물 (XV)의 화합물 (XX)로의 전환은 화합물 (XV)의 아미노기의 술폰화이며 (공정 1), 본 공정은 방법 A의 공정 1 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 (XX)의 화합물 (XXI)로의 전환은 R17의 니트로기의 아미노기로의 환원이며 (공정 2), 본 공정은 접촉 환원 또는 히드로클로릭 클로라이드-Fe, 히드로클로릭 클로라이드-Sn 등을 사용한 다른 환원에 의해 수행될 수 있다. 화합물 (XXI)의 화합물 (XXII)로의 전환은 R17의 아미노기를 이용하는 통상적인 아미드 결합 생성 반응에 의해 수행될 수 있다 (공정 3). 화합물 (XXII)의 화합물(Ia-4)로의 전환은 화합물 (XXII)의 N-알킬화, 카르복실 보호기의 제거 등이며 (공정 4), 본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 (Ia-4)의 화합물 (Ib-4)로의 전환은 카르복실산 유도체의 히드록삼산 유도체로의 전환이며 (공정 5), 본 공정은 방법 A의 2-4에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 각 공정을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
(공정 1)
본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(공정 2)
화합물 (XX)를 상압 또는 가압 조건에서, 촉매 (예로, Pd-C, PtO2, 라니 Ni 등)의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세트산 등의 용매 중의 수소로 처리하여 목적 화합물 (XXI)를 제조한다. 본 반응은 빙냉온도 내지 80 ℃, 바람직하게는 실온 내지 50 ℃의 온도에서 수행되며, 1-10 시간, 바람직하게는 2-5 시간동안 완결된다.
(공정 3)
화합물 (XXI)를 염기 (예로, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 탄산 칼륨 등) 의 존재하에, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄 등과 같은 용매중의, 벤조일 클로라이드와 같은 산 할라이드 (아니면, 활성 에스테르) 기를 갖는, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴과 반응시켜 목적 화합물 (XXII)를 제조한다.본 반응은 빙냉온도 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃에서 수행되며, 3-30 시간, 바람직하게는 10-25 시간동안 완결된다.
(공정 4)
본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행된다.
(공정 5)
본 공정은 방법 A의 공정 2 내지 4 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행된다.
(방법 E)
[식중, R1, R2, R7, R15, R17및 Hal은 상기 정의한 바와 같다.]
화합물 (XV)의 화합물 (XXIII)로의 전환은 화합물 (XV)의 아미노기의 술폰화이며 (공정 1), 본 공정은 방법 A의 공정 1 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 (XXIII)의 화합물 (XXIV)로의 전환은 R17의 에테닐기가 알데히드기로 전환되는 환원에 의해 수행될 수 있다 (공정 2). 화합물 (XXIV)의 화합물 (XXVI)로의 전환은 테트라졸 고리 형성 반응에 의해 수행될 수 있다 (공정 3 및 4). 화합물 (XXIV)의 화합물 (Ia-5)로의 전환은 화합물 (XXVI)의 N-알킬화, 카르복실 보호기의 제거 등이며 (공정 5), 본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 (Ia-5)의 화합물 (Ib-5)로의 전환은 카르복실산 유도체의 히드록삼산 유도체로의 전환이며 (공정 6), 본 공정은 방법 A의 2-4에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 각 공정을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
(공정 1)
본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(공정 2)
화합물 (XXIII)를 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메탄올 등과 같은 용매내에서 오존으로 처리하여 오조나이드를 형성시키고, 이어서 아연-아세트산, 트리에틸포스페이트, 디메틸술피드 등과 같은 시약을 이 반응 혼합물에 첨가함으로써 환원시켜 목적하는 알데히드 유도체 (XXIV)를 제조한다. 이 환원은 또한 접촉 수첨에 의해 수행될 수 있다. 본 반응은 -100 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 빙냉 온도에서 수행되며, 0.5-10 시간, 바람직하게는 1-3 시간동안 완결된다.
(공정 3)
화합물 (XXIV)를 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매와 혼합된 테트라히드로푸란, 에테르 등의 용매중의 벤젠술포닐히드라지드와 반응시켜 목적 화합물 (XXV)를 제조한다. 본 반응은 빙냉온도 내지 80 ℃, 바람직하게는 실온 내지 50 ℃에서 수행되며, 3-30 시간, 바람직하게는 10-20 시간동안 완결된다.
(공정 4)
아닐린과 같은 아미노기를 갖는, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 알콜 (예로, 에탄올) 및 물과 같은 혼합용매에 용해시킨다. -20 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 5 ℃에서, 상기 혼합물에 농축 염산 및 소듐 니트리트 수용액과 같은 디아조화 시약을 첨가하여 디아조늄 염을 제조한다. 반응 시간은 5 분 내지 1 시간, 바람직하게는 10 내지 30 분이다. 상기 반응 혼합물을 화합물 (XXV)의 피리딘 용액에 첨가하고, -30 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -15 ℃ 내지 실온에서, 1-10 시간, 바람직하게는 2-5 시간동안 반응시켜 목적 화합물 (XXVI)를 제조한다. 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이 본 반응을 방해하는 치환기를 가질 때는, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley Sons))]의 방법에 따라 치환기를 미리 보호한 후, 적당한 단계에서 보호기를 제거할 수 있다.
(공정 5)
본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(공정 6)
본 공정은 방법 A의 공정 2 내지 4 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(방법 F)
[식중, R1, R2, R7, R15, R17및 Hal은 상기 정의한 바와 같다.]
화합물 (XXIV)의 화합물 (XXVII)로의 전환은 위티그(Wittig) 반응 (G. Wittig et al., Chem. Berr. 87, 1318 (1954))에 의해 수행되며, 여기서 R17의 알데히드기는 이중 결합을 통해 아릴 또는 헤테로아릴을 도입하는데 이용된다 (공정 1). 화합물 (XXVII)의 화합물 (Ia-6)으로의 전환은 화합물 (XXVII)의 N-알킬화, 보호기 제거 등이며 (공정 2), 본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 (Ia-6)의 화합물 (Ib-6)으로의 전환은 카르복실산 유도체의 히드록삼산 유도체로의 전환이며 (공정 3), 본 공정은 방법 A의 공정 2 내지 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 각 공정을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
(공정 1)
화합물 (XXIV)를 -100 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 빙냉에서, 1-20 시간, 바람직하게는 1-5 시간동안, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 에테르, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매중의, Ph3P=CHPh (이는 통상적인 방법에 의해 제조한다.)와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴의 일라이드 유도체와 반응시켜 목적 화합물 (XXVII)를 제조한다. 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이 본 반응을 방해하는 치환기를 가질 때는, 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley Sons))의 방법에 따라 치환기를 미리 보호한 후, 적당한 단계에서 보호기를 제거할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은 방법 A의 공정 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(공정 3)
본 공정은 방법 A의 공정 2 내지 4 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
본 명세서중 용어 "본 발명의 화합물"은 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함한다. 염은 알칼리금속 (예로, 리튬, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속 (예로, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄, 유기 염기, 아미노산, 무기 산 (예로, 염산, 브롬산, 인산 및 황산), 또는 유기 산 (예로, 아세트산, 시트르산, 말레인산, 푸마르산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산)과의 염을 예로 들 수 있다. 이들 염은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특정한 이성질체에 한정되는 것이 아니라, 모든 가능한 이성질체 및 라세미체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 실험예에 기술된 것과 같이, 우수한 메탈로프로테이나제 저해 활성, 특히 MMP 저해 활성을 가지며, 매트릭스 분해를 저해한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 MMP 및 TNF-α 전환(converting) 효소 등과 같은 관련 효소에 의해 유발된 질병을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 골관절염, 류머티스성 관절염, 각막 궤양, 치주질환, 종양의 전이 및 침윤, 및 바이러스 감염증 (예로, HIV 감염증) 의 진행, 폐색성 동맥경화증, 동맥경화성동맥류, 죽상동맥경화증, 재협착, 패혈증, 폐혈증 쇼크, 관상혈전증, 이상혈관신생, 공막염, 다발성경화증, 개방각녹내장, 망막증, 증식성망막증, 혈관신생녹내장, 익상피부, 각막염, 수포성표피박리, 건선, 당뇨병, 신염, 신경성 질환, 치육염, 종양증식, 종양혈관신생, 안종양, 혈관섬유종, 혈관종, 열병, 출혈, 응고, 악액질, 식욕부진, 급성감염증, 쇼크, 자기면역증, 말라리아, 크론병, 수막염 및 위궤양과 같은 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 상기 질환의 치료 또는 예방을 위해 사람에게 투여할 때, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제 및 액제 등의 경구적으로, 또는 주사제, 좌제, 경피흡수제, 흡입제 등의 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효량에, 필요하다면, 부형제, 침투제, 붕해제, 활택제 등의 의약용 첨가제를 혼합하여 조제할 수 있다. 비경구 주사제를 조제할 때, 본 발명의 화합물 및 적당한 담체를 함께 멸균하여 조제할 수 있다.
적당한 투여량은 환자의 상태, 투여 경로, 나이, 체중 등에 따라 달라지며, 최종적으로 의사가 결정해야 한다. 경구 투여의 경우, 1 일 복용량은 일반적으로 0.1-100 mg/kg/일, 바람직하게는 1-20 mg/kg/일이다. 비경구 투여의 경우, 1 일 복욕량은 일반적으로 0.01-10 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1-1 mg/kg/일이다. 1 일 복용량을 한 번 내지 여러 번으로 나누어 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
하기 약자를 하기 실시예에 사용한다.
p-TsOH: p-톨루엔술폰산
DMSO: 디메틸술폭시드
Me: 메틸
tBu: tert-부틸
실시예 1 (방법 A)
(R)-(+)-페닐알라닌 (화합물 XV-1, 1.65 g (10 mmol)) 의 디메틸포름아미드 50 ml 및 물 35 ml 현탁액에 트리에틸아민 2.78 ml (20 mmol)을 빙냉하에 교반하면서 첨가한다. 이어서, 디메틸포름아미드 10 ml 중의 4-비페닐술포닐 클로라이드 2.52 g (10 mmol)을 상기 혼합물에 5 분간 적가한다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 2 시간동안 교반한 후, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 1.35 g (10 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 2.1 g (11 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 3.47 g (50 mmol) 및 트리에틸아민 7 ml (50 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한다. 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 2N 염산, 5% NaHCO3및 물로 세척하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피하여 CHCl3/MeOH = 40/1 내지 20/1로 용리한 분획을 수집하여 화합물 (Ib-1-1) 1.70 g을 포상(泡狀)으로 수득한다.
수율 43 %. 융점 169-170 ℃.
원소 분석 (%) C21H20N2O4S
계산치: C;63.62, H;5.08, N;7.07, S;8.09
실험치: C;63.61, H;5.12, N;6.98, S;8.06
IR ν max (cm-1)(뉴졸): 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159.
NMR (δppm) d6-DMSO: 2.61 (dd, J=8.6, 13.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=6.0, 13.6 Hz, 1H), 3.80 (m,1H).
[α]D: +18.5±1.2 (c=0.503 %, 25℃, DMSO)
실시예 1'
화합물 (Ib-1-1)의 또 다른 합성 방법
공정 1
디클로로메탄 60 ml중의 (R)-페닐알라닌 벤질 에스테르 토실레이트 (화합물 XV-1', 2.5 g (5.85 mmol)) 용액에 트리에틸아민 (1.8 ml, 12.87 mmol) 및 4-비페닐술포닐 클로라이드 (1.63 g, 6.44 mmol)을 빙냉하에 첨가한다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 염산, 5% NaHCO3및 물로 세척하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피하여 CHCl3/MeOH = 40/1 내지 20/1로 용리한 분획을 수집하고 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여 화합물 (Ia-1-1') 2.32 g을 수득한다. 수율 84.1 %. 융점 130-131 ℃.
원소 분석 (%) C28H25NO4S
계산치: C;71.32, H;5.34, N;2.97, S;6.80
실험치: C;71.05, H;5.41, N;3.00, S;6.81
IR ν max (cm-1)(뉴졸): 3352, 1732, 1341, 1190, 1163.
NMR (δppm) (CDCl3): 3.06(d,J=5.8Hz,2H), 4.30(dt,J=6.0,9.0Hz,1H), 4.89(s,2H), 5.12(d,J=9.0Hz,1H), 6.98-7.81(m,14H).
[α]D: -16.4±1.1 (c=0.506 %, 25℃, MeOH)
공정 2
메탄올/에틸 아세테이트=1/1의 혼합 용매 50 ml중의 공정 1에서 수득한 화합물 (Ia-1-1') (2.28 g)의 용액을 10 % Pd/C (200 mg)을 사용하여 25 분간 수첨한다. 반응 혼합물을 여과 제거한 후, 이 여과물을 진공에서 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 화합물 (Ia-1-1") 1.83 g을 수득한다. 수율 99.1 %. 융점 146-147 ℃.
원소 분석 (%) C21H19NO4S
계산치: C;66.12, H;5.02, N;3.67, S;8.41
실험치: C;65.97, H;5.06, N;3.61, S;8.48
IR ν max (cm-1)(뉴졸): 3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134.
NMR (δppm) (CDCl3): 2.97(dd,J=7.0,13.8Hz,1H), 3.14(dd,J=5.2,14.0Hz,1H), 4.13(m,1H), 7.03-7.78(m,14H).
[α]D: -4.0±0.4 (c=1.000 %, 25℃, MeOH)
공정 3
디클로로메탄 (20 ml) 중의 공정 2에서 수득한 화합물 (Ia-1-1", 1.0 g (2.62 mmol))의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.33 ml (3.93 mmol) 및 디메틸포름아미드 1 적을 첨가한다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축한다. 잔류물을 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시킨다. 테트라히드로푸란 10 ml 및 물 10 ml 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (911 mg (13.1 mmol)) 및 NaHCO31.54 g (18.34 mmol)의 용액을 빙냉하에 5 분간 교반한다. 이 혼합물에 상기 테트라히드로푸란중의 산 클로라이드 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 5 % NaHCO3및 물로 세척하고 진공에서 농축하여 화합물 (Ia-1) (969 mg)을 수득한다. 수율 93.3 %.
공정 4
디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 공정 2에서 수득한 화합물 (Ia-1-1", 2.0 g, 5.24 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.7 g, 5.24 mmol), N-메틸모르폴린 (2.9 ml, 26.2 mmol), 1-에틸-3-(3-디이소프로필아미노)카르보디이미드 히드로클로라이드 (8 mmol) 및 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (1.67 g, 10.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 2N 염산, 5 % NaHCO3및 물로 세척하고 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피하여 CH2Cl2/헥산 = 1/1 로 용리한 분획을 수집하고, 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 화합물 (XVI-1) 2.04 g 을 수득한다.
수율 80 %. 융점 171-173 ℃.
원소 분석 (%) C28H26N2O4S
계산치: C;69.12, H;5.39, N;5.76, S;6.59
실험치: C;68.85, H;5.46, N;5.76, S;6.78
IR ν max (cm-1)(뉴졸): 3248, 1661, 1594, 1333, 1163.
NMR (δppm) (CDCl3): 2.85-3.60(m,2H), 3.86(m,1H), 4.77(ABq-Apart,J=11.4Hz,1H), 4.82(ABq-Bpart,J=11.4Hz,1H), 5.00(m,1H), 6.95-7.70(m,19H).
[α]D: -40.2±1.6 (c=0.505 %, 25℃, DMSO)
공정 5
메탄올/에틸 아세테이트=1/1의 혼합 용매 60 ml 중의 공정 4에서 수득한 화합물 (XVI-1) (1.97 g)의 용액을 10 % Pd/C (200 mg)을 사용하여 3.5 시간동안 수첨한다. 반응 혼합물을 여과 제거한 후, 여과물을 진공에서 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 화합물 (Ib-1-1) 1.35 g 을 수득한다. 수율 84.4 %.
실시예 2-91
표 1-22 에 나타낸 화합물을 실시예 1'에 기재한 것과 유사한 방법으로 합성한다.
실시예 92 (방법 B)
공정 1
디클로로메탄 (12 ml) 중의 D-발린 메틸에스테르 히드로클로라이드 (XV-2) (755 mg, 4.5 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (1.49 ml, 3×4.5 mmol) 및 5-브로모-2-티오펜술포닐 클로라이드 (1.24 g, 1.05×4.5 mmol)을 빙냉하에 첨가한다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl, 5 % NaHCO3및 물로 세척한다. 유기층을 진공에서 농축하고, Na2SO4로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/헥산 = 1/3 으로 용리한 분획을 수집하고, n-헥산으로 세척하여 목적 화합물 (XVII-1) 1.32 g을 수득한다.
수율 82 %. 융점 109-110 ℃
원소 분석 C10H14BrNO4S2
계산치: C;33.71, H;3.96, Br;22.43, N;3.93, S;18.00
실험치: C;33.75, H;3.89, Br;22.43, N;3.96, S;17.86
[α]D: -34.5±0.7 (c=1.012 % CHCl325℃)
IR (CHCl3,ν max cm-1): 1737, 1356, 1164, 1138
NMR (CDCl3,δppm): 0.89(d,J=6.8Hz,3H), 1.00(d,J=6.8Hz,3H), 2.00(m,1H), 3.60(s,3H), 3.83(dd,J=5.2,10.0Hz,1H), 5.20(d,J=10.0Hz,1H), 7.04(d,J=4.1Hz,1H), 7.32(d,J=4.1Hz,1H).
공정 2
디메틸포름아미드 5 ml 중의 화합물 (XVII-1) 400 mg (1.12 mmol)의 탈기 용액에 4-메톡시페닐아세틸렌 222 mg (1.5×1.12 mmol) 및 요오드화 구리(I) 21 mg (0.1×1.12 mmol)을 아르곤 대기하에 첨가한다. 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(II) 39 mg (0.05×1.12 mmol) 및 트리에틸아민 0.47 ml (3×1.12 mmol)을 이 반응 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물을 탈기하고 50 ℃, 아르곤 대기하에 하룻밤 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 층을 1N HCl, 5 % NaHCO3및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에 칼럼 크로마토그래피한다. n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1로 용리한 분획을 수집하고 에틸 아세테이트/n-헥산 으로부터 재결정화하여 목적 화합물 (XVIII-1) 392 mg을 수득한다. 수율 86 %. 융점 131-132 ℃.
원소 분석 C19H21NO5S2·0.2H2O
계산치: C;55.51, H;5.25, N;3.41, S;15.60
실험치: C;55.80, H;5.19, N;3.38, S;15.36
IR (KBr,ν max cm-1): 3286, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.
NMR (CDCl3,δppm): 0.90(d,J=6.6Hz,3H), 1.00(d,J=7.0Hz,3H), 2.00(m,1H), 3.60(s,3H), 3.84(s,3H), 3.86(dd,J=5.0,10.2Hz,1H), 5.21(d,J=10.2Hz,1H), 6.90(d,J=9.0Hz,2H), 7.44(d,J=9.0Hz,2H), 7.12(d,J=4.0Hz,1H), 7.44(d,J=4.0Hz,1H).
공정 3
테트라히드로푸란 8 ml 및 메탄올 8 ml 중의 화합물 (XVII-1) 407 mg (1 mmol)의 용액에 1N NaOH 5.1 ml를 첨가한다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 이 혼합물을 시트르산 수용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감암농축하여 화합물 (Ia-2-1) 373 mg을 수득한다. 수율 100 %. 융점 147-148 ℃.
IR (KBr,ν max cm-1): 1710, 1604, 1351, 1216.
원소 분석 C18H19NO5S2·0.2H2O
계산치: C;54.45, H;4.92, N;3.53, S;16.15
실험치: C;54.39, H;4.93, N;3.79, S;15.96
실시예 93-156
표 23-30 에 나타낸 화합물을 실시예 92에 기재한 것과 유사한 방법으로 합성한다.
실시예 157, 158
공정 1 (R2=CH3)
실시예 96에 기재한 것과 동일한 방법으로 합성한, 디메틸포름아미드 2 ml 중의 화합물 (XVIII-2) 150 mg (0.33 mmol) 의 용액에 탄산 칼륨 227 mg (5×0.33 mmol) 및 요오드화 메틸 0.1 ml (5×0.33 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 N-메틸 유도체 373 mg을 유상으로 수득한다. 수율 91 %.
원소 분석 C24H23NO5S2
계산치: C;61.39,H;4.94, N;2.98, S;13.66
실험치: C;61.22, H;5.18, N;2.93, S;13.27
또, 메탄올 2 ml 중의 상기 공정에서 수득한 유상 화합물 140 mg의 용액에1N NaOH 0.6 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 화합물 (Ia-2-66) (R=Me) 105 mg을 수득한다. 수율 77 %. 융점 185-186 ℃.
원소 분석 C23H21NO5S
계산치: C;60.64, H;4.65, N;3.07, S;14.08
실험치: C;60.56, H;4.84, N;3.01, S;13.94
IR (KBr,ν max cm-1): 3600-2300br, 3426, 2203, 1710, 1604, 1503, 1344, 1151.
NMR (d6-DMSO,δppm) : 2.88(s,3H), 2.93(dd,J=12.0,10.2Hz,1H), 3.19(dd,J=14.2,5.6Hz,1H), 3.81(s,3H), 4.74(dd,J=5.4,10.2Hz,1H), 6.99-7.04(m,2H), 7.20-7.35(m,7H), 7.52-7.56(m,2H), 6.90(d,J=9.0Hz,2H), 7.44(d,J=9.0Hz,2H), 7.12(d,J=4.0Hz,1H), 7.44(d,J=4.0Hz,1H).
화합물 (Ia-2-67) (R2=CH2Ph)를 실시예 157에 기재한 것과 동일한 방법으로 합성한다.
IR (KBr,ν max cm-1): 2200, 1722, 1340, 1151.
NMR (d6-DMSO,δppm) : 2.94(dd,J=7.6,13.8Hz,1H), 3.19(dd,J=7.2,14.4Hz,1H), 3.83(s,3H), 4.29(d,J=16.2Hz,1H), 4.62(d,J=16.2Hz,1H) (특징적인 피이크만 나타내었다.).
실시예 150 (방법 C)
공정 1
건조 테트라히드로푸란 12 ml 중의 실시예 96에서 수득한 화합물 (XVII-2) 500 mg (1.4 mmol)의 용액에 분말 탄산 칼륨 387 mg (2×1.4 mmol), 4-메톡시페닐보론산 319 mg (1.5×1.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 81 mg (0.05×1.4 mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 48 시간동안 75 ℃에서 교반한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 층을 1N HCl, 5 % NaHCO3수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피한다. n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 로 용리한 분획을 수집하고 n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물 (XIX-1) 447 mg을 수득한다. 수율 83 %. 융점 122-123 ℃.
원소 분석 C17H21NO5S2
계산치: C;53.25, H;5.52, N;3.65, S;16.72
실험치: C;53.26, H;5.50, N;3.69, S;16.63
[α]D: -21.7±0.6 (c=1.000 % DMSO 25℃)
IR (KBr,ν max cm-1): 1735, 1605, 1505, 1350, 1167, 1136.
NMR (CDCl3,δppm) : 0.90(d,J=7.0Hz,3H), 1.00(d,J=6.6Hz,3H), 2.10(m,1H), 3.54(s,3H), 3.85(s,3H), 3.87(dd,J=5.0,10.2Hz,1H), 5.20(d,J=10.2Hz,1H), 6.94(d,J=9.0Hz,2H), 7.52(d,J=9.0Hz,2H), 7.11(d,J=4.0Hz,1H), 7.49(d,J=4.0Hz,1H).
공정 2
테트라히드로푸란 8 ml 및 메탄올 8 ml 중의 화합물 (XIX-1) 390 mg (1.01 mmol)의 용액에 1N NaOH 5.1 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 6 시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 이 혼합물을 시트르산 수용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 화합물 (Ia-3-1) 373 mg을 수득한다. 수율 100 %. 융점: 174-176 ℃.
IR (KBr,ν max cm-1): 1735, 1503, 1343, 1163.
실시예 160-175
표 31-32 에 나타낸 화합물을 실시예 159 에 기재한 것과 유사한 방법으로 합성한다.
실시예 176 (방법 D)
공정 1
디클로로메탄 100 ml 중의 D-발린 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드(XV-3) 10 g (47.68 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 15.7 ml (3×47.68 mmol) 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 14.1 g (1.2×47.68 mmol)을 빙냉하에 첨가한다. 실온에서 5 시간동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 2N HCl, 5 % NaHCO3, 물로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄/n-헥산으로부터 재결정화하여 목적 화합물 (XX-1) 13.3 g을 수득한다. 수율 77.8 %. 융점 89-90 ℃.
원소 분석 C15H22N2O6S
계산치: C;50.27, H;6.19, N;7.82, S;8.95
실험치: C;50.04, H;6.10, N;7.89, S;8.84
[α]D: -2.9±0.8 (c=0.512, DMSO, 23℃)
IR(KBr,ν max cm-1): 3430br, 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348, 1181, 1174, 1159.
공정 2
메탄올 200 ml 중의 화합물 (XX-1) 13.29 g (37.08 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 10 % Pd/C (1 g)을 사용하여 수첨한다. 이 반응 혼합물을 여과로 제거하고, 이 여과물을 진공에서 농축한다. 이 잔류물을 아세톤/n-헥산으로부터 재결정화하여 아민 유도체 (XXI-1) 11.5 g을 수득한다. 수율 94.4 %. 융점 164-166 ℃.
원소 분석 C15H24N2O4S
계산치: C;54.86, H;7.37, N;8.53, S;9.76
실험치: C;54.84, H;7.33, N;8.63, S;9.50
[α]D: +10.3±1.0 (c=0.515, DMSO, 23℃)
IR(KBr,ν max cm-1): 3461, 3375, 1716, 1638, 1598, 1344, 1313.
NMR (d-DMSO,δppm) : 0.80(d,J=6.8Hz,3H), 0.82(d,J=6.6Hz,3H), 1.23(s,9H), 1.83(m, 1H), 3.30(m,1H), 5.86(s,2H), 6.56(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H), 7.47(d,J=9.6Hz,1H)
공정 3
디클로로메탄 10 ml 중의 화합물 (XXI-1) 328 mg (1 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 0.33 ml (3×1 mmol) 및 4-(메틸티오)벤조일 클로라이드 280 mg (1.5×1 mmol)을 빙냉하에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 에틸 에테르를 첨가하고 침전물을 수집하여 빙수 및 에틸 에테르로 세척한다. 이 고체를 아세톤/에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적 화합물 (XXII-1) 433 mg을 수득한다. 수율 90.5 %. 융점 235-238 ℃.
원소 분석 C23H30N2O5S2
계산치: C;57.72, H;6.32, N;5.85, S;13.40
실험치: C;57.63, H;6.28, N;5.86, S;13.20
[α]D: +5.7±0.9 (c=0.512, DMSO, 25℃)
IR(KBr,ν max cm-1): 3366, 3284, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498, 1341, 1317.
NMR (d6-DMSO,δppm) : 0.82(d,J=6.6Hz,3H), 0.84(d,J=6.8Hz,3H), 1.22(s,9H), 1.91(m, 1H), 2.55(s,3H), 3.32(s,3H), 3.44(dd,J=6.2,8.6Hz,1H), 7.40(d,J=8.6Hz,2H), 7.73(d,J=8.6Hz,2H), 7.90-8.01(m,5H), 10.48(s,1H).
공정 4
디클로로메탄 3 ml 중의 화합물 (XXII-1) 405 mg (0.85 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 3.3 ml (50×0.85 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 에테르로 세척하여 목적 화합물 (Ia-4-1) 340 mg을 수득한다. 수율 94.7 %. 융점 231-234 ℃.
IR(KBr,ν max cm-1): 1748, 1655, 1592, 1323, 1161.
원소 분석 C19H22N2O5S2·0.1CF3COOH
계산치: C;53.14, H;5.13, N;6.46, S;14.78
실험치: C;53.48, H;5.31, N;6.57, S;15.06
실시예 177-208
표 33-36 에 나타낸 화합물을 실시예 176 에 기재한 것과 유사한 방법으로 합성한다.
실시예 209 (방법 E)
공정 1
디클로로메탄 200 ml 중의 D-발린 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (XV-3) 20.94 g (99.8 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 22 ml (2×99.88 mmol) 및 p-스티렌술포닐 클로라이드 20.27 g (99.8 mmol)을 빙냉하에 첨가한다. 실온에서 15 시간동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 2N HCl, 5 % NaHCO3, 물로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/n-헥산/클로로포름 = 1/3/1로 용리한분획을 수집하고 n-헥산으로 세척하여 목적 화합물 (XXIII-1) 28.93 g을 수득한다. 수율 85 %. 융점 118-120 ℃.
IR(KBr,ν max cm-1): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.
NMR (CDCl3,δppm) : 0.85(d,J=6.9Hz,3H), 1.00(d,J=6.6Hz,3H), 1.21(s,9H), 2.04(m,1H), 3.62(dd,J=9.8,4.5Hz,1H), 5.09(d,J=9.8Hz,1H), 5.41(dd,J=0.5,10.9Hz,1H), 5.84(dd,J=0.5,17.6Hz,1H), 6.72(dd,J=10.9,17.6Hz,1H), 7.49(d,J=8.4Hz,2H), 7.79(d,J=8.4Hz,2H).
공정 2
디클로로메탄 300 ml 중의 화합물 (XXIII-1) 5.09 g (15 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 15 시간동안 오존 기체를 통과시킨다. 이 용액에 메틸술피드 22 ml (20×15 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80 분간 서서히 실온으로 가온하고, 진공에서 농축하여 알데히드 유도체 (XXIV-1) 6.03 g을 수득한다.
IR(CHCl3,ν max cm-1): 3322, 1710, 1351, 1170.
NMR (CDCl3,δppm) : 0.85(d,J=6.9Hz,3H), 1.00(d,J=6.9Hz,3H), 1.22(s, 9H), 2.07(m,1H), 3.69(dd,J=4.5,9.9Hz,1H), 8.01(s,4H), 10.08(s,1H).
공정 3
에탄올 60 ml 및 테트라히드로푸란 15 ml 중의 화합물 (XXIV-1) 6.02 g (15 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 히드라지드 2.72 g (1.05×15 mmol)을 실온에서 첨가한다. 2 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축한다. 진공에서 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피하여 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/4 로 용리한 분획을 수집하고 에틸 아세테테이트로부터 재결정화하여 목적 화합물 (XXV-1) 4.44 g을 수득한다. 공정 2로부터의 수율 60 %. 융점 163-164 ℃.
원소 분석 C22H29N3O6S2
계산치: C;53.32, H;5.90, N;8.48, S;12.94
실험치: C;53.15, H;5.87, N;8.32, S;12.82
[α]D: -11.6±1.0 (c=0.509, DMSO, 23.5℃)
IR(KBr,ν max cm-1): 3430, 3274, 1711, 1364, 1343, 1172.
NMR (CDCl3,δppm) : 0.84(d,J=6.9Hz,3H), 0.99(d,J=6.6Hz,3H), 1.19(s,9H), 2.00(m, 1H), 3.63(dd,J=4.5,9.9Hz,1H), 5.16(d,J=9.9Hz,1H), 7.50-7.68(m,5H), 7.73(s,1H), 7.78-7.84(m,2H), 7.96-8.02(m,2H), 8.16(brs,1H).
공정 4
50 % 에탄올 수용액 3 ml 중의 4-(메틸메르캅토)아닐린 0.14 ml (1.11×1 mmol) 및 농축 염산 0.3 ml 의 혼합물에, 물 1 ml 중의 아질산 나트륨 78.4 mg (1.14×1 mmol)의 용액을 0 내지 5 ℃ 의 내부 온도에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15 분간 교반한다. 건조 피리딘 5 ml 중의 화합물 (XXV-1) 496 mg (1 mmol)의 용액에 상기 반응 혼합물을 -25 ℃에서 8 분간 첨가한다.이 반응 혼합물을 -15 ℃에서 4 시간동안 더 교반하고 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 2N HCl, 5% NaHCO3및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 이 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피하고 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/9 로 용리한 분획을 수집하여 목적 화합물 (XXVI-1) 374 mg을 수득한다. 수율 74 %.
원소 분석 C23H29N5O4S2·0.3H2O
계산치: C;54.27, H;5.86, N;13.76, S;12.60
실험치: C;54.25, H;5.77, N;13.87, S;12.52
IR(KBr,ν max cm-1): 3422, 3310, 1705, 1345, 1171.
NMR (d6-DMSO,δppm) : 0.83(d,J=6.9Hz,3H), 0.86(d,J=7.2Hz,3H), 1.19(s,9H), 2.00(m,1H), 2.59(s,3H), 3.54(dd,J=6.3,9.6Hz,1H), 7.56(d,J=8.7Hz,2H), 8.00(d,J=8.6Hz,2H), 8.10(d,J=8.7Hz,2H), 8.33(d,J=9.6Hz,2H), 8.34(d,J=8.7Hz,2H).
공정 5
디클로로메탄 2.5 ml 및 트리플루오로아세트산 2.5 ml 중의 화합물 (XXVI-1) 353 mg 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 생성된 잔류물을 에틸 에테르로 세척하여 화합물 (Ia-5-1) 308 mg을 수득한다. 수율 98 %. 융점 194-195 ℃.
IR(KBr,ν max cm-1): 1720, 1343, 1166.
원소 분석 C19H21N5O4S2·1.1H2O
계산치: C;48.83, H;5.00, N;14.99, S;13.72
실험치: C;43.13, H;5.25, N;14.55, S;13.34
실시예 210-251
표 37-43 에 나타낸 화합물을 실시예 209 에 기재한 것과 유사한 방법으로 합성한다.
실시예 252-266
표 44-45 에 나타낸 화합물을 실시예 157 에 기재한 것과 유사한 방법으로 합성한다.
실시예 267
표 46 에 나타낸 화합물을 실시예 92 에 기재한 것과 유사한 방법으로 합성한다.
본 발명의 화합물에 대한 실험예를 하기에 설명한다. 실험 화합물은 실시예 및 표에 설명한 것들이다.
실험예
(1) MMP-9 (92 kDa, 젤라티나제 B)의 단리 및 정제
IV형 콜라게나제 (MMP-9)를 하기 문헌에 기재된 방법에 따라 정제한다. Scott M. Wilhelm et al., J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV40 으로 형질전환된 사람 폐섬유아세포는 정상 사람 마크로파지에 의해 분비되는 것과 동일한 92-kDa IV 형 콜라게나제를 분비한다(SV40-transformed Human Lung Fibrobalsts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which Is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages); Yasunori Okada et al., J. Biol. Chem., 267, 21712-21719, (1992), HT 1080주의 사람 섬유아육종세포로부터의 매트릭스 메탈로프로테이나제 9 (Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells); Robin V. Ward et al., Biochem. J., (1991) 278, 179-187, 72 kDa 프로겔라티나제 복합체로부터의 메탈로프로테이나제-2 조직 저해제의 정제(The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex).
MMP-9 를 12-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트 (TPA)로 자극하여 사람 섬유아육종 ACTT HT 1080 주(株)로부터 배양액으로 분비되도록 한다. 이 배양액 중에서 젤라틴 지모그래피법 [문헌 (Hidekazu Tanaka et al., (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular cloning and manifestation of mouse 105-kDa gelatinase cDNA) 기재] 에 의해 MMP-9 의 생성을 확인한다. 상기 자극된 HT 1080 주의 배양 상청액을 농축하고, 젤라틴-세파로오스 4B, 콘카나발린 A-세파로오스 및 세파크릴 S-200으로 정제한다. 수득한 정제 pro-MMP-9 (92 kDa, 젤라티나제 B)는 젤라틴 지모그래피에서 단일 양성 밴드를 나타낸다. 이어서, pro-MMP-9를 트립신으로 처리하여 활성 MMP-9를 수득한다.
(2) IV 형 콜라게나제 저해제의 분석 방법
상기 활성 MMP-9 및 야가이(YAGAI)사 제조의 IV형 콜라게나제 활성 측정 키트에 공급되는 기질을 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 콜라게나제 분석을 수행한다. 각 화합물 (저해제) 마다 하기 4 가지 분석을 수행한다.
(A) 기질 (IV형 콜라게나제), 효소 (MMP-9), 저해제
(B) 기질 (IV형 콜라게나제), 저해제
(C) 기질 (IV형 콜라게나제), 효소 (MMP-9)
(D) 기질 (IV형 콜라게나제)
제조사의 프로토콜에 따라, 형광 강도를 측정하여 저해 백분율을 하기 식에 의해 구한다.
저해율 (%) = {1-(A-B)/(C-D)}×100
IC50은 저해율이 50 %에 달하는 농도이다. 결과를 하기 표 47-54 에 나타내었다.
본 발명의 화합물은 IV형 콜라게나제에 대한 강한 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 메탈로프로테나제, 특히 MMP 에 대한 강한 저해 활성을 지니므로, 골관절염, 류머티스성 관절염, 각막 궤양, 치주질환, 종양의 전이 및 침윤, 바이러스 감염증 (예로, HIV) 의 진행, 폐색성 동맥경화증, 동맥경화성동맥류, 죽상동맥경화증, 재협착, 패혈증, 폐혈증 쇼크, 관상혈전증, 이상혈관신생, 공막염, 다발성경화증, 개방각녹내장, 망막증, 증식성망막증, 혈관신생녹내장, 익상피부, 각막염, 수포성표피박리, 건선, 당뇨병, 신염, 신경성 질환, 치육염, 종양증식, 종양혈관신생, 안종양, 혈관섬유종, 혈관종, 열병, 출혈, 응고, 악액질, 식욕부진, 급성감염증, 쇼크, 자기면역질환, 말라리아, 크론병, 수막염 및 위궤양과 같은 질병의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 생각된다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 광학 활성물질, 이들의 약제학적 허용가능염 또는 이들의 수화물을 함유한 메탈로프로테이나제 저해제:
    [화학식 I]
    [식중, R1은 치환될 수 있는 C1-C6알킬, 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸, 치환될 수 있는 페닐 C1-C6알킬 또는 나프틸 C1-C6알킬, 치환될 수 있는 임의로 선택되는 산소원자, 황원자, 또는 질소원자를 환내에 1 개 이상 포함하고, 또한 탄소환 또는 다른 복소환과 축합할 수도 있는 5-6 원 방향환식 기 , 또는 치환될 수 있는 임의로 선택되는 산소원자, 황원자, 또는 질소원자를 환내에 1 개 이상 포함하고, 또한 탄소환 또는 다른 복소환과 축합할 수도 있는 5-6 원 방향환식 기에 의해 치환된 C1-C6알킬이며;
    R2는 수소, 치환될 수 있는 C1-C6알킬, 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸, 치환될 수 있는 페닐 C1-C6알킬 또는 나프틸 C1-C6알킬, 치환될 수 있는 임의로 선택되는 산소원자, 황원자, 또는 질소원자를 환내에 1 개 이상 포함하고, 또한 탄소환 또는 다른 복소환과 축합할 수도 있는 5-6 원 방향환식 기 , 또는 치환될 수 있는 임의로 선택되는 산소원자, 황원자, 또는 질소원자를 환내에 1 개 이상 포함하고, 또한 탄소환 또는 다른 복소환과 축합할 수도 있는 5-6 원 방향환식 기에 의해 치환된 C1-C6알킬이며;
    R3은 페닐렌이며;
    R4는 -O- 이며;
    R5는 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸, 치환될 수 있는 임의로 선택되는 산소원자, 황원자, 또는 질소원자를 환내에 1 개 이상 포함하고, 또한 탄소환 또는 다른 복소환과 축합할 수도 있는 5-6 원 방향환식 기 , 또는 치환될 수 있는 임의로 선택되는 산소원자, 황원자, 또는 질소원자를 환내에 1 개 이상 포함하는, 비방향족 5-6 원 시클릭기이며;
    Y는 -NHOH 또는 -OH이며;
    단, Y가 -NHOH일 때, R2는 수소이다]
  2. 제1항에 있어서, IV형 콜라게나제 저해제인 메탈로프로테이나제 저해제.
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