NO173059B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO173059B
NO173059B NO89891689A NO891689A NO173059B NO 173059 B NO173059 B NO 173059B NO 89891689 A NO89891689 A NO 89891689A NO 891689 A NO891689 A NO 891689A NO 173059 B NO173059 B NO 173059B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydantoin
derivatives
integer
Prior art date
Application number
NO89891689A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891689L (no
NO173059C (no
NO891689D0 (no
Inventor
Mochida Ei
Kato Kazuo
Kato Katsuaki
Miwa Ichitomo
Okuda Jun
Original Assignee
Mochida Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharm Co Ltd filed Critical Mochida Pharm Co Ltd
Publication of NO891689L publication Critical patent/NO891689L/no
Publication of NO891689D0 publication Critical patent/NO891689D0/no
Publication of NO173059B publication Critical patent/NO173059B/no
Publication of NO173059C publication Critical patent/NO173059C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter ved fremstilling av hydantoinderivater, og nye utgangsforbindelser for fremstilling av hydantoinderivatene.
Katarakt, perifer neuropati, retinopati og nefropati i sammenheng med diabetes mellitus er resultatet av en unormal oppsamling av polyol metabolitter omdannet fra sukkere ved aldose reduktase. For eksempel er sukker-kataraktet resultat av ødeleggelse av linsen på grunn av endringer av osmotisk trykk indusert ved unormal oppsamling av polyolmetabolitter omdannet fra glukose eller galactose ved aldose reduktase i linsen. Det er derfor viktig å hindre aldose reduktase så meget som mulig for å behandle og/eller unngå de diabetiske komplikasjoner nevnt ovenfor.
Selv om flere forbindelser har vært benyttet som aldose reduktase inhibitorer, har ingen av dem tilstrekkelig inhiberingsaktivitet mot enzymet. Det er derfor ønskelig å utvikle nye forbindelser som har større inhiberende aktivitet mot aldose reduktase.
En annen hensikt med oppfinnelsen er å fremskaffe nye intermediære forbindelser ved syntesen av de nye hydantion-derivatene.
Det er tidligere funnet at substituerte fenylsulfonylhydan-tionderivater og naftalenylsulfonylhydantionderivater har en meget stor inhibitorisk aktivitet mot aldose reduktase og har utført en oppfinnelse vedrørende aldose reduktase inhibitorer.
(JP-A-56-213581, 60-207113, 61-43770)
Det er utført utførlig forskning vedrørende en rekke forbindelser med inhibitorisk aktivitet mot aldose reduktase og funnet nye hydantionderivater med ekstremt sterk inhibitorisk aktivitet mot aldose reduktase. Disse er meget anvendelige for å behandle og/eller unngå oppsamling av
polyol metabolitter.
Som et resultat av inngående forskning vedrørende utvikling av hydantionderivater med en tilfredsstillende inhibitorisk aktivitet mot aldose reduktase, har man kommet frem til at nye hydantionderivater, representert ved generell formel (I) tilfredsstiller dette kravet og har kommet frem til foreliggendede oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse er basert på utvelgelse av et hydantoin som er bundet med en sulfonylgruppe til forskjellige substituenter i 1-posisjon på hydantoinskjelettet. Oppfinnelsen vedrører således fremstilling av hydantionderivater med den generell formel (I) : og ikke-toksiske salter, solvater og solvater av ikke-toksiske salter derav, hvor Q representerer en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en bifenylgruppe, eller en gruppe :
hvor R<1> representerer en aminogruppe eventuelt substituert med lavere alkylgrupper og/eller acylgrupper, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en alkoksygruppe, en nitro-gruppe eller en cyanogruppe, eller kombinasjoner av enhver av disse gruppene hvor n representerer et heltall på 2 eller mer og n representerer 1, 2, 3 eller 4.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot en fremgangsmåte ved fremstilling av de nevnte hydantoinderivater, samt nye
utgangsforbindelser for fremstilling av hydantoinderivatene.
For de nye hydantoinderivatene med den generelle formel (I), er det kjent at hydantoingruppene utviser tautomeri som vist under :
Siden disse tautomerene er isomerer av samme forbindelse, vil forbindelsene i foreliggende oppfinnelse også inkludere alle disse tautomere isomerene.
Forbindelsene med formel (I) kan også danne salter med en base. Typiske eksempler på salter med base av forbindelsene representert med formel (I) inkluderer farmasøytisk anvendelige salter som f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natrium-salter, kaliumsalter etc), jordmetallsalter (f.eks. kalsiumsalter etc), salter med organiske baser (f.eks. ammoniumsalter, benzylaminsalter, dietylaminsalter etc) eller salter av aminosyrer (f.eks. arginisalter, lysinsalter etc). Disse saltene av forbindelsene med formel (I) kan være mono-salter eller di-salter som kan være salter av hydantoingruppen og/eller salter av karboksygruppen i Q-gruppen.
Forbindelsene representert ved formel (I) kan også danne sure addisjonssalter. Eksempler på disse inkluderer farmasøytisk anvendelige salter som salter av uorganiske salter (f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater etc), salter av organiske syrer (f.eks. acetater, citrater, maleater, tartrater, benzoater, ascorbater, etansulfonater, toluensulfonater etc.) eller salter av aminosyrer (f.eks. aspartater, glutamater etc). Disse saltene kan være salter av heterosykliske grupper i Q-gruppen.
I forbindelsene med formel (I), kan den lavere alkylgruppen defineres mer bestemt som en rett eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, etc. Alkoksygruppen kan mer bestemt defineres som en rett eller forgrenet lavere alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. metoksy, etoksy, isopropoksy, tert-butoksy. etc. Acylgruppen kan defineres som en rett eller forgrenet lavere acylgruppe med 1 til 5 karbonatomer som f.eks. formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, pivaloyl, etc.
Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles på følgende måte : Sulfonylhalogenid-derivatet representert med generell formel
(II) :
hvor Q har samme betydning som definert over og Y representerer et halogenatom, omsettes med et glycinderivat representert med formel (III): hvor R<2> representerer en hydroksygruppe eller aminogruppe, og danner det tilsvarende sulfonylglycin- derivatet representert med generell formel (IV) :
hvor Q og R<2> har samme betydning som definert tidligere. Kondensasjonsreaksjonen utføres generelt i vandige løsnin-ger, i et organisk løsningsmiddel (f.eks. diklormetan, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, etylacetat, aceton, N,N-dimetylformamid, etc.) eller i en blandet løsning av en vandig løsning og et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en syrefjernende forbindelse. Som syrefjernende middel kan trietylamin, dietylanilin, pyridin etc. benyttes i det organiske løsningssystemet og i det vanndige systemet kan det benyttes
alkaliske løsninger (f.eks. natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksid, etc). Kondensasjonen utføres ved temperaturer i området -20 til 80 °C, fortrinnsvis 0 <0> til romtemperatur.
Når R<2> representerer en aminogruppe i generell formel (IV) kan sulfonylglycinderivatet representeres med generell formel (IV) :
hvor Q har samme funksjon som tidligere.
Sulfonylglycinderivatet representert med formel (IV) cykliseres ved å benytte en halomaursyreester (f.eks. metyl klorformat, etyl klorformat, etc.) i nærvær av en base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, butyl-lithium, etc.) og gi det korresponderende hydantoinderivat i oppfinnelsen representert ved formel (I). Cykliseringsreaksjonen utføres generelt i et inert løsningsmiddel (f.eks. N,N-dimetylform-amid, dimetylsulfoksid, etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, diklormetan, etc) i temperaturområdet -20 til 120 °C, fortrinnsvis 0 til 80 °C.
Når R<2> representerer en hydroksygruppe i formel (IV), kan sulfonylglycinderivatet representeres med generell formel (IV1) :
hvor Q har samme betydning som tidligere.
Sulf onylglycinderivatet representert med formel (IV') cykliseres med et tiocyanat derivat (f.eks. ammonium tiocyanat, kalium tiocyanat, etc.) i nærvær av et syre-anhydrid (f.eks. eddiksyre anhydrid, propionsyre anhydrid, etc.) og, dersom nødvendig og ønskelig, en base (f.eks. pyridin, trietylamin, etc.) og gir det tilsvarende 2-thiohydantionderivatet. Dersom det er nødvendig og ønskelig, kan cykliseringsreaksjonen utføres etter hydro-lyse av ester, når R<2> representerer en alkoksygruppeppe. Cykliseringsreaksjonen utføres vanligvis i et inert løsningsmiddel (f.eks. pyridin, trietylamin, N,N-dimetyl-formamid, dimetylsulfoksid, etc.) ved temperaturer i området 0 til 120 °C, fortrinnsvis romtemperatur til 100 'C. Videre blir 2-tiohydantionderivatet fra cykliseringsreaksjonen oksydert ved å benytte et oksydasjonsmiddel (f.eks. salpetersyre, klor, iodklorid, kaliumpermanganat, hydrogen-peroksyd, dimetylsulfoksyd-svovelsyre, etc.) og gir det tilsvarende hydantionderivatet i oppfinnelsen representert med formel (I).
For å demonstrere anvendelse av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er eksperimentelle eksempler på representative forbindelser vist nedenfor.
Forbindelser i foreliggende oppfinnelse :
Forbindelse 1 : 1-(l-klornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 2 : 1-(3-klornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 3 : 1-(5-klornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 4 : 1-(6-klornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 5 : 1-(7-klornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 6 : 1-(8-klornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 7 : 1-(3,6-klornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 8 : 1-(l-bromnaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 9 : 1-(3-bromnaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 10: 1-(6-bromnaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 11: 1-(5-nitronaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 12: 1-(3-metylnaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 13: l-(6-metylnaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 14: 1-(7-metylnaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin Forbindelse 15: 1-(6-metoksy-5-nitro-naftalen-2-yl- sulfonyl)-hydantoin
Referanseforbindelser :
Forbindelse 16: 1-(naftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Forbindelse 17: sorbinil
Eksperimentelt eksempel 1
Den inhibitoriske aktivitet av hydantionderivater ved aldose reduktase i rottelinser ble målt i henhold til prosedyren til Inagaki et al. (K. Inagaki et al., Arch. Biochem. Biophys. 216. 337 (1982)) med noen små modifikasjoner. Forsøkene ble utført i en 0.1 M fosfatbuffer (pH 6.2) som inneholdt 0.4 M ammoniumsulfat, 10 mM DL-glyceraldehyd, 0.16 mM NADPH og aldose reduktase (0.010-0.016 enheter) i et totalvolum på 1.0 ml. Til denne blandingen ble tilsatt 10 pl av hvert av hydantoinderivatene som skulle testes og reduksjonen i absorbens ved 340 nm ble målt med et spektro-fotometer.
Konsentrasjonene av typiske hydantionderivater i oppfinnelsen som er nødvendig for å oppnå 50 % inhibering, er vist i tabell 1. .Forbindelse 1 til 15 i oppfinnelsen viser sterkere inhibitorisk aktivitet mot aldose reduktase enn referanseforbindelse 16. Forbindelse 13 og 15 var ti ganger mer virksomme enn referanseforbindelse 16.
Eksperimentelt eksempel 2.
Den inhibitoriske aktivitet av hydantionderivater på bovin linse aldose-reduktase ble målt i henhold til prosedyren til Inagaki et al. (K. Inagaki et al., Arch. Biochem. Biophvs., 216, 337 (1982)) med små modifikasjoner. Forsøksprosedyren er den samme som i eksempel 1, bortsett fra at bovin linse aldose reduktase ble benyttet i stedet for rottelinse aldose reduktase preparering. Konsentrasjo-
ner av de typiske hydantoinderivater i oppfinnelsen nødvendig for å oppnå 50 % inhibering er vist i tabell 2.
Forbindelse 13 og 15 viste sterkere inhibitorisk aktivitet mot aldose reduktase enn referanseforbindelse 17, som er en velkjent virksom aldose reduktase inhibitor.
Eksperimentelt eksempel 3.
Hydantoinderivatene ble undersøkt for akutt toksisitet. Grupper på 5 ICD fastspente "strain" mus ble oralt
tilført forbindelse 7, 13, 14 og 15 i doser på 1
g/kg og ingen endring ble observert i noen av de 8 gruppene i løpet av en to-ukers periode etter tilførselen.
Siden forbindelsene utviser sterk inhibitorisk aktivitet mot aldose reduktase og lav toksisitet, er farmasøytiske blandinger inneholdende minst én av disse forbindelser som aktiv(e) komponent(er) anvendelige for å behandle og/eller unngå diabetiske komplikasjoner forårsaket av polyolmetabolitter.
Hydantoinderivatene fremstilt i foreliggende oppfinnelse kan anvendes som farmasøytiske blandinger, for eksempel i form av farmasøytiske blandinger inneholdende hydantoinderivater sammen med passende farmasøytisk akseptable bærere eller medier som f.eks. sterilisert vann, spiselige oljer og ikke-toksiske organiske løsningsmidler. De kan blandes med eksipienter, bindemidler, smøremidler, fargestoffer, kor-rigenser, emulsjonsmidler eller suspensjonsmidler for å fremstille tabletter, pulvere, siruper, injeksjoner, øyedråper, stikkpiller, salver eller inhalatorer. Disse midlene kan enten tilføres oralt eller parenteralt og den tilførte mengde kan være i området 1-3000 mg/døgn og kan også varieres etter pasientens tilstand. Oppfinnelsen vil i det etterfølgende beskrives med henvisning til eksemplene under, men er ikke begrenset derav.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-(l-klornaftalen-2-yl-sulfonyl)hydantoin (forbindelse 1).
Trinn 1
Fremstilling av N-(l-klornaftalen-2-yl-sulfonyl)glycin
Til en løsning av kaliumkarbonat (21 g) og glycin (11 g) i vann (300 ml), ble det tilsatt l-klornaftalen-2-yl-sulfonylklorid (31 g) ved romtemperatur og blandingen ble rørt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling til .romtemperatur ble løsningen gjort sur med 2 N saltsyre til pH 1-2. Det dannede bunnfall ble filtrert ut og ga 33 g av forbindelsen.
Smeltepunkt : 185,5 - 200,7 °C
IR (KBR, cm"<1>) : 3380, 1720, 1325, 1135
NMR (DMS0-d6, ppm) : 3,63 (2H, s) 7,59 - 8,51 (7H, m)
Trinn 2
Fremstilling av 1-(l-klornaftalen-2-yl-sulfonyl)-2-tiohydan-toin.
Vannfritt pyridin (19 ml), ammoniumtiocyanat (17 g) og
eddiksyreanhydrid (50 ml) ble tilsatt produktet fra trinn 1 (30 g). Blandingen ble oppvarmet under omrøring i et kokende vannbad i 15 minutter. Etter avkjøling ble den resulterende løsning helt over i isvann (300 ml) og det dannede bunnfall ble filtrert fra og gav 30,6 g av den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt : 268,6 °C (dekomponering)
IR (KBr, cm"<1>) : 3150, 1790, 1976, 1380, 1190
NMR (DMSO-d6, ppm) : 4,93 (2H, s), 7,65 - 853 (5H, m),
8,78 (1H, s)
Trinn 3
Fremstilling av 1-(l-klornaftalen-2-yl-sulfonyl)hydantoin
En blanding av produktet fra trinn 2 (20 g) og 50 % (w/v) salpetersyre (100 ml) ble oppvarmet på kokende vannbad i 40 minutter. Den resulterende løsning ble avkjølt i isbad.
Det dannede bunnfall ble filtrert fra og vasket med vann, etanol, metanol og diklormetan og ga 4,8 g av det ønskede produkt.
Smeltepunkt : 258,3 - 260,5 'C
IR (KBr, cm'<1>) : 3140, 1740, 1370, 1180
NMR (DMS0-d6, ppm) : 4,74 (2H, s) 7,80 - 8,39 (6H, m),
11.17 (1H, s)
Eksempel 2
Fremstilling av 1-(l-bromnaftalen-2-yl-sulfonyl)hydantoin (forbindelse 8).
Trinn 1
Fremstilling av N-(l-bromnaftalen-2-yl-sulfonyl)glycin.
Utgangsmaterialet var l-bromnaftalen-2-yl-sulfonylklorid fremstilt på samme måte som i trinn 1 i eksempel 1.
Smeltepunkt : 199,7 - 204,1 °C
NMR (DMS0-d6, ppm) : 3,77 (2H, d, J= 6.0 Hz), 7,49-8,47
(7h, m)
Trinn 2
Fremstilling av 1-(l-bromnaftalen-2-yl-sulfonyl)-2-tiohydan-toin.
Med utgangsmataterialet fra trinn 1 ble den ønskede forbindelse fremstilt på samme måte som trinn 2 i eksempel 1.
Smeltepunkt : 253,7 "C (dekomponering)
NMR (DMS0-d6/ ppm) : 5,01 (2H, s), 7,71 - 8,80 (6H, m)
Trinn 3
Fremstilling av 1-(l-bromnaftalen-2-yl-sulfonyl)hydantoin
En blanding av produktet fra trinn 2 (7,5 g) og 59 % (w/v) salpetersyre (50 ml) ble oppvarmet under røring i kokende vannbad i 30 minutter og 60 % (w/v) salpetersyre (25 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på kokende vannbad under røring i 2 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt i isbad og det dannede bunnfall filtrert fra, vasket med vann, metanol og diklormetan og ga 2,7 g av det ønskede produkt.
Smeltepunkt : 287,4 - 292,5 °C
IR (KBr, cm<-1>) : 3200, 1740, 1377, 1180
IR (DMS0-d6, ppm) : 4,78 (2H, s), 7,79 - 8,52 (6H, m),
11,75 (1H, s)
Eksempel 3
Fremstilling av 1-(3,6-diklornaftalen-2-yl-sulfonyl)-hydantoin (forbindelse 7)
Trinn 1
Fremstilling av N-(3,6-diklornaftalen-2-yl-sulfonyl)glycin.
Til en blanding av kaliumkarbonat (11,7 g) og glycin (6,4 g) i vann (140 ml) ble tilsatt 3,6-diklornaftalen-2-yl-sulfonylklorid (20,8 g) og dioksan (50 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble den resulterende løsning gjort sur med 2 N saltsyre til pH 1-2 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, deretter med en mettet, vandig NaCl løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etylacetat ble fjernet under vakuum og det ble dannet 19,0 g av det ønskede produkt.
Smeltepunkt : 185,0 - 188,2 °C
NMR (DMSO-d6, ppm) : 3,82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7,49 -
8,34 (5H, m), 8,63 (1H, s)
Trinn 2
Fremstilling av 1-(3,6-diklornaftalen-2-yl-sulfonyl)-2-thiohydantoin
Ved å starte med forbindelsen fra trinn 1, ble den ønskede forbindelse fremstilt på samme måte som i trinn 2 i eksempel 1.
Smeltepunkt : 252,8 °C (dekomponering)
NMR (DMS0-d6, ppm) : 4,92 (2H, S), 7,38 - 8,32 (4H, m) ,
8,90 (1H, s)
Trinn 3
Fremstilling av 1-(3,6-diklornaftalen-2-yl-sulfonyl)-hydantoin
Ved å starte med forbindelsen fra trinn 2 ble det ønskede produkt fremstilt på samme måte som i trinn 3 i eksempel 1.
Smeltepunkt : 263,1 - 266,5 °C
IR (KBr, cm"<1>) : 3220, 1740, 1355, 1170
NMR (DMSO-d6, ppm) : 4,67 (2H, s), 7,74 (1H, d), 8,18 - 8,43 (3H, m), 8,98 (1H, s), 11,77 (1H, bs)
Eksempel 4
Fremstilling av 1-(5-nitronaftalen-2-yl-sulfonyl)hydantoin (forbindelse 11).
Trinn 1
Fremstilling av N-(5-nitronaftalen-2-yl-sulfonyl)glycin
Til en løsning av kaliumkarbonat (3,2 g) og glycin (1,7) i vann (50 ml) ble tilsatt 5-nitronaftalen-2-yl-sulfonylklorid (5 g) ved romtemperatur og blandingen ble rørt under tilba-keløp i 5 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen gjort sur med 2 N saltsyre til pH 1-2 og det dannede bunnfall ble filtrert fra og ga 5,4 g av den ønskede forbindelsen.
Smeltepunkt : 235,7 - 240,7 °C
IR (KBr, cm"<1>) : 3353, 1718, 1519, 1335, 1143
NMR (DMS0-d6, ppm) : 3,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,73 -
8,64 (7H, m), 12,60 (1H, bs)
Trinn 2
Fremstilling av 1-(5-nitronaftalen-2-yl-sulfonyl)-2-thiohydantoin
Med utgangspunkt i forbindelsen fra trinn 1, ble den ønskede forbindelse fremstilt på samme måte som i trinn 2 i eksempel 1.
Smeltepunkt : 249,6 - 254,8 °C
IR (KBr, cm"<1>) : 3303, 1794, 1767, 1519, 1453, 1343,
1163
NMR (DMSO-d6, ppm) : 4,88 (2H, s), 7,80 - 9,03 (6H, m),
12,67 (1H, bs)
Trinn 3
Fremstilling av l-(5-nitronaftalen-2-yl-sulfonyl)hydantoin
Med utgangspunkt i forbindelsen fra trinn 2 ble det ønskede produkt fremstilt på samme måte som i trinn 3 i eksempel 1.
Smeltepunkt : 241,6 - 245,6 °C
IR (KBr, cm"<1>) : 3265, 1801, 1737, 1523, 1340, 1170 NMR (DMSO-d6, ppm) : 4,58 (2H, S), 7,81 - 8-96 (6H, m),
11,64 (1H, bs)
Eksempel 5
Fremstilling av 1-(6-acetamidonaftalen-2-yl-sulfonyl)-hydantoin
Trinn l
Fremstilling av N-(6-acetamidonaftalen-2-yl-sulfonyl)glycin
Med utgangspunkt i 6-acetamidonaftalen-2-yl-sulfonylklorid ble den ønskede forbindelse fremstilt på samme måte som i trinn 1 eksempel 1.
Smeltepunkt : 202,2 - 204,0 °C
NMR (DMSO-d6, ppm) : 2,11 (3H, s) , 3,36 (2H, s), 5,01
(1H, bs), 7,58 - 8,40 (7H, m), 10,38
(1H, bs)
Trinn 2
Fremstilling av 1-(6-acetamidonaftalen-2-yl-sulfonyl)-2-thiohydantoin
Med utgangspunkt i forbindelsen fra eksempel l ble den ønskede forbindelse fremstilt på samme måte som i trinn 2 i eksempel 1.
Smeltepunkt : 274,0 - 276,9 °C
NMR (DMS0-d6, ppm) : 2,13 (3H, s), 4,85 (2H, s), 7,74 -
8,65 (6H, m), 10,30 (1H, s), 12,60
(1H, bs)
Trinn 3
Fremstilling av 1-(6-acetamidonaftalen-2-yl-sulfonyl)-hydantoin
Til en blanding bestående av produktet fra trinn 2 (1,45 g), natriumbikarbonat (16 g), karbontetraklorid (40 ml) og vann (120 ml) ble det langsomt tilsatt en blanding av jodklorid (6,9 g) i 1 N saltsyre (40 ml) ved romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur i 10 minutter ble det tilsatt 6 N saltsyre (320 ml) og den resulterende løsning ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumsulfitt, deretter med en mettet, vandig NaCl-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etylacetat ble fjernet under vakuum og det resterende vasket med diklormetan og resultatet var 1,0 g av den ønskede forbindelsen.
Smeltepunkt : >300 °C
IR (KBr, cm-<1>) : 3400, 3250, 1740, 1360, 1165
NMR (DMSO-d6, ppm) : 2,14 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,60 -
6,56 (6H, m), 10,49 (1H, s), 11,60
(1H, s)
Forbindelsene i eksemplene 6 til 25 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1, og er oppsummert i tabell 3 sammen med tilsvarende IR, NMR og smeltepunktsdata.
Forbindelsen ifølge eksempel 19 i tabell 3, nemlig 1-(1-fluornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin, ble også fremstilt ved ringslutning av en forbindelse IV, hvor R<2> er en aminogruppe substituert med en alkoksykarbonylgruppe.
Trinn 1
Fremstilling av N-(1-fluornaftalen-2-ylsulfonyl)glycinamid.
Til en oppløsning av glycinamidhydroklorid (18,0 g) i dioksan (380 ml) ble tilsatt 1-fluornaftalen-2-ylsul-fonylklorid (26,6 g) under isavkjøling, og blandingens pH ble justert til 8 med en mettet vandig kaliumkarbonatopp-løsning. Etter omrøring i 30 minutter ble den resulterende oppløsning konsentrert under vakuum. Vann (300 ml) ble tilsatt til resten og den dannete utfelling ble separert ved filtrering til å gi 28,8 g av den ønskete forbindelse.
Trinn 2
Fremstilling av 1-(1-fluornaftalen-2-ylsulfonyl)-hydantoin.
Til en oppløsning av produktet ifølge trinn 1 (28,7 g) i vannfri N,N-dimetylformamid (290 ml) ble langsomt tilsatt 60 %'ig natriumhydrid (4,89 g) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Metylklorkar-bonat (11,5 g) ble tilsatt til den erholdte blanding etterfulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. Ytter-ligere 60% natriumhydrid (4,89 g) ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 80°C. Den resulterende oppløsning ble filtrert og vasket med vann til å gi 16,2 g av den ønskete forbindelse med IR- og NMR-spektra og smeltepunkt for forbindelsen som angitt i eksempel 19 i tabell 3.
Eksempel 29
Fremstilling av 1-(n-oktylsulfonyl)hydantoin
Trinn 1
Fremstilling av N-(n-oktylsulfonyl)glyeinetylester.
Til en suspensjon av n-oktylsulfonylklorid (50,0 g) og glycinetylesterhydroklorid (65,6 g) i diklormetan (680 ml) ble langsomt tilsatt trietylamin (65,4 ml) under isavkjø-ling, og blandingen omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann (400 ml) ble den resulterende blanding rystet kraftig og det organiske lag separert, vasket i rekkefølge med 1 N saltsyre, vann og mettet vandigt NaCl-oppløsing. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten omutfelt fra heksan for å gi 59,6 g av den ønskete forbindelse.
Trinn 23
Fremstilling av N-(n-oktylsulfonyl)glycin
En oppløsning av natriumhydroksyd (20,2 g) i vann (168 ml) ble langsomt tilsatt til en oppløsning av produktet erholdt i trinn 1 (58,5 g) i metanol (845 ml), og blandingen ble rørt i 100 minutter ved romtemperatur. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble vann (160 ml) tilsatt til resten, og den resulterende oppløsning ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1 under isavkjøling. Den surgjorte oppløs-ning ble ekstrahert to ganger med etylacetat (600 ml), det organiske lag ble vasket med vann, deretter med mettet vandig NaCl oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ble resten omutfelt fra heksan og filtrert til å gi 36,8 g av den ønskete forbindelse.
IR (KBr, cm"<1>): 3314, 3256, 2921, 1716, 1313, 1141
NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80 - 1,86 (15H, m),
2,91 - 3,08 (2H, m),
3,70 (2H, d, J = 5,9 Hz),
7,39 (1H, t, J = 5,9 HZ),
12,69 (1H, bs)
Trinn 3
Fremstilling av 1-(n-oktylsulfonyl)-2-tiohydantoin
Ved å gå ut fra 35,8 g av produktet erholdt i Trinn 2 ble 41,8 g av den ønsket forbindelse erholdt på samme måte som i Trinn 2 ifølge eksempel 1.
IR (KBr, cm"<1>): 1748, 1735, 1454, 1363, 1235, 1157
NMR (DMS0-d6, ppm): 0,54 - 2,04 (15H, m),
3,60 - 4,02 (2H, m),
4,51 (2H, s)
12,68 (1H, bs)
Trinn 4
Fremstilling av 1-(n-oktylsulfonyl)hydantoin.
Til en suspensjon av jodmonoklorid (12,7 ml) i 1 N saltsyre (354 ml) ble i rekkefølge tilsatt forbindelsen erholdt i Trinn 3 (14,2 g) og diklormetan (354 ml). Blandingen ble omrørt med påfølgende tilsetning av jodmonoklorid i 4 timer ved romtemepratur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (1,2 1). Det organiske lag ble vasket med vandig natriumbisulfittoppløsning og deretter mettet vandig NaCl oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ble resten vasket med diklormetan til å gi 7,65 g av den ønskete forbindelse.
De fysikalske data for forbindelsen er gitt i den et-terfølgende tabell 4, eksempel 29.
På samme måte ble forbindelsen 30 vist i tabell 4.
Mellomforbindelser til eksemplene 6 - 30 er oppsummert i tabell 5 og 6 sammen med smeltepunkter og data fra NMR og IR.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoinderivater med den generelle formel hvori Q betyr en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en bifenylgruppe eller en gruppe: hvor R<1> betyr en aminogruppe som kan være substituert med alkylgrupper med 1-4 karbonatomer og/eller R<1> betyr acylgrupper med 1-5 karbonatomer, et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe 1-4 karbonatomer, en nitro-gruppe eller cyanogruppe, eller en kombinasjon av hvilke som helst av disse grupper når n er et heltall på 2 eller mere, og hvor n heltallene 1, 2, 3 eller 4, samt ikke-toksiske salter, solvater og solvater av ikke toksiske salter derav, forutsatt at når n representerer heltallet 1 så representerer R<1> ikke et bromatom i 5 stillingen i naftalenringen, karakterisert veda) cyklisering av et sulfonylglycinderivat med den generelle formel (IV): , Q har betydningen som ovenfor angitt, i nærvær av en haloformsyre-ester, eller b) cyklisering av et sulfonylglycinderivat med den generelle formel (IV<11>) hvor Q har den samme betydning som ovenfor angitt, med et tiocyanatderivat, og deretter oksydere det erholdte cykliseringsprodukt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av et hydantionderivat ifølge krav 1, hvor n betyr 1 og R<1> betyr et halogenatom i 1-stillingen i naftalenringen, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangs-materialer.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av et hydantionderivat ifølge krav 1 hvor n betyr 1 og R<1> angir en nitrogruppe i 5-stillingen i naftalengruppen, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangs-materialer.
4. Mellomprodukt for fremstilling av hydantionderivater, karakterisert ved at de er sulfonylglycin-derivater med den generelle formel (IV): hvor R2 betyr en hydroksygruppe eller en aminogruppe, Q betyr en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en bifenylgruppe eller en gruppe: hvor i R<1> betyr en aminogruppe som kan være substituert med alkylgrupper med 1-4 karbonatomer og/eller acylgrupper med 1-5 karbonatomer, et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe 1-4 karbonatomer, en nitro-gruppe eller cyanogruppe, eller en kombinasjon av hvilke som helst av disse grupper når n er et heltall på 2 eller mere, og hvor n heltallene 1, 2, 3 eller 4, forutsatt at når n representerer heltallet 1 så representerer R<1> ikke et bromatom i 5 stillingen i naftalenringen.
NO89891689A 1987-08-28 1989-04-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater NO173059C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62214549A JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1987-08-28 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
PCT/JP1988/000843 WO1989001934A1 (en) 1987-08-28 1988-08-25 Hydantoin derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891689L NO891689L (no) 1989-04-24
NO891689D0 NO891689D0 (no) 1989-04-24
NO173059B true NO173059B (no) 1993-07-12
NO173059C NO173059C (no) 1993-10-20

Family

ID=16657578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89891689A NO173059C (no) 1987-08-28 1989-04-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4914099A (no)
EP (1) EP0305947B1 (no)
JP (1) JP2764262B2 (no)
AT (1) ATE78815T1 (no)
AU (1) AU609180B2 (no)
CA (1) CA1312083C (no)
DE (1) DE3873225T2 (no)
DK (1) DK207389D0 (no)
ES (1) ES2042666T3 (no)
FI (1) FI97134C (no)
GR (1) GR3005392T3 (no)
NO (1) NO173059C (no)
WO (1) WO1989001934A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5004751A (en) * 1987-08-28 1991-04-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
JP2673381B2 (ja) * 1990-02-23 1997-11-05 持田製薬 株式会社 糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤
US5202339A (en) * 1987-08-28 1993-04-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
WO1990002126A1 (en) * 1988-08-24 1990-03-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
TR199801419T2 (xx) 1996-01-23 1998-10-21 Shionogi & Co.Ltd. S�lfone amino asit t�revleri ve ayn� i�erikte metaloproteinez �nleyicileri.
CA2263353C (en) * 1996-08-22 2002-04-23 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. Arylsulfonylimidazolone derivatives as an antitumor agent
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE59802394D1 (de) 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
CZ300780B6 (cs) 1998-07-16 2009-08-12 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
DE10012401A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-27 Sigurd Lenzen Arylsulfonylbenzimidazoione und Arylsulfonylhydantoine als Steigerer der Insulinsekretion
BR0109336A (pt) * 2000-03-17 2003-06-24 Ajinomoto C0 Inc Medicamento para a prevenção, melhora e/ou tratamento de uma complicação diabética, droga medicinal adequada ou utilizável como o mesmo, método para prevenir, melhorar e/ou tratar a complicação diabética, e a neuropatia, e, usos de um agente redutor do açúcar no sangue pós-prandial e pelo menos um agente selecionado de um agente anti-hipertensivo, um agente vasodilatador e um agente anti-hiperlipidêmico

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384643A (en) * 1965-02-17 1968-05-21 Upjohn Co 1-hydrocarbylsulfonyl-2, 2-dichloro (ordialkoxy)-4, 5-imidazolidine diones
US3534022A (en) * 1966-02-17 1970-10-13 Dainippon Pharmaceutical Co 1-sulfonyl-5,5-disubstituted hydantoins and processes for preparation thereof
JPS51123824A (en) * 1975-04-22 1976-10-28 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial and its preparation
ES8705871A1 (es) * 1984-12-29 1987-05-16 Kaken Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de benzofurano
JPS6322565A (ja) * 1986-07-02 1988-01-30 アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイシヨン アルド−スレダクタ−ゼ抑制剤として有用なナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体
US4743611A (en) * 1986-07-02 1988-05-10 American Home Products Corp. Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2764262B2 (ja) 1998-06-11
FI891933A (fi) 1989-04-24
FI97134B (fi) 1996-07-15
EP0305947B1 (en) 1992-07-29
JPS6461465A (en) 1989-03-08
DE3873225T2 (de) 1993-01-28
NO891689L (no) 1989-04-24
DK207389A (da) 1989-04-28
FI97134C (fi) 1996-10-25
AU2157788A (en) 1989-03-02
FI891933A0 (fi) 1989-04-24
GR3005392T3 (no) 1993-05-24
ES2042666T3 (es) 1993-12-16
NO173059C (no) 1993-10-20
WO1989001934A1 (en) 1989-03-09
NO891689D0 (no) 1989-04-24
CA1312083C (en) 1992-12-29
US4914099A (en) 1990-04-03
EP0305947A1 (en) 1989-03-08
ATE78815T1 (de) 1992-08-15
DK207389D0 (da) 1989-04-28
DE3873225D1 (de) 1992-09-03
AU609180B2 (en) 1991-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173059B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater
GB2163747A (en) Benzimidazole derivatives
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NO173016B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater
EA009051B1 (ru) О-замещенные гидроксиарильные производные
NO871295L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater.
RU2347782C2 (ru) Производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1)
SU1757464A3 (ru) Способ получени аминопроизводных бензоксазолона
US5700819A (en) 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
NO161562B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater.
BG100291A (bg) 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они
DK163581B (da) Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
CA1103245A (en) Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
US5051515A (en) Novel generation of heteroaryl thio, sulfoxy, or sulfonyl alkyl azoles
NO165195B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater am 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyl-tio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler.
EP1534705B1 (en) Process for preparing zolmitriptan compounds
JPH01216990A (ja) 置換された３―アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US4267327A (en) 2-Hydroxymethyl-pyrazine derivatives and process for their preparation
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
SU786902A3 (ru) Способ получени 6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро /пенам-2,4-(4н)(тио)пиран/-3карбоновой кислоты или ее сложного эфира
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
US3320272A (en) Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives
JPS62174062A (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法
NO136410B (no)