DE3873225T2 - Hydantoin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und deren anwendung. - Google Patents

Hydantoin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und deren anwendung.

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DE3873225T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Hydantoinderivate Verfahren zur Herstellung der Hydantoinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eines der Hydantoinderivate als Aldosereduktase-Inhibitor enthalten und neue Zwischenverbindungen bei der Synthese der Hydantoinderivate.
  • Grauer Star, periphere Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie als Begleiterscheinungen von Diabetes mellitus sind die Folge von abnormer Akkumulation von Polyolmetaboliten, die aus Zuckern durch Aldosereduktase gebildet werden. Z. B. ist der zuckerabhängige graue Star eine Folge einer Schädigung der Linse, die durch Veränderung des osmotischen Drucks aufgrund abnormer Akkumulation von Polyolmetaboliten hervorgerufen wird, die aus Glukose oder Galaktose durch Aldosereduktase in der Linse gebildet werden. Es ist daher wichtig, die Aldosereduktase zur Behandlung und/oder Vorbeugung von den oben erwähnten diabetischen Komplikationen so stark wie möglich zu inhibieren. Obwohl verschiedene Verbindungen als Aldosereduktase-Inhibitor angeboten werden, ist keine von ihnen voll zufriedenstellend bei der inhibierenden Wirkung gegeniiber dem Enzym. Daher besteht das Bedürfnis, neue Verbindungen mit einer stärkeren inhibierenden Aktivität gegen Aldosereduktase zu entwickeln.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Verbindung neue Hydantoinderivate und Salze, Solvate und Solvate der Salze davon zur Verfügung zu stellen.
  • Damit verbunden ist die Aufgabe ein Verfahren zur Herstellung der neuen Hydantoinderivate zur Verfügung zu stellen.
  • Ferner ist Ziel der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen die mindestens eines der neuen Hydantoinderivate mit inhibierender Aktivität gegen Aldosereduktase enthalten. Ferner ist es ein Ziel der Erfindung neue Zwischenverbindungen fuhr die Synthese der neuen Hydantoinderivate zur Verfügung zu stellen.
  • Es wurde gefunden, daß substituierte Phenylsulfonylhydantoinderivate und Naphthalinylsulfonylhydantoinderivate eine starke inhibierende Aktivität gegen Aldosereduktase aufweisen, und eine Erfindung betreffend Aldosereduktase-Inhibitoren beruht auf diesen Erkenntnissen (JP-A-56 213518, 60 207113, 61 43770).
  • Ferner haben die Erfinder intensive Untersuchungen an einer Reihe von Verbindungen mit Aldosereduktase inhibierender Aktivität durchgeführt und neue Hydantoinderivate mit einer äußerst starken Aldosereduktase inhibierenden Aktivität gefunden. Diese sind äußerst nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung einer Reihe von Formen von diabetischen Komplikationen als Folge der Akkumulation von Polyolmetaboliten.
  • Als Ergebnis der intensiven Untersuchungen bezüglich der Entwicklung von Hydantoinderivaten mit einer ausreichenden Aldosereduktase inhibierenden Aktivität wurde gefunden, daß neue Hydantoinderivate dargestellt durch die Formel (I) diesen Anforderungen genügen, worauf die Erfindung beruht.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Auswahl eines Hydantoins, welches durch eine Sulfonylgruppe an verschiedene Substituenten an der 1-Position des Hydantoinskeletts gebunden ist.
  • Die Erfindung betrifft neue Hydantoinderivate dargestellt durch die Formel (I):
  • und nicht-toxische Salze, Solvate und Solvate der nicht-toxischen Salze davon, worin Q eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Biphenylgruppe oder eine Gruppe darstellt:
  • worin R¹ eine Aminogruppe, die mit Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Acylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe oder ein Kombination dieser Gruppen darstellt, wenn n 2 oder mehr ist, und n eine ganze Zahl von 1, 2, 3 oder 4 ist, voraus- gesetzt daß, wenn n 1 ist, R¹ kein Bromatom an der 5-Position des Naph- thalinringes darstellt.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Hydantoinderivate.
  • Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen die dadurch charakterisiert sind, daß sie mindestens eine dieser Hydantoinderivate als aktiven Bestandteil (Bestandteile) enthalten.
  • Die Erfindung betrifft ferner neue Zwischenverbindungen bei der Synthese der oben erwähnten Hydantoinderivate.
  • Von erfindungsgemäßen Hydantoinderivaten, dargestellt durch die Formel (I), ist es bekannt, daß die Hydantoineinheit Tautomerismus zeigt, wie unten dargestellt:
  • Da diese tautomeren Isomeren allgemein dieselbe Substanz darstellen, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I), auch alle diese tautomere Isomere.
  • Die Verbindungen gemaß Formel (I) konnen mit einer Base Salze bilden. Typische Beispiele an Salzen mit einer Base für die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, wie Alkalimetallsalze (wie Natriumsalze, Kaliumsalze, usw.), Erdalkalimetallsalze (wie Kalziumsalze, usw.), falls sie mit organischen Basen (wie Ammoniumsalze, Benzylaminsalze, Diethylaminsalze, usw.) oder Salze von Aminosäuren (z. B. Argininsalze, Lysinsalze, usw.). Diese Salze der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen können Mono-Salze oder Di-Salze sein, die Salze der Hydantoineinheit und/oder Salze der in der Q-Gruppe enthaltenen Carboxylgruppe sein.
  • Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen können auch Säureadditionssalze bilden. Typische Beispiele für Säureadditionssalze der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen umfassen pharmazeutische annehmbare saure Salze, wie z. B. Salze von anorganischen Säuren (wie z. B. Hydrochloride Hydrobromide, Sulfate, Phosphate usw.), Salze von organischen Säuren (z. B. Acetate, Citrate, Maleate, Tartrate, Benzoate, Ascorbate, Ethansulfonate, Toluolsulfonate, usw.) oder Salze von Amminosäuren (z. B. Aspartate, Glutamate, usw.). Diese Salze der durch Formel (I) dargestellten Verbindungen können Salze der heterozyklischen Einheit in der Q-Gruppe sein.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt durch Formel (I) kann die Niederalkylgruppe spezifischer als geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe definiert sein mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, usw. Die Alkoxygruppe kann spezifischer als geradkettig oder verzweigte Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen definiert sein, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, usw. Die Acylgruppe kann mehr spezifisch als geradkettige oder verzweigte Niederacylgruppe definiert sein mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pivaloyl, usw.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I), können nach den im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Nämlich;
  • Sulfonylhalogenidderivate dargestellt durch die Formel (II):
  • Q-SO&sub2;-Y (II)
  • worin Q dieselbe Bedeutung wie oben hat und Y ein Halogenatom darstellt, wird mit einem Glycinderivat dargestellt durch die Formel (III):
  • NH&sub2;CH&sub2;CO-R² (III)
  • umgesetzt worin R² eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die mit einer Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, unter Erhalt des entsprechenden Sulfonylglycinderivats dargestellt durch die Formel (IV)
  • Q-SO&sub2;NHCH&sub2;CO-R² (IV)
  • worin Q und R² dieselben Bedeutungen wie oben haben. Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen in wässriger Lösung, in einem organischen Lösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Ethylacetat Aceton, N,N-Dimethylformamid, usw.) oder in einer Lösungsmittelmischung einer wässrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines deacidifizierenden Mittels durchgeführt. Als deacidifizierendes Mittel wird Triethylamin, Diethylanilin, Pyridin, usw. im organischen Lösungsmittelsystem und wässriges Alkali (wie Natriumkarbonat, Natriumbikarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, usw.) im wässrigen System eingesetzt. Die Kondensationsreaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 80ºC, vorzugsweise 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
  • Wenn R² in der Formel (IV) eine Aminogruppe darstellt, wird das Sulfonylglycinderivat durch die Formel (IV') dargestellt:
  • Q-SO&sub2;NHCH&sub2;CONH&sub2; (IV')
  • worin Q dieselbe Bedeutung wie oben hat.
  • Das Sulfonylglycinderivat der Formel (IV') wird unter Verwendung eines halogenierten Ameisensäureesters (wie z. B. Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, usw.) in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Butyllithium, usw.) unter Erhalt des entsprechenden erfindungsgemäßen Hydantoinderivats der Formel (I) zyklisiert. Die Zyklisierungsreaktion wird im allgemeinen in einem interten Lösungsmittel wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, usw.) bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 120ºC, vorzugsweise 0 bis 80ºC durchgeführt.
  • Wenn R² eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe in der Formel (IV) darstellt, wird das Sulfonylglycinderivat durch die Formel (IV'') dargestellt:
  • Q-SO&sub2;NHCH&sub2;CO-R²' (IV'')
  • worin Q dieselbe Bedeutung wie oben hat und R²' eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe dargstellt.
  • Die Sulfonylglycinderivate der Formel (IV'') werden mit einem Thiocyanatderivat (z. B. Ammoniumthiocyanat, Kaliumthiocyanat, usw.) in Gegenwart eines Säureanhydrids (z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, usw.) und, falls notwendig und erwünscht einer Base (wie Pyridin, Triethylamin, usw.) unter Erhalt des entsprechenden 2-Thiohydantoinderivats zyklisiert. Falls notwendig und erwünscht wird die Zyklisierungsreaktion nach Hydrolyse des Esters durchgeführt falls R² einer Alkoxygruppe entspricht. Die Zyklisierungsreaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel (wie z. B. Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, usw.) und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC durchgeführt. Ferner wird das durch die Zyklisierung erhaltene 2-Thiohydantoinderivat unter Verwendung eines Oxidationsmittels, z. B. salpetrige Säure, Chlor, Jodchlorid, Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid, Dimethylsulfoxid- Schwefelsäure, usw.) unter Erhalt der entsprechenden erfindungsgemäßen Hydantoinderivate der Formel (I) oxidiert.
  • Zur Darstellung der Verwendungsfähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden experimentelle Beispiele für repräsentative Verbindungen vorgestellt.
    • Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Verbindung 1: 1-(1-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 2: 1-(3-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 3: 1-(5-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 4: 1-(6-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 5: 1-(7-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 6: 1-(8-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 7: 1-(3,6-Dichlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 8: 1-(1-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 9: 1-(3-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 10: 1-(6-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 11: 1-(5-Nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 12: 1-(3-Methylnaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 13: 1-(6-Methyl-5-nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 14: 1-(7-Methylnaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung 15: 1-(6-Methoxy-5-nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
    • Referenzverbindungen
  • Verbindung A: 1(Naphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin
  • Verbindung B: Sorbinil
    • Experimentelles Beispiel 1
  • Die inhibierenden Aktivitäten von Hydantoinderivaten gegenüber Rattenlinsenaldosereduktase wurden entsprechend dem Verfahren von Inagaki et al (K. Inagaki et al., Arch. Biochem. Biophys., 216, 337 (1982)) mit leichten Abwandlungen bestimmt. Die Tests wurden in 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,2) enthaltend 0,4 M Ammoniumsulfat, 10 mM DL-Glycerinaldehyd, 0,16 mM NADPH und Aldosereduktase (0,010 - 0,016 Einheiten) in einem Gesamtvolumen von 1,0 ml durchgeführt. Zu dieser Mischung wurden 10 ul der Lösung eines jeden zu testenden Hydantoinderivats gegeben, und die Abnahme der Adsorbtion bei 340 nm mit einem Spektralfotometer gemessen.
  • Die Konzentrationen von typischen erfindungsgemäßen Hydantoinderivaten, wie sie zur 50 %igen Inhibierung erforderlich sind, sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindungen
  • Erfindungsgemäße Verbindungen 1 bis 15 zeigten stärkere Aldosereduktase inhibierende Aktivität als Referenzverbindung A. Insgesamt waren Verbindungen 13 und 15 zehnmal oder mehr stärker wirksam als Referenzverbindung A.
    • Experimentelles Beispiel 2
  • Die inhibierende Äktivität der Hydantoinderivate gegen Rinderlinsenaldosereduktase wurden nach den Verfahren nach Inagaki et al. [K. Inagaki et al., Arch. Biochem. Biophys., 216, 337 (1982)] mit leichten Abwandlungen gemessen. Das Testverfahren war dasselbe wie im experimentellen Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß eine Präparation von Rinderlinsenaldosereduktase anstelle von Rattenlinsenaldosereduktase verwendet wurde.
  • Die Konzentrationen der typischen erfindungsgemäßen Hydantoinderivate, wie zur 50 %igen Erfindung erforderlich, sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindungen
  • Erfindungsgemäße Verbindungen 13 und 15 zeigten stärkere Aldosereduktase inhibierende Aktivität als Referenzverbindung B, die ein sehr bekannter potenter Aldosereduktase-Inhibitor ist.
    • Experimentelles Beispiel 3
  • Erfindungsgemäße Hydantoinderivate wurden auf akute Toxizität geprüft. An Gruppen von 5 Mäusen des ICR-Stamms wurden oral die erfindungsgemäßen Verbindungen 7, 13, 14 oder 15 mit einer Dosis von 1 g/kg verabreicht und es wurde keine Veränderung bei einer der 8 Gruppen über einem Zeitraum von einer Woche nach Verabreichung beobachtet.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Aldosereduktase inhibierende Aktivität und niedrige Toxizität aufweisen, sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil (Bestandteile) enthalten, zur Behandlung und/oder Vorbeugung von diabetischen Komplikationen als Folge der Akkumulation von Polyolmetaboliten geeignet.
  • Die von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellten Hydantoinderivate können als pharmazeutische Zusammensetzungen, z. B. in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Hydantoinderivate zusammen mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Medium, wie z. B sterilisiertem Wasser, eßbaren Ölen und nicht-toxischen organischen Lösungsmittel enthalten, eingesetzt werden. Sie können mit Excipientien, Bindern, Gleitmitteln, Farbstoffen, Korrigentien, Emulsatoren oder suspendierenden Mitteln zur Herstellung von Tabletten, Pulvern, Sirup, Injektionen, Augentropfen, Suppositorien, Salben und Inhalationsmitteln vermischt werden. Diese Mittel können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und die Menge der Verabreichung kann im Bereich von 1 bis 3.000 mg/Tag liegen und kann je nach Zustand des Patienten eingestellt werden.
  • Im folgenden wird die Verbindung unter Bezugnahme auf die Beispiele, die jedoch nicht als limitierend ausgelegt werden sollen, beschrieben.
    • Beispiel 1 Herstellung von 1-(1-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin (Verbindung 1). Schritt 1 Herstellung von N-(1-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)glycin.
  • Zu einer Lösung von Kaliumkarbonat (21 g) und Glycin (11 g) in Wasser (300 ml) wurde 1-Chlornaphthalin-2-ylsulfonylchlorid (31 g) bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß 30 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung mit 2 N Salzsäure auf einen pH im Bereich von 1 bis 2 angesäuert und das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration unter Erhalt von 33 g der Zielverbindung abgetrennt.
  • Schmelzpunkt: 185,5 bis 200,7ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3380, 1720, 1325, 1135
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 3,63 (2H, s), 7,59 bis 8,51 (7H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 1-(1-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin.
  • Wasserfreies Pyridin (19 ml), Ammoniumthiocyanat (17 g) und Essigsäureanhydrid (50 ml) wurden zum aus Schritt 1 erhaltenen Produkt (30 g) zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 15 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung in Eiswasser gegossen (300 ml), und das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration unter Erhalt von 30,6 g der Zielverbindung abgetrennt.
  • Schmelzpunkt 268ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3150, 1790, 1765, 1380, 1190
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 4,93 (2H, s), 7,66 bis 8,53 (5H, m), 8,78 (1H, s)
    • Schritt 3 Herstellung von 1-(1-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin.
  • Eine Mischung des aus Schritt 2 erhaltenen Produkts (20 g) mit 50 %iger (w/v) salpetriger Säure (100 ml) wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 40 Minuten erhitzt, und die erhaltene Lösung in einem Eisbad gekühlt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser, Ethylalkohol, Methylalkohol und Dichlormethan unter Erhalt von 4,8 g der Zielverbindung gewaschen.
  • Schmelzpunkt: 258,3 bis 260,5ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3140, 1740, 1370, 1180
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 4,74 (2H, s), 7,80 bis 8,39 (6H, m), 11,77 (1H, s)
    • Beispiel 2 Herstellung von 1-(1-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin (Verbindung 8). Schritt 1 Herstellung von N-(1-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)glycin.
  • Ausgehend von 1-(1-Bromnaphthalin-2-ylsulfonylchlorid wurd die Zielverbindung in derselben Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 199,7 bis 204,1ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 3,77 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,49 bis 8,47 (7H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 1-(1-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin.
  • Ausgehend von dem aus Schritt 1 erhaltenen Produkt wurde die Zielverbindung in derselben Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 253,7ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 5,01 (2H, s) 7,71 bis 8,80 (6H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 1-(1-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin.
  • Eine Mischung des aus Schritt 2 erhaltenen Produkts (7,5 g) mit 50 %iger (w/v) salpetriger Säure (50 ml) wurde unter Rühren auf einem kochenden Wasserbad 30 Minuten erhitzt und 60 %ige (w/v) salpetrige Säure (25 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 2 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser, Methylalkohol, Dichlormethan unter Erhalt von 2,7 g der Zielverbindung gewaschen.
  • Schmelzpunkt 287,4 bis 292,5ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3200, 1740, 1370, 1180
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 4,78 (2H, s), 7,79 bis 8,52 (6H, m), 11,75 (1H, s)
    • Beispiel 3 Herstellung von 1-(3,6-Dichlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin (Verbindung 7). Schritt 1 Herstellung von N-(3,6-Dichlornaphthalin-2-ylsulfonyl)glycin.
  • Zu einer Lösung von Kaliumkarbonat (11,7 g) und Glycin (6,4 g) in Wasser (140 ml) wurde 3,6-Dichlornaphthalin-2-ylsulfonylchlorid (20,8 g) und Dioxan (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung mit 2 N Salzsäure auf einen pH im Bereich von 1 bis 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vacuum unter Erhalt von 19,0 g der Zielverbindung entfernt.
  • Schmelzpunkt: 185,0 bis 188,2ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 3,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 bis 8,34 (5H, m), 8,63 (1H, s)
    • Schritt 2 Herstellung von 1-(3,6-Dichlornaphthalin-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin.
  • Ausgehend von dem in Schritt 1 erhaltenen Produkt wurde die Zielverbindung in gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 252,8ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 4,92 (2H, s), 7,38 bis 8,32 (4H, m), 8,90 (1H, s)
    • Schritt 3 Herstellung von 1-(3,6-Dichlornaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin.
  • Ausgehend von dem in Schritt 2 erhaltenem Produkt wurde die Zielverbindung in gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 263,1 bis 266,5ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3220, 1740, 1355, 1170
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 4,67 (2H, s) 7,74 (1H, d), 8,18 bis 8,43 (3H, m), 8,98 (1H, s), 11,77 (1H, bs)
    • Beispiel 4 Herstellung von 1-(5-Nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin (Verbindung 11). Schritt 1 Herstellung von N-(5-Nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)glycin.
  • Zu einer Lösung von Kaliumkarbonat (3,2 g) und Glycin (1,7 g) in Wasser (50 ml) wurde 5-Nitronaphthalin-2-ylsulfonylchlorid (5 g) bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 5 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung mit 2 N Salzsäure auf einen pH im Bereich von 1 bis 2 angesäuert und das gebildete Präzipitat durch Filtration unter Erhalt von 5,4 g der Zielverbindung abgetrennt.
  • Schmelzpunkt 235,7 bis 240,7ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3353, 1718, 1519, 1143
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 3,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,73 bis 8,64 (7H, m), 12,60 (1H, bs),
    • Schritt 2 Herstellung von N-(5-Nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin.
  • Ausgehend von im Schritt 1 erhaltenen Produkt wurde die Zielverbindung in gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 249,6 bis 254,8ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3303, 1794, 1767, 1519, 1453, 1343, 1163
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 4,88 (2H, s), 7,80 bis 9,03 (6H, m), 12,67 (1H, bs)
    • Schritt 3 Herstellung von N-(5-Nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin.
  • Ausgehend von im Schritt 1 erhaltenem Produkt wurde die Zielverbindung in gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 241,6 bis 245,6ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3265, 1801, 1737, 1523, 1340, 1170
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 4,58 (2H, s) 7,81 bis 8,96 (6H, m), 11,64 (1H, bs)
    • Beispiel 5 Herstellung von 1-(6-Acetamidonaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin. Schritt 1 Herstellung von N-(6-Acetamidonaphthalin-2-ylsulfonyl)glycin.
  • Ausgehend von 6-Acetamidonaphthalin-2-ylsulfonylchlorid wurde die Zielverbindung in selber Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt 202,2 bis 204.0ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 2,11 (3H, s), 3,36 (2H, s) 5,01 (1H, bs), 7,58 bis 8,40 (7H, m), 10,38 (1H, bs)
    • Schritt 2 Herstellung von 1-(6-Acetamidonaphthalin-2-ylsulfonyl)-2-thiohydantoin.
  • Ausgehend vom im Schritt 1 erhaltenen Produkt wurde die Zielverbindung in selber Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 1 erhalten.
  • Schmelzpunkt: 274,0 bis 276,9ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 2,13 (3H, s), 4,85 (2H, s), 7,74 bis 8,65 (6H, m), 10,30 (1H, s), 12,60 (1H, bs)
    • Schritt 3 Herstellung von 1-(6-Acetamidonaphthalin-2-ylsulfonyl)hydantoin.
  • Zu einer Mischung des aus Schritt 2 erhaltenen Produkts (1,45 g), Natriumbikarbonat (16 g), Tetrachlorkohlenstoff (40 ml) und Wasser (120 ml) wurde langsam eine Lösung von Jodmonochlorid (6,9 ml) in 1 N Salzsäure (40 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde 6 N Salzsäure (320 ml) zugegeben und die erhaltene Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumsulfitlösung und anschließend mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vacuum entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan unter Erhalt von 1,0 g der Zielverbindung gewaschen.
  • Schmelzpunkt: > 300ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3250, 1740, 1360, 1165
  • NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 2,14 (3H, s), 4,55 (2H, s) 7,60 bis 8,56 (6H, m), 10,49 (1H, s), 11,60 (1H, s)
  • Verbindungen der Beispiele 6 bis 25 wurden in selber Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und sind in der folgenden Tabelle 3 zusammen mit den entsprechenden IR- und NMR-Daten und Schmelzpunkten zusammengefaßt. Tabelle 3 Beispiel Schmelzpunkt (ºC) Tabelle 3 (fortgesetzt) Beispiel Schmelzpunkt (ºC) Tabelle 3 (fortgesetzt) Beispiel Schmelzpunkt (ºC)
  • Die Verbindungen der Beispiele 26 bis 28 wurden ausgehend von dem entsprechenden Sulfonylchlorid unter Erhalt des Sulfonylglycins hergestellt. Aus dem letzteren wurde das Thiohydantoin auf die gleiche Weise wie Schritt 2 in Beispiel 1 hergestellt.
  • Das Hydantoinderivat wurde dann durch portionsweisen Zusatz von Thiohydantoin zu einer Suspension von Jodmonochlorid (7,12 ml) in 1 N Salzsäure (200 ml) erhalten. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Natirumbikarbonat (6,85 g) wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt und zweimal mit Ethylacetat (1 l + 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumdisulfitlösung und mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vacuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan unter Erhalt der Zielverbindung gewaschen.
  • Die entsprechenden IR- und NMR-Daten und Schmelzpunkte sind zusammengefaßt. Tabelle 4 Beispiel Schmelzpunkt (ºC)
  • Die Verbindungen der Beispiele 29 und 30 wurden wie folgt dargestellt.
    • Schritt 1 Herstellung der entsprechenden Glycinethylester
  • Zu einer Supsension der entsprechenden Sulfonylchloride und Glycinethylesterhydrochlorid in Dichlormethan (320 ml) wurde langsam Triethylainin (3,03 ml) unter Eiskühlung zugesetzt, und die Mischung wurde 160 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das stöchiometrische Verhältnis der Ausgangsverbindungen war vergleichbar mit dem der vorhergehenden Beispiele. Wasser (200 ml) wurde zur erhaltenen Lösung zugesetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde im Vacuum entfernt und der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Hexan unter Erhalt der Zielverbindung ausgefällt.
    • Schritt 2 Herstellung des entsprechenden Glycins
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (12,4 g) in Wasser (73 ml) wurde zu einer Lösung des in Schritt 1 erhaltenen Produktes (41,4 g) in Tetrahydrofuran (730 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 25 Minuten bei 60ºC gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde Wasser (300 ml) zum Rückstand zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 1 unter Eiskühlung angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat (800 ml) extrahiert, die organische Phase wurde mit Wasser, und anschließend mit gesättigter wässriger NaCl- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vacuum entfernt, der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Hexan unter Erhalt der Zielverbindung ausgefällt.
    • Schritt 3 Herstellung des entsprechenden Thiohydantoins
  • Ausgehend von dem in Schritt 2 erhaltenen Produkt wurde die Zielverbindung in gleicher Weise wie im Schritt 2 des Beispiels 1 erhalten.
    • Schritt 4 Herstellung des Hydantoinderivats
  • Ausgehend von dem in Schritt 3 erhaltenen Produkt wurde die Zielverbindung in gleicher Weise wie im Schritt 3 des Beispiels 1 erhalten.
  • In der folgenden Tabelle 5 sind die entsprechenden IR- und NMR-Daten und Schmelzpunkte zusammengefaßt. Tabelle 5 Beispiel Schmelzpunkt (ºC)
  • Die Zwischenverbindungen, die zu den oben offenbarten Endprodukten führten, sind in den folgenden Tabellen 6 und 7 zusammengefaßt, zusammen mit den entsprechenden IR- und NMR-Daten und den Schmelzpunkten. Tabelle 6 Q-SO&sub2;NHCH&sub2;CO&sub2;H Beispiel Schmelzpunkt (ºC) Tabelle 6 (fortgesetzt) Beispiel Schmelzpunkt (ºC) Tabelle 6 (fortgesetzt) Beispiel Schmelzpunkt (ºC) Tabelle 6 (fortgesetzt) Beispiel Schmelzpunkt (ºC) Tabelle 7 Beispiel Schmelzpunkt (ºC) 231,4 (Zersetzung) Tabelle 7 (fortgesetzt) Beispiel Schmelzpunkt (ºC) 243,9 (Zersetzung) Tabelle 7 (fortgesetzt) Beispiel Schmelzpunkt (ºC) 248,0 (Zersetzung) Tabelle 7 (fortgesetzt) Beispiel Schmelzpunkt (ºC)
  • Im folgenden werden typische nicht beschränkende Beispiele von Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen vorgestellt.
    • Formulierung A (Kapseln)
  • 300 g der Verbindung 13, 685 g Laktose und 15 g Magnesiumstearat wurden abgewogen und bis zur Homogenität vermischt. Die Mischung wurde anschließend in Nr. 1 Hartgelatinekapseln mit je 200 mg unter Erhalt einer Kapselpräparation gefüllt.
    • Formulierung B (Tabletten)
  • 300 g der Verbindung 15, 550 g Laktose, 120 g Kartoffelstärke, 15 g Polyvinylalkohol und 15 g Magnesiumstearat wurden abgewogen. Die abgewogene Menge von Verbindung 15, Laktose und Kartoffelstärke, wurden bis zur Homogenität vermischt. Anschließend wurde eine wässrige Lösung von Polyvinylalkohol zur Mischung zugegeben und im Naßverfahren granuliert. Anschließend wurden die Körnchen getrocknet, mit Magnesiumstearat vermischt und in Tabletten zu je 200 mg gepreßt.
    • Formulierung C (Pulver)
  • 200 g der Verbindung 8, 790 g Laktose und 10 g Magnesiumstearat wurden abgewogen und bis zur Homogenität unter Erhalt einer 20 %igen Pulverpräparation vermischt.

Claims (14)

1. Hydantoinderivate dargestellt durch die Formel (I):
und nicht-toxische Salze, Solvate und Solvate von nicht-toxischen Salzen davon, worin Q eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Biphenylgruppe oder eine Gruppe darstellt:
worin R¹ eine Aminogruppe, die mit Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Acylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Halogenatom, ein Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe oder ein Kombination dieser Gruppen darstellt wenn n 2 oder mehr ist, und n eine ganze Zahl von 1, 2, 3 oder 4 ist, vorausge- setzt daß, wenn n 1 ist, R¹ kein Bromatom an der 5-Position des Naph- thalinringes darstellt.
2. Hydantoinderivate nach Anspruch 1, worin Q eine Gruppe darstellt
und nicht-toxische Salze, Solvate und Solvate von nicht-toxischen Salzen davon, worin R¹ und n dieselben Bedeutung wie oben haben.
3. Hydantoinderivate nach Anspruch 2, worin n 1 ist und R¹ ein Halogenatom an der 1-Position des Naphthalinrings darstellt, und nicht- toxische Salze, Solvate und Solvate von nicht-toxischen Salzen davon.
4. Hydantoinderivate nach Anspruch 2, worin n 1 ist, und R¹ ein Halogenatom an der 3-Position des Naphthalinrings darstellt, und nicht-toxische Salze, Solvate und Solvate von nicht-toxischen Salzen davon.
5. Hydantoinderivate nach Anspruch 2, worin n 1 ist, und R¹ eine Nitrogruppe an der 5-Position des Naphthalinrings darstellt, und nicht-toxische Salze, Solvate und Solvate von nicht-toxischen Salzen davon.
6. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der Formel (I)
worin Q dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, durch Zyklisierung des Sulfonylglycinderivats der Formel (IV'):
Q-SO&sub2;NHCH&sub2;CONH&sub2; (IV')
worin Q dieselbe Bedeutung wie oben hat mit einem halogenierten Ameisesäureester.
7. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der Formel (I):
worin Q dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat durch Zyklisierung des Sulfonylglycinderivats der Formel (IV''):
Q-SO&sub2;NHCH&sub2;CO-R²' (IV'')
worin Q dieselbe Bedeutung wie oben hat, und R²' eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, mit einem Thiocyanatderivat und anschließender Oxidation des zyklisierten Produkts.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge von mindestens einem der Hydantoinderivate der Formel (I):
und nicht-toxische Salze, Solvate und Solvate von nicht-toxischen Salzen davon, enthält, worin Q dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin Q eine Gruppe darstellt:
worin R¹ und n dieselbe Bedeutung wie oben haben.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin n 1 ist und R¹ ein Halogenatom an der 1-Position des Naphthalinrings darstellt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin n 1 ist und R¹ ein Halogenatom an der 3-Position des Naphthalinrings darstellt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin n 1 ist und R¹ eine Nitrogruppe an der 5-Position des Naphthalinrings darstellt.
13. Zwischenverbindungen bei der Synthese der Hydantoinderivate, wobei die Zwischenverbindungen Sulfonylglycinderivate der Formel (IV) darstellen:
Q-SO&sub2;NHCH&sub2;CO-R² (IV)
worin R² eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die mit einer Alkoxykarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffe hat, und Q hat dieselbe Bedeutung wie in Verbindung (I) aus Anspruch 1.
14. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von grauem Star und/oder den Fehlfunktionen von peripherer Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5004751A (en) * 1987-08-28 1991-04-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
US5202339A (en) * 1987-08-28 1993-04-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
JP2673381B2 (ja) * 1990-02-23 1997-11-05 持田製薬 株式会社 糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤
WO1990002126A1 (en) * 1988-08-24 1990-03-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
ES2284180T3 (es) 1996-01-23 2007-11-01 SHIONOGI & CO., LTD. Derivados de aminoacidos sulfonados e inhibidores de metaloproteinasas que contienen los mismos.
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
EP1021437B1 (de) * 1996-08-22 2001-11-14 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Arylsulfonylimidazolon-derivate als antitumormittel
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
ES2187171T3 (es) 1998-07-16 2003-05-16 Aventis Pharma Gmbh Derivados de acidos fosfinico y fosfonico en calidad de medicamentos.
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
DE10012401A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-27 Sigurd Lenzen Arylsulfonylbenzimidazoione und Arylsulfonylhydantoine als Steigerer der Insulinsekretion
SK14922002A3 (sk) * 2000-03-17 2003-04-01 Ajinomoto Co., Inc. Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384643A (en) * 1965-02-17 1968-05-21 Upjohn Co 1-hydrocarbylsulfonyl-2, 2-dichloro (ordialkoxy)-4, 5-imidazolidine diones
US3534022A (en) * 1966-02-17 1970-10-13 Dainippon Pharmaceutical Co 1-sulfonyl-5,5-disubstituted hydantoins and processes for preparation thereof
JPS51123824A (en) * 1975-04-22 1976-10-28 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial and its preparation
CA1260947A (en) * 1984-12-29 1989-09-26 Yoshitaka Ohishi Benzofuran derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4743611A (en) * 1986-07-02 1988-05-10 American Home Products Corp. Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors
JPS6322565A (ja) * 1986-07-02 1988-01-30 アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイシヨン アルド−スレダクタ−ゼ抑制剤として有用なナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体
EP0303863A3 (de) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzolsulfonylcarboxamid-Verbindungen, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen und Zwischenprodukte als Herbizide

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WO1989001934A1 (en) 1989-03-09

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