FI97134C - Menetelmä ja välituotteet terapeuttisesti hyödyllisten hydantoiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä ja välituotteet terapeuttisesti hyödyllisten hydantoiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97134C
FI97134C FI891933A FI891933A FI97134C FI 97134 C FI97134 C FI 97134C FI 891933 A FI891933 A FI 891933A FI 891933 A FI891933 A FI 891933A FI 97134 C FI97134 C FI 97134C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
hydantoin
preparation
general formula
derivatives
Prior art date
Application number
FI891933A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI891933A (fi
FI97134B (fi
FI891933A0 (fi
Inventor
Ei Mochida
Kazuo Kato
Katsuaki Kato
Ichitomo Miwa
Jun Okuda
Original Assignee
Mochida Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharm Co Ltd filed Critical Mochida Pharm Co Ltd
Publication of FI891933A publication Critical patent/FI891933A/fi
Publication of FI891933A0 publication Critical patent/FI891933A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97134B publication Critical patent/FI97134B/fi
Publication of FI97134C publication Critical patent/FI97134C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

97134
MENETELMÄ JA VÄLITUOTTEET TERAPEUTTISESTI HYÖDYLLISTEN HYDANTOIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Tämän keksinnön kohteena ovat menetelmät uusien hydanto-5 iinijohdannaisten valmistamiseksi ja uudet väliyhdisteet hydantoiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Katarakta (harmaakaihi), perifeerinen neuropatia (hermotauti) , retinopatia (verkkokalvosairaus) ja nefropatia (munuais-lo sairaus), jotka liittyvät sokeritautiin, johtuvat sokereista aldoosireduktaasilla muunnettujen polyolimetaboliittien epänormaalista kerääntymisestä. Esimerkiksi sokerikatarakta johtuu mykiön vauriosta, jonka on aiheuttanut osmoottisen paineen muutos, joka johtuu aldoosireduktaasilla glukoosista tai is galaktoosista muunnettujen polyolimetaboliittien epänormaalista kerääntymisestä mykiöön. Siten on tärkeää estää aldoo-sireduktaasi mahdollisimman suuressa määrin yllä mainittujen diabeettisten komplikaatioiden hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi. Vaikkakin on esitetty useita yhdisteitä aldoosireduk-20 taasi-inhibiittoreina, mikään niistä ei ole täysin tyydyttävä ; entsyymi-inhiboinnin suhteen. Tästä syystä on ollut toivotta- vaa kehittää uusia yhdisteitä, joilla on voimakkaampi inhibi- • · · • · · ^ . torinen aktiivisuus aldoosireduktaasin suhteen.
• · • * · • · · • · · 25 Tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan menetelmiä uusien • · · hydantoiinijohdannaisten ja niiden myrkyttömien suolojen ja : solvaattien sekä solvaattien suolojen valmistamiseksi.
• 1« • · · • · · • · · ·/. : Tämän keksinnön tehtävänä on samoin saada aikaan uusia väli- 30 tuotteita uusien hydantoiinijohdannaisten synteesiä varten.
2 97134 Tämän keksinnön tekijät ovat jo aikaisemmin todenneet, että substituoiduilla fenyylisulfonyylihydantoiinijohdannaisilla ja naftalenyylisulfonyylihydantoiinijohdannaisilla on vahva inhibitorinen aktiivisuus aldoosireduktaasia vastaan ja ovat s esittäneet keksinnön aldoosireduktaasi-inhibiittoreista {JP-A-56 213518, 60 207113, 61 43770).
Lisäksi tämän keksinnön keksijät ovat suorittaneet laajoja tutkimuksia useilla yhdisteillä, joilla on inhibitorinen ak-lo tiivisuus aldoosireduktaasia vastaan, ja ovat löytäneet uusia hydantoiinijohdannaisia, joilla on erittäin voimakas inhibitorinen aktiivisuus aldoosireduktaasia vastaan. Ne ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa ja/tai ehkäistäessä polyol imetaboliittien kerääntymiseen perustuvien diabeettisten is komplikaatioiden eri muotoja.
Laajojen tutkimusten tuloksena, jotka koskivat hydantoiini-johdannaisten kehittämistä, joilla on tyydyttävä inhibitorinen aktiivisuus aldoosireduktaasia vastaan, tämän keksinnön 20 keksijät ovat. todenneet, että yleisen kaavan (I) mukaiset i. ; uudet hydantoiinijohdannaiset tyydyttävät tämän vaatimuksen *..! ja siten he ovat esittäneet tämän keksinnön.
• « * • ♦ « • » :Τ: α-*ο,-Η^γ° (I) •VV 25 o
Jj*: Tämä keksintö perustuu hydantoiinin valintaan, joka on sidot- • · · V · tu sulfonyyliryhmällä eri substituentteihin hydantoiinirungon :*·.♦ l-asemassa.
30 ;·.·. Tämän keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä hydantoiinijohdannaisten (I) valmistamiseksi.
· 3 97134 Tämän keksinnön kohteena ovat edelleen uudet välituotteet yllä mainittujen hydantoiinijohdannaisten synteesiä varten.
5 Tämän keksinnön mukaisissa yleisen kaavan (I) hydantoiinijohdannaisissa on tunnettua, että hydantoiiniosassa on tautome-ria, kuten alla on esitetty:
O o OH
10 n \ f "~> /N—f Γ =0 N=r/ r HO ^H~J o ^ 0^N~f
Koska nämä tautomeerit näyttävät yleensä olevan sama aine, is tämän keksinnön mukaiset yleisen kaavan (I) yhdisteet sisältävät myös kaikki nämä tautomeerit.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja emäksen kanssa. Tyypillisiä esimerkkejä yleisen kaavan (I) 20 mukaisten yhdisteiden emäksen kanssa muodostetuista suoloista • · .’ mainittakoon farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten al- kalimetallisuolat (esim. natriumsuolat, kaliumsuolat jne.), • · · * maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsiumsuolat jne.), epäor- • · gaanisten emästen kanssa muodostetut suolat (esim. ammonium-25 suolat, bentsyyliamiinisuolat, dietyyliamiinisuolat jne.) tai • · aminohappojen kanssa muodostetut suolat (esim. arginiinisuo-lat, lysiinisuolat jne.). Nämä yleisen kaavan (I) mukaisten • · · ; yhdisteiden suolat voivat olla monosuoloja tai kaksoissuolo- ja, jotka voivat olla hydantoiiniosan suoloja ja/tai ryhmään 30 Q sisältyvän karboksyyliryhmän suoloja.
• « « • · · 4 97134
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myös happoadditiosuoloja. Tyypillisinä esimerkkeinä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloista mainittakoon epäorgaanisten happojen suolat (esim. hydrokloridit, hydro-5 bromidit, sulfaatit, fosfaatit jne.), orgaanisten happojen suolat (esim. asetaatit, sitraatit, maleaatit, tartraatit, bentsoaatit, askorbaatit, etaanisulfonaatit, tolueenisul-fonaatit jne.) tai aminohappojen suolat (esim. aspartaatit, glutamaatit jne.). Nämä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdis-io teiden suolat voivat olla ryhmän Q heterosyklisen osan suolo ja.
Tämän keksinnön mukaisissa yleisen kaavan (I) yhdisteissä, joissa Q on aminoryhmällä substituoitu naftyyliryhmä, amino-15 ryhmän substituenttina oleva alkyyliryhmä voi olla suora tai haarautunut alempialkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, iso-propyyli, tert-butyyli jne, alkoksiryhmä voi olla suora tai haarautunut alempialkoksiryhmä, kuten metoksi, etoksi, iso-propoksi, tert-butoksi jne ja asyyliryhmä voi olla suora tai 20 haarautunut alempiasyyliryhmä, kuten formyyli, asetyyli, pro- • · · ’ ·’ panoyyli, butanoyyli, pivaloyyli jne.
• · « » i t " . Tämän keksinnön mukaiset yleisen kaavan (I) yhdisteet voidaan • · ··· valmistaa seuraavilla menetelmillä. Nimittäin: i : : • 25 • · · • ·
Yleisen kaavan (II) • · · • i »
• «I
:T: q-S02-y (il) 30 mukainen sulfonyylihalidijohdannainen, jossa tähteellä Q on « « · yllä määritelty merkitys ja Y merkitsee halogeeniatomia, saa- • · i ;'. j tetaan reagoimaan yleisen kaavan (III)
Jl . . . lt ;l Iti H » t 1 s» · 5 97134 NH2CH2CO-R2 (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 merkitsee hydroksiryhmää, alkoksiryhmää tai aminoryhmää, joka voi olla substituoitu al-5 koksikarbonyyliryhmällä, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan (IV) Q-S02NHCH2C0-R2 (IV) io mukainen sulfonyyliglysiinijohdannainen, jossa tähteillä Q ja R2 on yllä esitetyt merkitykset. Kondensaatioreaktio suoritetaan yleensä vesiliuoksessa, orgaanisessa liuottimessa (esim. dikloorimetaanissa, kloroformissa, dioksaanissa, tet-rahydrofuraanissa, asetonitriilissä, etyyliasetaatissa, ase-15 tonissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa jne.) tai vesiliuoksen ja orgaanisen liuottimen sekaliuottimessa, edullisesti neutra-lointiaineen läsnäollessa. Neutralointiaineena käytetään trietyyliamiinia, dietyylianiliinia, pyridiiniä jne. orgaanisessa liuotinjärjestelmässä ja vesijärjestelmässä käytetään 20 vesipitoista alkalia (esim. natriumkarbonaattia, natriumbi-karbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia jne.). Kondensaatioreaktio suoritetaan n. -20 .. 80 °C:ssa, etenkin * « « • · · 0 °C:n ja huoneen lämmön välisessä lämpötilassa.
• · ·« · f · · • · ♦ 1
Kun R2 merkitsee aminoryhmää yleisessä kaavassa (IV) , sulfo- • · nyyliglysiinijohdannainen vastaa yleistä kaavaa (IV) • ·*· • · ♦ • · · v': Q-S02NHCH2C0NH2 (IV) • ·
« · I
• | , : 30 jossa tähteellä Q on yllä määritelty merkitys.
* · « 6 97134
Yleisen kaavan (IV) mukainen sulfonyyliglysiinijohdannainen syklisoidaan käyttämällä halogeenimuurahaishappoesteriä (kuten metyylikloroformaattia, etyylikloroformaattia jne.) emäksen (kuten natriumhydridin, kaiiumhydridin, butyylilitiumin 5 jne.) läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava tämän keksinnön mukainen yleisen kaavan (I) hydantoiinijohdannainen. Syk-lisointireaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa (esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dikloo-lo rimetaanissa jne.) ja n. -20 .. 120 °C:ssa, etenkin 0 ..
80 °C:ssa.
Kun R2 merkitsee hydroksiryhmää yleisessä kaavassa (IV) , sulfonyyliglysiinijohdannainen vastaa yleistä kaavaa (IV") is Q-S02NHCH2C00H (IV") jossa tähteellä Q on yllä esitetty merkitys.
20 Yleisen kaavan (IV") mukainen sulfonyyliglysiinijohdannainen ; syklisoidaan tiosyanaattijohdannaisella (esim. ammoniumtiosy- • » · anaatilla, kaliumtiosyanaatilla jne.) happoanhydridin (kuten ♦ ♦ · • · · etikkahappoanhydridin, propionihappoanhydridin jne.) läsnäol- * » lessa ja tarvittaessa ja haluttaessa emäksen (esim. pyridii- • · · 25 nin, trietyyliamiinin jne.) läsnäollessa, jolloin saadaan • · vastaava 2-tiohydantoiinijohdannainen. Tarvittaessa ja halutit’: taessa syklisointireaktio suoritetaan esterin hydrolyysin >·· V· jälkeen, kun R2 merkitsee alkoksiryhmää. Syklisointireaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa (esim. pyridiinis-: 30 sä, trietyyliamiinissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dimetyy- lisulfoksidissa jne.) ja 0 .. 120 °C:ssa, etenkin huoneen a a länpötilasta lämpötilaan 100 °C. Edelleen syklisoimalla saatu 7 97134 2-tiohydantoiinijohdannainen hapetetaan käyttämällä hape-tusainetta (esim. typpihappoa, klooria, jodikloridia, kaliumpermanganaattia, vetyperoksidia, dimetyylisulfoksidi-rikki-happoa jne.), jolloin saadaan vastaava tämän keksinnön mukai-5 nen yleisen kaavan (I) hydantoiinijohdannainen.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuuden osoittamiseksi alla on esitetty kokeellisia esimerkkejä esi-merkkiyhdisteistä.
10 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä: 1: 1-(l-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 2: 1-(3-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 3: 1-(5-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, is 4: 1-(6-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 5: 1-(7-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 6: 1-(8-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 7: 1-(3,6-dikloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 8: 1-(l-brominaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 20 9: 1-(3-brominaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, !. ! 10: 1-(6-brominaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 11: 1- (5-nitronaf talen-2-yylisulf onyyli) hydantoiini, I » · 12: 1-(3-metyylinaftalen-2-yylisulfonyyli) hydantoiini, j’;*; 13: 1-(6-metyyli-5-nitronaf talen-2-yylisulfonyyli) hydan- ;V; 25 toiini, 4 · 14: 1-(7-metyylinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, 5.:/ 15: 1-(6-metoksi-5-nitronaftalen-2-yylisulfonyyli) hydan- itt V · toiini.
I f • t · • Tl • * 30 Vertailuyhdisteet: 16: 1- (naftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiini,
• I
:*· : 17: sorbiniili.
β 97134 5 Kokeellinen esimerkki 1
Hydantoiinijohdannaisten inhibitorisia aktiivisuuksia rotan raykiön aldoosireduktaasissa mitattiin Inagakin at ai. :n menetelmän mukaisesti (K. Inagaki at ai·, Arch. Biochem. ίο Biophys., 21&, 337 (1982)) pienin muunnelmin. Analyysit suoritettiin 0,1 M fosfaattipuskurissa (pH 6,2), joka sisälsi 0,4 M ammoniumsulfaattia, 10 mM DL-glyseraldehydiä, 0,16 mM NADPH:ta ja aldoosireduktaasia (0,010 - 0,016 yksikköä) 1,0 ml:n kokonaismäärässä. Tähän seokseen lisättiin 10 1 jokai- 15 sen testattavan hydantoiinijohdannaisen liuosta ja absor-banssin lasku 340 nm:ssä mitattiin spektrofotometrillä.
Tämän keksinnön mukaisten tyypillisten hydantoiini johdannaisten konsentraatiot, jotka vaadittiin 50 %:n inhiboinnin ... 20 aikaansaamiseksi, on esitetty taulukossa l.
• * » * * > 4 4*1 • t * e < * a *49 I » t »I • » • · f * : : » • i • · i 4*9 4 · 1 ·*· * · « ((« *44 i · · 4*4 a a i a ' · a 4 4
I I
i I t i a ' » iit * » «
1 » I
* « I
1 I • 4 I 4 9 97134
Taulukko 1
Yhdiste ICS0 (μτηοΐ/ΐ) s 1__0.29__ 2 0.16 3 __0.19 _ 4 _ 0.14 5 _ 0.39 ίο 6__0,46___ 7 0.24 8 0.094 9 0.35 10 0.17 15 11__0.10_ 12 0.14 13 0.027 14 _ 0.35 • 15 0.038 '·' ' 20 16 (vertailu) 0.66 * · · • · • · · ♦ · · • · Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä 1-15 oli vahvemmat . 25 inhibitoriset aktiivisuudet aldoosireduktaasia vastaan kuin « · » ♦ ♦ · vertailuyhdisteellä 16. Ennen kaikkea yhdisteet 13 ja 15 : olivat vähintään 10 kertaa tehokkaampia kuin vertailuyhdiste ♦ · · .*·*! 16.
• · : 30 Vastaavalla tavalla mitattiin vielä eräiden muiden esimerkki en mukaisten yhdisteiden inhibitorinen aktiivisuus. Tulokset on esitetty taulukossa la.
5 10 97134
Taulukko la
Yhdisteen esi- IC50 (μΜ) merkin nro 25__0.56_ 23 0.32 22 0.10 10
Kokeellinen esimerkki 2
Hydantoiinijohdannaisen inhibitoriset aktiivisuudet naudan is mykiön aldoosireduktaasissa mitattiin Inagakin at ai.:n menetelmän mukaisesti (K. Inagaki at ai-» Arch. Biochem. Bio-phys., 216. 337 (1982)) pienin muunnelmin. Analyysimenetelmä oli sama kuin kokeellisessa esimerkissä 1 sillä erotuksella, että käytettiin naudan mykiön aldoosireduktaasivalmistetta 20 rotan mykiön aldoosireduktaasivalmisteen sijasta.
·;··· Tämän keksinnön mukaisten tyypillisten hydantoiini johdan- naisten konsentraatiot, jotka vaaditaan 50 %:n inhiboinnin • · :,V aikaansaamiseksi, on esitetty taulukossa 2.
25
Taulukko 2 • « · • · · • · · • · • · · f— - - ————— _ —i • · · .···] Yhdiste IC50 (μmol/l) :.V 30 13 0.10 * · · '· 15 0.23 1 (vertailu) 0.65 11 97134 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä 13 ja 15 oli vahvempi inhibitorinen aktiivisuus aldoosireduktaasia vastaan kuin vertailuyhdisteellä 17, joka on hyvin tunnettu tehokas al-doosireduktaasi-inhibiittori.
5
Kokeellinen esimerkki 3 Tämän keksinnön mukaisia hydantoiini-johdannaisia tutkittiin akuutin toksisuuden suhteen. Ryhmille, joissa oli 5 ICR-kan-lo nan hiirtä, annettiin oraalisesti 1 g/kg tämän keksinnön mukaista yhdistettä 7, 13, 14 ja 15 eikä mitään muutosta havaittu missään kahdeksasta ryhmästä viikon kuluessa antamisesta .
15 Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vahvoja in-hibitorisia aktiivisuuksia aldoosireduktaasia vastaan ja alhainen toksisuus, vähintään yhtä tällaista yhdistettä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää polyolime-: ’ taboliittien kerääntymiseen perustuvien diabeettisten kompli- : 20 kaatioiden hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi.
Tämän keksinnön mukaisia hydantoiini johdannaisia voidaan * · · käyttää farmaseuttisina koostumuksina esimerkiksi farmaseut- • · · • · tisten koostumusten muodossa, jotka sisältävät hydantoiini- : 25 johdannaisia yhdessä sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän » · · kantoaineen tai väliaineen, kuten steriloidun veden, ruokaöl- .·. : jyjen ja ei-toksisten orgaanisten liuottimien kanssa. Niihin • · ·"*; voidaan sekoittaa täyteaineita, sideaineita, voiteluaineita, ,·*·, väriaineita, makua parantavia aineita, emulgointlaineita tai .·. : 30 suspendointiaineita tablettien, jauheiden, siirappien, injek tioiden, silmätippojen, suppositoroiden, voiteiden tai inha-loitavien aineiden valmistamiseksi. Nämä aineet voidaan antaa 12 97134 joko oraalisesti tai parenteraalisesti ja käyttömäärä on l -3000 mg/päivä ja se voidaan myös sopeuttaa potilaan tilan mukaisesti.
5 Seuraavassa keksintöä selitetään viitaten oheisiin esimerk keihin rajoittamatta keksintöä kuitenkaan näihin.
Esimerkki 1 1-(l-kloorinaftalen-2-yylisulfonyylihydantoiinin (yhdiste 1) ίο valmistus
Vaihe 1 N-(l-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)glysiinin valmistus is Liuokseen, jossa oli kaliumkarbonaattia (21 g) ja glysiiniä (11 g) vedessä (300 ml), lisättiin l-kloorinaftalen-2-yyli-sulfonyylikloridia (31 g) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Muodostuneen : liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitten se : ·' 20 tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 - 2 ja • . muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 33 g otsikkoyhdistettä.
1 · · «ti '· ·' Sulamispiste: 185,5 - 200,7 °C.
* · · IR (KBr, cm'1): 3380, 1720, 1325, 1135.
. 25 NMR (DMSO-d6, ppm) : 3,63 (2H, s), 7,59 - 8,51 (7H, m).
• · · * * • » · • · » • « · • · « .·! : Vaihe 2 • tt • « .**·. 1-(1-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli) -2-tiohydantoiinin vai- « · · mistus ,·. : 30 * · ·
Vedetöntä pyridiiniä (19 ml), ammoniumtiosyanaattia (17 g) ja etikkahappoanhydridiä (50 ml) lisättiin vaiheessa 1 saatuun 13 97134 tuotteeseen (30 g) ja seosta kuumennettiin sekoittaen kiehuvan vesihauteen päällä 15 minuutin ajan. Muodostuneen liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitten se kaadettiin jääveteen (300 ml) ja muodostunut sakka erotettiin 5 suodattamalla, jolloin saatiin 30,6 g otsikkoyhdistettä. Sulamispiste: 268,6 °C (hajaantuen).
IR (KBr, cm'1): 3150, 1790, 1765, 1380, 1190.
NMR (DMS0-d6, ppm) : 4,93 (2H, s) , 7,66 - 8,53 (5H, m), 8,78 (1H, s) .
10
Vaihe 3 1-(1-kloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydatoiinin valmistus
Seosta, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (20 g) ja is 50%:ista (w/v) typpihappoa (100 ml), kuumennettiin sekoittaen kiehuvan vesihauteen päällä 40 minuutin ajan ja muodostunut liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin vedellä, etyylialko- • ·' holilla, metyylialkoholilla ja dikloorimetaanilla, jolloin •. ; 20 saatiin 4,8 g otsikkoyhdistettä.
Sulamispiste: 258,3 - 260,5 °C.
,.;.t IR (KBr, cm 1): 3140, 1740, 1370, 1180.
• · · NMR (DMSO-d6, ppm): 4,74 (2H, s), 7,80 - 8,39 (6H, m), 11,77 • · · (1H, S) .
: 25 • ·« :T; Esimerkki 2 « : 1-(1-brominaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiinin (yhdiste 8) • · ·*“; valmistus
I I
«Il .·. : 30 Vaihe 1 N-(l-brominaftalen-2-yylisulfonyyli)glysiinin valmistus 14 97134 Käyttämällä lähtöaineena l-brominaftalen-2-yylisulfonyyliklo-ridia saatiin otsikkoyhdiste esimerkin l vaiheessa 1 esitetyllä tavalla.
Sulamispiste: 199,7 - 204,1 °C.
5 NMR {DMS0-d6, ppm) : 3,77 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,49 - 8,47 <7H, m).
Vaihe 2 1-(l-brominaftalen-2-yylisulfonyyli)-2-tiohydantoiinin valio mistus Käyttämällä lähtöaineena vaiheessa 1 saatua tuotetta saatiin otsikkoyhdiste esimerkin 1 vaiheessa 2 esitetyllä tavalla. Sulamispiste: 253,7 °C (hajaantuen).
15 NMR (DMS0-d6, ppm): 5,01 (2H, s) , 7,71 - 8,80 (6H, m).
Vaihe 3 1-(l-brominaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiinin valmistus ' ; 20 Seosta, jossa, oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (7,5 g) ja . 50%:ista (w/v) typpihappoa (50 ml), kuumennettiin sekoittaen kiehuvan vesihauteen päällä 30 minuutin ajan ja sitten lisät- • · · tiin 60%:ista (w/v) typpihappoa (25 ml). Reaktioseosta kuu- • m mennettiin sekoittaen kiehuvan vesihauteen päällä 2 tunnin : :*. 25 ajan. Saatu liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja muodostunut ·· · sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin vedellä, j*.#i metyylialkoholilla ja dikloorimetaanilla, jolloin saatiin • φ 2,7 g otsikkoyhdistettä.
• · · .·.·. Sulamispiste: 287,4 - 292,5 °C.
30 IR (KBr, cm’1): 3200, 1740, 1370, 1180.
« · NMR (DMSO-d6, ppm): 4,78 (2H, s), 7,79 - 8,52 (6H, m), 11,75 (1H, s) .
Esimerkki 3 ib 97134 1-(3,6-dikloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiinin (yhdiste 7) valmistus 5 Vaihe 1 N- (3,6-dikloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)glysiinin valmistus
Liuokseen, jossa oli kaliumkarbonaattia (11,7 g) ja glysiiniä (6,4 g) vedessä (140 ml), lisättiin 3,6-dikloorinaftalen-2-io yylisulfonyylikloridia (20,8 g) ja dioksaania (50 ml) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitten se tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 - 2 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pesis tiin vedellä, sitten kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Etyyliasetaatti poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 19,0 g otsikko-yhdistettä .
« * t : ·* Sulamispiste: 185,0 - 188,2 °C.
♦ « » ' ·* 20 NMR (DMS0-d6, ppm) : 3,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 - 8,34 • · a V ! (5H, m), 8,63 (1H, s).
< · t · * • · ·
Vaihe 2 • « · « · 1-(3,6-dikloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)-2-tiohydantoiinin : 25 valmistus • · · * ♦ · • · * • · · 9 9 : Käyttämällä lähtöaineena vaiheessa 1 saatua tuotetta saatiin • » ,*·*; otsikkoyhdiste esimerkin 1 vaiheessa 2 esitetyllä tavalla.
• ♦ · .·*·. Sulamispiste: 252,8 °C (hajaantuen).
30 NMR (DMS0-d6, ppm): 4,92 (2H, s), 7,38 - 8,32 (4H, m), 8,90 • · (1H, S) .
1β 97134
Vaihe 3 1-(3,6-dikloorinaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiinin valmistus 5 Käyttämällä lähtöaineena vaiheessa 2 saatua tuotetta saatiin otsikkoyhdiste esimerkin 1 vaiheessa 3 esitetyllä tavalla. Sulamispiste: 263,1 - 266,5 °C.
IR (KBr, cm'1): 3220, 1740, 1355, 1170.
NMR (DMS0-d6, ppm) : 4,67 (2H, s), 7,74 (1H, d) , 8,18 - 8,43 ίο (3H, m), 8,98 (1H, s), 11,77 (1H, bs) .
Esimerkki-! 1-(5-nitronaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiinin (yhdiste 11) valmistus 15
Vaihe 1 N-(5-nitronaftalen-2-yylisulfonyyli)glysiinin valmistus ( I · ' ·* Liuokseen, jossa oli kaliumkarbonaattia (3,2 g) ja glysiiniä • 20 (1,7 g) vedessä (50 ml), lisättiin 5-nitronaftalen-2-yylisul- t 4 ♦ I » · ' . fonyylikloridia (5 g) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoi- ... tettiin palautus jäähdyttäen 5 minuutin ajan. Saatu liuos S · » jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sitten se tehtiin happa- ♦ « · « m maksi 2 N kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 - 2 ja muodostunut . 25 sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 5,4 g otsik- « · · :T: koyhdistettä.
: Sulamispiste: 235,7 - 240,7 “C.
» * ,***. IR (KBr, cm-1): 3353, 1718, 1519, 1335, 1143.
i i « ,V. NMR (DMSO-d6, ppm): 3,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,73 - 8,64 • * · 30 (7H, m), 12,60 (1H, bs) .
• · 17 97134
Vaihe 2 1-(5-nitronaftalen-2-yylisulfonyyli)-2-tiohydantoiinin valmistus 5 Käyttämällä lähtöaineena vaiheessa 1 saatua yhdistettä saatiin otsikkoyhdiste esimerkin 1 vaiheessa 2 esitetyllä tavalla .
Sulamispiste: 249,6 - 254,8 °C.
IR (KBr, cm'1): 3303, 1794, 1767, 1519, 1453, 1343, 1163. ίο NMR (DMS0-d6, ppm) : 4,88 (2H, s), 7,80 - 9,03 (6H, m), 12,67 (1H, bs).
1-(5-nitronaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiinin valmistus 15 Käyttämällä lähtöaineena vaiheessa 2 saatua tuotetta saatiin otsikkoyhdiste esimerkin 1 vaiheessa 3 esitetyllä tavalla. Sulamispiste: 241,6 - 245,6 °C.
i · « • t « IR (KBr, cm'1): 3265, 1801, 1737, 1523, 1340, 1170.
t i :.. I * 20 NMR (DMS0-de, ppm): 4,58 (2H, s), 7,81 - 8,96 (6H, m), 11,64 1 |
• I I
: (1H, bs).
• I « f I I « t » # ,V. Esimerkki 5 * · · • » 1- (6-asetamidonaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiinin valmis-Ϊ ·'· 25 tus
Ml • · t • · « • tm ·*·.: Yaihe .1 • *· :*"· N- (6-asetamidonaftalen-2-yylisulfonyyli) glysiinin valmistus • · » i · « . ’ ; 30 Käyttämällä lähtöaineena 6-asetamidonaftalen-2-yylisulfonyy-
• I
likloridia saatiin otsikkoyhdiste esimerkin 1 vaiheessa 1 esitetyllä tavalla.
18 97134
Sulamispiste: 202,2 - 204,0 °C.
NMR (DMSO-d6, ppm) : 2,11 (3H, s) , 3,36 (2H, s), 5,01 (1H, bs), 7,58 - 8,40 (7H, m), 10,38 (1H, bs).
5 Vaihe 2 1-(6-asetamidonaftalen-2-yylisulfonyyli)-2-tiohydantoiinin valmistus Käyttämällä lähtöaineena vaiheessa 1 saatua tuotetta saatiin ίο otsikkoyhdiste esimerkin 1 vaiheessa 2 esitetyllä tavalla.
Sulamispiste: 274,0 - 276,9 °C.
NMR (DMSO-dg, ppm): 2,13 (3H, s), 4,85 (2H, s), 7,74 - 8,65 (6H, m), 10,30 (1H, s), 12,60 (1H, bs) .
25 Vaihe 3 1-(6-asetamidonaftalen-2-yylisulfonyyli)hydantoiinin valmistus « · *,; Seokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (1,45 g), ’ ! 20 natriumbikarbonaattia (16 g), hiilitetrakloridia (40 ml) ja vettä (120 ml) , lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli jodimonokloridia (6,9 ml) IN kloorivetyha- » possa (40 ml) . Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuutin • ♦ ajan, sitten lisättiin 6 N kloorivetyhappoa (320 ml) ja saatu :: : 25 liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin « · · V ; kyllästetyllä natriumsulfiitin vesiliuoksella, sitten kylläs- :*·.· tetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kuivatettiin vedettömän • · :**[: natriumsulfaatin päällä. Etyyliasetaatti poistettiin tyhjiös- sä ja jäännös pestiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 1,0 30 g otsikkoyhdistettä.
Sulamispiste: >300 °C.
IR (KBr, cm'1): 3400, 3250, 1740, 1360, 1165.
97134 19 NMR (DMSO-d6, ppm): 2,14 (3H, s) , 4,55 (2H, s) , 7,60 - 8,56 (6H, m), 10,49 (1H, s), 11,60 (1H, s).
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistetut esimerkkien 6 -s 28 yhdisteet on esitetty seuraavassa taulukossa 3 yhdessä vastaavien IR- ja NMR-arvojen ja sulamispisteiden kanssa.
• , • · · • · « « · * · · • · • · « • · ·
• · I
I»· • · · • · · • · • · · * · · • · • · · : : 1 f · * · ·
Taulukko 3 20 97134 Q — S02-Nx%^°
O
Esim. Q IRUCBr.ca'1) NMR(DMSO-de.ppa) Sp.
to_____^ 3250.1735. 4.57(2H.s). 259.6 _ _ 1350,1160 7.67-8.34 (5H. a).
6 (Tl 8.74(lH.s). 262.0 ll.60dH.bs) _____ 4>55(2H,s), 256.7 9 1350.1165 7.89-8.73(6H.a), - 7 fYS 11.62(111.bs) 261.0 ' 3230,1730. 4.57(2H.s), 293.0
Cl 1350.1160 7.62-8.80(6H.a).
8 11.82(lH,bs) 299.5 " 3230.1720. 4.57 (2H.s), 238.7 1350.1150 7.59-8.75 (6H. a).
9 ^ 11.61 (lH.bs) 241.4 • · • · · * * · • ·__ _ 3160.1730. 4.56(2H.s). 261.0 : 1375,1170 7.71-8.70 (6H.a). - 10 JCjQL 11.62 (1H. bs) 263.9 • · • · · • «· • · O 3230.1730. 4.56(211,s). 233.7 " 1350,1160 7.69-8.82 (6H. a).
·· : 11 LjLJt · U.61(lH.bs) 235.3 ci 2i 97134
Taulukko 3 (jatkuu!
Esim. Q f IR(KBr.c*'1) I HHR(DHSO-de.PPn) I
_____CC) 3240.1730, 4.72(2H.s), 298.0 1360,1180 7.74-8.26(4H.·).
12 lTT Γ 8.54(lH.s), 303.0 8.96(lH.s), ____11.77(lH,bs)__ 3220.1730, 4.57 (2H.s). 255.6 1350.1160 7.80-8.74 (6H.·).
13 "OOl 11.61 (lH.bs) 258.6 3250.1735, 3.08(3»,s). 232.o” ON 1520,1340 , 4.58(2«.s).
14 1 1150 7.90-8.73(5«.·). 236.5 CH, 11.69(lH.bs) . 3200,1725 , 2.70(3H,s). 271.4~~ 1340.1160 4.55 (211,s), 15 MLTCHl 7.62-8.14 (5H.·). 277.3 ί .* 8.75(111.s).
____11.65(lH,bs)__ 3170,1730 , 2.52(311,s). 295.0 f0* 1530.1370, 4.55(2H,s), 16 H,CrY^ n70 7.74-8.48(411.·). 296.1 ‘.V - 8.85(1» .s).
____11.62(lH,bs)__ 3240.1735, 2.53(3H.s). 212.1 :.:V 1350,1160 4.56(211.s). : :: : 17 [ || ] 7.51-8.63 (6H. ·). 215.3 11.58(111.bs) • « · • ·« • · «·· __________ . ----— — 3180,1740. 4.1K3H.S). 285.9 : V: ί0* 1530.1370, 4.54(211.s).
1δ (no · 7.75-8.83(511.·). 286.4 ’’ 11.61(lH.bs) 22 97134
Taulukko 3 (jatkuu)
Es-to I Q IR(KBr.ci-') HHR(DHSO-d$.pp·) ΓΊρ.
'Aro_____(t) 3170,1720 , 4.56(211.s), 231.0 1365,1180 7.78-8.20(611,·), 19 UJL^I 11.67 ClH.bs) 234.0
F
3230.1730, 4.50(2H,s), 162.6 1350,1150 7.78-8.39 (6H,·).
20 TjCJL 11.60(lH.bs) 166.0 3250.1735, 4.02(3H,s), 228.0 " 1365. Π65 4.06(311.s), 21 H co JUUL 4.54 (2H.s), 230.0 7-72-8.80 (4H,b) .
__.___11.65(lH.bs)__ 3150,2230. 4.57 (211.s). 279.0
Br 1735,1380. 8.01-8.91(5H.·).
22 TiQ 1170 H- 65 (1H. bs) 285.0 Λ " 3230.2240 . 4.58(2H.s), 261.6 ” 1740.1380 . 7.93-8.49(411.a).
.... 23 frr n6° 8.75(1H.S). 264.6 V.: 8.84 (1H ,s), *·ν___11.63(lH,bs)__ CJ 3230,1740. 4.54(2H.s). >300 : :*: r. >L ^ 1380,1170 8.27-8.87(311.a).
24 11.60 (111. bs) ci • « C; 3240.1740, 2.94(6H,s), 102.9 .!·. HA 1370.1170 4.53 (211. s), 25 · 7.35-8.59 (6H. a). 104.5 '· 11.56(1H,bs) 23 97134
Taulukko 3 (jatkuu) q— so2—u^y10 \—nh o
Esim ] Q I IX(KBr.ca1') I NHR(ÖHSO-de.PP·) l >iro θ5) 1803.1755 . 4.55(211.s). 284.6 1516.1372 . 7.86-9.10(6H.·). (dec.) 26 1350,1165 11.62(lH.bs) ^ NO, 1744.1384. 3.35(3H.s), 196.2 1359.1164, 4.33(2H.s).
27 CH_ 1153 11.65(lH,bs) 198.3 1749.1727. 4.55(2H,s). 261.0 _ 1371.1170 7.38-8.16(9».m).
28 11.63 (1H. bs) 261.5 • e x : : • · m m ψ • · • · i • · « • · v • · · • · • · · • «· » 0 • m % t : 24 97134
Taulukon 3 esimerkin 19 mukainen yhdiste, nimittäin 1(1-fluorinaftaleeni-2-yylisulfonyyli)hydantoiini, valmistettiin myös sulkemalla renkaaksi kaavan IV mukainen yhdiste, missä R2 on aminoryhmä.
5
Vaihe_l N- (l-fluorinaftaleeni-2-yylisulfonyyli)glysiiniamidin valmistus
Glysiiniamidin (18,0 g) dioksaanilluokseen (380 ml) lisättiin ίο jäillä jäähdyttäen l-fluorinaftaleeni-2-yylisulfonyyliklori- dia (26,6 g), ja seoksen pH säädettiin 8-.aan kylläisellä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. 30 min sekoituksen jälkeen konsentroitiin liuos vakuumissa. Vettä (300 ml) lisättiin jäännökseen ja syntynyt saostuma suodatettiin talteen jolloin is saatiin 28,8 g haluttua yhdistettä.
Vaihe 2 ... N- (1 - f luor inaf taleeni - 2 -yylisulf onyyl i) hydantoiinin valmistus • · ! Vaiheessa 1 saatua yhdistettä (28,7 g) liuotettiin vedettö- « » 1 ... 20 mään N,N-dimetyyliformamidiin (290 ml) ja lisättiin hitaasti 60-prosenttista natriumhydridiä (4,89 g), ja seosta sekoitet-tiin huoneenlämmössä 30 min. Metyylikloroformaattia (11,5 g) lisättiin seokseen ja sitä sekoitettiin 1 h huoneen lämpöti- • · lassa. Lisättiin vielä hitaasti 60-prosenttista natriumhydri-25 dia (4,89 g) ja sekoitettiin seosta 1,5 h lämpötilassa 80 ÖC.
• · r V : Syntynyt seos suodatettiin ja pestiin vedellä jolloin saatiin 16,2 g haluttua yhdistettä, jonka IR- ja NMR-spektrit sekä • · « sulamispiste olivat taulukon 3 esimerkin 19 mukaisia.
30 « « • I « * « « < · 25 97134
Esimerkki 29 1-(n-oktyylisulfonyyli)hydantoiinin valmistus 5 Vaihe 1 1-{n-oktyylisulfonyyli)glysiinietyyliesterin valmistus n-oktyylisulfonyylikloridin (50,0 g) ja glysiinietyyliesteri-hydrokloridin (56,6 g) suspensioon dikloorimetaanissa (680 io ml) lisättiin hitaasti trietyyliamiinia (65,4 ml) jäillä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 30 ml huoneenlämmössä. Veden lisäyksen jälkeen (400 ml) syntynyttä seosta ravisteltiin voimakkaasti ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin järjestyksessä 1 N suolahapolla, vedellä ja kylläisellä NaCl-15 vesiliuoksella. Kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, poistettiin liuotin vakuumissa ja uudelleenkiteytettiin jäännös heksaanista, jolloin saatiin 59,6 g haluttua yhdis-•. . tettä.
... 20 Vaihe 2 . } 1-(n-oktyylisulfonyyli)glysiinin valmistus * · i : : m • ·
Vaiheessa 1 saadun tuotteen (58,5 g) metanoliliuokseen (845 ml) lisättiin hitaasti natriumhydroksidin (20,2 g) vesiliuos- • « · 25 ta (168 ml) , ja sekoitettiin seosta 100 min huoneenlämpöti- • 11 • · * ·* * lassa. Liuottimen poistamisen jälkeen lisättiin jäännökseen • · ·.**: vettä (160 ml) , ja saatu liuos tehtiin happamaksi väkevällä »·· suolahapolla pH l:een jäillä jäähdyttäen. Hapanta liuosta uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (600 ml), orgaaninen 30 kerros pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä NaCl-vesi-liuoksella sekä kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Poistettiin liuotin vakuumissa ja jäännös uudelleenkiteytet- 26 97134 tiin heksaanista ja suodatettiin, jolloin saatiin 36, 8 g haluttua yhdistettä.
IR (KBr, cm'1): 3314, 3256, 2921, 1716, 1313, 1141 5 NMR (DMSO-d6, ppm) : 0,80 - 1,86 (15H, m) 2,91 - 3,08 (2H, m) 3,70 (2H, d, J = 5,9 Hz) 7,39 (1H, t, J = 5,9 Hz) 12,69 (1H, bs) 10
Vaihe 3 1-(n-oktyylisulfonyyli)-2-tiohydantoiinin valmistus Lähtien 35,8 g:stä vaiheessa 2 saatua tuotetta saatiin 41,8 is g haluttua yhdistettä samalla tavalla kuin esimerkin l vaiheessa 2 .
IR (KBr, cm'1) : 1748, 1735, 1454, 1363, 1235, 1175 > ( ‘ NMR (DMS0-ds, ppm): 0,54 - 2,04 (15H, m) 20 3,60 - 4,02 (2H, m) ; .J 4,51 (2H, s) 1·’; 12,68 (1H, bs) « * i i : : • ·
Vaihe 4 25 1- (n-oktyylisulf onyyli) hydantoiinin valmistus M» » » »
♦ · I
» • · ·.*·· Jodimonokloridin (12,7 ml) suspensioon 1 N suolahapossa (354 ml) lisättiin järjestyksessä vaiheessa 3 saatua yhdistettä ;Y; (14,2 g) ja dikloorimetaania (354 ml). Seosta sekoitettiin • · 30 jodimonokloridia lisäten 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseosta uutettiin etyyliasetaatilla (1,2 1). Orgaaninen kerros pestiin natriumbisulfiitin vesiliuoksella ja sen 27 97134 jälkeen kylläisellä NaCl-vesiliuoksella sekä kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuu-missa ja jäännös pestiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 7,65 g haluttua yhdistettä.
5
Tuotteen fysikaaliset tiedot ilmenevät taulukosta 4, esimerkki 29. Vastaavalla tavalla valmistettiin taulukon 4 esimerkin 30 mukainen yhdiste.
10
Taulukko 4 Q— S02-N^y*° IS 0 3sim. Q | IRCKBr.ca*1) I NMR(DMSO-de.PP·) I ^ 1
Nro________ 1735,1725 . 0.69-1.98 (15H,.), 141.3 1359.1163 3.42-3.59 (2H.a), 1 ; 20 29 4.33(211,s). 143.2 ; 11.64(lH.bs) 1721.1367 , 0.96-2.40 (10H.·); UIT" Γ:*: 1349,1172. 3.30-3.69 (1H.·).
30 ΓηΊ 1161 4.31(2H.s), 156.7 11.61 (lH.bs) * * ‘ oe
tm i ^ D
• · t « » « r 1 1 — - _— ----
♦ · I
f· • * · · I · » • · • · » t : t · t ί| 30 28 97134
Esimerkkien 6-30 välituotteet on esitetty seuraavissa taulukoissa 5 ja 6 yhdessä vastaavien IR- ja NMR-arvojen ja sulamispisteiden kanssa.
s Taulukko 5 Q — so2nhch2co2h
Esiin I Q IR(KBr.c»-‘) I HHRCDHSO-de.PP·) [~Sp]
Nro_____(t) 3345,1710, 3.69(2H.d), 174.5 a^CI 1315,1140 7.61-8.37 (6H.·), T 8.49(lH.s) 182.1 3.70(2H.d,J=5.9Hz), 185.2 5 7.72-8.50(7H,·) 7 Ou ‘ 3.44(2H,s). >300
Cl 7.52-8.60(711.») 8 3350,1715. 3.55(2H,d,J=5.8Hz), 158.8 1 1320,1145 7.51-8.30(6H,«).
*;’/ 9 8.48 ClH.s) 165.7 « · · 3.73(2H,s), 247.8 ^ ^ 7.51-8.53(7H.·) · XO.
* · * 3.69(2H,d,J=6.0Hz)T 157.8 7.58-8.71 (7H.a)
:X; li mA
'· Cl
Taulukko 5 (j atkuu) 29 97134
EsimJ Q IR(KBr,c·-') HHR(DHSO-d«.pp·) Γ"^
Nro_____(i) 3345.1715. 3.78(2H.d.J=5.9!lz). 210.0 8r 1330.1165 7.61-8.22(5H,·), 12 (fjf^ 8.42(1H.s), 214.4 8.64(lH.s) 3350.1715. 3.48(2H.s). 257.2 1320.1145 7.52-8.48 (711.·) 13 uO ^-7 2.98(3H.s). 179.0 3.62(211. d,J=5.9Hz).
14 7.52-8.35(7H.·) 182.7 CH, · ' 2.79 (3H.s), 155.5 3.73(2H,d.J=6.1IIz), 15 Γ jT T ’ 7.43-8.35(6H.*). 160.5 8.53(lH.s) ' 2.49(311,s), 225.7 HCs^v-s 3.40(2H,s), 16 7.35-8.39 (7H.·) 230.6 • · V/ 2.49(311.s). M7.4 ?X: 3.65(2H.s).
Π h -OCA 7.35-8.45(7H.e) 152.0 • · · • · · • · · — . _ _ - - — 3340,1710. 3.G2(21l.d.J=6.011z). 161.4 :M 1325.1155 3.91(3H.s).
18 T JT Ί 7.19-8.15(611.a). 163.6 8.3K1H.S) 30 97134
Taulukko 5 (j atkuu)
Esim-I Q IRiKBr.c·*1) MR(DHS0-d«.pp·) ΓΖ
Nro___ (¾) Γ 3.78 (231.d. J=5.9Hz). 163.5 7.67-8.45 (7H.·) 19 168.5
F
3.62 (211.s). 109.0 7.05-8.50(711..) 20 uQ- 10Q·5 " 3.55 (211.s), 212.6 3.93 (6H,s).
21 Γ I A 7.35-7.98 (5H.n). 217.1 8 24(1Hs) · 3280.2230. 3.71(2H.d.J=6.QHz), 231.9 ? 176°, H55 7.87-8.65 (6H..) 22 Ν°ΤΐΓΐ 234.9 3260.2240. 3.69(211. d, J=6.0Hz). 186.2 CN Π40.1155 7.82-8.73(711.·) iyi 23 yQ i92-° 0': Cl 3.72(2H,d,J=5.7Hz). 258.8 iV: civJy^ 8.09-8.68 (4H..) 24 I lT A 261.5 : ci • » a • · · 3.06(6H.s), 148.0 :\f 3.55(2H,d.J=6.0IIz).
,···. 25 H’c" TjTjl 6.91-8.21 (7H.·) 152.0 31 97134
Taulukko 5 (j atkuu)
Esim. Q I IROCBr.c·-') I HHR(DKS0-d1.pp») ΓΖ I
Nro_________ti) 3348.1710. 3.68(2H,d,J=6.3Hz), 224.9 ^1518.1334. 7.78-8.89 (7H.·).
26 1142 12.63 (1H. bs) 227.7 NO, ' ' 3258.1711, 2.92 (311. s), 168.0 1320.1247 . 3.72(211.d.J=5.911z).
27 CH_ 1148 7.39(lH,t,J=5.9Hz), 171.0 12.71(lH.bs) ~ 3348.1714 , 3.62(2H.d.J=6.3llz), 1323.1152 7.44-7.87(911.»), 28 8.06(lH,t,J=6.3Hz) _____ _______ 2921.1716. 2.91-3.08(211.»).
29 H,C~^—“ 1313.1141 3.70(2H,d.J=5.9Hz).
7.39(lH,t,J=5.9IIz).
____12.69(lH,bs)__ 3308.1714. 1.18-2.06QOH.»). 96.0 1319.1147, 2.64-3.19(111.»), ! 30 ΓηΊ 1126 3.69(2H,d.J=6.0Hz), 100.9 7.33(111, t.J=6.0Hz) • · · • 1 » : : • « • « · • · c • · · • · · • · · · • · ·
Taulukko 6 32 97134 q-so2—
)-NH
S
Esim. Q I IR(KBr c»-') I HHR(DKSO-ds.ppi) ΓΖ |
Nro_____(t)) I 3130.1785, 4.90(2H.s), 212.9 1760,1165 7.69-8.45(511.»), 6 C JT 8.88(lH.s) 222.8 ~ 4.88(2H,s). 250.1 7.74-8.83(611.») (dec.) . 4.89(2H.s), 231.4 9 7.59-8.43(5H.»). (dec.) 8 ίΐΓ^) 8.70-8.96(111.») _____ _____ 211.4 1770,1170 7.61-8.35 (5H.»), .
i.V 9 8.89 (IH.s) 221.9 ·:··: 4.88(2H.s), 227.8 :T; 7.68-8.39(511,»), (haj.) 10 akXJt 8-80(11Ks) 4.89(2H,s), 190.5 0‘: 7.60-8.29(511.»), (dec.) .·; : 11 8.69-8.87(111,a)
Cl I : « < 33
Taulukko 6 (j atkuu) 97134
EsimJ Q IROCBr.c·*1) NHR(DHSO-d«.pp·)
Nro___ OS) Ί 3270,1795. 4.94(2H,s), 245.5 1770,1170 7.65-8.51(511,·), 12 (TXjC 8.99(lH.s) 255.7 3120,1785. 4.85(2H,s), 198.5 1755.1165 7.70-8.40(511,·).
13 ITT 8.67-8.840H,·) 209.5 2.97(311, s), 243.9 4.86(2H,s), (dec.) 14 7.55—8.47 C6H > a) CH, . _____ 242.0 4.80(2H,s), 15 || T 7.47-8.26(5H,·). 244.7 8.81 (lH.s) ______ 234.8 4.91 (2H.s).
16 * Tl 1 7.45-8.68 (511.·). 237.6 "'•ί · 8.70(lH,s) • · · • « · __ __ ,·*.·; 2.52 (3H.s). 232.7 4.71 (211, s), 17 Γ JT Ί 7.29-8.03(511.*), 238.2 8.58-8.69(111.a) t « I • · · 3250.1790 . 3.94 (311. s), 236.4 >''· H>C0>^V^ 1755,1165 4.85 (211. s). (dec.) 18 ’ T^jT 7.23-7.51(211.·).
:V: 7.87-8.17(311.·).
|___J__ 8.67 (111, s)_[____
Taulukko 6 (j atkuu) 34 97134
Esim] Q IR(KBr.c·**) NMKDMSO-dc.ppa) ΓΖ
Nro____________ Π2) t=T_- 4.82(2«. s). Γ 248.0 7.67-8.33(611. a) (dec.) 19
F
_____ 177.1 7.23-8.61(611.·) 20 XXX 1M·7 _____ _____ 4.86(2H.s), (dec.) 21 hco-UUL 7.45-7.97(411,.).
8.45- 8.59(lH,*) 1 2230.1760. 4.88(2H.s). 223.0 5" 1350.1170 7.88-8.55(4«.·). (dec.) 22 8.73-9.00 (1H.·) ~ 2225.1760 , 4.88 (2H.s). 131.0 cn 1350.1170 7.81-8.46(411.·).
i*:*: 23 Γ jTX 8.64-8.92(211.·). 135.8 12.60(lH.bs) • · ··< V.’ ~ 4.86(2«.s). 270.0 8.46- 8.99(311.·), (dec.) 24 | X [ 12.60(lH,bs) : :’r ciV^ ::: ά • · · • · *__ _ / . 3.10(6H.s), 256.4
HjC\ 4.82(2«.s), (dec.) 1!!: 25 h>c/NXiM 6.93-8.03(511.·), 8.47(1«.s)
Taulukko 6 (jatkuu) 35 97134
Esim. Q IR (KBr, c·'1) NMKDKSO-dt.ppa)
Nro__(j) I _ 1793.1764. 4.85(2H.s), 229.6 1527,1345. 7.80-9.24(6H.·), (dec.) 26 1172 12.67 (1H, bs) NO, 1745; 1-470. 3.57(3H.s). 213.4~ 1424.1361. 4.52(2H.s), 27 · CH_ 1165 12.70 (1H,bs) .. 216.0 1743.1456. 4.84(2H.s).
_ _ 1374.1171 7.47-8.23(9H.·), 28 12.65 (1H. bs) 1748,1735. 0.54-2.04(15H,·), 29 1454.1363. 3.60-4.02(2H,a).
1235.1157 4.51 (211.s).
12.68 UH, bs) 1791,1757, 1.24-2.23(10H.a).
YY 1735.1453 . 3.90-4.32 (1H, ).
30 · 0*A 1353.1236 . 4.50(2Jl.s).
1169 12.70 UH, bs) • « jT: i. I. ...... . ------ * • · t : : • « • · ·
♦ · I
• · · • · · • · · • · · « · • · · * * · »

Claims (5)

36 97134
1. Menetelmä terapeuttisesti hyödyllisten yleisen kaavan (I) mukaisten sulfonyylihydantoiinijohdannaisten sekä nii-5 den myrkyttömien suolojen, solvaattien sekä soivaattien suolojen valmistamiseksi, q-so2-n (i) O 10 jossa kaavassa Q edustaa 1-8 hiiliatomia sisältävää al-kyyliryhmää, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykioalkyyliryhmää, bifenylyyliryhmää, tai ryhmää 5 4 15 , (R >n--Γ I2 8 1 jossa R1 merkitsee aminoryhmää, joka voi olla substituoitu 20 alkyyliryhmillä joissa on 1 - 4 hiiliatomia, ja/tai asyyli-ryhmillä, joissa on 1 - 5 hiiliatomia, halogeeniatomilla, alkyyliryhmällä jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksiryhmällä jossa on 1 - 4 hiiliatomia, nitroryhmällä tai syanoryhmällä tai, kun n on 2 tai suurempi kokonaisluku, jollakin näiden 25 ryhmien yhdistelmällä; ja n on 1, 2, 3 tai 4, sillä edel lytyksellä että kun n on 1, R1 ei ole bromiatomi nafta-leenirenkaan 5-asemassa, tunnettu siitä että a) yleisen kaavan (IV') mukainen yhdiste Q-S02NHCH2C0NH2 (IV') 30 jossa tähteellä Q on yllä esitetty merkitys, syklisoidaan halomuurahaishapon esterillä, tai 37 97134 b) yleisen kaavan (IV") 5 Q-S02NHCH2C0-R2' (IV") mukainen sulfonyyliglysiinijohdannainen, jossa tähteellä Q on yllä esitetty merkitys ja R2' merkitsee hydroksiryhmää, ίο syklisoidaan tiosyanaattijohdannaisella ja tämän jälkeen hapetetaan syklisointituote.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että Q merkitsee ryhmää 15 5 4 <R\ 8 1 . jossa kaavassa symboleilla R1 ja n on yllä esitetyt merki- ! 2o tykset.
3. Förfarande i enlighet med patentkrav 2, kännetecknat ;Y: 30 därav att n är 1 och R1 är en halogenatom som befinner sig i naf talenringens 1-läge. 40 97134
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä t · j*;·. että n on 1 ja R1 merkitsee halogeeniatomia, joka sijaitsee lY: naftaleenirenkaan 1-asemassa. • « 25
4. Förfarande i enlighet med patentkrav 2, kännetecknat därav att n är 1 och R1 är en nitrogrupp som bef inner sig i naftalenringens 5-läge.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä • M V : että n on 1 ja R1 merkitsee nitroryhmää, joka sijaitsee ϊ*·-: naf taleenirenkaan 5-asemassa. 30 5. Välituotteet hydantoiinijohdannaisten valmistamiseksi, : jotka välituotteet ovat yleisen kaavan (IV) 38 9 7 1 34 Q-S02NHCH2C0-R2 (IV) mukaisia sulfonyyliglysiinijohdannaisia, joissa R2 merkitsee hydroksiryhmää tai aminoryhmää joka voi olla substituoitu 5 alkoksikarbonyyliryhmällä, ja Q:lla on sama merkitys kuin patenttivaatimuksen 1 yleisessä kaavassa (I). 10 l.Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara sulfonylhydantoinderivat och deras icke-giftiga salter, soivat och icke-giftiga saltsolvat enligt den allmänna for-meln (I): 15 q-so2-n/n^° )-NH o i vilken formel Q är en alkylgrupp som innehäller 1-8 ; 20 kolatomer, en cykloalkylgrupp som innehäller 3-6 kolato- t · mer, en bifenylgrupp, eller gruppen < « • I I I I 5 4 ·»» *γ: (Rl)n 71^Λ^ 25 8 1 • · · • · t • · ( • · ( V : där R1 är en aminogrupp som kan vara substituerad med alkyl- ·'·.· grupper med 1-4 kolatomer, och/eller med acylgrupper med 1-5 kolatomer, en halogenatom, en alkylgrupp med 1-4 30 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en nitro- grupp eller cyanogrupp eller en kombination av dessa grupper, dä n är 2 eller högre; och n är 1, 2, 3 eller 4 under 39 97134 förutsättning att dä n är 1, R1 inte är en bromatom i nafta-lenringens 5-läge, kännetecknat därav att a) ett sulfonylglycinderivat enligt den allmänna forraeln 5 (IV) Q-S02NHCH2C0NH2 (IV' ) där resten Q har ovan nämnda betydelse, cykliseras med en halogenmyrsyreester eller 10 b) ett sulfonylglycinderivat enligt den allmänna formeln (IV) Q-S02NHCH2C0-R2' (IV) 15 där resten Q har ovan nämnda betydelse och R2' är en hydroxigrupp, cykliseras med ett tiocyanatderivat och den cykliserade produkten därefter oxideras. ’. ! 20 2. Förfarande i enlighet med patentkrav 1, kännetecknat I · därav att Q betyder gruppen « » » 5 4 (R >n L T A2 7 ν' *.·/ i vilken forroel symbolerna R1 och n har ovan angivna inne- • M : börd. ^ · ft · · • < » « e i
5. Mellanprodukter för tillverkning av hydantoinderivat, vilka mellanprodukter är sulfonylglycinderivat enligt den allmänna formeln (IV) Q-S02NHCH2C0-R2 (IV) 10 där R2 är en hydroxigrupp eller en aminogrupp som kan vara substituerad med en alkoxikarbonylgrupp, och Q har samma innebörd som i den allmänna formeln (I) i patentkrav 1. • i t « · • · » · I « I · I1HI • i • · · : : : • · t : : • « • i · < • · t • i · • · · a · · I · « • b « « • * · * * * l I I I I 2 I i < I I
FI891933A 1987-08-28 1989-04-24 Menetelmä ja välituotteet terapeuttisesti hyödyllisten hydantoiinijohdannaisten valmistamiseksi FI97134C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62214549A JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1987-08-28 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
JP21454987 1987-08-28
JP8800843 1988-08-25
PCT/JP1988/000843 WO1989001934A1 (en) 1987-08-28 1988-08-25 Hydantoin derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891933A FI891933A (fi) 1989-04-24
FI891933A0 FI891933A0 (fi) 1989-04-24
FI97134B FI97134B (fi) 1996-07-15
FI97134C true FI97134C (fi) 1996-10-25

Family

ID=16657578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891933A FI97134C (fi) 1987-08-28 1989-04-24 Menetelmä ja välituotteet terapeuttisesti hyödyllisten hydantoiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4914099A (fi)
EP (1) EP0305947B1 (fi)
JP (1) JP2764262B2 (fi)
AT (1) ATE78815T1 (fi)
AU (1) AU609180B2 (fi)
CA (1) CA1312083C (fi)
DE (1) DE3873225T2 (fi)
DK (1) DK207389A (fi)
ES (1) ES2042666T3 (fi)
FI (1) FI97134C (fi)
GR (1) GR3005392T3 (fi)
NO (1) NO173059C (fi)
WO (1) WO1989001934A1 (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5004751A (en) * 1987-08-28 1991-04-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
JP2673381B2 (ja) * 1990-02-23 1997-11-05 持田製薬 株式会社 糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤
US5202339A (en) * 1987-08-28 1993-04-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
AU623676B2 (en) * 1988-08-24 1992-05-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
CZ298814B6 (cs) 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
DE69708340T2 (de) * 1996-08-22 2002-05-16 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd., Seoul Arylsulfonylimidazolon-derivate als antitumormittel
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
ES2165640T3 (es) * 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
DK1097159T3 (da) 1998-07-16 2003-03-10 Aventis Pharma Gmbh Phosphin- og phosphonsyrederivater som lægemidler
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
DE10012401A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-27 Sigurd Lenzen Arylsulfonylbenzimidazoione und Arylsulfonylhydantoine als Steigerer der Insulinsekretion
EP1283054A4 (en) * 2000-03-17 2006-04-12 Ajinomoto Kk MEDICAMENTS FOR TREATING THE COMPLICATIONS OF DIABETES AND NEUROPATHIES AND USE THEREOF

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384643A (en) * 1965-02-17 1968-05-21 Upjohn Co 1-hydrocarbylsulfonyl-2, 2-dichloro (ordialkoxy)-4, 5-imidazolidine diones
US3534022A (en) * 1966-02-17 1970-10-13 Dainippon Pharmaceutical Co 1-sulfonyl-5,5-disubstituted hydantoins and processes for preparation thereof
JPS51123824A (en) * 1975-04-22 1976-10-28 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial and its preparation
CA1260947A (en) * 1984-12-29 1989-09-26 Yoshitaka Ohishi Benzofuran derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
JPS6322565A (ja) * 1986-07-02 1988-01-30 アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイシヨン アルド−スレダクタ−ゼ抑制剤として有用なナフタレニルスルホニルイミダゾリジンジオンおよびそのチオキソ類似体
US4743611A (en) * 1986-07-02 1988-05-10 American Home Products Corp. Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE3873225T2 (de) 1993-01-28
WO1989001934A1 (en) 1989-03-09
ATE78815T1 (de) 1992-08-15
DK207389D0 (da) 1989-04-28
AU2157788A (en) 1989-03-02
JP2764262B2 (ja) 1998-06-11
NO891689D0 (no) 1989-04-24
US4914099A (en) 1990-04-03
JPS6461465A (en) 1989-03-08
GR3005392T3 (fi) 1993-05-24
CA1312083C (en) 1992-12-29
FI891933A (fi) 1989-04-24
EP0305947B1 (en) 1992-07-29
NO173059B (no) 1993-07-12
DK207389A (da) 1989-04-28
FI97134B (fi) 1996-07-15
DE3873225D1 (de) 1992-09-03
AU609180B2 (en) 1991-04-26
ES2042666T3 (es) 1993-12-16
NO891689L (no) 1989-04-24
NO173059C (no) 1993-10-20
EP0305947A1 (en) 1989-03-08
FI891933A0 (fi) 1989-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97134C (fi) Menetelmä ja välituotteet terapeuttisesti hyödyllisten hydantoiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5641780A (en) Pyrrolo-indole derivatives
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
EP1499613B1 (en) Thioxanthine derivatives as myeloperoxidase inhibitors
US5081246A (en) Compound having vessel smooth muscle relaxation activity
PL128296B1 (en) Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles
FI85482B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat.
EP0429149A1 (en) Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
FI107384B (fi) Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran- 2-sulfonamidi-7,7-dioksidiyhdisteiden valmistamiseksi
US6077841A (en) 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
PL136818B1 (en) Method of obtaining novel substitutes of 3-aminisidnonoimines
EP1446393B1 (fr) Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
IE66980B1 (en) Novel neplanocin derivatives
JP2679745B2 (ja) アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
HU198059B (en) Process for producing new 4,5-dihydrooxazole derivatives
US4948808A (en) Guanidinobenzoic ester derivative
US5214065A (en) Dc-89 derivatives
DE69025084T2 (de) Hexitolderivate
US5908842A (en) Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
US5318975A (en) 5-pyrimdineamine derivatives
CH667872A5 (fr) Procede de preparation de 4,4-dialkyl-2-azetidinones.
PL186505B1 (pl) Nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio) mocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
US5248692A (en) DC-89 derivatives as anti-tumor agents
JPH037270A (ja) ０―置換フマギロール誘導体
US6025489A (en) Tricyclic pteridinones and a process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.