JP2764262B2 - ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 『産業上の利用分野』 本発明は置換ナフタレンスルホニルヒダントイン誘導
体，その製造方法，ならびにそれを含有する医薬組成物
に関するものである。さらに詳しくは一般式（Ｉ） （式中、Ｒはアルキル基および／またはアシル基で置換
されていてもよいアミノ基，ハロゲン原子，アルキル
基，アルコキシ基，ニトロ基またはシアノ基を表し,nは
１から４までの整数を表し,nが２以上の整数の場合はＲ
は同一でも異なっていてもよい。）で表されるヒダント
イン誘導体，その塩，溶媒和物または塩の溶媒和物，そ
の製造法およびそれらのうち少なくとも一つを有効成分
として含有するアルドースレダクターゼ（以下,ARと略
記する）阻害作用を有する医薬組成物に関する。 『従来の技術』 糖尿病合併症としての白内障，末梢神経障害，網膜症
および腎症はアルドースレダクターゼ（AR）によって糖
質から生成する相応のポリオール類が不必要に蓄積され
るところから発生する。例えば糖性白内障は眼球の水晶
体に存在するARがグルコースやガラクトース等を相応の
糖アルコールに変換し，その糖アルコールが水晶体に不
必要に蓄積されて滲透圧が上昇し，これが該水晶体に障
害を与えることによって起こる。従って，前記合併症を
予防，軽減ないし治療するには，その原因であるARの活
性をできるだけ強力に阻害することが肝要である。 『発明が解決しようとする問題点』 従来,AR活性阻害剤としてアルレスタチンやソルビニ
ル等多数の化合物が提供されているが，そのAR活性阻害
能においてなお充分に満足され得ないのが実情であり，
更に強力なAR活性阻害力を有する化合物が望まれてい
た。 『課題を解決するための手段』 本発明者は先にハロゲン置換ベンゼンスルホニルヒダ
ントイン誘導体が強力なAR活性阻害能を有することを見
出し，この化合物を有効成分とするアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤の発明を完成した（特開昭58-109418,特開昭
62-67075）。 本発明者らは更に強力なAR活性阻害能を有する化合物
を得るべく各種化合物の効果を鋭意研究した結果，一般
式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導体およびこれらの
塩類が極めて強力なAR活性阻害能を有することを見出
し，本発明を完成するに至った。本発明は一般式（Ｉ） （式中,Rはアルキル基および／またはアシル基で置換さ
れていてもよいアミノ基，ハロゲン原子，アルキル基，
アルコキシ基，ニトロ基またはシアノ基を表し,nは１か
ら４までの整数を表し,nが２以上の整数の場合はＲは同
一でも異なっていてもよい。）で表されるヒダントイン
誘導体，その塩，溶媒和物または塩の溶媒和物，その製
造法ならびにそれを含有する医薬組成物に関するもので
ある。本発明のヒダントイン誘導体およびその塩は強力
なAR活性阻害能を有し，糖尿病合併症の治療および予防
に利用され得る。 本発明のヒダントイン誘導体は次のようにして製造す
ることができる。一般式（II） （式中、Ｒはアルキル基および／またはアシル基で置換
されていてもよいアミノ基，ハロゲン原子，アルキル
基，アルコキシ基，ニトロ基またはシアノ基を表し,nは
１から４までの整数を表し,nが２以上の整数の場合はＲ
は同一でも異なっていてもよく,Yはハロゲン原子を表
す。）で表される置換ナフタレンスルホニルハライドと
グリシンとを反応させてＮ−（置換ナフタレンスルホニ
ル）グリシンを合成し，次いで，チオシアン酸塩を用い
てチオヒダントイン誘導体となし，更に適当な酸化剤，
例えば一塩化ヨウ素や硝酸によって酸化の後，加水分解
することにより，一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン
誘導体を製造することができる。 一般式（Ｉ）の化合物においてアルキル基は例えば，
メチル，エチル，イソプロピル，第三級ブチルなどの直
鎖または分枝の炭素数１〜４の低級アルキル基を，アル
コキシ基は例えば，メトキシ，エトキシ，イソプロポキ
シ，第三級ブトキシなどの直鎖または分枝の炭素数１〜
４の低級アルコキシ基を，アシル基は例えば，ホルミ
ル，アセチル，プロパノイル，ブタノイル，ピバロイル
などの直鎖または分枝の炭素数１〜５の低級アシル基を
意味する。 一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物においてヒダ
ントイン部分は次式に示すように：互変異性の関係にあることが知られている。一般に両者
は同一物質として扱われているため，本発明において
は，両異性体を含めてヒダントイン部分として表してい
る。 またこの互変異性の関係からヒダントイン部分は酸性
を示し，種々の塩を形成する。塩としては例えば，ナト
リウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩，マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩，アンモニウム塩，ベ
ンジルアミン塩，ジエチルアミン塩などの有機塩基との
塩およびアルギニン塩，リジン塩などのアミノ酸との塩
など製剤学上許容される塩が有用であり，常法により容
易に得ることができる。 以下に本発明の代表的化合物のいくつかを例示する。 比較化合物： １−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ヒダントイン 化合物1,（実施例１）： １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物2,（実施例６）： １−（３−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物3,（実施例８）： １−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物4,（実施例９）： １−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物5,（実施例10）： １−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物6,（実施例11）： １−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物7,（実施例３）： １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
ル）ヒダントイン 化合物8,（実施例２）： １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物9,（実施例12）： １−（３−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物10,（実施例13）： １−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物11,（実施例４）： １−（５−ニトロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物12,（実施例15）： １−（３−メチルナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物13,（実施例16）： １−（６−メチル−５−ニトロナフタレン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン 化合物14,（実施例17）： １−（７−メチルナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントイン 化合物15,（実施例18）： １−（６−メトキシ−５−ニトロナフタレン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン 次に，本発明のヒダントイン誘導体のAR活性阻害能を
実験例によって示す。 実験例１ イナガキらの方法［K.Inagaki et al.,Arch.Biochem.
Biophys.,216 337（1982）］に従って，ラット水晶体の
ARを用い,AR阻害活性を測定した。すなわち,0.4M硫酸ア
ンモニウム,10mM DL−グリセルアルデヒド,0.16mM NADP
Hおよび0.010-0.16units ARを含む0.1Mリン酸緩衝液（p
H6.2）1.0mlに10μｌのヒダントイン誘導体溶液を添加
し,340nmにおける吸光度の減少をギルフォードモデル25
0スペクトロフォトメーターで測定した。 以下に本発明の代表的な15化合物のARに対する50％阻
害濃度（IC50）を第１表に示した。 本発明の化合物は，比較化合物である１−（ナフタレ
ン−２−イルスルホニル）ヒダントインより強力なAR阻
害作用を示し，特に化合物13,15は10倍以上の極めて強
いAR阻害作用を示した。 実験例２ 本発明のヒダントイン誘導体について急性毒性を調べ
た。１群５匹のICR系雄性マウスに，本発明の化合物7,1
3,14,15をそれぞれ1g/kgを経口投与し,7日後までを観察
したところ，死亡例は１例も認められなかった。 以上の実験結果から明らかな様に本発明のヒダントイ
ン誘導体は強力なAR活性阻害能を有し，かつ毒性も低い
ことから，本発明のヒダントイン誘導体を有効成分とす
る薬剤は前記糖尿病合併症の治療および予防に有用であ
る。 本発明のヒダントイン誘導体は一般的に用いられる適
当な担体または媒体の類，例えば必要に応じて滅菌水や
植物油，更には無害性有機溶媒等を用い，賦形剤，結合
剤，滑沢剤，着色剤，香味剤，乳化剤または懸濁剤等を
適宜選択組合せて，錠剤，カプセル剤，散剤，坐剤，シ
ロップ剤，軟膏または点眼用液剤の形で，経口または非
経口を問わず患者に投与される。その一日投与量は前記
ヒダントイン誘導体に換算して1mg〜300mg,好ましくは1
0mg〜500mgであるが，患者の容体に応じて適宜増減する
ことができる。 次に本発明の化合物の製造方法を実施例によって具体
的に示すが，本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントインの製造 工程１ Ｎ−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
リシンの製造 グリシン11gと無水炭酸カリウム21gを水300mlに溶解
し，これに室温で１−クロロナフタレン−２−イルスル
ホニルクロライド31gを加え,30分間加熱還流した。反応
液を冷却後,2N塩酸を加えてpH1〜２とし，生じた沈澱を
濾取して上記課題化合物33gを得た。 融点 185.5〜200.7℃ 工程２ １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−
２−チオヒダントインの製造 Ｎ−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）
グリシン30gにチオシアン酸アンモニウム17g,無水ピリ
ジン19mlおよび無水酢酸50mlを加えた後,80℃で15分間
加熱した。反応液を冷却後，氷水300mlに注ぎ，生じた
沈澱を濾取し，水で十分洗浄し，上記課題化合物30.6g
を得た。 融点 268.6℃（分解） 工程３ １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントインの製造 １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）
−２−チオヒダントイン20gに50％（w/v）硝酸100mlを
加え,70〜80℃で40分間加熱した。反応液を冷却後，沈
澱を濾取し，水，エタノール，メタノールおよび塩化メ
チレンで順次結晶を洗浄して上記標題化合物4.8gを得
た。 融点 258.3〜260.5℃ IRスペクトル（KBr;cm-1） 3140,1740,1370,1180 NMRスペクトル（DMSO-d6;ppm） 4.74（2H,s） 7.80〜8.39（6H,m） 11.77（1H,s） 実施例２ １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントインの製造 工程１ Ｎ−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）グ
リシンの製造 １−ブロモナフタレン−２−イルスルホニルクロライ
ドを用いて実施例１ 工程１と同様の方法により上記標
題化合物を得た。 融点 199.7〜204.1℃ 工程２ １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）−
２−チオヒダントインの製造 工程１で得られた化合物を用いて実施例１ 工程２と
同様の方法により上記標題化合物を得た。 融点 253.7℃（分解） 工程３ １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントインの製造 工程２で得られた化合物7.5gに50％（w/v）硝酸50ml
を加え,90℃で30分間加熱し，さらに60％（w/v）硝酸25
mlを追加して,90℃で２時間加熱した。冷却後、沈澱を
濾取し，水，メタノールおよび塩化メチレンで順次結晶
を洗浄して，上記標題化合物2.7gを得た。 融点 287.4〜292.5℃ IRスペクトル（KBr;cm-1） 3200,1740,1370,1180 NMRスペクトル（DMSO-d6;ppm） 4.78（2H,s） 7.79〜8.52（6H,m） 11.75（1H,s） 実施例３ １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
ル）ヒダントインの製造 工程１ Ｎ−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
ル）グリシンの製造 グリシン6.4gと無水炭酸カリウム11.7gを水140mlに溶
解させた。これに室温で3,6−ジクロロナフタレン−２
−イルスルホニルクロライド20.8gとジオキサン50mlを
加え,2時間還流した。反応液を冷却後,2N塩酸を加えてp
H1〜２とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食
塩水で順次洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去して上記標題化合
物19.0gを得た。 融点 185.0〜188.2℃ 工程２ １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
ル）−２−チオヒダントインの製造 工程１で得られた化合物を用いて実施例１ 工程２と
同様の方法により上記標題化合物を得た。 融点 252.8℃（分解） 工程３ １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
ル）ヒダントインの製造 工程２で得られた化合物を用いて実施例１ 工程３と
同様の方法により上記標題化合物を得た。 融点 263.1〜266.5℃ IRスペクトル（KBr;cm-1） 3220,1740,1355,1170 NMRスペクトル（DMSO-d6;ppm） 4.67（2H,s） 7.74（1H,d） 8.18〜8.43（3H,m） 8.98（1H,s） 11.77（1H,s） 実施例４ １−（５−ニトロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントインの製造 工程１ Ｎ−（５−ニトロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
リシンの製造 グリシン1.7gと無水炭酸カリウム3.2gを水50mlに溶解
させた。これに室温で５−ニトロナフタレン−２−イル
スルホニルクロライド5gを加え,5分間還流した。反応液
を冷却後,2N塩酸を加えてpH1〜２とし生じた沈澱を濾取
して上記標題化合物を5.4g得た。 融点 235.7〜240.7℃ 工程２ １−（５−ニトロナフタレン−２−イルスルホニル）−
２−チオヒダントインの製造 工程１で得られた化合物を用いて実施例１ 工程２と
同様の方法により上記標題化合物を得た。 融点 249.6〜254.8℃ 工程３ １−（５−ニトロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
ダントインの製造 工程２で得られた化合物を用いて実施例１ 工程３と
同様の方法により上記標題化合物を得た。 融点 241.6〜245.6℃ IRスペクトル（KBr;cm-1） 3250,1735,1520,1335,1165 NMRスペクトル（DMSO-d6;ppm） 4.58（2H,s） 7.81〜8.96（6H,m） 11.64（1H,s） 実施例５ １−（６−アセトアミドナフタレン−２−イルスルホニ
ル）ヒダントインの製造 工程１ Ｎ−（６−アセトアミドナフタレン−２−イルスルホニ
ル）グリシンの製造 ６−アセトアミドナフタレン−２−イルスルホニルク
ロライドを用いて実施例１ 工程１と同様の方法により
上記標題化合物を得た。 融点 202.2〜204.0℃ 工程２ １−（６−アセトアミドナフタレン−２−イルスルホニ
ル）−２−チオヒダントインの製造 工程１で得られた化合物を用いて実施例１ 工程２と
同様の方法により上記標題化合物を得た。 融点 274.0〜276.9℃ 工程３ １−（６−アセトアミドナフタレン−２−イルスルホニ
ル）ヒダントインの製造 工程２で得られた化合物1.45gと炭酸水素ナトリウム1
6gを水120ml,四塩化炭素40mlの混合溶媒に加え，室温で
一塩化ヨウ素6.9mlを1N塩酸40mlに混合した溶液をゆっ
くり加えた。室温で10分間反応させた後,6N塩酸320mlを
加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和亜硫酸ナト
リウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留
去し，残渣を塩化メチレンで十分洗浄して上記標題化合
物1.0gを得た。 融点 ＞300℃ IRスペクトル（KBr;cm-1） 3400,3250,1740,1360,1165 NMRスペクトル（DMSO-d6;ppm） 2.14（3H,s） 4.55（2H,s） 7.60〜8.56（6H,m） 10.49（1H,s） 11.60（1H,s） 以下，実施例６ないし25を実施し，得られた化合物の
物性を第２表に示した。また，第３表，第４表にはそれ
ぞれ各実施例の第一工程までおよび第二工程までを実施
して得られた化合物の物性を示した。 次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示す。 実施例Ａ カプセル剤 化合物13 300g 乳糖 685g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混
合粉体をNo.1のハードカプセルに200mgづつ充填し，カ
プセル剤とする。 実施例Ｂ 錠剤 化合物15 300g 乳糖 550g ポテト澱粉 120g ポリビニールアルコール 15g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分を秤量したのち，化合物15,乳糖，ポテト澱
粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコー
ルの水溶液を加え，湿式顆粒造粒法により顆粒を調製す
る。この顆粒を乾燥し，ステアリン酸マグネシウムを混
合したのち圧縮打錠して重量200mgの錠剤とする。 実施例Ｃ 散剤 化合物８ 200g 乳糖 790g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記成分をそれぞれ秤量したのち，均一に混合して20
％散剤とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三輪 一智 愛知県名古屋市天白区御幸山1201 御幸 山パークマンシヨンＡ−305 (72)発明者 奥田 潤 愛知県名古屋市天白区天白町土原３− 1110 (56)参考文献 特開 昭63−22565（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） （式中、Ｒはアルキル基および／またはアシル基で置換
    されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、アルキル
    基、アルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基を表し、ｎ
    は１から４までの整数を表し、ｎが２以上の整数の場合
    はＲは同一でも異なっていてもよい。ただし、Ｒの少な
    くとも１つはアシル基で置換されていてもよいアミノ
    基、アルキル基、ニトロ基またはシアノ基を表す。） で表されるヒダントイン誘導体、並びに １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
    ル）ヒダントイン、 １−（３−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（４−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（３−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（１−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    ヒダントイン、 １−（６−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    ヒダントイン、 １−（5,6,7,8−テトラクロロナフタレン−２−イルス
    ルホニル）ヒダントイン、および １−（６−ジメチルアミノナフタレン−２−イルスルホ
    ニル）ヒダントインからなる群のヒダントイン誘導体、
    その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 ２．一般式（II） （式中、Ｒはアルキル基および／またはアシル基で置換
    されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、アルキル
    基、アルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基を表し、ｎ
    は１から４までの整数を表し、ｎが２以上の整数の場合
    はＲは同一でも異なっていてもよく、Ｙはハロゲン原子
    を表す。ただし、Ｒの少なくとも１つはアシル基で置換
    されていてもよいアミノ基、アルキル基、ニトロ基また
    はシアノ基を表す。） で表される化合物、および １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
    ル）ハライド、 １−（３−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（４−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（３−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ハ
    ライド、 １−（１−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    ハライド、 １−（６−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    ハライド、 １−（5,6,7,8−テトラクロロナフタレン−２−イルス
    ルホニル）ハライド、並びに １−（６−ジメチルアミノナフタレン−２−イルスルホ
    ニル）ハライド からなる群から選ばれる置換ナフタレンスルホニルハラ
    イドとグリシンを反応させて、一般式（III） （式中、Ｒ、ｎは前記と同一の意味を有する。） で表される化合物、若しくは １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
    ル）グリシン、 １−（３−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（４−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（３−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）グ
    リシン、 １−（１−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    グリシン、 １−（６−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    グリシン、 １−（5,6,7,8−テトラクロロナフタレン−２−イルス
    ルホニル）グリシン、または １−（６−ジメチルアミノナフタレン−２−イルスルホ
    ニル）グリシン で表されるＮ−（置換ナフタレンスルホニル）グリシン
    を製造する工程、得られた化合物とチオシアン酸塩とを
    反応させて相当する一般式（IV） （式中、Ｒ、ｎは前記と同一の意味を有する。） で表されるチオヒダントイン誘導体、若しくは １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
    ル）チオヒダントイン、 １−（３−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（４−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（３−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）チ
    オヒダントイン、 １−（１−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    チオヒダントイン、 １−（６−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    チオヒダントイン、 １−（5,6,7,8−テトラクロロナフタレン−２−イルス
    ルホニル）チオヒダントイン、または １−（６−ジメチルアミノナフタレン−２−イルスルホ
    ニル）チオヒダントイン とする工程、および該チオヒダントイン誘導体を酸化、
    加水分解する工程とからなる一般式（Ｉ） （式中、Ｒ、ｎは前記と同一の意味を有する。） で表される化合物、若しくは １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
    ル）ヒダントイン、 １−（３−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（４−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（３−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（１−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    ヒダントイン、 １−（６−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    ヒダントイン、 １−（5,6,7,8−テトラクロロナフタレン−２−イルス
    ルホニル）ヒダントイン、または １−（６−ジメチルアミノナフタレン−２−イルスルホ
    ニル）ヒダントイン で表されるヒダントイン誘導体、その塩、溶媒和物また
    は塩の溶媒和物の製造方法。 ３．一般式（Ｉ） （式中、Ｒはアルキル基および／またはアシル基で置換
    されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、アルキル
    基、アルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基を表し、ｎ
    は１から４までの整数を表し、ｎが２以上の整数の場合
    はＲは同一でも異なっていてもよい。ただし、Ｒの少な
    くとも１つはアシル基で置換されていてもよいアミノ
    基、アルキル基、ニトロ基またはシアノ基を表す。） で表される化合物、および １−（１−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（１−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（3,6−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニ
    ル）ヒダントイン、 １−（３−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（４−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（３−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）ヒ
    ダントイン、 １−（１−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    ヒダントイン、 １−（６−フルオロナフタレン−２−イルスルホニル）
    ヒダントイン、 １−（5,6,7,8−テトラクロロナフタレン−２−イルス
    ルホニル）ヒダントイン、並びに １−（６−ジメチルアミノナフタレン−２−イルスルホ
    ニル）ヒダントイン からなる群から選ばれるヒダントイン誘導体、その塩、
    溶媒和物または塩の溶媒和物のうち、少なくとも一つを
    有効成分として含有する糖尿病合併症予防・治療剤。
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