CZ225298A3

CZ225298A3 - Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty

Info

Publication number: CZ225298A3
Application number: CZ982252A
Authority: CZ
Inventors: Fumihiko Watanabe; Hiroshige Tsuzuki; Mitsuaki Ohtani
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1996-01-23
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 1998-12-16
Also published as: US6881727B2; SK98498A3; TWI244474B; DE69737605T2; EP0950656B1; AU1319597A; AU715764B2; KR100338861B1; KR19990081866A; BR9707010A; US6441021B1; NZ325939A; KR100338857B1; JP3628335B2; NO983376D0; US6207698B1; ES2284180T3; ATE359264T1; TWI244475B; PL328270A1

Description

Vynález se týká sulfonováných derivátů aminokyselin a metaloproteasových inhibitorů, které obsahující tyto deriváty.

Dosavadní stav techniky

Extracelulární matrice skládající se s kolagenu, proteoglycanu, atd. má za funkci podporovat tkáně a hraje roli v udržení funkcí buňky např. rozmnožování, diferenciace, adhese a podobně. Matricové metaloproteasy (MMP), takové jako gelatinasa, stromelysin, kolagenasa apod., mají důležitou roli v degradaci extracelulární matrice a tyto enzymy ovlivňují růst, přestavbu tkání atd. za fysiologiekých podmínek. Tudíž se má za to, že tyto enzymy participují ve vývoji různých druhů nemocí, které zahrnují porušení a fibrosu tkání, jako je osteoartitida, revmatoidní artritida, komeální ulcerace, periostitida, metastáze a invase tumoru a virová infekce (např. HIV infekce). V této době není zcela jasné , který z enzymů se skutečně podílí na výše zmíněných chorobách, ale je usuzováno, že tyto enzymy při nejmenším participují při porušení tkání. Bylo zjištěno, že metaloproteasové inhibitory jsou např. deriváty hydroxamové kyseliny s aminokyselinami (JP-A-6-2562939), deriváty karboxylových kyselin s aminokyselinami anebo jejich deriváty s hydroxamovou kyselinou (WO95/35267), atd.

Podstata vynálezu

Jestliže je možné inhibovat aktivitu MMP, je posuzováno, který inhibitor MMP přispěje k zlepšení nebo prevenci výše zmíněných chorob zapříčiněných nebo vztažených k jeho k aktivitě. Tedy, vývoj inhibitorů MMP je již dlouho dobu žádoucí.

Za této situace vynálezci v předkládaném vynálezu zjistili, že druh derivátů sulfonamidů má silnou aktivitu inhibovat MMP. <

Předkládaný vynález se vztahuje k prostředku inhibýmjícího metaloproteasy, který obsahuje látku obecného vzorce (I):

R¹

R⁵—R⁴—R³-SO₂-N COY ® l₂R² kde R¹ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R² je vodíkový atom, výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R³ je CC vazba, výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen; R⁴ je CC vazba, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C§C-, -CO-, -CONH-, -N=N-, -N(R^a), -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S-, -SO2-NH-, -SO₂-NH-N=CH-, nebo tetrazol-diyl; R⁵ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný C3-C8 cykloalkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaná nearomatická heterocyklická skupina; R^A je vodíkový atom nebo nižší alkyl; Y

7.

• · je -NHOH, nebo -OH; a m je 1 nebo 2; za předpokladu že R² je vodíkový atom když Y je NHOH, jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

Detailněji popsáno vynález se vztahuje k následujícím a)-b), 1)-16), A)-C).

a) prostředek inhibijmjící metaloproteasy, který obsahuje látku obecného vzorce (I):

R¹

R⁵—R⁴—R³-SO2-N^/^COY ^(I) l2 R² kde R¹ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R² je vodíkový atom, výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R³ je CC vazba, výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen; R⁴ je CC vazba, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C§C-, -CO-, -CONH-, -N=N-, -N(R^a), -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S-, -SO2-NH-, -SO₂-NH-N=CH-, nebo tetrazol-diyl; R⁵ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný C3-C8 cykloalkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaná nearomatická heterocyklická skupina; R^A je vodíkový atom nebo nižší alkyl; Y je -NHOH, nebo -OH; a m je 1 nebo 2; za předpokladu že R² je vodíkový atom když Y je £ Q

NHOH, R je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl když R je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen a R⁴ je C0-NHnebo -NH-C0-, R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen a R⁴ je tetrazol-diyl, R⁵ je nižší alkyl, aryl substituovaný nižším alkylem nebo výhodně substituovaný aryl nebo heteroaryl substituovaný nižším alkylem nebo výhodně substituovaný aryl když R3 výhodně substituovaný arylen a R⁴ je CC vazba, kde R³ nebo R⁴ nejsou ve vazbě v ten samý moment a R⁴ není -O- , když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo heteroarylen jeho opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

-t

b) prostředek inhibyzbjící metaloproteasy jak je výše uvedeno, který je prostředkem pro inhibici kol^enasy typu IV.

Výhodná provedení předkládaného vynálezu jsou následující.

1) Sloučenina obecného vzorce (I):

R¹

R

-R⁴—R³SO₂—N COY '2

R² (i) kde R¹ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R² je vodíkový atom, výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R³ je CC vazba, výhodně substituovaný arylen nebo <s výhodně substituovaný heteroarylen; R⁴ je CC vazba, -(CíDm-, -CH=CH-, -CsC-, -CO-, CO-NH-, -N=N-, -N(R^a), -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S-, -S0₂-NH-, -S0₂-NH-N=CH-, nebo tetrazol-diyl; R⁵ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný C3-C8 cykloalkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaná nearomatická heterocyklické skupina; R^A je vodíkový atom nebo nižší alkyl; Y je -NH0H, nebo -OH; a m je 1 nebo 2; za předpokladu že R² je vodíkový atom když Y je NHOH, R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen a R je CO-NHnebo -NH-CO-(když R³ je fenylen a R4 je -C0-NH-, Rl není methyl nebo fenyl a R⁵ není 2chlorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 2,4 dichlorfenyl) R⁵ je nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl když R³ je výhodně substituovaný aiylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen a R⁴ je tetrazol-diyl, R⁵ je nižší alkyl, aryl substituovaný nižším alkylem nebo výhodně substituovaný aryl nebo heteroaryl substituovaný nižším alkylem nebo výhodně substituovaný aryl když R³ výhodně substituovaný arylen a R⁴ je CC vazba, kde R³ nebo R⁴ nejsou ve vazbě v ten samý moment a R⁴ není -O- když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo heteroarylen, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

2) Sloučenina obecného vzorce (Π):

kde R⁶ je -CH CH-, -C=C-, - -N=N-, -NH-C0-NH-, -S-, -S0₂-NH-, -S0₂-NH-N=CH-; R⁷ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl; R a R je nezávisle na sobě atom vodíku nižší alkoxyl, nebo nitro skupina; R¹ , R² a Y jsou takové jak je výše definováno, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

3) Sloučenina obecného vzorce (III):

(ΠΙ) kde R¹⁰ je -(CH₂)_m-, -C0-, -C0-NH-, -N(R^A)-, -NHCO-, nebo tetrazol-diyl; m je 1 nebo 2;

R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹, R^a, a Y jsou výše definovány za předpokladu, že R^l není methyl nebo fenyl a R⁷ není 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 2,4 dichlorfenyl, když R¹⁰ je -NH-CO-, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

• · • · • · • · • · • · · ^C1

4) Sloučenina obecného vzorce (IV)

R⁷—R¹¹X'

SO₂-N coy R² (IV) kde R¹¹ je CC vazba, -CH-CH-, nebo -C=C-; X je atom kyslíku nebo síry, R¹, R², R⁷ a Y jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

5) Sloučenina obecného vzorce (I):

1'

R

-R⁴ —R³'-SQ₂-N b

R^z

COY (i) kde R¹ benzyl, (indol-3-yl)methyl, (l-methylindol-3-yl)methyl, (5-methylindol-3-yl)methyl, (1 -acetylindol-3-yl)methyl, (1 -methylsulfonylindol-3-yl)methyl, (1 -alkoxykarbonyl-3-yl) methyl (např. ethoxykarbonylmethyl), nebo i-propyl; R² je atom vodíku, methyl, 4aminobutyl nebo benzyl; R³ je 1,4 fenylen; R⁴ je -O-; R⁵ je fenyl nebo 4- hydroxy- fenyl; a Y je výše definován, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

6) Sloučenina obecného vzorce (I ):

R¹

R⁵ —R⁴ —R³ —SO₂—N COY ^(I > b~

R² kde R¹ je 4-thiazolyl, (5-methoxyindol-3-yl)methyl, (5-methoxyindol-3-yl)methyl, 1naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 4-bifenylylmethyl, 2,2,2- trifluoroethyl, 2-fenylethyl, benzyl, ipropyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluorobenzyl, cyklohexylmethy, (l-methylindol-3-yl)methyl, (5methylindol-3-yl)methyl, (5-fluoroindol-3-yl)methyl, (pyridin-4-yl)methyl, (benzothiazol-2yl)methyl, (fenyl)(hydroxy)methyl, fenyl, karboxymethyl, 2-karboxyethyl, hydroxymethyl, fenylmethoxymethyl, 4-karboxymethyl, (benzimidazol-2-yl)methyl, (1-methylsulfonylindol3-yl)methyl nebo (l-ethoxykarbonylindol-3-yl)methyl; R² je atom vodíku; R³ je 1,4 fenylen; R⁴ je CC vazba, R⁵ je fenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-methylfenyl, 4tert-butylfenyl, 4-trofluormethylfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methylthiofenyl, 4-bifenylyl, 2-thienyl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl nebo tetrazol-2-yl; a Y je výše definován, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

• · ·

7) Sloučenina obecného vzorce (V):

kde R¹² je -CH=CH- nebo -OC-; R¹, R², R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

8) Sloučenina obecného vzorce (VI):

(VI) kde R², R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, R¹³ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný ary/alkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; a R¹⁴ je výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl; za předpokladu, že R¹³ není methyl nebo fenyl a R¹⁴ není 2chlorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 2,4-dichlorfenyl; její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

9) Sloučenina obecného Vzorce (VII);

(vn) kde R^R², R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

10) Sloučenina obecného vzorce (VIII)

R¹ so₂-íAcooh ^(Vin)

R⁷-—R¹¹

kde R^R², R⁷ a R¹¹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

(o

11) Sloučenina obecného vzorce (IX)

COOH (ix) kde R^!,R², R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

12) Sloučenina obecného vzorce (X)

(X) kde R¹² je -CH=CH- nebo -OC-; R¹, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

13) Sloučenina obecného vzorce (XI)

so₂

R¹³

-NH COOH (XI) kde R⁸, R⁹, R¹³ a R¹⁴ jsou výše definovány; za předpokladu, že R¹³ není methyl nebo fenyl a R¹⁴ není 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 2,4-dichlorfenyl; její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

· · φ ♦·

14) Sloučenina obecného vzorce (XII)

kde R¹, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

15) Sloučenina obecného vzorce (XIII)

R¹

7.

so₂-n ^Z H

COOH (xm) kde R¹, R⁷, a R¹¹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

16) Sloučenina obecného vzorce (XIV)

R¹

COOH (xiv) kde R¹, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydrát.

Sloučeniny z vynálezu jsou detailněji popsány níže:

A) Sloučenina podle 1) až 16), kde R¹, R¹ ,R* a R¹³ je i-propyl, benzyl nebo (indol-3yl)methyl.

B) Sloučenina podle 1) až 4) a 7) až 16), kde R5, R7 a R14 je fenyl výhodně substituovaný jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny obsahující skupiny alkoxy, alkylthio a alkyl.

C) Sloučenina podle 1) až 16), kde konfigurace asymetrických uhlíkových atomů ve vazbě s R¹, R¹ ,R* a R¹³ je konfigurace R.

Dále se vynález vztahuje k farmaceutickému prostředku, který inhibuje metaloproteasy a k prostředku, který inhibituje kolagenasu typu IV a který obsahuje látku podle 1) až 16) a A) až C).

Všechny tyto sloučeniny mají silnou metaloproteasovou aktivitu a následující sloučenina je ještě výhodnější:

R¹

R⁵—R⁴—R³~SO₂~N COY ® l₂

R²

1) Sloučenina, kde R¹ je i-propyl, benzyl nebo (indol-3-yl)methyl, R² je atom vodíku, R³ je 1,4 fenylen, R⁴ je -C=C- a R⁵ je výhodně substituovaný fenyl.

2) Sloučenina, kde R¹ je i-propyl, benzyl nebo (indol-3-yl)methyl, R² je atom vodíku, R³ je výhodně substituovaný 2,5-thiofen-diyl, R⁴ je -C=C- a R⁵ je výhodně substituovaný fenyl.

3) Sloučenina, kde R¹ je i-propyl, benzyl nebo (indol-3-yl)methyl, R² je atom vodíku, R³ je 1,4 fenylen, R⁴ je tetrazol-diyl a R⁵ je výhodně substituovaný fenyl.

Zde používaný termín „alkyl“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec Ci Cio např. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, ipentyl, neo- pentyl, tert- pentyl apod.

Zde používaný termín „nižší alkyl“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec Ci -Ce např. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl apod.

Pro zde používaný termín „C3 -Cg cykloalkyl“ je příkladem cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl apod.

Zde používaný termín „aryl“ znamená monocyklický nebo kondenzovaný kruh aromatických uhlovodíků. Příklady arylů jsou fenyl, naftyl apod.

Zde používaný termín „arylalkyl“ znamená výše zmíněné aryly substituované výše zmíněnými alkyly v jakékoli posici. Příklady arylalkylů jsou benzyl, fenetyl, fenylpropyl, (např. 3-fenylpropyl), naftylamethyl (α-naftylmethyl), antrylmethyl (9-antrylmethyl) apod. Výhodný je benzyl. Arylová část může být výhodně substituovaná.

Zde používaný termín „heteroarylyl“ znamená pěti až šesti člennou aromatickou skupinu, která obsahuje jeden nebo více hetero atomů vybraných ze skupiny obsahující atom dusíku, kyslíku nebo síry v kruhu a může být spojena s uhlíkovým cyklem nebo heterocyklem v jakékoli posici. Příklady heteroarylů jsou pyrolyl (např. 1-pyrolyl), indolyl (např. 2-indolyl), karbazolyl (např. 3-karbazolyl), imidazolyl (např. 4-imidazolyl), pyrazolyl (např. 1pyrazolyl), benzimiazolyl (např. 2-benzimidazolyl), indazolyl (např. 3-indazolyl), indolizinyl (např. 6- indolizinyl), pyridyl (např. 4-pyridyl), chínolyl (např. 5-chinolyl), isochinolyl (např. 3-isochinolyl), akridinyl (např. 1-akridinyl), fenantridinyl (např. 2- fenantridinyl), pyridazinyl (např. 3- pyridazinyl), pyrimidinyl (např. 4- pyrimidinyl), pyrazinyl (např. 2- pyrazinyl), cinnolinyl (např. 3- cinnolinyl), ftalazinyl (např. 2-ftalazinyl, chinazolinyl (např. 2chinazolinyl), isoxazolyl (např. 3-isoxazolyl), benzisoxazolyl (např. 3- benzisoxazolyl), oxazolyl (např. 2-oxazolyl), benzoxazolyl (např. 2-benzoxazolyl), benzoxadiazolyl (např. 4benzoxadiazolyl), isothizolyl (např. 3- isothizolyl), benzisothizolyl (např. benzisothizolyl), thiazolyl (např. 2-thiazolyl), benzothiazolyl (např. 2- benzothiazolyl), furyl (např. 3-furyl), • fc fcfcfc· fc fc • fcfcfc • fcfc·· • fcfcfc · fcfc· · fcfcfc • fcfc fc • fcfc fcfc • fc fcfc • fcfc fc fc * fcfc • fcfcfc fc fcfc · • fc fcfc thienyl (např. 2.thienyl), benzothienyl (např. 2-benzothienyl), tetrazolyl apod. Arylová část heteroarylů může být výhodně substituovaná.

Zde používaný termín „heteroarylakyl“ znamená výše zmíněné heteroaryly substituované výše zmíněnými alkyly v jakékoli posici. Příklady heteroarylalkyl jsou thiazolylmethyl (např.4- thiazolylmethyl), thiazolylethyl (např. 5- thiazolyl-2-ethyl), indolylmethyl (např. 2- indolylmethyl), imidazolylmethyl (např. 4- imidazolylmethyl), benzothiazolylmethyl (např.2- benzothiazolylmethyl), benzopyrazolylmethyl (např. 1benzopyrazolylmethyl, benzotriazolylmethyl např. (4-benzotriazolylmethyl), benzochinolylmethyl (např. 2- benzochinolylmethyl), benzimidazolylmethyl (např. 2benzimidazolylmethyl), pyridylmethyl (např. 2-pyridylmethyl) apod. Arylová část heteroarylů může být výhodně substituovaná.

Pro zde používaný termín „arylen“ je příkladem fenylen, naftylen apod. Jako podrobnější příklad je zmíněn 1,2 fenylen, 1,3 fenylen, 1,4 fenylen, apod.

Pro zde používaný termín „heteroarylen“ je příkladem thiofen-diyl, ťuran-diyl, pyridin-diyl, apod., detailněji 2,5 thiofen-diyl, 2,5- ťuran-diyl apod.

Zde používaný termín „nearomatická heterocyklická skupina“ znamená pěti až šesti člennou nearomatickou skupinu, která obsahuje jeden nebo více hetero atomů vybraných ze skupiny obsahující atom dusíku, kyslíku nebo síry vkrubu a může být spojena v jakékoli posici. Příklady nearomatické heterocyklické skupiny jsou skupiny morfolino, piperidino, pyrrolidino apod.

Zde používaný termín „alkoxy“ znamená, že jakýkoli výše zmíněný alkyl je alkoxy. Příklady alkoxy jsou methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy apod.

Zde používaný termín „nižší alkoxy“ znamená, že jakýkoli výše zmíněný nižší alkyl je alkoxy. Příklady alkoxy jsou methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, secbutoxy, tert-butoxy apod.

Zde používaný termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom, jod.

Zde používaný termín „alkylthio“ znamená, že jakýkoli výše zmíněný alkyl je alkylthio. Příklady alkylthio jsou methythio, ethylthio apod.

Substituenty v „výhodně substituovaný alkyl“, „výhodně substituovaný C3-C8 cykloalkyl“ a „výhodně substituovaná nearomatická heterocyklická skupina “ jsou hydroxy, alkoxy (např. methoxy a ethoxy), merkapto, alkylthio (např. methylthio), cykloalkyl (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl), halogen (např. fluor, chlor, brom a jod), karboxy, alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl), nitro, kyano, haloalkyl (např. trifluoromethyl), substituované nesubstituované aminy (např. methylamino, dimethylamino, karbamoylamino), guanidino, fenyl, benzyloxy, apod. Tyto substituenty mohou navázány v jedné nebo více posicích.

Substituenty aromatického kruhu v „výhodně substituovaný aryl “, „výhodně substituovaný arylalkyl“, „výhodně substituovaný heteroaryl “, „výhodně substituovaný heteroarylalkyl “, „výhodně substituovaný arylen “ a „výhodně substituovaný heteroarylen “ jsou např. hydroxy, alkoxy (např. methoxy a ethoxy), merkapto, alkylthio (např. methylthio), cykloalkyl (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl,), halogen (např. fluor, chlor, brom a jod), karboxy, alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl), nitro, kyano, haloalkyl (např. trifluoromethyl), aryloxy (např. fenyloxy), substituované nebo nesubstituované aminy (např. methylamino, dimethylamino, dimethylamino a benzylidenamino), guanidino, alkyl (např. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i- pentyl, neo- pentyl, tert- pentyl), alkenyl (např. vinyl propenyl), alkynyl (např. ethynyl a phenylethynyl), alkanoyl (např. formyl, acetyl a propenyl), acyloxy (např. acetyloxy), acylamino, alkylsulfonyl (např. methylsulfonyl), fenyl, benzyl, azo skupina (např. fenylazo), výhodně substituované heteroaryl (např. 3-pyridyl), výhodně * 4

444

4444

4 · • 4 • · • · · •444 44

4« ·· ·4 4 • · ··

444 4 ·

4 4

44 substituované ureido (např. ureido a fenylureido) a apod. Tyto substituenty mohou navázány v jedné nebo více posicích.

Nej lepší způsob pro provedení vynálezu

Sloučeniny (la) a (lb) ve vynálezu mohou být syntetizovány z odpovídajících aaminokyselin jak je presentováno předpisem (XV) pomocí následujících 6 syntetických metod. Obecně je možno připravit sloučeniny z vynálezu pomocí způsobu A. Každý klasifikovaný typ je možno připravit pomocí způsobů B až F. Avšak tyto způsoby jsou jenom příklady pro přípravu látek dle vzorce (I). Sloučenina dle vzorce (I) připravené jakýmkoliv způsobem je zahrnuta v tomto vynálezu.

Způsob A: Obecná syntetická metoda pro sloučeninu representovanou vzorcem (I)

Způsob B: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R⁴ je -C^C- a R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.

Způsob C: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R⁴ je GC vazba a R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.

Způsob D: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R⁴ je -CO-NH- a R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.

o

Způsob E: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R⁴ je tetrazol-diyl a R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.

Způsob F: Syntetická metoda pro sloučeninu, kde R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen, R⁴ je -CH=CH- a R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl.

Následně jsou tyto způsoby detailněji vysvětleny.

(Způsob A)

4/1 ·· 0000

0 0 0 0 0 00 • 0000 000 · ··* · ⁴1 0 0 0 0 0 0 0 4 »00 00 00 ·· · · ·*

R¹

HoN^COOR¹⁵

Reakce 1

R⁵-R⁴-R²-SO?Hal

R⁵-R⁴-R³-SO2-N COOR¹⁵ (xv)

R^z (Ia-l)

Reakce 2

Ia-l -► _R5-_R4__R3__{SO N}' 'CONHOH u

R^z

Reakce 3

R⁵-R⁴-R-SO₂-N' xonhor .Reakce 4 (xvi) kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou výše definovány, R¹⁵ je atom vodíku nebo chránící skupina pro karboxyl, R¹⁶je chránící skupina pro hydroxyl a Hal je halogen.

Konverse sloučeniny (XV) na sloučeninu (Ia-l) je sulfonace aminoskupiny sloučeniny (XV) (reakce 1). Jestliže je to nezbytné, N-alkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. jsou provedeny po této reakci. Přeměnou sloučeniny (Ia-l) na sloučeninu (Ib-1) jsou získány deriváty hydroxamové kyseliny z derivátů karboxylové kyseliny (reakce 2). K získání sloučeniny (Ib-1) ze sloučeniny (Ia-l), může také reagovat (Ia-l) s hydroxylaminem, který má hydroxy skupinu ochráněnou nebo s jeho kyselými solemi za vzniku sloučeniny (XVI) (reakce 3) a s následující deprotekcí (reakce 4). Konversi sulfonylových a derivátů hydroxamové kyseliny je možné provést podle obvyklého způsobu. Například, amino kyselina representovaná vzorce (XV) je reagována se sulfonačním činidlem, jako je sulfonylhalogenid representovaným R -R⁴-R³-SO2Hal (R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše a Hal je halogen), a pak s hydroxylaminem. Každá reakce bude zde detailně popsán.

(Reakce 1)

Aminokyseliny representované vzorcem (XV) nebo jejich kyselé sole (např. hydrochlorid, p-toluensulfonát a trifluoroacetát), které jsou výchozími sloučeninami, jsou komerčně dostupné. Další je možné syntetizovat v souladu s metodou popsanou v Zikkenkagakukoza, vol. 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38,1689-1700, 1995, Gary M. Ksander a spol., atd. sulfonaění činidla jsou komerčně dostupné a další jsou syntetizovatelné v souladu s metodou popsanou v Shin-zikkenkagakukoza, vol. 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986 atd. Příklady chránící skupiny pro karboxylovou skupinu jsou estery (např. methyl ester, tert-butyl ester, a benzyl ester). Deprotekce těchto chránících skupin může být provedena v závislosti na typu skupiny kyselou hydrolýzou (např. kyselina chlorovodíková a trifluoroctová) nebo bazickou hydrolýzou (např. hydroxid sodný), nebo katalytickou redukcí, např. za podmínek použití 10% palladia na dřevěném uhlí. Pro získání sloučeniny (Ib-1) můžou být estery přeměněny na hydroxamovou kyselinu metodou reakce 2. Jestliže je sloučenina (XV) aminokyselina, kde R¹⁵ je atom vodíku, jsou výhodná rozpouštědla pro sulfonace dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitril, voda, nebo směs z těchto solventů. Jestliže je sloučenina (XV) aminokyselina, ·· ···· • •ΦΦ ··

ΦΦ ΦΦ ·· ·· • Φ Φ · · · · * • Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ • Φ ΦΦΦ Φ ΦΦ· Φ ·

Φ Φ Φ ΦΦΦ φφ ·Φ Φ· ΦΦ kde R¹⁵ je chránící skupina, jako je ester, příkladem rozpouštědla pro sulfonace jsou solventy výše uvedené směs rozpouštědel tvořená vodou a ve vodě nerozpustným solventem (např. benzen a dichlormethan) a solventy výše uvedené. Příkladem báze použité při sulfonaci jsou organické báze jako triethylamin, N-methylmorfolin atd. a anorganické báze jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný. Když R¹, R² , R³ , R⁴ a R⁵ nebo R⁾⁵v sloučenině (Ia-1) obsahují skupinu, která může reagovat se sulfonačním činidlem (např. hydroxy, merkapto, amino a guanido), tak musí být před sulfonaci ochráněna v souladu se způsobem popsaným v „ Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley&Sons)) a pak odchráněna ve vhodném reakčním kroku. Jestliže R²je atom vodíku je dále sloučenina reagována s halogenalkylem (např. methyljodid, ethyljodid) nebo s halogenarylalkylem (např. benzylchlorid a benzylbromid) v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu při teplotním rozsahu teploty ledové lázně až k 80 °C, s výhodou při teplotním rozsahu teploty ledové lázně až k teplotě místnosti, po dobu 3 až 10 hodin, s výhodou 10-20 hodin, k získání žádaného N- R² derivátu.

(Reakce 2)

Hydroxylamin je reagován se sloučeninou (Ia-1) nebo s jejími reaktivními deriváty za vzniku derivátů hydroxamové kyseliny(Ib-2). Hydroxylamin je obvykle používán jako jeho kyselá sůl (např. hydrochlorid, fosfát a sulfát: komerčně dostupné) v přítomnosti báze. Příkladem organických bází použitých v této reakci jsou triethylamin, Ν,Ν-dimethyJanilín, Nmethylmorfolin atd. a anorganických baží hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný atd.. Jestliže sloučenina (Ia-a) je použita jako výchozí sloučenina pro konversi hydroxamové kyseliny, tak je tato rekce prováděná v přítomnosti kondenzačního činidla požívaného v syntézách peptidů (např. dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid, N,N‘-karbonyldiimidazol nebo směs některého zvýše uvedených činidel a s 1-hydroxybenztriazol, N-hydroxy sukcinimid atd. Rozpouštědlo pro tuto reakci může být dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitril, voda nebo směs z těchto rozpouštědel. Tato reakce je prováděna při teplotním rozsahu -20 °C - 40 °C, s výhodou v rozsahu od teploty ledové lázně do teploty místnosti po dobu 1 až 16 hodin.

Anhydridy kyselin (zvláště směsné anhydridy), halogenidy kyselin, azidy a estery mohou být použity v této reakci jako reaktivní deriváty sloučeniny (Ia-1). Tyto reaktivní deriváty jsou připravovány obvyklými způsoby. Například, deriváty anhydridů mohou být připraveny reakcí sloučeniny (Ia-1) s halogenderiváty kyselin (např. ethyl chlorkarbonát) v přítomnosti báze (např. triethylamin) a halogenderiváty mohou být připraveny reakcí sloučeniny (Ia-ls halogenačním činidlem (např. oxalylchlorid, thionylchlorid). Esterové deriváty můžou být neaktivní nebo aktivní. Sulfonylové deriváty připravené ze sloučeniny (XV), kde R¹⁵ je chránící skupina pro karboxyl (např. methyl, tert-butyl a benzyl) v reakci 1 mohou být použity jako neaktivní estery bez deprotekce. Aktivní estery mohou být připraveny reakcí sloučeniny (Ia-1), karbodiimidového činidla (např. dicyklohexylkarbodiimid, 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid) a hydroxy derivátů odpovídajících zbytku aktivního esteru, jako je 1-hydroxybenztriazol, N-hydroxy sukcinimid apod. Reakční podmínky konverse reaktivních derivátů sloučeniny (Ia-1) na hydroxamovou kyselinu mohou ty samé jako pro konversi samotné sloučeniny (Ia-1) na hydroxamovou kyselinu. Reakce 1 a 2 mohou být provedeny ve „one-pot“ uspořádání.

Reakce 3.

Chráněný hydroxylamin použitý v této reakci zahrnuje G-benzylhydroxylamin, O-(pmethoxybenzyl)hydroxyamin, O-(tert-butyl)hydroxylamin apod. Reakční podmínky můžou být ty samé jako v reakci 2.

4444

4444 44

44 · · · • 4 4 4 • 4 444

4 4 • ·

Reakce 4

Tato reakce pro deprotekci je provedena katalytickou redukcí a zpracováním koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou nebo trifluoroctovou kyselinou je získána žádaná sloučenina (Ib-1). Sloučeniny z tohoto vynálezu (Ia-l) a (Ib-1) mohou být isolovány a čištěny běžnými separačními a čistícími operacemi (např. chromátografie, krystalizace atd.).

Způsob B

R¹

H₂N''^'''COOR¹⁵ Reakce 1 (XV) (Hal-)RU-so₂—N COOR

H (XVII)

Reakce 2

R⁷-C=C-R^-SOa—N COOR^{15 Reakcť3} _{y 7} (XVIII)

R⁷-C=C—R^t2-SO₂—N COOH (Ia-2) ₂

Reakce 4 d7

A.

R⁷-C=C-R^-SO,—N CONHOH

R‘ (Ib-2)

O 7 i c 1 *7 kde R , R , R , R a Hal jsou výše definovány a R je výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl.

Konverze sloučeniny (XV) na látku(XVII) je uskutečněna sulfonací aminoskupiny sloučeniny (XV) (reakce 1) stejným způsobem jak je popsáno v reakci 1 způsobu A. Konverze sloučeniny (XVII) na látku(XVIII) je uskutečněna Heckovou reakcí (K. Sonogashira, Y. Tohda a N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975) atd.), kde halogen z R¹⁷je použit k inserci trojné vazby (reakce 2). Konverse sloučeniny (XVIII) na látku (Ia-2) je Nalkylace, odstranění chránicí skupiny pro karboxyl atd. (reakce 3), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán v reakci 1 metody A. Konverse sloučeniny (Ia-2) na látku (Ib-2) je konverse derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny, která je provedena tím samým způsobem který je popsán v reakcích 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.

Reakce 1

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakci 1 metody A.

Reakce 2

Sloučenina (XVII) reaguje s výhodně substituovaným arylem nebo s výhodně substituovaným heteroarylem, který má ethynylovou skupinu, jako je ethynylbenzen, v solventu, jako je dimethylformamid, toluen, xylen, benzen, tetrahydrofuran atd. v přítomnosti palladiového katalyzátoru (např. Pd(Ph3P)2Cl2), dvojvalentního mědnatého činidla (např. Cul) a organické báze (např. triethylamin a diisopropylethylamin) za vzniku žádaného produktu (XVHI) (Heckova reakce). Tato reakce probíhá při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 80 °C. Tato rekce je ukončena během 3 až 30 hodin, s výhodou 10 až 20 hodin. Jestliže výhodně substituovaný aryl nebo • 9 »··· ·· ·· ί · 9 » 9

999 9 • · • · výhodně substituovaný heteroaryl má substituent nebo substituenty rušící tuto reakci, tak tento substituent nebo substituenty mohou být před reakcí chráněny v souladu se způsoby, které jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a pak ve vhodném kroku odstraněny.

Reakce 3

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakci 1 metody A.

Reakce 4

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako v reakcích 2 až 4 metody A.

Metoda C

A, (Hal--) rIZ-so, — COOR^{15 Reakce 1}H (XVII)

R¹ •7 α-, ·<*: Reakce 2

R⁷-R¹²—SO₂—-N COOR¹⁵ -► (XIX)

R

R⁷-R¹²— SO₂—Ν'^εΟΟΗ

I fla-3)

Reakce 3

R¹

R⁷-R¹²— SO₂—N ^CONHOH (Ib-3) kde R¹, R², R⁷, R¹⁵ a R¹⁷ jsou výše definovány.

Konverze sloučeniny (XVII) na látku(XIX) je uskutečněna Suzikiho reakcí (M. J.

Sharp, a V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) atd.) kde halogen z R¹⁷ je použit k zavedení arylu nebo heteroarylu (reakce 1). Konverse sloučeniny (XIX) na látku (Ia-3) je Nalkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. (reakce 2), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcí 1 metody A. Konverse sloučeniny (Ia-3) na látku (Ib-3) je konverse derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny (reakce 3), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcemi 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.

Reakce 1

Sloučenina (XVII) reaguje s výhodně substituovaným arylem nebo výhodně substituovaným heteroarylem, který má B(OH)2 (jinak B(Et)₂) skupinu jako fenylboronovou kyselinu, v solventu jako je dimethylformamid, toluen, xylen, benzen, tetrahydrofuran atd. v přítomnosti palladiového katalyzátoru (např. Pd(Ph3P)4), báze (např. uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, triethylamin a methanolát sodný atd.) za vzniku žádaného produktu (XIX) (Suzukiho reakce). Tato reakce probíhá při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 80 °C. Tato reakce je ukončena během 5 až 50 hodin, s výhodou 15 až 30 hodin. Jestliže výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent nebo substituenty rušící tuto reakci, tak tento substituent nebo substituenty mohou být před reakcí ochráněny v souladu se způsoby, které jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a pak ve vhodném kroku odstraněny.

Reakce 2

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.

Reakce 3

•· ···· »9 · 9 · · · • 9 * · · · • » · · · ··· • · « * · · »999 99 ♦ · «· • · 9 9

9 99 ··· 9 ·

9 9

99

Způsob D ? ^r1

H₂N COOR¹⁵ „ ₍0₂N.)_R1I-_SO2__n^CO0R’^{5 m}“² >

(XV)

H (XX) .A

R¹

X (H₂N-)r¹2-S02 N COOR^{15 Reakce3}—► R⁷-c-N-R1Z__SO —N^^COOR¹⁵

H (XXI)

H (XXII)

Reakce 4

R

H A. Reakce 5

R⁷-Č-N-R¹²-SO₂—N COOH --► (Ia-4)

R^z

R¹

A.

R⁷-C-N-r2-SO₂-N CONHOH (Ib-4)

R^z kde R¹, R², R⁷, R¹⁵ a R¹⁷ jsou výše definovány.

Konverse sloučeniny (XV) na látku (XX) je sulfonace aminoskupiny sloučeniny (XV)(reakce 1) a tato reakce je provedena tím samým způsobem v reakci 1 metody A. Konverse sloučeniny (XX) na látku (XXI) je redukce nitro skupiny z R¹⁷ na amino skupinu (reakce 2), tato reakce může být provedena katalytickou redukcí nebo redukcí za použití chlorovodíkové kyseliny - Fe, za použití chlorovodíkové kyseliny - Sn atd. Konverse sloučeniny (XXI) na látku (XXII) je provedena obvyklými reakcemi, při kterých vzniká amidická vazba, kde je využita aminoskupina zR¹⁷ (reakce 3). Konverse sloučeniny (XXII) na látku (Ia-4) je Nalkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. (reakce 4), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán v reakci 1 metody A. Konverse sloučeniny (Ia-4) na látku (Ib-4) je konverse derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny (reakce 5), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán v reakcích 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.

Reakce 1

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.

Reakce 2

99 • 9 9 ·

9 9 ·

9 999

9 9

99

9999 • 9 9

9 • 9 9

9 9

9999 99

99

9 9 9

9 99 • 999 9 9

9 9 • 9 9·

Sloučenina (XX) reaguje s vodíkem v solventu jako je methanol, ethanol, ethylacetát, octová kyselina atd. v přítomnosti katalyzátoru (např. Pd-C, PtC>2, Raney Ni atd.) za atmosférického tlaku nebo za přetlaku vodíku za vzniku žádané sloučeniny (XXI). Tato reakce probíhá při teplotě ledové lázně až teplotě 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 50 °C. Tato rekce je ukončena během 1 až 10 hodin, s výhodou 2 až 5 hodin.

Reakce 3

Sloučenina (XVII) reaguje s výhodně substituovaným arylem nebo výhodně substituovaným heteroarylem, který má acylhalogenidovou (jinde aktivní ester) skupinu, jako je benzoylchlorid, v solventu, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitril, xylen, toluen, benzen, dichlormethan atd., v přítomnosti báze (např. triethylamin, N-methylmorfolin, uhličitan sodný atd. ) za vzniku žádaného produktu (XXII).Tato reakce probíhá při teplotě ledové lázně až teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 60 °C. Tato rekce je ukončena během 3 až 30 hodin, s výhodou 10 až 25 hodin.

Reakce 4

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.

Reakce 5

Metoda E R¹

A.

R

H₂N COOR —(^ch-írU-sOo-N^COOR¹⁵H (ΧΧΠΙ)

Reakce 2 (XV)

R¹ R¹ (OHC-)_R17_SO₂-N^COOR^{15 Reak} ³ > _R7__|£H___{N = CH}__Rli_So₂-N^COOR¹⁵ (XXIV) (XXV)

Reakce 4

N=N /

-► R⁷—K J-R^SOz-N COOR¹⁵ReakceS (XXVI)

R¹

N=N

Ν—Ν I _ / \ Reakce 6 ₇ I

R⁷-N. - R^-SOo-N cooh -► R-N

P I. C

R^-SO,—N CONHOH (Ia-5) (Ib-5)

R^z kde R¹, R², R⁷, R¹⁵ a R¹⁷ a Hal jsou výše definovány.

Konverse sloučeniny (XV) na látku (XXIII) je sulfonace aminoskupiny sloučeniny (XV) (reakce 1) a tato reakce je provedena tím samým způsobem v reakci 1 metody A. Konverse sloučeniny (XXIII) na látku (XXIV) je uskutečněna redukcí, kde ethynylová skupina z R¹⁷ je přeměna na aldehydovou skupinu (reakce 2). Konversí sloučeniny (XXIV) na látku (XXVI) je vytvořen tetrazolový kruh (reakce 3 a 4). Konverse sloučeniny (XXVI) na látku (Ia-5) je N-alkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. sloučeniny (XXVI) (reakce 5), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcí 1 metody A.

«4 4444 ·

• · · • 4 ·

4 4

4444 44

4 4

4 4 • 444

4

44 · 4 · · ··

4··4 ·

4 4 #·

Konverse sloučeniny (Ia-5) na látku (Ib-5) je konverse derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny (reakce 6), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcemi 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.

Reakce 1

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.

Reakce 2

Sloučenina (XXIII) reaguje s ozonem v solventu jako je dichlormethan, ethylacetát, methanol atd. za vzniku ozonidu, a pak je do reakční směsi přidáno činidlo jako zinekkyselina octová, triethylfosfát, dimethylsulfid atd. a redukcí vzniknou žádané deriváty aldehydů (XXIV). Redukce může být také provedena katalytickou hydrogenací. Tato reakce probíhá při teplotě -100 °C až k teplotě místnosti, s výhodou při teplotě -78 °C až k teplotě, která je nižší než teplota ledové lázně. Tato rekce je ukončena během 0,5 až 10 hodin, s výhodou 1 až 3 hodin.

Reakce 3

Sloučenina (XXIV) reaguje s benzensulfonylhydrazinem v solventu jako je tetrahydrofuran, ether atd. ve směsi se solventem jako je methanol, ethanol atd. za vzniku žádaného produktu (XXV). Tato reakce probíhá při teplotě ledové lázně až teplotě 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 50 °C. Tato rekce je ukončena během 3 až 30 hodin, s výhodou 10 až 20 hodin.

Reakce 4

Výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl, který má aminoskupinu, jako je anilín, je rozpuštěn ve směsy solventů jako alkohol (ethanol) a voda. Do této směsi je přidána při teplotě -20 °C až 10 °C, výhodou při 0 °C až 5 °C, koncentrována chlorovodíková kyselina a diazotační činidlo, jako je dusitan sodný, a takto vzniká diazonová sůl. Reakční doba je 5 min až 1 hodin, s výhodou 10 až 30 minut. Reakční směs je přidána do pyridinového roztoku sloučeniny (XXV) a takto reaguje 1 až 10 hodin, s výhodou 2 až 5 hodin, při teplotách -30 °C až 50 °C, s výhodou při -15 °C až teplota místnosti, za vzniku žádaného produktu (XXVI). Jestliže výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent nebo substituenty rušící tuto reakci, tak tyto substituent nebo substituenty mohou být před reakcí ochráněny v souladu se způsoby, které jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a pak ve vhodném kroku odstraněny.

Reakce 5

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.

Reakce 6

Způsob F (OHC-)r1-7_so „-N^^COOR¹⁵ Reakce 1

R¹ ₇ Η H 17 Jx -► R-C=C-R— SO₂-N COOR¹⁵ (XXIV) (XXVII)

Reakce 2 ₇ Η H „

R⁷ C=C-R— SO₂-N COOH

Reakce 3 (Ia-6) T,

R¹

Η H /x

R⁷-C=C-R- SO₂ ~ N ΌΟΝΗΟΗ (Ib-6) |₂ kde R¹, R², R⁷, R¹⁵ a R¹⁷ a Hal jsou výše definovány.

Konverze sloučeniny (XXIV) na látku(XXVII) je uskutečněna Wittigovou reakcí (G.

Wittig a spol. Chem. Berr. 87, 1318 (1954)) kde aldehydická skupina z R¹⁷ je použita k zavedení arylu nebo heteroarylu (reakce 1). Konverse sloučeniny (XXVII) na látku (Ia-6) je N-alkylace, odstranění chránící skupiny pro karboxyl atd. z sloučeniny (XXVII) (reakce 2), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcí 1 metody A. Konverse sloučeniny (Ia-6) na látku (Ib-6) je konverse derivátů karboxylové kyseliny na deriváty hydroxamové kyseliny (reakce 3), která je provedena tím samým způsobem jako jaký je popsán reakcemi 2 až 4 metody A. Každá reakce bude níže (v dokumentu) detailněji popsána.

Reakce 1

Sloučenina (XXIV) reaguje s ylidovými deriváty výhodně substituovaných arylů nebo výhodně substituovaných heteroarylů, jako je PH3=CHPh, který je připraven obvyklým způsobem, v solventu, jako je toluen, xylen, benzen, tetrahydrofuran, ether, dimethylformamid, za vzniku žádaného produktu (XXVII), při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 80 °C. Tato rekce je ukončena během 5 až 50 hodin, s výhodou 15 až 30 hodin. Jestliže výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent nebo substituenty rušící tuto reakci, tak tyto substituent nebo substituenty mohou být před reakcí ochráněny v souladu se způsoby, které jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a pak ve vhodném kroku odstraněny.

Reakce 2

Tato reakce je provedena tím samým způsobem jako reakce 1 metody A.

Reakce 3

Zde použitý termín „ sloučenina z předloženého vynálezu “ zahrnuje farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát této sloučeniny. Příkladem této soli je soli s alkalickými kovy (např. lithium, sodík a draslík), s kovy alkalických zemin (např. hořčík a vápník), amonium, organické base, aminokyselin, minerální kyseliny (např. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová). Tyto soli mohou být připraveny obvyklými způsoby.

Sloučenina z předloženého vynálezu se neomezuje na žádné jednotlivé isomery, ale zahrnuje všechny možné isomery a racemické formy.

Sloučenina z předloženého vynálezu má excelentní aktivitu v inhibici metaloproteasy, zvláště aktivitu v inhibici MMP a inhibuje rozpouštění matrixu, jak je popsáno v následujícím testovacím příkladu. Proto tedy sloučenina z předloženého vynálezu je užitečná pro léčbu nebo pro prevenci nemocí, které jsou zapříčiněné MMP a příbuznými enzymy jako je TNF-a konvertuj ící enzym atd.

Takže sloučenina z předloženého vynálezu je užitečná pro prevenci nebo pro léčbu nemocí osteoartitida, revmatoidní artritida, komeální ulcerace, periostitida, metastáze a invase tumoru a virová infekce (např. HIV infekce), arterioskleróza, srůsty, arteriosklerosní aneurysma, aterosklerosa, restenosa, sepse, septický šok, koronární trombosa, odchylná angiogenese, sklerosa, sklerosa multiplex, open angle glaukom, retinitida, proliferační retinopatie, neovaskulamí glaukom, pterygium, keratitis, epidermolysis bullosa, psoriasa, diabetes, nefritis, neurodegenerativní nemoci, gingivitis, růst tumoru, tumor angiogenese, oční tumor, angiofibrom, hemangiom, horečka, hemorrhagie, koagulopatie, kachexie, anorexie, akutní infekce, šok, autoimunní nemoc, malárie, Crohnova nemoc, meningitis a gastrický vřed.

Když je sloučenina z předloženého vynálezu podávána osobě za účelem léčby nebo prevence výše zmíněných nemocí, tak tato sloučenina může být podávána orálně ve formě prášku, granulátu, tablet, kapslí, pilulí a kapalného léku nebo může být podávána parenterálně ve formě injekcí, čípku, perkutánní formulování, insuflace apod. Efektivní dávka sloučeniny z předloženého vynálezu je tvořena směsí sloučeniny s medicinální přísadou jako je excipent, penetrant, desintegrátor, lubrikant apod. je-li nezbytné. Když je parenterální injekce připravena, sloučenina z předloženého vynálezu a vhodný nosič jsou sterilizovány pro jejich použití.

Vhodná dávka se mění s podmínkami pacientů, s způsobem podávání, jejich věkem, tělesnou hmotností a podobně a na konec by měla být určena lékařem.V případě orálního podávání, obecně denní je dávka mezi 0,1 - 100 mg /kg/den, s výhodou 1-20 mg /kg/den. V případě parenterálního podávání je obecně denní dávka mezi 0,01 - 10 mg /kg/den, s výhodou 0,1-10 mg/kg/den.Denní dávka může být podána vjednom nebo několikerém členění.

Příklady použití

Následující příklady jsou předkládány pro další doložení předkládaného -vynálezu, ale v žádném příkladu jej neomezují.

Zkratky níže vysvětlené jsou použité v následujících příkladech. p.TsOH: p-toluensulfonová kyselina DMSO : dimethylsulfoxid ^lBu: tert-butyl příklad 1 (Způsob A)

Ksuspensi (R)-(+)-fenylalaninu (sloučenina XV-1, 1,65 g (10 mmol)) v 50 ml dimethylformamidu a 35 ml vody bylo za míchání a za chlazení ledem přidáno 2,78 ml (20 mmol) triethylaminu. Pak během 5 minut bylo ke směsi přikapáno 2,52 g (10 mmol) 4-bifenylsulfonyl chloridu v 10 ml v dimethylformamidu. Po 2 hodinové míchání při stejné teplotě bylo k reakční směsi při 1,35 g (10 mmol) 1-hydroxybenztriazolu, 2,1 (11 mmol) 1ethyI-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a 7 ml (50 mmol) triethylaminu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byl extrahována 2N HCl, 5% NaHCO3, vodou, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, fiakce, které byly eluovány CHCh/MeOH 40/1 až 20/1, byly spojeny a bylo získáno 1,70 g sloučeniny (Ib-1-1) jako pěny.

Výtěžek 43% b. t. 169-170 °C

Elementární analysa (%) C21H20N2O4S

Vypočteno: C; 63,62, H; 5,08, N; 7,07, S; 8,09

Nalezeno: C; 63,61, H; 5,12, N; 6,98, S; 8,06 IR v max (cm'‘)(Nujol): 3365, 3295,3266,1674,1320,1159.

NMR (δ ppm) d₆DMSO: 2,61 (dd, >8,6, 13,4 Hz, IH), 2,80 (dd, >6,0, 13,6 Hz, IH), 3,80 (m, IH) [a]_D: +18,5±1,2 (c=0,503 %, 25 °C, DMSO)

Příklad 1'

Další syntetický způsob pro látku (Ib-1-1) « · • · • · · ·

p-TsOH Ξ

NH₂ ^//XxCOOCH₂Ph (XV-l)

Reakce 1

z\

SO₂NH COOCH₂Ph

Reakce 2

(Ia-l-V)

Reakce 3

(Ib-1-1)

Λ /\

SO₂NH CONHOCH₂PhReakce 1

K roztoku (R)-fenylalaninbenzylester tosylátu (sloučenina XV-1‘, 2,5 g (5,85 mmol)) v 60 ml dichlormethanu bylo za míchání a za chlazeni ledem přidáno 1,8 ml (12,87 mmol) triethylaminu a 4-bifenylsulfonyl chloridu 1,63 g (6,44 mmol). Po 2 hodinové míchání při teplotě místnosti byla reakční extrahována 2N HCI, 5% NaHCO₃, vodou, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány CHCl₃/MeOH 40/1 až 20/1, byly zkrystalizovány ze směsi dichlormethan/hexan a bylo získáno 2,32 g sloučeniny (Ib-1-1 ‘).

Výtěžek 84,1% b. 1.130-131 °C

Elementární analysa (%) C28H25NO4S

Vypočteno: C; 71,30, H; 5,34, N; 2,97, S; 6,80 Nalezeno: C; 71,05, H; 5,41, N; 3,00, S; 6,81

IR v max (crn’)(Nujol): 3352,1732,1341,1190,1163.

NMR (δ ppm) (CDC1₃): 3,06 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,30 (dt, >6,0, 9,0 Hz, IH), 4,89 (s, 2H), 5,12 (d, >9,0 Hz, 2H), 6,98-7,81 (m, 14 Hz).

[a]_D: +16,4±1,1 (c=0,506 %, 25 °C, MeOH)

Reakce 2

Roztok sloučeniny (Ia-1-Γ) (2,28 g), která byla získána z reakce 1, v 50 ml směsi rozpouštědel methanol/ethylacetát —1/1 byl hydrogenizován použitím 10% Pd/C (200 mg) po dobu 25 minut. Reakční směs byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Odparek byl překrystalizován z dichlormethan/hexan. Bylo získáno 1,83 sloučeniny (Ia-1-1 “).

Výtěžek 99,1 % b. t. 146-147 °C

Elementární analysa (%) C21H19NO4S • · · fe * · • · · · · · • · · · · • · · · · ··· · ·· · · · • · · · ·· ·· ·♦

Vypočteno; C; 66,12, H; 5,02, N; 3,67, S; 8,41

Nalezeno; C; 65,97, H; 5,06, N; 3,61, S; 8,48 IR v max (cm^XNujol): 3408, 3305, 1751,1325, 1161, 1134.

NMR (δ ppm) (CDC1₃): 2,97 (dd, >7,0,13,8 Hz, IH), 3,14 (dd, J=5,2,14,0 Hz, IH), 4,13 (m, IH), 7,03-7,78 13 (m, 14H) [a]_D: +4,0±0,4 (c=l,000 %, 25 °C, MeOH)

Reakce 3

K roztoku sloučeniny (Ia-1-1“, 1,0 g (2,62mmol)), která byla získána reakcí 2, v dichlormethanu (20 ml) bylo přidáno 0,33 ml (3,93 mmol) oxalylchloridu a jedna kapka dimethylformamidu. Po hodině míchání při teplotě místnosti byla reakční zahuštěna ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok hydroxylamin hydrochloridu (911 mg (13,1 mmol)) a NaHCO3 1,54 g (18,34 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu byl 5 minut míchán při teplotě ledové lázně. Do této směsi byl přidán výše připravený chlorid kyseliny v tetrahydrofuranu a výsledná směs byla míchána 30 minut. Poté byla reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byl extrahována 5% NaHCO3, vodou a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 969 mg sloučeniny (Ia-1). Výtěžek 93,3 %.

Reakce 4

K roztoku sloučeniny (Ia-1-1“, 2,0 g (5,24 mmol)), která byla získána reakcí 2, v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán 1-hydroxybenztriazol (0,7 g (5,24 mmol), Nmethylmorfolin (2,9 ml 26,2 mmol), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyI)karbodiimid (8 mmol) a O-benzylhydroxylamin hydrochlorid (8 mmol) a výsledná směs byla míchána 6 hodin při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byl extrahována 2N HCI, 5% NaHCO3, vodou, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, frakce, které byly eluovány CH2C12/hexan 1/1 byly spojeny a rekrystalizovány z dichlormethan/hexan bylo získáno 2,04 g sloučeniny (XVI-1).

Výtěžek 80% b. t. 171-173 °C

Elementární analysa (%) C28H26N2O4S

Vypočteno: C; 69,12, H; 5,39, N; 5,76, S; 6,59

Nalezeno: C; 68,85, H; 5,46, N; 5,76, S; 6,78 IR v max (crď’)(Nujol): 3248, 1661, 1594, 1333, 1163.

NMR (δ ppm) (CDC13): 2,85-3,60 (m, 2H), 3,86 (m, IH), 4,77 (Abq-Apart, J=ll,4Hz, IH), 4,82 (Abq-Bpart, J=11,4Hz, IH), 5,00 (m, IH), 6,95-7,70 (m, 19H), [a]_D: +40,2±l,6 (c=O,5O5 %, 25 °C, DMSO)

Reakce 5

Roztok sloučeniny (XVI-1) (2,28 g), která byla získána z reakce 4, v 60 ml směsi rozpouštědel methanol/ethylacetát =1/1 byl hydrogenizován použitím 10% Pd/C (200 mg) po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Odparek byl překrystalizován z dichlormethan/hexan. Bylo získáno 1,35 sloučeniny (Ib-1-1). Výtěžek 84,4 %.

Příklad 2-91

Sloučeniny, které jsou presentovány v tabulkách 1 až 22, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v příkladu Γ.

Tabulka 1 r^,8-SO₂NH , CONHOH

s o. 0.0 ό § 6 5 g-Š	1J Ό - Ϊ0 <nCM_X CM -ξ *7. ςί το ísě ČM ttf co ν-'Ί.Ι toX' w II CM ^CM 7^1 Ji n -- v- ^5-Tt N S h~ X co oo <Q_« CM “3 TO~TO	X3 s. bT cn cm^- lí N-É X — CO_ CO co“ co íďx II £á •o X -d® tj.-oCM '“L b^o CM b»”	1	3,12(dd,J=10,3,14,3Hz, 1H), 3,89 (dd, J=3,3,13,5Hz,1H),4,20(m,1H), 5,90 (brs,1H)	T3 TO oo . cm’X _ T— χ ε n-£ -r - í « «' X CM n CD X ii in TJ TS« TO *θ II CM -J	X T“ N X o b·“ II ~3 3Γ o> co X CM É b- CmT CM CM	CO co“ X CM É b- co CM 5ŤÍ « N εχ £>σ> CO řď CO Ό 5--3	•o £2 ^x TJ •'f.CM TO N b* oi cm-5~- ^-..00 X E.JI gSŠ X rrCO TO ^TO cÓ~T N «rx II TO N TO“??. cm-AS
		co
“§ j Pí ►—1	i co 2 V— ó co m co CO rτ— τ- 00 co ΙΟ «ΜCM <O <0 *-	b- <0 'T. o tO 3 CO 2 CM co tíí CM TO ^ω <o co g'8 co -		1		b- O) CO T— cd cd co to <0 5— ▼— b^CM b- CM CM CO CO 5—	CM CM CO s co CJb co to CM 5— co 5—	CM θ, M- □ ^2 cd vb- co CD v ▼— t— id b^ co co CM CO CO	cd 8 5§ CM 5— co 5— cd^ O CM xtCO CO 5-	co «Ο O CM Ο·τ CM νΟ to o co b» co CO 5-

“O
<0		co				CO	T—	O)	co	co
04		o				CM	M*	co	b·	Μ^-
N gE	CO r-	CM					▼—	T-	▼“	v—
CO		I		5fr	ά	rí	CM
		O				CM	co	co	b·
		CM				v—	v—	T“	5—
4-<
xi
*	s	CZ	%	s	Pi	Pi	§	Pi
	X	ίίΊ		ÍI		X	(/ί	X	X	X
«	xj	M		v			Ml			IM
Pí	ΊΓ					Ť	X		jL
	ífl	Λ		A		íTj			(Γ'ι	T
							M	M		co
					CM
				X		CM
			CM	o		X		Cd X o Cd X
	čd X o	c	L	IZ^/		« , CM A5	o	CM X	Cd I o
CZ		IZ		c	>	H	Ji	o CO U.	o	Λ
	\ Ji VT	// %		(	\_/	Α\	O	í J
				o		ll I
		v---			o		Osí?
					<*)
					X
TO 3>b
CQ	CO		XT		lO	CO	c-	00	cn
>u_
Cl

• · ,

* · · ·

Tabulka 2 • · · ···· ··

R¹⁸SO₂NH. CONHOH

CL CLO tí Q g^é w	Ó XX -r- Xt É é xf o co co cd nT řŠ V f« CM -Ěó co CO vc\Tb«	X co ,<n CM co CM X CM í? cn - CM o IO b-~b-_ CM~C0	r-^CO X O> CM o.Sx x<S- ^x Ji tn -,- ^. H pV ^Éoí 2.01 <0 TT b- l^.fO o ~X CM x m n OCX ^N ár°x P σ> <D m. II <ďm T. ii cn 2-pQ. J- oF2 x*	σ CM xf ^tlď CM li X -d Ό £0' X o <» cdcn ’Γ.Χ o ~<ď N 3-ίϊ So ν' O m~X 00_“l co oj-3 oř	O Ό bl ŠS <ř<í? xS §9 55 w ”í °í n σι X II o 5« s« CM ir?^< «’-'ίι X CM —J i-	II ~3 cd to cd X co é cm χ co^~ V N o X iq^xi^ o b?	S <O S-00 £ cd cn cm’ X ^co_ X co bN to CM <dx ť X N - — τ °i N £ r- X < ii cm m 2 A ° σ τ- rSo>-!< CMÁS	N X - — .— “ΪΧ X b- <o m JI xf N 7J I “Á £ °ΐ.-Ο <0 o to ~2'í <n tj -2-cxfS IO -T<M_X 00 CM-r- cd
	cm
	co	<O
			OO	co o	cn	cm	CM	o
...		<«— CO	σ>	m- co	o	co	<0	CM
	CJÍO	CO ’Τ	tn	IO v-	to	co	CO	<0
	ÍqW		▼—·	v— r—	τ-»·	v—	T—
8 £	x> m oo O CM	cm’CM	CM CM	cn b-	O m-	r-7	o
P-1			CO CM	co to	CM CO	co	b-
> —M	Ο’Τ-	CO co	COw-	cn *-	co	co
	O CM	CM v—	T~ »—	τ— v—	v— ▼—	CM V-
Pí	'M bCM τ—	oocd	td~xr	00 CM	00 b-	CM ▼-	xt cn
	o xf-	co co	m xt	to CM	b- co	b- co	o tn
	o co’		CM CO	CM CO	CM CO	CM 00	<M	M* v-
	o« (Ob- co	co	CO V-	COt-	C0r-	co	CO*r-	CO-r-

Ό
_C0	00	CM cn	cn	tn	O	co	co	CO
n r? 2E	▼-	b-	00	co	co	b-	xř
CD	r-	oó	xf	oo	to	CM	M
	r-		b-	00	CM	co	b-	Xt
	*“		·»“	*“	v-	v-		-r-
£5
*	Pí	Pí	Pí	%	2	Pí
	Λ		ή	Λ	A	Λ	Λ	Λ
Pí	9	Z	u	99	99	99	<9
	o o	'rt X	o o	ííl	íTi	lil	ιΓί
	LL.	o	X				99
								CM
								X
	OJ X	CM X	1	X o	<M X	<M X	CM X o	c	3
-	O 1	o 1	X o		o	O	rt 1 x	xz
Pí	9a		_CJ	fi JJ		9\	oz	c
	0	0	o X O		u u_	0		o
				o
									X
Ό
JS>ó	o	• 1	CM	co		to	CO	b-
		·«—»	r—<			r—(	r—«
>u>
O.

• ·

Tabulka 3

ΗΟΗΝΟΟ * HN^sOS-gi

Tabulka 4 ·· fc • · » · fc • · · fc • · ·· fc

R^ts-SO₂NH * CONHOH

θ' cx a O <o 2J tí Q g-Š ώ	TÍ T^ O) l·- CM X fi N <P I U. co co tíř O N O) X II a> Stí Scí 04 -o	S%x «> S-< Sjo-. ř«i2 * b· <T> . iřA”- y c cm<o X E CD co co co co o X fcO CD X co XÍ It xi A cFXO Ό X CM CD 2,<O hf II to co X <o α^το oT^ccTcm	1	1	ffl ~X X ό < Γ ^2-in co' <o O CO II “ 2-<-í.£ CO ^4. <T << X CM S 7) \|s_ <o TO.-J·· O C9 Τ'. CO ?^o SS^§ °l·* cřx CO co CM CM	*d _ XJ N sS xJJ S-. 55 « cí x v— ζ_ f- X Q ii to O Stío S <d O cd °-Ίϊ x CM Ό v-	!	σ co °í X CM ~ X e“ Ύ” A— u 5 $ « tí ^xní Hh- X II 04 T3 rS-co (1 CM Ό
	o b- CO	b-			CM
	Ύ—	~ co			O	b*
tí	2200(br),3362, 1336,1152	l-2200br,3372, ,1348,1310,11	1	1	00-2400(br),33 67,1320,1161 ___J_	00-2200(br),16 29,1163	1	1401,3260,167! 316,1165
	O o o cn N- in	ó co b~ io CO v-			b·* co co	b- <o CO 'I-		VJ ·«—
	co
-X.
Ό
co					co			CM
	m	▼—			CD	o		CO
N f?	co	b-				ίγ		τ—
2.B	3	Ó b*		1	CM CD	O) CO		ó co
					γ_			T—

jO
*	cd	Ctí	ctí	ctí	PS	Ctí	tí	ctí
	JL	ιί^Ί	X	X	Λ	X	Λ	ÍII
OC	n	O		kJ		k?J	kk	O
Ctí	v	T 2	Jk	fkx	íii	kk	Jk	A
	LL	CM	1 II	II 1		II i	1 II	Γ 1
		O
							CM
	CJ	CM	CM X	1 CM X		X o	X o	CM X •n
	X	X	o	CM X	o
—	o	o	O	CM χ	CM X	r 5	f=
QS		(Ai	ó	O	o o	o	k/	zsrz.
	U	U	o X	ó o o X	X	ó	o o o X	€
~O	<O	b-	00	σ>	o	₄	CM	co
CM	CM	CM	CM	CO	co	CO	co
»ú_
CL

9999

Tabulka 5 η^1θ·8Ο₂ΝΗ , CONHOH

Í3 o. o-O <o 2) 53 O g -Š K	I	2,84-3,21 (m,2H),4,29(m,1H) i
Og S^Z liz· té	I	3700-2400(br), 1672, 1443,1327,1094 I
TJ (Π N Γ? xi	I	141-145
*	té	£
ac CZ	CQ	š
QC	CJ X O X.ZZ. o	CJ X O 2=1
příklad č.	XT co	3 5

··♦· • •9

Tabulka 6

Φ· ·· » · · 9 » · ·· ··· · « • « « ·* *♦ r'^s-S0₂NH , COOH (Ia)

/—v 0 o. 0.0 Š o g -3	(\f b- N o'¹ ΐ CM n”ŠJ X _Z xf x o^-cqT: xr X <* N T- Jív	2_ř88(dd,J-8,0,14,0Hz,1H),3,09(dd, J=6,0,14,0Hz, 1H) ,3,91 (m, 1H) ,8,23 (m,1H),10,79(s,1H),12,70(br,1H)	2,75-3,06(m,2H),3,69(s,3H),3,90 (m,1H)	-d - XJ N ŠS. mí? x3 JjoX .N CO -r- žm-g ro I ·«· T-A X. Ν i' b- I m II CD Ό 2-in oo (3 »n - n I CO —) V-	o 5° •c m Ϊ0 m S* X É řm co X Ύ— _v G N J í? CO U 5(2« ¹¹ £	m cď tm É Σm O CM CO β £nO X cn o cm cn ó « xr ~cm“S	É o b- C0 _λ X ^x CU c-- ^N ii OJ °m cd oí 3; X Š Ol CJ —-co fO ®.X	u “<χτ xi m Srn oo σ> X cm’ ’Ζ X co m co bTX. J x -co co 5? co cm m *h>
O ΝΪ o I Tj· « o ±í “) Ji ťJ Q 2. _z<m <5 “> “7. - « τ> CM -> 2-	O CM II “0 xí 00 co cq
											co
	- o -O =! b- Z cn		S-2. 9\|		xT CO b- v- C	>	bJ cn co	bT co	xr xr	co CM	00 CM CO
T		b- UO		-CO	xf xr	co	co	CO	co
S o	S- f'-		xT CO		U_ v—	cn cn	T“	▼—	▼	-*£2
		b- ▼-		JO. Ί—	mo	co’co	co’m	cn cn	CO 'T
Ri	JO		Τ— T—		O b		τ— V“	cm m	oco	co 00	»_ ’
pťj	co xf		m ▼-		O CM	m xr	b- v-	b- v-	b. o	X3 ’Ί
x-	O Tt		o co		b- CO	co m	V“ T—	»-	▼- v	o o
05 ·—1	tf> co CM v-		CO -rco		co *- O xT	o^ (Ot-	xr b~ co·»-	co o b- co	<n cn oo m	O CM b- <o co ·»«
	CO xT		co co		O CO	CO CO	t“ <0	CM CM	CM V-
	b- CM		CO CM		xT -M		xr o	co	CO t~	CO T“	om
	CM b-		CO co		CM v-	xr co				O CM
	CO T-		CO y-				CO T-				CM bCM ’ϊ-
X3
ω	V“		cn		cn		o	m	b.	co
n *> 2E	co		CM CM		co		o CM	CM	b-	m	O
cn		b-		•Λ		có	co	có	có	CO
	IO		CM		co		cn	T“ CM	r^	tn	O
xi
*		05	2	s	05	05	s	P5
	A		ifS		A		A,	Λ	Λ	Λ
ec	β		o		Ιψ			O
05							i	I	X	J	•2
	ř.						líi		ífl	rJ)
						)		it 1			X
								ÚA			O
						ř¹		CM
				<m	o		X
	í\j X o	3 (.	L 3	/= rz		,-i CM Cl·⁵	o	< CM X	X o CM X	CM X o
OS	zj // H		IZ^Z \		c				o LL?	o A	A
	\ JI vr		Γ	l	\=	<			o	A	U
			X	/		o		li 1
			\—	z		o		V.
						O)		Ά
						X
Ό
CD _·	CM		CO
2-0			xr		m	co	Γ	00
>u_
CL

w · · • · • · ·· ··

Tabulka 7 ·· • · ··· *

·· £Ρ· - N

X ~x »“. X Xt N ’Ί co” X Ν « CM X “3 CO XÍ ^Í?CM Cl . xf

O ^ocf ▼- xt

II T “3 “3 •Ό XÍ _c' 2.SS CD xt CM CO -r-; O CM CO xt xj

TO <0 .

CD —

CM_ Í X É S b= ω X <*> X v- N

O) I

II ID 03 H (O

E.I

Άθ3

4 ro τί po £«ÉS íl «04 —) co

O m oj o -<t 00 cn oj m σ>

m.

Ší o o <?í?

“3 '--σ Άσί f^wftx 00 y^W-É oj -Soi a> ~— oji

X Ν' οι X

É£ '—'CO O II o 03 co CM co co

X

CM xt o

co ó

co xt co xt

X

CM

CD

ID xt

CM

CO

R¹⁸'SO₂NH , COOH (la)

S o

>

Pí

O

CM

ID r—

Xt CO CM ID r* v— co to

Ύχ- co CO TID CD T- id b- vxt xt V- OJ T- CM CO V“ CD O)‘ CM O xt ID co ·*co 03 xt co

Xt i— co co CO CM CD CO

O? ID T- co D3 CO CM v<0 03 v- ID b- TCO ID CO CD b- vID CM CO CO b- ▼ΤΟ

TO np eE co

CM

IQ (O xt

CO b» co

ID

CO

Pí

Ό >u.

Q.

xř CM CO CO-rCM CM CO CO Xt xt CO v03 CM CMCO COtb-~co O) co co co

CO-r03 C\í x-CO xtxt <0 VID CM b- co ▼— T—

IO‘<O CO CO CM xt Or; b~ CO OO Xt b« CO ▼— xt

ID

Ss §s b- -v—

CO τ0 ID O CO CD CO CM TX>

CO

Xi

O ID O CM b-·»COxÓ ID O xt CM <0 CM νCO

CO bO

CM

CD

O

CM

ID

O

CM b>

CO

XZ

O

CM

Tabulka 8 • 4 ♦* • · 9 « 9 9 9 9 9

999 9999

9 9 9 9 9

9999 99 99 99 ·· ·««·

99

9 9 « * · 99

99 9 9 · • · 9

99 r^1s-SO₂NH . COOH (la)

Ί o. ftO o S2 Ě Q g -Š W	(1 Ό TÍ CO uf X N X CM CO*^ ěT S N O X 1- ^í e cd	II O TÍ o ®x co —_ JO ν'o σ> —i ¹¹ I Šn t X O) Tt ·* cn	•d S· co co CM X N X xr cd x <\ Ν' co X 11 5t 2«? S. <0 !$ co T. (1 CM ”7	TJ . TJ N TO Χ'Γ-' - il iů 5 si ^x °i N Ϊ h*· X f-1 ¹¹ TS Ξ-« o 32 T- TO 2-o' m ®> rn —í ““ι V“ CM	T7 TO tfT . to~ co 7: ie n § οί”'χ οΓ X T’-.τ- N ^θ.Ν ? TO X II O) TO 2-Tt'2- “’.'ίΓθ CO -5 CD	TÍ Ό 0 .X «:5 N- '“-ΪΓοο N Λ II X S·^-5q> X-g °>x s to - n Tt' N 00 ll X 0 -3 O) X •0 σ?°ί 2. <2. •>t _1Γ?σ> •P iJ <Q CQ -3 Tt	cp C TO X _E_TO JJto PÍ N σ^ i< «χ X ’Τ.ν- N Ά N 0 σι X °II Tt O) S-toS. Zrt II CM Ό CD
					CM	ID
					CO	CO
	C4	id	CD	cd		CM X	CO
	co r-	CM CO	CM CO	co co			v^-·
a τ?	CDCM	▼— M o	v— cm CO	oíco	?-TO		0
	M- if>	CQ —·	IDO5	O OJ	jQ *“L	40 ''Z.	TT—
> kz*	CM T-	κ- -5	r- o	t^o	OCO	Qm
ίϋ·	co ·»-		'r— V“		OCM	OCO	ID CO
Pí	to id	<Ó OJ	CO ID	ó oj	CO r-	Cp -r-	Of
►—4	co	ID	ID ID	b- 10	CO
	co co	CO	CO τ-	CM	Ó CM	0 05	05 ’Φ
	co *-	CO -r-	CO v-	co^	OO)	O CD
					CM CM	CM CM
					CM CO	CM CO	CO ▼-

Ό
CQ	co	M-	co	r-	O)
	rt	V—	f*.	cd	b*	Ύ”	O
N /Τ stí	·*-	CM			CM	oj	r*-
Ύ-		▼—	10	\|k	05	CM
	rt	T~	r-	CO	b*	co
	▼—	CM			CM

X3
*		Pí	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí
	Λ	X	X	Λ	X	Λ	Λ
“_	k-ř^	k-<J	k-í^	k<3		k<^J
Pí	X	X	X	X	X	íf^l
	U¹	kJ	M	M	M	M	kJ
						CM	CM
				CM		X	X
Pí	1 x 10-0 Λ	ό	cy X o ó o	X o čy I O	<y X O O	o 0 CM X O	0 6
	u		o X	Ó O O X	X	ή	0 0
					kJ	0 X
T3
-2>ó	CM	CQ	00	<75	0		CM
	CM	CM	CM	CM	co	CO	CO
>U-
Ol

• 4 · · · 4

Tabulka 9 ♦ 4 4

4 ·

4 4 • 44 4 44 • · 4 ·

4 4 4 • 4 «44 · • 4 4 • 4 ·· ♦ · ·♦ • 4 4 · * 4 44 • •44 ·

4 · r¹⁸-SO₂NH ♦ COOH (la)

9 ·

9 • 9 _;

Tabulka 10

9999 • · · • · • · · • · · ···· ·· • · · · • 9 9 ·

9 9 9 9

9 9

99

9 ·

9 9 (Bl) HOOO/.HN^JOS-gití

Elementární analýza	1	I	oo tn cn o <O Γ- ώ ώ O V’--r- CO_ CD CD ozž <Mxt co I oo ®. tn trf ?ϊϊ <{?. co tn O cčiCM CM 2.CD CO aoo -ξ.>Ο N So ω Οξ-ra	CgítHggNgOsS^O.eHgO vypočt.C:62,00 H:5,12 N:6,03 S:6,90 nalez. C:62,03 H:5,06 N:6,08 S:6,82	I	1	1	O <0 co r-~_ of of cn cn τ co co O°<- tP® o¹⁰-''''iť tn in οϊϊ cr\ cn r- o ctf o 2 to CO ®OÓ T»O N to <U O 0-0
8 <> a 2? <	1726,1354 1326,1161	1732,1594 1404,1155	1607,1594 1294,1153	1724,1594 1326,1159	1685,1349 1166 J	I i 1725,1599 1372,1173	1745,1653 1391,1147	1714,1594 1334.1166
b.t. (rozklad) 03)	tn xt Λ	1	O o> ώ co	<0 cn ó cn	CM cn xj-	r*. o χΙ- Ο	cn co CD	Γ- ΙΟ tn tn
*	s		(Z	CZ	CZ	cz	ps	cz
CC Cti	s	í	s o o o X	oá o co X	s o o X	s LL	O) o co X	i
CZ	ΓΙ <? ^X O ^ϋ t\í o /=⁷ V) Z o	7 i¹ď 5 o ,_ o /= o Z O	CM I O 3Z o	CM X o xz*	CM X o rz o	ČM X O rz	CM X o rz O	X o CM CO X O
příklad č.	<O CO	Γ- ΟΟ	00 co	cn co	o XT	XT	CM xr	CO vr

•4 4444

Tabulka 11

4 4

4

4 4

4 4 •444 44

44 • 4 4 4 • 4 4 4

4 444 4 • 4 4

44

44 • 4 4 4

4 44 • 44 4 4 • 4 4

44 r¹⁸'SO₂NH * COOH (la)

	CM t-	C0 <0			9,12 9,69
	T- O	Ν~ ιθ			áj co			00 N-
ca &	CO 00	Ν~ Γ			O) CM			CO co
Ó5 ώ	OJ 05			O) <7)			cn cn
in cm	00 xt			co' co
ca	in xt	CO CM			2 2			<ň cn
c	CO CO	CO CO						CM CM
CO	ZZ	2 Ζ			xt oó			2 2
c	O xt <°	Ο m _W			in m
2	,ρ'ο oo c5 h ®	ιη £5 *η ιη'	1	1	LL tiCO b-	I	I	řh in >n
c a>	o'I X	ο~Χ χ						o X X
E		(ή οο ιη Λ>η ττ			in in X X			cn co co %σ> o
LU	§88	Ο <ο <ο 2« <0 <0			co x’“ O CO CO			O co cn τχ co co
	&OO	80 ο					8po
	Τ->υ ν «ο ω	-Α>ο ν So ω			m m «od			xfe >O N cmO Φ
	Ο α- σι	Ο Q- ου			-?>O N ho <u			O S-ro
		^c
					o 5- ra

	ο r*.	<7)0	in	xt m	xt	O)	O
	xt CO	r- <0	r*	cn co	8	V
CO ν-	ν- τ—	co	co *-	co	co	co
	Υ~ V“			t“ τ—
	Χΐ00	Xt xt	o’co	NO)	xt co	CM	in cn	0*0)
	CM CM	CO CM	n- xt		8£	co co	cm m
	r** co	Ν» co	CO τ-	N- CO	co	r- »-	b- τ-
»—<		V“ ▼—		▼— V“	T— .y—			Τ— i—

•σ
ca	r-	CO	O)	CO	N-	CO		CO
	σ>	xt	in	b*	Xt	co	00	CM
n rv	τ—	CM	V—		V“			CM
ώ	v-	Ν»	Ó	in	co	co	xt
	Ο)	xt	in	r-	xt	co	00	CM
·*-»		CM			T“	X”		CM
n'
*	ca	Pí	Pí	ca	Pí	Pí	Pí	Pí
		A		Λ			Λ	A
	ίί^Ι		ífl		(íl	íTl
		1	Ύ’	1			T	i
oc ca		ífl		Ííl	χ		ílh	ÍÍJ
		Cj	O	0	Cj	o	70
	ο CD	řii	o co	o o	u_	o co	O o	ril
			Ll_	X		X	X
							CM	CM
	X	X	X	X	X	X	X	X
	ο	O	o	o	o	o	o	o
~~	CM	CM	CM	CM	CM	CM	\|	I
	' <ο	CO	CO		CO
	X	I	X	X	X	X	(i u	ff%
	ο	o	a	o	o	o
								w
•σ 5^>ó Q.	χτ ττ	4 5	4 6	4 7	00 xt	4 9	5 0	r— to

• 4 4 4

4

Tabulka 12

V 44 4 «4

4 4 *

4 4 4

4 444

4 4

44

4*

4 4

44

4 4 4

4 4

44

R¹⁸'SO₂NH , COOH (la)

Elementární analýza

1

’Μ- 10 t-- co CO cď cd cd CO <0 co co co“ co' x2 (5 ^ί,ιη iri ?ϊϊ CM -4- «<?£ O <D CO* 2 >n >P «ob Α·Ο N “O <D O §- re Γ ^c

1

to ΓΟΟ to Tt -st' cd cd to co rt <o cd“ cď O 2 2 CM^-^ co <*> A O 'Γ 'fr cmX X *0 o o ο«λ CJCO co 2 to to ®óó A>o N CM O Φ O Q-ra

CM ΓΙΟ ττ Γ-' Γcd <d to cn co rσΓ σ>~ 2 2 cn co co CM 0*2 o ? co* co <&XX O<O N tO z << O * ?. zp o X >O N to re O 9- re Y =

<7>

o>

cm xr

Γ-

co

CM O

*r r-~

Tf

co to

O) co

co

CO

o

cn co

CO Tt

co

to «—

m*-

co

CO

«

to t-

Γ» co

v- »—

T— T—

1—

x—

T“

r— ▼—

T— T—

id co

T- O

cn co

COM-

cn m

cdx-

Tf- co

v- Γ- CM

oo co

O) O)

'cr cm

M* CO

xfr CO

CO ΤΓ

•M-CM

to co r-

tá

co

CO <0

Γ- co

t- v-

CO 1-

tO *-

r— co

Mňv

>-H

T— -χ“

T— ▼—

r—

T3

cn

o

CM

to

O)

o

O

9-243

N f?

co r-

V“ 1

O) •st

cn d-

co

O) r-

CM CM CM

to

t—

O)

o

co

CO

CM

-t-.·

**”

*“

•r—

CM

-Q

*

Pí

Λ

A

rS

1

Λ

ιίΆ

A

OC

1

A

o

Íí Ί

Qí

ó

íA

o

0

Y o

2 OJ

Ar

o o

A u_

ω o Cl I

o o r

O o X

CO

° ά

X

CM

<M

OJ I

CM T

CM X

i

CH

X o

X X <? o

X o

o

o ,_

~~

I

CM

y ——

o /=⁷

/——

CC

A

’ CO I

X2

12

02

X2

o

A

w

< A

/

\

w

/

\

A

z

\_y

TO

^<5

CM

co

xr

to

oo

cn

lO

tO

LO

to

in

CL

4 4 44 4 « ·

4 ·

4 4 4

Tabulka 13

44 <4 4

4 44

4 4 4

4 4

44 r¹⁸-SO₂NH * CONHOH

s—·· 0 o. 0-0 fí O g 5 m

XJ Ό o 03 <o ti X CM-2<j. . X3 N X ^x 2.0) A“' «1^ - 2 2 N (O CD X 2X -/-° 2 2o°~ o °-O> 2Λ 2 CM -5 CO

XÍ 2 N ω X O CD cm tU - II i3 £Š M 2 X* X r— ζ_ °Z N r- x II CM XI -rSo 2*ιϊ X CM “3 x-

S-CM- 8λ CM Ό =ζ>-σ X T3 co X Φ <*> ^X °> N T- X It —. 3Í-<o -A <M)N

X é r- X CO NÍ X CD <o'X 11 x“ 5d o ”

s ⁰⁰ 2 cS2 O) CM* X ^Z CO X w $-£ 5 2X XT* τ- ~ N °í N-oŠ b- X K? 11 co “3 .? vO τ— A 2-uí Ji 2 ti cm'^2

K~ X - Σ? ^N h- xT -¹” xt Jg 2.-3 <D 2-a 2 Π II X m ^ro-8x> 2cj'2 χτ -m co χ cm -r- co'

T3 Sto CJ) >fT <M -3 =?X3 X X3 X-U3 X^£ 2 2~r 2. N <D X UM-,—

ř- co <O X CM Ě O) co c<r cn co CM X co Tj- T- CM

2-«j 2^° cm -3 a

J 3 3

CM

r-*

00

r-

xT

CM

CM xT

CM CO

tn

CM SÍ

CM

CO

co

co tn

T-

CO

tn

lO

<n τ-

tn v-

tn χ-

co co

Ro

κΣ J3 *7.

h* 7S

V o co

03 co

x— xf

o co

t'- tn (Or-

co

r- tn

V“ T“

CO CM

CM

h- CM

r— r^--

dg

O CM m- co CM

co v-

co co

CO co

co co

CM CO O CM

Ctí

CM CO

com

co CO

χτ o

tn's

r*- co

f'- CO

o tn

Q CM xT co

CD CO

χ—CM

O co

T- CO

*“ T“

o co

co *-

CM CÓ

co χτ

XT XT

CO XT

CO v-

CO ’Τ-

co

CO τ-

co »-

CO x-

co x-

cm in xT co CO x-

n

cn

co

v—

N f \

E <0 o

τ— V“ tn

1

tn O)

1

τ—

χτ

V“·

M—»

-Q

*

Pí

ω

Pí

£

%

3

A

Λ

ή

líS

Λ

ή

βς

a

u

v

u

v

A

J

v

V

Ctí

o

A

1

A

U

M

U

A

J

A

CM X

ci T

í

N c

i CM X o

CM T

c

i

X

O

£ <

3

o

_t_

o

Cí ,__

IZ

/—’

o _

~~

1

/ -

CM

x

X2 \

o /-

Ctí

/2

xz

IZ

o-z

r

o-z

fí 1

\_

X

\—

)/'

>

Γ'

A

o

Γ

v

<

(

a \

\=

/

A

/

\=.

/

o

\_

<

\=.

n X

Ul

TO

^«ó

O

—

CM

co

xr

tn

CD

Γ-

CD

cD

co

CD

CO

CL

*·*·

I Tabulka 14 r¹⁸'SO₂NH . COOH (la) *0 00 00 *· • 0 0 0000 000· 0 0 0000 0 0 00 0 000 00000 0000 t

00000 » 000 0000 00 00 00 *· *·

x—\ a n. o. O £j Q | 4 É

T3 < I Ό S_3i N xi I 5 oí ΞΪΞ S II £ ®.Ťí co Q co cí X ‘'í. -i®. Ν T co X i ¹¹ ® -r —3 N J-® X w⁰-® 'TÍi 'Ť CM *3 CO

TO co n °_řTco □ °-íT ®. í- á £££ n'S r eiQg 10 jc ^r^ *~ c N C b* X 0 11 *t _r T3 vScj3 00 cn { CM -3

5 ? d 0 □ 0

cn oo 5Γ é CO co_ orf Xxp CM X e; CM X *— tJ00^ co“ ' 11 S³ciS

CO co J u 4 x “3 < T- sS -r -CO II x ε'-, w®r-- — -0 ŠX ·£ cn co j)oo n£o X ®

X co <g b- co co X CM •έχ o ~ 00 £Í co <0 b- CO cm“ co

X £ CD CO C< X CM É 00 °-x co 7= 10 N r^_X CM -ŠCO X tl CO “3 rf 0 CO *-; CM* CO

CO CO* X É 10 co_ cď X c> CM X ÉNco X 0 co co co ÍŠ4 <m‘S

co o> co X CM £ crf O) ř>. c\T X co τί£χ 10 *- CM 'S

CO

▼—

co

CO

b*

CM

CO CM

*t CM

ss

<0 -§.

co

CO

CO 10

O 10

to £

Tj-

10

*b

10

*—

CO*-

10 *t ΖΛ

r- 2

v—

T^-

▼— ▼“

Ή— T“

x~v

CM

00

CM CO

10 CO

CM*?

b-*f

CO®

CO

co

CO 10

CM 10

CO b*

TJ- 0

3 p3

ýs

b- -r-

10

CD

10*▼— V^-

r- ·»- X-“ T“

10*-

<0 co *— w—

Xt ''Z oo 00 <0 bCO V

rtCM

O *“

*tcó

r-

10 CO

CM CM

CM 10

CMO

cocr

CM O>

*3- rt

Pí

CM <Ó

b- *-

b- CM

b- *-

CM·»—

b- *-

b- co

H-1

co *-

Ύ- T~

*~ -T-

co *-

'’Ί

T“ ·ύ— co*-⁷

CM CM

*t co

CO V-

of*-

10 O)

»— co

10 CO

b> CO

oco *tco

v- CM

oco

0 co

M-CO

CM CO

*t CO

<M in

CMr-

<0 v-

00 *~

00 «r-

co*-

CO *“

co*-

co *-

Ό

co

O)

CO

b-

°e

0 T^-

b- co

ε

00

co CM

CO

CM

co 0

b-

i

1

CO

0

CO

co

<0

Ύ^-

CM

•4—1

xi

*

Pí

cn

Pí

%

A

ή

ó

Λ

ή

f⁴

Ί

ή

oc

M

u

A

J

u

M

&.

0

A

1

A

u

U

M

A

J

U

A

CM X

3 t

CM c 3

3

CM c 3

X

w X O

-1 <

CM c

3 t

<M c 3

cv ? 0

0

_

0

C3 ,-

IZ

/—

0

—

1

/

CM

X

xz

0 /=

0/.

A

12 \

,C9 X

o-z \_

\

Γ

l

0

Γ

\=

<^z

Γ

v

/

v.

/

V=.

b

\xx-

/

co X

u_

Ό

•Í2.Ó

0

—1

CM

co

10

CD

b-

co

CD

CO

CD

O.

·· • · · • · · » · · ·· ·· *»·· ··«· »· i Tabulka 15 r¹⁸-SO₂NHVCOOH (la)

Elementární analýza	1	<o T- c\T <\T ái ώ Φ ·»- tO uÝ 2 2 o CO Tt φ- φ· <mÍ X ^CM IO O CM<O to 2 ^{10 10}$qó X>t> N So Φ ϋ 9- ω C	1
k_i· ftí »—4	1608,1590 1507,1232 1157	1735,1583 1362,1171	co co to v— co o CO IO N- T“ r— ▼—
b.t. (rozklad)	O φ CM Λ	1	1
*	Pí	%
(Z	Φ o Φ o I	Φ ó	Φ Φ
tz	CM I o rz o	CJ o X X O O CM _ o W 2 O	X ď O o /= O 2 O
příklad č.	00 CO	cn to	o Γ-~

·· *· ·· ·« • · ···

I Tabulka 16 r^1s-SO₂NH * CONHOH ·· #··· • · · • · • · · • · · ···· ·· • · • · • · • · •φ ·» • · · • · • ··· · · • · · ·· ·*

'a o. 0.0 tí Q g-á É	CO ξ2 τϊϋ 8 ▼- -)' ϊ?ϊ -J- ε-δΤΪ o ^w-? v£s> ^=-^- -j J ¹¹ xf ^η.7υ N X ca g 00 <0 <ο* οα*°λ 71? §f(l ο'ϊ^-	ΙΟ ”γ^' X ii X CM_ -0 VN *O N X TJX b- oo σ> -¾ cm” cd o T 4 in - ~ ^w'l T3 1°?· TO N '“-TO X ‘θ — « σ> X to A Ό. II Τ- N -> η x í£5.o b- (O -Ť <o x_'^- O~ C\T CO	X CM É CO tf> CM CM <^χ C\fr- X j= CO co N CM X co o r?X II ·»- cn cm tx <Λ O CM	1	---r-. -£i to II O ®> “3 Q x“5f Í2-C0 N •Ί- O I °>.ι<·ιη TO—r-~X II X o lim to <M SM O)U1< cm' i-.'cm X§ i< p-<x Síp-CM. oí N to -T CM E TO	1
			CO
			tx
	K	8	co			CM CO
0 O	cm S ¢0 to t_T D> *7.	?-I xi	CM 2> CO TV cm y co X			CM CO Í0 jQ ÍX'~
O h-	o in	L.O
•\ Π	o co	O xf		1		O CM	1
	•m- co	xt				O 03
	CM v-	CM v-	O xř			CM CO CM τ-
►—4	o<d	Ó O
	o co r- co co τ-	O CM	CM *—			o cd
	fx· CO CO v-	3600· 1321,			o co Jx. co CO -r-


n
CO	r^-
	CO					(O
N o 2 £	ά CM	Ó	’o	1		co 10 co	1
	T“

Xi
*	Pí	0í	Pí	oí	oí	Pí
	1			C5
				X		JL
	ίιΊ	\|	j	o 1
		Jx-	<O	W			1
	T	CM	CM	cn	,2
	X·	X	X			/	< >
Oí	ci	o	o	/λ		{	í
	X					t
	o	X	o X			(íl
	o I	o	o
	o			o
					ca			CM
				I		X
	ca X	ca X	CM X	(.		CM X	t
	o	o	o	/=)		o	f=
Oí	Λ	(Λ	ifS	12		A	3FZ. \
	u		u	c	>	U	c
X3
£>ó	»—c	CM	CO	xr		co	CD
>k_	r-	C-		fx		(X-	tx-
Q.

• · « · • o

• ·

Tabulka 17 • ·· · ·· r¹⁸-SO₂NH * CONHOH

θ' o. o. O Ě o g -Š Ě	O So _ s<í?í CM “3 _N — TO X X το,ιη *Ί Ξ^ιό N CO ▼“ X erf 11 ω χ Š ·»- m in _N 10 co χ co II Tt 552Ϊ '-“‘A CM ”3 00	CD ii I -3 T- Ό n’I SI Ί ,_ tn cn. o) crToo •ct <\i m m °í.^o cdcpcn cn'ó: -¾ nÍ	I
	CM CO CO	O r- co 5Γ»
o ctí	O O) O CM •M- CO CM v- o σΓ O CM co CO r-	3700-2200(bi 1318,1152	I
(rozklad) (ΐ)	O) co ώ co	69-70	I
*-ί	*”
-O
*	od	ctí	ta
cc		CM X o	1 2 I
Cd	(ίΊ	Λ	Λ

	CM r o	CM I o	t	CM C
ta	A	A	íž
	U	U	c
n
	Γ-	oo	o
>lZ Q.	t>-	t-

• 9

9 9 © ·

Tabulka 18

9 » «

I «

9 r¹⁸'SO₂NH * COOH (la)

s o. o«O S o 2 -Š w

Slito v- i ® n··. CU χ N =. σι X X ra’tU “ oo “‘«s C- “3 O 5íS: Cd ° χ CO ’Τ^Σ cu hí x^xš 'rí χ X O) h- °t<O (O o JI il - - OT 2 CO ~3 - o“ το X.

o«3 5T<Ž É)x> x raSr- Tt c oi~· ώ ^m- ra ^n^x «Se- X tn cn - cO- ii co II T *£“3 ZCO TJ N CO TJ, χ cd r* co

g N -S? £xo ra'O ^<0 o cu 5Γ gz U- — S N 2 2-x f\2 ^ωcm Sen' < to II tn οΓ°>2 dv^ X j- o> co T N χ X χ Í OT Í p ii T.2 -j m- tn íX-aT^Í S-4S o' η’ I

£x τ' *r- tn *Í2- N « 2

tn co' cd X^X ^CO “ X X Á T- CQ tQ N T.X O m“ 'LT. cd 2 χ II S ~ η N . •σ r? ri S. i 8^ »O »1 CO <>“O

£n cu — 2 u7 >4 'C II cu Íp O H J5. il §“S So ra z =? M’X X — 7-cu fí tí ra X CT O t? cu 3 Z raSS JI ’Γ co ra·— ™^χχ co ·»— ▼CM tJ *J

_. N -- S.X I r- - Sej n o — χ o II o cra Sed -i σ ιι X CQ -3 S<.o ri x; io SS'⁰- L· CO “ --Xx CM T- <n c ιι X “O N- T- T3 cd θ 2-·*T- CO ® to J CM 11 °1

g^6a í? r-l CO “i ««.(; £Ě § S? ra co S £g 2 <3 S co s g£a O O

X M Tt o“ cd II “O o“ T3 O co X co σί τ— *Φ CM

irúO r- ·*co cra^xI £ n'S £ co X x <g•<t -E. ιι ra Ό <o~ Ό (ť. CU I

co“

id

cd

V

co

CM

co

o'

«.

r-

oo ra·

v—

co

T“

ιό

£T-

cd

cu 2J <0

co co

tn M^-

OJ to

cd <0 CM —

«—< cd OTJ

xf· O)

co O

▼—

τ—

CU 2

cu —

8 O

« Ό

CO X

X> 'L

o“ co

h-

m

cra E

r- co

U?’“

£<2

O τ-

co tn

cn tn

l“ —

r-4 »“<

> rvT

XI T.

O Tt

tn ·»-

ιητ-

X3

-Ω

r—í »“l

s°

O OJ

o* co

v— τ—

T— V_

O-r-

O OJ

CO

té ►—c

O CO r- co CO τ—

O TT CO το -r-

CO τΟ td O Ol

OJ CM Μ M^-

edeo M^-

O o O- CO co»-

O to t*w Y-. CO T-

ra rj· cu ·Ί cd x?

o co'

Ó ’Μ⁷

co

CO ·»-

CO·»-

Ó to

O T“

r-4 IO

o —

o V) 3- co

OJ T—

O CM

m*

CO h-

*t I·

CM CO

CO ·“<

OJ »—

04 τ-

CM -»-

CM v-

TJ

(0

OJ

N f? 2E

OJ

o

o cn CT)

o tn CM

E ca o

1

OJ

co

Λ

U

xi

*

té

co T

1

O

«

t

oc

ú

1 í'- Ta

1 co *cí

=\

1 z

//

X o

X z I

M-

I

\

Á

té

o

1

r^íř:7i

X o

o X

<o X

o

□

c

o X

o

CM

I

X

CM X

c

J

t

J

CM X

c

J

o

O

zz=r

/—

o

(Z

A

IZ

12 \

A

IZ

*U

U

<

7'

c

>

M

c

>

TJ «>ό γ*

» 4

CM

CO

M*

CO

r-

00

cn

O-

Γ-

O-

C-

r-

o-

Cl

Tabulka 19

1 « · • · · · · · · · • ·· · · · · · • · ···· ·· · · · • · ··

R¹⁸-SO₂NH , COOH (la)

1 Elementární analýza	1	I	x— co co in_ <o <o* 66 ώ b* O) <O IO co oo 0^2 cjo> m I ·>!· < « 't V v ii <2,10 CO O't X ς») O) O) Ziom 2 Čii Ó ·ζ>υ N So ω Ó 9- ro Š' <=	1	I
Og x—z kli· ff	1704,1596 1349,1164	1576,1356 1139	1732,1342 1167	1745,1590 1316,1157	1594,1456 1200,1188
•Ό GJ Ν Γ? sE -Q	m m co m	O co v* Λ	O co T~ ώ CJ	xt cm ó V» CM	§ CM CO O
*	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí
oc Pí	3 Jp	k I co O c	Z^O ó	0	ft 8°
	CM I o ó	« CJ I o XX o	cm I O XX o	CM I O XX o	CM X O XX o
příklad č.	o 00	< oo	CM 00	CO 00	OO

···· • 99 • 999 · ·

Tabulka 20 ·· 99

9 9 9

9 9 9 r¹⁸-SO₂NH * CONHOH

i Tabulka 21 n^1s-SO₂NH . COOH (la)

9 > 1 » I « 9

Tabulka 22 r¹⁸'SO₂NH * COOH (la)

·· > « • fe

4 44 49

Příklad 92 (Způsob B)

MeO

/\

SO₂-N COOH H (la-2-1)

Reakce 1

K roztoku D-valinmethylester hydrochloridu (XV-2), (755 mg, 4,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) bylo přidán N-methylmorfolin (1,49 ml, 3x4,5 mmol) a 5-brom-2thiofensulfonylchlorid při teplotě ledové lázně. Po míchání směsi po dobu 15 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs extrahována 2N HCI, 5% NaHCO₃, vodou. Organická vrstva pak byla zakoncentrována ve vakuu a sušena nad Na2SO4. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, fiakce, které byly eluovány ethylacetát/hexan 1/3, byly spojeny a promyty a-hexanem a bylo získáno 1,32 g sloučeniny (XVII-1).

Výtěžek 82% b. t. 109-110 °C

Elementární analysa CioH)4BrN204S2

Vypočteno: C; 33,71, H; 3,96, Br; 22,43, N;3,93, S; 18,00

Nalezeno: C; 33,75, H; 3,89, Br; 22,43, N;3,96, S; 17,86 [ct]_D: +40,2±l,6 (c=0,505 %, 25 °C, DMSO)

IR (CHCl₃,v max cm'¹): 1737,1356,1164,1138.

NMR (CDC13, δ ppm): 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, >6,8 Hz, 3H), 2,00 (m,, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, >5,2, 10,0 Hz, IH), 5,20 (d, >10,0 Hz, IH), 7,04 (d, >4,1Ηζ, IH), 7,32 (d, >4,1 Hz, IH)

Reakce 2

Kodplyněnému roztoku 400 mg (1,12 mmol) sloučeniny (XVII-1) v 5 ml dimethylformamidu pod argonovou atmosférou bylo přidáno 222 mg (1,5 x 12 mmol) 4methoxyfenylacetylenu a 21 mg (0,1 x 1,12 mmol) jodidu mědného. Pak bylo do reakční směsi bylo přidáno 39 mg (0,05 x 1,12 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium dichloridu a 0,47 ml (3 x 1,12 mmol) triethylaminu.Výsledná směs byla odplyněná a míchána pod argonovou atmosférou přes noc hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována IN HCI, 5% NaHCO₃, vodou a sušena nad Na2SO4, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, fiakce, které byly eluovány n-hexan/ethylacetát 2/1, byly spojeny a rekrystalizovány z dichlormethan/hexan, bylo získáno 392 mg sloučeniny (XVIII-1).

• «9· gt

Výtěžek 86% b. t. 131-132 °C

Elementární analysa C19H21NO5S2 0,2 H2O

Vypočteno: C; 55,51, H; 5,25, N;3,41, S; 15,60 Nalezeno: C; 55,80, H; 5,19, N;3,38, S; 15,36

IR (KBr,v max cm’¹): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524,1348, 1164.

NMR (CDC13, δ ppm): 0,90 (d, >6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, >7,0 Hz, 3H), 2,00 (m,, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (dd, >5,0, 10,2 Hz, IH), 5,21 (d, >10,2 Hz, IH), 6,90 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, >9,0 Hz, 2 H), 7,12 (d, J=4,0 Hz, IH), 7,44 (d, J=4,0 Hz, 1 H).

Reakce 3

K roztoku 407 mg (1 mmol) sloučeniny (XVII-1) v 8 ml tetrahydrofuranu a 8 ml methanolu bylo přidáno 5,1 ml IN NaOH. Výsledná směs byla míchána 6 hodin při 60 °C. Z reakční směsi byly ve vakuu odstraněny organické solventy a odparek byl zředěn ethylacetátem. Směs byla okyselena vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahovaná ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad Na2SO4, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 373 mg (Ia-2-1).

Výtěžek 100% b. t. 147-148 °C

IR (KBr,v max cm*¹): 1710, 1604,1351,1216

Elementární analysa Ci8Hi9NOsS2 0,2 H2O

Vypočteno: C; 54,45, H; 4,92, N;3,53, S; 16,15

Nalezeno: C; 54,39, H; 4,93, N;3,79, S; 15,96

Přiklad 93-159

Sloučeniny, které jsou presentovány a tabulkách 23 až 30, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v Příkladu 92.

9·

I 9 9 4 » 9 99

9 9 9 4

9 4 « · ·99· | Tabulka 23 r¹⁸’SO₂NH ♦ COOH (la) ·· ·· » · 9 <

» 9 9 <

Tabulka 24 (Bl) HOOO/.HN^zOS._8lH — -.1

6,94 :6,71

:7,93 :7,85

ω ω

ωω

&

CO CD

CO Φ

o o

CD τ-

ro

CD CO

co b-

c ω

OZ2

_OŽZ

CJ<y> r-

CMxt b.

c

I <o h

1

X tn co

1

J

L_ 'CO

’Ι'Φ ’Φ

-t-t c

9 χ i

9 ϊ χ

ω

44 b- co

w to o

E

η F_<°-

_ot «

Φ

«<ο <e

LU

2: to to £50 O T„>t3 N So ω

2 tn tn “O O T oi^{>0 N}? O <U

O 9ra

O P-ro

00 co

M- ”φ

*- co

co ·»-

CO co

lOb

«Γ- co

CM

T- co

IO co

SJ

to b-

T- co

CD CO

CO ’Φ

co

r, O“

co *-

CO r-

to ·»-

b* ύ-

to

CO -r-

co

ΠΊ

«Γ- v—

v— v—

v— ▼—

τ— ▼—

v- V*.

▼— v—

> M

co co

10 CD

CM CM

o co

IO

03

CO CM

' k_i-

00 CD

CO O)

CO b-

o co

σ> co

V- xf

CM b-

Pí

b- co

r-~ o

b- CO

co co

b- co

b» co

b- co

b- ▼-

►—<

v™·

4“ V“

T— T—

T>

(0

03

<0

CO

d.

03

CM

CD

IO

CM

CO

M-

co

(O

co

N ( ? eE

CM

c

CM

b-

Ó

’Μ’

o R

co

rl

CO

CM

oo

CO

xř

CO

co

CO

-t-j

CM

-r-

CM

£>

*

oi

0i

oi

A

(S

Λ

ή

A

ifS

Λ

U

v

VA

²y

Ύ

y

I

l

CM 1

1

i

00

o III o

o III o I

O III O

O O III o

o III o

o lil o

o III O

1 o III o

Oi

|

A

1

JL

I

A

r i]

Γη

M

Nl

A

v

T

v

V

v

T o co X

HC=C-

z: CM Φ 2

o o ΓΌ I

o o o X

1 z CJ o

z OJ X

o X

<M

CM

I

X

3

c

3

t

3

t

3

X

i

_

_f_

_t_

o

—

/

j

/ —

CJ

OÍ

IZ

TZ

XZ

xz

*7o

'ó

*e5

co

\_

\

X

A

/=¹

\

/=

o

A

VA

w

va

Ό

CO

co

XT

LO

<o

r-

oo

£>ó

o

O

o

c—<

—'

«-—<

·—«

»—<

r—<

CL

• · · 99 99

99 • · • · 9 ·

;

| Tabulka 25 r¹⁸'SO₂NH * COOH (la) • « ·

• · • ·· · ··

							CO TjM“ CM
			tn
			m X				w ώ
<0 &			b b
		cn ω o o				<M <0 co“ co
cn			co to				2 2
c cn			co CO				co co
		2 2				xj- 05
c			Q.ncd				rř ’Φ
'cn	I	1	«Ο o	1	1	1	O U- U.	1
c			co co“				-í^r- oo
<D			.-Ί X				x co co CO x-»r_r 6 - ”
E			Λ <g <g
Φ							Λ xx
LU			O 05 05 7 rn m				' f O A« 7 -r
			Soo
			X >o N				o2 tf> cď
			50 ω				®ÓÓ
			O §- ro δ“ =				X ,U 5 Í3O Φ O §- ra
							δ' ^c
	co tn	tn co	co co	O b	χ- tn	xf CM	CO b CO O)	CM
	tnco	Sí	CO CM	co co	tn co	OCO	CO
σ	co*-	CO CO	co x—	CO χ-	CO χ-	CO x-	CO
m	»— x—	X— X—	x— x—	Ύ— X—	x— -X—	x— X—	x— X“	X—
> tyT	O O)	«r co	T-OO)	CM 05	tn oo	b. m	tn 05	CO CM
	CM χ-	CM CO	i-oin	CO CM	CO	CM co	CM O)	CM b-
	b- <0	b- CO	b- CO -r-	b- CO	b> co	b-co	b- <0	b x-
►—i	*— v—			X“ X“		x—x—		x— x—

X,
cn	05		CM	05	co	tn	co	tn
V	00		co	tn	co	co	co	co
	T~	V—	T“	X“	T—		▼—	x~
b-	yÍ	<Λ	t b-	co	< co	co	s
	co	V	co	tn	co	co	co
					V“
+»*
ri
*	Pl	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí
	A	rA	ó	ó	ó	A	A	Λ
	v	Q	v	v	v	v	Q	Ψ
OC	o III o	T o lil	o III o	o III o	o III o	o III o	T o lil	o III o
Pí		o	1	JL	I		o
	Λ	Λ	Γ jj	(il	Π	A	Λ	A
	v	Q	v		v	v	Q
	o	T u_	o o	O O	o o	o co	T LL	O
	I	X	co X	o X	X	X
				X
				o	CM	CM	CM
	i	I	ó	o X	X	X	X	X
	o	o	o	o	o	o
—	CM	CM		o CM X o				CM
Ctí	To I O	To I O	n X O	ó	ó	ό	To X O
				X
				o
TJ £.6	05	O		CM	CO		tn	to
O	—*	—	—	—	x_	—	—
	«—1	r--1	r—<	T—4		»—I	·—<	^—1
o.

»♦· « 9 •9 999· «9 9· ♦ ·· ♦ « · ♦·

9 9 9 · « 9

99 ί Tabulka 26 (e|) HOOO * HN²OS._8lH

Elementární analýza	1	1	1	1	1	1	I	tO <0 v^CJ) cď in“ ώ ώ co σ> to co* co <MCM <0 X cn cn <*φ'φ~ ?xx (λ'ιό cn O ''t β 2 w w 2OO -ζ>>Ο N 2o <u O a-76
s o tó ►—1	CO IO IO co CO V- O CJ) CM vr- co	LOCO 3£ T~ φ co CM CO h- CO	co co to’co co to Lf) ·.-	CO fCM IO IO vτ—· V“ to o O Φ co co T“	Φ co CM r40 τ- φ co“ o co co co	o co CM CO CO -rT“ ▼“ cn CM CO h* CO	to co co CO^r- O) o CM Φ b- co f“ ▼*“	Φ<0 o *CO CM Ovv- IO h- CO r~ v—
v ω N ( ) 2^ JO	O 00 r. oo	Φ	O) CO r- co	1	1	CO o co o	CM CO Τ- Ο co	CO Φ rt Φ
*	CZ	cz	cz	CZ	cz	CZ	cz	Pí
ee CZ	Φ o III o Φ o CT I	Φ o III o ó IL	Φ o III o ó	Φ o III a <m ď	Φ o III o Φ o o CT I	Φ o III o Φ LL	Φ o III O Φ o CT I	Φ o III o Φ o o co X
CZ	Ť O CM ”ct r o	ói I O rz O	CT I O rz O	CT I o /= rz O	CT I o rz O	CT r o rz O	CT I o rz O	ř o CT CT r o
příklad č.		00	cn	o CM	CM	CM CM	co CM	Φ CM

·· ·· « e · i * ♦♦ ·♦ · · 4 • · 4 ·· ·· ·· «

Tabulka 27

R¹⁸'SO₂NH , COOH (la)

Elementární analýza	n cd co tn co <o (ό (ή CD CD CD CD cd cd _ozz CM cd O X CD_ tn tn 9 ii («‘cD cd O co Tr tO tn ®p o •ΊΓ” -4—· ΪΟ TO O ξ- TO	1	τ— CM M d d ώ ώ to to T- CM* co co O2Ž CMC) TX CD co ” Μ-'τΓ 9ΪΧ m <0 O rt”'* O CD CD 2 <n cn 220 0 T»o N cm O TO O 9- ro	1	co *<7> d tT CO có CO co CM 00 cd cd X Z CM CM d d LL LL to CO r- o cdco nt X co 4 CO co O °7 co ω £ m tn X>O N -O Φ	1	1	1
§\| Pí ►—1	O to co 04 CO τ- <0 r- v-	O) to o co V r- »— o cd -r- tO h- co	co co v— ιο'ττ O) 00 CD v-	o CM CO O O oo ·»- ▼*· Ύ^-	cn tn cn o CO 'r- dd CO CM h- co	1	1	1
TJ TO N fý eC xi	co tn > to	co to *M· to	o to ά	M CO T 5	00 tn tn tn	1	1	1
*	cí	Pí	(Z	ftí	Pí	Pí	tó	Pí
CC CZ	Φ o III o Φ o CD X	Φ o III o Φ IL·	Φ o III o Φ o o rt X	Φ o III o Φ o rt X	Φ o III O Φ LL	v o «II 6	Φ o III A 0*0 í 8 í	1 ⁰⁴φ^! o Itl
cz	X o Cd rt X p	X o Cd rt X p	CM I O ó	CM X o ó	< Cd X o ó	I Cd X o ó	« Cd X	1 CM X o ó
příklad č.	to CM	cn CM r—«	r- CM	09 CM	cn CM	o co »—«	co	CM CO

9 í”i ·♦ * ·

9 9 « « ·

9 ·

• 9 »· 9

Tabulka 28 r¹⁸-SO₂NH , COOH (la)

• · · • · • ·

Tabulka 29 r¹⁸'SO₂NH , COOH (la)

ca
&
ca
c
ca
Έ
>CČ	I	1	1	1	I	1	1	1
c
Φ
ε
ω
LU

á —
o ^U
> M				1	1	1	1	1

Pí
♦—4
*3
ca

n /7 eE	I	1	1	1	I	1	1	1


-Q
*	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí	Pí
		1	J	μ		J	A	Λ
	C>	r<=\	i<A	L ω	I ^ω	P\	Γ ^ω	L<°
	V	V	Ύ o	A o	k	τ' o	Ύ o
i o (II o
oc Qí	o III O	o III O	lil O	lil O 1	o lil O	III O 1	o
Γπ		A	řjl	ΓΊ		Λ	CJ

-							Gx. >1
		kJ	s>	T	T	kj	T	T
	i	^Λ	T o CQ LL	ó	MeOC-		H00C-	MeOOC
	CN	CM	CM	CM	CM
	I	I	I	I	I	X	X	X
	o	o	o 1	o	o	O 1	O 1	o
CČ	Λ	ifS	Λ	Λ	líS	A	Á	íA
				M		U	u
klad č.	^-4	CM	00	xr	m	CD	c-	oo
	XT	xr	xr	xr	xr	xr	xr
>u.	—,		_T_,	r-,		e~<
Q.

\,n• · «

9

9 • 9 ··· • * 9

Tabulka 30

R¹⁸'SO₂NH . COOH ()a)

ss

Příklad 92 (Způsob B)

HCI

Reakce 1

NH₂ ^/ZX'C00Me

(XVH-1) (XV-2)

Reakce 1

K.roztoku D-valinmethylester hydrochloridu (XV-2), (755 mg^ 4,5 mmof) v dichlormethanu (20 ml) bylo přidán N-methylmorfolin (1,49 ml, 3x4,5 mmol) a 5-brom-2thiofensulfonylchlorid při teplotě ledové lázně. Po míchání směsi po dobu 15 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs extrahována 2N HCI, 5% NaHCCb, vodou. Organická vrstva pak byla zakoncentrována ve vakuu a sušena, nad Na2&04- Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány ethylacetát/hexan 1/3, byly spojeny a .promyty a-hexanem a bylo získáno 1,32 g sloučeniny (XVH-1).

Výtěžek 82% b. t. 109-110 °C

Elementární analysa. CioHi4BrN204Si

Vypočteno: C; 33,71, H; 3,96, Br; 22,43, N;3,93, S; 18,00

Nalezeno: C;33,76,H;2,&9,Br,22,43,N336, S; 17,86 [a]_D: +40,2±l,6 (c=0,505 %, 25 °C, DMSO)

IR (CHCl₃,v max cm’¹): 1737, 1356, 1164, 1138.

NMR (CDC13,5 ppm): Q,89 (d, 1=6,8 Hz, 3H), 1 ,QQ (d, 1=6,8 Hz, 3H), 2,QQ (m,, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (dd, J=5,2, 10,0 Hz, IH), 5,20 (d, J=10,0 Hz, IH), 7,04 (d, J=4,lHz, IH), 7,32 (d, J=4,1 Hz, IH)

Reakce 2

Kodplyněnému roztoku. 400 mg (1,12 mmol) sloučeniny (XVH-1) v 5 ml dimethylformamidu pod argonovou atmosférou bylo přidáno 222 mg (1,5 x 12 mmol) 4methoxyfenylacetylenu a 21 mg (0,1 x 1,12 mmol) jodidu mědného. Pak bylo do reakční směsi bylo přidáno 39 mg (0,05 x 1,12 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium dichloridu a 0,47 ml (3 x 1,12 mmol) triethylaminrLVýsledná. směs hýla odplyněná. a míchána, pod argonovou atmosférou přes noc hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem. Organická vrstva, byla extrahována IN HCI, 5% NaHCOs, vodou a sušena nad NaoSQ^, a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce,, které byly eluovány n-hexan/ethylacetát 2/1, hyly spojeny a rekrystalizovány z dichlormethan/hexan, bylo získáno 392 mg sloučeniny (XVHI-l).

--7 77

Výtěžek 86% b. t. 131-132 °C

Elementární analysa OEbiNQsSj 0,2 H^Q

Vypočteno: C; 55,51, H; 5,25, N;3,41, S; 15,60

Nalezeno: C;.5.5,80,Η;5,19,Νμ(38,8; 1,5,36

IR (KBr,v max cm'¹): 3268,2203, 1736, 1604,1524,1348, 1164.

NMR (CDC13, δ ppm): 0,90(^ 1=6,6 Hz,3H),l^Q (£^=7^01^3®), 2M(nv_r3E^3^0 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (dd, J=5,0, 10,2 Hz, IH), 5,21 (d, J=10,2 Hz, IH), 6,90 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7_r44 (d,I=9,Q Hz, 2 H),.742-(d,1=4,0. Hz, ÍH^T^Á.^ 1=4,0 Hz, 1 H).

Reakce 3

Kroztokn. 407 mg (Lmmal)- sloučeniny (XVII-1) v 8. mL.tetrahydrofuranu-a_8 ml methanolu bylo přidáno 5,1 ml IN NaOH. Výsledná směs byla míchána 6 hodin při 60 °C. Z reakční směsi byly ve. vakuu.-odstraněny, organické solventy a-odparek.-byl zředěn ethylacetátem. Směs byla okyselena vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahovaná ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad NajSO^ a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 373 mg (Ia-2-1).

Výtěžek 100% b. t. 147-148 °C

IR (KBr,v max cm'¹): 1710, 1604,1351, 1216

Elementární analysa C18H19NO5S2 0,2 H2O

Vypočteno: C; 54,45, H; 4,92,N;3,53, S; 16,15

Nalezeno: C; 54,39, H; 4,93, N;3,79, S; 15,96

Přiklad 93-159

99

9 9 9

9 99

999 9 9

9 9

99 «999

999

Tabulka 31 r¹⁸SO₂NHVCOOH (la)

IO bCO b-

to to

b- b-

to co

o co

i— T—

a> o

o cn

to co

Tt Tt

CO

CM

O to

CM CM

&

iň iň

σ> o

to co

Φ

CO Φ

CO CO co cn

(0 c

00 o

z z

co

to co O 2 2 cm**-

cn cm CM CM

co co 2 2

v.

ΊΓ b- CO

O — — ctU- LL.

b- o

Φ CO Φ

cn o

c

O

I m ffl

Φ to

Φ E

οϊ X w m

cf Φ* Φ

X X ιο’ιη o ^u4to t-

φ

Ó°-7

_Z«X X

LU

Υι<η *n

O <n tn

•gy tO tO

O’-.σ» 3”· O 05

80 0

2OO

X>t3 N Í5o o

tr in M; 20 O

-ξ,ίο N 2o ω

O 9· to

X o N

O o- TO

S’^c

«o 0)

O^

b.

O)

00 to

COCO Ο <0

co

Φ co

Φ

co

CJ) 00

Φ

IO

o co

CM

a o

co

to τ-

co

ΙΟ *-

co

IO <“

CO

> Θ

r^’o

0φ

tO -r-

tO CJ)

ΙΟ co

co co

CM CM

b^cn

•««-χ L3·

co 00

b- cn

CM b-

<0 to

C5 -rt

r- CO

o to

Φ tO

03

<Dr-

CO v-

b- co

b- T“

b- co

b» *-

b- CO

b- τ-

τ-

Ό

<0

O)

i—

o

co

b-

o

co

o

b-

co

b-

co

Φ

to

se

cn

*-

CM

τ—

**“

v^-

V“

co

b-

00

co

Φ

to

CO

b-

cn

to

co

CM

b-

co

Φ

to

»—

CM

+-·

-Q

*

Pí

CZ

cz

tz

CZ

Pí

1 ^ω

1 ^w

\ to

Ρφ ^w

l ^ω

1 to

1 ⁰⁵

I

|

I

j

I

cc

ίίΊ

ífl

1

0Í

Cj

íTl er

líi

ιψ

(Ti Τ T

Π

Íj

J

1

Ap

J

o o

o

LL

to ϋ

o o

O co

u_

to o

X

Ο X

<0 X

X

co X

CM

Μ

I

r

I

o

co

o

ο

•

«

•

X

--

_f_

o

/

z

CM

(Z

rz

CO

*C)

\_

X

r—

o

w

V

)

*o

o

co

CO

Φ

to

CD

b-

CD

cD

CD

<—1

*—<

T—1

τ—1

CL

44

4 4 4

4 44

4 4 4

4 4

44

4*44 • 4

Tabulka 32 «· i · 4 · » e · « » · · · 4 » · 4 • 4 94 <0 &

co c

co 'CO

4—<

c <υ

E φ

tu

CO b CO CM tn tn ώ ώ tn cm co tn co co H ±' CD CM tn b xt Xt X X xt CM %IO co Obb 2 co tn σ>Ο o

-?>>o N

8o ω

O Q- co b CO cd tn tr?

GQ ω o *xt^CO^ co* co 2 2 b co b co Xt Xt* X X

O <33 <33 2 in in o>q o N °o ω O ξ- co

CM xt 00 CO tn to ώ ώ tn tn x£ CO co co z z o tn o co Xt xt LL LL CO CD 03 O CO xt X ^co CO Q CM CO 2 CO CO o2 tn tn <?ÓO S

O xt O o_ CM CM CM CM ώ ώ

O xt CM CO CO CO

Cjb CM

X xt tn ™ xt xt 9 X x a? tn tn %cd o O m- m Z tn m ®qo >o N

8o o

O 9- co £*<= co co 03 co CO V“ in xt co b b co σ> xt O CD CO vco co v- b b co xt CO tn xt co xv- tn cm co b- co o tn co CM b<O o co tn iocm tn b Xt y— r^1s-SO₂NH * COOH (la)

-o

N Z? 2^ tn co b

co co co

Qí θ'

Ό

CO »o

Pí

Pí tn b

xt b

Pí

CO

CD

CO tn o

CM <0

O

CM

Pí

CM b

Pí

CO b

Pí xr b

Pí

to b

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφ

ΦΦΦΦ φ φ φ φ φφ φφ »» ΦΦΦΦ φ φ

Příklad 176 (Způsob D)

(Ia-4-1)

Reakce 1

K roztoku 10 g (47,68 mmol) D-valintert-butylester hydrochloridu (XV-3) v 100 ml dichlormethanu bylo přidáno 15,7 ml (3x 47,68 mmol) N-methylmorfolinu a 14,1 g (1,2 x 47,68) 4-nitrobenzensulfonylchloridu při teplotě ledové lázně. Po míchání směsi po dobu 5 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs extrahována 2N HCl, 5% NaHCO3 a vodou. Organická vrstva byla sušena nad NaíSOzt, a pak zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl rekrystalizován z dichlormethan/hexan. Bylo získáno 13,3 g sloučeniny (XX-1).

Výtěžek 77,8% b. t. 89-90 °C

Elementární analysa C15H22N2O6S

Vypočteno: C; 50.27, H; 6,19, N; 7,82, S; 8,95

Nalezeno: C; 50,04, H; 6,10, N; 7,89, S; 8,84 [a]_D: -2,9±0,8 (c=0,512 DMSO 23°C)

IR (KBr,v max cm¹): 3430 br, 3301,1722,1698,1525,1362,1348,1181, 1174, 1159.

Reakce 2

Roztok 13,29 g (37,08 mmol) sloučeniny (XX-1) ve 200 ml methanolu byl hydrogenizován použitím 10% Pd/C (1 g) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Odparek byl překrystalizován z aceton/hexan. Bylo získáno 1,35 g aminoderivátu (XXI-1).

Výtěžek 94,4 % b. t. 164-166 °C

Elementární analysa C15H24N2O4S

Vypočteno: C; 54,86, H; 7,37, N; 8,53, S; 9,76

Nalezeno: C; 54,84, H; 7,33, N; 8,63, S; 9,50 [a]_D: -10,3±l,0 (c=0,515 DMSO 23 °C) ···

IR (KBr,v max cm')·. 3461, 3375, 1716, 1638, 1598,1344,1313.

NMR (d-DMSO, δ ppm): 0,80 (d, J=6,8 Hz, 3H), 082 (d, J=6,6 Hz, 3H),1,23 (s, 9H), 1,83 (m,

IH), 3,30 (m, IH), 5,86 (s, 2H), 6,56 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36(d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, >9,6

Hz, IH)

Reakce 3

K roztoku 383 mg (1 mmol) sloučeniny (XXI-1) v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,33 ml (3 x 1 mmol) N-methylmorfolinu a 280 mg (1,5 x 1 mmol) 4-(methylthio)benzoyl chloridu při teplotě ledové lázně. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsy byl přidán ethylether a precipitát byl odfiltrován, promyt ledovou vodou a ethyletherem. Tuhá hmota byla překrystalizována z aceton/ethylether. Bylo získáno 433 mg sloučeniny (XXII-1).

Výtěžek 90,5 % b. t. 235-238 °C

Elementární analysa C28H30N2O5S

Vypočteno: C; 57,72, H; 6,32, N; 5,85, S; 13,40

Nalezeno: C; 57,63, H; 6,28, N; 5,86, S; 13,20 [a]_D: +5,7±0,9 (c=0,512 DMSO 25 °C)

IR (KBr,v max cm'¹): 3366, 3284, 1713, 1667, 1592, 1514,1498, 1341, 1317.

NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0,82 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,8 Hz, 3H),1,22 (s, 9H), 1,91 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (dd, >6,2, 8,6 Hz, IH), 7,40 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,90.8,01 (m, 5H), 10,48 (s, IH)

Reakce 4

K roztoku 405 mg (0,85 mmol) sloučeniny (XXII-1) v 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 3,3 ml (50 x 0,85 mmol) trifluoroctové kyseliny, výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a odparek byl promyt ethyletherem. Bylo získáno 340 mg sloučeniny (Ia-4-1).

Výtěžek 94,7 % b. t. 231-234 °C

IR (KBr,v max cm'¹): 1748, 1655, 1592, 1514, 1323, 1161.

Elementární analysa C19H22N2O5S2· 0,1 CF3COOH

Vypočteno: C; 53,14, H; 5,13, N; 6,46, S; 14,78

Nalezeno: C; 53,48, H; 5,31, N; 6,57, S; 15,06 Příklad 177-208

Sloučeniny, které jsou presentovány a tabulkách 33 až 36, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v Příkladu 159.

• 9 99

9 9 ·

9 99

999 9 9

9 9

99

9999

9 · • · • · • 9 · •9 99 9 9

Tabulka 33 • 9 • · • 9 • · • 9

9· • * • ·

999 (B|) HOOO * HN³OS-_8lH

·· • ·· • · • ··· · · • · · ·· ·· ·· ···· • · · fe · • · • · · fefe·· ·€ ··

Tabulka 34 • fe· · • ·· · • · · ··· • · · ·· ··

R¹⁸'SO₂NH * COOH (la)

• · · · • ·

Tabulka 35 i

r¹⁸'SO₂NH * COOH (la)

	:6,97 :6,99	:6,63 :6,80	tn >	xt 'Μ^-	14,78 15,06	o co cn b-	co b-	CM tO
	CO CZ) xr co	co co . cn o	cn cn* cď cď	co co	ω ω O CO	xt- to co' co	co rr?
CO	v— O)	co CO «v V.	</j iň	co <n	x co ω O co ro * Ό	<n cn	co co	co co
	cn co	co co	N CO	T- co	co~ có	b-	co co
flj	Z 2	£ Z 2	O CM	x- O	X22	X}- to	C30 O
c	χ- <M	χ TO O O to — O rCrZ	CO CÓ	> h-	o <O «θ'	Q cn o	A f?	co
co	Γ- xt	_OZ2	_O2Z	u?z z O « i— T— co o iď tď cmX X s-°. OjCO CO srtn to	O o co	_ozz	oz z
	r- r-	cm<o xř	CMCO O)	O co in	<M00 <0	CM v CO
2 c ω E 0) LU	O O xt co cn o	£ου zť cn co ν'·- CM	X xt tO iď tď 9 χ x	IN(O •N in uy 9 X X	il^jlu úl O XT m »— b- 00	X co xt Ά to to* 9ΪΪ	X to xť °i tn' to' 9 i i
CO 't ^xx O ·* cn C9 co CO	O -T-U7 « V v ^xx O to <o O T- CM	<2,(0 CM ot? £3 3	ω xt ^σ>σ> cMt^r^ χ to to	O -Φ -«t ώ χ x /?<O CM O 00 to	wNN 2r tn to	»83 cmIO“ tf? 71η to
	21 ’Μ'	^z m' *n	SPO	Sjoo	Sjqo θ)’2 N £ O φ Ogg	7 co co	sqq	Sqo
	Q 40 IO «Ο O	o ΙΟ IO 8QO a’° ω	T - ^N wO φ	t : Ά ý •r-O Φ	11 <O lO 20 O	si	£’§ S
	I'U Ň r:O φ cm r> —		^o\|š	“’ο φ	° g: 2
	co co	CM CM	cn xr	co co	to CO	COb-O	v- r>-	Xtt^
0 o	C* CM	CO CO	to CM	to CM	to CM	cMcnco	co »-	ΙΟ χ-
CO CO	CO co	co co	CO co	CO CO	MO·^	co co	CO CO
^υ m	v— v—	v— T—	v— v—	X—	T— v—	v— v— t-	v— v	▼“ ▼*“
> s	CM CO	IO CM O	CO O x—	cn cm-t-	CO CM v-	cn co cm	co x-cn	CO x— to
ci	cm cn <o	cm cn co	xj- cn co	xj-cnco	xt cn co	xtCO CM	cm cn to	o cn to
	b- tn x-	r- m T-	Mí)r-	MOx-	> to	co co	NlO-r«	CO to CM
·—4							T— x~ x~-

TJ
<0	co	co	CO	cn	xt	co	Γ'»	X“
	o	o	to	CM	co	TO	CM	CM
n r? 2U.	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
A	CD	Xt	r-	A	IO	CO	o
	o	o	IO	CM	co	co	CM	CM
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
-Q
*	ctí	ttí	ctí	ctí	Ctí	ítí	ctí	ctí
	1	A	Λ	_Λ	Ax	1		A
	ίιΊ	(ΙΊ	y J	íí A	í J	A		í J
	o	v	T		V		M	V
ec Ctí	T ZI 1 oo	1 2X 1 oo 1 —	2X 1 OO	21 1 oo	2X I OO I	T 21 1 oo	v 21 1	ZI 1 oo 1
A		ΓΗ		A	OO	A
	v	9	1		9	ó	ó
	T	o co	líl	o	co o	u_		o o
	ϋ	I	A	X	o X		co X
	CM	CM
	X	I	X	X	X	X	X	X
	o	o	o	o	o	o	o	o
	1	1	CM	CM	CM	CM	(M	CM
Cť	Abv.				' O	CO	O	CO
	(l Ί	lf 1	I	X	X	X	X	X
		1 J	o	o	o	o	o	o

TJ
53 >ó	co	T	LQ	cO	r-	00	cn	o
cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn	o
)U_ Q.	—·			—·			rl	CM

» ·· • · « • · · • · · · • ·

Tabulka 36 r¹⁸SO₂NH * COOH (la)

Příklad 209 (Způsob E)

(Ia-5-l)

Reakce 1

K roztoku 20,94 g (99,8 mmol) D-valintert-butylester hydrochloridu (XV-3) v 200 ml dichlormethanu bylo přidáno 22 ml (2 x 99,8 mmol) N-methylmorfolinu a 20,27 g (99,8) pstyrensulfonyl chloridu při teplotě ledové lázně. Po míchání směsi po dobu 15 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs extrahována 2N HCl, 5% NaHCCh, vodou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, a pak byla zakoncentrována ve vakuu . Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány ethylacetát/nhexan/chloroform 1/3/1, byly spojeny a promyty a-hexanem a bylo získáno 1,32 g sloučeniny (XXIII-1).

Výtěžek 85% b. t. 118-120 °C

IR (KBr,v max cm'¹): 3419, 3283,1716,1348,1168.

NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,85 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, >6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H) 2,04 (m, IH), 3,62 (dd, >9,8, 4,5 Hz, IH), 5,09 (d, >9,8 Hz, IH), 5,41 (dd, >0,5, 10,9 Hz, IH), 5,84 (dd, >0,5, 17,6 Hz, IH) 6,72 (dd, >10,9, 17,6 Hz, IH), 7,49 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, >8,4 Hz, 3H)

Reakce 2

Roztokem 5,09 g (15 mmol) sloučeniny (XXIII-1) v 300 ml dichlormethanu byl probubláván ozon 15 hodin při teplotě -78 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 22 ml (20 x 15 mmol) methylsulfidu a reakční směs byla postupně během 80 minut ohřátá na teplotu místnosti a zakoncentrována ve vakuu. Bylo získáno 6,03 g aldehydového derivátu (XXIV).

IR (KBr,v max cm'¹): 3322,1710, 1351, 1170.

• · · · • · ·

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,85 (d, >6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, >6,9 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H) 2,07 (m,

IH), 3,69 (dd, >4,5, 9,9 Hz, IH), 8,01 (s. 4H), 10,08 (s, IH) • · • ·

Reakce 3

K roztoku 6,02 g (15 mmol) sloučeniny (XXIV) v 60 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,72 g (1,05 x 15 mmol) benzensulfonyl hydrazidu při teplotě místnosti. Po 2 hodinách míchání byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány chloroform/ethylacetát 1/4, byly spojeny a překrystalizována z ethylacetátu, bylo získáno 1,32 g sloučeniny (XXV-1).

Výtěžek 2 60 % b. t. 163-164 °C

Elementární analysa C22H29N3O6S2

Vypočteno: C; 53,32, H; 5,90, N; 8,48, S; 12,94

Nalezeno: C; 53,15, H; 5,87, N; 8,32, S; 12,82 [a]_D: -1 l,6±l,0 (c=0,509 DMSO 23,5 °C)

IR (KBr,v max cm'¹): 3430, 3274, 1711,1343, 1172.

NMR (CDCI3, δ ppm): 0,84 (d, >6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, >6,6 Hz, 3H),1,19 (s, 9H), 2,0 (m, IH), 3,63 (dd, >4,5, 9,9 Hz, IH), 5,16 (d, 9,9 Hz, IH) 7,56-7,68 (m, 5H), 7,73 (s, IH), 7,787,84 (m, 2H) 7,96-8,01 (m, 2H), 8,16 (brs, IH).

Reakce 4

K roztoku 0,14 ml (1,1 lxl mmol) 4-(methylmerkapto)anilinu a 0,3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny v 3 ml 50% vodním ethanolu byl přidán roztok 74,8 mg (1,14 χ 1 mmol) dusitanu sodného v 1 ml vody při vnitřní teplotě 0 - 5 °C a reakční směs byla míchána při této teplotě 15 minut. Takto připravená reakční směs byla přidána k roztoku 496 mg (1 mmol) sloučeniny (XXV-1) v 5 ml suchého pyridinu během 8 minut při teplotě -25 °C. Tato reakční směs byla míchána další 4 hodiny od -15 °C do teploty místnosti. Poté byla reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byl extrahována 2N HCl, 5% NaHCO3, vodou, sušena nad Na₂SO₄ a pak byla zakoncentrována ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, frakce, které byly eluovány chloroform/ethylacetát 1/9, byly spojeny. Bylo získáno 374 mg sloučeniny (XXV-1).

Výtěžek 74 %

Elementární analysa 023^9^0^2*0,3^0

Vypočteno: C; 54,27, H; 5,86, N; 13,76, S; 12,60

Nalezeno: C; 54,25, H; 5,77, N; 13,87, S; 12,52 IR (KBr,v max cnť¹): 3422, 3310, 1705,1343,1171.

NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0,83 (d, >6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, >7,2 Hz, 3H),1,19 (s, 9H), 2,0 (m, IH), 2,59 (s, 3H), 3,54 (dd, >6,3, 9,6 Hz, IH), 7,56 (d, >8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, >8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, >8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, >9,6 Hz, 2H), 8,34 (d, >8,7 Hz, 2H).

Reakce 5

K roztoku 353 mg (0,85 mmol) sloučeniny (XXVI-1) v 2,5 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,5 ml trifluoroctové kyseliny, výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a odparek byl promyt ethylacetátem. Bylo získáno 308 mg sloučeniny (Ia-5-1).

Výtěžek 98 % b. t. 194-195 °C

IR (KBr,v max cm'¹): 1720, 1343, 1161.

Elementární analysa C19H21N5O4S2· 1,1 H₂O

Vypočteno: C; 48,83, H; 5,00, N; 14,99, S; 13,72

Nalezeno: C; 49,13, H; 5,25, N; 14,55, S; 13,34 • · • · · · • · · • · · · • · · · ···· ♦·

Přiklad 210-251

Sloučeniny, které jsou presentovány a tabulkách 37 až 43, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v Příkladu 209.

• · · · » · · » · · • ·

Tabulka 37 ¹

HOHNOO * HN²OS-ei

·· ·· • · · · • · · ·

Tabulka 38 ·· · · • · • · I

R¹⁸-SO₂NHVCOOH (la)

» 44

4 I

4 4 •4 4444

Tabulka 39

4 4 r¹⁸ SO₂NH * COOH (la)

	tt rcn tq^ id id	X 00 Q> <0 to to cd <d b- b-	CM IO b? b?	cm bcn co rV fA		00 b* cn oo id id	r-. co CO cd cd	O O o cd cd
	co to	co *		co co	co co		cn cn	čň čň	cn cn
.a <n Λ	,_ ř- OJ	to to	CO	cn »o		co cn	CM v-	CM 00
_φιηιη £ in in	A^ž -C ·Ί- h-	cqco_ cd cď	O£Q. rC fV“		O^CM cd cd	<q<q cd ď	t^cQ^ id trd
«3	<d ty y		T	TI		▼- -r-	-T- v-
CO	>>z z	·£ to 0/ « *	z z	z z		o^zz	OZZ	Z 2
	±= tj- σ>	>,« X	cn tt	co o		ojio o	<M<7) o
3 c	UÍ o to w.in^'	£ LL LL LU CM b-	o.^ id id	00 oo Tf tF		X m to	X cy to 'H.-e'*^-	O CMxt -st-
Φ a	9X1		tt co co	X X	X X		9 XX	9 χ x	-ř x x
W O T-		O Tt M-	Pco in	Pro co		«ο-	Ph- co	ω - c
w	°_radc		ώ x x μ·	O mYT ύ	o™ wro X		Λ f- <ο. ΡοΓοΓ	O°-°t tO CM -r-	tt><O co
	2 (Ο φ	p co r-	22 to to	2 m w		2 CO co	22 co co	ττ to »o
	KPP	7 ν ω	SJOO	20 O		SOO	«ΟΟ	goo
	x >c3 n So re	li If) tO 2Ó ó	2*8 8	-T” . «·υ n 2o Φ		Yj’tJ N So re	~O>Q N oj O Φ	“£>>0 N CM O Φ
	O 9 Π3	X>t3 Ň	O o- m	O 9- co		O 9 to	Ó Q. m	P §- re
			•jo re	Y<=			A	re
	r-		00		to o	Tf- CO	r-.	tOO	oo co	CO CM
	co		co		cn b-	cn b-	co	cn co	•r- CO	O CO
o ií	co		co		IO r-	to -r-	co	M^- ·»“	Tj- ·»—	r-co
				T— Ύ—	v— s—	T“	V— Ύ—	•S“ f““	v— T-
> řvi	T-		oo’ co		O co	cocn	r-’co—. CM co	- to co	▼- Tf·	r^-cn to
»»_< ΙΑ*·	co co		CM <£		CM CO	O) Tf-	co co	CM Tf-	CM to co
tá	r- v-		b- ·»—		b» CO	co co	b-	r-. co	r*- co	Stfr-
»—4

Ό
co	CM		to		τΤ	CM	00	to	r-·
β 2β	o		CM		O	CM	Tf·	o	CM
CM		CM		CM	CM		CM	CM	V
cn		Tt		CM	»—	lf>	CO	ιο	V“
	o		CM		O	CM	Tf-	O	CM
	V—		CM		CM	CM		CM	CM


*	8	%	Pí	Pí	8	Pí	s	Pí
	A		A		ή	A	ή	A	A	A
	v		1		Ψ	Ψ	V		AA	A
	z a		zA		zA	zA	zA	zA	zA	zA
oz	11 z		II z	II z	II z	II z	II z	II z	II z
²z 1		Z.z' I		² ž	²-z' I	² z' I	²z I	Z-2 i	^Z-Z I
	Λ		A	)	Λ	Λ	A	Λ	A	A
	A		A	J	a	a	a	U¹	M	A
								OJ
				OJ				X
			X				o			CM
	X	o	OJ				X
	c co -- X	J	X2^/		X o X o	X o cy	X o	A	___ <M O^-5	t. o ,_ X
tá	O 2				X2	VA		oz
			A	k		X	>=\ í	T
	u	c	e	X p	P	Vy ^υ	A		o
				U.				VA
Ό CO .i	CM		co		ΤΓ	tO	CO	b-	00	cn
2 >o	—«		—I		»—	_«			^-t	T-.
Ol	CM		CM		CM	CM	CM	CM	CM	CM

Tabulka 40 • fc fcfc • · · fc fcfc ♦ • fc· · i ♦· • ··· · ··· · · fc · · · · • fcfcfc fcfc fcfc (B|) HOOO * HN^zOS-siB

9 • · ·

999· ··

Tabulka 41

99 ·9 « 9 9 9

9 9 9 9

999 9 9999 ·

9 9 9

99 99 r¹⁸SO₂NH * COOH (la)

Tabulka 42 • · • ·· · ·· ····

99 > · · · » · · · » · · · · ·· ΦΦ

9 9 ·

9 99

9 9 9

9 9

99 r¹⁸'SO₂NH * COOH (la)

fe· fefefefe | Tabulka 43 (B|) HOOO * HN²OS s;H ·· ·· • · · · • ·· · ·· ·· • «4 · • · ·· • •fefe · • · · ·· ··

		cm Tt co* cd cd	1O CO 00 00* 04 0?	r- oj tn co	Tt Ol (DO* h? cd
<0		cn cn	cn cn	ώ cn	ω cn
	cn m	co o	co cn	CO co
ω c		cn to	o o	τ- c	5	o tt
	M- Tt	Tt' Tt	uď tn	o cn
co		»— Ύ—	T— V“	τ— T“	CM τ-
		O d 2 CM^-	°Z 2 CM^“	0 2 2	022
L_		X o tn	X 04 tO	X o co
s c		v- O CM d id td	CM CO* CO (Y	ζΣ ^<0* d d d	X o en T.xř' <D			1
<D		oiX X	CdX Ϊ	<mX X	*? X X
E ω LU			Tt > o™ TntO tO	P<D O <ο·φ -e	P <u xr O 'Τα, τ- »7
		•jr Spo Í’8 8	2 m tn £ΡΟ Τ>·ο ni S O TO	2 w m Spd s’8 8	2 m m “ód -ζ,·Ο ni “o TO
		υζ-ro	O 9- ro	O O- ro	O P-ro
					S'¹
	CO	CO	t- tn	r- co		O CO
fi	Tt	Tt	cn co	r- co
R	CO	co	Tt *“	co co
	v—	*“·	τ— Ύ—	T— ·»—		5R“ ▼—
> 2	<ot-	o’co	CO to	COIOO	co r-
Z CJ	cn t-	04 CO	to Ol		cn cm
Pd	<0 5Γ-	r-	> co	b- Tt τ-	co co


Ό
05	to	1O		CO
	OJ	σ>	04
n r? SE	OJ	v*	OJ	OJ		CM
co	Tt	CM	có		CM		1	1	1
	04	cn	OJ			Λ
	OJ	V“	OJ	CM
xi
*	cí	cz	cí	CZ	CZ	cz	CZ	Pí
	Λ	ó	ή	A				Λ	Ai	A,
	Q	T	V	γ	1	1			AA	Y
	a	ιι z	ζΛ H z	A		A	)	ζΛ ll z Z.z'	^zY	Az
ec CZ	ll Z ^ZZ 1	²Z 1	Z -Z 1	^ZZ 1		τ		II 2 ^Z2 l	²-z
	rA	lí	li)	A		κ 2	Al	A	íil
	Q	v	v	v	J	^Z-Z X		T	γ	Y¹
	T o	ω o co X	ω o CQ X	cn o <o X				z Cd X	τ cn X	OHC-
					CM		CM
	i	X	CM X	X υ	č	L J	CM X	CM X	CM X
	o	o	o					o	o	o
	CM	CM	1			f —		I	I
cz	c? X	θ X	A	xz		xz \		A	A	A
	p	o		/=¹	\	/=	l	1 J
			/		/	\
				A	/	V/
TJ (0	tt	uo	CO	0*		00		cn	o
32 >o	Tt	Tt	TT	Tt		Tt		Tt	tn	tn
»1— Q_	CM	CM	CM	CM		CM		CM	CM	CM

44

4 4 4

4 44

444 4 4

4 4

44 • 4 ···· • 4 •

4444 • 4 44

4 4 4 • 4 4 4

4 444 4

4 4

44

Příklad 252-266

Sloučeniny, které jsou presentovány a tabulkách 44 až 45, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v Příkladu 157.

9 9

9 9 »9 9 9 9

9 9 »9 99

9· ···· • 9 9

9 9

999

9

Tabulka 44

ČC »

»99 ·9·

fl· o. P.O S Q g -Š m

I χ CO N <n ®I “3 CO CO τίτί ví U3 T- S ao/o o* χ-” cm“

X N X xt o“ II “3 XÍ Xt“

X ”χ <0*5 . II X-X ro ro S-S. ri X“ CO CO S CO CO

X H X co o“ II “3 TJ, 00 Xt^ <o“

X X ” co n ť|x •o <0 ro xíxř ri tn cm xt If^CO^b cf cf co“

X Ξ ‘O —N N X I X ΊΤ Tf <θ Ποιο ·£>χ~ ii o> ii “3 <O_“3 sA Σί ▼— CM xt o m co o' x-“co'

I í T N Ν O X X J ro CD hl -- Λ.Τ O <í? ®.x V O CO CO “3 TO XÍ TO mscDO O) o^co CM Ó O~ CM xt“

roj- Ϊ A N ro£ 5 ® ro_x rjj. “3 co co JJ CM b^xt CO 0^0) Cp_b cfcfofxt^-

XX ÍM bl <M_xr b“ bT 'k - - Ν N CO_CO <Ó xt xt xt T T ro ro'

X X X <*> co co bí ti <o X X <7t xt Xt CM co co -5 ii π X ~3 “0 co CO b CM o cn in o” o cm“

H TO TO -3 šéš 00 xt CJ> CM“cO *t“

II —3 Š CO cp_ xt

o

O CM

z-X

CO x-

00 O

n

xí

Ž

K_ £3

<n

g Ί7

co tn

b m

CO xt

O CD

O CO

O O

Osto

tí co

ΙΛ X-

CO x-

co X—

O X“

o ro

O Xt

o X- Xt

Xro

γ— X“

x— x—

cm ro

χ-«

xt co

•μ- r- ro

-CO

> Ξ

lÓ~O

CO CO

Xt CO

CM χ-

CM x—

CM *-

CM x- v-

x> ’Χ

v—z·

x- Xt

CM CM

Xt CM

Ó x“ CM

óx-m

0 0)0

O CO xt CM

Xt Xt X-

Pí

b CO

co co

O CO χ—

Ot-CO

o χ- tn

•M- ro CD (O

COx- CO

x— x—

CO x-

b CO CM

CO b XC0 χ— χ—

co b- χ-

tQt^CD

r—

CM b χ-

CO χ- χ—

<0 χ—χ—

CO χ- χ-

CO χ— χ—

Ό

ω

x—

o

b

tn

w — 2^

1

ó

tn co

1

o CM <0

CM CO

1

xt

X~

o

CM

T—

CM_ ..

<0

xi

*

Pí

X

o

X

O

X

O

o

O

Pí

O

2

o

O

υ

O

o

O

p

O

CM

X

<r>

O

o

2

o

—

I

X

1

xr

X

1

X

OS

p

A

CM X

o

A

p

O

cc

Λ

A

Λ

A

ή

\ ω

u

p

1

J

í

I

T

zA

ζΛ

ζΛχ.

Pí

o 1

o

1« 2 *2

II 2 2.₂'

II 2 ²2

p

A

í

A

lil

A

w

M

L Ji

u

o o

X

x

X

CM X O X

CM X

X

o

O

o

(X

CM

o

I

CM

ň

<0

CO

^J co

x

X

if

X

o

<,)

o

II „

o

υ

\C

Ό

CM

co

xt

to

CO

b

00

03

LO

to

tn

IO

to

tO

«Ο

IO

>l_ Q_

CM

44

4 4 4

4 44

444 4 4

4 4

44 •4 4444

Tabulka 45 “Μ* σ>

Vi ο

ω co

Tc

44

4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 444

4 4 4 4 4

4444 44 44 44

• fc fcfcfc· « fc ·· · ··· • · ··· • · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· • ···· • ·· ·· ··· · ··· · · • ··· ·· ·· ··

Příklad 267

Sloučeniny, které jsou presentovány a tabulce 46, byly připraveny stejným způsobem, který byl popsán v Příkladu 92.

φφ φφ « Φ Φ 4 • ΦΦΦ

ΦΦΦΦ 4

Φ Φ 4

ΦΦ ΦΦ ·· ΦΦΦΦ

Tabulka 46

ΦΦ ·· > φ φ φ » · · · » φ φφφ

SOjHN

9· ··»· · 9 • · ·

9 9 • «9 · 9 9

99 99 99

99 9 9 *9 9 t 9 · 9 9 99

9 9999 99 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99 99

Příklady testů látek z předloženého vynálezu jsou popsány níže. Testované sloučeniny jsou popsány v příkladech a tabulkách

Příklad testu (1) Izolace a purifikace MMP-9 (92 kDa, gelatinasa B)

Kolegenasa typ IV (MMP-9) byla purifikována podle způsobů popsaných v následující literatuře. Scott M. Wilhelm a spol. J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV 40transformed Human Lung Fibroblasts Secrete 92 kDa Type IV Collagenasa Which is Identical to That Secreted by Normál Human Macrophages; Yasunori Okada a spol., J. Biol. Chem., 21712-21719, (1992) Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type IV Collgenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward a spol. Biochem. J., (1991) 278, 179-187, The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.

MMP-9 je uvolňován z lidské fibrocarma buňky rodu ATCC HT 1080 do kultivačního media, jestliže je stimulována 12-tetradecanoylforbo-13-aceíátem (TPA). Produkce MMP-9 v této kultuře je ověřována gelatinovou zynografií, jak je popsáno v následující literatuře (Hidekazu Tanaka a spol. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular Cloning and manifestation of mouše 105-kDA gelatinase eDNA). Condition medium stimulovaného HT 1080 byl zakoncentrované a purifikované gelem Sepharose 4B, concavalin A-sepharose a Sephacryl S-2000. Purifikovaný pro-MMP-9 (92 kDA, gelatinasa B) takto získaný, dává jeden pozitivní pás v gelové zymografíi. Následně, aktivovaný MMP-9 byl získán působením trypsinu na pro-MMP-9.

(2) Způsoby testování inhibitorů kolegenasy typ IV

Test kolagenasy byl proveden použitím aktivovaného MMP-9 , jak je výše popsáno, a substrátu dodávaného v soupravě pro testování aktivity kolegenasy typ TV (YAGYI, inc.), podle protokolu výrobce. Následující 4 testy byly provedena na látku (inhibitor).

(A) substrát (kolegenasa typ IV), enzym (MMP-9), inhibitor (B) substrát (kolegenasa typ IV), inhibitor (C) substrát (kolegenasa typ IV), enzym (MMP-9) (D) substrát (kolegenasa typ IV)

Podle protokolu výrobce byla měřena intenzita fluorescence a pomocí následující rovnice byl určena inhibice a procentech.

Inhibice (%) = (1-(A-B)/(C-D)} x 100

IC₅o je koncentrace při, které je dosaženo 50% inhibice. Výsledky jsou presentovány v tabulkách 47-54.

Tabulka 47 • fc ···· ·· ·· ·· »· • fc · · fc · · ···· fcfc · · · · · · ·· • · » · · · · · · « · · · < fcfc fcfc · * ··· ···· ·· fcfc ·· fcfc fcfc

příklad č.	látka č.	IC₅₀ (μΜ)	látka č.	IC50 (μΜ)
1	la-1-1	0, 2 4	lb-1-1	0, 0 3 0
2	la-1-2	2, 6	lb-1-2	0, 0 4
3	la-1-3	0, 18	lb-1-3	0, 0 0 5
4	la-1-4	2,2 5
5	la-1-5	0,8 1	lb-1-5	0, 0 4 1
6	la-1-6	0, 6 8	lb-1-6	0, 0 3 4
7			lb-1-7	0, 0 2 8
8	la-1-8	2, 0	lb-1-8	2, 0
9			lb-1-9	0,4 1
1 0			lb-1-10	2, 1
1 1			ib-1-11	1, 7
1 2			lb-1-12	0,085
1 3			lb-1-13	0, 3 8
1 4	la-1-14	3, 7	lb-1-14	0,11
1 5			lb-1-15	0, 0 2 7
1 6	la-1-16	0, 5 2 0	lb-1-16	0, 0 10 8
1 7	la-1-17	0, 2 0 5	lb-1-17	0, 0 2 0 3
1 8	la-1-18	0,500	lb-1-18	0, 0282
2 0			lb-1-20	0, 13 4
2 1	la-1-21	4,6 5	lb-1-21	0, 0 0 4 1
2 3			lb-1-23	0,073
2 4			lb-1-24	0, 2
2 6			lb-1-26	1, 3
2 7			lb-1-27	3, 0
3 0	la-1-30	1,16	lb-1-30	0, 2 13
3 1			lb-1-31	0, 0 12 9

·· ·· «· • · • · ··· ·· ·· Φ··· • · · • ·· ··· · · • · · ·· ♦·

Tabulka 48 • · ♦ ·*» • fc • · • · • · · • · • Φ

příklad č.	látka č.	ICso (μΜ)	látka č.	IC₅₀ (μΜ)
3 3	la-1-33		2 4	lb-1-33	0,005
3 5	la-1-35	2	r. '>	lb-1-35	0, 0 2 16
3 8	la-1-38	o,	0 18
4 0	la-1-40	θ,	0 7 6
4 1	la-1-41	θ..	3 1 2
4 2	la-1-42	0, 0 1 2 3
4 3	la-1-43	o,	6 2 5
4 4	la-1-44	L·..	9 1 0
4 5	la-1-45	o,	0 4 0
4 6	la-1-46	lf	1 2
4 7	la-1-47	0,	3 8 9
4 8	la-1-48	1,	1 5
4 9	la-1-49	θΓ	2 4 9
5 0	la-1-50	0,	5 5 3
5 1	la-1-51	0,	1 1 0
5 2	la-1-52	θ,	3 2 9
5 3	la-1-53	1	, 8
5 4	la-1-54		0 75
5 5	la-1-55	0, 0 3 9 8
6 0	la-1-60	b	3 1	lb-1-60	0, 0 0 12
6 1	la-1-61	Or	2 4 7	lb-1-61	0, 2 4 7
6 2			lb-1-62	3_ř 50
6 3	la-1-63	1,	0 5	lb-1-63	O_f 0 0 0 3 9
6 4	la-1-64	1,	9 0	lb-1-64	0, 0037
6 5	la-1-65	Jk...	2 9 1	lb-1-65	0, 0 0 3 5

4 ···· * ·

Tabulka 49 * · · · » · · « » 4 44 · 4 4 1

4 4

44

příklad č.	látka č.	ICso (μΜ)	látka č.	ICso (μΜ)
6 7	la-1-67		lb-1-67	0, 0 0 6 1
6 8	la-1-68	0,231
8 0	la-1-80	1, 9 1
8 3	la-1-83	1,77
8 5	la-1-85	1, 2	lb-1-85	0, 0 13
8 6	la-1-86	0, 3 5	lb-1-86	0, 0 0 5 3
8 7			lb-1-87	0, 9 4 0
9 3	la-2-2	0,237
9 4	la-2-3	0, 0109
9 5	la-2-4	0, 0 7 5 9
9 6	la-2-5	0, 12 3
9 7	la-2-6	0,088
9 8	la-2-7	0, 0 6 9 9
1 0 0	la-2-9	0, 0 5 7 7
1 0 1	la-2-10	0, 0 2 3
1 0 2	la-2-11	0, 0 4 7 5
1 0 3	la-2-12	0, 0 9 8 1
1 0 4	la-2-13	3, 2 8
1 0 5	la-2-14	2,9 8
1 0 6	la-2-15	0,133
1 0 7	la-2-16	0,325
1 0 9	la-2-18	1,19
1 1 0	la-2-19	0, 2 0 3
1 1 1	la-2-20	3, 4 1
1 1 2	la-2-21	3, 7 4
1 1 4	la-2-23	0,929

• · · · • · • · • ·

Tabulka 50 • · · . .* *.

• · · • · · · · · • · · · <

• · <

·· ··

příklad č.	látka č.	IC50 (μΜ)
1 1 5	la-2-24	0,161
1 1 7	la-2-26	1, 1 9
I 1 8	la-2-27	0, 08 8
1 1 9	la-2-28	i, i i
1 2 0	la-2-29	1, 5 3
1 2 1	la-2-30	0, 0 7 3 6
12 2	la-2-31	0, 2 2 4
12 3	la-2-32	0, 0 2 3 4
12 4	la-2-33	0, 0 2 18
1 2 5	la-2-34	0_r 0 14 4
12 6	la-2-35	0,156
12 7	la-2-36	0, 0 2 4 3
12 8	la-2-37	0, 0922
12 9	la-2-38	0,222
16 0	la-3-2	0,040
1 6 1	la-3-3	0, 0 10 8
16 2	la-3-4	0, 8 7 3
1 6 3	la-3-5	O_v 0 12 6
16 4	la-3-6	0, 0 9 6 5
16 5	la-3-7	0,230
16 6	la-3-8	1,2 8
1 6 7	la-3-9	0, 0 1 4
1 6 8	la-3-10	0, 0 0 8 3
16 9	la-3-11	0,244
17 0	la-3-12	2_t 0 3
1 7 1	la-3-13	0, 0 3 9 5

• · • · · · • · • » 4

Tabulka 51 • · • · · · • ·

• · · · ···· ·· · ·

příklad č.	látka č.	ICeo (μΜ)
1 7 7	la-4-2	0, 6 8 4
1 7 8	la-4-3	0, 0 2 5 2
1 7 9	la-4-4	2,3 6
18 0	la-4-5	0, 0 4 5
18 1	la-4-6	0, 0539
1 8 2	la-4-7	0, 0059
1 8 3	la-4-8	0, 0027
18 4	la-4-9	0, 0 0 3 2 5
18 5	la-4-10	0, 0 4 2 2
1 8 6	la-4-11	0, 0 9 8 2
1 8 7	la-4-12	0, 17 7
1 8 8	la-4-13	0,843
1 8 9	la-4-14	0, 0 3 7 5
19 0	la-4-15	0, 0597
1 9 1	la-4-16	0, 0 0 9 5
1 9 2	la-4-17	0, 3 2 4
1 9 3	la-4-18	0, 7 2 2
1 9 5	la-4-20	1, 1
1 9 6	la-4-21	0, 0 5 7 3
1 9 7	la-4-22	0, 0161
1 9 8	la-4-23	0, 493
1 9 9	la-4-24	2,0 6
2 0 0	la-4-25	0,173
2 0 1	la-4-26	0, 2 5 2
2 0 2	la-4-27	0, 0114
2 0 3	la-4-28	0,173

• · · · • · • · • · ··· · ·

Tabulka 52 ·· ··

příklad č.	látka č.	IC50 (μΜ)	látka č.	IC₅₀ (μΜ)
2 0 4	la-4-29	3, 9 5
2 0 7	la-4-30	4, 4 4
2 1 0	la-5-2	0, 024
2 1 1	la-5-3	0, 2 10	1 b — 2 1 1	0, 0 0 5 6 5
2 1 2	la-5-4	0, 3 9 3
2 1 3	la-5-5	0, 128
2 1 4	la-5-6	0< 8 3 2
2 1 5	la-5-7	0, 110
2 1 6	la-5-8	0, 10 7
2 1 8	la-5-10	0, 7 4 4
2 19	la-5-11	0, 5 7 4
2 2 0	la-5-12	0, 0 16 7
2 2 1	la-5-13	0,316
2 2 2	la-5-14	0, 0 78
2 2 3	la-5-15	0,349
2 2 4	la-1-16	0, 0101
2 2 5	la-5-17	0, 0 12 2
2 2 6	la-5-18	0,166
2 2 7	la-5-19	0, 0 19 8
2 2 8	la-5-20	0, 10 6
2 2 9	la-5-21	0,215
2 3 0	la-5-22	0, 2 8 1
2 3 1	la-5-23	0, 19 7
2 3 2	la-5-24	0,144
2 3 3	la-5-25	0, 0 8 6 4
2 3 4	la-5-26	0, 15 3

• 4 · · · · • · • ·

4 • 4 · · 4 4

4 · ·· • ·

Tabulka 53

příklad č.	látka č.	ICeo (μΜ)	látka č.	ICso (μΜ)
2 3 5	la-5-27	0,265
2 3 6	la-5-28	0, 3 0 4
2 3 7	la-5-29	1,3 2
2 3 8	la-5-30	2, 8 5
2 3 9	la-5-31	0, 2 4 3
2 4 0	la-5-32	0, 0 0 4 1
2 4 1	la-5-33	0, 0131
2 4 2	la-5-34	0, 0 2 3 9
2 4 3	la-5-35	0, 0 5 2 9
2 4 4	la-5-36	0, 0165
2 4 5	la-5-37	0, 0 0 5 9	- _
2 4 6	la-5-38	0, 0 10 8
2 4 7	la-5-39	0, 0 0 3 5
2 6 7	la-2-66	b ⁵	lb-2-66	0,011

4·

Table 54 • · · ·

OO 4 4 4 θο · · · · • 4 4 4

4444 44 44

4

4 4 4

4 4

44

příklad č.	i látka č.	ICso (μΜ)
2 5 2	1-252	0, 24
2 5 3	1-253	0» 0 0 0 0 3 9
2 5 4	1-254	0, 00 0 6 3
2 5 5	1-255	0,529
2 5 6	1-256	0,601
2 5 7	1-257	0,776
2 5 8	1-258	0,908
2 5 9	1-259	0,130
2 6 0	1-260	0, 159
2 6 1	1-260	0,182

• · ·

Sloučenina předloženého vynálezu vykazuje silnou aktivitu inhibice kolegenasy typ IV. Průmyslová využitelnost

Jak lze předpokládat, sloučenina z předloženého vynálezu je užitečná pro prevenci nebo pro léčbu nemocí osteoartitida, revmatoidní artritida, komeální ulcerace, periostitida, metastáze a invase tumoru a virová infekce (např. HIV infekce), arterioskleróza, srůsty, arteriosklerosní aneurysma, aterosklerosa, restenosa, sepse, septický šok, koronární trombosa, odchylná angiogenese, sklerosa, sklerosa multiplex, open angle glaukom, retinitida, proliferační retinopatie, neovaskulamí glaukom, pterygium, keratitis, epidermolysis bullosa, psoriasa, diabetes, nefritis, neurodegenerativní nemoci, gingivitis, růst tumoru, tumor angiogenese, oční tumor, angiofibrom, hemangiom, horečka, hemorrhagie, koagulopatie, kachexie, anorexie, akutní infekce, šok, autoimuní nemoc, malárie, Crohnova nemoc, meningitis a gastrický vřed, protože sloučenina z předloženého vynálezu má silnou aktivitu inhibice metaloproteasy, zvláště MMP.

Claims

1. Prostředek imitující metaloproteasu vyznačující se tím, ie obsahuje látku obecného vzorce (I):

R¹

R—R—R°-SO₂-N COY >2

R² (i) kde R¹ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R² je vodíkový atom, výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R³ je CC vazba, výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen; R⁴ je CC vazba, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -CO-NH-, -N=N-, -N(R^a), -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S-, -S02-NH-, -SO₂-NH-N=CH-, nebo tetrazol-diyl; R⁵ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný C3-C8, cykloalkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaná nearomatická heterocyklická skupina; R^A je vodíkový atom nebo nižší alkyl; Y je -NHOH, nebo -OH; a m je 1 nebo 2; za předpokladu že R² je vodíkový atom když Y je NHOH, její opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

2) Prostředek limitující metaloproteasu vyznačující se tím, že obsahuje látku obecného vzorce (I)

R¹

R°—R—R -SO₂—N COY l₂R² (i) kde R¹ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R² je vodíkový atom, výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R³ je CC vazba, výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen; R⁴ je CC vazba, -(CH2)m-, -CH^CH-, -C=C~, -CO-, -C0-NH-, -N=N-, -N(R^a), -NH-C0-NH-, -NH-C0-, -O-, -S-, -SO2-NH-, -S0₂-NH-N=CH-, nebo tetrazol-diyl; R⁵ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný C3-C8, cykloalkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaná nearomatická heterocyklická skupina; R^A je vodíkový atom nebo nižší alkyl; Y je -NHOH, nebo -OH; a m je 1 nebo 2; za předpokladu že R² je vodíkový atom když Y je NHOH, R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen a R⁴ je CO-NHnebo -NH-C0, R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl když

44 444 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

444 4 4444

4 44 4

44 44

44 4«

4 4 ·

4 4 4

44» 4 4

4 4 4

R³ je výhodně substituovaný ary len nebo výhodně substituovaný heteroarylen a R⁴ je tetrazoldiyl, R⁵ je nižší alkyl, aryl substituovaný nižším alkylem nebo výhodně substituovaný aryl nebo heteroaryl substituovaný nižším alkylem nebo výhodně substituovaný aryl když R³výhodně substituovaný arylen a R⁴ je CC vazba, kde R³ nebo R⁴ nejsou ve vazbě v ten samý moment a R⁴ není -O- když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo heteroarylen, její opticky aktivní substance, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

. V

3) Prostředek inoitující metaloproteasu podle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že inhibuje kolagenasu typ IV

4) Sloučenina obecného vzorce (I):

R¹

R^v

R⁴—R³-SO₂-N

COY (i)

R^z kde R¹ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný arylalkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R² je vodíkový atom, výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný ary/alkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; R³ je CC vazba, výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen; R⁴ je CC vazba, -(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, CO-NH-, -N=N-, -N(R^a), -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -0-, -S-, -S02-NH-, -S0₂-NH-N=CH-, nebo tetrazol-diyl; R⁵ je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný C3-C8 cykloalkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaná nearomatická heterocyklická skupina; R^A je vodíkový atom nebo nižší alkyl; Y je -NHOH, nebo -OH; a m je 1 nebo 2; za předpokladu že R² je vodíkový atom když Y je NHOH, R⁵ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen a R⁴ je CO-NHnebo -NH-CO-(když R³ je fenylen a R4 je -CO-NH-, Rl není methyl nebo fenyl a R⁵ není 2chlorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 2,4 dichlorfenyl) R⁵ je nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo výhodně substituovaný heteroarylen a R⁴ je tetrazol-diyl, R⁵ je nižší alkyl, aryl substituovaný nižším alkylem nebo výhodně substituovaný aryl nebo heteroaryl substituovaný nižším alkylem nebo výhodně substituovaný aryl když R³ výhodně substituovaný arylen a R⁴ je CC vazba, kde R³ nebo R⁴ nejsou ve vazbě v ten samý moment a R⁴ není -O- když R³ je výhodně substituovaný arylen nebo heteroarylen, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

·· ·♦·· ·· ·· ·· ·* • · · · · · ♦ · φ · · · · φ ·· • · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ · φ φ · · · · φφ « φ φ φ ··

5) Sloučenina obecného vzorce (II):

kde R⁶ je -CH=CH-, -C=C-, - -N=N-, -NH-CO-NH-, -S-, -SO₂-NH-, -SO₂-NH-N=CH-; R⁷ je výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl; R⁸ a R⁹ je nezávisle na • ♦ »19 sobě atom vodíku nižší alkoxyl, nebo nitro skupina; R , R a Y jsou takové jak je výše definováno, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

6) Sloučenina obecného vzorce (III):

(DI) kde R¹⁰ je -(CH₂)_in-, -CO-, -CO-ΝΉ-, -N(R^A)-, -NHCO-, nebo tetrazol-diyl; m je 1 nebo 2; R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹, R^a, a Y jsou výše definovány, za předpokladu, že R¹ není methyl nebo fenyl a R⁷ není 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 2,4 dichlorfenyl když R¹⁰ je -NH-CO-, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

7) Sloučenina obecného vzorce (IV):

R¹ so₂-n ^z k

R^z

COY (iv) kde R¹¹ je CC vazba, -CkkCH-, nebo -C=C-; X je atom kyslíku nebo síry, R¹, R², R⁷ a Y jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

8) Sloučenina obecného vzorce (I):

·· ··· ···· ·· ·· 99

9 9 9 9

9 9 99

99 9 9 9

9 9 9

99 99

R⁵ —R⁴ —R³ -SO₂-N I

R

COY

2' kde R¹ benzyl, (indol-3-yl)methyl, (l-methylindol-3-yl)methyl, (5-methylindol-3-yl)methyl, (1 -acetylindol-3-yl)methyl, (l-methylsulfonylindol-3-yl)methyl, (l-alkoxykarbonyl-3-yl) methyl (např. ethoxykarbonylmethyl), nebo i-propyl; R² je atom vodíku, methyl, 4aminobutyl nebo benzyl; R³ je 1,4 fenylen; R⁴ je -O-; R⁵ je fenyl nebo 4- hydroxy- fenyl; a Y je výše definován, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

9) Sloučenina obecného vzorce (I ):

R¹

R⁵ —R⁴ —R³ -SO₂-N COY ^(I >

I?

R² kde R¹ je 4-thiazolyl, (5-methoxyindol-3-yl)methyl, (5-methoxyindol-3-yl)methyl, 1naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 4-bifenylylmethyl, 2,2,2- trifluoroethyl, 2-fenylethyl, benzyl, ipropyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluorobenzyl, cyklohexylmethy, (l-methylindol-3-yl)methyl, (5methylindol-3-yl)methyl, (5-ťluoroindol-3-yl)methyl, (pyridin-4-yl)methyl, (benzothiazol-2yl)methyl, (fenyl)(hydroxy)methyl, fenyl, karboxymethyl, 2-karboxyethyl, hydroxymethyl, fenylmethoxymethyl, 4-karboxymethyl, (benzimidazol-2-yl)methyl, (1-methylsulfonylindol3-yl)methyl nebo (l-ethoxykarbonylindol-3-yl)methyl; R² je atom vodíku; R³ je 1,4 fenylen; R⁴ je CC vazba, R⁵ je fenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-methylfenyl, 4tert-butylfenyl, 4-trofluormethylfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methylthiofenyl, 4-bifenylyl, 2-thienyl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl nebo tetrazol-2-yl; a Y je výše definován, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

10) Sloučenina obecného vzorce (V):

SO₂N

R

R¹

COOH (V) kde R¹² je -CH=CH- nebo -C=C-; R¹, R², R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

• fc fcfcfc· ·· fcfc • · · · · · « • ♦ · · · « • · · · fcfcfc· • fcfcfc · · • fcfcfc fcfc fcfc fcfc • fcfcfc fc • · · • fc fcfc

11) Sloučenina obecného vzorce (VI):

SO₂-N COOH

R^z kde R , R a R jsou výše definovány, R je výhodně substituovaný nižší alkyl, výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný ary/alkyl, výhodně substituovaný heteroaryl nebo výhodně substituovaný heteroarylalkyl; a R¹⁴ je výhodně substituovaný aryl, výhodně substituovaný heteroaryl; za předpokladu, že R¹³ není methyl nebo fenyl a R¹⁴ není 2chlorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 2,4-dichlorfenyl; její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

12) Sloučenina obecného vzorce (VII):

kde R’,R², R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

13) Sloučenina obecného vzorce (VIII)

R⁷—R¹¹·

R¹

SOo-N^COOH ^(VJ11)

R^z kde R\R², R⁷ a R¹¹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

* ·· • · • ·

4 4 ··4 · ···· 44

44 44

14) Sloučenina obecného vzorce (IX)

COOH (ix)

1 2 7 8 9· ·· kde R ,R , R , R a R jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

15) Sloučenina obecného vzorce (X) kde R¹² je -CH=CH- nebo -OC-; R¹, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

16) Sloučenina obecného vzorce (XI)

R¹³

SO₂-NH COOH (XI) kde R¹, R⁸, R⁹ , R¹³ a R¹⁴ jsou výše definovány; za předpokladu, že R¹³ není methyl nebo fenyl a R¹⁴ není 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl nebo 2,4-dichlorfenyl; opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

44 4444 kde R¹, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, jeho opticky aktivní substance, její opticky aktivní substance, opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

18) Sloučenina obecného vzorce (XIII)

R¹

SO₂ NH COOH (ΧΠΓ) kde R¹, R⁷, a R¹¹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

19) Sloučenina obecného vzorce (XIV) kde R¹, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou výše definovány, její opticky aktivní substance, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich hydráty.

20) Sloučenina podle nároků 4 až 19, kde R¹, R¹, R¹ a R¹³ jsou i-propyl, benzyl nebo (indol3-yl)methyl.

21) Sloučenina podle nároků 4 až 7 a 10 až 19 kde R⁵, R⁷ a R¹⁴ jsou výhodně substituované jedním nebo více substituentem vybraných se skupiny obsahujících alkoxy, alkythio a alkyl skupinu.

22) Sloučenina podle nároků 4 až 19, kde R¹, R¹ ,R^! a R¹³ kde konfigurace asymetrických uhlíkových atomů ve vazbě s R¹, R¹ ,R' a R¹³ je konfigurace R.

23) Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu z nároků 4 až 19.

44 4444

4444 44

4 4 4 4 4 44 4

4 *4 4 4 444

4 4 · · 4 · 4444 4

4 4 4 4 4 4

44 44 44 44

24) Prostředek inbítující metaloproteasu vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu z nároků 4 až 19.

25) Prostředek inútující kolagenasu typ IV vyznačující se z nároků 4 až 19.